BRPI0722098A2 - "composto, seus usos e processo de preparação, composição farmacêutica e processos para a preparação de compostos de cumarina tetracíclicos" - Google Patents

Description

“COMPOSTO, SEUS USOS E PROCESSO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE CUMARINA TETRACÍCLICOS”

Campo Da Invenção

A presente invenção refere-se aos compostos que inibem a

infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) e os quais possuem atividades anti-Mycobacterium tuberculosis (TB). A presente invenção também se refere à síntese dos compostos e ao uso destes compostos como fármacos candidatos eficazes no tratamento de pacientes 10 acometidos por infecções do HIV-1 e/ou TB. Mais especificamente, a presente invenção se refere a determinados derivados tetracíclicos de dipirano-cumarina que possuem atividades tanto anti-HIV-1 quanto anti-TB.

Antecedentes Da Invenção A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), causada por infecção do HIV1 é uma doença infecciosa maligna que afeta a saúde do ser humano e uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre os seres humanos. Desde o primeiro caso de um paciente acometido pela AIDS de que se teve conhecimento nos Estados Unidos em 1981, a FDA aprovou um total de 22 fármacos diferentes para o tratamento clínico de pacientes com AIDS. Apesar de ter sido usado o tratamento combinado satisfatório da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART), a maioria dos pacientes com AIDS, até agora, ainda não conseguiu alcançar a cura. Em virtude de os fármacos anti- HIV lançados atualmente serem tóxicos e seu preço ser muito alto, é difícil ministrá-los em pacientes infectados pelo HIV em uma terapia a longo prazo. Ademais, o aparecimento da resistência ao fármaco, que ocorre muitas vezes, leva à interrupção da terapia. Portanto, uma meta que se visa alcançar a muito tempo em vários países e por muitos farmacologistas é a de desenvolver fármacos altamente eficazes não apenas contra as cepas selvagens, mas também contra cepas resistentes de HIV com propriedades de baixa toxicidade e mais econômicas.

Em 1992, os pesquisadores do instituto nacional do câncer (NCI) dos Estados Unidos da América expediram relatório sobre 08 novos derivados de dipirano-cumarina contendo anéis tricíclicos e tetracíclicos com atividades anti-HIV-1 (J. MED. CHEM. 1992, 35, 2.735), que foram isolados, primeiramente, a partir de uma planta (Calophllum Iartigerum) da floresta tropical malasiana. Dentre eles, o (+)-calanolídeo A (2) mais ativo exibiu um valor EC5O de 0,1 μΜ e valor TC5o de 20μΜ, respectivamente. O índice terapêutico (TI) está dentro de 16 a 279 (J. MED. CHEM. 1996, 39, 1303). Quando a concentração atingiu 0,1 μΜ, o (+)-calanolídeo A não apenas inibiu a replicação do HIV-1, como também protegeu as células CEM-SS (células T- linfoblásticas de seres humanos) contra o ataque do HIV-1. O (+)-Calanolídeo A é ativo contra as cepas resistentes ao AZT (G-9106) de HIV-1, assim como o TIBO de cepas A17 resistentes à piridinona. Estudos experimentais também demonstraram que o (+)-calanolídeo A exibiu uma boa sinergia com a primeira linha de inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa (NRTIs) contra o HIV- 1, como o AZT ou outros NNRTIs contra o HIV-1 na presente prática clínica. Consequentemente, o (+)-calanolídeo A confirma-se como um novo inibidor não-nucleosídeo de transcriptase reversa do vírus HIV-1.

2

Investigações recentes in vitro também demonstraram que os compostos Calophyllum do fármaco anti-HIV-1 de ocorrência natural são ativos contra o TB (Bioorg. Med. Chem., 2004, 1.199 a 1.207). O (+)-Calanolídeo A inibiu o crescimento da cepa de H37Rv com 3,13 pg/mL de MICgo- Muitos pacientes com AIDS faleceram em decorrência de várias infecções, dentre as quais aquelas que ocorriam com frequência eram as infecções causadas pela 5 Mycobacterium tuberculosis. O conhecimento de um composto ativo novo que possa inibir diretamente o vírus do HIV e seja anti-TB tem um significado importante frente ao estudo do prolongamento da vida dos pacientes acometidos pela AIDS, assim como na redução da taxa de óbito de pacientes face à infecção por TB.

No tratamento dos pacientes acometidos pelo HIV e pelo TB, as

estratégias atuais, como as terapias de HAART e os fármacos anti-tuberculose possivelmente resultam sempre em efeitos colaterais relacionados incluindo náusea, vômito, erupções cutâneas, anormalidades nas funções hepáticas e similares, em que a terapia contra o HIV tem que ser cessada. A 15 descontinuação do tratamento resulta em maior probabilidade de infecções causadas pelo vírus. Nesse sentido, é de suma importância encontrar um agente farmacêutico que possa ser usado para o tratamento contra as infecções causadas em pacientes pelo HIV e pelo TB.

Devido ao fato de as plantas terem um baixo teor de compostos 20 Calophyllum de ocorrência natural, a quantidade desses compostos que pode ser extraída das plantas é muito limitada. A obtenção de grandes quantidades dos compostos poderia colocar o meio ambiente em risco de destruição. Chenera e Kucherenko et ai, discorreram sobre as rotas de síntese do calanolídeo A racêmico, respectivamente (J Org Chem, 1993, 58, 5605; 25 Tetrahedron Lett, 1995, 36, 5.475). Os inventores da presente invenção também se reportam à síntese total do calanolídeo A racêmico e do 11- dimetil calanolídeo A (Acta Pharmaceutica Sinica, 1999, 34 (9): 673; Chinese Chem. Lett. 1997, 8: 859 , Chinese Chem. Lett. 1998, 9: 433). Em 2003, os presentes inventores requereram uma patente chinesa (Pedido de Patente Ne: 03123628, 6, CN154849A), que descrevia um novo método síntese com o uso de PPA como reagente de reação para fornecer seletivamente um intermediário-chave de cumarina tricíclica em grande escala. Na realidade, é 5 importante identificar compostos com atividade intensificada ao se modificar a estrutura de composto 2 e reduzir o centro quiral da estrutura baseada nos resultados de pesquisas atuais.

que o composto 3 obteve um nível similar de atividade contra o HIV-1 em 10 comparação ao composto nativo original (+)-calanolídeo A in vitro; ainda que o composto 3 tenha dois carbonos de centro quiral a menos e seja mais simples e mais conveniente na síntese. O composto 3 pode ser obtido a partir do floroglucinol como material de partida através de três etapas de reação. Os inventores consumaram o invento através do desenvolvimento estrutural 15 adicional para o composto 3.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de formula geral (I), (II) ou (III), ou a uma forma opticamente ativa, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é utilizado como um fármaco.

processo para preparar um composto de formula geral (I), (II) ou (III)1 ou uma forma opticamente ativa, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do

Em meio a outras pesquisas, os presentes inventores concluíram

3

Descricão Da Invenção

o

20

Em outro aspecto, a presente invenção também se refere a um mesmo, que é utilizado como um fármaco.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula geral (I), (II) ou (III), uma forma opticamente ativa, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção também se refere ao uso do composto de fórmula geral (I), (II) ou (III) para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento contra a doença que advém da infecção pelo HIV-1, inclusive a AIDS e a doença que resulta da infecção pelo Mycobacterium tuberculosis (TB).

Ademais, a presente invenção também se refere a um método para o tratamento da infecção pelo HIV e da infecção pelo TB.

Especificamente, em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I):

ou um isômero óptico, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

_no anel C é uma ligação simples de carbono-carbono ou

uma ligação dupla de carbono-carbono, — no anel C é uma ligação simples de carbono-carbono ou não há ligação; _no anel D é uma a ligação simples de carbono-carbono ou

uma ligação dupla de carbono-carbono;

X é O ou S;

Ri é ciano, Ci_6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais

halogênios, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila substituída por heterociclila, ou C1-6

alquila substituída por fenila, em que cada um entre o dito grupo fenila ou

grupo heterocíclico pode ser ou não substituído por um ou mais

substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila,

C-|-6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio;

t

R2 é H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais halogênios, C1-6 alquila substituída por fenila, ou C1-6 alquila substituída por heterociclila, em que cada um entre o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode ser ou não substituído por um ou mais 15 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio; ou Ri e R2 juntos com o anel B podem formar um anel alicíclico saturado contendo 5 ou 6 membros;

R3 é H, C1^ alquila, arila, ou metileno substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em 20 halogênio, ciano, azido, amino, amino substituído, e amino-amido substituído, sulfonilamido substituído, ureído substituído, tioureído substituído, grupos guanidino substituídos e grupos substituídos selecionados a partir de arila ou alquila;

R4 é H, metila ou etila, com a condição de que quando Ri for fenila e R2 for H1 R3 e R4 são grupos metila, em que R3 e R4 são trans ou cis; quando

R4 for H e_no anel C for uma ligação simples de carbono-carbono, R3 pode

ser um grupo dimetila; adicionalmente, R3 e R4 podem, juntamente com o átomo de carbono Ci0 e Cu, ao qual estão ligados, formar um anel de carbono saturado % 7

adicional com 3-membros e/ou 6-membros;

R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H1 Ci_6 alquila, alquenila, e grupo fenila substituído por nitro, amino, ciano, ou halogênio;

R7 é H ou C1-6 alquila; R8 é H ou C1-6 alcoxila; com a condição

de que quando_no anel D for uma ligação simples de carbono-carbono,

Rs é alcoxila; quando R7 e Re forem H,_no anel D é uma ligação dupla

de carbono-carbono.

Os compostos preferenciais de fórmula geral I e os vários intermediários e subprodutos em seus procedimentos de síntese são aqueles

nos quais X é O1 R5 e R6 são metila, _ no anel C é ligação simples de

carbono-carbono, e_no anel D é uma ligação dupla de carbono-carbono.

Dentre aqueles compostos supra mencionados, com mais preferência, Ri é C^6 alquila, R2 é H ou halogênio, R4 é H; em que R3 pode ser dimetila.

Nos compostos preferenciais supra mencionados R1 e R2 podem, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formar um anel adicional 5-membros ou de 6-membros.

Alternativamente, R1 é C1^ alquila, R2 é H, R3 e R4 podem, juntos entre si ou juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formar um anel adicional de 3-membros ou de 6-membros.

Sob outro aspecto, os compostos também podem ser aqueles compostos de fórmula geral (I), em que X é O, tanto R5 quanto R6 são metila,

_no anel C é a ligação dupla de carbono-carbono.

Alternativamente, com preferência, os compostos de fórmula geral

(I) são aqueles nos quais X é S, R4 é H, tanto R5 quanto R6 são metila,_no

anel C é a ligação simples de carbono-carbono.

Ademais, o composto de fórmula geral (I) também pode ser aquele no qual Ri é Ci_6 alquila, R2 é H ou halogênio, R3 é metila, R4 é H, um

entre R5 e Re é H e o outro é C1-6 alquila, alquenila, alcoxila, ou arila,_no

anel C é a ligação simples de carbono-carbono.

Ademais, quando o composto de cumarina tetracíclico, de acordo 5 com a reivindicação 1, em que R3 é grupo CH2Br, reage com aminas primárias, ocorre uma reação de reorganização que faz com que o anel C se abra, ao mesmo tempo em que a estrutura do anel tricíclico A, B, e D permanece inalterada. Portanto, os compostos, então, transformam-se na estrutura da fórmula geral V

em que Y é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos

de amina primária e grupos substituídos, como anel aromático ou não- aromático diferente, de cadeia de alquila C1-10, bem como anel heterocíclico como isopropila-, 2-metileno piridina e 2-metileno-furano.

A presente invenção refere-se, ainda, a um composto de fórmula

geral (II):

(II) ou um isômero óptico, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

Ri é ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais 5 halogênios, C3.6 cicloalquila, C1-6 alquila substituída por fenila, ou C1-6 alquila substituída por heterocíclico, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio;

R2 é H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída

por um ou mais halogênios, C1-6 alquila substituída por fenila, ou C1-6 alquila substituída por heterocíclico, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído seletivamente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste 15 em C1-6 alquila, Ci_6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio; ou Ri e R2 juntos com o anel B podem formar um anel alicíclico saturado contendo 5 ou 6 membros;

R3 é H, C1-6 alquila, arila, ou um metileno substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em 20 halogênio, ciano, azido, amino, amino substituído, e amino-amido substituído, sulfonilamido substituído, ureído substituído, tioureído substituído, grupos guanidino substituídos e grupos substituídos selecionados a partir de arila ou alquila;

R4 é H, metila ou etila, com a condição de que quando Ri for fenila e R2 for H, R3 e R4 são grupos metila em que R3 e R4 são trans ou

cis; quando R4 é He _no anel Cê a ligação simples de carbono-

carbono, R3 pode ser um grupo dimetila; ademais, R3 e R4 podem, juntamente com o átomo de carbono Ci0 e Cu, ao qual estão ligados, formar um anel de carbono saturado adicional de 3-membros e/ou de 6- membros;

M é H, C1-4 alquilacila (alcanoíla), grupo p-toluenossulfonila, ou

C1.4 alquila.

A presente invenção também se refere a um composto de fórmula

geral (III):

um

sal ou um solvato

ou um isômero óptico, farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R1 é ciano, C-i_6 alquila, C1^ alquila substituída por um ou mais

halogênios, C3.6 cicloalquila, C1^ alquila substituída por heterocíclico, ou C^6 alquila substituída por fenila, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído seletivamente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em Cm-6 alquila, C1^ alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio;

R2 é H, halogênio, ciano, C1^ alquila, C-|.6 alquila substituída por um ou mais halogênios, C1^ alquila substituída por fenila, ou C1^ alquila substituída por heterocíclico, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído seletivamente 20 por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C^-β alquila, C1^ alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio; ou R1 e R2 juntos com o anel B podem formar um anel alicíclico saturado contendo 5 ou 6 membros;

R3 é H, C-i-6 alquila, arila, ou um grupo metileno substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, azido, amino, amino substituído, e amino-amido substituído, sulfonil s ubstituído, ureído substituído, tioureído substituído, grupos guanidino substituídos e grupos substituídos selecionados a partir de arila ou alquila;

R4 é H, metila ou etila; com a condição de que, quando Ri for fenila e R2 for H, R3 e R4 são grupos metila em que R3 e R4 são trans ou

cis; quando R4 é He _no anel C é a ligação simples de carbono-

carbono, R3 pode ser um grupo dimetila; ademais, R3 e R4 podem, juntamente com o átomo de carbono C-m e Cu, ao qual estão ligados, formar um anel de carbono saturado adicional de 3-membros e/ou de 6- membros;

M é H, C1-4 alquilacila, grupo p-toluenossulfonila ou Ci.4 alquila.

Definições

Conforme o uso na presente invenção, o termo “isômeros ópticos”

visa incluir, quando existir na molécula um centro de carbono assimétrico, quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros, a mistura de enantiômero e diastereoisômeros sob quaisquer proporções e a mistura racêmica dos mesmos e similares.

Conforme o uso na presente invenção, o termo “sais

farmaceuticamente aceitáveis” significa quaisquer sais adicionais de base de um composto que possam ser formados por meio de um grupo carbóxi presente no composto no complexo com metal álcali ou metal alcalino terroso, como sódio, cálio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, etc., ou com amônia e/ou 25 grupo amino orgânico; ou quaisquer sais adicionais de ácido, que possam ser formados por um grupo amino presente no composto com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos, em que os ácidos inorgânicos incluem ácido sulfúrico, ácido fosfônico, cloridrato, ácido hidrobrômico, ácido nítrico e assim por diante; em que os ácidos orgânicos incluem ácido oxálico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido sulfônico e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis não se limitam a nenhum sal particular.

Conforme o uso na presente invenção, o termo “solvato” descreve 5 um complexo molecular que compreende um composto de uma fórmula geral descrita acima e um solvente orgânico ou água, em que o complexo contém nele molécula(s) de água ou solvente orgânico; ou que tem molécula(s) de água ou solvente incrustada(s) nas grades de cristal do composto que pode(m) ser detectada(s) por meio de tecnologia analítica na técnica. Os solventes 10 farmaceuticamente aceitáveis adequados para as finalidades da presente invenção incluem aqueles que não afetam a atividade biológica dos compostos (como água, etanol, ácido acético, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO)1 ou quaisquer outros solventes muito bem conhecidos ou facilmente confirmados pelos versados nessas técnicas. O composto da 15 presente invenção pode formar hidrato ou outro solvato. Sabe-se que o hidrato é formado durante o congelamento a seco do composto e água juntos, e que o solvato é formado por meio de condensação de uma solução do composto em um solvente orgânico adequado. Consequentemente, tanto o hidrato como o solvato estão ambos incluídos na presente invenção.

Na presente invenção, o termo “alquila” significa grupos de

hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada como reta tendo o número especificado de átomos de carbono.

O termo “alcoxila” significa um grupo alquila de número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio.

O termo “halogênio” ou “halo” indica flúor, cloro, bromo ou iodo

como grupo substituinte; quando o halogênio é conforme um grupo substituinte, o número do substituinte pode ser um, dois ou três.

O termo “arila” inclui fenila, fenila substituída (em que o grupo substituído compreende um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, ciano, nitro, ou halogênio).

O termo “heterocíclico”, conforme o uso na presente invenção representa um anel monocíclico estável de 5- a 7- membros, que é saturado ou 5 insaturado e consiste em átomos de carbono e um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; sendo que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos podem ser opcionalmente quaternizados. Preferencialmente, o anel heterocíclico é indicado como anel de seis membros, como piridina, piperidina, piperazina, 10 morfolina e tiomorfolina, etc.

Na presente invenção, quando as formulas de estrutura contêm ou V""*'” ou em presença de sinal semelhante, indica-se que a ligação covalente situa-se acima do papel ou abaixo do papel, respectivamente; observando-se que, salvo conforme especificado ao contrário, este tipo de 15 configuração significa ser relativa. De forma similar, quando houver referência a “cis” ou “trans” eles representam apenas a orientação relativa entre os grupos, a menos que estiver especificado.

Na presente invenção, os compostos que têm o sinal “ ν/wvn ” no anel C representam compostos que não foram resolvidos de forma quiral e são uma mistura de dois (ou mais de dois) isômeros quirais.

Os compostos de fórmula (I) também podem aparecer tanto em suas formas protegidas quanto derivativas incluindo aquelas não especificadas no presente. Estas formas ou derivativos se evidenciam imediatamente aos versados na técnica, sendo que todas deveriam estar contidas no escopo da invenção.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção também se refere a um processo para a preparação do composto de fórmula geral (I), (II) ou (III).

Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de cumarina tetracíclico de fórmula geral conforme abaixo (4 e 4’), que é caracterizado pelo fato de que o composto com o anel D é obtido a partir do composto de cumarina tricíclico com anéis A, B e C mediante irradiação de microondas conforme a reação química abaixo:

em que Ri-Re são conforme definidos em relação à fórmula geral (I).

A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um processo para a preparação de composto tetraciclo-cumarina 4, que é caracterizado pelo fato de que o composto de cumarina tricíclico 14 com anéis A, B e D reage com haleto de acila de ácido a, β-insaturado para formar o anel C:

em que RrR7 são conforme definidos em relação à fórmula geral (I). A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um processo para a preparação do composto de fórmula geral (I) em que X é S, que é caracterizado pelo fato de que o composto é sintetizado através da construção do anel D a partir do composto de cumarina tricíclico com anéis A, B e C, de acordo com o processo acima:

em que Ri-Re são, cada um deles, conforme sua definição na descrição acima.

Particularmente, a presente invenção apresenta um procedimento para a síntese dos compostos de cumarina tetracíclicos através dos esquemas de reação 1 a 6 a seguir.

A finalidade da presente invenção é a de fornecer um

procedimento (esquema 1) para a síntese de composto 4 através de uma reação de Pechman aperfeiçoada para oferecer (6) a partir do floroglucinol como material de iniciação, o material de partida, caracterizado pelo fato de o metanol saturado com gás HCI seco ser utilizado para substituir o catalisador usual de ácido sülfúrico. Bons rendimentos são obtidos à temperatura ambiente para a reação de condensação de floroglucinol com acetatos de etila de a- substituídos-a-alquilacila (alcanoíla), como propionilacetato de etila, butirilacetato de etila, benzoilacetato de etila no metanol contendo Gás HCI. De acordo com um método anterior (CN1548439A), a reação do composto 5 obtido 6 com ácido crotônico em PPA1 que atua tanto como um solvente como um catalisador para a ciclização, produz cromenos (5a) em alto rendimento e um subproduto menor (5b). A característica adicional é construir o anel D a partir do composto 5a para sintetizar o ou sintetizar o composto tetracíclico (4) com o auxílio de catalisação de microondas, um 10 meio novo, conforme mostrado no esquema de reação 1 a seguir:

Todos os compostos mencionados acima são racematos. Ri-Rs são conforme definidos acima na descrição precedente.

Por esta razão, os acetatos de etila a-substituídos-a-alcanoíla utilizados na reação de Pechman são obtidos com os métodos de:

(1) Um átomo de cloro é introduzido na posição de R2 d a

Esquema De Reação (1)

HO

‘2

4' 10

15

cumarina (6) pela reação (Cabon O., Buisson D., Larcheveque M., et ai Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (9): 2.199 a 2.210). Outra substituição do átomo de cloro pelos reagentes relacionados pode introduzir mais diversidade na posição R2, como a substituição do átomo de cloro através dos reagentes nucleofílicos.

o o

o

o

SO2Cl2

O

O

Cl

(2)

A reação do ácido malônico com acetona resultou no ácido de Meldrum (Lermer L., Neeland E. G., Ounsworth J. P., et al. Can J Chem, 1992, 70 (5): 1427 a 1445). A condensação do ácido de Meldrum com qualquer ácido orgânico ofereceu diversidade na α-posição do ácido de Meldrum. Adicionalmente, a diversidade é introduzida na posição Ri pela reação do floroglucinol.

Cf3CH2CH2COOH

EDC

CF

Acido de Meldrum O O

OH

HO

OH

HO

(3) Outra característica da presente invenção é a de fornecer um grupo cloroetila na posição de R1 pela reação de Pechman aperfeiçoada

com o éster acético de a-cloro-a-substituído-a-alcanoíla, como

o o

o átomo de cloro do grupo cloroetila na posição Ri pode ser substituído por várias reações a fim de introduzir mais diversidade, como a reação substituída por nucleofílico (conformem ostra o esquema abaixo), a reação do reagente Grignard1 a reação de Wittig de reação, e assim por diante.

abaixo, para a introdução da diversidade posição de Ri e/ou R2 e investigou as relações da atividade de estrutura (SARs) em referência ao anti-HIV-1 e anti-TB dos mesmos.

2. O método sintético do composto de fórmula geral I, na qual X é S, está descrito como esquema de reação 2. Depois de o composto (6) ser obtido conforme descrito acima, ambos os grupos hidroxila de 6 são protegidos

por grupos como o grupo p-metilfenilsulfonila para que se dê o composto 8. O 8 reage com um reagente de tionação para que se dê o composto 9 em que o grupo C=O grupo é substituído pelo grupo C=S na posição C2. A remoção de dois grupos protetores fornece o composto 10. Nesse sentido, a construção do 10 anel C (11) e do anel D (4) é concluída subsequentemente. A reação é mostrada no esquema de reação 2 a seguir:

«OkA

o o

nu VJ JClVf W U

A presente invenção utiliza os blocos construídos como mostrados

o

F F Cl

Ph

OMe Esquema De Reação 2

3. Outro propósito da presente invenção é o de fornecer uma estratégia sintética inusitada para o composto de 4 (esquema de reação 3), caracterizado pelo fato de os dois grupos protetores de composto 8 serem 5 removidos seletivamente mediante condições de reação diferentes. O 5-OH é seletivamente livre, primeiramente, para produzir o composto 12, em seguida o anel D é construído para oferecer o composto 13. A remoção do grupo protetor remanescente obtém o composto 7-OH de 14, que permite a construção do anel C na última etapa. Tratar desta nova estratégia sintética é de grande valia 10 com sua regiosseletividade de reação para síntese em larga escala de biblioteca química em uma síntese de maneira paralela. em que, R1-R7 são conforme definidos acima.

O método de síntese da presente invenção está detalhado conforme a seguir.

4. As condições específicas de reação do primeiro método de

síntese da presente invenção estão indicadas no esquema de reação 4. O composto 6 é sintetizado a partir do floroglucinol como material de partida reagido com β-ceto-etilacetato metanol saturado em gás HCI seco. O composto de anel tricíclico 5 pode ser obtido através do procedimento descrito acima. O anel D é construído finalmente para que se dê o composto 4 por meio de 10 catalisação a microondas. Quando comparado ao método convencional, este método tem a vantagem de o tempo de reação ser significativamente encurtado, o rendimento ser aumentado, a operação experimental ser simplificada e ser adequado para reação paralela extensiva. A reação é mostrada no esquema de reação 4 a seguir:

Esquema de reação 4

COOH em que, Ri-Rs são conforme se definiu acima.

Na reação a, o composto 6 é obtido a partir de floroglucinol, de acordo com o método encontrado na literatura (J. Med. Chem. 1996, 39: 1.303 a 1.313). Por exemplo, o composto 6 é produzido pela reação de 5 Pechmann de floroglucinol com ésteres acéticos de a-substituído-a-alcanoíla, como o éster acetoacético na presença do ácido fosfórico, cloridrato, ou ácido sulfúrico como catalisador. Os presente inventores concluíram que o composto

6 pode ser obtido com o uso de metanol saturado com HCI seco como sistema de reação. A reação pode ser concluída em temperatura ambiente, sem calor. 10 Tudo do composto 6 produzido é cristalizado diretamente do sistema de reação. Consequentemente, o composto alvo pode ser obtido por filtragem, não havendo necessidade de mais nenhuma etapa de purificação. Consequentemente, este é um método preferencial. Os reagentes adequados para esta primeira etapa de reação (a) reagentes do éster acetoacético 15 portando os substituintes de R1, R2 correspondentes, por exemplo, acetilacetato de etila, propionilacetato de etila, butirilacetato de etila, butirilacetato de γ-trifloro-etila, pentanoilacetato de etila, acetilacetato 4- substituído de etila, acetilacetato de 2-substituído etila, butirilacetato 2- substituído de etila, benzoilacetato etila-substituído contendo benzilacetato de 20 etila, éster de etila do ácido 2-oxo-ciclopentanóico, éster de etila do ácido 2- oxo-cicloexanóico e assim por diante. A razão molar entre os reagentes e o floroglucinol varia a partir de 1:1 a 1:2, em que a razão preferencial é 1:1; a quantidade de solvente utilizada no meio pode ser apenas uma quantidade suficiente para dissolver completamente o sólido de partida.

Os reagentes usados na segunda etapa de reação b

consistem em vários ácidos orgânicos substituídos a, β-insaturados, como o ácido crotônico, o ácido 3,3-dimetil acroléico e similares, que reagem com o composto de cumarina 6 para produzir o composto 5 tricíclico com anéis A, B e C. A razão molar entre o ácido orgânico a, β-insaturado e o composto 6 é 1 ~ 1,5:1, com uma faixa preferencial de 1 ~ 1,2:1 e uma faixa mais preferencial de 1,05:1. Com o uso do PPA como catalisador, a temperatura de reação se mantém a 50°C ~ 100°C, preferencialmente 90°C. O tempo de reação é 0,5 5 às 24h, preferencialmente 1 às 10h e com maior preferência 3 às 5h. As condições de reação de b são exemplificadas em CN1548439A, porém a invenção não se limita àquelas condições específicas.

Os reagentes utilizados na terceira etapa de reação c consistem em acetais propenol substituídos com os grupos R5 e R6 correspondentes, como 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno, 1,1-dietoxi-2-buteno,

1,1-dietoxi-2-propeno, etc. Os acetais reagem com o composto tricíclico (5a) até obter o produto final de compostos de cumarina tetracíclicos 4. A razão molar entre o intermediário tricíclico (5a) e o 1,1-dietoxi-3-metil-2- buteno é 2~6:1, com preferência 3~5:1, e com maior preferência 4:1. A 15 presente invenção concluiu que a reação é acelerada de forma significativa por irradiação a microonda, por conseguinte o tempo de reação é aparentemente encurtado. A potência da microonda é ajustada em 50 a 300 watts, com preferência 100 a 200 watta e com maior preferência 150 watta. Atemperatura de reação é 80 a 200°C, preferencialmente 100 a 150°C e 20 com maior preferência 120°C. O tempo de irradiação fica entre 10 a 40 minutes, com preferência 20 minutos.

5. A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um método de síntese de composto (7) inovador. A característica deste método é que os dois grupos hidroxila do composto (6) são protegidos por grupos 25 como o grupo p-metilfenilsulfonila para produzir o (8), e em seguida a substituição do grupo C=O por um grupo C=S com o uso de um reagente de tionação para obter o composto (9) como indicado no esquema de reação 5. Esquema De Reacão S

O propósito da primeira etapa de reação (d) é o de proteger ambos os grupos hidroxila de composto (6) com alguns cloretos sulfonila. Os reagentes de proteção preferidos são cloreto de metilsulfonila e cloreto de 5 parametilfenilsulfonila; com maior preferência, o cloreto parametilfenilsulfonila. A razão molar de reação entre o cloreto sulfonila e o composto (6) é 4-10:1, com preferência 5~8:1 e com maior preferência 6:1.

A segunda etapa de reação e é realizada com o emprego do reagente de tionação, como o reagente P2S5 ou Lawesson. Um reagente 10 preferido é o P2S5. A razão molar de reação entre P2S5 e o composto (6) é 5~20:1, com preferência 8~15:1 e com maior preferência 10:1. O tolueno e dimetil benzeno ou outros solventes aromáticos são usados como solvente de reação. Um solvente preferencial é o dimetil benzeno. A temperatura de reação é 60°C até a temperatura de refluxo do solvente utilizado. A temperatura de 15 refluxo do solvente é preferida. O tempo de reação depende da reação específica; em geral ele é de 9 a 21 horas e com preferência 12 horas.

O propósito da terceira etapa de reação fé o de desproteger os grupos protetores 5,7-ditosila (grupo hidroxifenólico) de composto 9 com o uso de sais de amônia tetratubil, como fluoreto de amônia tetratubil (TBAF), cloreto de amônia tetratubil (TBAC), brometo de amônia tetratubil (TBAB). O TBAF é o preferido. A razão molar de reação entre TBAF e o composto 9 pode ser selecionada dependendo do caso específico da reação. A razão molar preferida de reação é de cerca de 2:1 e o solvente de reação é solvente aprótico, sendo que o solvente preferido é o THF. A temperatura de reação é a do meio ambiente até a temperatura de refluxo 5 do solvente utilizado. A temperatura de refluxo do solvente de refluxo utilizado é a preferida. O tempo de reação é 3~20 horas, com preferência 6~15 e com maior preferência cerca de 10 horas.

Ambas as etapas de reação de b e c são as mesmas que foram descritas acima.

No esquema de reação 5 precedente, um composto específico

é utilizado como exemplo. Aparentemente, quando os grupos correspondentes R1-R6 são conforme definidos acima, os objetivos sintéticos precedentes também são realizados.

6. A presente invenção fornece, adicionalmente, uma 15 estratégia sintética inovadora dos compostos de fórmula geral (4). O primeiro grupo protetor na posição 7 do composto (8) é desprotegido seletivamente para produzir 5-OH de composto (12). O anel D é, então, construído. O segundo grupo protetor é, em seguida, removido para que se dê 9-OH de composto (14). O anel C é constituído por último, conforme 20 indicado no esquema de reação 6.

Esquema De Reacão 6 em que Ri-R8 são conforme definidos acima.

A etapa de reação g é desproteger um grupo protetor de composto 8. Os dois grupos podem ser removidos seletivamente com condições de reação diferentes. À temperatura ambiente, o grupo protetor na posição 5 é desprotegido prioritariamente com o uso do reagente, solvente e o tempo de reação citados na etapa de reação f do esquema sintético 5.

A segunda etapa de reação c é a mesma da descrição precedente.

A terceira etapa de reação fé a mesma da descrição precedente e sua temperatura de reação é a temperatura de refluxo do solvente utilizado.

A quarta etapa de reação h utiliza haleto de acila de ácido α-β-

insaturado, como cloreto de acila de ácido α-β-insaturado. A razão molar entre o cloreto de acila e composto (14) é 1~6:1, e com preferência 4:1. O ácido de Lewis é utilizado como catalisador e a solução de BF3/etil éter é a preferencial. A temperatura de reação é a to meio ambiente indo até a 15 temperatura de refluxo do solvente utilizado, e é com preferência a temperatura de refluxo do solvente utilizado. O tempo de reação é de 1 a 4 horas, com preferência 2 horas.

Adicionalmente, quando R3 é grupo bromometila, ele pode ser reagido com aminas primárias e secundárias em THF na temperatura 20 ambiente. A razão molar de reação entre amina e o brometo correspondente é 2:1. O tempo de reação é de cerca de 12 horas. Con forme mostrado no esquema de reação a seguir, ele ilustra que, quando o reagente for uma amina secundária, a reação produz o composto 15 de forma compatível. Quando o reagente é uma amina primária, a estrutura do anel tricíclico A, B, D permanece 25 inalterada e ocorre que o anel C se abre por meio de uma reorganização de reação para produzir o composto 16 e um subproduto 17, que têm um anel saturado cíclico de 3 membros formado por R3 na posição C10 e R4 na posição C11, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados. 16 (Μ-18) 17 (15-20%)

Y vem a partir de várias aminas primárias tendo grupos substituídos, como cadeias alifáticas C1-10, vários anéis aromáticos ou não- aromáticos, assim como anéis heterocíclicos. Cada um entre Z1 e Z2 é halogênio, ciano, hidroxila, azido, benzeno substituído por amino, cadeia alifática Cmo ou C1-6 alquila, amido substituído por arila, amido sulfonila, ureído, tioureído e o grupo guanidino e assim por diante.

Em virtude de todas as reações supracitadas possuírem 5 característica de condições de reação um pouco moderadas, tempo de reação mais curto e o rendimento estável, o procedimento síntese desta invenção é compatível com a síntese da biblioteca química por emprego do método combinatório. Portanto, o procedimento para a síntese da biblioteca química também está incluído na presente invenção.

Tem-se a convicção de que um versado nessas técnicas pode

modificar o procedimento precedente a fim de aumentar o rendimento. Pode-se usar, ainda, a crença convencional da técnica para confirmar a rota sintética, ou esquema ou procedimento, por exemplo, seleção dos reagentes, solventes e temperaturas de reação. Estas modificações ou variantes estão incluídos no 15 escopo da presente invenção. Pode-se utilizar, adicionalmente, um procedimento convencional diferente, a fim de evitar a ocorrência de alguma reação colateral e/ou aperfeiçoar o rendimento do produto. Este método de grupos protetores convencionais pode ser visto, por exemplo, em “T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis" (na quarta edição, John Wiley & 20 Sons, Inc. ) .

A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas que contêm os compostos numa dosagem eficaz, não-tóxica.

A presente invenção fornece substâncias farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos e um ou 25 mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores incluem solução salina, solução salina tamponada, glucose, água, glicerina, etanol e misturas destes, que serão ilustrados em maiores detalhes no texto, adiante. Quando se faz necessário, a composição farmacêutica também inclui uma pequena quantidade de agente de umidade ou agente emulsificante, ou solução tampão de pH. A composição pode ser uma solução líquida, suspensão, emulsão, tablete, comprimido, cápsula, formulação de liberação sustentada ou pó. A composição pode 5 usar aglutinante e carreador tradicionais, glicéri-tricarboxilato para preparar supositório. A formulação para administração oral conclui o carreador padrão como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio e assim por diante. A preparação da substância farmacêutica envolve misturação, granulação e compressão, 10 ou componentes solubilizantes, de acordo com a necessidade. Na rota adicional, a composição farmacêutica pode ser preparada em nanopartículas.

O carreador farmacêutico utilizado pode ser sólido ou líquido.

Os carreadores ou excipientes podem incluir substância 15 retardadora de tempo conhecida na técnica, como o monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, e também podem incluir cera, etilcelulose, hidroxipropil metil celulose e metil-éster isobutênico, e assim por diante. Quando a formulação for usada para administração via oral, 0,01% Tween 80 em PHOSALPG-50 (condensado de fosfolipídeo e a- 20 propileno-glicol (1,2-propanodiol), A Nattermann & Cie. GmbH), na qual é usado para a preparação de formulação oral aceitável de outros compostos. As formulações são para administração oral são adequadas para todos os compostos da presente invenção.

A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de infecção por HIV e/ou infecção por TB.

A presente invenção refere-se aos compostos e uso dos ditos compostos para o tratamento de infecções viróticas causadas por um amplo espectro de viroses em mamíferos. Em particular, a presente invenção é adequada para o tratamento de infecções viróticas causadas por retrovírus. Mais especificamente, a presente invenção se refere aos compostos que inibem seletivamente a replicação do HIV.

A presente invenção refere-se aos compostos e uso dos ditos compostos para o tratamento de infecção por microbactéria causada por TB em mamíferos. Em particular, a presente invenção também é adequada para o tratamento da doença tuberculose causada por TB.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em uma variedade de formas farmacêuticas. Se for usado o carreador sólido, a 10 substância farmacêutica em formulação pode ser na forma de tablete, forma em pó colocado em cápsula dura, forma de comprimido, forma de pastilha ou forma de Iozando (açúcar). A quantidade de carreador sólido pode ser variável e, com preferência, será selecionada a partir de cerca de 25 mg a cerca de 1,0 g por dose. Se for usado o carreador liquido, a 15 formulação será na forma de xarope, emulsão, cápsula mole, ou solução ou suspensão injetável estéril em suspensão aquosa na ampola ou frasco.

Vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser usados para administração do composto ou quaisquer das suas formulações. Estas formulações incluem, tablete, cápsula, solução injetável, cápsula em lipossoma, microparticulador, microcápsula e assim por diante.

O método de administrações inclui, mas sem caráter Iimitativo1 as rotas subcutâneas, intracutânea intramuscular, intraperitoneana, intravenosa, hipodermática, intranasal, intrapulmonar, epidural, intraocular, 25 porém, com preferência, a administração via oral. O composto pode ser administrado por qualquer outra rota conveniente ou adequada, como por injeção ou bolo para ser absorvido através da rota epitelial ou rota mucosa (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e mucosa intestinal, e assim por diante) ou através de um carreador ou fármaco carregado em matriz, ou ministrado juntamente com outros agentes ativos biológicos. As administrações de fármacos pode ser a administração inteira ou tópica. Quando for usada para o tratamento ou prevenção de doenças nasais-, 5 brônquicas-, ou pulmonares-, a administração preferencial é a oral, nasal ou brônquica, aerossol ou aspersor.

Exemplos

Os exemplos dados a seguir são ilustrativos da invenção e não pretendem limitar o escopo da mesma.

Experimental

Os pontos de fusão estavam incorretos e foram determinados com um aparelho de ponto de microfusão Yanaco. A reação de microonda foi conduzida com um CEM Discover Explorer Microwave Reaction Synthesizer. O espectro MS foi anotado com um espectrômetro Finnigan LCQ-Advantage. Os 15 espectros infravermelhos foram anotados com um espectrômetro Impaco 400FI-IR (KBr). Os espectros 1 H NMR foram anotados com espectrômetros ARX-300, -400 NMR. As análises elementares foram realizadas com um analisador elementar Carlo-Erba 1106. Os espectros MS de alta resolução foram anotados com um espectrômetro de massa Agilent LC-MSD/TOF.

Exemplo 1

4,6,6,10-tetrametil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil -

2,12-diona (4-1, Ri=R3=R5=R6=CH3 , R2=R4=H)

(1) 4-metil-5,7-diidroxi-cumarina (6-1, Ri=CH3, R2=H)

A uma mistura de 7,5g (0,046mol) de floroglucinol e 6,Og (0,046mol) de éster acetoacético foi adicionado 50 ml de metanol saturado com gás de cloridrato seco. A mistura de reação foi agitada até que o floroglucinol foi dissolvido sob temperatura ambiente, a solução de reação foi mantida por três dias à temperatura ambiente. O produto sólido foi coletado por filtração para obter 8,5g do composto titulado como um pó branco. Rendimento de 96%; ponto de fusão de 282 a 284°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,497 (s, 1H, OH),

10,275 (s, 1H, OH), 6,241 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,147 (d, 1H, J=2.4Hz, 6- H), 5,822 (s, 1 Η, 3-H), 2,468 (s, 3H, 4-CH3);

ESI-MS (m/z): 193,1 [M+H]+ (MW=192,17) ;

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8-dimetil-2,10-diona (5a-1, Ri=R3=CH3 , R2=R4=H) ou benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8- dimetil-2,6-diona (5b-1, Ri=R3=CH3 , R2=R4=H).

5a-1 5b-1

A uma mistura fina de 1,92g (IOmmoIes) 4-metil-5,7-diidroxi- cumarina e 0,92g (10,7 mmoles) de ácido crotônico foi adicionado 50 ml de polifosfato (PPA) com agitação a 90°C por 3 horas. A mistura de reação foi 15 despejada formando água congelada com agitação vigorosa. Um pó sólido amarelo foi obtido e filtrado, lavado com água e seco. O sólido obtido foi separado com cromatografia de coluna em gel de sílica com acetato de etila/éter de petróleo como e eluente para produzir os 1,6g do composto titulado 5a-1 (rendimento de 62% , ponto de fusão de 264 a 266°C) como 20 um pó branco e 5b-1 (rendimento de 10% , ponto de fusão de 210 a 211 °C) como um pó branco.

Composto 5a-1 1H NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,687 (s, 1H, OH), 6,277 (s, 1H, 6-H), 6,056 (s, 1H, 3-H), 4,637 (m, 1H, 8-H), 2,680 (dd, 1H, J=5,4Hz, 16.2Hz, 9-He), 2,592 (dd, 1H, J=2,4Hz, 16,2Hz, 9-Ha), 2,478 (s, 3H, 4-CH3), 1,388 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 261,1 [M+H]+ (MW=260,25) ;

Composto 5b-1 1H NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 13,724 (s,

1H, OH), 6,450 (s, 1H, 10-H), 5,971 (s, 1H, 3-H), 4,620 (m, 1H, 8-H), 2,780 (m, 2H, 7-CH2), 2,620 (s, 3H, 4-CH3), 1,550 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

5

ESI-MS (m/z): 261,1 [M+H]+ (MW=260,25) ;

(3) 4,6,6,10-tetrametil-2H,6H,12H-benzo[1 ^-ό^^-ό’.δ,β-ό”]-

tripiranil-2,12-diona (4-1, R1=R3=R5=R6=CH3 , R2=R4=H)

O

'0

A uma solução de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8-

dimetil-2,10-diona (5a-1) (26mg, 0,1mmol) em 5 ml de tolueno, 1,1-dietoxi-3- 10 metil-2-buteno (63mg, 0,4mmol) em 1ml de piridina foi adicionado. A solução de reação foi irradiada com microonda a 150 watts, 120°C por 20 minutos. A reação resultante foi diluída com diclorometano (DCM) e, então, lavada com 5% HCI (3x20ml), NaHCO3 (3x20ml) saturado e NaCI (3*20ml) seqüencialmente. A solução DCM acima foi seca em MgSO4 seco e 15 concentrado in vácuo para produzir um sólido viscoso, que foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com éter de petróleo/ acetato de etila como eluente para proporcionar 27 mg do composto titulado em 83% com rendimento de um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 213

a 215°C.

20

1HNMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,640 (d, 1H, J=9,9Hz, 8- H), 6,030 (s, 1H, 3-H), 5,600 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,640 (m, 1H, 10-H), 2,690 (m, 2H, H-CH2), 2,560 (s, 3H, 4-CH3), 1,550, 1,540 (2s, 6H, CH3), 1,520 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 327,1 [M+Hf (MW=326,35) ; I

25

R (KBr , cm'1) : 1726, 1685, 1608, 1558, 1336, 1245, 1118, 1082, 885;

Análise de elemento: Calculada para CigHiaOs (%) : C, 69,93; H, 5,56. Encontrou-se (%) : C, 69,63; H, 5,53.

Exemplo 2

3,4l6l6l10-pentametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripi-

ranil-2,12-diona (4-2, Ri=R2=Rs=Rs=Re=CH3, R4=H)

(1) 3,4-dimetil-5,7-diidroxi-cumarina (6-2, Ri=R2=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5g (0,046mol) 10 de foloroglucinol e 6,63g (0,046mol) de 2-metil-éster acetoacético como material de partida p ara obter 9,2g do composto titulado em 97% com rendimento como um pó branco cristalino. Rendimento de, 97% , ponto de fusão de 235 a 237°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,377 (s, 1H, 7-OH), 10,105 (s, 1H, 5-OH), 6,249 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,127 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 2,503 (s, 3H, 4-CH3), 1,982 (s, 3H, 3-CH3);

ESI-MS {m/z): 207,1 [M+H]+ (MW=206,20);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-3,4,8-trimetil-2,10-diona (5a-2, R1=R2=R3=CH3, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,06g (IOmmoIes) 3,4- dimetil-5,7-diidroxi-cumarina (6-2) e 0,92g (10,7mmoles) ácido crotônico como material de partida para obter 2,25g do composto titulado em 82% com rendimento como um pó amarelado. Ponto de fusão de 168 a 170°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 11,570 (s, 1H, OH), 6,263 (s, 1 Η, 6-H), 4,617 (m, 1H, J=6,3Hz, 3,9Hz, 11,1Hz, 8-H), 2,636 (dd, 1H, J=11,1Hz, 16,2Hz, 9-He), 2,543 (dd. 1H, J=3,9Hz, 16,2Hz, 9-Ha), 2,489 (s,

3H, 4-CH3), 2,010 (s, 3H, 3-CH3). 1,380 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (MW=274,27);

4

Análise de elemento: Calculada para C15H14O5· — H2O (%): C, 60,39; H, 5,63. Encontrou-se (%): C, 60,21; H, 5,59.

(3) 3,4,6,6,10-pentametil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-2, Ri=R2=R3=R5=R6=CHs, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso de 27mg (0,1mmol)

benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-3,4,8-trimetil-2,10-diona (5a-2) e 63mg

(0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter

27 mg do composto titulado em 79% com rendimento como um sólido

esbranquiçado, com ponto de fusão de 142 a 144°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6,557 (d, 1H, J=IO1OHz1 8-H),

5,762 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,717 (m, 1H, 10-H), 2,696 (dd, 1H,

J=12,4Hz, 16,4Hz, 11-He), 2,594 (dd, 1H, J=2,8Hz, 16,4Hz, 11-Ha), 2,515

(s, 3H, CH3), 2,029 (s, 3H, CH3), 1,433 (s, 6H, 6-CH3), 1,478 (d, 3H,

J=6,0Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (MW=340,38);

Análise de elemento : Calculada para C20H2o05 —H2O (%): C,

6

67,59; H1 6,14. Encontrou-se (%): C, 67,37; H, 6,04. Exemplo 3

4,6,6,10-tetrametil-3-cloro-2H ,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-3, Ri=R3=Rs=Re=CH3, R2=CI1 R4=H)

(1) 3-cloro-4-metil-5,7-diidroxi-cumarina (6-3, Ri=CH3, R2=CI)

OH I

.Cl

HO O ^O

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5g (0,046mol) de floroglucinol e 5,57g (0,046mol) de 2-cloro éster acetoacético como material de partida p ara obter 9,8g do composto titulado em 94% com rendimento como um pó branco cristalino. Ponto de fusão>300°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,762 (s, 1H, 7-OH),

10,433 (s, 1H, 5-OH), 6,312 (d, 1H, J=2,8Hz, 8-H), 6,195 (d, 1H, J=2,8Hz, 6-H), 2,682 (s, 3H, 4-CH3);

ESI-MS (m/z): 227.1 [M+H]+ (MW=226,62)

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8-dimetil-3-cloro-2,10- diona (5a-3, Ri=R3=CH3, R2=CI, R4=H) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5- hidroxi-4,8-dimetil-3-cloro-2,6-diona (5b-3, Ri=R3=CH3, R2=CI, R4=H).

O OH I

Axc

5b-3

Com o uso do mesmo método preparativo do composto descrito 5a-1, exceto pelo uso de 2,26g (IOmmoI) de 3-cloro-4-metil-5,7- diidroxi-cumarina (6-3) e 0,92g (10,7mmoles) de ácido crotônico como 20 material de partida para obter 2,3g do composto titulado 5a-3 em 78% com rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 151 a 153°C assim como 0,28 g do composto título 5b-3 em 10% com rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 179 a 180°C. Composto 5a-3: 1H NMR (300MHz, DMSO-Ci6, ppm): 11,931 (s, 1H, OH), 6,329 (s, 1H, 6-H), 4,655 (m, 1H, 8-H), 2,713 (s, 3H, 4-CH3), 2,658 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,599 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,394 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 295,1 [M+H]+ (MW=294,69);

Análise de elemento: Calculada para Ci4HnCIO5 (%): C, 57,06;

H, 3,76. Encontrou-se (%): C, 56,88; H, 3,80.

Composto 5b-3: 1H-NMR (400MHz, DMSO-c/6, ppm): 13,986 (s, 1H, OH), 6,527 (s, 1H, 10-H), 4,765 (m, 1H, 8-H), 2,999 (dd, 1H, J=12,4Hz, 17,2Hz, 7-He), 2,821 (dd, 1H, J=3,2Hz, 17,2Hz, 7-Ha), 2,720 (s, 3H, 4- CH3), 1,443 (d, 3H, J=6,4Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 295,1 [M+H]+(MW=294,69);

(3) 4,6,6,10-tetrametil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-3, R1=R3=R5=Re=CH3, R2=CI1 R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso de 29mg (0,1mmol) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8-dimetil-3-cloro-2,10-diona (5a-3) e 63mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 31 mg do composto titulado em 86% com rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 141 a 143°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 6,585 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 5,815 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,733 (m, 1H, 10-H), 2,775 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,4Hz, 11-He), 2,706 (s, 3H, 4-CH3), 2,641 (dd, 1H, J=3,2Hz, 16,4Hz, 11-Ha), 1,510, 1,474 (2s, 6H, 6-CH3), 1,452 (d, 3H, J=6,4Hz, 10- CH3); ESI-MS (m/z): 361,1 [M+H]+ (MW=360,80);

2

Análise de Elemento: Calculada para CigH17CIO5 -H2O(0Zo) :

C1 61,21; H, 4,96. Encontrou-se (%): C, 61,36; H, 5,12.

Exemplo 4

4,6,6,10-tetrametil-3-benzil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”] -

tripiranil-2,12-diona (4-4, R1=R3=R5=R6=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H)

(1) 3-benzil-4-metil-5,7-diidroxi-cumarina (6-4, R1=CH3, R2=CH2C6H5)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5g (0,046mol) de floroglucinol e 10,2g (0,046mol) de 2-benzil éster acetoacético como material de partida para obter 12,1 g do composto titulado com 92% de rendimento como um pó branco cristalino. Ponto de fusão de 256 a 257°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 10,469 (s, 1H, 7-OH), 10,202 (s, 1H, 5-OH), 7,228 (m, 5H, Ph), 6,271 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6,165 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 3,874 (s, 2H, 3-CH2), 2,513 (s, 3H, 4-CH3);

ESI-MS (m/z): 283,0 [M+H]+ (MW=282,30) ;

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-3-benzil-4,8-dimetil-2,10- diona (5a-4, R1=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil- 5-hidroxi-4,8-diimetil-3-benzil-2,6-diona (5b-4, R1=R3=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H).

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 5a-1 no exemplo 1, exceto pelo uso de 2,82g (IOmmoI) de 2-benzil-4-metil-5,7-diidroxi-cumarina (6-4) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico como material de partida para obter 2,3g do composto titulado 5a-4 com 66% de rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 172 a 174°C assim como 0,6 g do composto titulado 5b- 5 4 com 17% de rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 198 a 199°C.

Composto 5a-4: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Gf6, ppm): 7,230 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6,304 (s, 1H, 6-H), 4,645 (m, 1H, 8-H), 3,913 (s, 2H, S-CH2- Ph), 2,587 (m, 2H, 9-CH2), 2,517 (s, 3H, 4-CH3), 1,387 (d, 3H, J=6,6Hz, 8- CH3);

ESI-MS (m/z): 351,1 [M+H]+ (MW=350,37);

Análise Elementar: Calculada para C2iHi8O5 ^H2O (%): C, 70,19; H, 5,32. Encontrou-se (%): C, 70,32; H, 5,02.

Composto 5b-4: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 13,958 (s, 1H, 5-OH), 7,239 (m, 5H, 3-CH?-Ph), 6,468 (s, 1H, 10-H), 4,739 (ddq, 1H, J=6,3Hz, 3,3Hz, 12,3Hz, 8-H), 3,916 (s, 2H, S-CH2-Ph), 2,982 (dd, 1H, J=17,4Hz, 12,3Hz, 7-He), 2,799 (dd, 1H, J=17,4Hz, 3,3Hz, 7-Ha), 2,565 (s, 3H, 4-CH3), 1,437 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 351,1 [M+H]+ (MW=350,37);

Análise Elementar : Calculada para C2i HieO5 (%) : C, 71,99;

H, 5,18. Encontrou-se (%): C, 71,87; H, 5,15.

(3) 4,6,6,10-tetrametil-3-benzil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-4, Ri=R3=R5=R6=CH3, R2=CH2C6H5, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso 35mg (0,1mmol) de benzo[1 ^-frS^-b^-dipiranil-S-hidroxi-S-benziM.S-dimetil^.lO-diona (5a-4) e 63mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 34 mg do composto titulado com 82% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 158 a 159°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe): 7,199 (m, 5H, 3-CH2-Ph), 6,587

(d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 5,776 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,708 (m, 1H, 10-H), 3,951 (s, 2H, S-CH2), 2,726 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,8Hz, 11-He), 2,631 (dd, 1H, J=3,2Hz, 16,8Hz, 11-Ha), 2,550 (s, 3H, 4-CH3), 1,486, 1,455 (2s, 6H, 6- CH3), 1,448 (d, 3H, J=5,6Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 417.1 [M+H]+ (MW=416.48);

2

Análise Elementar: Calculada para C26H24O5- — H2O (%) : C, 72,88; H, 5,96. Encontrou-se(%) : C, 72,57; H, 5,86.

Exemplo 5

6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-5, Ri=CICH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

(1) 4-clorometileno-5,7-diidroxi-cumarina (6-5, Ri=CICH2,

R2=H)

HO O

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5g (0,046mol) de floroglucinol e 7,6g (0,046mol) de 4-cloro éster acetoacético como material de partida para obter 10g do composto titulado com 96% de rendimento como um pó branco cristalino com ponto de fusão de 228 a 230°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 10,881 (s, 1H, 7-OH), 10,414 (s, 1H, 5-OH), 6,273 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,211 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 5,023 (s, 2H, 4-CH2);

ESI-MS (m/z): 227,1 [M+H]+ (MW=226,62) ; (2) benzotl^-biS^-b^-dipiranil-S-hidroxi-e-metiM-clorometile-no-

2,10-diona (5a-5, Ri=CICH2, R2=R4=H1 R3=CH3)

Com o uso do procedimento descrito no método preparativo do composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,26g (IOmmoIes) 4-clorometileno-5,7- diidroxi-cumarina (6-5) e 0,92g (10,7mmoles) ácido crotônico como material de partida para obter 2,5g do composto titulado 5a-5 com 85% de rendimento como um pó amarelado com ponto de fusão de 230 a 233°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,496 (s, 1H, 6-H), 6,124 (s. 1H, 3-H), 5,724 (s, 2H, 4-CH2-CI), 4,707 (m, 1H, 8-H), 2,664 (m, 2H, 9- CH2), 1,425 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 295,0 [M+H]+ (MW=294,69);

(3) 6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b,:5)6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-5, R1=CICH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método 15 preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso de 29mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-clorometileno-2,10-diona (5a-5) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno para obter 29 mg do composto titulado com 80% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto d fusão de 132 a 134°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,587 (d, 1H, J=IO^Hz1 8-

H), 6,507 (s, 1H1 3-H), 5,820 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,998 (s 2H, 4-CH2CI), 4,720 (m, 1H, 10-H), 2,668 (m, 2H, 11-CH2), 1,527, 1,492 (2s, 6H, 6-CH3),

1,450 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 361.1 [M+H]+ (MW=360,79);

Análise Elementar: Calculada para C19H17CIO5 (%): C, 63,25; Η, 4,75. Encontrou-se (%): C, 63,23; Η, 4,87.

Exemplo 6

6,6,10-trimetil-4-piperazidinilmetileno-10,11-diidro-6H-benzo[2,3- f:2',3'-h]-tripiranil-2,12-diona (4-6, Ri= piperazidinilmetileno, R2=R4=H, R3=Rs=Re=CHs)

36mg (O1ImmoI) de 6,6,10-trimetil-4-clorometileno-2H,6H,12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona foram reagidos com 17mg (0,2mmol) de piperazidina por 10 horas à temperatura ambiente, depois da purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica, o composto titulado 10 4-6 foi obtido com 64% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 156 a 158°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-c/6, ppm): 6,857 (s, 1H, NH), 6,576 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,467 (s, 1H, 3-H), 5,786 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 4,309 (m, 4H, CH2), 3,754 (s, 2H, 4-CH2), 3,430 (m, 15 4H, CH2), 2,754 (dd, 1H, J=11,6Hz, 16,4Hz, 11-He), 2,642 (dd, 1H, J=3,6Hz, 16,4Hz, 11-Ha), 1,502, 1,468 (2s, 6H, 6-CH3), 1,444 (d, 3H, J=6,4Hz, 10-CH3);

ESI-MS (m/z): 411,2 [M+H]+ (MW=410,47);

Espectrometria de ionização por eletroaspersão em alta resolução (HRESIMS): Calculada para C23H27N2Os+ (m/z): 411,19199 , Encontrou-se (m/z): 411,1921.

Exemplo 7

6,6,10-trimetil-4-p-metilpiperazidinilmetileno-10,11 -diidro-6H-[2,3- f:2’,3’-h]-tripiranil-2,12-diona (4-7, Ri= p-metilpiperazidinilmetileno, R2=R4=H1 R3=R5=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 4-6, exceto pelo uso de 36mg (0,1mmol) 6,6,10- trimetil-clorometileno-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona 5 (4-5, Ri=CICH2, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3) e 20mg (0,2mmol) p- metilpiperazidina como material de partida para obter 32 mg do composto titulado 4-7 com 75% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão 238 a 239°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,633 (d, 1H, J=10,0Hz, 8- H), 6,597 (s, 1H, 3-H), 5,605 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,644 (m, 1H, 10-H), 3,974 (s, 2H, 4-CH2), 3,653 (m, 4H, CH2), 2,977 (m, 4H, CH2), 2,891 (s, 3H, N-CH3), 2,698 (m, 2H, 11-CH2), 1,546, 1,523 (2s, 6H, 6-CH3), 1,254 (d, 3H, J=6,4Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 425,2 [M+H]+ (MW=424,50);

HRESIMS: Calculada para C24H29N2Os+ (m/z): 425,20764,

encontrou-se (m/z): 425,2077.

Exemplo 8

ô.e.lO-trimetiW-trifluorometil^H.eH.^H-benzoíl^-b^^-b’.^^- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-8, Ri=CF3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

(1) 4^trifluorometil-5,7-diidroxi-cumarina (6-8, Ri= CF3, R2=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7.5g (0,046mol) de floroglucinol e 8,47g (0,046mol) de 4,4,4- trifluoro éster acetoacético como material de partida para obter 10,4g do composto titulado com 92% de rendimento como um pó amarelo cristalino com ponto de fusão 212 a 214°C;

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 10,901 (s, 1H, 7-OH), 10,654 (s, 1H, 5-OH), 6,523 (s, 1H, 3-H), 6,313 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 6,276 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H);

ESI-MS (m/z): 247,1 [M+H]+ (MW=246,14);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-trifluorometil-8-metil-

2,10-diona (5a-8, Ri= CF3, R2=R4=H, R3=CH3) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil- 5-hidroxi-4-trifluorometil-8-metil-2,6-diona (5b-8 , R1= CF3, R2=R4=H, R3=CH3)

OH CF,

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,47g (IOmmoI) de 4- trifluorometil-5,7-diidroxi-cumarina (6-8) e 0,92g (10.7mmol) de ácido crotônico como material de partida para obter 1,8g do composto titulado 15 5a-8 com 58% de rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão de 121 a 123°C) e 0,38g do composto titulado 5b-8 com 12% de rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão de 159 a 160°C).

Composto 5a-8: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cta ppm): 12,108 (s, 1H, OH), 6,774 (s, 1H, 3-H), 6,340 (s, 1H, 6-H), 4,687 (qt, 1H, J=6,3Hz, 4,2Hz, 10,5Hz, 8-H), 2,694 (dd, 1H, J=10,5Hz, 16,2Hz, 9-He), 2,623 (dd, 1H, J=4,2Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,405 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 315,1 [M+H]+ (MW=314,22)

Análise Elementar: Calculada para C14H9F3O5 (%): C, 53,51;

H, 2.89. Encontrou-se (%): C, 53,41; H, 3,04.

Composto 5b-8: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 13,975 (s, 1 Η, OH), 6,799 (d, 1H, J=O,9Hz, 3-H), 6,600 (d, 1H, J=1,8Hz, 10-H), 4,806 (qt, 1H, J=6,3Hz, 3,3Hz, 12,3Hz, 8-H), 3,017 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,7Hz, 7- He), 2,828 (dd, 1H, J=3,3Hz, 17,7Hz, 7-Ha), 1,451 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3); ESI-MS (m/z): 315,1 [M+H]+ (MW=314,22)

(3) 6,6,10-trimetil-4-trifluorometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-

b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-8, Ri=CF3, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso 31 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-trifluorometil-8-metil-2,10-diona (5a-8) e 10 63mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 33 mg do composto titulado com 87% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão 152 a 153°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-c/6, ppm): 6,841 (s, 1H, 3-H), 6,591 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 5,838 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,763 (m, 1H, 10-H), 2,755 (dd, 1H, J=11,7Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,657 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,462 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,441,1,408 (2s, 6H, CH3);

ESI-MS (m/z): 381,1 [M+H]+ (MW=380,32)

Análise Elementar: Calculada para CigHi5F3O5 (%): C, 60,00;

H, 3,98. Encontrou-se (%): C1 59,99; H, 4,18.

Exemplo 9

6,6,10-trimetil-4-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripi- ranil-2,12-diona (4-9, Ri=CH2CH3, R2=R4=H1 R3=R5=R6=CH3)

(1) 4-etil-5,7-diidroxi-cumarina (6-9, Ri= CH2CH3, R2=H) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5g (0,046mol) de floroglucinol e 6,63g (0,046mol) de propionilacetato de etila como material de partida para obter 9,2g do composto titulado com 97% de rendimento como um pó amarelado cristalino. Ponto de fusão de 241 a 243°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-c/6, ppm): 10,556 (s, 1H, 7-OH), 10,266 (s, 1H, 5-OH), 6,264 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,169 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 5,822 (s, 1H, 3-H), 2,899 (q, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2-CH3), 1,152 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2-CH3);

ESI-MS (m/z): 207,1 [M+H]+ (MW=206,20);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-etil-8-metil-2,10-diona (5a-9 , R1= CH2CH3, R2=R4=H, R3=CH3) e benzo[1,2-b:5,4-b’]-dipiranil-5- hidroxi-4-etil-8-metil-2,6-diona (5b-9 , R1= CH2CH3, R2=R4=Ht R3=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método 15 preparativo do composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,06g (IOmmoIes) de 4- etil-5,7-diidroxi-cumarina (6-9) e 0,92g (10,7mmoles) de ácido crotônico como material de partida para obter 2,1 g do composto titulado 5a-9 com 77% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão de 165 a 166°C) e 0,52g do composto titulado 5b-9 com 19% de rendimento como um pó 20 branco (ponto de fusão 192 a 193°C).

Composto 5a-9 : 1HNMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,291 (s, 1H, 6-H), 6,036 (s, 1H, 3-H), 4,637 (m, 1H, 8-H), 2,932 (q, 2H, J=7,2Hz, 4- CH2CH3), 2,651 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,564 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,386 (d, 3H, J=6,0Hz, 8-CH3), 1,150 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH3); ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (MW=274,27);

Análise Elementar: Calculada para CisHi40s-2H20 (%): C, 58,06; H, 5.84. Encontrou-se (%): C, 58,33; H1 5,74.

Composto 5b-9: 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cta ppm): 13,904 (s, 1H1 5-OH), 6,462 (s, 1H, 10-H), 6,051 (s, 1H, 3-H), 4,743 (m, 1H, 8-H), 2,933 (m, 2H, 7-CH2), 2,816 (q, 2H, J=6,2Hz, 4-CH2CH3), 1,434 (d, 3H, J=4,8Hz, 8-CH3), 1,176 (t, 3H, J=6,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (MW=274,27);

Análise Elementar: Calculada para CisHi4Os (%): C, 6,69; H, 5,15. Encontrou-se (%): C, 65,60; H, 5,17.

(3) 6,6,10-trimetil-4-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-9, Ri=CH2CH3, R2=R4=H, R3=Rs=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:5,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-2,10-diona (5a-9) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter

28 mg do composto titulado com 84% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão 133 a 135°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-c/6): 6,593 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,116 (s, 1H, 3-H), 5,796 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,716 (m, IH1 10-H), 2,935 (q, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3), 2,723 (dd, 1H, J=11,6Hz, 16,4Hz, 11- He), 2,627 (dd, 1H, J=3,6Hz, 16,4Hz, 11-Ha), 1,504, 1,468 (2s, 6H, 6-CH3),

1,447 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,182 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (MW=340,38); Análise Calculada: Calculada para C2oH2005 ^H2O (%): C1 68,75; H, 6,05. Encontrou-se (%): C, 68,67; H, 5,78.

Exemplo 10.

6,6,10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-10, R1=CH2CH3, R2=F, R4=H, R3=R5=R6=CH3)

(1) 4-etil-3-fluoro-5,7-diidroxi-cumarina (6-10, R1= CH2CH3,

R2=F)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 7,5 g (0,046mol) de 2-fluoro propionilacetato de etila como material de partida para obter 9,5g do composto titulado com 92% de rendimento como um pó amarelado cristalino. Ponto de fusão 227 a 229°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 10,643 (s, 1H, OH), 10,286 (s, 1H, OH), 6,330 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,219 (d, 1H, J=2,4Hz, 6- 15. H), 2,981 (dq, 2H, J=3,3Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH3), 1,177 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 225,1 [M+H]+ (MW=224,18);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-etil-3-fluoro-8-metil-

2,10-diona (5a-10, R1= CH2CH3, R2=F, R4=H, R3=CH3) e benzo[1,2-b:5,4-b’]-

dipiranil-5-hidroxi-4-etil-3-fluoro-8-metil-2,6-diona (5b-10 , R1= CH2CH3, R2=F, R4=H1 R3=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,24g (IOmmoIes) de 4- etil-3-fluoro-5,7-diidroxi-cumarina (6-10) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico como material de partida para obter 1,9g do composto titulado 5a-10 com 65% em rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão de 5 138 a 141 °C) e 0,23g do composto titulado 5b-10 com 8% de rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão 151 a 152°C).

Composto 5a-10: 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 11,872 (s, 1H, OH), 6,349 (s, 1H, 6-H), 4,637 (m, 1H, 8-H), 2,982 (q, 2H, J=7,5Hz,

4-CH2CH3), 2,664 (dd, 1H, J=11,1Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,596 (dd, 1H, J=3,3Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,390 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,168 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 293,1 [M+H]+ (MW=292,27);

Análise Elementar: Calculada para C15H13FO5· — H2O (%): C,

4

60,71; H, 4,58. Encontrou-se (%): C, 60,66; H, 4,44.

Composto 5b-10: 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 13,819

(s, 1H, OH), 6,537 (s, 1H, 10-H), 4,750 (m, 1H, 8-H), 2,990 (q, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH3), 2,965 (dd, 1H, J=12,0Hz, 17,7Hz, 7-He), 2,808 (dd, 1H, J=3,3Hz, 17,7Hz, 7-Ha), 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,201 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 293,1 [M+H]+ (MW=292,27)

(3) 6,6,10-trimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-10, Ri=CH2CH3, R2=F, R4=H1 R3= Rs=Re=C H 3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-etil-3-fluoro-8-metil-2,10-diona (5a-10) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 30 mg do composto titulado com 85% de rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão 142 a 144°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,588 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-

H), 5,821 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 2,972 (dq, 2H, J=7,2Hz, 3,6Hz, 4-CH2CH3), 2,725 (dd, 1H, J=11,7Hz, 16,8Hz, 11-He), 2,629 (dd, 1H, J=3,6Hz, 16,8Hz, 11-Ha), 1,505,1,470 (2s, 6H, CH3), 1,448 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,200 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 359,2 [M+H]+ (MW=358,37);

Análise Elementar: Calculada para C2OHigFO5 ^H2O (%): C, 66,36; H, 5,40. Encontrou-se (%): C, 66,40; H, 5,44.

Exemplo 11

6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-11, Ri=n-C3H7, R2= R4=H, R3=Rs=Re=CH3)

(1) 4-n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11, Ri=n-C3H7)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 7,3 g (0,046mol) de butirilacetato de etila como material de partida para obter 9,4g do composto titulado com 93% de rendimento como um pó amarelado cristalino. Ponto de fusão de 229 a 231 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 10,558 (s, 1H, OH), 10,270 (s, 1H, OH), 6,256 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,166 (d, 1H, J=2,4Hz, 6- Η), 5,798 (s, 1H, 3-H), 2,824 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,557 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,917 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z)·. 221,1 [M+H]+ (MW=220,23)

(2) benzo[1 ,2-b:3,4-b>dipiranil-5-hidroxi-4-n-propil-8-metil-2, 10- diona (5a-11, Ri=D-C3H7, R2=R4=H1 R3=R5=Re=CH3) e benzo[1,2-b:3,4-b’]- dipiranil-5-hidroxi-4-n-propil-8-metil-2,6-diona (5b-11, Ri=n-C3H7l R2=R4=H1 R3=R5=Re=CH3)

5a-11 5b-11

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo do composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,24g (IOmmoIes) de 4- n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 0,92g (10,7mmoles) de ácido crotônico como material de partida para obter 2,Og do composto titulado 10 5a-11 com 70% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão de 137 a 138°C) e 0,26g do composto titulado 5b-11 com 9% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão de 161 a 162°C).

Composto 5a-11: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,760 (s, 1H, OH), 6,282 (s, 1H, 6-H), 6,025 (s, 1H, 3-H), 4,635 (m, 1H, 8-H), 15 2,863 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,648 (dd, 1H, J=11,1Hz, 16,5Hz, 9- He), 2,562 (dd, 1H, J=4,2Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,552 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CÜCH3), 1,385 (d, 3H, J=6,0Hz, 8-CH3), 0,924 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (MW=288,30)

Composto 5b-11: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 13,900

(s, 1H, OH), 6,450 (s, 1H, 10-H), 6,042 (s, 1H, 3-H), 4,753 (m, 1H, 8-H), 2,971 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,4Hz, 7-He), 2,875 (t, 2H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,793 (dd. 1H, J=3,0Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 1,584 (sex, 2H, J=7,Hz, 7,2Hz, 4-CH2Cf±2CH3), 1,437 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 0,948 (t, 3H, I

•J

J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (MW=288,30)

(3) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-11, Ri=n-C3H7, R2= R4=H1 R3=R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método

preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (O1ImmoI) de benzo[1 ^-b^^-b^dipiranil-õ-hidroxi-S-metiM-n-propil^, 10-diona (5a-11) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 31 mg do composto titulado com 88% de rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 133 a 134°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6, ppm): 6,566 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,086 (s. 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,707 (m, 1H, 10-H), 2,837 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,708 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,606 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 15 11-Ha), 1,537 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,488, 1,450 (2s, 6H, CH3), 1,439 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,963 (t, 3H, J=7,2Hz, A- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (MW=354,41);

Análise Elementar: Calculada para C21H2205 ^H2O (%): C,

69,41; H, 6,37. Encontrou-se (%): C, 69,29; H, 6,03.

Exemplo 12

6,6,10,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-12, Ri=n-C3H7, R2=R4=H1 R3=di-CH3, R5=R6=CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8,8-dimetil-2,10-diona (5a-12, R1=H-C3H7, R3=di-CH3, R2=R4=H) *)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,20g (IOmmoIes) de 4- n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 1,07g (10,7mmoles) de ácido 3,3- dimetil- propenóico como material de partida para obter 2,62g do composto 5 titulado 5a-12 com 87% de rendimento como um pó branco com ponto de fusão 162 a 164°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,755 (s, 1H, 5-OH), 6,257 (s, 1H, 6-H), 6,026 (s, 1H, 3-H), 2,861 (t, 2H, J=7,4Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,688 (s, 2H, 9-CH2), 1,560 (m, 2H, J=7,4Hz, 4-CH2CÜCH3), 1,375 (s, 6H, 8-CH3), 0,927 (t, 3H, J=7,4Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 303,1 [M+H]+(MW=302,33);

Análise Elementar: Calculada para C17H18O5-^-H2O (%): C, 65,58; H, 6,15. Encontrou-se : C, 65,69; H, 5,73.

(2) 6,6,10,10-tetrametil-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-12, R1=H-C3H7, R2=R4=H, R3=di-CH3, R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 30 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiraniI-5-hidroxi-8,8-dimetil-2,10-diona (5a-12) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter

29 mg do composto titulado com 80% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 110 a 112°C. 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,585 (d, 1H, J=10,4Hz, 8- H), 6,100 (s, 1H, 3-H), 5,783 (d, 1H, J=10,4Hz, 7-H), 2,849 (t, 2H, J=7,6Hz,

4-CH2CH2CH3), 2,754 (s, 2H, H-CH2), 1,566 (m, 2H, J=7,6Hz, 7,4Hz, A- CH2CH2CH3), 1,481 (s, 6H, 6-CH3), 1,417 (s, 6H, IO-CH3), 0,970 (t, 3H, J=7,4Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 369,2 [M+H]+ (MW=368,43);

Análise Elementar: Calculada para C22H24O5 (%): C, 71,72; H1 6,57. Encontrou-se (%): C, 71,65; H, 6,55.

Exemplo 13.

6,6-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-13, Ri=n-C3H7, R2=R3=R4=H1 R5=R6=CH3,)

(1) 5-hidroxi-4-n-propil-benzo[2,3-f]-pirani!-2,10-diona (5a-13, Ri =n-C3H7, R2=R3=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,20g (IOmmoIes) de A- n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 1,14g (10,7mmoles) de trans-3-cloro- ácido propenóico como material de partida para obter 1,03g do composto titulado 5a-13 com 28% em rendimento como um pó branco com ponto de fusão de 116 a 118°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 11,861 (s, 1H, 5-OH), 8,134 (d,

1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,841 (s, 1H, 6-H), 6,292 (d, 1H, J=9,9Hz, 9-H), 6,174 (s, 1H, 3-H), 2,924 (t, 2H, J=7,5Hz, IO-CH2), 1,597 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 11-CH2), 0,952 (t, 3H, J=7,2Hz, 12-CH3);

ESI-MS (m/z): 273,1 [M+H]+ (MW=272,26); (2) 6,6-dimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[2,3-f:2’,3’-h]-tripiranil-

2,12-diona (4-13, Ri=n-C3H7, R2=R3=R4=H, Rs=Re=CH3,)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (0,1mmol) de 5- hidroxi-4-n-propil-benzo[2,3-f]-piranil-2,10-diona (5a-13) e 63mg (0,4mmol) de

1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 24 mg do composto titulado com 71% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 102 a 104°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8,142 (d, 1H, J=9,9Hz, 10-H), 6,692 (d, 1H, J=10,5Hz, 8-H), 6,374 (d, 1H, J=9,9Hz, 11-H), 6,238 (s, 1H, 3-H), 5,923 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 2,885 (t, 2H, J=7,5Hz, 13-CH2), 1,591 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 14-CH2), 1,505 (s, 6H, 6-CH3), 0,993 (t, 3H, J=7,2Hz, 15-CH3);

ESI-MS (m/z): 339,2 [M+H]+ (MW=338,36);

Exemplo 14

6,6-dimetil-4,10-di-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8-di-n-propil-2,10-diona (5a-14, R1=R3Sn-C3H7, R2=R4=H) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4,8- di-n-propil-2,6-diona (5b-14, R1=R3=H-C3H7, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,24g (IOmmoIes) 4-n- propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 1,22g (10,7mmoles) de trans-2-ácido hidrosórbico como material de partida para obter 2,5g do composto titulado 5a-14 com 79% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão 121 a

123°C) e 0,32g do composto titulado 5b-14 com 10% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão de 136 a 138°C).

Composto 5a-14: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 11,768 (s, 1H,

5-OH), 6,284 (s, 1H, 6-H), 6,031 (s, 1H, 3-H), 4,514 (m, 1H, 8-H), 2,864 (t, 2H, J=7,5Hz, H-CH2), 2,653 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,562 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,714 (m, 2H, 14-CH2), 1,556 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 12-CH2), 1,432 (m, 2H, 15-CH2), 0,925 (t, 3H, J=7,2Hz, 13- CH3), 0,900 (t, 3H, J=7,2Hz, 16-CH3);

ESI-MS (m/z): 317,0 [M+H]+ (MW=316,36);

Análise de elementos: Calculada para CieH2OOs--H2O (%): C, 66,45; H, 6,50. Encontrou-se (%): C, 66,44; H, 6,29.

Composto 5b-14: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 13,876 (s, 1H,

5-OH), 6,427 (s, 1H, 10-H), 6,030 (s, 1H, 3-H), 4,626 (m, 1H, 8-H), 2,953 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,4Hz, 7-He), 2,862 (m, 2H, H-CH2), 2,782 (dd, 1H, J=3,3Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 1,712 (m, 2H, 14-CH2), 1,576 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 12-CH2), 1,442 (m, 2H, 15-CH2), 0,945 (t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3), 0,922 (t, 3H, J=7,2Hz, 16-CH3);

ESI-MS (m/z): 317,0 [M+H]+ (MW=316,36);

(2) 6,6-dimetil-4,10-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-14, R1=R3=H-C3H7, R2=R4=H, R5=Re=CH3)

O

Com o uso do mesmo procedimento descrito usado no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 32 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipíranil-5-hidroxi-4,8-di-n-propil-2,1 0-diona (5a-14) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 31 mg do composto titulado com 81% de rendimento como um pó

esbranquiçado com ponto de fusão de 141 a 143°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 6,549 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,082 (s, 1H, 3-H), 5,782 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,577 (ο, 1H, J=3,6Hz,

11,7Hz, 4,2Hz, 10-H), 2,830 (t, 2H, J=7,8Hz, 12-CH2), 2,704 (dd, 1H, J=11,7Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,596 (dd, 1H, J=3,6Hz, 16,2Hz, 11-Ha), 1,766

(m, 2H, 15-CH2), 1,673 (m, 2H, 13-CH2), 1,561 (m, 2H, 16-CH2), 1,490,

1,450 (2s, 6H, 6-CH3), 0,962 (t, 3H, J=6,9Hz, 14-CH3), 0,934 (t, 3H, J=7,2Hz, I7-CH3);

ESI-MS (m/z): 383,1 [M+H]+ (MW=382,46);

Análise Elementar: Calculada para C23H26O5-H2O (%): C,

8

71,80; H, 6,87. Encontrou-se (%): C, 71,75; H, 6,73.

Exemplo 15

6,6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-15, R1=H-C3H7, R2=R4=H, R3=H-C5Hn, R5=R6= CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-n-propil-8-n-pentil-

2,10-diona (5a-15, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=n-C5Hn)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 2,20g (IOmmoI) de 4-n-propil-5,7-diidroxi-cumarina de 2,24g (IOmmoI) (6 a 11) e trans-2-n- ácido octenóico de 1,52g (10,7mmol) como material de partida para obter 2,2g do composto titulado 5a-15 em 64% de rendimento como um pó amarelado, com ponto de fusão de 146 a 148° C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 11,765 (s, 1H, 5-OH), 6,288 (s, 1H, 6-H), 6,036 (s, 1H, 3-H), 4,510 (m, 1H, 8-H), 2,868 (t, 2H, J=7.5Hz, 11-

CH2), 2,657 (dd, 1H, J=11,1Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,566 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,707 (m, 2H, 14-CH2), 1,558 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 12- CH2), 1,416 (m, 2H, 15-CH2), 1,283 (m, 4H, 16,17-CH2), 0,926 (t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3), 0,868 (t, 3H, J=6,9Hz, I8-CH3);

ESI-MS (m/z): 345,1 [M+H]+ (MW=344,41);

Análise elementar: Calculada para C2oH2405 (%): C, 69,75; H,

7,02. Encontrou-se (%): C, 69,52; H, 6,90.

(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-n-pentil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-15, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=n-C5Hn, R5=R6= CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no

método do composto preparativo de 4-1, exceto para uso de benzo[1,2- b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-n-propil-8-n-pentil-2,10-diona de 34mg (0,1mmol) (5a-15) e de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 33mg do composto titulado em 80% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 128 a 131 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-CT6): 6,558 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,099 (s, 1H, 3-H), 5,800 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,569 (ο, 1H, J=3,9Hz, 12,0Hz, 4,2Hz, 10-H), 2,845 (dt, 2H, J=3,6Hz, 8,4Hz, 13-CH2), 2,717 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,609 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,746 (m, 2H, 16-CH2), 1,546 (sex, 2H, J=8,4Hz, 7,2Hz, 14-CH2), 1,499, 1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 1,310 (m, 6H, 17,18,19-CH2), 0,967 (t, 3H, J=7,2Hz,

I5-CH3), 0,871 (t, 3H, J=7,2Hz, 20-CH3);

ESI-MS (m/z): 411,1 [M+H]+ (MW=410,51);

Análise elementar: Calculada para C25HsoO5-H2O (%): C,

6

72.62; H, 7.39. Encontrou-se (%): C, 72.56; H, 7.49.

Exemplo 16

6,6-dimetil--4-n-propil-10-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-16, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, Rs=C6H5, R5=R6=CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiraniI-5-hidroxi-8-fenil-2,10-diona (5a- 16, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, Rs=C6H5) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8- fenil-2,6-diona (5a-16, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=C6H5)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 4-n-propil-5,7- diidroxi-cumarina de 2,20g (IOmmoI) (6-11) e de ácido trans-cinâmico de 15 1,59g (10,7mmol) como material de partida para obter 2,32g do composto titulado 5a-16 em 66% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 171 a 173°C, e 0,52g do composto titulado 5b-16 em 15% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 182 a 183°C.

Composto 5a-16: 1H-NMR (300MHz, DMSO-c/e): 11,878 (s, 1H, 5-OH), 7,445 (m, 5H, 8-Ph), 6,373 (s, 1H, 6-H), 6,066 (s, 1H, 3-H), 5,668 (dd, 1H, J=3,3Hz, 12,6Hz, 8-H), 3,156 (dd, 1H, J=12,3Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,886 (t, 2H, J=7,2Hz, H-CH2), 2,756 (dd, 1H, J=3,3Hz, 16,5Hz, 9-Ha),

1,572 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 12-CH2), 0,936 (t, 3H, J=7,5Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 351,0 [M+H]+ (MW=350,37); Análise elementar: Calculada para C21H18O5· jH20 (%): C, 70.77; H1 5.27. Encontrou-se (%): C, 70,69; H, 4,96.

Composto de 5b a 16: 1H-NMR (303MHz, DMSO-Cfe): 13,871 (s, 1H, 5-OH), 7,445 (m, 5H, 8-Ph), 6,556 (s, 1H, 10-H), 6,072 (s, 1H, 3-H),

5,768 (dd, 1H, J=3.0Hz, 12,9Hz, 8-H), 3,498 (dd, 1H, J=12,9Hz, 17,4Hz, 7- He), 2,986 (dd, 1H, J=3.0Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 2,883 (dt, 2H, J=7,5Hz, 3,3Hz, H-CH2), 1,601 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 12-CH2), 0,961 (t, 3H, J=7,2Hz, I3-CH3);

ESI-MS (m/z): 351,0 [M+H]+ (MW=350,37);

(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-16, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=CeH5, R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-fenil-2,10-diona de 35 mg (0,1mmol) (5a-16) e 1,1- dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 34mg do composto titulado em 82% de rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 151 a 153°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 7,456 (m, 5H, 10-Ph), 6,559 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,113 (s, 1H, 3-H), 5,776 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 5,750 (dd, 1H, J=3,0Hz, 12,3Hz, 10-H), 3,175 (dd, 1H, J=12,3Hz, 16,2Hz, 11-He), 2,858 (m, 2H, 13-CH2), 2,815 (dd, 1H, J=3,0Hz, 16,2Hz, 11-Ha), 1,564 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 14-CH2), 1,493, 1,466 (2s, 6H, 6-CH3), 0,970 (t, 3H, J=7,2Hz, 15-CH3);

ESI-MS (m/z): 417,1 [M+H]+ (MW=416,48);

Análise elementar: Calculada para C26H24O5 ^H20 (%): C, 73,39; H1 5,92.

Encontrou-se (%): C, 73,47; H, 5,61.

Exemplo 17

6,6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-17, Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=P-CH3C6H4, R5=R6=CH3,)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-p-metil-fenil-2,10-diona

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 4-n-propil-5,7- diidroxi-cumarina de 2,20g (IOmmoI) (6 a 11) e de ácido propenóico trans- 15 p-metilfenil de 1,74g (10,7mmol) como material de partida para obter 2,48g do composto titulado 5a-17 em 68% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 169 a 171 C°.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 11,176 (s, 1H, 5-OH), 7,094 (d, 2H, J=8,1Hz, 8-Ar-H), 6,968 (d, 2H, J=8,1Hz, 8-Ar-H), 6,578 (s, 1H, 6-H), 6,037 (s, 1H, 3-H), 4,665 (d, 1H, J=6,0Hz, 8-H), 3,336 (q, 2H, J=7,2Hz, 16,2Hz, 9-CH2), 2,906 (m, 2H, H-CH2), 2,219 (s, 3H, 14-CH3), 1,598 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 12-CH2), 0,938 (t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 365,1 [M+H]+ (MW=364,40);

Análise elementar: Calculada para C22H20O5 (%): C, 72,52; H, 5,53. Encontrou-se (%): C, 72,47; H, 5,43. (2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10-p-metil-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-17, R1=Ii-C3H7, R2=R4=H1 R3=P- CH3CeH4l R5=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no 5 método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-fenil-2,10-diona de 36 mg (0,1mmol) (5a-17) e 1,1- dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 36mg do composto titulado em 85% de rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 174 a 176°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 7,105 (d, 2H, J=7,8Hz, 10-Ar-

H), 6,991 (d, 2H, J=8,1Hz, 10-Ar-H), 6,123 (s, 1H, 3-H), 6,622 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 5,889 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,703 (d, 1H, J=6,0Hz, 10-H), 3,377 (dd, 2H, J=7,2Hz, 16,2Hz, H-CH2), 2,886 (m, 2H, 13-CH2), 2,226 (s, 3H, 16-CH3), 1,596 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 14-CH2), 1,513, 1,489 (2s,

6H, 6-CH3), 0,986 (t, 3H, J=7,2Hz, 15-CH3);

ESI-MS (m/z): 431,1 [M+H]+ (MW=430,51);

Análise elementar: Calculada para C27H2605-^H20 (%): C,

O

74,94; H, 6,11. Encontrou-se (%): C, 75,02; H, 6,14.

Exemplo 18

6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-trans-cicloexil-2H,6H,12H-benzo [1,2-

b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-18, R^n-C3H7, R2=H, R3lR4= trans- cicloexil, R5=R6=CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-n-propil-8,9-trans- cicloexil-2,10-diona (5a-18, Ri=n-C3H7, R3, R4= trans-cicloexila, R2=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 4-n-propil-5,7- diidroxi-cumarina de 2,20g (IOmmoI) (6 a 11) e de ácido trans- cicloexenóico de 1,35g (10,7mmol) como material de partida para obter 5 1,38g do composto titulado 5a-18 em 42% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 160 a 163°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11,781 (s, 1H, 5-OH), 6,283 (s,

1H, 6-H), 6,032 (s, 1H, 3-H), 4,162 (dt, 1H, J=4,5Hz, 11,4Hz, 8-H), 2,865 (t, 2H, J=7,5Hz, H-CH2), 2,485 (m, 1H, 9-H), 2,114 (m, 2H, 14-CH2), 1,721 (m, 2H, 17-CH2), 1,544 (m, 6H, 12,15,16-CH2), 0,924 (t, 3H, J=7,2Hz, 13- CH3);

ESI-MS (m/z): 329,1 [M+H]+ (MW=328,37);

(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10,11 -trans-cicloexil-2H,6H, 12H-

benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-18, Ri=n-C3H7, R2=H1 R3lR4= trans-cicloexila, R5=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-4-fenil-8,9-diona de 33 mg (0,1mmol) (5a-18) e 1,1- dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 32mg do composto titulado em 80% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 151 a 153°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 6,577 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 5,592 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,238 (dt, 1H, J=4,5Hz,

11,4Hz, 10-H), 2,853 (dt, 2H, J=3,6Hz, 8,4Hz, 13-CH2), 2,561 (m, 1H, 11- H), 2,169 (m, 2H, 16-CH2), 1,710 (m, 2H, 19-CH2), 1,580 (m, 6H, 14,17,18- CH2), 1,503,1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 0,972 (t, 3H, J=7,2Hz, 15-CH3);

ESI-MS (m/z): 395,1 [M+H]+ (MW=394,47);

2

Análise elementar: Calculada para C24H26OS-yH20 (%): C, 70,92; H, 6,78. Encontrou-se (%): C, 71,10; H, 6,79.

Exemplo 19

6,6-dimetil-4-n-propil-10,11 -cis~cicloexil-2H ,6H, 12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-19, Ri=n-C3H7, R2=H, R3lR4= cis- cicloexila, R5=Re=CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8,9-cis-cicloexil-2,10- diona (5a a 19, R1=^C3H7, R3, R4= cis-cicloexila, R2=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 4-n-propil-5,7- diidroxi-cumarina de 2,20g (IOmmoI) (6 a 11) e de ácido cicloexenóico de 1,35g (10,7mmol) como material de partida para obter 1,42g do composto 20 titulado 5a-19 em 43% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 159 a 161 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 11,818 (s, 1H, 5-OH), 6,307 (s, 1H, 6-H), 6,021 (s, 1H, 3-H), 4,642 (m, 1H, 8-H), 2,860 (t, 2H, J=7,5Hz, 11- CH2), 2,502 (m, 2H, 14-CH2), 1,922 (m, 1H, 9-H), 1,566 (m, 8H, f 64

12,15,16,17-CH2). 0,923 (t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3);1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11,818 (s, 1H, 5-OH), 6,307 (s, 1H, 6-H), 6,021 (s, 1H, 3-H), 4,642 (m, 1H, 8-H), 2,860 (t, 2H, J=7,5Hz, H-CH2), 2,502 (m, 2H, 14-CH2), 1,922 (m, 1 Η, 9-H), 1,566 (m, 8H, 12,15,16,17-CH2), 0,923 (t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3); ESI-MS (m/z): 329,1 [M+H]+ (MW=328,37);

Análise elementar: Calculada para CigH20Os (%): C, 69,50; H, 6,14.Encontrou-se (%): C, 69,44; H, 5,88.

(2) 6,6-dimetil-4-n-propil-10,11-cis-cicloexil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-19, R^n-C3H?, R2=H, R3,R4= cis- cicloexila, R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8,9-cis-cicloexil-2,10-diona de 33 mg (0,1mmol) (5a-

19) e 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 33mg do composto titulado em 84% de rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 156 a 159°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6,622 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,095 (s, 1H, 3-H), 5,785 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,727 (m, 1H, 10-H), 2,843 (t, 2H, J=7,5Hz, 13-CH2), 2,544 (m, 1H, 11-H), 2,166 (m, 2H, 16- CH2), 1,573 (m, 6H, 14,17,18-CH2), 1,722 (m, 2H, 19-CH2), 1,488,1,479 (2s, 6H, 6-CH3), 0,965 (t, 3H, J=7,2Hz, 15-CH3);33

ESI-MS (m/z): 395,1 [M+H]+ (MW=394,47);

1

Análise elementar: Calculada para C24H26O5- ^ H20(%): C, 72,52; Η, 6,68. Encontrou-se (%): C, 72,46; Η, 72,46 6,80.

Exemplo 20

6,6,10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-20, Ri=n-C3H7, R2=CI, Ra=Rs=Re=CH3, R4=H)

(1) 3-cloro-4-n-propila-5,7-diidroxi-cumarina (6-20, Ri=n-C3H7,

R2=CI)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 6-1, exceto para uso de floroglucinol de 10 7,5g (0,046mol) e acetato de 2-cloroetil butirila de 8,86 g (0,046mol) como material de partida para obter 10,6g do composto titulado em 90% de rendimento como um pó amarelo cristalino com ponto de fusão de 242 a 245°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6> ppm): 10,811 (s, 1H, 7-OH), 10,434 (s, 1H, 5-OH), 6,307 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,197 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 3,135 (m, 2H, A-CH2-C2H5), 1,559 (m, 2H, 4-CH2-CH2-CH3), 0,976 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2-CH2-CH3);

ESI-MS (m/z): 255,1 [M+H]+ (MW=254,67);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-cloro-4-n-propil- 2,10-diona (5a-20, Ri=n-C3H7, R2=CI1 R3=CH3, R4=H) e benzo[1,2-b:5,4-b’]- dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,6-diona (5b-20, Ri =n-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R4=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 3-cloro-4-n- propil-5,7-diidroxi-cumarina de 2,55g (IOmmoI) (6-20) e de ácido crotônico de 0,92g (10,7mmol) como material de partida para obter 2,4g do composto 5 titulado de 5a a 20a em 75% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 164 a 165°C e 0,30g do composto titulado 5b-20 em 93% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 188 a 189°C

Composto 5a a 20: 1HNMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 12,016 (s, 1H, OH), 6,345 (s, 1H, 6-H), 4,657 (m, 1H, 8-H), 3,155 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,658 (dt, 2H, J=3,3Hz, 11,1 Hz, 9-CH2), 1,558 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,392 (d, 3H, J=6,0Hz, 8-CH3), 0,985 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (MW=322,75);

Análise elementar: Calculada para C16H15CIO5 (%): C, 69,75;

H, 7,02. Encontrou-se (%): C, 59,44; H, 4,69.

Composto 5b a 20: 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cfe, ppm): 14,134 (s, 1H, 5-OH), 6,531 (s, 1H, 10-H), 4,774 (dq, 1H, J=6,4Hz, 3,2Hz, 12,4Hz, 8-H), 3,154 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 3,002 (dd, 1H, J=12.4Hz, 17,6Hz, 7- 20 He), 2,822 (dd, 1H, J=3,2Hz, 17,2He, 7-Ha), 1,595 (dt, 1H, J=7,2Hz, 8,0Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,442 (d, 3H, J=6,4Hz, 8-CH3), 1,016(t, 3H, J=7,2Hz, A- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (MW=322,75);

(3) 6,6,10-trimetil-3-cloro-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-20, Ri=n-C3H7, R2=CI, R3=Rs=Re=CH3, R4=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-cloro-4-n-propil-2,10-diona de 32 mg (O1ImmoI) (5a-20) e 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de 5 partida para obter 33mg do composto titulado em 85% de rendimento como um pó esbranquiçado, com ponto de fusão de 112 a 114%C°.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe): 6,607 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 5,833 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,734 (m, 1H, 10-H), 3,122 (t, 2H, J=8,0Hz, 4-CII2CH2CH3), 2,737 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,4Hz, 11-He), 2,645 (dd, 1H, 10 J=3,6Hz, 16,4Hz, 11-Ha), 1,581 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,520, 1,480 (2s, 6H, 6-CH3), 1,452 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,045 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 389,1 [M+H]+ (MW=388,85);

Análise elementar: Calculada para C21H21CIO5-H2O (%): C,

4

64,12; H, 5,64. Encontrou-se (%): C, 64,09; H, 5,82.

Exemplo 21

6,6,10-trimetil-4-fenil-2H)6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripi- ranil-2,12~diona (4-21, R1=C6H5, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

(1) 4-fenil-5,7-diidroxi-cumarina (6-21 , R1=C6H5 , R2=H)

HO O ^O

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no

método do composto preparativo 6-1, exceto para uso de floroglucinol de 7,5g (0,046mol) e acetato de etila benzil de 8,84g (0,046mol) como material de partida para obter 11.5g do composto titulado em 98% de rendimento como um pó amarelo cristalino com ponto de fusão de 226 a 228 0C I ί ÍJ

4 „

V

68

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 10,371 (s, 1H, 7-OH,), 10,085 (s, 1 Η, 5-OH,), 7,334 (m, 5H, 4-Ph), 6,253 (d, 1H, J=2,1Hz, 8-H), 6,147 (d, 1H, J=2,1 Hz, 6-H), 5,729 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 255,2 [M+H]+ (MW=254,24);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-fenil-2,10-diona

(5a a 21, Ri=C6H5, R2=R4=H, R3=CH3) e benzo[1,2-b:5,4-b’]-dipiranil-5- hidroxi-8-metil-4-fenil-2,6-diona (5b-21, R1=CeH5, R2=R4=H, R3=CH3)

5a-21 5b-21

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 5a-1, exceto para uso de 4-fenil-5,7- 10 diidroxi-cumarina de 2,55g (IOmmoI) (6-21) e de ácido crotônico de 0,92g (10,7mmol) como material de partida para obter 1,74g do composto titulado de 5a-21 em 54% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 126 a 129°C, e 0,39g do composto titulado 5b-21 em 12% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 151 a 154° C 15 Composto 5a-21: 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 11,327

(s, 1H, 5-OH,), 7,319 (m, 5H, 4-Ph), 6,161 (s, 1H, 6-H), 5,960 (s, 1H, 3-H),

4,666 (m, 1H, 8-H), 2,630 (m, 2H, 9-CH2), 1,396 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (MW=322,32);

IR (KBr, cm'1): 3059, 2970,2725,1745,1610, 1550,1367,1242,1147, 854,825;

Análise elementar: Calculada para CigH14O5 (%): C, 70,80; H, 4,38. Encontrou-se (%): C, 70,98; H, 4,66,

Composto 5b-21: 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,323 (s, 1H, 5-OH,), 7,313 (m, 5H, 4-Ph), 10,161 (s, 1H, 6-H), 5,960 (s, 1H, 3-3), 4,666 (m, 1H, 8-H), 2,630 (m, 1H, 17,4Hz-12,2Hz), 1,393 (d, 2,748, J=6,3H3, 17,4Hz-3,3Hz);

ESI-MS (m/z): 323,1 [M+H]+ (MW=322,32);

Análise elementar: Calculada para CigHt4OS--^-H2O (%): C,

68,87; H, 4,56. Encontrou-se (%): C, 68,73; H, 4,66.

(3) 6,6,10-trimetil-4-fenil2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-21, Ri=C6H5, R2=R4=H1 R3=R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 4-1, exceto para uso de benzo[1,2-b:3,4- 10 b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-fenil-2,10-diona de 32 mg (0,1mmol) e 1,1- dietoxi-3-metil-2-buteno de 63mg (0,4mmol) como material de partida para obter 32mg do composto titulado em 83% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 141 a 144°C.

1H-NMR (300MHz, CDCI3, ppm): 7,270 (m, 5H, 4-Ph), 6,556 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,063 (s, 1H, 3-H), 5,429 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,667 (m, 1H, 10-H), 2,717 (m, 2H, 11-CH2), 1,549 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 0,987, 0,944 (2s, 6H, 6-CH3);

ESI-MS (m/z): 389,4 [M+H]+ (MW=388,42);

Análise Elementar: Calculada para C24H20O5 (%): C, 74,21; H, 5,19. Encontrou-se (%): C, 74,40; H, 5,22,

Exemplo 22

6,6,10-ίπΓηβίϋ-4-ρ-η!ίΓθίβηίΙ-2Η,6Η,12Η^βηζο[1,2-^3,4-^:5,6-^’]- tripiranil-2,12-diona (4-22, R1=P-NO2C6H4, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

(1) 4-p-nitrofenil-5,7-diidroxi-cumarina (6-22, R1=P-NO2C6H4,

R2=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método do composto preparativo 6-1, exceto pelo uso de floroglucinol de 7,5g (0,046mol) e éster acético de p-nitrobenzoil de 10,91g (0,046mol) como material de partida para obter 10,5g do composto titulado em 76% de 5 rendimento como um pó amarelo cristalino com ponto de fusão de 268 a 270°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10,494 (s, 1H, OH), 10,289 (s, 1H1 OH), 8,222 (d, 2H, J=9,0Hz, Ar-H), 7,615 (d, 2H, J=9,0Hz, Ar-H), 6,279 (d, 2H, J=2,1 Hz, 8-H), 6,151 (d, 2H, J=2,1Hz, 6-H), 5,844 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 298,1 [M-H]- (MW=299,24)

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-p-nitrofenil-

2,10-diona (5a-22, R1=P-NO2C6H4, R3=CH3, R2=R4=H) ou benzo[1,2-b:5,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-p-nitrofenil-2,6-diona (5b-22, R1 =P-NO2C6H4, R3=CH3, R2=R4=H)

5a-22 5b-22

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no

método do composto preparativo 5a-1, exceto pelo uso de 4-p-nitrofenil-5,7- diidroxi-cumarina de 2,99g (IOmmoI) (6-22) e de ácido crotônico de 0,92g (10,7mmol) como material de partida para obter 2,1g do composto titulado de 5a-22 57% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 2 07 a 209°C, e 0,68g do composto titulado 5b-22 em 18% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 196 a 198°C.

Composto 5a-22: 1HNMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,489 (s, 1H, OH), 8,238 (d, 2H, J=8,7Hz, Ar-H), 7,616 (dd, 2H, J=2,1Hz, 8,7Hz, Ar-H), 6,117 (s, 1H, 6-H), 6,090 (s, 1H, 3-H), 4,667 (m, 1H, 8-H), 2,6'91 (dt, 2H, J=4,2Hz, 10,5Hz, 9-CH2), 1,406 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 366,2 [M-H]' (MW=367,32);

Análise Elementar: Calculado para for C19H13NO7 (%): C, 62.13; H, 3.57; N, 3.81, encontrou-se (%): C, 61.98; H, 3.75; N, 3.93.

Composto 5b-22: 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 13,267 (s, 1H, OH), 8,273 (m, 2H, 4-Ar-H), 7,652 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,608 (s, 1H, 10-H), 6,126 (s, 1H, 3-H), 4,769 (m, 1H, 8-H), 2,953 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,7Hz, 7- He), 2,771 (dd, 1H, J=3,3Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 1,444 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 366,2 [M-H]‘ (MW=367,32);

(3) 6,6,10-trimetil-4-p-nitrofenil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-22, Ri=P-NO2CeH4, R2=R4=H1 R3=R5=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto para o uso de 37 mg (O1ImmoI) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-p-nitrofenil-2,10-diona (5a-22) e 63mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como o material de partida para 20 obter 32 mg do composto titulado em 75% de rendimento como pó branco, ponto de fusão de 165 a 167°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 8,284 (m, 2H, 4-Ar-H), 7,621 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,509 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,123 (s, 1H, 3-H), 5,613 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,743 (m, 1H, 10-H), 2,754 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,691 (dd, 1H, J=3,6Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,458 (d, 3H, J=6,0Hz, 10- CH3), 0,926, 0,875 (2s, 6H, 6-CH3);

ESI-MS (m/z): 434,2 [M+H]+ (MW=433,42);

Análise Elementar: Calculado para for C24H19NO7 (%): C, 66,51; H, 4,42; N, 3,23. Encontrou-se (%): C, 66,35; H, 4,28; N, 3,26.

Exemplo 23

6,6,10-trimetil-4-p-aminofenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-23, Ri=P-NH2C6H4, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

A quantidade de 10 ml de cloridrato concentrado e de 0,19g de SnCI2 (ImmoI) foi adicionada à solução de 22mg (0,05mmol) 6,6,10-trimetil-

4-p-nitrofenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-22) no EtOH de 10 ml. A mistura de reação foi agitada em banho de óleo por 2 horas a 60°C e, então, resfriada à temperatura ambiente, escoada na solução de 40% de NaOH em porção com agitação. Após a extração com 15 diclorometano (DCM), concentração sob pressão reduzida, secagem com NaSO4 seco e purificação através de cromatografia de coluna em gel de sílica, 13mg do composto titulado 4-23 foi obtido como pó esbranquiçado em 63% de rendimento, ponto de fusão de 149 a 151 °C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 7,089 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,492 20 (m, 2H, 4-Ar-H), 6,477 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,275 (d, 1H, J=8,4Hz, 3-H), 5,577 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 5,495 (d, 2H, J=6,0Hz, NH2), 4,647 (m, 1H, 10-H), 2,840 (dd, 1H, J=12,4Hz, 15,6Hz, 11-He), 2,677 (dd, 1H, J=3,2Hz, 15,6Hz, 11-Ha), 1,453 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,273, 1,224 (2s, 6H, 6- CH3); ESI-MS {m/z): 404,1 [M+H]+ (MW=403,44); HRESIMS: Calculado para C24H22NOs+ (m/z): 404.14979 , encontrou-se (m/z): 404,1495.

Exemplo 24

6,6,10-trimetil-4-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-24, Ri=(3,4,5-trimetoxi)-fenil, R2=R4=H, R3=Rs=Re=CH3)

(1) 4-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-5,7-diidroxi-cumarina (6-24, Ri =(3,4,5- trimetoxi)-fenila, R2=H)

OMe

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo (6-1), exceto para o uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 12,98 g (0,046mol) de éster acético de 3,4,5-trimetoxi-benzoíla como um material de partida para obter 14,9g do composto titulado em 97% de rendimento como um pó branco cristalino. Com ponto de fusão de 218 a 220°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): 10,368 (s, 1H, 7-OH), 10,127 (s, 1H, 5-OH), 6,624 (s, 2H, 4-Ph), 6,248 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,159 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 5,827 (s, 1H, 3-H), 3,756 (s, 6H, -OCH3), 3,692 (s, 3H, -OCH3);

ESI-MS (m/z): 345,1 [M+H]+ (MW=344,32);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-(3,4,5-trimetoxi)- fenil-2,10-diona (5a-24, R^SAS-trimetoxiHenifa, R3=CH3, R2=R4=H) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto para o uso de 3,44g (IOmmoI) de 4- (3,4,5-trimetoxi)-fenil-5,7-diidroxi-cumarina (6-24) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico como um material de partida para obter 1,9g do composto 5 titulado 5a-24 em 46% de rendimento como um pó branco com ponto de fusão 178 a 180°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,363 (s, 1H, 5-OH), 6,624 (s, 2H, 4-Ar-H), 6,181 (s, 1H, 6-H), 6,061 (s, 1H, 3-H), 4,641 (m, 1H,

8-H), 3,753 (s, 6H, OCH3), 3,679 (s, 3H, OCH3), 2,641 (m, 2H, 9-CH2), 1,404 (d, 3H, J=6,0Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 413,1[M+H]+ (MW=412,40);

Análise Elementar: Calculado para for C22H20O5 (%): C, 64,07;

H, 4,89. Encontrou-se (%): C, 64,23; H, 4,47.

(3) 6,6,10-trimetil-4-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-24, R^ÍS^.õ-trimetoxO-fenila, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

OMe

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto para o uso de 41 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-(3,4,5-trimetoxi)-fenil-2,10-diona 20 (5a-24- e 63mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como um material de partida para obter 37 mg do composto titulado em 77% de rendimento, como um pó branco com ponto de fusão de 129 a 131 °C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 6,622 (s, 2H, 4-Ar-H), 6,512 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,072 (s, 1H, 3-H), 5,625 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,729 (m, 1H, 10-H), 3,741 (s, 6H, OCH3), 3,689 (s, 3H, OCH3), 2,691 (m, 2H, 11- CH2), 1,493, 1,459 (2s, 6H, 6-CH3), 1,453 (d, 3H, J=5,2Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 479,1 [M+H]+ (MW=478,50);

Análise Elementar: Calculado para C27H26Os H2O (%): C, 65,31; H, 5,68. Encontrou-se (%): C, 65,09; H, 5,92.

Exemplo 25

e.e.lO-trimetiU-ÍS^.e-dicloro-S-fluoroJpiridiniO^H.eH.^H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-25, Ri=3-(2,6-dicloro-5- fluoro)piridinila, R2=R4=H, R3=Rs=Re=CH3)

(1) 4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-5,7-diidroxi-cumarina (6-

25 , Ri=3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinila, R2=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo (6-1), exceto para o uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 12,88 g (0,046mol) de éster acético de 3-(2,6-dicloro-5- 15 fluoro)piridinila como um material de partida para obter 15,1g do composto titulado em 96% de rendimento, como um pó amarelado cristalino. Com ponto de fusão >300°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,535 (s, 1H, 7-OH), 10,473 (s, 1H, 5-OH), 8,215 (d, 1H, J=8,0Hz, 4-Ar-H), 6,284 (d, 1H, J=1,6Hz, 8-H), 6,142 (d, 1H, J=1,6Hz, 6-H), 6,041 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 342,1 M+ (MW=342,11);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-(3-(2,6-dicloro-

5-fluoro)piridinil) -2,10-diona (5a-25, R^S-fé.e-dicloro-õ-fluoroJpiridinila, R3=CH3, R2=R4=H) _ * 76

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto para o uso de 3,42g (IOmmoI) de 4-(3- (2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-5,7-diidroxi-cumarina (6-25) e 0,76g (10,7mmol) de ácido crotônico como um material de partida para obter 3,2g do 5 composto titulado 5a-25 em 78% de rendimento, como um pó branco, com ponto de fusão de 197 a 199°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,727 (s, 1H, 5-OH), 8,219 (dd, 1H, J=1,2Hz, 8,0Hz, CH), 6,301 (s, 1H, 6-H), 6,181 (d, 1H, J=1,2Hz, 3-H), 4,697 (m, 1H, 8-H), 2,685 (m, 2H, 9-CH2), 1,395 (d, 3H, J=6,0Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 410,2[M]+ (MW=410,18);

(3) 6,6,10-trimetil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil)-2H,6H, 12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-25, R1=3-(2,6-dicloro-5- fluoro)piridinila, R2=R4=H, Rs=Rs=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de

composto preparativo 4-1, exceto para o uso de 41 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-(3-(2,6-dicloro-5-fluoro)piridinil) -

2,10-diona (5a-25) e 63mg (0,4mmo!) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como um material de partida para obter 38 mg do composto titulado em 81% de rendimento, como pó branco, com ponto de fusão de 158 a 160°C. _ · 77

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 8,256 (dd, 1H, J=2,8Hz, 8,4Hz, 4-Ar-H), 6,525 (d, 1H, J=10,4Hz, 8-H), 6,386 (s, 1H, 3-H), 5,680 (d, 1H, J=10,4Hz, 7-H), 4,793 (m, 1H, 10-H), 2,719 (m, 2H, H-CH2), 1,464, 1,449 (2s, 6H, 6-CH3), 1,451 (d, 3H, J=6,4Hz, IO-CH3);

' ESI-MS (m/z): 476,1 (478,1) M+ (MW=476,29);

Análise Elementar: Calculado para for C23H16CI2FNO5 (%): C, 58,00; H, 3,39; N, 2,94. Encontrou-se (%): C, 57,98; H, 3,66; N, 3,16.

Exemplo 26

6,6,10-trimetil-3,4-ciclopentil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-26, Ri,R2=3,4-ciclopentila, R3=R5=R6=CHs, R4=H)

(1) 3,4-ciclppentil-5,7-diidroxi-cumarina (6-26 , Ri,R2=3,4-

ciclopentil)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo (6-1), exceto para o uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 7,18 g ( 0,046mol) de 2-oxo-ciclopentonato d e etila c omo um material de partida para obter 9,7g do composto titulado em 96% de rendimento, como um pó branco cristalino. Com ponto de fusão de 216 a 218°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,394 (s, 1H, OH), 6,250 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,180 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 3,198 (t, 2H, J=7,8Hz, 4-CH2), 2,582 (t, 2H, J=7,5Hz, 3-CH2), 1,972 (m, 2H, J=7,5Hz, 7,8Hz, CH2);

ESI-MS (m/z): 219,1 [M+H]+ (MW=218,21);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3,4-ciclopentil-

2,10-diona (5a-26, R1lR2=S^-CiClopentiIa R3=CH3, R4=H) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto para o uso de 2,18g (IOmmoI) de 3,4- ciclopentil-5,7-diidroxi-cumarina (6-26) e 0,92g (10.7mmol) de ácido crotônico como um material de partida para obter 2,1g do composto titulado 5a-26 5 em 73% de rendimento, como um pó amarelado, com ponto de fusão de 154 a 155°C.

1HNMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,547 (s, 1H, OH), 6,236 (s, 1H, 6-H), 4,629 (m, 1H, 8-H), 3,228 (t, 2H, J=7,5Hz, CH2), 2,650 (m, 2H,

9-CH2), 2,584 (m, 2H, CH2), 1,989 (m, 2H, CH2), 1,387 (d, 3H, J=6,0Hz, 8- CH3);

ESI-MS (m/z): 287,1 [M+H]+ (MW=286,28);

2

Análise Elementar: Calculado para CieHi4O5 -H2O (%): C, 64,42; H, 5,18. Encontrou-se (%): C, 64,20; H, 5,39.

(3) 6,6,10-trimetil-3,4-ciclopentil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-26, R1jR2=S^-CiClopentiIa, R3=R5=R5=CH3, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 4 no exemplo 1, exceto para o uso de 28 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3,4-ciclopentil-2,10- 20 diona (5a-26) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como um material de partida para obter 25 mg do composto titulado em 71% de rendimento, como pó branco, com ponto de fusão 108 a 109°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 6,559 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H),

5,768 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,713 (m, 1H, 10-H), 3,258 (m, 2H, CH2), 2,633 (m, 2H, CH2), 2,025 (m, 2H, CH2), 1,472 (m, 2H, CH2), 1,450, 1,439 (2s, 6H, 6-CH3), 1,388 (d, 3H, J=6,4Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (MW=352,39);

4

Análise Elementar: Calculado para C21H20O5 —H2O (%): C, 67,01; H, 6,06. Encontrou-se (%): C, 66,99; H, 5,67.

Exemplo 27

6,6,10-trimetil-3,4-cicloexil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-27, 3,4-cicloexila, R3=R5=Re=CH3, R4=H)

(1) 3,4-cicloexil-5,7-diidroxi-cumarina (6-27 , R1,R2=3,4-

cicloexila)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de

composto preparativo (6-1), exceto para o uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 7,83 g (0,046mol) de 2-oxo-cicloexanoato de etila, como um material de partida para obter 9,6g do composto titulado em 90% de rendimento, como um pó branco cristalino. Com ponto de fusão de 224 a 226°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 10,336 (s, 1H, 7-OH),

10,082 (s, 1H, 5-OH), 6,239 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,125 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 3,017 (m, 2H, 4-CH2), 2,326 (m, 2H, 3-CH2), 1,632 (m, 4H, CH2);

ESI-MS (m/z): 233,2 [M+H]+ (MW=232,23);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3,4-cicloexil-2,10- diona (5a-27, R1, R2=3,4-cicloexila, R3=CH3, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto para o uso de 2,32g (IOmmoI) de 3,4- cicloexil-5,7-diÍdroxi-cumarina (6-27) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico como um material de partida para obter 2,28g do composto titulado 5a-27 em 76% de rendimento, como um pó amarelado, ponto de fusão de 149 a 151 °C.

1H NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,493 (s, 1H, OH), 6,238 (s, 1H, 6-H), 4,611 (m, 1H, 8-H), 2,985 (br, 2H, CH2), 2,638 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,2Hz, 9-He), 2,568 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,2Hz, 9-Ha), 2,344 (br, 2H, CH2), 1,632 (br, 4H, CH2), 1,378 (d, 3H, J=6,6Hz, 8-CH3);

ESI-MS (m/z): 301,1 [M+Hf (MW=300,31);

Análise Elementar: Calculado para for C17HieOs -H2O (%): C,

4

66,99; H, 5,46. Encontrou-se : C, 67,08; H, 5,60.

(3) 6,6,10-trimetil-3,4-cicloexil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-27, R1, R2=CicIoexiIa, R3=R5=Re=CH3, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto para o uso de 30 mg (0,1mmol) de 15 benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3,4-cicloexil-2,10-diona (5a-27) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como um material de partida para obter 29 mg do composto titulado em 79% de rendimento, como pó branco, com ponto de fusão de 121 a 123°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Cf6): 6,564 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 5,758 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,684 (m, 1H, 10-H), 3,006 (m, 2H, CH2),

2,701 (m, 2H, 11-CH2), 2,371 (m, 2H, CH2), 1,653 (m, 4H, CH2), 1,483,

1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 1,437 (d, 3H, J=6,8Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 367,1 [M+H]+ (MW=366,41);

Análise Elementar: Calculado para C22H22O5 H2O (%): C, 68,73; H, 6,29. Encontrou-se (%): C, 68,70; H, 6,07. Exemplo 28

2,10110-trimetil-8-n-propil-6-tio-2,3-diidro-6H, 10H-benzo[2,3-f:2’,3’- h]-tripiranil-4-ona (7, R1=Pi-C3H7, R2=R4=H1 R3=R5=Re=CH3)

(1) 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenilsulfonil)-cumarina (8, R1=Ii-

C3H7l R2=H)

Uma quantidade de 2,20g (IOmmoI) de 4-n-propil-5,7-diidroxi- cumarina (6-11) foi dissolvida em 20 ml de piridina e foi resfriada em banho de água gelada, em seguida, 11,44g (60 mmol) de cloreto de p-ácido metilfenilsulfônico foi adicionado. A solução de reação foi agitada à

temperatura ambiente durante a noite e foi, então, escoada em HCI concentrado/gelo craqueado com agitação vigorosa. O produto sólido foi filtrado e lavado com água e, então, foi seco para obter 4,9g do composto titulado em 93% de rendimento, como um pó branco, com ponto de fusão de 239 a 241 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 7,762 (m, 4H, 12,15-Ar-H),

7,499 (m, 4H, 13,16-Ar-H), 7,150 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,781 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 6,322 (s, 1H, 3-H), 2,691 (t, 2H, J=7,5Hz, 9-CH2), 2,429,2,408 (2s, 6H, 14,17-CH3), 1,413 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, IO-CH2), 0,792 (t, 3H, J=7,2Hz, 11-CH3);

ESI-MS (m/z): 529,0 [M+H]+ (MW=528,60);

IR (KBr) cm'1: 3087, 2962, 2877, 1743, 1612, 1421, 1379,

1194; (2) 4-n-propil-5,7-di(p-metilfenil-sulfonil)-2-tio-cumarina (9, R1=R-C3H7, R2=H)

Uma quantidade de 2,64g (5mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p- metilfenilsulfonil)-cumarina (8) foi dissolvida em xileno e 11 g (50mmol) de 5 P2S5 foram adicionados. A mistura de reação foi refluxada por 12 horas e, então, resfriada à temperatura ambiente. O excesso de P2S5 foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 1,9g do composto titulado em 70% de rendimento, como um pó amarelo, com ponto 10 de fusão de 198 a 201 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 7,768 (dd, 4H, J=8,4Hz, 6,9Hz, Ar-H), 7,496 (dd, 4H, J=8,1Hz, 6,6Hz, Ar-H), 7,345 (d, 1H, J=2,7Hz, 8-H),

7,082 (s, 1H, 3-H), 6,859 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 2,637 (t, 2H, J=7,5Hz, 9- CH2), 2,426, 2,403 (2s, 6H, 14,17-CH3), 1,403 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, IO-CH2), 0,785 (t, 3H, J=7,2Hz, 11-CH3);

ESI-MS (m/z): 545,0 [M+H]+ (MW=544,67);

IR (KBr) cm1: 3087, 2974, 2881, 1614, 1597, 1385, 1144.

(3) 4-n-propil-5,7-diidroxi-2-tio-cumarina (10 , R1=^C3H7,

R2=H)

Uma quantidade de 1,36g (2,5mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p-

metilfenilsulfonil)-2-tio-cumarina (9) foi dissolvida em 20 ml de THF, 1,18g (3,75mmol) de TBAF foram adicionados e a mistura de reação foi refluxada por 10 horas e, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 0,44g do composto titulado em 75% de rendimento, como pó amarelo, com ponto de fusão de 204 a 206°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6): 10,901 (s, 1H, 7-OH), 10,634 (s,

1H, 5-OH), 6,766 (s, 1H, 3-H), 6,358 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,344 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 2,826 (t, 2H, J=7,5Hz, 9-CH2), 1,578 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, IO-CH2), 0,932 (t, 3H, J=7,2Hz, H-CH3);

ESI-MS (m/z): 237,1 [M+H]+ (MW=236,29);

Análise Elementar: Calculado para Ci2Hi2O3S (%): C, 61,00;

H, 5,12. Encontrou-se (%): C, 60,84; H, 5,14.

(4) 5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3-f]-dipiranil-10- ona (11 , Ri=n-C3H7, R2=R4=H, R3=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de

composto preparativo 5a-1 e com o uso de 118mg (0,5mmol) de 4-n-propil-

5,7-diidroxi-2-tio-cumarina (10) e 43mg (0,5mmol) de ácido crotônico como material de partida para obter 95mg do composto titulado em 63% de rendimento, como um pó amarelo-marrom, com ponto de fusão de 161 a 163°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,957 (s, 1H, 3-H),

6,365(s, 1H, 6-H), 4,693(m, 1H, 8-H), 2,848(t, 2H, J=7,5Hz, 11-CH2), 2,696(dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,608(dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9- Ha), 1,564(sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 12-CH2), 1,406(d, 3H, J=6,3Hz, 8- CH3), 0,928(t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 305,1 [M+H]+ (MW=304,37); HRES1MS: Calculado para Ci6H-i704S+ (m/z): 305.08475 , encontrou-se (m/z): 305,0845.

(5) 2,10,10-trimetil-8-n-propil—6-tio-2,3-diidro-6H,10H-benzo[2,3- f:2’,3’-h]-tripiranil-4-ona (7 , R1=n-C3H7, R2=R4=H1 Rs=Rs=Re=CHs)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método de

composto preparativo 4-1, exceto para o uso de 76 mg (0,25mmol) de 5- hidroxi-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3-f]-dipiranil-10-ona (11) e 158mg (ImmoI) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como um material de partida para obter 58 mg do composto titulado em 63% de rendimento, como um pó amarelo-marrom, com ponto de fusão de 139 a 141 °C.

1H NMR (300MHz, DMSO-dg, ppm): 7,003(s, 1H, CH), 6,606(d,

1H, J=9,9Hz, CH), 5,839(d, 1H, J=10,2Hz, CH), 5,311(m, 1H, CH), 2,825(m, 2H, CH2), 2,716(m, 2H, CH2), 1,580(m, 2H, CH2), 1,516, 1,478(2s, 6H, CH3), 1,462(d, 3H, J=6,3Hz, CH3), 0,974(t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 371,1 [M+H]+ (MW=370,47);

Análise Elementar: Calculado para C2IH22O4S SH2O (%): C, 59,42; H, 6,64. Encontrou-se (%): C, 59,50; H, 6,32.

Exemplo 29

6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-29, Ri=n-C3H7, R2= R4=H1 R3=R5=Re=CH3)

(1) 5-hidroxi-4-n-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12, Ri=n-C3H7, R2=H) 2,64g (5mmol) de 4-n-propil-5,7-di(p-metilssulfonil)-cumarina (8) foi dissolvido em 20 ml de THF e 1,58g (5mmol) de TBAF foi adicionado a fim de desproteger o grupo protetor 5-hidroxi. A mistura de reação fio agitada por 10 horas à temperatura ambiente e, então, foi concentrada a 5 vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 1,65g do composto titulado com 88% de rendimento como pó branco, com ponto de fusão de 155 a 157°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,261 (s, 1H, OH), 7,790 (m, 2H, Ar-H), 7,499 (m, 2H, Ar-H), 6,521 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,472 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 2,859 (t, 2H, J=7,5Hz, CH2), 2,422 (s, 3H, CH3), 1,547 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, CH2), 0,921 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 375.1 [M+H]+ (MW=374.42);

(2) 2,2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H,8H-benzo[2,3-f]dipiranil-5- p-metilfenilsulfato (13, R1=^n-C3H7, R2=H, R5=Re=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 374 mg (ImmoI) de 5- hidroxi-4-n-propil-7-p-metilfenilsulfonil-cumarina (12) e 633 mg (4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 385 mg do 20 composto titulado com 87% de rendimento como pó branco com ponto de fusão de 141 a 143°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 7,778 (m, 2H, Ar-H), 7,465 (m, 2H, Ar-H), 6,643 (s, 1H, 10-H), 6,179 (s, 1H, 3-H), 6,170 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 5,645 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 2,810 (t, 2H, J=7,5Hz, CH2), 2,399 (s, 3Η, CH3), 1,534 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, CH2), 1,319 (s, 6H, CH3), 0,952 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 441.1 [M+H]+ (MW=440.52);

Análise de elementos: Calculada para C24H24OeS (%): C, 65,44; H, 5,49. Encontrou-se (%): C, 65,43; H, 5,42.

(3) 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H-benzo[2,3-f]dipiranil-8- ona (14, R1=^-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3)

HO O ^O

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 10 no exemplo 28, exceto pelo uso de 220mg 10 (0,5mmol) de 2,2-dimetil-8-oxo-10-n-propil-2H,8H-benzo[2,3-f]dipiranil-5-p- metilfenilsulfato (13) e 236mg (0,75mmol) de TBAF como material de partida para obter 95 mg do composto titulado com 66% de rendimento como pó amarelo, com ponto de fusão de 128 a 131 °C.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 10,771 (s, 1H, OH), 6,554 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,338 (s, 1H, 10-H), 5,907 (s, 1H, 3-H), 5,652 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 2,826 (t, 2H, J=7,5Hz, CH2), 1,579 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, CH2), 1,433 (s, 6H, CH3), 0,976 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 287.2 [M+H]+ (MW=286.33);

Análise de elementos: Calculada para CirHieO4--H2O (%): C,

4

70,21; H, 6,41. Encontrou-se (%): C, 70,31; H 6,39.

(4) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-29, Ri=n-C3H7, R2= R4=H, R3=R5=Re=CH3)

14,3 mg (0,05 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H- benzo[2,3-f]dipiranil-8-ona foi dissolvido em 10 ml de solução de BF3-Et2O. 10mg (0,1 mmol) de cloreto de crotonila foi adicionado em gotas. Uma solução de reação resultante foi deixada a 60°C por duas horas, então, resfriado à temperatura ambiente sob a qual foi despejada formando água 5 congelada craqueada e extraída com acetato de etila (3x20). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para render 18mg do composto titulado com 51% de rendimento como pó branco com ponto de fusão de 112 a 115°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,566 (d, 1H, J=9,9Hz, 8- H), 6,086 (s, 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,707 (m, 1H, J=6,3Hz, 12,0Hz, 3,9Hz, 10-H), 2,837 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,708 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,606 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,537 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,488, 1,450 (2s, 6H, CH3),

1,439 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,963 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (MW=354,41);

Exemplo 30

6,6,11-trimetil-4-n-propil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-30, Ri=n-C3H7, R2=R3=H, R4=Rs=Re=CH3)

14,3 mg (0,05 mmol) de 5-hidroxi-2,2-dimetil-10-n-propil-2H- 20 benzo[2,3-f]dipiranil-8-ona (14) foi dissolvido em 10 ml de solução BF3.Et2O. 10 ml (01,1mol) de cloreto de 2-metila acriloíla foram adicionados em gotas. A solução de reação resultante foi deixada a 60°C por duas horas, então, resfriada à temperatura ambiente sob a qual ela foi despejada formando água congelada e extraída com acetato de etila 25 (3*20). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para render 19mg do composto titulado com 54% de rendimento como pó branco, com ponto de fusão de 133 a 134°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,565 (d, 1H, J=9,9Hz, 8- H), 6,105 (s, 1H, 3-H), 5,789 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,630 (dd, 1H, J=5,1Hz,

11,1Hz, 10-He), 4,256 (t, 1H, J=11,1Hz, 10-Ha), 2,846 (m, 3H, 11-CH, 4- CH2CH2CH3), 1,562 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,492, 1,469 (2s, 6H, CH3), 1,052 (d, 3H, J=6,9Hz, 11-CH3), 0,968 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (MW=354,41);

HRESIMS: Calculada para C2iH2305+ (m/z): 355.15455, encontrou-se (m/z): 355,15497.

Exemplo 31

6,6,10-trimetil-3-fluoro-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-31, Ri=n-C3H7, R2=F, R3=R5=R6=CH3, R4=H)

(1) 3-fluoro-4-n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-31 , Ri=n-

C3H7 , R2=F)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5 g (0,046 mol) de floroglucinol e 8,1 g (0,046 mol) de 2-fluoro butirilacetato de etila como material de partida para obter 10,6g do composto titulado com 97% de rendimento como um pó amarelo cristalino. Ponto de fusão de 228 a 229°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,632 (s, 1H, OH), 10,270 (s, 1H, OH), 6,313 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,213 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 2,935 (dt, 2H, J=3,3Hz, 8,1 Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,596 (sex, 2H, J=8,1Hz, 7,2Hz, 4- CH2CH2CH3), 0,936 (t, 3Η, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 239,1 [M+H]+ (MW=238,22);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-fluoro-4-n- propil-2,10-diona(5a-31, Ri=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=H) e benzo[1,2-b:5,4- b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,6-diona(5b-31, Ri =D-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=H)

5a-31 5b-31

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,38g (IOmmoI) de 3-fluoro- 4-n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-31) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico 10 como material de partida para obter 2,1g do composto titulado 5a-31 com 68% de rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão de 169 a 171 °C) e 0,34g do composto titulado 5b-31 com 11% de rendimento como um pó amarelado (ponto de fusão de 188 a 189°C).

Composto 5a-31: 1HNMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,882 (s, 15 1H, OH), 6,351 (s, 1H, 6-H), 4,638 (dt, 1H, J=6,6Hz, 4,5Hz, 10,8Hz, 8-H), 2,960 (dt, 2H, J=3,0Hz, 7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,660 (dd, 1H, J=10,8Hz, 16,2Hz, 9- He), 2,580 (dd, 1H, J=4,5Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,583 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4- CH2CIH2CH3), 1,389 (d, 3H, J=6,6Hz, 8-CH3), 0,938 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 307,1 [M+H]+ (MW=306,29);

Análise de elementos: Calculada para C16H15FO5 (%): C, 62,74; H, 4,94. Encontrou-se (%): C, 62,89; H, 5,02.

Composto 5b-31: 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 13,814 (s, 1H, OH), 6,530 (s, 1H, 10-H), 4,750 (dq, 1H, J=3,0Hz, 12,3Hz, 6,3Hz, 8-H), 2,990 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,4Hz, 7-He), 2,931 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,802 (dd, 1H, J=3,0Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 1,612 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4- CH2CH2CH3), 1,436 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 0,959 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 307,1 [M+H]+ (MW=306,29);

(3) 6,6,10-trimetil-3-fluoro-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-31, R1=H-C3H7, R2=F, R3=R5=R6=CH3, R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (0,1mmol) de 10 benzo[1,2-b:3,4-b,]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-fIuoro-4-n-propil-2l10-diona(5a- 31) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 32 mg do composto titulado com 86% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 114 a 116°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe): 6,587 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 5,819 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,711 (m, 1H, 10-H), 2,917 (dt, 2H, J=3,6Hz, 7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,724 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,629 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,587 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3),

1,501,1,464 (2s, 6H, CH3), 1,446 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,990 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 373,2 [M+H]+ (MW=372,40);

Análise de elementos: Calculada para C21H21FO5 (%): C, 67,73; H, 5,68. Encontrou-se (%): C, 67,53; H, 5,89.

Exemplo 32

10-metil-3-fluoro-4,6-di(-n-propil)-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-32, R1=R5=H-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=R6=H) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a- 31) e 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-hexeno como material de partida 5 para obter 24 mg do composto titulado com 62% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 123 a 124°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,665 (dt, 1H, J=9,9Hz, 3,0Hz, 8-H), 5,866 (dt, 1H, J=9,9Hz, 3,6Hz, 7-H), 5,181 (m, 1H, 6-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 2,926 (m, 2H, CH2), 2,729 (dd, 1H, J=11,1Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,639 10 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,761 (m, 2H, CH2), 1,562 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,410 (m, 2H, CH2), 0,955 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,917 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 387,0 [M+H]+ (MW=386,42); {

Análise de elementos: Calculada para C22H23FO5- 2 H2O (%): C,

66,82; H, 6,11, Encontrou-se (%): C, 66,58; H, 5,94.

Exemplo 33

10-metil-3-fluoro-4-n-propil-6-n-butil--2H,6H, 12H-benzo[1,2-b: 3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-33, Ri=n-C3H7, R2=F, R3=CH3, R4=Re=H, R5=n- C4H9)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-3-fluoro-4-n-propil-2,10-diona (5a- 31) e 74mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hepteno como material de partida para obter 23 mg do composto titulado com rendimento de 58% como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 119 a 121 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,679 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 5,841 (m, 1H, 7-H), 5,128 (m, 1H, 6-H), 4,694 (m, 1H, 10-H), 2,926 (m, 2H, CH2), 2,705 (m, 2H, CH2), 2,664 (m, 2H, H-CH2), 1,788 (m, 2H, CH2), 1,559 (m, 2H, CH2), 1,438 (d, 3H, J=5,4Hz, IO-CH3), 1,213 (m, 2H, CH2), 0,923 (t, 3H, J=7,5Hz, CH3), 0,886 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 401,1 [M+Hf (MW=400,45); j

Análise de elementos: Calculada para C23H25FO5- 3 H2O (%): C, 67,96; H, 6,80. Encontrou-se (%): C1 67,91; H, 7,02.

Exemplo 34

10-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-

tripiranil-2,12-diona (4-34, Ri=R5=n-C3H7, R3=CH3, R2=R4=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (0,1 mmol) benzo[1,2- b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-2,10-diona(5a-11) e 69mg

(0,4mmol) 1,1-dietoxi-2-hexeno como material de partida para obter 20 mg do composto titulado com 55% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 158 a 160°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,659 (dt, 1H, J=10,2Hz, 2,4Hz, 8-H, 6,112 (s, 1H, 3-H), 5,835 (dt, 1H, J=10,2Hz, 3,3Hz, 7-H), 5,120 (m, 1H1 6-H), 4,727 (m, 1H, 10-H), 2,859 (dt, 2H, J=7,5Hz, 3,9Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,723 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3), 2,676 (dd, 1H, J=12,0Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,623 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,788 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,537 (m, 2H,

6-CH2CH2CH3), 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, 10-CH3), 0,961 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3), 0,903 (t, 3H, J=6,9Hz, 6-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]+ (MW=368.43); l

Análise de elementos: Calcufada para C22H24Os- 3 H2O (%): C, 70,57; H, 6,64. Encontrou-se (%): C, 70,51; H, 6,92.

Exemplo 35

10-metil-4-n-propil-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-

tripiranil-2,12-diona(4-35, Ri=n-C3H7, R3=CH3, R2=R4=Re=H, R5=H-C4Hg)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-2,10-diona(5a-11) e 74mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hepteno como material de partida para obter

21 mg do composto titulado com 56% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 138 a 139°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,630 (dt, 1H, J=10,2Hz, 5,4Hz, 8-H), 6,083 (s, 1H, 3-H), 5,807 (dt, 1H, J=10,2Hz, 3,3Hz, 7-H), 5,095 (m, 20 1H, 6-H), 4,676 (m, 1H, 10-H), 2,895 (m, 2H, CH2), 2,797 (m, 2H, CH2), 2,627 (m, 2H, 11-CH2), 1,769 (m, 2H, CH2), 1,547 (m, 2H, CH2), 1,435 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,299 (m, 2H, CH2), 0,945 (t, 3H, J=7,5Hz, CH3), 0,882 (t, 3H, J=7,2Hz1 CH3);

ESI-MS (m/z): 383.1 [M+H]+ (MW=382.46); Análise de elementos: Calculada para C23H2605-2H20 (%): C1 66,01; H, 7,47. Encontrou-se (%): C, 65,97; H, 7,69.

Exemplo 36

6,6,10-trimetil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-36, Ri=n-C4H9, R2=R4=H, Ra=Rs=Re=CH3)

(1) 4-n-butil-5,7-diidroxi-cumarina (6-36 , R1=H-C4H9 , R2=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto (6-1), exceto pelo uso de 7,5 g (0,046mol) de floroglucinol e 7,92 g (0,046mol) de acetato de etila pentanoíla como material de partida para obter 9,37g do composto titulado com 87% de rendimento como um pó amarelado cristalino. Ponto de fusão 236 a 237°C,

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 10,569 (s, 1H, OH), 10,271 (s, 1H, OH), 6,251 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,163 (d, 1H, J=2,4Hz, 6-H), 5,811 (s, 1H, 3-H), 2,854 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,528 (m, 2H, 4- CH2CH2CH2CH3), 1,350 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,891 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-C H2C H2C H2C H3);

ESI-MS (m/z): 235,1 [M+Hf (MW=234,25);

(2) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-butil-2,10- diona(5a-36, R1=H-C4H9, R2=R4=H, R3=CH3) e benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-

hidroxi-4-n-butil- 8-metil-2,6-diona(5b-36, R1=H-C4H9, R2=R4=H1 R3=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,34g (IOmmoI) de 4-n-butil-

5,7-diidroxi-cumarina (6-36) e 0,92g (10,7mmol) de ácido crotônico como material de partida para obter 1,96g do composto titulado 5a-36 com 65% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão de 145 a 147°C) e 0,45g do composto titulado 5b-36 com 15% de rendimento como um pó branco (ponto de fusão 178 a 179°C).

Composto 5a-36: 1H NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 11,765 (s, 1H, OH), 6,281 (s, 1H, 6-H), 6,024 (s, 1H, 3-H), 4,634 (m, 1H, 8-H), 2,878 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 2,646 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,561 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 1,507 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3),

1,385 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,335 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,890 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 303,2 [M+H]+ (MW=302,33);

Análise de elementos: Calculada para C17H18O5 (%): C, 67,54; H, 6,00. Encontrou-se (%): C, 67,64; H, 6,07.

Composto 5b-36: 1H NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 13,913 (s, 1H, OH), 6,466 (s, 1H, 10-H), 6,054 (s, 1H, 3-H), 4,755 (dq, 1H, J=6,3Hz, 15 3,0Hz, 12,3Hz, 8-H), 2,981 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,4Hz, 7-He),.2,887 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 2,795 (dd, 1H, J=3,0Hz, 17,4Hz, 7-Ha), 1,546 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,438 (d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,361 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,901 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 303,2 [M+H]+ (MW=302,33);

(3) 6,6,10-trimetil-4-n-butil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-

tripiranil-2,12-diona (4-36, Ri=n-C4H9, R2=R4=H, R3=R5=R6=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-butil-2,10-diona(5a-36) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para obter 33 mg do composto titulado com 89% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 121 a 122°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,574 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,088 (s, 1H, 3-H), 5,779 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,709 (m, 1H, 10-H), 2,864 (t, 2H, J=7,5Hz, CH2), 2,712 (dd, 1H, J=11,4Hz, 16,5Hz, 11-He), 2,611 (dd, 1H, J=3,9Hz, 16,5Hz, 11-Ha), 1,541 (m, 2H, CH2), 1,489, 1,452 (2s, 6H, CH3), 1,376 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J=6,6Hz, IO-CH3), 0,903 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 369,1 [M+H]+ (MW=368,43);

Análise de elementos: Calculada para C22H24O5 (%): C, 71,72; H,

6,57. Encontrou-se (%): C, 71,59; H, 6,70.

Exemplo 37

10-metil-6-n-propil-4-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-37, Ri=n-C4H9, R2=R4=R6=H, R3=CH3, R5=n-C3H7)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 30 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-butil-2,10-diona(5a-36) e 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hexeno como material de partida para obter 29 mg do composto titulado com 76% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão 135 a 138°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,635 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H),

6,083 (s, 1H, 3-H), 5,817 (dt, 1H, J=9,9Hz, 3,0Hz, 7-H), 5,108 (m, 2H, CH2),

4,702 (m, 1H, 10-H), 2,855 (m, 2H, CH2), 2,645 (m, 2H, 11-CH2), 1,762 (m, 2H, CH2), 1,436 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,358 (m, 2H, CH2), 1,087 (m, 2H, CH2), 0,922 (t, 3Η, J=7,2Hz, CH3), 0,873 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 383,1 [M+H]+ (MW=382,46);

Análise de elementos: Calculada para C23H2SOs (%): C, 72,23; H, 6,85. Encontrou-se (%): C, 72,16; H, 7,15.

Exemplo 38

10-metil-4,6-di(n-butil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b^5,6-b”]-tri- piranil-2,12-diona(4-38, R1=R5=H-C4Hg, R2=R4=Re=H, R3=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 30 mg (0,1 mmol) de 10 benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-butil-2,10-diona(5a-36) e 74mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hepteno como material de partida para obter 31 mg do composto titulado com 79% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 146 a 148°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,643 (dd, 1H, J=2,1Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,089 (s, 1H, 3-H), 5,820 (dt, 1H, J=3,0Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,108 (m, 2H, CH2), 4,706 (m, 2H, CH2), 2,879 (m, 4H, CH2), 2,665 (m, 2H, 11-CH2),

1,768 (m, 2H, CH2), 1,496 (m, 2H, CH2), 1,436 (m, 2H, CH2), 0,921 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,874 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 397,1 [M+H]+ (MW=396,49);

Análise de elementos: Calculada para C24H2BOs (%): 72,70; H,

7,12. Encontrou-se (%): C, 72,47; H, 7,14.

Exemplo 39

10-metil-4-etil-6-n-propil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-39, Ri=C2Hs, R2=F, R3=CH3, R5=H-C3H7, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona(5a-10) e 5 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hexeno como material de partida para obter 25 mg do composto titulado com 68% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 151 a 153°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,641 (dd, 1H, J=1,8Hz, 10,2Hz, 8-H), 5,842 (dt, 1H, J=3,3Hz, 10,2Hz, 7-H), 5,148 (m, 1H, 6-H), 4,700 (m, 1H, 10-H), 2,955 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,694 (m, 2H, H-CH2), 1,783 (m, 2H, CH2), 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,768 (m, 2H, CH2), 0,937 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,891 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 373,1 [M+Hf (MW=372,40);

Análise de elementos: Calculada para C2iH2iF05 (%): C, 67,73; H, 5,68. Encontrou-se (%): C, 67,76; H, 5,61.

Exemplo 40

10-metil-4-etil-3-fluoro-6-n-butil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:

5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-40, Ri=C2Hs, R2=F1 R3=CH3, R5=H-C4Hg1 R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (0,1 mmol) de benzo[1 ,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-3-fluoro-2, 10-diona(5a-10) e 74mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hepteno como material de partida para obter

22 mg do composto titulado com 56% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 142 a 143°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,660 (dt, 1H, J=1,8Hz,

10,2Hz, 8-H), 5,849 (dt, 1H, J=3,3Hz, 10,2Hz, 7-H), 5,155 (m, 1H,6-H), 4,707 (m, 1H, 10-H), 2,965 (m, 2H, CH2), 1,791 (m, 2H, CH2), 1,442 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,331 (m, 2H, CH2), 1,144 (m, 2H, CH2), 0,894 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,872 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 373,1 [M+H]+ (MW=372,40); í

Análise de elementos: Calculada para C22H23FOs- 3 H2O (%): C, 67,34; H, 6,08. Encontrou-se (%): C, 67,41; H, 6,09.

Exemplo 41

10-metil-4-n-propil-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-41, R1=H-C3H7, R3=CH3, Rs=CeH5, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (0,1 mmol) benzo[1,2- b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-2,10-diona(5a-11) e 82mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno as material de partida para obter 27 mg 20 do composto titulado com 66% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão 96-99°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 7,451 (m, 5H, 6-Ph), 6,862 (dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,257 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,9Hz, 6-H), 6,052 (s, 1H, 3-H), 5,952 (dd, 1H, J=3,9Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,783 (m, 1H, 10-H), 2,947 (t, 2Η, J=7,5Hz, CH2), 2,669 (m, 2H, 11-CH2), 1,647 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, CH2), 1,474 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,973 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 403,1 [M+H]+ (MW=402,45);

Análise de elementos: Calculada para C25H22O5 H2O (%): C, 71,41; H, 5,75. Encontrou-se (%): C, 71,25; H, 5,97.

Exemplo 42

10-metil-4-etil-6-fenil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona(4-42, Ri=C2H5, R2=F, R3=CH3, R5=C6H5, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método 10 preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona(5a-10) e 82mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno como material de partida para obter 30 mg do composto titulado com 75% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 109 a 111°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 7,445 (m, 5H, 6-Ph), 6,890

(dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,289 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,9Hz, 6-H), 6,015 (dd, 1H, J=3,9Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,756 (m, 1H, 10-H), 3,060 (m, 2H, CH2), 2,703 (m, 2H, 11-CH2), 1,481 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,040 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 407,1 [M+H]+ (MW=406,41); l

Análise de elementos: Calculada para C24HigFO5- 2 H2O (%): C,

69,39; H, 4,85. Encontrou-se (%): C, 69,62; H, 4,97.

Exemplo 43

10-metil-4-n-propil-6-fenil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-43, R1=H-C3H7, R2=F, R3=CH3l R5=C6H5l R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-n-propil-3-fIuoro-2,10-diona(5a-31) e

82mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno como material de partida para obter 28 mg do composto titulado com 68% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 128 a 129°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 7,457 (m, 5H, 6-Ph), 6,867 (dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,267 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,3Hz, 6-H), 5,958 (dd, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,770 (m, 1H, 10-H), 2,801 (m, 2H, CH2), 2,688 (m, 2H, H-CH2), 1,747 (m, 2H, CH2), 1,485 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,674 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 421,1 [M+H]+ (MW=420,44); 2

Análise de elementos: Calculada para C25H2IFO5- 3 H2O (%): C,

69,44; H, 5,21. Encontrou-se (%): C, 69,60; H, 5,41.

Exemplo 44

lO-metiM-n-butil-ô-fenil^H.eH.^H-benzotl^-b^^-b^S.e-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-44, R1=H-C4H9, R3=CH3, R5=C6H5, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 30 mg (0,1mmol) de benzo[1 ^-b^^-b^-dipiranil-S-hidroxi-e-metiM-n-butil^, 10-diona(5a-36) e 82mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno como material de partida para obter 26 mg do composto titulado com 62% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 137 a 139°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7,534 (m, 5H, 6-Ph), 6,857

(dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,243 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,3Hz, 6-H), 6,043 (s, 1H, 3-H), 5,925 (dd, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,746 (m, 1H, 10-H), 2,748 (m, 2H, CH2), 2,684 (m, 2H, CH2), 1,470 (dd, 3H, J=1,2Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 1,401 (m, 2H, CH2), 1,224 (m, 2H, CH2), 0,658 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 417,1 [M+H]+ (MW=416,48); l

Análise de elementos: Calculada para C26H24O5- 3 H2O (%):

C, 73,92; H, 5,88. Encontrou-se (%): C, 73,93; H, 6,02.

Exemplo 45

10-metil-4-etil-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tri- piranil-2,12-diona(4-45, R1=C2H5, R3=CH3, R5=C6H5, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-2,10-diona(5a-9) e 82mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno como material de partida para obter mg do composto titulado com 64% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 126 a 128°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 7,437 (m, 5H, 6-Ph), 6,862 (dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,286 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,3Hz, 6-H), 6,060 (s, 1H, 3-H), 5,979 (dd, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,753 (m, 1H, 10-H), 3,040 (m, 2H, CH2), 2,690 (m, 2H, CH2), 1,471 (dd, 3H, J=2,1Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 1,221 (t, 3Η, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 389,1 [M+H]+ (MW=388,42); j Análise de elementos: Calculada para C24H20O5· 2 H2O (%): C1 72,53; H, 5,33. Encontrou-se (%): C, 72,60; H, 5,83.

Exemplo 46

10-metil-4-etil-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona(4-46, Ri=C2H5, R3=CH3, R5=H-C4H9, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (OlImmoI) de 10 benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-2,10-diona(5a-9) e 74mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hepteno as material de partida para obter 29 mg do composto titulado com 78% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 119 a 121°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Gf6, ppm): 6,632 (dt, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,096 (s, 1H, 3-H), 5,809 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,467 (m, 1H, 6-H), 4,688 (m, 1H, 10-H), 2,915 (m, 2H, CH2), 2,654 (m, 2H, 11-CH2),

1,790 (m, 2H, CH2), 1,435 (dd, 3H, J=3,6Hz, 6,0Hz, IO-CH3), 1,340 (m, 4H, CH2), 1,168 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,881 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 369,1 [M+Hf (MW=368,43); j Análise de elementos: Calculada para C22H24O5- 2 H2O (%): C,

70,01; H, 6,68. Encontrou-se (%): C, 69,98; H, 6,89.

Exemplo 47

10-metil-4-etil-6-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-47, Ri=C2H5, R3=CH3, R5=n-C3H7, R2=R4=R6=H) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (O1ImmoI) de benzo[1 ,2-b:3,4-b’]-dipirann-5-hidroxi-8-metil-4-etil-2, 10-diona(5a-9) e 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hexeno as material de partida para obter 29 mg do

composto titulado com 78% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 119 a 121°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,637 (dt, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,819 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,477 (m, 1H, 6-H), 4,701 (m, 1H, 10-H), 2,949 (m, 2H, CH2), 2,665 (m, 2H, 11-CH2), 1,764 (m, 2H, CH2), 1,438 (dd, 3H, J=3,0Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 1,170 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 1,116 (m, 4H, CH2), 0,899 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 355,1 [M+H]+ (MW=354,41); l Análise de elementos: Calculada para C2iH22O5- 2 H2O (%): C, 69,41; H, 6,38. Encontrou-se (%): C, 69,62; H, 6,75.

Exemplo 48

10-metil-4,6-di(-n-propil)-3,-cloro-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b: 3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-48, Ri=R5=n-C3H7, R2=CI1 R3=CH3, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 32 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a-

20) e 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hexeno como material de partida para obter 29 mg do composto titulado com 73% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 140 a 142°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,671 (dt, 1H, J=1,8Hz,

9,9Hz, 8-H), 5,878 (dt, 1H, J=2,7Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,177 (m, 1H, 6-H), 4,734 (m, 1H, 10-H), 3,118 (t, 2H, J=7,2Hz, CH2), 2,662 (m, 2H, JI-CH2), 1,785 (m, 2H, CH2), 1,551 (m, 2H, CH2), 1,447 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,002 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,939 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 403,1 M+ (MW=402,88);

Análise de elementos: Calculada para C22H23CIOs (%): C, 65,59; H, 5,75. Encontrou-se (%): C, 65,36; H, 5,74.

Exemplo 49

10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-n-butil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-49, Ri=n-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R5=H-C4Hg, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 32 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a- 20 20) e 74mg de (0,4mmol) 1,1-dietoxi-2-hepteno como material de partida para obter 30 mg do composto titulado com 71% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 146 a 149°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,664 (dt, 1H, J=1,8Hz, 10,2Hz, 8-Η), 5,871 (dt, 1Η, J=3,3Hz, 10,2Ηζ, 7-Η), 5,175 (m, 1Η, 6-Η), 4,730 (m, 1 Η, 10-Η), 3,110 (t, 2Η, J=7,8Hz, CH2), 2,673 (m, 2Η, H-CH2), 1,803 (m, 2H, CH2), 1,550 (m, 2H, CH2), 1,446 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,343 (m, 4H, CH2), 1,003 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,890 (t, 3H, J=6,6Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 417,1 M+(MW=416,91); l

Análise de elementos: Calculada para C23H25CIO5- 8 H2O (%): C, 65,91; Ht 6,07. Encontrou-se (%): C, 65,90; H, 6,23.

Exemplo 50

10-metil-4-n-propil-3-cloro-6-fenil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona(4-50, Ri=n-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R5=C6H5, R4=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 32 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2,10-diona (5a- 20) e de 82mg (0,4mmol) 1,1-dietoxi-3-fenil-2-propeno como material de partida 15 para obter 30 mg do composto titulado com 71% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 152 a 154°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7,449 (m, 5H, 6-Ph), 6,852 (dq, 1H, J=1,8Hz, 10,2Hz, 8-H), 6,275 (dq, 1H, J=3,0Hz, 1,8Hz, 6-H), 5,952 (dq, 1H, J=3,0Hz, 10,2Hz, 7-H), 4,771 (m, 1H, 10-H), 2,967 (m, 2H, CH2), 2,715 (m, 2H, 11-CH2), 1,480 (dd, 3H, J=0,9Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 1,318 (m, 2H, CH2), 0,675 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 437,1 M+ (MW=436,90);

Análise de elementos: Calculada para C25H2iCI05 (%): C, 68,73; H1 4,84. Encontrou-se (%): C, 68,53; H, 5,14. Exemplo 51

11-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-51, Ri=R5=H-CsH7, R2=Ra=Re=H1 R4=CH3)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-9-metil-4-n-propil-2,10- diona(5a-51 , Ri=n-C3H7 , R2=R3=H , R4=CH3)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 5a-1, exceto pelo uso de 2,20g (IOmmoI) de 4-n- propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 0,92g de (10.7mmol) ácido 2- metilpropenóico como material de partida para obter 1,93g do composto 10 titulado 5a-11 com 67% de rendimento como um pó esbranquiçado com ponto de fusão de 164 a 166°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 10,961 (s, 1H, OH), 6,450 (s, 1H, 6-H), 6,052 (s, 1H, 3-H), 3,154 (dd, 1H, J=6,6Hz, 15,6Hz, 10-He), 2,907 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 2,642 (dd, 1H, J=12,3Hz, 15,6Hz, 10-Ha), 1,588 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,250 (d, 3H, J=6,6Hz, 11-CH3), 0,939 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 289,1 [M+H]+ (MW=288,30);

Análise de elementos: Calculada para Ci6Hi6O5 (%): C, 66,66; H, 5,59. Encontrou-se (%): C, 66,55; H, 6,10.

(2) 11-metil-4,6-di(-n-propil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”J-

tripiranil-2,12-diona(4-51, Ri=R5=n-C3H7, R2=R3=R6=H, R4=CH3) Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 28 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-9-metil-4-n-propil-2,10-diona(5a-51) e 69mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-hexeno como material de partida para obter 5 25 mg do composto titulado com 69% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 148 a 150°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,633 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,101 (s, 1H, 3-H), 5,840 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 5,124 (m, 1H, 6-H), 4,613 (m, 1H, 10-He), 4,258 (m, 1H, 10-Ha), 2,857 (m, 3H, 11-CH, 4-CH2CH2CH3), 1,765 (m, 2H, 6-CH2CH2CH3), 1,535 (m, 4H, CH2), 1,059 (d, 3H, J=6,9Hz, H-CH3), 0,933 (m, 6H, CH3);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]+ (MW=368.43); 4 Análise de elementos: Calculada para C22H24Os- 3 H2O (%): C, 67,33; H, 6,85. Encontrou-se (%): C, 67,42; H, 6,58.

Exemplo 52

10-metil-4-n-propil-6-etil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-52, R1=H-C3H7, R3=CH3, R5=C2H5, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 28 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-2,10-diona(5a-11) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-penteno como material de partida para obter

24 mg do composto titulado com 68% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 139 a 141 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,669 (dt, 1H, J=2,4Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,821 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,478 (m, 1 Η, 6-Η), 4,695 (m, 1Η, 10-Η), 2,959 (m, 2Η, CH2), 2,661 (m, 2Η, H-CH2), 1,823 (m, 2Η, CH2), 1,562 (m, 2Η, CH2), 1,433 (d, 3Η, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,973 (t, 3Η, J=7,2Hz, CH3), 0,925 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 355,1 [M+Hf (MW=354,41); j Análise de elementos: Calculada para C2iH22O5- 2 H2O (%): C,

69,41; H, 6,38. encontrou-se (%): C, 69,27; H1 6,81.

Exemplo 53

10-metil-4,6-dietil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripira-nil-

2,12-diona(4-53, R1=R5=C2H5, R3=CH3, R2=R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método

preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 27 mg (O1ImmoI) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-2,10-diona(5a-9) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-penteno como material de partida para obter 22 mg do composto titulado com 64% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 129 a 131 °C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,664 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H),

6,107 (s, 1H, 3-H), 5,819 (m, 1H, 7-H), 5,480 (m, 1H, 6-H), 4,780 (m, 1H, 10-H), 2,932 (m, 2H, CH2), 2,663 (m, 2H, 11-CH2), 1,771 (m, 2H, CH2), 1,434 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,151 (m, 6H, CH3);

ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (MW=340,38);

Análise de elementos: Calculada para C2oH2005-^H2O (%): C, 69,05; H, 6,04. Encontrou-se (%): C, 69,16; H, 6,42.

Exemplo 54

10-metil-4-n-propil-6-etil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona(4-54, R1=H-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R5=C2H5, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 32 mg (O1ImmoI) de benzo[1 ,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-3-cloro-2, 10-diona (5a- 5 20) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-penteno como material de partida para obter 27 mg do composto titulado com 71% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 145 a 147°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,670 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 5,853 (m, 1H, 7-H), 5,128 (m, 1H, 6-H), 4,724 (m, 1H, 10-H), 3,097 (t, 2H, J=7,8Hz, CH2), 2,715 (m, 2H, 11-CH2), 1,818 (m, 2H, CH2), 1,545 (m, 2H, CH2), 1,446 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,987 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,937 (t, 3H, J=7,5Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 389,1 M+ (MW=388,85); j

Análise de elementos: Calculada para C2iH2iCIO5- 4 H2O , calculada (%): C, 64,12; H1 5,51. Encontrou-se (%): C, 64,11; H, 5,43.

Exemplo 55

10-metil-4,6-dietil-3-fluoro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”] - tripiranil-2,12-diona(4-55, Ri=R5=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto pelo uso de 29 mg (0,1mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-etil-3-fluoro-2,10-diona(5a-10) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-penteno como material de partida para obter 25 mg do composto titulado com 70% de rendimento como pó esbranquiçado com ponto de fusão de 144 a 146°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,662 (dt, 1H, J=2,4Hz, 10,2Hz, 8-H), 5,840 (dt, 1H, J=2,7Hz, 10,2Hz, 7-H), 5,114 (m, 1H, 6-H), 4,712 (m, 1H, 10-H), 2,965 (m, 2H, CH2), 2,669 (m, 2H, 11-CH2), 1,817 (m, 2H, CH2),

1,441 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,193 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 1,138 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3);

ESI-MS 0m/z): 359,1 [M+H]+ (MW=358,37); j

Análise de elementos: Calculada para C^H^FOsH2O (%): C,

65,93; H1 5,44. Encontrou-se (%): C, 65,88; H, 5,60.

Exemplo 56

10-metil-4-n-propil-6-etil-3-fluoro-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-56, R1=H-C3H7, R2=F, R3=CH3, R5=C2H5, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método

de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso de 31 mg (0,1 mmol) de benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-metil-4-n-propil-3-fluoro-2,10-diona (5a- 31) e 63mg (0,4mmol) de 1,1-dietoxi-2-penteno como material de partida para obter 24 mg do composto titulado com rendimento de 65% como um pó branco sujo, com ponto de fusão.de 147 a 149°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cy6, ppm): 6,675 (dt, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 5,850 (dt, 1H, J=3,3Hz, 10,2Hz, 7-H), 5,122 (m, 1H, 6-H), 4,706 (m, 1H, 10-H), 2,922 (m, 2H, CH2), 2,658 (m, 2H, 11-CH2), 1,831 (m, 2H, CH2),

1,577 (m, 2H, CH2), 1,441 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 0,989 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3), 0,926 (t, 3H, J=7,2Hz, CH3); 10

15

20

ESI-MS (m/z): 373,1 [M+H]+ (MW=372,40);

Elemental: C21H21FO5 , calculado em (%): C1 67,73; H, 5,68. Encontrou-se (%): C1 67,54; H, 5,72.

Exemplo 57

6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H, 12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-57, Ri=n-C3H7, Ra=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-bromometil-4-n-propil-

2,10-diona (5a-57, R1=H-C3H7, R2=H, R3=BrCH2, R4=H) e benzo[1,2-b:5,4-b’]- dipiranil-5-hidroxi-8-bromometil-4-n-propil-2,6-diona (5b-57, R1=H-C3H7, R2=H, R3=BrCH2, R4=H)

5a-57

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto pelo uso de 0,44g (2mmol) de 4-n-propil- 5,7-diidroxi-cumarina (6-11) e 0,445g (3mmol) de 4-bromo-ácido crotônico como material de partida para a obtenção de 0.157g do composto titulado 5a- 57 em rendimento de 43% como um pó amarelado ponto de fusão.201-203°C, e 0,136g do composto titulado 5b-57 com rendimento de 37% como um pó branco, com ponto de fusão de 228 a 229°C.

Composto 5a-57: 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 11,892 (s, 1H, OH), 6,337 (s, 1H, 6-H), 6,062 (s, 1H, 3-H), 4,787 (m, 1H, 8-H), 3,893 (dd, 1H, J=3,3Hz, 11,4Hz, BrCH2), 3,795 (dd, 1H, J=6,3Hz, 11,4Hz, BrCH2), 2,881 (t, 2H, J=6,3Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,823 (dd, 1H, 12,3Hz, 16,5Hz, 9-CH), 2,629 (dd, 1H, J=3,3Hz, 16,5Hz, 9-CH), 1,562 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 4- CH2CiH2CH3), 0,931 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 366,8/368,8 M+ (MW=367,20) ;

Análise calculada para Ci6Hi5BrO5: C, 52.34; H, 4.12. Encontrou- se: C, 52,23; H, 4,04.

Composto 5b-57: 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfa ppm): 13,806 (s,

1H, 5-OH), 6,527 (s, 1H, 10-H), 6,081 (s, 1H, 3-H), 4,943 (m, 1H, 8-H), 3,949 (dd, 1H, J=3,3Hz, 11,4Hz, BrCH2), 3,851 (dd, 1H, J=5,4Hz, 11,4Hz, BrCH2), 3,148 (dd, 1H, J=12,3Hz, 17,1 Hz, 7-CH), 2,890 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,856 (dd, 1H, J=3,3Hz, 17,1Hz, 7-CH), 1,594 (sex, 2H, J=7,2Hz, 7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 0,953 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 366,8/368,8 M+ (MW=367,20) ;

HRESIMS observado m/z: 367,02119, calculado para C16H16BrOs+: 367,01811.

(2) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H,12H-benzo[1,2-

b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-57,R1=H-C3H7, R3=BrCH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

A uma solução de 0,37 g (1mmol), composto 5a-57, em um tubo de reação de microonda, adicionou-se 2ml de solvente de tolueno e 1 ml de acetal (13) e duas gotas de piridina. A solução de reação foi irradiada com microonda a 150 watts, 140°C durante 20 minutos. Então, realizou-se purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica, e o composto titulado

4-57 foi obtido em rendimento de 87% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 136 a 138°C; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,617 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,126 (s, 1H, 3-H), 5,836 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,840 (m, 1H,

10-H), 3,940 (dd, 1H, J=3,3Hz, 11,4Hz, BrCH2), 3,838 (dd, 1H, J=6,6Hz,

11,4Hz, BrCH2), 2,858 (t, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,825 (m, 1H, 11-CH2), 2,687 (dd, 1H, J=3,0Hz, 16,2Hz, 11-CH2), 1,575 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,512,

1,469 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 433,1/435.1 M+ (MW=433,30);

HRESIMS observado m/z 433.0627, calculado para C21 H22BrO5+

433,0650.

Exemplo 58

6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b':5,6-b"]-tripiranil-2,12-diona (4-58,Ri=H-C3H7, R3= N3CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

(1) benzo[1,2-b:3,4-b’]-dipiranil-5-hidroxi-8-azidometil-4-n-propil- 2,10-diona (5a-58, Ri=n-C3H7, R2=H, R3=N3CH2, R4=H)

Um composto 5a-57 com (0,37 g, 1 mmol) foi dissolvido em 6 ml de DMF, e então se adicionou 0,13 g (2 mmol) de NaN3. O resultante da mistura de reação foi aquecido a 70 °C, e agitado durante 1 hora e, então, concentrado para conferir um óleo viscoso que foi purificado por cromatografia 20 de coluna em gel de sílica para proporcionar 0,28g do composto titulado com rendimento de 85% como um pó branco, com ponto de fusão de 208 a 209,5°C.

1H NMR (300M Hz, DMSO-d6) ppm):11,867 (br, 1H, OH), 6,322 (S, 1 Η, Ph-H), 6,051 (s, 1H, 3-H), 4,768 (m, 1H, 10-H), 3,666 (d, 2H, J=8,4Hz, NCH2), 2,859 (m, 2H, 4-ÇhbCH2CH3), 2,792 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 2,596 (d, 1H, J=3Hz, H-CH2), 1,560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 0,928 (t, 3H, J=7,5Hz, A- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 330.01 [M+H+] (MW=329.31).

(2) 6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H,6H,12H-benzo [1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-58,Ri=n-C3H7, R3= N3CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método 10 de composto preparativo 4-57, exceto pelo uso de 165 mg (0,5mmol) do Composto 5a-58 e 1 ml de acetal como material de partida para a obtenção de 150mg do composto titulado com rendimento de 68% como um pó amarelado, com ponto de fusão de 116 a 117°C ; 1H NMR (300M Hz, DMSO-d6, ppm):6,608 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6,133 (s, 1H, 3-H), 5,840 (d, 1H, J=10Hz, 7- 15 H), 4,629 (m, 1H, 10-H), 3,716 (m, 2H, NCH2), 2,859 (m, 2H, 4-CH?CH?CH^. 2,822 (1H, 11-CH2), 2,628 (d, 1H, J=3Hz, H-CH2), 1,580 (m, 2H, A- CH2CH2CH3), 1,510, 1,471 (2s, 6H, 6-CH3), 0,973 (t, 3H, J=7,5Hz, A- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 396.14 [M+H+] (MW=395.41).

Exemplo 59

6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-aminometil-2H,6H,12H-benzo [1,2- b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-59, R1=H-C3H7, R3= NH2CH2, R5=R6=CH3, R2=R4=H) 0,2 g do composto 4-58 (0,5 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de THF, e então 0,45 g de SnCI2-2H20 (2 mmol) e 1 ml de cloridrato concentrado foram adicionados.A mistura resultante foi refluxada com agitação por 3 horas, e então, 10 ml de água foram adicionados para arrefecer a reação, e então a água de amônia concentrada foi adicionada por gotejamento para ajustar o PH da solução de reação para 8-9. O sólido branco pálido foi filtrado e o filtrado foi extraído 3 vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada para conceder um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna C-18 anti-fase para proporcionar 0,11g do composto titulado 4-59 com rendimento de 59,5% como um pó amarelado, com ponto de fusão de > 220°C , decomposiçãoo 1H NMR (500M Hz, DMSO-d6, ppm): 6,841 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6,535 (br, 1H, NH), 6,131 (s, 1H, 3-H), 5,806 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4,634 (m, 1H, 10-H), 3,086 (m, 2H, NCH2), 2,854 (m, 2H, 4-CH?CH?CH3). 2,820 (1H, 11-CH2), 2,618 (d, 1H, J=6Hz, 11-CH2), 1,561 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,514, 1,478 (2s, 6H, 6-CH3), 0,974 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 370,26 [M+H+J (MW=369,41).

Exemplo 60

6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fluorofenilureido)metileno—2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-60, R1=H-C3H7,

Rs=R6=CH3, R2=R4=H) 18,5 mg do composto 4-59 (0,05 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de THF, e então 14 mg (0,1 mmol) de isocianato de 4-fluorofenila foram adicionados e refluxados com agitação por 3 horas. Então, a mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 5 11,8mg do composto titulado 4-60 com rendimento de 60,8% como um pó branco, com ponto de fusão de 119 a 120,5°C ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 8,623 (s, 1H, NH), 7,392(pent, 2H, Ar-H, J=4,8Hz, J=2,1Hz), 7,056 (t, 2H, J=9Hz, Ar-H), 6,696 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,468(t, 1H, J=5,7Hz, NH), 6,119 (s, 1H, 3-H), 5,794 (d, 1H, J=10,2Hz, 7-H), 4,643 (m, 1H, 10-H), 3,506 (m, 2H, 10 NCH2), 2,856 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,760 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=3,6Hz, 11- CH2), 2,580 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=3Hz, 11-CH2), 1,564 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,504, 1,467 (2s, 6H, 6-CH3), 0,970 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 507,18 [M+H+] (MW=506,52);

HRESIMS observado, m/z 507,1925, calculado para C28H28N2O6F+507,1920.

Exemplo 61

6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-acetilaminofenilsulfonamido) metileno- 2HI6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-61, Ri=n-C3H7l R5=R6=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método

de composto preparativo 4-60, exceto pelo uso de (18,5 mg, 0,05 mmol) do composto 4-59, 0,1 mmol de cloreto de 4-acetilaminofenilsulfoni!a e 0.1 mmol de piridina como material de partida para a obtenção do composto titulado com rendimento de 61% como um pó branco, com ponto de fusão de 127 a 128,5°C ; 1H NMR (600M Hz, DMSO-d6, ppm):10,343 (s, 1H, NH), 8,01 (s, 1H, NH), 7,95 (s, 2H, Ph-H), 7,93 (s, 2H, Ph-H), 6,661 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6,105 (s, 1H, 3-H), 5,796 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4,541 (m, 1H, 10-H), 3,226 (d, 1H, J=14,4Hz, NCH), 3,157 (m, 1H, NCH), 2,848 (m, 2H, J=6Hz, 4-CH2CH2CH3), 5 2,752 (d, 1H, J=3Hz, H-CH2), 2,543 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 2,066 (s, 3H, CH3), 1,560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,500, 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 567,74 [M+H+] (MW=566,62).

Exemplo 62

6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fIuorofenilssulfonarnido)metileno-

2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-62,Ri=n-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-60, exceto pelo uso de 18,5 mg (0,05mmol) do 15 composto 4-59 e O1ImmoI de cloreto de 4-fluorofenilsulfonila como material de partida para a obtenção do composto titulado com 46,6% de rendimento como um pó branco, com ponto de fusão de 129 a 1310C ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 8,191 (t, 1H, NH), 7,904 (dd, 2H, J=8,7Hz, J=5,1Hz, Ar-H), 7,427 (t, 2H, J=9Hz, Ar-H), 6,657 (d, 1H, J=10,2Hz, 8-H), 6,118 (s, 1H, 3-H), 20 5,792 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,576 (m, 1H, 10-H), 3,179 (m, 2H, NCH2), 2,840 (t, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,742 (d, 1H, J=14,5Hz, H-CH2), 2,564 (1H, 11-CH2), 1,562 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,503, 1,469 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 528,28[M+H+] (MW=527,56); HRESIMS observado, m/z 528,1490, calculado para C27H27NO7FS+ 528,1492.

Exemplo 63

6,6-dimetil-4-n-propil-10-(p-metoxifenilsulfonamido)metileno 2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-63, R1=R-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-60, exceto pelo uso de 18,5 mg (0,05mmol) do composto 4-59 e 0,1 mmol de cloreto de 4-metoxifenilsulfonila como material de 10 partida para a obtenção do composto titulado com 54,8% de rendimento como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 108 a 109°C ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-Ci6, ppm): 7,981 (t, 1H, J=6,3Hz, NH), 7,747(dd, 2H, J=9Hz, Ph-H), 7,082 (dd, 2H, J=9Hz, Ph-H), 6,672 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6,116 (s, 1H, 3-H), 5,774 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4,559 (m, 1H, 10-H), 3,814 (s, 3H, OCH3), 3,142 15 (m, 2H, NCH2), 2,860 (t, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,758 (d, 1H, J=3,9Hz,

11-CH2), 2,562 (d, 1H, J=3,3Hz, 11-CH2), 1,551 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,505,

1,470 (2s, 6H, 6-CH3), 0,971 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 540,23 [M+H+] (MW=539,6);

HRESIMS observado m/z 540,1705, calculado para C28H30NO4S+

540,1692

Exemplo 64

6,6-dimetil-4-n-propil-10-(o-metoxi-feniltioureído)metileno- 2Η,6Η,12Η^6ηζο[1,2-^3,4-^:5,6-^Ήπ'ρι'Γ3ηΠ-2,12^ίοη3 (4-64, R1=H-C3H7, Rs=Re=CH3, R2=R4=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-60, exceto pelo uso de 18,5 mg (0,05mmol) do composto 4-59 e O1ImmoI de 2-metoxifenilisocianato como material de partida para a obtenção do composto titulado com 55,8% de rendimento como um pó 5 branco, com ponto de fusão de 193 a 194°C ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-cfa ppm): 9,148 (s, 1H, NH), 8,076(s, 1H, NH), 7,758(s, 1H, Ar-H), 7,153(t, 1H, J=8Hz, Ar-H), 7,045 (d, 1H, J=8,5Hz, Ar-H), 6,910(t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 6,687 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6,124 (s, 1H, 3-H), 5,819 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4,799 (m, 1H, 10-H), 3,952 (m, 2H, NCH2), 3,785 (s, 3H, OCH3), 2,857 (t, 2H, J=6Hz, 4- 10 CH2CH2CH3), 2,815 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=4Hz, H-CH2), 2,659 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=4Hz, 11-CH2), 1,747 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,514, 1,477 (2s, 6H, 6-CH3), 0,974 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 535,41 [M+H+] (MW=534,62);

HRESIMS observado, m/z 535,1906, calculado para C29H3IN2O6S+ 535.1897.

Exemplo 65

6,6-dimetil-4-n-propil-10-tetaidropirrolilmetileno-2H,6H,12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-65, Ri=n-C3H7, Rs=R6=CH3, R2=R4=H) 2 ciclopentilaminas equivalentes foram adicionadas na solução de composto 4-57 (0,02mmol) em THF1 e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após a concentração e purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica com éter de petróleo/ acetato de etila 5 como o eluente, um composto de 6,1 mg 4-65 foi obtido como um pó marrom- amarelo com 72% de rendimento, com ponto de fusão de 148 a 149°C. 1H- NMR (500MHz, DMSO-d6, ppm): 6,442 (dd, 1H, J=2,0Hz, 10,0Hz, 8-H), 6,172 (s, 1H, 3-H), 5,579 (dd, 1H, J=2,5Hz, 10,0Hz, 7-H), 4,776 (m, 1H, 10-H), 3,457 (m, 2H, CH2), 3,114 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,355 (m, 4H, CH2), 2,221 (m, 2H, 10 11-CH2), 1,846 (m, 4H, CH2), 1,723 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,263, 1,250 (2s, 6H, 6-CH3), 0,873 (t, 3H, J=7,0Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 424,1 [M+H]+ (MW=423,51) ;

HRESIMS observado, m/z 424,2125, calculado para C25H3ONOs+

424,21239.

Exemplo 66

6,6-dimetil-4-n-propil-10-piperidinilmetileno-2H,6H,12H-benzo [1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-dioha (4-66, R1=H-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-65, exceto pelo uso de cicloexilamina equivalente 57 e 2 como material de partida para a obtenção de 6mg do composto titulado

4-66 com 69% de rendimento como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 154 a 155°C. 1H-NMR (500MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,448 (d, 1H, J=10,0Hz, 8- Η), 6,149 (d, 1H, J=9,5Hz, 3-H), 5,696 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,786 (m, 1H, 10-Η), 3,418 (m, 2Η, CH2), 3,067 (m, 2Η, 4-CH2CH2CH3), 2,286 (m, 2H, 11- CH2), 2,083 (m, 4H, 2CH2), 1,471 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,344, 1,310 (2s, 6H, 6-CH3), 1,296 (m, 6H, 3CH2), 0,864 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 438,1 [M+H]+ (MW=437,54) ;

5 HRESIMS observado m/z 438,2282, calculado para C26H32NOs+

438.22804

Exemplo 67

5-hidroxi-6-(1 ’-isopropil-1 ’H-pirrolil-2’-eno)-2,2-dimetil-10-n-pro-pil- 2H-benzo[2,3-f]-piranil-8-ona (4-67,R1=H-C3H7, R5=R6=CH3, R2=H , Y= /-C3H7)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método

de composto preparativo 4-65, exceto pelo uso de isopropilamina equivalente

4-57 e 2 como material de partida para a obtenção de 4,4mg do composto

titulado 4-67 com 56% de rendimento como um pó amarelo, com ponto de

fusão de 161 a 162°C. 1H-NMR (500MHz, DMSO-cfe, ppm): 7,014 (t, 1H,

J=3,0Hz, 1,5Hz, 5-Hpirroie), 6,659 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,156 (t, 1H, J=3,0Hz,

3,5Hz, 4-Hpjrro,e), 5,920 (s, 1H, 3-H), 5,884 (dd, 1H, J=2,0Hz, 3,5Hz, 3-Hpirr0ie),

5,703 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 3,784 (sept, 1H, J=7,0Hz, CH), 2,869 (m, 2H, 4-

CH2CH2CH3), 1,605 (m, 2H, 4-ΟΗ2α±£Η3), 1,477, 1,453 (2s, 6H, 6-CH3),

1,278 (d, 3H, J=7,0Hz, CH3), 1,228 (d, 3H, J=7,0Hz, CH3), 0,988 (t, 3H,

J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3); 13C-NMR (125MHz, DMSO-cfe, ppm): 159, 157, 155, 154, 151, 127, 120, 117, 116, 110, 109, 107, 105, 102, 102, 77, 47, 37, 27, 27, 23, 23, 23, 13,

ESI-MS (m/z): 394,2 [M+H]+ (MW=393,49) ; HRESIMS-observado, m/z 394,2021, calculado para C27H28NO4*

394,2018.

Exemplo 68

5-hidroxi-6-(1 ’-(2-piridil)metileno-1 ’H-pirrolil-2’-eno)-2,2-dimetil-10- n-propil-2H-berízo-[2,3-f]-piranil-8-ona (4-68, R1=D-C3H7, R5=Re=CH3, R2=R4=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-65, exceto pelo uso do 4-57 e 2 2-aminometilpiridina equivalente como material de partida para a obtenção de 4,3mg do composto titulado 4-68 com 49% de rendimento como um pó amarelo sujo, com ponto de 10 fusão de 171 a 173°C. 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm): 8,308 (m, 1H, Ar- H), 7,573 (dt, 1H, J=1,8Hz, 7,8Hz, Ar-H), 7,140 (m, 1H, Ar-H), 6,940 (t, 1H, J=2,4Hz, 5-Hpirro,e), 6,892 (m, 1H, Ar-H), 6,629 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,177 (t, 1H, J=3,0Hz, 4-Hpirroie), 6,022 (dd, 1H, J=1,8Hz, 3,6Hz, 3-Hpirr0ie), 5,832 (s, 1H,

3-H), 5,671 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,941 (s, 2H, CH2), 2,806 (m, 2H, 4- CH2CH2CH3), 1,552 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,438 (s, 6H, 6-CH3), 0,967 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 443,1 [M+H]+ (MW=442,52) ;

HRESIMS observado, m/z 443,1973, calculado para C27H27N2O4*

443,19708.

Exemplo 69

5-hidroxi-6-[1 ’-(2-furanil)metileno-1 ’H-pirrolil-2’-eno]-2,2-dimetil-10- n-propil-2H-benzo[2,3-f]-piranil-8-ona (4-69, R1=H-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-65, exceto pelo uso de 0,02mmol do composto 4-57 e 2 2-aminometilfurano equivalente como material de partida para a obtenção de 5,2mg do composto titulado 4-69 com 61% de rendimento como um pó 5 branco sujo, com ponto de fusão de 157 a 159°C. 1H-NMR (500MHz, DMSO- d6, ppm): 7,397 (d, 1H, J=1,0Hz, CH), 6,884 (dd, 1H, J=1,5Hz, 2,5Hz, CH), 6,673 (d, 1H, J=IO1OHz1 8-H), 6,219 (dd, 1H, J=1,5Hz, 3,5Hz, CH), 6,120 (t, 1H, J=3,5Hz, CH), 5,984 (dd, 1H, J=1,5Hz, 3,5Hz, CH), 5,945 (d, 1H, J=3,5Hz, CH), 5,900 (s, 1H, 3-H), 5,721 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,789 (q, 2H, J=16,0Hz, 10 18,5Hz, CH2), 2,871 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,614 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,483, 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 0,992 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 432,1 [M+H]+ (MW=431,49) ;

HRESIMS observado, m/z 432,1810, calculado para C26H26N05+

432,18109.

Exemplo 70

6,6,-dimetil-4-propil-10,11 -cis-ciclopropil-2H,6H, 12H-benzo [1,2- b:3,4-b’:5,6-b”] tripiranil-2,12-diona (4-70, R1=H-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=CH2)

O composto titulado 4-70 pode ser sintetizado em dois métodos: Método 1:

(1) benzo[1 ,2-b:3,4-b’]dipiranil-5-hidroxi-8,9-cis-ciclopropil-4-n- propil-2,10-diona (5a-70, R1=Ii-C3H7, R2H1 R3=R4=CH2)

Adicionou-se 20 mg (excesso) de NaH à solução de 38 mg do composto 5a-57 em 10 ml de anidro absoluto THF e a mistura de reação foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. Após a filtração, o pó amarelado resultante foi dissolvido em 2 ml de metonal, e então foi acidificado com 1M de cloridrato. Foi extraído 3 vezes com EtOAc1 a fase orgânica combinada foi seca, filtrada e purificada através de cromatografia de gel de sílica que elui com EtOAC(2:1) de petróleo para proporcionar um composto 5a- 70 com rendimento de 69% como um pó branco. 1H NMR (300M Hz1 DMSO-d6, ppm): 11,708 (s, 1H, OH), 6,283 (S, 1H, Ph-H), 6,050 (s, 1H, 3-H), 4,731 (m, 1H, 8-H), 2,860 (t, 2H, J=7,8Hz, 4-CH9CH9CH3)· 2,118 (m, 1H, 9-H), 1,615- 1,443(m, 4H, H-CH2, 4-CH?CH?CH*). 0,923 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2ÇH3); ESI-MS (m/z): 287,24 [M+H]+ (MW=286,28) ; HRESIMS observado, m/z 287,0914, calculado para C16H15Os+ 287,0914.

(2) 6,6,-dimetil-4-n-propil-10,11 -cis-ciclopropil-2H,6H, 12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]tripiranil-2,12-diona (4-70, R1=H-C3H7, R5=R6=CH3, R2=R4=CH2)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método

de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso de 19 mg (0,05mmol) do composto 5a-70 e 1,1-dietoxi-3-metil-2-buteno como material de partida para a obtenção de 11 mg do composto titulado 4-70 com rendimento de 48% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 113 a 115°C. 1H-NMR (300MHz, 25 DMSO-cfe, ppm): 6,554 (d, 1H, J=9,9Hz, 8-H), 6,123 (s, 1H, 3-H), 5,800 (d, 1H, J=9,9Hz, 7-H), 4,862 (m, 1H, 10-H), 2,844 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CIH2CH2CH3), 2,181 (m, 1H, 11-CH), 1,568 (m, 4H, 13-CH2, 4-CH2CH2CH3), 1,490,1,456 (2s, 6H, 6-CH3), 0,967 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (MW=352,39) ; HRESIMS observado, m/z 353,1392, calculado para C2i H21O5*

353,1389.

Método 2:

Com o uso do método para a síntese do composto 4-67(ou 4-68, 5 4-69), o composto 4-70 pode ser obtido simultaneamente com rendimento de 15-20% como um pó amarelo, com ponto de fusão de 113 a 115°C. 1H-NMR (500MHz, DMSO-CZ6, ppm): 6,557 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,125 (s, 1H, 3-H), 5,801 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,866 (m, 1H, 10-H), 2,847 (t, 2H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,182 (dt, 1H, J=6,5Hz, 9,0Hz, 11-CH), 1,570 (m, 4H, 13-CH2, 4- 10 CH2CH2CH3), 1,492,1,458 (2s, 6H, 6-CH3), 0,969 (t, 3H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 353,1 [M+H]+ (MW=352,39) ; HRESIMS observado, m/z 353,1392, calculado para C21H21Os+ 353,1389c

Exemplo 71

6,6,10-trimetil-4-(3,3’,3”-trifluorometil)-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-71)

(1) 4-(3,3’,3”-trifluoro)-n-propil-5,7-diidroxi-cumarina (6-71)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo (6-1), exceto pelo uso de floroglucinol e de acetato de Etil-4-trifluorobutirila como material de partida para a obtenção do composto 20 titulado com 78% de rendimento como um pó amarelo-marrom, com ponto de fusão de 205 a 207°C ; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm): 10,821 (s, 1H, OH), 10,366 (s, 1H, OH), 6,277 (d, 1H, J=2,4Hz, 8-H), 6,193 (d, 1H, ϋ=2,4Ηζ, 6- Η). 5,970 (s, 1H, 3-H), 3,096 (t, 2H, J=7,8Hz, 4-CH2CH2CF3), 2,572 (m, 2H, 4- CH2CH2CF3); 19F-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): -65,129 (t, J=11,2Hz);

ESI-MS (m/z): 273,5 [M-H]' (MW=274,20) ;

HRESIMS observado, m/z 273,0400, calculado para Ci2HsF3O4'

273.03746.

(2) benzo[1 ^-b^^-b^-dipiranil-S-hidroxi-eOmetiM-^S.S’^”-

trifluoro)-n-propil)~2,10-diona (5a-71)

F

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 5a-1, exceto pelo uso do composto 4-(i- trifluoropropil)-5,7-diidroxi-cumarina (6-71) e do ácido crotônico como 10 material de partida para a obtenção do composto titulado 5a-71 com rendimento de 77% como um pó amarelo-marrom, com ponto de fusão de 127 a 129°C. 1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 12,676 (s, 1H, OH, 6,269 (s, 1H, 6-H), 5,987 (s, 1H, 3-H), 4,631 (m, 1H, 8-H), 3,135 (t, 2H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CF3), 2,637 (m, 2H, 9-CH2), 2,584 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,385 (d, 15 3H, J=6,0Hz, 8-CH3);

19F-NMR (400MHz, DMSO-Cf6, ppm): -64,971 (t, J=11,2Hz);

ESI-MS (m/z): 341,2 [M-H]' (MW=342,27);

HRESIMS observado m/z 341,0643, calculado para C16H12F3O5'

341,06368.

(3) 6,6,10-trimetil-4-(3,3’,3”-trifluorometil)-2H,6H,12H-benzo [1,2-

b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-71, R1=H-C2H4CF3, R2=H1 R3=R5=R6=CH3, R4=H ) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-71 e 1,1-dietoxi-

3-metil-2-buteno as material de partida para a obtenção do composto titulado com rendimento de 72% como um pó amarelo-marrom, ponto de fusão 133- 134°C. 1H-NMR (500MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,602 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,266 (s, 1H, 3-H), 5,810 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 4,723 (m, 1H, 10-H), 3,164 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 2,661 (m, 2H, H-CH2), 2,568 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3),

1,497, 1,464 (2s, 6H, 6-CH3), 1,449 (d, 3H, J=6,0Hz, 10-CH3);

19F-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): -64,764 (t, J=11,2Hz);

ESI-MS (m/z): 409,1 [M+H]+ (MW=408,38) ;

HRESIMS observado m/z 409.1271, calculado para C21H20F3Os+

409,12628.

Exemplo 72

4-(3,3’,3”-trifluoro-n-propil)-6-propenil-10-metil-2H,6H,12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-72 , R1=R-C2H4CF3, R2=H, R3=CH3, R5=C3H5, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-71 e 1,1-dietoxi-

2,4-hexadieno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-72 com rendimento de 56% como um pó amarelo-marrom, com ponto de fusão de 147 a 149°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 6,744 (d, 1H, J=12,3Hz, CH), 6,511 (m, 1H, CH), 6,207 (s, 1H, 3-H), 6,027 (m, 1H, CH), 5,845 (m, 1H, CH), 5,596 (m, 1H, CH), 4,710 (m, 1H, 10-H), 3,100 (t, 2H, J=7,6Hz, 4-CH2CH2CF3), 2,655 (m, 2H, H-CH2), 2,015 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,681 (d, 3H, J=6,4Hz, CH3), 1,388 (dd, 3H, J=4,4Hz, 6,0Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 421,1 [M+H]+ (MW=420,39) ;

HRESIMS observado m/z 421,1263, calculado para C22H2oF305+

421,12628.

Exemplo 73

4-(3,3’,3”-trifluoro-n-propil)-6-n-butil-10-metil-2H,6H,12H-benzo [1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-73 , R1=Pi-C2H4CF3, R2=H, R3= CH3, R5=C4H9 , R4=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-71 e 1,1-dietoxi- 2-hepteno as material de partida para a obtenção do composto titulado 4-73 com rendimento de 74% como um pó amarelo, com ponto de fusão de 129 a 130°C.

1H-NMR (500MHz, DMSO-cfe, ppm): 6.658 (dt, 1H, J=2.0Hz, 20 10.0Hz, 8-H), 6.241 (d, 1H, J=3.0Hz, 3-H), 5.847 (dq, 1H, J=3.5Hz, 10.0Hz, 7- Η), 5.155 (m, 1H, 6-H), 4.717 (m, 1H, 10-H), 3.189 (m, 2H, CH2), 3.091 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 2.657 (m, 2H, 11-CH2), 1.997 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1.791 (m, 2H, CH2), 1.446 (d, 3H, J=6.5Hz, IO-CH3), 1.370 (m, 2H, CH2), 0.870 (t, 3H, J=7.5Hz, CH3); ESI-MS (m/z): 437.1 [M+H]+ (MW=436.43) ;

HRESIMS observado, m/z 437.1577, calculado para C2SH24FsOs+

437.15758.

Exemplo 74

4-(3,3’,3”-trifluoro-n-propil)-6-fenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo [1,2-

b:3,4-b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-74 , Ri=n-C2H4CF3, R2=H1 R3=CH3, R5=Ph1R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-71 e 1,1-dietoxi- 3-fenil-propeno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-74 com rendimento de 58% como um pó amarelado, com ponto de fusão de 171 a 173°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 7,411 (m, 5H, 6-Ph), 6,861 (dt, 1H, J=2,0Hz, 10,0Hz, 8-H), 6,283 (m, 1H, 6-H), 6,186 (d, 1H, J=2,0Hz, 3-H), 5,970 (dq, 1H, J=4,5Hz, 10,0Hz, 7-H), 4,766 (m, 1H, 10-H), 2,931 (m, 2H, A- CH2CH2CF3), 2,703 (m, 2H, H-CH2), 1,978 (m, 2H, 4-CH2CH2CF3), 1,479 (dd, 3H, J=5,5Hz, 7,5Hz, IO-CH3);

ESI-MS (m/z): 457,1 [M+H]+ (MW=456,42) ;

HRESIMS observado, m/z 457,1264, calculado para C25H20F3Os+

457,12628.

Exemplo 75

6,11 -dimetil-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-75, Ri=n-C3H7, R2=H, R4=R5=CH3, R3=R6=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-51 e 1,1-dietoxi- 2-buteno as material de partida para a obtenção do composto titulado 4-75 com rendimento de 79% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 135 a 137°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-ck, ppm): 6,611 (dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 5,812 (dq, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,204 (m,

1H, 6-H), 4,640 (dt, 1H, J=2,1Hz, 12,3Hz, CH), 4,252 (dq, 1H, J=3,0Hz, 12,3Hz, CH), 2,829 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 1,559 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,460 (t, 3H, J=6,6Hz, CH3), 1,331 (d, 3H, J=6,3Hz, CH3), 0,950 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 340,9 [M+H]+ (MW=340,38) ;

HRESIMS observado m/z 341.1386, calculado para C2oH2i05+

341,1389.

Exemplo 76

4-n-propil-6-propenil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-76, R1=H-C3H7, R2=H, R4=CH3, R3=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-51 e 1,1-dietoxi- 2,4-hexadieno as material de partida para a obtenção do composto titulado 4- 76 com rendimento de 65% como um pó laranja, com ponto de fusão de 165 a 166°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,764 (dd, 1H, J=4,8Hz, 12,3Hz, CH), 6,305 (m, 1H, CH), 6,078 (s, 1H, 3-H), 5,979 (m, 1H, CH), 5,568 (m, 2H, 2CH), 4,589 (m, 2H, IO-CH2), 2,782 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3, 11-CH), 1,676 (m, 3H, CH3), 1,497 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,043 (m, 3H, CH3), 0,874 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 366,9 [M+H]+ (MW=366,42) ;

HRESIMS observado, m/z 367,15399, calculado para C22H23Os+

367,15455.

Exemplo 77

4-n-propil-6-n-butil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-77, Ri=O-C3H?, R2=H, R4=CH3fRs=P-C4H9, R3=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-51 e 1,1-dietoxi- 2-hepteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-77 com rendimento de 71% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 144 a 145°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,630 (dd, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,098 (s, 1H, 3-H), 5,814 (dq, 1H, J=3,0Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,114 (m, 1H, 6-H), 4,625 (dd, 1H, J=5,1Hz, 11,1 Hz, CH), 4,246 (dq, 1H, J=3,0Hz,

11,1 Hz, CH), 2,853 (m, 3H, 4-CH2, 11-CH), 1,790 (m, 2H, 6-CH2), 1,556 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,341 (d, 3H, J=6,3Hz, CH3), 1,085 (m, 4H, CH2), 0,947 (m, 6H, CH3);

ESI-MS (m/z): 382,9 [M+H]+ (MW=382,46) ;

HRESIMS observado m/z 383,18972, calculado para C23H27Os+ 383,18585.

Exemplo 78

4-n-propil-6-fenil-11-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-78, Ri=n-C3H7, R2=H, R4=CH3lR5=Ph, R3=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método

de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-51 e de 1,1- dietoxi-3-fenil-propeno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-78 com rendimento de 70% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 187 a 189°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 7,426 (m, 5H, 6-Ph), 6,816

(dq, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,223 (dq, 1H, J=1,8Hz, 8,7Hz, 6-H), 6,038 (s, 1H, 3-H), 5,923 (dq, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 7-H), 4,668 (dq, 1H, J=5,1Hz, 11,1Hz, CH), 4,294 (dt, 1H, J=1,2Hz, 11,1Hz, CH), 2,894 (m, 1H, 11-CH), 2,640 (m, 2H, 4-CH2), 1,312 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,066 (d, 3H, J=6,9Hz, 11-CH3), 0,621 (t,

3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 402,9 [M+H]+ (MW=402,45) ;

HRESIMS observado m/z 403,1541, calculado para C25H23Os+

403,15455.

Exemplo 79

6,10-dimetil-4-etil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripira-nil-

2,12-diona (4-79, Ri=C2H5, R2=H, R3= R5=CH3, R4=R6=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-9 e 1,1-dietoxi- 2-buteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-79 com rendimento de 59% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 133 a 134°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Gf6, ppm): 6,625 (dt, 1H, J=1,8Hz,

9,9Hz, 8-H), 6,101 (s, 1H, 3-H), 5,818 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,514 (m, 1H, 6-H), 4,716 (m, 1H, 10-H), 2,997 (m, 2H, A-CH2CH3), 2,667 (m, 2H, 11- CH2), 1,441 (d, 3H, J=6,0Hz, 6-CH3), 1,435 (d, 3H, J=6,3Hz, 10-CH3), 1,174 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 326,9 [M+Hf (MW=32f ,35) ;

Análise calculada para CigHi8Os-3 H2O: C, 67,44; H, 5,76. Encontrou-se C, 67.45; H, 6.24.

Exemplo 80

6,10-dimetil-4-n-propil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-80, Ri=n-C3H7, R2=H, R3=R5=CH3, R4=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-11 e 1,1-dietoxi- 2-buteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-80 com rendimento de 62% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 125 a 127°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,628 (dt, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,107 (s, 1H, 3-H), 5,813 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,217 (m, 1H, 6-H), 4,726 (m, 1H, 10-H), 2,820 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,659 (m, 2H, 11-CH2), 1,558 (m, 2H, 4-CH2CIH2CH3), 1,478 (d, 3H, J=6,6Hz, 6-CH3), 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,951 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 340,9 [M+H]+ (MW=34p,38) ;

Análise calculada para C20H20O5·2 H2O: C, 68,75; H, 6,06. Encontrou-se: C, 68.93; H, 6.50.

Exemplo 81

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-20 e 1,1-dietoxi-2- buteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-81 com rendimento de 64% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 129 a 131°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,646 (dt, 1H, J=1,8Hz,

5

6,10-dimetil-4-n-propil-3-cloro-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-81, Ri=n-C3H7, R2=CI1 R3=R5=CH3, R4=R6=H)

•o

9,9Hz, 8-H), 5,856 (dt, 1H, J=3,0Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,240 (m, 1H, 6-H), 4,738 (m, 1H, 10-H), 3,097 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,693 (m, 2H, 11-CH2), 1,573 (m, 2H, 4-CH2CiH2CH3), 1,516 (d, 3H, J=6,6Hz, 6-CH3), 1,448 (d, 3H, J=6,3Hz,

IO-CH3), 1,023 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 374,9 M+ (MW=374,82) ;

Análise calculada para C20HigCIO5: C, 64,09; H, 5,11. Encontrou- se: C, 63,82; H, 5,25.

Exemplo 82

20

6,10-dimetil-4-n-butil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripi- ranil-2,12-diona (4-82, Ri=n-C4H9, R2=H, R3=R5=CH3, R4=R6=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-36 e 1,1-dietoxi- 2-buteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-82 com rendimento de 61% como um pó amarelado, com ponto de fusão de 128 a 129°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,634 (dt, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,109 (s, 1H, 3-H), 5,818 (dt, 1H, J=3,0Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,198 (m, 1H, 6-H), 4,716 (m, 1H, 10-H), 2,843 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 2,657 (m, 2H, H-CH2), 1,530 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 1,470 (d, 3H, J=6,6Hz, 6-CH3), 10 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, 10-CH3), 1,384 (m, 2H, 4-CH2CH2CH2CH3), 0,904 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 354,9 [M+H]+ (MW=35f41) ;

Análise calculada para C2IH22Os-4 H2O: C, 70,28; H, 6,32. Encontrou-se: C, 70,33; H, 6,29.

Exemplo 83

6,10-dimetil-4-etil-3-fluoro-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b”] - tripiranil-2,12-diona (4-83, R1=C2H5, R2=F1 R3=R5=CH3, R4=Re=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-10 e 1,1-dietoxi- 2-buteno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-83 com rendimento de 65% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 141 a 142°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,639 (dt, 1H, J=1,8Hz, 9,9Hz, 8-H), 5,852 (dt, 1H, J=3,3Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,547 (m, 1H, 6-H), 4,715 (m, 1H, 10-H), 2,968 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,677 (m, 2H, 11-CH2), 1,483 (d, 3H, J=6,6Hz, 6-CH3), 1,444 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,198 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 344,9 [M+H]+ (MW=34^,34) ;

Anal. Calculado para CigHi7FOs-2H2O: C, 64,58; H, 5,13. Encontrou-se: C, 64,51; H, 5,39.

Exemplo 84

6,10^ϊηηβίΐΙ-4-η-ρΓορΐΙ-3-ΑυοΓθ-2Η,6Η,12Η-όβηζο[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-84, R1=D-CsH7, R2=F, R3=R5=CH3, R4=R5=H)

Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-31 e 1,1-dietoxi- 2-buteno as material de partida para a obtenção do composto titulado 4-84 com rendimento de 66% como um pó branco sujo, com ponto de fusão de 150 a 153°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6.636 (dt, 1H, J=2.1Hz, 9.9Hz, 8-H), 5.844 (dt, 1H, J=3.3Hz, 7-H), 5.190 (m, 1H, 6-H), 4.713 (m, 1H, 10- Η), 2.902 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.676 (m, 2H, 11-CH2), 1.586 (m, 2H, 4- CH2CH2CH3), 1.483 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH3), 1.442 (d, 3H, J=6.3Hz, IO-CH3), 0.970 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 358.9 [M+H]+ (MW=358.37) ;

HRESIMS observado m/z 359,1291, calculado para C20H20FO5+

359.12947.

Exemplo 85

4-n-propil-6-propenil-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-85, R1=H-C3H7, R3=CH3, R4=R6=H) Com o uso do mesmo procedimento conforme descrito no método de composto preparativo 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-11 e 1,1-dietoxi-

2,4-hexadieno como um material de partida para a obtenção do composto titulado 4-85 com rendimento de 63% como um pó laranja, com ponto de fusão de 136 a 138°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6l ppm): 6,652 (dq, 1H, J=1,5Hz, 9,9Hz, 8-H), 6,074 (s, 1H, 3-H), 5,904 (m, 1H, CH), 5,805 (dd, 1H, J=3,9Hz, 9,9Hz, 7-H), 5,702 (dq, 1H, J=6,0Hz, 13,5Hz, CH), 5,506 (m, 1H, 6-H), 4,715 (m, 1H, 10-H), 2,761 (m, 2H, A-CH2CH2CHz), 2,650 (m, 2H, H-CH2), 1,682 (dt, 10 3H, J=1,2Hz, 6,0Hz, CH3), 1,505 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,440 (dd, 3H, J=2;7Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 0,901 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 366,9 [M+H]+ (MW=366,42) ;

Análise calculada para C22H22O5H2O: C, 68,74; H, 6,29. Encontrou-se: C, 68,53; H, 6,22.

Exemplo 86

4-n-propil-6-propenil-3-cloro-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b: 3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-86, Ri=H-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R4=Re=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-20 e 1,1- dietoxi-2,4-hexadiona como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-86 com 58% de rendimento como um pó esbranquiçado e ponto de fusão de 142 a 144°C. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,690 (dq, 1H, J=1,2Hz, 9,9Hz, CH), 5,931 (m, 1H, CH), 5,854 (m, 1H, CH), 5,738 (m, 1H, CH), 5,580 (m, 1H, CH), 4,750 (m, 1H, 10-H), 3,063 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,671 (m, 2H,

11-CH2), 1,690 (dt, 3H, J=1,5Hz, 6,6Hz, CH3), 1,528 (m, 2H, 4-CH2ÇH2CH3), 1,452 (dd, 3H, J=3,0Hz, 6,3Hz, IO-CH3), 0,984 (dt, 3H, J=3,6Hz, 7,2Hz, A- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 400,9 M+ (MW=400,86);

HRESIMS observado m/z 401,1163, calculado para C22H22CI05+

401,11557.

Exemplo 87

4-etil-6-propenil-10-metil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona (4-87, Ri=C2H5, R2=H R3=CH3, R4=R6=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-9 e 1,1- dietoxi-2,4-hexadiona como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-87 com 67% de rendimento como um pó laranja e ponto de fusão de 153 a 155°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,762 (dd, 1H, J=3,9Hz, 12,6Hz, CH), 6,340 (m, 1H, CH), 6,069 (s, 1H, 3-H), 5,823 (m, 1H, CH), 5,596 (m, 2H, 2CH), 4,601 (m, 1H, 10-H), 2,858 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,606 (m, 2H, 11- CH2), 1,677 (m, 3H, CH3), 1,340 (m, 3H, CH3), 1,198 (t, 3H, J=7,2Hz, A- CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 352,9 [M+H]+ (MW=352,39) ;

Análise calculada para C2iH2o05-2H20: C, 64.94; H, 6.23. Encontrou-se: C, 65.15; H, 6.18. HRESIMS observado m/z 353,1398, calculado para C2iH2i05+

353,1389.

Exemplo 88

4-etil-6-propenil-3-fluoro-10-metil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-88, Ri=C2H5, R2=F1 R3=CH3, R4=R6=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-10 e 1,1-dietoxi-

2,4-hexadieno como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-88 com 66% de rendimento como um pó amarelo e ponto de fusão de 158 a 161°C.

1H-NMR (300MHz, DMSOd6, ppm): 6,773 (dd, 1H, 3,3Hz, 12,3Hz, CH), 6,361 (m, 1H, CH), 6,044 (m, 1H, CH), 5,598 (m, 2H, 2CH), 4,648 (m, 1H,

10-H), 2,940 (m, 2H, 4-CH2CH3), 2,620 (m, 2H, 11-CH2), 1,701 (m, 3H, CH3), 1,375 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,129 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 370,9 [M+H]+ (MW=37%38) ;

Análise calculada para C2IHigFO5-3 H2O: C, 62,99; H, 5,62. Encontrou-se: C, 62,83; H, 5,78.

Exemplo 89

4-etil-7,10-dimetil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]-tripira-nil- 2,12-diona (4-89 , Ri=C2H5, R2=H, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R6=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-9 e 1,1- dietoxi-2-metilpropano como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-89 com 49% de rendimento como um pó branco e ponto de fusão de 121 a 123°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-ri6, ppm): 6,400 (q, 1H, J=1,8Hz, 8-H),

6,107 (s, 1H, 3-H), 4,852 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1H, 10-H), 2,875 (q, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3), 2,697 (m, 2H, H-CH2), 1,827 (d, 3H, J=1,8Hz, 7-CH3),

1,442 (d, 3H, J=6,3Hz, 10-CH3jl 1,145 (d, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 326,9 [M+H]+(MW3326,35) ;

Análise calculada para CigHieO5- 4 H2O: C, 67,15; H, 5,78. Encon- trou-se: C, 67,21; H, 5,58.

Exemplo 90

4-n-propil-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”]- tripiranil-2,12-diona(4-90, Ri=n-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R5=Rs=H, R7=CH3, R8=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto pelo uso do composto 5a-11 e 1,1-dietoxi- 2-metilpropano como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-90 com 53% de rendimento como um pó branco e ponto de fusão de 127 a 128°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,401 (m, 1H, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 4,851 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1H, 10-H), 2,799 (t, 2H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,659 (m, 2H, 11-CH2), 1,828 (s, 3H, 7-CH3), 1,546 (m, 2H, 4- CH2CH2CH3), 1,441 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 0,941 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 340,9 [M+Hf (MW=34§,38) ;

Análise calculada para C2oH2005-4 H2O: C, 67,88; H, 6,12. Encontrou-se: C, 67,96; H, 6,44.

Exemplo 91

4-n-propil-3-cloro-7,10-dimetil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6- b”]-tripiranil-2,12-diona (4-91, R1=H-C3H7, R2=CI1 R3=CH3, R4=Rs=Re=H1 R7=CH3, R8=H)

Cl O

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-20 e 1,1- dietoxi-2-metilpropano como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-91 com 51% de rendimento como um pó branco e ponto de fusão de 129 a 131°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,415 (q, 1H, J=1,5Hz, 8-H), 4,882 (s, 2H, 6-CH2), 4,719 (m, 1H, 10-H), 3,075 (t, 2H, J=7,5Hz, 4- CH2CH2CH3), 2,678 (m, 2H, 11-CH2), 1,844 (d, 3H, J=1,5Hz, 7-CH3), 1,556 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,448 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,009 (t, 3H, J=7,2Hz, 4- CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 374,9 M+ (MW=374,8g) ;

Análise calculada para C^H^CIOs- 2 H2O: C, 62,58; H, 5,25. Encontrou-se: C, 62,56; H, 5,72.

Exemplo 92

4-n-propil-3-fluoro-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’: 5,6-

b”]-tripiranil-2,12-diona (4-92, R1=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=R5=R6=H, R7=CH3, R8=H) Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-31 e 1,1- dietoxi-2-metilpropano como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-92 com 47% de rendimento como um pó marrom e ponto de fusão de 122 a 124°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,408 (s, 1H, 8-H), 4,863 (s, 2H, 6-CH2), 4,697 (m, 1Η, 10-H), 2,897 (m, 2H, 4-CIH2CH2CH3), 2,671 (m, 2H,

11-CH2), 1,836 (s, 3H, 7-CH3), 1,570 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,443 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 0,958 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 358,9 [M+Hf (MW=35%37) ;

Análise calculada para C2OHigFOs-3 H2O: C, 64,86; H, 5,53. Encontrou-se: C, 64,72; H, 5,96.

Exemplo 93

4-etil-3-fluoro-7,10-dimetil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b”] - tripiranil-2,12-diona (4-93, Ri=C2H5, R2=F, R3=CH3, R4=Rs=Re=H1 R7=CH3, R8=H)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-10 e 1,1- dietoxi-2-metilpropano como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-93 com 49% de rendimento como um pó amarelado e ponto de fusão de 118 a 120°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 6,382 (d, 1H, J=1,5Hz, 8-H), 4,857 (s, 2H, 6-CH2), 4,668 (m, 1H, 10-H), 2,899 (q, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3), 2,687 (m, 2H, 11-CH2), 1,828 (s, 3H, 7-CH3), 1,442 (d, 3H, J=6,0Hz, IO-CH3), 1,149 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3); ESI-MS (m/z): 344,9 [M+Hf (MW=344,34) ;

E os compostos titulados 4-94, 4-95, 4-96 foram obtidos simultânea e respectivamente quando os compostos 4-89, 4-90 e 4-91 foram produzidos nesse método.

Exemplo 94

8-etoxi-7,10-dimetil-4-etil-7,8,10,11 -tetraidro-6H-benzo[2,3-f; 2’,3’- h]-tripiranil-2,12-diona (4-94, Ri=C2H5l R2-H1 R3=CH3l R4=R5=Re=H1 R7=CH3l R8=OC2H5)

É um pó branco com rendimento de 19% e ponto de fusão de 174

a 176°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 6,106 (s, IH1 3-H), 5,169 (dd, 1H, J=5,4Hz, 4,8Hz, 8-H), 4,703 (m, 1H, 10-H), 3,850 (dq, 1H, J=7,2Hz, 14,1Hz, 6-CH), 3,701 (dq, 1H, J=217Hz1 14,1Hz, 6-CH), 3,013 (sex, 1H, J=7,2Hz, 14,7Hz, OCH2CH3), 2,898 (q, 2H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3), 2,691 (m, 2H.

11-CH2), 2,324 (dt, 1H, J=6,9Hz, 14,7Hz, OCH2CH3), 2,047 (m, 1H, 7-H), 1,434 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,173 (dd, 3H, J=6,9Hz, 7,2Hz, OCH2CH3), 1,148 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH3), 0,982 (d. 3H, J=6,9Hz, 7-CH3);

ESI-MS (m/z): 372,9 [M+H]+ (MW=j372,42) ;

Análise calculada para C2iH24O6-3 H2O: C, 66,65; H, 6,56. Encon-

trou-se: C, 66,43; H, 6,33.

Exemplo 95

8-etoxi-7,10-dimetil-4-n-propil-7,8,10,11 -tetraidro-6H-benzo [2,3- ί;2’,3’-ΙΥ]-ίπρΪΓ3ηϊΙ-2,12-diona (4-95, Ri=n-C3H7l R2=H1 R3=CH3l R4=R5=R6=H1 R7=CH3l R8=OC2H5) É um pó branco com rendimento de 26% e ponto de fusão de 198

a 201°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6,097 (s, 1H, 3-H), 5,154 (dd, 1H, J=5,4Hz, 8-H), 4,703 (m, 1H, 10-H), 3,864 (dq, 1H, J=7,2Hz, 14,1Hz, 6- CH), 3,709 (dq, 1H, J=2,7Hz, 14,1Hz, 6-CH), 2,956 (dd, 1H, J=7,2Hz, 13,8Hz, OCH2CH3), 2,866 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,783 (dd, 1H, J=8,1Hz,

14,1 Hz, 11-CH), 2,646 (dd, 1H, J=3,9Hz, 14,1 Hz, 11-CH), 2,301 (dd, 1H, J=6,9Hz, 13,8Hz, OCH2CH3), 2,035 (qu, 1H, J=5,7Hz, 6,3Hz, 7-H), 1,568 (sex, 2H, J=7,5Hz, 7,2Hz, 4-CH2CH2CH3), 1,433 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,162 (t, 3H, J=7,2Hz, OCH2CH3), 0,954 (d, 3H, J=5,7Hz, 7-CH3), 0,944 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 386,9 [M+H]+ (MW=j386,45) ;

Análise calculada para C22H2606· 4 H2O: C, 67,59; H, 6,83. Encontrou-se: C, 67,48; H, 6,68.

Exemplo 96

8-etoxi-7,10-dimetil-4-n-propil-3-cloro-7,8,10,11 -tetra idro-6 H- benzo[2,3-f;2’,3’-h]-tripiranil-2,12-diona (4-96, R1=H-C3H7, R2=CI, R3=CH3, R4=Rs=Re=H, R7=CH3, Re=OC2H5)

É um pó amarelo com rendimento de 21% e ponto de fusão de

187 a 189°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-Cf6, ppm): 5,223 (dd, 1H, J=8,1Hz, 4.8Hz, 8-H), 4.724 (m, 1H, 10-H), 3,846 (dq, 1H, J=2,7Hz, 7,2Hz, 6-CH), 3,732 (dq, 1H, J=3,3Hz, 7,2Hz, 6-CH), 3,176 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,777 (m, 1H, OCH2CH3), 2,680 (m, 2Η, 11-CH2), 2,354 (dt, 1Η, J=6,0Hz, 16,8Hz, OCH2CH3), 2,090 (m, 1H, 7-H), 1,576 (m, 2H, 4-CH2CJbkCH3), 1,440 (d, 3H, J=6,3Hz, 10- CH3), 1,153 (q, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3), 1,007 (t, 3H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 0,957 (t, 3H, J=6,6Hz, 7-CH3);

ESI-MS (m/z): 420,9 M+ (MW=420,89) ;

Análise calculada, para C22H25CIOe: C, 62,78; H, 5,99. Encontrou- se: C, 62,90; H, 5,96.

Exemplo 97

4-n-propil-6-(o-nitrofenil)-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-97, R1=H-C3H7, R2=H, R3=CH3, R4=R6=H1 R5=Ph-NO2)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-11 e o- nitrofenil(etil)acetal como material de partida para a obtenção do composto titulado 4-97 com 44% de rendimento como pó laranja e ponto de fusão de 216 a 218°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 8,125 (m, 1H, Ar-H), 7,819 (m, 2H, Ar-H), 7,689 (m, 1H, Ar-H), 6,877 (m, 1H, CH), 6,620 (m, 1H, CH), 6,081 (d, 1H, J=1,5Hz, 3-H), 5,926 (dq, 1H, J=3,3Hz, 9,0Hz, CH), 4,774 (m, 1H, 10-H), 2,695 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,996 (m, 2H, 11-CH2), 1,476 (d, 3H, J=6,3Hz, IO-CH3), 1,301 (m, 2H, 4-ΟΗ2α±>ΟΗ3), 0,551 (m, 3H, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 448,2 [M+H]+ (MW=447,45) ;

Análise calculada para C25H21NO7 SH2O: C1 55,86; H, 5,81. Encontrou-se: C, 56,05; H, 5,89.

Eo composto titulado 4-98 foi obtido simultaneamente nesse método.

Exemplo 98

8-etoxi-4-n-propil-6-(o-nitrofenil)-10-metil-4-n-propil-7,8,10, 11- tetraidro-6H-benzo[2,3-f;2,,3’-h]-tripiranil-2I12-diona (4-98, Ri=C2H5, R2=H1 R3=CH3l R4=R6=H1 R5=Ph-NO2, R7=H1 R8=OC2H5)

É um pó branco com rendimento de 25% e ponto de fusão de 237

a 240°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7,874 (m, 1H, Ar-H), 7,469 (m, 2H, Ar-H), 7,204 (m, IH1 Ar-H), 6,165 (d, 1H, J=4,2Hz, 3-H), 5,513 (m, 1H, 10 CH), 4,584 (m, 1H, CH), 4,484 (m, 1H, 10-H), 3,895 (m, 1H, CH), 3,685 (m, 1H, CH), 2,957 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2,541 (m, 2H, 11-CH2), 2,198 (m, 2H, CH2), 1,657 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,138 (m, 3H, CH3), 0,983 (t, 3H, J=7,2Hz1 CH3), 0,814 (d, 3H, J=6,3Hz, CH3);

ESI-MS (m/z): 494,1 [M+H]+ (MW=493,52) ;

Exemplo 99

4-n-propil-6-(o-aminofenil)-10-metil-2H,6H,12H-benzo[1,2-b: 3,4- b’:5,6-b”]-tripiranil-2,12-diona (4-99, Ri=n-C3H7l R2=H1 R3=CH3l R4=R6=H1 R5=Ph-NH2)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo do composto 4-23. O composto 4-97 foi tratado com 15 SnCI2 equivalentes. O composto titulado 4-99 pode ser produzido como um pó

f amarelo com 81% de rendimento e ponto de fusão de 175 a 177°C.

1H-NMR (300MHz, DMSO-cfe, ppm): 7,762 (m, 1H, Ar-H), 7,258 (m, 1H, Ar-H), 6,944 (m, 1H, Ar-H), 6,594 (m, 2H, Ar-H), 6,055 (s, 1H, 3-H), 5,936 (br, NH2), 4,800 (m, 1H, CH), 4,358 (m, 1H, CH), 2,893 (t, 2H, J=7,5Hz, 4-CH2CH2CH3), 2,633 (m, 2H, 11-CH2), 2,108 (m, 2H, CH2), 1,569 (dd, 3H, J=6,3Hz, 13,2Hz, CH3), 0,973 (t, 3H, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z):

418,1 [M+H]+ (MW=417,47); HRESIMS observado, m/z 418,1652, calculado, para C25H24NOs+ 418,16544.

Exemplo 100

10,10-dimetil-8-n-propil-3,4-diidro-10H-benzo[2,3-f;2’,3’-h]-dipiranil

-2,6-diona (4-100, R1=H-C3H7, R2=H, R5=R6=CH3)

(1) 5-hidroxi-4-n-propil-9,10-diidro-benzo[2,3-f]-piranil-2,8-diona (5a-100)

O composto 6-11 foi misturado com 1 ácido acrílico equivalente e CF3SO3H, a misturada foi agitada por 4 horas a 60 0C em banho de óleo. Após resfriada, a solução de reação foi despejada formando água congelada, agitada, extraída com acetato de etila, concentrada e seca, então, foi purificada através de cromatografia em gel de sílica gel para obter 5-hidroxi-4-n-propil-

9,10-diidro-benzo[2,3-f]-piranil-2,8-diona (5a-100) como um pó esbranquiçado com 65% de rendimento e ponto de fusão de 166 a 167°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe, ppm): 11,034 (s, 1H, 5-OH), 6,600

(s, 1H, 6-H), 6,053 (s, 1H, 3-H), 2,852 (m, 6H, 4,9,IO-CH2), 1,571 (m, 2H, 4- CH2CH2CH3), 0,969 (t, 3Η, J=7,2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 275,1 [M+H]+ (MW=274,27) ;

Análise calculada para Ci5Hi4O5: C, 65,69; H, 5,15. Encontrou-se: C, 65,45; H, 5,20.

HRESIMS observado m/z 275,0918, calculado para Ci5Hi505+

275,09195.

(2) 10,10-dimetil-8-n-propil-3,4-diidro-10H-benzo[2,3-f;2’,3’-h]- dipiranil-2,6-diona (4-100, Ri=n-C3H7, R2=H, R5=Re=CH3)

Usando o mesmo procedimento conforme descrito no método preparativo de composto 4-1, exceto para o uso do composto 5a-100 e o- nitrofenil(etil)acetal como material de partida para a obtenção de composto titulado 4-100 com 72% de rendimento como um pó esbranquiçado e ponto de fusão de 132 a 135°C.

1H-NMR (400MHz, DMSO-Ci6, ppm): 6,841 (d, 1H, J=10,0Hz, 8-H), 6,104 (s, 1H, 3-H), 5,684 (d, 1H, J=10,0Hz, 7-H), 2,968 (m, 4H, CH2), 2,786 (m, 2H, 11-CH2), 1,623 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1,508, 1,480 (2s, 6H, CH3), 1,047 (t, 3H, J=6,4Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 341,1 [M+H]+ (MW=340,37) ;

HRESIMS observado m/z 341,1370, calculado para C20H2iO5+

341,1389.

5a-101 5-(p-tolil)sulfonilóxi-8-metil-4-n-propil-2H-benzo[2,3-

f]dipiranil-2,10-diona (R1=R1=n-C3H7, R3=CH3,) O composto 5a-11 (1 mmol) foi reagido com 3 cloreto de p- tolil-sulfonila equivalentes, o composto titulado 5a-101 foi obtido com 84% de rendimento como um pó branco cristalino e ponto de fusão de 258 a 260°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7,897(dd, 2H, J=1,8Hz,

7,8Hz, 14-Ar-H), 7,550(d, 2H, J=7,8Hz, 15-Ar-H), 6,696(s, 1H, 6-H), 6,230(s, 1H, 3-H), 4,797(m, 1H, J=3,6Hz, 6,3Hz, 11,7Hz, 8-H), 2,805 (dd, 1H, J=11,7Hz, 16,5Hz, 9-He), 2,688(dd, 1H, J=3,6Hz, 16,5Hz, 9-Ha), 2,661 (dt, 2H, J=3,3Hz,

8,1 Hz, 11-CH2), 2,441(s, 3H, 16-CH3), 1,418(d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,390(m, 2H, 12-CH2), 0,758(t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 443,1 [M+H]+(MW=442,49) ;

5a-102 5-(p-tolil)sulfonilóxi-8-metil-4-n-propil-2-tio-2H-benzo[2,3- fjdipiranil-2,10-diona

O composto 5a-101 (0,5 mmol) foi reagido com 5 P2S5 equivalentes, o composto titulado 5a-102 foi obtido com 74% de rendimento como um pó amarelo-marrom e ponto de fusão de 224 a 226°C.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7,910(dd, 2H, J=1,8Hz, 6,6Hz, 14-Ar-H), 7,551 (dd, 2H, J=0,6Hz, 8,4Hz, 15-Ar-H), 7,054(s, 1H, 3-H), 6,785(s, 1H, 6-H), 4,840(m, 1H, J=11,7Hz, 3,6Hz, 6,3Hz, 8-H), 2,836(dd, 1H, 20 J=11,7Hz, 16,2Hz, 9-He), 2,718(dd, 1H, J=3,6Hz, 16,2Hz, 9-Ha), 2,619(dt, 2H, J=2,4Hz, 7,2Hz, 11-CH2), 2,440(s, 3H, 16-CH3), 1,434(d, 3H, J=6,3Hz, 8-CH3), 1,384(m, 2H, 12-CH2), 0,754(t, 3H, J=7,2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 458,9 [M+H]+ (MW=458,56). Experimento Farmacológico Experimento 1

Atividade inibidora dos derivados de cumarina da presente invenção contra o HIV-1.

A atividade inibidora dos compostos contra o HIV-1 é

analisada com o uso do método da literatura. As condições, procedimentos e reagentes experimentais e assim por diante do experimento são referidos à referência de “ZHIWEI CHEN, PEI ZHOU, DAVID D. HO, et al. Genetically divergent strains de simian immuno - deficiency virus use 10 CCR5 as a coreceptor for entry. Journal of Virology, 1997, 71(4): 2705 a 2714”.

Os resultados da atividade do anti-HIV-1 de alguns compostos descritos na presente invenção são mostrados na tabela 1. Indica-se que alguns compostos produzem potência de atividade similar contra o HIV-1 in 15 vitro ao composto natural fonte (+)-calanolídeo A. É especialmente interessante que três compostos (exemplos 14, 57 e 70) exibam a atividade inibitória muito mais alta quando comparada ao produto natural de (+)-calanolídeo A ’e, também, com alto índice terapêutico.

Tabela 1. atividade inibitória de compostos contra HIV-1

Composto Anti-HIV (%, Toxicidade EC50 (Tl) 1,0μΜ) celular (10μΜ) (+)-11-dimetil 75% 54 (++) - Calanolídeo A (+)-Calanolídeo 86% 6 (+) 100 a 200* A Exemplo 7 48,3 - - Composto Anti-HIV (%, Toxicidade EC50 (Tl) 1,0μΜ) celular (10μΜ) Exemplo 9 73,2 - 0,27μΜ(>1000) Exemplo 11 73,1 - 0,11μΜ(818) Exemplo 12 68,3 0,64μΜ (47 a 140) Exemplo 13 64,9 - - Exemplo 14 61,9 + 32,5 ηΜ (102 a 308) Exemplo 15 46,4 + - Exemplo 16 62,7 + - Exemplo 17 57 - - Exemplo 18 40 + - Exemplo 19 59,3 + - Exemplo 20 68,1 - 0,37μΜ (243 a 730) Exemplo 22 51,9 - - Exemplo 24 58 - - Exemplo 27 67 - - Exemplo 29 73,1 - 0,11μΜ(818) Exemplo 30 38,9 ++ - Exemplo 31 45,3 ++ - Exemplo 34 54,1 - - Exemplo 44 96,4 ++ - Exemplo 45 96,4 ++ - Composto Anti-HIV (%, Toxicidade O 1,0μΜ) celular (10μΜ) IO O UJ Exemplo 46 96,7 ++ - Exemplo 47 97 ++ - Exemplo 50 96,3 +++ - Exemplo 57 93,5 - 2,85 nM (>10526) Exemplo 70 68,6 - 14,1 nM (709 a 2127) Exemplo 73 53,6 - - Exemplo 74 47,6 - - Exemplo 75 62,4 ++ - Exemplo 76 37,8 - - Exemplo 77 35,2 + - Exemplo 79 57,4 - - Exemplo 81 55,7 - - Exemplo 82 75,4 - - Exemplo 83 39,5 - - Exemplo 86 57,3 - - Exemplo 87 56,4 - - Exemplo 88 46,2 - - Exemplo 91 49,1 - - Exemplo 92 47,1 - - ) Composto Anti-HIV (%, Toxicidade EC50 (Tl) 1,0μΜ) celular (10μΜ) Exemplo 96 51,7 - - Exemplo 97 52,6 - - Exemplo 98 61 + - O índice Terapêutico (Tl) = 50% de doses de citotoxicidade /

50% de dose efetiva, “+”, “++”, “+++” indica que < 10%, 10 a 80%, > 80% das células hospedeiras do vírus morrem na concentração de 10 μηηοΙ dos compostos testados, respectivamente; * J. Med. Chem., 1996, 39(6): 1303 a 13.

Experimento 2

Atividade dos compostos da presente invenção contra Mycobacterium tuberculosis

Os resultados da atividade do anü-Mycobacterium turbeculosis 10 dos novos compostos sintéticos de dipiranil cumarina e alguns de seus intermediários sintéticos descritos na presente invenção são mostrados na tabela 2 ("Dados antimicobacterianos foram fornecidos pela “Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF)” através de uma pesquisa e contrato de desenvolvimento com a “U.S. National Institute de 15 Allergy e Infectious Diseases"”. A triagem foi conduzida contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) em meio BACTEC 12B com o uso de Microplate Alamar Blue Assay (MABA), composto de controle (Amikacin): Atividade: Avg MIC5O = 0,09 pg/mL - Avg MICg0 = 0,12 pg/mL).

Define-se que o composto onde o valor de MIC90 é menor que 10μg/mL é indicado como composto ativo anti-TB. Em que os exemplos 14, 25, 34, 37, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 70, 74, 75, 80, 85, 6- 71, 5b-16, 5a-101, 5a-102 são novos compostos ativos anti-TB. I 155

Tabela 2. Atividade dos compostos contra TB

Exemplos Teste MICgoÍpg/mL) ICsoÍMg/mL) Exemplo 1 MABA 59,459 39,192 Exemplo 2 MABA 35,17 20,319 Exemplo 3 MABA >100 33,37 Exemplo 4 MABA >100 7,517 Exemplo 6 MABA >100 52,447 Exemplo 14 MABA 6,437 5,723 Exemplo 16 MABA >100 2,912 Exemplo 18 MABA >100 46,75 Exemplo 19 MABA 11,246 7,946 Exemplo 21 MABA >100 16,626 Exemplo 23 MABA 27,6 24,193 Exemplo 25 MABA 3,898 2,858 Exemplo 26 MABA 43,608 23,88 Exemplo 32 MABA >100 78,299 Exemplo 34 MABA 3,183 2,875 Exemplo 36 MABA 36,586 24,248 Exemplo 37 MABA 8,36 5,332 Exemplo 38 MABA 14,419 10,417 Exemplo 39 MABA 9,936 5,089 Exemplo 40 MABA 2,47 1,584 Exemplos Teste MIC90(Mg/mL) ICS0(yg/mL) Exemplo 41 MABA 3,268 2,918 Exemplo 42 MABA 6,807 5,561 Exemplo 43 MABA 10,791 6,42 Exemplo 45 MABA 2,726 2,012 Exemplo 46 MABA 0,716 0,276 Exemplo 47 MABA 1,729 1,493 Exemplo 49 MABA 6,396 4,619 Exemplo 50 MABA 6,695 6,072 Exemplo 51 MABA 0,496 <0,2 Exemplo 52 MABA 13,402 11,778 Exemplo 53 MABA 6,847 6,096 Exemplo 54 MABA 61,792 36,518 Exemplo 55 MABA 1,07 <0,2 Exemplo 56 MABA >100 62,338 Exemplo 57 MABA 1,754 0,825 Exemplo 58 MABA 54,902 34,498 Exemplo 60 MABA >100 32,547 Exemplo 61 MABA >100 17,198 Exemplo 68 MABA 44,884 32,994 Exemplo 70 MABA 5,543 3,307 Exempfo 74 MABA 6,379 5,701 Exemplos Teste MIC90(Mg/mL) ICsoÍMg/mL) Exemplo 75 MABA 1,891 1,005 Exemplo 78 MABA >100 98,967 Exemplo 79 MABA 6,837 6,067 Exemplo 80 MABA 5,458 3,42 Exemplo 82 MABA 56,155 36,254 Exemplo 83 MABA 27,67 24,407 Exemplo 84 MABA 27,688 17,292 Exemplo 85 MABA 4,861 2,08 Exemplo 87 MABA >100 51,239 Exemplo 88 MABA >100 70,653 Exemplo 93 MABA >100 76,155 Exemplo 94 MABA 16,67 10,005 Exemplo 95 MABA 34,469 20,105 Exemplo 96 MABA 22,233 11,104 Exemplo 99 MABA 15,494 7,486 6-71 MABA 4,06 2,526 5b-16 MABA 5,406 4,312 6-36 MABA 14,434 11,348 5b-21 MABA 21,303 14,865 5a-31 MABA 23,472 16,991 6-26 MABA 24,358 9,97 Exemplos Teste MIC90(Mg/mL) ICso(Mg/mL) 5a-16 MABA 25,136 22,507 5a-71 MABA 29,922 15,447 5a-20 MABA 41,962 26,946 5a-13 MABA 53,43 46,748 5a-14 MABA 85,832 60,245 5a-7 MABA 94,977 59,798 5b-14 MABA >100 6,586 5a-15 MABA >100 66,008 5a-19 MABA >100 83,08 5b-11 MABA >100 95,261 5b-1 MABA >100 43,07 5a-27 MABA >100 94,349 5b-3 MABA >100 90,516 5a-101 MABA 6,663 4,2 5a-102 MABA 6,241 5,48

Claims (14)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 160</formula> ou um isômero óptico, um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: _no anel C é uma ligação simples de carbono-carbono ou uma ligação dupla de carbono-carbono; — no anel C é uma ligação simples de carbono-carbono ou não há ligação; _no anel D é ou uma ligação simples de carbono-carbono ou uma ligação dupla de carbono-carbono; XéOouS; Ri é ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais halogênios, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquila substituída por fenila, ou C1-6 alquila substituída por heterociclila, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio; R2 é H, halogênio, ciano, Ci_e alquila, C1-6 alquila substituída por um ou mais halogênios, C1-6 alquila substituída por fenila, ou C1-6 alquila substituída por heterociclila, em que o dito grupo fenila ou grupo heterocíclico pode, cada um deles, ser ou não substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, nitro, amino, ciano, halogênio; ou R1 e R2 juntos com o anel B podem formar um anel alicíclico saturado contendo 5 ou 6 membros; R3 é um m etileno substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, azido, amino, amino substituído, e amino-amido substituído, sulfonilamido substituído, ureído substituído, tioureído substituído, grupos guanidino substituídos e grupos substituídos que são selecionados a partir de arila ou alquila; R4 é H, metila ou etila, R3 e R4 podem, juntamente com o átomo de carbono Ci0 e Cu ao qual estão ligados, formar um anel de carbono saturado adicional de 3-membros e/ou de 6-membros; R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6 alquila, alquenila, e grupo fenila substituído por nitro, amino, ciano, ou halogênio; R7 é H ou C1-6 alquila; Rs é H ou C1-6 alcoxila; com a condição de que quando_no anel D for uma ligação simples de carbono-carbono, R8 é alcoxila; quando R7 e Rs são H, no anel D é a ligação dupla de carbono- carbono.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O ou S1 ambos R5 e R6 são grupos metila, _no anel C é uma ligação simples de carbono-carbono.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ri é Ci.6 alquila, R2 é H ou halogênio, R4 é H.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel com 5 ou 6 membros.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C1^ alquila, R2 é H, R3 e R4, juntamente um com o outro ou junto ao átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3 ou 6 membros.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O, ambos Rs e R6 são grupos metila,_ no anel C é uma ligação dupla de carbono-carbono.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é S, ambos R5 e R6 são grupos metila, a ligação no anel C entre o carbono conectado com R3 e o carbono conectado com R4 é uma ligação simples de carbono-carbono.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 6.6.10-trimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6.10-trimetil-4-n-propil-10-azidometil-2H,6H, 12H-benzo[1,2-3,4-^:5,6-^]-ίπρίΓ3ηΝ-2,12-diona6,6,10-trimetil-4-n-propil-10-aminometil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6.10-trimetil-4-n-propil-10-hidroximetil-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fluorofenilureido)metileno-2H,6H, 12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-(p-acetilaminofenilsulfonamido)metileno- 2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-(p-fluorofenilsulfonamido)metileno- .2H,6H,12H-benzo[1,2-b:3I4-b’:5,6-b,]-tripiranil-2,12-diona 6.6-dimetil-4-n-propil-10-(p-metoxifenilsulfonamido)metileno- 2H,6H,12H-benzo[1l2-b:3,4-b’:5l6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-(o-metoxi-fenilaureído)metileno-2H,6H,12H-benzo[1>2-b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-tetraidropirrolilmetileno2H,6H,12H- benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6.6-dimetil-4-n-propil-10-piperidinilmetileno-2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b’]-tripiranil-2,12-diona6,6,-dimetil-4-n-propil-10,11-cis-ciclopropil2H,6H,12H-benzo[1,2- b:3,4-b’:5,6-b’]tripiranil-2,12-diona

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido uma das reivindicações 1 a 8 e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

10. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença relativa à infecção por HIV-1.

11. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença relacionada à infecção por TB.

12. PROCESSO PARAA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE CUMARINA TETRACÍCLICO, de fórmula geral abaixo, caracterizado pelo fato de que o composto com o anel D é obtido a partir de um composto de cumarina tricíclico com anéis A, B e C sob irradiação de microondas conforme a reação química abaixo: <formula>formula see original document page 164</formula> em que R1-R6 são conforme definidos na reivindicação 1.

13. PROCESSO PARAA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE CUMARINA TETRACÍCLICO de fórmula (4) abaixo, caracterizado pelo fato de que um composto de cumarina tricíclico (14) com anéis A, B e D reage com haleto de acila de ácido a, β-insaturado para formar o anel C: <formula>formula see original document page 164</formula> em que R1-R7 são conforme definidos na reivindicação 1.

14. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, conforme definido na reivindicação 1, em que X é S, caracterizado pelo fato de o composto ser sintetizado através da construção do anel D a partir de um composto de cumarina tricíclico com anéis A1 B e C de acordo com o processo, de acordo com a reivindicação 12: <formula>formula see original document page 165</formula> em que, Ri-Re são conforme definidos na reivindicação 1.