KR20100085155A

KR20100085155A - 테트라환형디피라닐 쿠마린 및 이들의 항-ｈｉｖ와 항-결핵 용도

Info

Publication number: KR20100085155A
Application number: KR1020107012164A
Authority: KR
Inventors: 강 리우; 하이 수에; 타오 마; 지웨이 첸; 린 왕
Original assignee: 인스티투트 오브 마타리아 메디카, 차이니즈 아카데미 오브 메디칼 사이언스
Priority date: 2007-11-05
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2010-07-28
Also published as: JP2011502176A; CN101896492B; EP2216335B1; EP2216335A4; ES2463689T3; CA2704649A1; IL205563A0; EA201000771A1; EP2216335A1; CN101896492A; MX2010004992A; BRPI0722098A2; US20100324067A1; CA2704649C; WO2009059452A1; AU2007361257A1; ZA201003177B

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 테트라시클로디피라노-쿠마린 화합물에 관계하고, 여기서 이들 치환기는 본 발명에서 정의된다. 이들 화합물은 항-인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1) 감염 및 항-결핵균 (Mycobacterium Tuberculosis)(TB) 감염의 이중 생물학적 활성을 나타낸다.

Description

테트라환형디피라닐 쿠마린 및 이들의 항-ＨＩＶ와 항-결핵 용도{TETRIACYCLODIPYRANYL COUMARINS AND THE ANTI-HIV AND ANTI-TUBERCULOSIS USES THEREOF}

본 발명의 기술분야

본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 타입 1 (HIV-1) 감염을 저해하고 항-결핵균(Mycobacterium Tuberculosis)(TB) 활성을 갖는 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 합성, 그리고 환자에서 HIV-1 및/또는 TB 감염의 치료를 위한 효과적인 후보 약물로서 이런 화합물의 용도에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항-HIV-1 활성과 항-TB 활성을 갖는 일정한 테트라환형 디피라노-쿠마린 유도체에 관계한다.

본 발명의 배경기술

HIV 감염에 의해 유발된 후천성 면역결핍증(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)은 인간 건강에 영향을 주는 악성 감염성 질환이고, 인간에서 이환(morbidity)과 치사(mortality)의 주요 원인 중의 하나이다. AIDS 환자의 첫 번째 증례가 1981년에 USA에서 보고된 이후로，FDA는 치료 중에 있는 AIDS 환자의 치료를 위한 총 22가지의 상이한 약물을 승인하였다. 높은 활성 항-레트로바이러스 요법(HAART)의 성공적인 복합 치료(combination treatment)가 이용되고 있긴 하지만, 대부분의 AIDS 환자는 여전히 치료받지 못하고 있다. 현재 출시된 항-HIV 약물이 고가이고 독성을 나타내기 때문에, HIV-감염된 환자에게 장기간 투여하는 것이 어렵다. 더 나아가, 치료 중단으로 이어지는 약물 내성(drug resistance)의 출현이 빈번하게 발생한다. 따라서 HIV의 야생형 균주(wild strain)뿐만 아니라 내성 균주(resistant strain) 둘 모두에 대하여 고도로 효과적이고 독성이 적으며 저렴한 약물을 개발하는 것은 많은 국가와 약리학자들이 오랫동안 추구해온 목표이다.

1992년에, USA의 National Cancer Institute(NCI)의 연구자들은 항-HIV-1 활성을 갖는, 트리환형과 테트라환형 고리를 보유하는 8가지 신규한 디피라노-쿠마린 유도체(J. MED. CHEM. 1992, 35, 2735)를 보고하였는데, 이들은 말레이시아의 열대 다우림 식물(tropical rainforest plant)(calophllum lanigerum)로부터 최초 분리되었다. 이들 중에서, 가장 높은 활성을 갖는 (+)-칼라놀리드(calanolide) A(2)는 각각, 0.1 의 EC₅₀ 수치 및 20 의 TC₅₀ 수치를 보였다. 상기 치료 지수(therapeutic index, TI)는 16-279 내에 존재한다(J. MED. CHEM. 1996, 39, 1303). 농도가 0.1 에 도달하였을 때, (+)-칼라놀리드 A는 HIV-1 복제를 저해할 뿐만 아니라 CEM-SS 세포(인간 T-림프아형 세포)를 HIV-1 공격으로부터 보호하였다. (+)-칼라놀리드 A는 HIV-1의 AZT-내성 균주(G-9106)뿐만 아니라 피리디논(pyridinone)-내성 A17 균주의 TIBO에 대한 저해 활성을 나타낸다. 실험 연구에서, (+)-칼라놀리드 A가 현재의 임상 진료(clinical practice)에서 HIV-1에 대한 1세대 뉴클레오시드 역전사효소 저해물질(nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), 예를 들면, HIV-1에 대한 AZT 또는 기타 NNRTI와 충분히 상승 작용하는 것으로 더욱 증명되었다. 결과적으로, (+)-칼라놀리드 A는 신규한 HIV-1 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해물질(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)로서 확증된다.

최근의 시험관내 연구에서, 자연 발생 항-HIV-1 약물 칼로필륨(calophyllum) 화합물이 TB에 대한 활성을 나타내는 것으로 증명되었다(Bioorg. Med. Chem., 2004, 1199-1207). (+)-칼라놀리드 A는 3.13 /㎖의 MIC₉₀로 H37Rv 균주 성장을 저해하였다. 많은 AIDS 환자는 다양한 감염의 결과로써 사망하였는데, 여기서 결핵균(Mycobacterium Tuberculosis)에 의함 감염이 빈번하게 발생하였다. HIV 바이러스와 TB를 직접적으로 저해할 수 있는 신규한 활성 화합물을 찾는 것은 AIDS 환자의 수명을 연장시키고 TB 감염에 의해 유발된 환자의 사망률(death rate)을 감소시키는 연구에서 중요한 의미를 갖는다.

HIV와 TB로 감염된 환자의 치료에서, 현재의 전략, 예를 들면, HAART와 항-결핵 약물의 요법은 항상, HIV 치료의 중단으로 이어지는 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 발진(rash), 비정상적 간 기능(abnormal liver function) 등을 비롯한 관련된 부작용을 유발할 수 있다. 치료 중단은 바이러스 감염의 더욱 높은 가능성(probability)을 초래한다. 따라서 HIV와 TB 감염된 환자의 치료에 이용될 수 있는 약제(pharmaceutical agent)를 찾는 것은 중요한 의미를 갖는다.

식물에서 자연 발생 칼로필륨(calophyllum) 화합물의 함량이 낮기 때문에, 식물로부터 추출될 수 있는 이들 화합물의 양은 매우 한정된다. 이들 화합물을 대량으로 획득하는 것은 환경을 파괴하는 위험을 초래할 것이다. Chenera 및 Kucherenko 등은 각각, 라세미 칼라놀리드 A의 합성 경로(synthesis route)를 보고하였다(J Org Chem, 1993, 58, 5605; Tetrahedron Lett, 1995, 36, 5475). 본 발명자들 역시 라세미 칼라놀리드 A 및 11-데메틸 칼라놀리드 A의 전체 합성을 보고하였다(Acta Pharmaceutica Sinica, 1999, 34 (9): 673; Chinese Chem. Lett. 1997, 8: 859，Chinese Chem. Lett. 1998, 9: 433). 2003년에, 본 발명자들은 중국 특허 (출원 번호: 03123628, 6, CN154849A)를 신청하였는데, 상기 공보에서는 트리환형 쿠마린의 핵심 중간물질을 대량으로 선별적으로 제공하기 위하여 PPA를 반응 시약(reaction reagent)으로 이용하는 신규한 합성 방법을 기술하였다. 실제로, 화합물 2의 구조를 변화시키고, 현재의 연구 결과에 기초하여 상기 구조의 키랄 중심(chiral centre)을 감소시킴으로써 강화된 활성을 갖는 화합물을 확인하는 것이 중요하다.

추가의 연구에서, 본 발명자들은 화합물 3이 시험관 내에서, 부모 고유 화합물 (+)-칼라놀리드 A와 비교하여, HIV-1에 대한 유사한 활성 수준을 제공한다는 것을 확인하였다; 하지만, 화합물 3은 2개의 키랄 중심 탄소(chiral centre carbon)를 적게 보유하기 때문에, 합성이 더욱 간단하고 편의하다. 화합물 3은 3가지 반응 단계를 통하여, 출발 물질로서 플로로글루시놀(phloroglucinol)로부터 획득될 수 있다. 화합물 3에 이르는 이러한 추가의 구조 개발을 통하여, 본 발명이 달성되었다.

본 발명의 개시

한 측면에서, 본 발명은 약물로서 이용되는, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이들의 광학적 활성 형태, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약물로서 이용되는, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이들의 광학적 활성 형태, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제조하는 방법에 관계한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이들의 광학적 활성 형태, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 AIDS를 비롯한 HIV-1 감염에 기인한 질환 및 결핵균(Mycobacterium Tuberculosis)(TB) 감염에 기인한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 용도에 관계한다.

이에 더하여, 본 발명은 HIV 감염 및 TB 감염을 치료하는 방법에 관계한다.

구체적으로, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다:

[화학식 I]

여기서:

고리 C 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고, 고리 C 내에서 ……는 탄소-탄소 단일 결합 또는 결합 없음이고;

고리 D 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고;

X는 O 또는 S이고;

R₁은 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6시클로알킬, 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 페닐로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

R₂는 H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 페닐로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 또는 R₁과 R₂는 고리 B와 함께, 5- 또는 6-원 포화된 지방족환형 고리를 형성할 수 있고;

R₃은 H, C₁ _-6 알킬, 아릴, 또는 할로겐, 시아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미노아미드, 치환된 설포닐아미드, 치환된 우레이도, 치환된 티오우레이도, 치환된 구아니디노 기 및 아릴 또는 알킬에서 선택되는 치환된 기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 메틸렌이고;

R₄는 H, 메틸 또는 에틸이고, 단서로써 R₁이 페닐이고 R₂가 H일 때, R₃과 R₄는 메틸 기이고, 여기서 R₃과 R₄는 트랜스(trans) 또는 시스(cis)이고; R₄가 H이고 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₃은 디메틸 기일 수 있고; 게다가, R₃과 R₄는 그들이 각각 부착된 탄소 원자 C₁₀과 C₁₁과 함께, 추가의 3-원 및/또는 6-원 포화된 탄소 고리를 형성할 수 있고;

R₅와 R₆은 독립적으로, H, C₁ _-6알킬, 알케닐, 그리고 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로겐으로 치환된 페닐 기로 구성된 군에서 선택되고;

R₇은 H 또는 C₁ _-6 알킬이고; R₈은 H 또는 C₁ _-6 알콕실이고; 단서로써 고리 D 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₈은 알콕실이고; R₇과 R₈이 H일 때, 고리 D 내에서 〓가 탄소-탄소 이중 결합이다.

화학식 I의 바람직한 화합물 및 이들의 합성 절차에서 관련된 다양한 중간물질(intermediate)과 부산물(by-product)은 X가 O이고, R₅와 R₆이 메틸이고, 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합이고, 고리 D 내에서 〓가 탄소-탄소 이중 결합인 화합물이다.

더욱 바람직하게는, 앞서 언급된 화합물에서, R₁은 C₁ _-6 알킬이고, R₂는 H 또는 할로겐이고, R₄는 H이고; R₃은 디메틸이다.

앞서 언급된 바람직한 화합물에서, R₁과 R₂는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 추가의 5-원 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.

대안으로, R₁은 C₁ _-6 알킬이고, R₂는 H이고, R₃과 R₄는 서로 또는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 추가의 3-원 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.

다른 측면에서, 이들 화합물은 또한, X가 O이고, R₅와 R₆ 둘 모두 메틸이고, 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 이중 결합인 화학식 (I)의 화합물일 수 있다.

대안으로, 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 X가 S이고, R₄가 H이고, R₅와 R₆ 둘 모두 메틸이고, 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합인 화합물이다.

더 나아가, 화학식 (I)의 화합물은 또한, R₁이 C₁ _-6 알킬이고, R₂가 H 또는 할로겐이고, R₃이 메틸이고, R₄가 H이고, R₅와 R₆ 중에서 하나가 H이고 다른 하나가 C₁ _-6 알킬, 알케닐, 알콕실, 또는 아릴이고, 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합인 화합물 일 수 있다.

더 나아가, R₃이 CH₂Br 기인 청구항 1의 테트라환형 쿠마린 화합물이 일차 아민과 반응될 때, 트리환형 고리 A, B와 D의 구조는 변하지 않으면서 고리 C의 개환으로 이어지는 재정렬 반응(rearrangement reaction)이 발생한다. 이런 이유로, 이들 화합물은 화학식 1’의 구조로 변한다.

[화학식 1’]

여기서 Y는 일차 아민 기와 치환된 기, 예를 들면 C₁ _-10 알킬 사슬, 상이한 방향족 또는 비-방향족 고리, 그리고 헤테로환형 고리，예를 들면, 이소프로필, 2-메틸렌 피리딘과 2-메틸렌 푸란으로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다:

[화학식 II ]

( II ）

여기서:

R₁은 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, 페닐로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

R₂는 H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6알킬, 페닐로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선별적으로 치환되고; 또는 R₁과 R₂는 고리 B와 함께, 5- 또는 6-원 포화된 지방족환형 고리를 형성할 수 있고;

R₄는 H, 메틸 또는 에틸이고, 단서로써 R₁이 페닐이고 R₂가 H일 때, R₃과 R₄는 메틸 기이고, 여기서 R₃과 R₄는 트랜스 또는 시스이고; R₄가 H이고 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₃은 디메틸 기일 수 있고; 게다가, R₃과 R₄는 그들이 각각 부착된 탄소 원자 C₁₀과 C₁₁과 함께, 추가의 3-원 및/또는 6-원 포화된 탄소 고리를 형성할 수 있고;

M은 H, C₁ _-4 알킬아실(알카노일), p-톨루엔설포닐 기, 또는 C₁ _-4 알킬이다.

본 발명은 또한, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물에 관계한다:

[화학식 III ]

( III )

여기서:

R₁은 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6시클로알킬, 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 페닐로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로시클릴 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선별적으로 치환되고;

R₂는 H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 페닐로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로시클릴 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선별적으로 치환되고; 또는 R₁과 R₂는 고리 B와 함께, 5- 또는 6-원 포화된 지방족환형 고리를 형성할 수 있고;

R₃은 H, C₁ _-6 알킬, 아릴, 또는 할로겐, 시아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미노아미드, 치환된 설포닐아미드, 치환된 우레이도, 치환된 티오우레이도, 치환된 구아니디노 기 및 아릴 또는 알킬에서 선택되는 치환된 기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 메틸렌 기이고;

R₄는 H, 메틸 또는 에틸이고; 단서로써, R₁이 페닐이고 R₂가 H일 때, R₃과 R₄는 메틸 기이고, 여기서 R₃과 R₄는 트랜스 또는 시스이고; R₄가 H이고 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₃은 디메틸 기일 수 있고; 게다가, R₃과 R₄는 그들이 각각 부착된 탄소 원자 C₁₀과 C₁₁과 함께, 추가의 3-원 및/또는 6-원 포화된 탄소 고리를 형성할 수 있고;

M은 H, C₁ _-4 알킬아실, p-톨루엔설포닐 기 또는 C₁ _-4 알킬이다.

정의

본 명세서에서, 용어 “광학 이성질체”는 분자 내에 비대칭 탄소 중심(unsymmetrical carbon center)이 존재할 때, 임의의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 임의의 비율로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 등을 포괄하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서, 용어 “제약학적으로 허용되는 염”은 알칼리 금속(alkali metal) 또는 알칼리 토류 금속(alkaline-earth metal), 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등; 또는 암모니아 및/또는 유기 아민 기와의 복합으로, 화합물 내에 존재하는 카르복시 기에 의해 형성될 수 있는 화합물의 임의의 염기 부가염; 또는 무기산 또는 유기산과의 복합으로, 존재하는 아미노 기에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 의미한다; 무기산에는 황산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 질산 등이 포함된다; 유기산에는 옥살산, 구연산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 설폰산 등이 포함된다. 이들 제약학적으로 허용되는 염은 임의의 특정한 염에 한정되지 않는다.

본 명세서에서, 용어 “용매화합물”은 앞서 기술된 화학식의 화합물 및 유기 용매 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 기술하는데, 여기서 상기 복합체는 그 내부에, 유기 용매 또는 물 분자(들)를 내포하거나; 또는 당분야의 분석 기술에 의해 검출될 수 있는 상기 화합물의 결정 격자(crystal lattice) 내에 물 또는 용매 분자가 끼워 넣어진다.

본 발명의 목적에 적합한 제약학적으로 허용되는 용매에는 화합물의 생물학적 활성에 영향을 주지 않는 화합물(가령, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 또는 당업자에게 널리 공지되거나 이들에 의해 쉽게 확인되는 임의의 다른 용매가 포함된다. 본 발명의 화합물은 수화물 또는 기타 용매화합물을 형성할 수 있다. 수화물은 화합물과 물을 함께 동결-건조시키는 동안 형성되고, 용매화합물은 적절한 유기 용매 내에서 화합물의 용액의 액화(condensation)에 의해 형성되는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 수화물과 용매화합물 둘 모두 본 발명에 포함된다.

본 명세서에서, 용어 “알킬”은 특정된 숫자의 탄소 원자를 보유하는 직쇄와 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소 기 둘 모두를 의미한다.

용어 “알콕실”은 산소 가교(oxygen bridge)를 통하여 부착된 지정된 숫자의 탄소 원자의 알킬 기를 의미한다.

용어 “할로겐” 또는 “할로”는 치환기 기로서 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다; 할로겐이 치환기 기로서 존재할 때, 치환기의 숫자는 1개, 2개 또는 3개일 수 있다.

용어 “아릴”에는 페닐, 치환된 페닐(여기서 치환된 기는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 시아노, 니트로, 또는 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 포함한다)이 포함된다.

본 명세서에서, 용어 “헤테로환형”은 포화되거나 불포화된, 그리고 탄소 원자 및 N, O와 S에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 5- 내지 7-원 단일환형 고리(monocyclic ring)를 나타낸다; 여기서 질소와 황 헤테로원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4가화(quaternization)될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로환형 고리는 6-원 고리, 예를 들면, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등으로서 지시된다.

본 발명에서, 화학식에 “

”또는 “

” 또는 유사한 부호가 존재할 때, 공유 결합이 각각, 종이 위에 또는 종이 아래에 위치하는 것으로 지시된다; 달리 명시되지 않으면, 이러한 유형의 배열(configuration)은 상대적인 것으로 의도된다. 유사하게, “시스(cis)” 또는 “트랜스(trans)”가 언급될 때, 이들은 달리 명시되지 않으면, 기(基) 사이에 상대적 배향(relative orientation)을 나타낸다.

본 발명에서, 고리 C 내에서 “

”의 부호를 갖는 화합물은 키랄 분해되지 않고 2개(또는 2개 초과의) 키랄 이성질체(chiral isomer)의 혼합물인 화합물을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에서 특정되지 않는 것들을 비롯한 그들의 보호된 형태 또는 유도체로서 존재할 수도 있다. 이들 형태 또는 유도체는 당업자에게 명백하고, 이들 모두 본 발명의 범위에 포함되어야 한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관계한다.

이에 더하여, 본 발명은 하기 화학식 (4와 4’)의 테트라환형 쿠마린 화합물을 제조하는 방법에 관계하는데, 이는 고리 D를 보유하는 화합물이 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에 하기 화학 반응으로서, 고리 A, B와 C를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물로부터 획득되는 것으로 특징된다:

여기서 R₁-R₈은 화학식 (I)에 관련하여 정의된 바와 동일하다.

본 발명은 또한, 테트라시클로쿠마린 화합물 4를 제조하는 방법에 관계하는데, 이는 고리 A, B와 D를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물 14가 α, β-불포화산의 아실 할로겐 화합물과 반응되어 고리 C를 형성하는 것으로 특징된다:

여기서 R₁-R₇은 화학식 (I)에 관련하여 정의된 바와 동일하다.

본 발명은 또한, X가 S인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관계하는데, 이는 상기 화합물이 상기한 방법에 따라서, 고리 A, B와 C를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물로부터 고리 D의 구축(construction)을 통하여 합성되는 것으로 특징된다:

여기서 R₁-R₈ 각각은 상기 설명에서와 동일하게 정의된다.

특히, 본 발명에서는 아래의 반응식(reaction scheme) 1-6을 통하여 테트라환형 쿠마린 화합물의 합성을 위한 절차를 제시한다.

본 발명의 목적은 출발 물질로서 플로로글루시놀로부터 쿠마린 (6)을 제공하는 향상된 Pechman 반응을 통하여 화합물 4의 합성을 위한 절차(반응식 1)를 제시하는데, 이는 건성 HCl 가스로 포화된 메탄올이 통상적인 황산 촉매를 대체하여 이용되는 것으로 특징된다.

HCl 가스를 포함하는 메탄올 내에서 α-치환된-α-알킬아실(알카노일) 에틸 아세테이트, 예를 들면, 에틸 프로피오닐아세테이트, 에틸 부티릴아세테이트, 에틸 벤조일아세테이트로 플로로글루시놀의 액화 반응의 경우에 실온에서 우수한 수율이 달성된다. 기존의 방법(CN1548439A)에 따라서, 용매 및 고리화(cyclization) 촉매 둘 모두로서 기능하는 PPA에서 크로톤산과 획득된 화합물 6의 반응은 높은 수율에서 크로멘 (5a) 및 소량의 부산물 (5b)을 제공한다. 추가적인 특징은 아래의 반응식 1에서 도시된 바와 같이, 새로운 합성 수단인 마이크로파 촉매작용(microwave catalysis)의 보조로 테트라환형 화합물 (4)을 합성하기 위하여 화합물 5a로부터 고리 D를 구축하는 것이다:

[반응식 1]:

앞서 언급된 모든 화합물은 라셈체이다. R₁-R₈은 상기 설명에서와 동일하게 정의된다.

여기서 Pechman 반응에 이용되는 α-치환된-α-알카노일 에틸 아세테이트는 아래의 방법으로 획득된다:

(1) 클로르 원자가 상기 반응에 의해 쿠마린 (6)의 R₂ 위치에 도입된다(Cabon O., Buisson D., Larcheveque M., et al. Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6 (9): 2199-2210). 관련된 시약으로 클로르 원자의 추가적인 교체, 예를 들면, 친핵성 시약(nucleophilic reagent)을 통한 클로르 원자의 교체는 R₂ 위치에 더욱 높은 다양성(diversity)을 도입할 수 있다.

(2) 말론산과 아세톤의 반응이 멜드럼산(Meldrum’s acid)을 발생시켰다 (Lermer L., Neeland E. G., Ounsworth J. P., et al. Can J Chem, 1992, 70 (5): 1427-1445). 임의의 유기산으로 멜드럼산의 액화는 멜드럼산의 α-위치에서 다양성을 제공하였다. 더 나아가, 다양성이 플로로글루시놀의 반응에 의해 R₁ 위치에 도입된다.

(3) 본 발명의 다른 특징은 α-클로로-α-치환된-α-알카노일 아세트 에스테르, 예를 들면,

와의 향상된 Pechman 반응에 의해 R₁ 위치에서 클로로에틸 기를 제공하는 것이다.

R₁ 위치에서 클로로에틸 기의 클로로 원자는 더욱 높은 다양성을 도입하는 다양한 반응, 예를 들면, 친핵성 치환된 반응(하기 반응식에 도시됨), Grignard 시약 반응, wittig 반응 등에 의해 교체될 수 있다.

본 발명에서는 R₁ 및/또는 R₂ 위치에서 다양성을 도입하기 위하여 하기에 제시된 빌딩 블록(building block)을 이용하고, 이들의 항-HIV-1 및 항-TB에 대한 구조 활성 상관관계(structure activity relationship, SAR)를 조사하였다.

2. X가 S인 화학식 I의 화합물의 합성 방법은 반응식 2에 기술된다. 화합물 (6)이 앞서 기술된 바와 같이 획득된 이후, 화합물 8을 제공하기 위하여 6의 양쪽 히드록실 기가 기(基), 예를 들면 p-메틸페닐설포닐 기에 의해 보호된다. 8은 티오네이팅 시약(thionating reagent)과 반응하여 화합물 9를 제공하고, 여기서 C=O 기가 C2 위치에서 C=S 기에 의해 치환된다. 2가지 보호기의 제거는 화합물 10을 제공하였다. 따라서 고리 C (11)와 고리 D (4)의 구축이 그 이후에 완결된다. 이러한 반응은 아래의 반응식 2에서 제시된다:

[반응식 2]

3. 본 발명의 다른 목적은 화합물 4에 대한 신규한 합성 전략을 제시하는 것인데(반응식 3), 이는 화합물 8의 2가지 보호기가 상이한 반응 조건 하에 선별적으로 제거되는 것으로 특징된다. 5-OH가 먼저 선별적으로 유리되어 화합물 12를 제공하고, 이후 고리 D가 구축되어 화합물 13을 제공한다. 남아있는 보호기의 제거는 14의 7-OH 화합물을 획득하고, 이는 최종 단계에서 고리 C의 구축을 가능하게 한다. 이러한 신규한 합성 전략에 초점을 맞추면, 이는 병렬 방식 합성으로 화학적 라이브러리(chemical library)의 대규모 합성을 위한 반응의 위치선택성(regioselectivity)으로 인하여 유익하다.

[반응식 3]

여기서 R₁-R₇은 앞서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 합성 방법은 아래와 같이 상술된다.

4. 본 발명의 첫 번째 합성 방법의 특정한 반응 조건은 반응식 4에서 지시된다. 화합물 6은 건성 HCl 가스 포화된 메탄올에서 β-케토-에틸아세테이트와 반응된 출발 물질로서 플로로글루시놀로부터 합성된다. 트리환형 고리 화합물 5는 앞서 기술된 절차를 통하여 획득될 수 있다. 고리 D가 마이크로파 촉매현상에 의해 최종적으로 구축되고 화합물 4를 제공한다. 전통적인 방법과 비교하여, 이러한 방법은 현저하게 단축된 반응 시간, 증가된 수율, 간소화된 실험 작업, 그리고 광범위한 병렬 반응에 적합성의 이점을 갖는다. 이러한 반응은 하기 반응식 4에 제시된다:

[반응식 4]:

여기서 R₁-R₈은 앞서 정의된 바와 동일하다.

반응 a에서, 화합물 6은 기존 문헌 (J. Med . Chem . 1996, 39: 1303-1313)에 기술된 방법에 따라서 플로로글루시놀로부터 획득된다. 가령, 화합물 6은 촉매로서 인산, 염산, 또는 황산의 존재에서 α-치환된-α-알카노일 아세트 에스테르, 예를 들면, 아세토아세트 에스테르와 플로로글루시놀의 Pechmann 반응에 의해 생산된다. 본 발명자들은 화합물 6이 건성 HCl 가스로 포화된 메탄올을 반응 시스템(reaction system)으로 이용함으로써 획득될 수 있음을 확인하였다. 상기 반응은 가열 없이, 실온에서 완결될 수 있다. 생산된 화합물 6 전체가 상기 반응 시스템으로부터 직접적으로 결정화된다. 따라서 표적 화합물은 여과에 의해 획득될 수 있고, 추가의 정제 단계가 필요하지 않다. 결과적으로, 이는 바람직한 방법이다. 첫 번째 단계 (a)에 적합한 시약은 상응하는 R₁, R₂ 치환기를 보유하는 아세토아세트 에스테르 시약, 예를 들면, 에틸 아세틸아세테이트, 에틸 프로피오닐아세테이트, 에틸 부티릴아세테이트, γ-트리플루오르-에틸 부티릴아세테이트, 에틸 펜타노일아세테이트, 에틸 4-치환된-아세틸아세테이트, 에틸 2-치환된-아세틸아세테이트, 에틸 2-치환된-부티릴아세테이트, 에틸 치환된-벤조일아세테이트 보유 에틸 벤질아세테이트, 2-옥소-시클로펜탄산 에틸 에스테르, 2-옥소-시클로헥산산 에틸 에스테르 등이다. 이들 시약과 플로로글루시놀 간에 몰 비율(molar ratio) 범위는 1:1 내지 1:2이고, 바람직한 범위는 1:1이다; 매체에 이용되는 용매의 양은 출발 고체를 완전하게 용해시키는데 충분한 양일 수 있다.

두 번째 반응 단계 b에 이용되는 시약은 다양한 상응하는 치환된 α, β-불포화된 유기산, 예를 들면, 크로톤산, 3,3-디메틸 아크롤릭산 등으로 구성되는데, 이는 쿠마린 화합물 6과 반응되어 고리 A, B와 C를 보유하는 트리환형 화합물 5를 제공한다. α, β-불포화된 유기산과 화합물 6 간에 몰 비율은 1 ~ 1.5:1이고, 바람직한 범위는 1 ~ 1.2: 1이고, 더욱 바람직한 범위는 1.05:1이다. PPA를 촉매로서 이용하여, 반응 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는, 90℃에서 유지된다. 반응 시간은 0.5-24시간, 바람직하게는, 1-10시간, 더욱 바람직하게는, 3-5시간이다. b의 반응 조건은 CN1548439A에서 예시되지만, 본 발명은 이들 특정한 조건에 한정되지 않는다.

세 번째 반응 단계 c에서 이용되는 시약은 상응하는 R₅와 R₆ 기를 보유하는 치환된 프로페날 아세탈, 예를 들면, 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐, 1,1-디에톡실-2-부텐, 1,1-디에톡실-2-프로펜 등으로 구성된다. 이들 아세탈은 테트라환형 쿠마린 화합물 4의 최종 산물을 획득하기 위하여 트리환형 화합물 (5a)과 반응된다. 트리환형 중간물질 (5a)과 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐 간에 몰 비율은 2~6:1, 바람직하게는, 3~5:1, 더욱 바람직하게는, 4:1이다. 본 발명자들은 상기 반응이 마이크로파 조사에 의해 현저하게 가속화되고, 따라서 반응 시간이 명백하게 단축된다는 것을 확인하였다. 마이크로파 파워(microwave power)는 50-300 watt, 바람직하게는 100-200 watt, 더욱 바람직하게는, 150 watt로 설정된다. 반응 온도는 80-200℃, 바람직하게는, 100-150℃, 더욱 바람직하게는, 120℃이다. 조사 시간은 10-40분, 바람직하게는, 20분이다.

5. 본 발명은 또한, 화합물 (7)의 신규한 합성 방법에 관계한다. 상기 방법의 특징은 화합물 (8)을 제공하기 위하여 화합물 (6)의 2개의 히드록실 기가 기(基), 예를 들면 p-메틸페닐설포닐 기에 의해 보호되고, 이후 반응식 5에서 지시된 바와 같이 화합물 (9)를 획득하기 위하여 티오네이팅 시약을 이용하여 C=O 기가 C=S 기로 교체된다는 것이다.

[반응식 5]

첫 번째 반응 단계 (d)의 목적은 일부 설포닐 염화물로 화합물 (6)의 양쪽 히드록실 기를 보호하는 것이다. 바람직한 보호 시약은 메틸설포닐 염화물과 파라메틸페닐설포닐 염화물; 더욱 바람직하게는, 파라메틸페닐설포닐 염화물이다. 설포닐 염화물과 화합물 (6) 간에 반응 몰 비율은 4~10:1, 바람직하게는, 5~8:1, 더욱 바람직하게는, 6:1이다.

두 번째 반응 단계 e는 티오네이팅 시약, 예를 들면, P₂S₅ 또는 로슨 시약(Lawesson’s reagent)을 이용함으로써 수행된다. 바람직한 시약은 P₂S₅이다. P₂S₅와 화합물 (6) 간에 반응 몰 비율은 5~20:1, 바람직하게는, 8~15:1, 더욱 바람직하게는, 10:1이다. 톨루엔과 디메틸 벤젠 또는 다른 방향족 용매가 반응 용매로서 이용된다. 바람직한 용매는 디메틸 벤젠이다. 반응 온도는 60℃ 내지 이용된 용매의 환류 온도(refluxing temperature)이다. 용매의 환류 온도가 바람직하다. 반응 시간은 특정 반응에 좌우된다; 일반적으로, 9-21시간, 바람직하게는, 12시간이다.

세 번째 반응 단계 f의 목적은 테트라부틸 암모늄 염, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄 플루오르화물(TBAF), 테트라부틸 암모늄 염화물(TBAC), 테트라부틸 암모늄 브롬화물(TBAB)을 이용함으로써 화합물 9의 5,7-디토실 보호기(페놀 히드록실 group)를 탈보호하는 것이다. TBAF가 바람직하다. TBAF와 화합물 9 간에 반응 몰 비율은 반응의 명시된 사례에 따라서 선택될 수 있다. 바람직한 반응 몰 비율은 대략 2:1이고, 반응 용매는 비양자성 용매(aprotic solvent), 바람직하게는, THF이다. 반응 온도는 실온 내지 이용된 용매의 환류 온도이다. 이용된 환류 용매의 환류 온도가 바람직하다. 반응 시간은 3~20시간, 바람직하게는, 6~15, 더욱 바람직하게는, 대략 10시간이다.

b와 c의 양쪽 반응 단계는 상기 설명에서와 동일하다.

전술한 반응식 5에서, 특정 화합물이 실례로써 이용된다. 명백하게, R₁-R₆의 상응하는 기가 앞서 언급된 바와 동일하게 정의될 때, 전술한 합성 목적 역시 달성될 수 있다.

6. 본 발명에서는 또한, 화학식 (4)의 화합물의 신규한 합성 전략을 제시한다. 화합물 (12)의 5-OH를 제공하기 위하여 화합물 (8)의 7-위치에서 첫 번째 보호기가 선별적으로 탈보호된다. 이후, 고리 D가 구축된다. 화합물 (14)의 9-OH를 제공하기 위하여 두 번째 보호기가 차후에 제거된다. 최종적으로, 반응식 6에서 제시된 바와 같이, 고리 C가 구축된다.

[반응식 6]

여기서 R₁-R₈은 앞서 정의된 바와 동일하다.

반응 단계 g는 화합물 8의 보호기 하나를 탈보호하는 것이다. 2개의 기가 상이한 반응 조건으로 선별적으로 제거될 수 있다. 실온에서, 5-위치에서 보호기가 합성 반응식 5의 반응 단계 f에서 언급된 시약, 용매와 반응 시간을 이용함으로써 우선적으로 탈보호된다.

두 번째 반응 단계 c는 상기 설명에서와 동일하다.

세 번째 반응 단계 f는 상기 설명에서와 동일하고, 이의 반응 온도는 이용된 용매의 환류 온도이다.

네 번째 반응 단계 h에서는 α-β-불포화된 산의 아실 할로겐 화합물, 예를 들면, α-β-불포화된 산의 아실 염화물을 이용한다. 아실 염화물과 화합물 (14) 간에 몰 비율은 1~6:1, 바람직하게는, 4:1이다. 루이스 산(Lewis acid)이 촉매로서 이용되는데, BF₃/에틸 에테르 용액이 바람직하다. 반응 온도는 실온 내지 이용된 용매의 환류 온도이고, 바람직하게는 이용된 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 1-4시간, 바람직하게는, 2시간이다.

이에 더하여, R₃이 브로모메틸 기일 때, 이는 실온에서 THF 내에서 일차 또는 이차 아민과 반응될 수 있다. 아민과 상응하는 브롬화물 간에 반응 몰 비율은 2:1이다. 반응 시간은 대략 12시간이다. 아래의 반응식에 제시된 바와 같이, 이는 시약이 이차 아민일 때, 상기 반응이 화합물 15를 제공한다는 것을 예증한다. 시약이 일차 아민일 때, 트리환형 고리 A, B, D의 구조는 변화가 없고 고리 C는 재정렬 반응에 의해 개환되어 화합물 16 및 부산물 17을 제공하는데, 상기 부산물은 C10 위치에서 R₃ 및 C11 위치에서 R₄가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-원 포화된 환형 고리를 형성한다.

Y는 치환된 기, 예를 들면, C1-10 지방족 사슬, 다양한 방향족 또는 비-방향족 고리, 그리고 헤테로환형 고리를 보유하는 다양한 일차 아민으로부터 유래된다. Z1과 Z2는 각각, 할로겐, 시아노, 히드록실, 아지도; 아미노, C1-10 지방족 사슬 또는 C1-6 알킬로 치환된 벤젠; 아릴, 설포닐 아미드, 우레이도, 티오우레이도 및 구아니디노 기로 치환된 아미드 등이다.

앞서 언급된 모든 반응이 상당히 온화한 반응 조건, 단축된 반응 시간 및 안정한 수율의 특징을 보유하기 때문에, 본 발명에서 합성 절차는 조합 방법을 이용함으로써 화학적 라이브러리의 합성에 적합하다. 이런 이유로, 화학적 라이브러리를 합성하는 절차 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

당업자는 수율을 향상시키기 위하여 전술한 절차를 변화시킬 수 있는 것으로 간주된다. 또한, 합성 경로 또는 반응식 또는 절차를 확증하기 위한 당분야의 통상적인 지식, 예를 들면, 시약, 용매 및 반응 온도의 선택이 이용될 수 있다. 이러한 개변은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 다소의 부작용을 피하고 및/또는 산물의 수율을 향상시키기 위하여 상이한 통상적인 절차가 이용될 수 있다. 통상적인 보호기의 이러한 방법은 예로써, “T. Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis” (the Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）에서 찾아볼 수 있다.

본 발명은 효과적인 비-독성 용량에서 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.

본 발명에서는 이들 화합물의 치료 효과량 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 함유하는 약제를 제시한다. 담체에는 염수 용액(saline solution), 완충된 염수 용액(buffered saline solution), 글루코오스(glucose), 물(water), 글리세린(glycerin), 에탄올(ethanol) 및 이들의 혼합물이 포함되는데, 이는 아래의 본문에서 더욱 상세하게 예시될 것이다. 필요한 경우에, 제약학적 조성물은 소량의 습윤제(moisture agent) 또는 유화제(emulsifying agent), 또는 pH 완충된 용액을 포함한다. 조성물은 액상 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 지속 방출 제제(sustained release formulation) 또는 분말일 수 있다. 조성물에는 좌약을 제조하기 위하여 전통적인 접합제(binder)와 담체, 예를 들면, 글리세리 트리카르복실레이트(glycery tricarboxylate)가 이용될 수 있다. 경구 투여용 제제는 표준 담체, 예를 들면, 제약학적 등급 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 약제의 제조는 필요에 따라, 성분을 혼합하고, 낟알로 만들고, 압축하거나 용해시키는 단계를 수반한다. 추가의 경로에서, 제약학적 조성물은 나노입자(nanoparticle)로 제조될 수 있다.

이용되는 제약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.

이들 담체 또는 부형제에는 당분야에 공지된 시간-지연 물질(time-delayed substance), 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)이 포함되고, 또한 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이소부텐 메틸 에스테르 등이 포함된다. 제제가 경구 투여에 이용될 때, PHOSALPG50(인지질과 α-프로필렌-글리콜(1,2-프로판디올)의 축합물, A Nattermann & Cie.GmbH)에서 0.01% Tween 80이 다른 화합물의 허용되는 경구 제제를 제조하는데 이용된다. 이들 경구 투여용 제제는 본 발명에 개시된 모든 화합물에 적합하다.

본 발명은 또한, HIV 감염 및/또는 TB 감염의 치료 방법에 관계한다.

본 발명은 이들 화합물 및 포유동물에서 폭넓은 스펙트럼의 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관계한다. 특히, 본 발명은 레트로바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염을 치료하는데 적합하다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 HIV 복제를 선별적으로 저해하는 화합물에 관계한다.

본 발명은 이들 화합물 및 포유동물에서 TB에 의해 유발된 미코박테리아(mycobacteria) 감염을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관계한다. 특히, 본 발명은 TB에 의해 유발된 결핵 질환을 치료하는데 적합하다.

본 발명의 화합물은 다양한 제약학적 형태로 이용될 수 있다. 고형 담체가 이용되면, 제약학적 제제는 정제 형태, 경성 캡슐(hard capsule) 내로 넣어지는 분말 형태, 알약 형태, 방향제(pastille) 형태 또는 (당)마름모꼴 정제 형태일 수 있다. 고형 담체의 양은 변할 수 있고, 바람직하게는, 용량(dosage)당 대략 25 ㎎ 내지 대략 1.0 g 범위에서 선택될 것이다. 액상 담체가 이용되면, 제제는 앰플 또는 바이알에 담긴 시럽, 에멀젼, 연성 캡슐, 또는 비-수성 현탁액에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액의 형태일 것이다.

다양한 방출 시스템(release system)이 공지되어 있는데, 이들은 상기 화합물 또는 이들의 임의의 제제를 투여하는데 이용될 수 있다. 이들 제제에는 정제, 캡슐, 주사가능 용액, 리포좀에서 캡슐, 극미립자, 마이크로캡슐 등이 포함된다.

투여 방법에는 피하(subcutaneous), 피내(intracutaneous), 근육내(intramuscular), 복막내(intraperitoneal), 정맥내(intravenous), 피하(hypodermatic), 비내(intranasal), 폐내(intrapulmonary), 경막외(epidural), 안구내(intraocular) 경로가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 바람직하게는, 투여 방법은 경구 투여이다. 상기 화합물은 임의의 편의한 또는 다른 적합한 경로, 예를 들면, 주사, 또는 일시 주사에 의해 투여되거나, 상피(epithelial) 경로 또는 점막(mucosal) 경로(가령, 경구 점막, 직장 점막, 장내 점막 등)에 의해, 또는 약물 적하된 담체 또는 매트릭스를 통하여 흡수되거나, 또는 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 약물의 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 코-, 기관지-, 또는 폐-질환의 치료 또는 예방에 이용될 때, 바람직한 투여는 입, 코 또는 기관지, 에어로졸 또는 분무기이다.

실시예 :

아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만 그 범위를 제한하지 않는다.

실험

융점 (melting point)은 교정되지 않고, Yanaco 마이크로융점 (micromelting point) 기구로 측정되었다. 마이크로파 반응은 CEM Discover Explorer 마이크로파 반응 합성기 (Microwave Reaction Synthesizer)로 수행되었다. MS 스펙트럼은 Finnigan LCQ-Advantage 분광계 (spectrometer)로 기록되었다. 적외선 스펙트럼은 Impaco 400FI-IR 분광계 (KBr)로 기록되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 ARX-300, -400 NMR 분광계로 기록되었다. 원소 분석은 Carlo-Erba 1106 원소 분석기 (elemental analyzer)로 수행되었다. 고해상도 MS 스펙트럼은 Agilent LC-MSD/TOF 질량 분석기 (mass spectrometer)로 기록되었다.

실시예 1

4,6,6,10-테트라메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-1, R₁=R₃=R₅=R₆=CH_3， _R2=R₄=H)

(1) 4-메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-1, R₁=CH₃, R₂=H)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 6.0g (0.046 mol) 아세토아세트 에스테르의 혼합물에 건성 염산염 가스로 포화된 50 ㎖ 메탄올을 첨가하였다. 실온 하에 플로로글루시놀이 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 반응 용액을 실온에서 3일 동안 유지시켰다. 고형 산물을 여과로 회수하여 8.5g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수율, 96%; m.p. 282-284℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.497 (s, 1H, OH), 10.275 (s, 1H, OH), 6.241 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.147 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.822 (s, 1H, 3-H), 2.468 (s, 3H, 4-CH₃);

ESI-MS (m/z): 193.1 [M+H]⁺ (MW=192.17)；

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-2,10-디온 (5a-1, R₁=R₃=CH₃，R₂=R₄=H) 또는 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-2,6-디온 (5b-1, R₁=R₃=CH₃，R₂=R₄=H).

5a-1 5b-1

90℃에서 3시간 동안 교반하면서, 1.92g (10 mmol) 4-메틸-5,7-디히드록실-쿠마린 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산의 미세한 혼합물에 50 ㎖ 폴리포스페이트 (PPA)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 활발하게 교반하면서 얼음물에 부어넣었다. 황색 고형 분말을 획득하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 획득된 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용리제로서 포함하는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1.6g의 표제 화합물 5a-1 (수율, 62%，m.p. 264-266℃)을 백색 분말로서, 그리고 5b-1 (수율, 10%，m.p. 210-211℃)을 백색 분말로서 수득하였다.

화합물 5a-1 ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.687 (s, 1H, OH), 6.277 (s, 1H, 6-H), 6.056 (s, 1H, 3-H), 4.637 (m, 1H, 8-H), 2.680 (dd, 1H, J=5.4Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.592 (dd, 1H, J=2.4Hz, 16.2Hz, 9-Ha), 2.478 (s, 3H, 4-CH₃), 1.388 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃); ESI-MS (m/z): 261.1 [M+H]⁺ (MW=260.25)；

화합물 5b-1 ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.724 (s, 1H, OH), 6.450 (s, 1H, 10-H), 5.971 (s, 1H, 3-H), 4.620 (m, 1H, 8-H), 2.780 (m, 2H, 7-CH₂), 2.620 (s, 3H, 4-CH₃), 1.550 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃); ESI-MS (m/z): 261.1 [M+H]⁺ (MW=260.25)；

(3) 4,6,6,10-테트라메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-1, R₁=R₃=R₅=R₆=CH₃，R₂=R₄=H)

5 ㎖ 톨루엔에 녹인 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-2,10-디온 (5a-1) (26 ㎎, 0.1 mmol) 용액에, 1㎖ 피리딘에서 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐 (63 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120℃에서 20분 동안 150 watt에서 마이크로파 (microwave)로 조사하였다. 생성된 반응물을 디클로로메탄 (DCM)으로 희석하고, 이후 5% HCl (3x20㎖), 포화된 NaHCO₃ (3x20㎖) 및 NaCl (3x20㎖)로 순차적으로 세척하였다. 상기 DCM 용액을 건성 MgSO₄에서 건조시키고 진공에서 농축하여 점성 고체를 획득하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용리제로서 포함하는 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 이를 정제하여 27 ㎎의 표제 화합물 (83% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 213-215℃。

¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.640 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.030 (s, 1H, 3-H), 5.600 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.640 (m, 1H, 10-H), 2.690 (m, 2H, 11-CH₂), 2.560 (s, 3H, 4-CH₃), 1.550, 1.540 (2s, 6H, CH₃), 1.520 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 327.1 [M+H]⁺ (MW=326.35)； I

R (KBr, ㎝^-1)：1726, 1685, 1608, 1558, 1336, 1245, 1118, 1082, 885;

원소 분석: C₁₉H₁₈O₅에 대하여 계산됨 (%)：C, 69.93; H, 5.56. 실측됨 (%)：C, 69.63; H, 5.53.

실시예 2

3,4,6,6,10-펜타메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-2, R₁=R₂=R₃=R₅=R₆=CH₃，R₄=H)

(1) 3,4-디메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-2, R₁=R₂=CH₃)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 6.63g (0.046 mol) 2-메틸-아세토아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.2g의 표제 화합물 (97% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. 수율, 97%，m.p. 235-237℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.377 (s, 1H, 7-OH), 10.105 (s, 1H, 5-OH), 6.249 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.127 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 2.503 (s, 3H, 4-CH₃), 1.982 (s, 3H, 3-CH₃); ESI-MS (m/z): 207.1 [M+H]⁺ (MW=206.20);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-3,4,8-트리메틸-2,10-디온 (5a-2, R₁=R₂=R₃=CH₃, R₄=H)

2.06g (10 mmol) 3,4-디메틸-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-2) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.25g의 표제 화합물 (82% 수율)을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 168-170℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.570 (s, 1H, OH), 6.263 (s, 1H, 6-H), 4.617 (m, 1H, J=6.3Hz, 3.9Hz, 11.1Hz, 8-H), 2.636 (dd, 1H, J=11.1Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.543 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.2Hz, 9-Ha), 2.489 (s, 3H, 4-CH₃), 2.010 (s, 3H, 3-CH₃), 1.380 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 275.1 [M+H]⁺ (MW=274.27);

원소 분석: C₁₅H₁₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 60.39; H, 5.63. 실측됨 (%): C, 60.21; H, 5.59.

(3) 3,4,6,6,10-펜타메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-2, R₁=R₂=R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-3,4,8-트리메틸-2,10-디온 (5a-2) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 27 ㎎의 표제 화합물 (79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. m.p. 142-144℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.557 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.762 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.717 (m, 1H, 10-H), 2.696 (dd, 1H, J=12.4Hz, 16.4Hz, 11-He), 2.594 (dd, 1H, J=2.8Hz, 16.4Hz, 11-Ha), 2.515 (s, 3H, CH₃), 2.029 (s, 3H, CH₃), 1.433 (s, 6H, 6-CH₃), 1.478 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 341.1 [M+H]⁺ (MW=340.38);

원소 분석：C₂₀H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 67.59; H, 6.14. 실측됨 (%): C, 67.37; H, 6.04.

실시예 3

4,6,6,10-테트라메틸-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-3, R₁=R₃=R₅=R₆=CH₃, R₂=Cl, R₄=H)

(1) 3-클로로-4-메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-3, R₁=CH₃, R₂=Cl)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 5.57g (0.046 mol) 2-클로로 아세토아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.8g의 표제 화합물 (94% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. >300℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.762 (s, 1H, 7-OH), 10.433 (s, 1H, 5-OH), 6.312 (d, 1H, J=2.8Hz, 8-H), 6.195 (d, 1H, J=2.8Hz, 6-H), 2.682 (s, 3H, 4-CH₃);

ESI-MS (m/z): 227.1 [M+H]⁺ (MW=226.62)

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-클로로-2,10-디온 (5a-3, R₁=R₃=CH₃, R₂=Cl, R₄=H) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-클로로-2,6-디온 (5b-3, R₁=R₃=CH₃, R₂=Cl, R₄=H).

5a-3 5b-3

2.26g (10 mmol) 3-클로로-4-메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-3) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.3g의 표제 화합물 5a-3 (78% 수율, m.p. 151-153℃), 그리고 백색 분말로서 0.28 g의 표제 화합물 5b-3 (10% 수율, m.p. 179-180℃)을 수득하였다.

화합물 5a-3: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.931 (s, 1H, OH), 6.329 (s, 1H, 6-H), 4.655 (m, 1H, 8-H), 2.713 (s, 3H, 4-CH₃), 2.658 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.599 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.394 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 295.1 [M+H]⁺(MW=294.69);

원소 분석: C₁₄H₁₁ClO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 57.06; H, 3.76. 실측됨 (%): C, 56.88; H, 3.80.

화합물 5b-3: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.986 (s, 1H, OH), 6.527 (s, 1H, 10-H), 4.765 (m, 1H, 8-H), 2.999 (dd, 1H, J=12.4Hz, 17.2Hz, 7-He), 2.821 (dd, 1H, J=3.2Hz, 17.2Hz, 7-Ha), 2.720 (s, 3H, 4-CH₃), 1.443 (d, 3H, J=6.4Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 295.1 [M+H]⁺(MW=294.69);

(3) 4,6,6,10-테트라메틸-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-3, R₁=R₃=R₅=R₆=CH₃, R₂=Cl, R₄=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-클로로-2,10-디온 (5a-3) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 31 ㎎의 표제 화합물 (86% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 141-143℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.585 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.815 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.733 (m, 1H, 10-H), 2.775 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.4Hz, 11-He), 2.706 (s, 3H, 4-CH₃), 2.641 (dd, 1H, J=3.2Hz, 16.4Hz, 11-Ha), 1.510, 1.474 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.452 (d, 3H, J=6.4Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 361.1 [M+H]⁺ (MW=360.80);

원소 분석: C₁₉H₁₇ClO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%)：C, 61.21; H, 4.96. 실측됨 (%): C, 61.36; H, 5.12.

실시예 4

4,6,6,10-테트라메틸-3-벤질-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-4, R₁=R₃=R₅=R₆=CH₃, R₂=CH₂C₆H₅, R₄=H)

(1) 3-벤질-4-메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-4, R₁=CH₃，R₂=CH₂C₆H₅)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 10.2g (0.046 mol) 2-벤질 아세토아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 12.1g의 표제 화합물 (92% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 256-257℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.469 (s, 1H, 7-OH), 10.202 (s, 1H, 5-OH), 7.228 (m, 5H, Ph), 6.271 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.165 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 3.874 (s, 2H, 3-CH₂), 2.513 (s, 3H, 4-CH₃);

ESI-MS (m/z): 283.0 [M+H]⁺ (MW=282.30)；

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-3-벤질-4,8-디메틸-2,10-디온 (5a-4, R₁=R₃=CH₃, R₂=CH₂C₆H₅, R₄=H) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-벤질-2,6-디온 (5b-4, R₁=R₃=CH₃, R₂=CH₂C₆H₅, R₄=H).

5a-4 5b-4

2.82g (10 mmol) 2-벤질-4-메틸-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-4) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 실시예 1에서 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.3g의 표제 화합물 5a-4 (66% 수율, m.p. 172-174℃), 그리고 백색 분말로서 0.6 g의 표제 화합물 5b-4 (17% 수율, m.p. 198-199℃)를 수득하였다.

화합물 5a-4: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.230 (m, 5H, 3-CH₂-Ph), 6.304 (s, 1H, 6-H), 4.645 (m, 1H, 8-H), 3.913 (s, 2H, 3-CH ₂-Ph), 2.587 (m, 2H, 9-CH₂), 2.517 (s, 3H, 4-CH₃), 1.387 (d, 3H, J=6.6Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 351.1 [M+H]⁺ (MW=350.37);

원소 분석: C₂₁H₁₈O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.19; H, 5.32. 실측됨 (%): C, 70.32; H, 5.02.

화합물 5b-4: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.958 (s, 1H, 5-OH), 7.239 (m, 5H, 3-CH₂-Ph), 6.468 (s, 1H, 10-H), 4.739 (ddq, 1H, J=6.3Hz, 3.3Hz, 12.3Hz, 8-H), 3.916 (s, 2H, 3-CH ₂-Ph), 2.982 (dd, 1H, J=17.4Hz, 12.3Hz, 7-He), 2.799 (dd, 1H, J=17.4Hz, 3.3Hz, 7-Ha), 2.565 (s, 3H, 4-CH₃), 1.437 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 351.1 [M+H]⁺ (MW=350.37);

원소 분석：C₂₁H₁₈O₅에 대하여 계산됨 (%)：C, 71.99; H, 5.18. 실측됨 (%): C, 71.87; H, 5.15.

(3) 4,6,6,10-테트라메틸-3-벤질-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-4, R₁=R₃=R₅=R₆=CH₃, R₂=CH₂C₆H₅, R₄=H)

35 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-3-벤질-4,8-디메틸-2,10-디온 (5a-4) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 34 ㎎의 표제 화합물 (82% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 158-159℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.199 (m, 5H, 3-CH₂-Ph), 6.587 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.776 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.708 (m, 1H, 10-H), 3.951 (s, 2H, 3-CH ₂), 2.726 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.8Hz, 11-He), 2.631 (dd, 1H, J=3.2Hz, 16.8Hz, 11-Ha), 2.550 (s, 3H, 4-CH₃), 1.486, 1.455 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.448 (d, 3H, J=5.6Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 417.1 [M+H]⁺ (MW=416.48);

원소 분석: C₂₆H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%)：C, 72.88; H, 5.96. 실측됨 (%)：C, 72.57; H, 5.86.

실시예 5

6,6,10-트리메틸-4-클로로메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-5, R₁=ClCH₂, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-클로로메틸렌-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-5, R₁=ClCH₂, R₂=H)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.6g (0.046 mol) 4-클로로 아세토아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 10g의 표제 화합물 (96% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 228-230℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.881 (s, 1H, 7-OH), 10.414 (s, 1H, 5-OH), 6.273 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.211 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.023 (s, 2H, 4-CH₂);

ESI-MS (m/z): 227.1 [M+H]⁺ (MW=226.62)；

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-클로로메틸렌-2,10-디온 (5a-5, R₁=ClCH₂, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

2.26g (10 mmol) 4-클로로메틸렌-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-5) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.5g의 표제 화합물 5a-5 (85% 수율)를 황색을 띠는 분말로서 수득하였다, m.p. 230-233℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.496 (s, 1H, 6-H), 6.124 (s, 1H, 3-H), 5.724 (s, 2H, 4-CH₂-Cl), 4.707 (m, 1H, 8-H), 2.664 (m, 2H, 9-CH₂), 1.425 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 295.0 [M+H]⁺ (MW=294.69);

(3) 6,6,10-트리메틸-4-클로로메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-5, R₁=ClCH₂, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-클로로메틸렌-2,10-디온 (5a-5) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (80% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 132-134℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.587 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.507 (s, 1H, 3-H), 5.820 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.998 (s 2H, 4-CH₂Cl), 4.720 (m, 1H, 10-H), 2.668 (m, 2H, 11-CH2), 1.527, 1.492 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.450 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 361.1 [M+H]⁺ (MW=360.79);

원소 분석: C₁₉H₁₇ClO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 63.25; H, 4.75. 실측됨 (%): C, 63.23; H, 4.87.

실시예 6

6,6,10-트리메틸-4-피페라지디닐메틸렌-10,11-디히드로-6H-벤조[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-6, R₁= 피페라지디닐메틸렌, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

36 ㎎ (0.1 mmol) 6,6,10-트리메틸-4-클로로메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온을 실온에서 10시간 동안 17 ㎎ (0.2 mmol) 피페라지딘과 반응시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제후, 표제 화합물 4-6을 64% 수율에서 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 156-158℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.857 (s, 1H, NH), 6.576 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.467 (s, 1H, 3-H), 5.786 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.712 (m, 1H, 10-H), 4.309 (m, 4H, CH₂), 3.754 (s, 2H, 4-CH₂), 3.430 (m, 4H, CH₂), 2.754 (dd, 1H, J=11.6Hz, 16.4Hz, 11-He), 2.642 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.4Hz, 11-Ha), 1.502, 1.468 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.444 (d, 3H, J=6.4Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 411.2 [M+H]⁺ (MW=410.47);

고해상 전자분사 이온화 질량분석법(high-resolution electrospray ionization mass spectrometry, HRESIMS): C₂₃H₂₇N₂O₅ ⁺에 대하여 계산됨 (m/z): 411.19199，실측됨 (m/z): 411.1921.

실시예 7

6,6,10-트리메틸-4-p-메틸피페라지디닐메틸렌-10,11-디히드로-6H-[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-7, R₁= p-메틸피페라지디닐메틸렌, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

36 ㎎ (0.1 mmol) 6,6,10-트리메틸-클로로메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-5, R₁=ClCH₂, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃) 및 20 ㎎ (0.2 mmol) p-메틸피페라지딘을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-6의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 32 ㎎의 표제 화합물 4-7 (75% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 238-239℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.633 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.597 (s, 1H, 3-H), 5.605 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.644 (m, 1H, 10-H), 3.974 (s, 2H, 4-CH₂), 3.653 (m, 4H, CH₂), 2.977 (m, 4H, CH₂), 2.891 (s, 3H, N-CH₃), 2.698 (m, 2H, 11-CH₂), 1.546, 1.523 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.254 (d, 3H, J=6.4Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 425.2 [M+H]⁺ (MW=424.50);

HRESIMS: C₂₄H₂₉N₂O₅ ⁺에 대하여 계산됨 (m/z): 425.20764, 실측됨 (m/z): 425.2077.

실시예 8

6,6,10-트리메틸-4-트리플루오르메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-8, R₁=CF₃, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-트리플루오르메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-8, R₁= CF₃, R₂=H)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 8.47g (0.046 mol) 4,4,4-트리플루오르 아세토아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 10.4g의 표제 화합물 (92% 수율)을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 212-214℃;

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.901 (s, 1H, 7-OH), 10.654 (s, 1H, 5-OH), 6.523 (s, 1H, 3-H), 6.313 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 6.276 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H);

ESI-MS (m/z): 247.1 [M+H]⁺ (MW=246.14);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-트리플루오르메틸-8-메틸-2,10-디온 (5a-8, R₁= CF₃, R₂=R₄=H, R₃=CH₃) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-트리플루오르메틸-8-메틸-2,6-디온 (5b-8，R₁= CF₃, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

5a-8 5b-8

2.47g (10 mmol) 4-트리플루오르메틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-8) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 황색을 띠는 분말로서 1.8g의 표제 화합물 5a-8 (58% 수율, m.p. 121-123℃) 및 황색을 띠는 분말로서 0.38g의 표제 화합물 5b-8 (12% 수율, m.p. 159-160℃)을 수득하였다.

화합물 5a-8: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 12.108 (s, 1H, OH), 6.774 (s, 1H, 3-H), 6.340 (s, 1H, 6-H), 4.687 (qt, 1H, J=6.3Hz, 4.2Hz, 10.5Hz, 8-H), 2.694 (dd, 1H, J=10.5Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.623 (dd, 1H, J=4.2Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.405 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 315.1 [M+H]⁺ (MW=314.22)

원소 분석: C₁₄H₉F₃O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 53.51; H, 2.89. 실측됨 (%): C, 53.41; H, 3.04.

화합물 5b-8: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.975 (s, 1H, OH), 6.799 (d, 1H, J=0.9Hz, 3-H), 6.600 (d, 1H, J=1.8Hz, 10-H), 4.806 (qt, 1H, J=6.3Hz, 3.3Hz, 12.3Hz, 8-H), 3.017 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.7Hz, 7-He), 2.828 (dd, 1H, J=3.3Hz, 17.7Hz, 7-Ha), 1.451 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 315.1 [M+H]⁺ (MW=314.22)

(3) 6,6,10-트리메틸-4-트리플루오르메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-8, R₁=CF₃, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-트리플루오르메틸-8-메틸-2,10-디온 (5a-8) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 33 ㎎의 표제 화합물 (87% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 152-153℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.841 (s, 1H, 3-H), 6.591 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 5.838 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.763 (m, 1H, 10-H), 2.755 (dd, 1H, J=11.7Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.657 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.462 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.441,1.408 (2s, 6H, CH₃);

ESI-MS (m/z): 381.1 [M+H]⁺ (MW=380.32)

원소 분석: C₁₉H₁₅F₃O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 60.00; H, 3.98. 실측됨 (%): C, 59.99; H, 4.18.

실시예 9

6,6,10-트리메틸-4-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-9, R₁=CH₂CH₃, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-에틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-9, R₁= CH₂CH₃, R₂=H)

7.5g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 6.63g (0.046 mol) 에틸 프로피오닐아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.2g의 표제 화합물 (97% 수율)을 황색을 띠는 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 241-243℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.556 (s, 1H, 7-OH), 10.266 (s, 1H, 5-OH), 6.264 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.169 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.822 (s, 1H, 3-H), 2.899 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂-CH₃), 1.152 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂-CH ₃);

ESI-MS (m/z): 207.1 [M+H]⁺ (MW=206.20);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-8-메틸-2,10-디온 (5a-9，R₁= CH₂CH₃, R₂=R₄=H, R₃=CH₃) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-8-메틸-2,6-디온 (5b-9，R₁= CH₂CH₃, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

5a-9 5b-9

2.06g (10 mmol) 4-에틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-9) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.1g의 표제 화합물 5a-9 (77% 수율, m.p. 165-166℃) 및 백색 분말로서 0.52g의 표제 화합물 5b-9 (19% 수율, m.p. 192-193℃)를 수득하였다.

화합물 5a-9： ¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.291 (s, 1H, 6-H), 6.036 (s, 1H, 3-H), 4.637 (m, 1H, 8-H), 2.932 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.651 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.564 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.386 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃), 1.150 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 275.1 [M+H]⁺ (MW=274.27);

원소 분석: C₁₅H₁₄O₅ㆍ2H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 58.06; H, 5.84. 실측됨 (%): C, 58.33; H, 5.74.

화합물 5b-9: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.904 (s, 1H, 5-OH), 6.462 (s, 1H, 10-H), 6.051 (s, 1H, 3-H), 4.743 (m, 1H, 8-H), 2.933 (m, 2H, 7-CH₂), 2.816 (q, 2H, J=6.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 1.434 (d, 3H, J=4.8Hz, 8-CH₃), 1.176 (t, 3H, J=6.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 275.1 [M+H]⁺ (MW=274.27);

원소 분석: C₁₅H₁₄O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 6.69; H, 5.15. 실측됨 (%): C, 65.60; H, 5.17.

(3) 6,6,10-트리메틸-4-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-9, R₁=CH₂CH₃, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-2,10-디온 (5a-9) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 28 ㎎의 표제 화합물 (84% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 133-135℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.593 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.116 (s, 1H, 3-H), 5.796 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.716 (m, 1H, 10-H), 2.935 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.723 (dd, 1H, J=11.6Hz, 16.4Hz, 11-He), 2.627 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.4Hz, 11-Ha), 1.504, 1.468 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.447 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.182 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 341.1 [M+H]⁺ (MW=340.38);

원소 분석: C₂₀H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 68.75; H, 6.05. 실측됨 (%): C, 68.67; H, 5.78.

실시예 10

6,6,10-트리메틸-4-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-10, R₁=CH₂CH₃, R₂=F, R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-에틸-3-플루오르-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-10, R₁= CH₂CH₃, R₂=F)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.5 g (0.046 mol) 에틸 2-플루오르 프로피오닐아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.5g의 표제 화합물 (92% 수율)을 황색을 띠는 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 227-229℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.643 (s, 1H, OH), 10.286 (s, 1H, OH), 6.330 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.219 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 2.981 (dq, 2H, J=3.3Hz, 7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 1.177 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 225.1 [M+H]⁺ (MW=224.18);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-3-플루오르-8-메틸-2,10-디온 (5a-10, R₁= CH₂CH₃, R₂=F, R₄=H, R₃=CH₃) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-3-플루오르-8-메틸-2,6-디온 (5b-10，R₁= CH₂CH₃, R₂=F, R₄=H, R₃=CH₃)

5a-10 5b-10

2.24g (10 mmol) 4-에틸-3-플루오르-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-10) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 황색을 띠는 분말로서 1.9g의 표제 화합물 5a-10 (65% 수율, m.p. 138-141℃) 및 황색을 띠는 분말로서 0.23g의 표제 화합물 5b-10 (8% 수율, m.p. 151-152℃)을 수득하였다.

화합물 5a-10: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.872 (s, 1H, OH), 6.349 (s, 1H, 6-H), 4.637 (m, 1H, 8-H), 2.982 (q, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.664 (dd, 1H, J=11.1Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.596 (dd, 1H, J=3.3Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.390 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 1.168 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 293.1 [M+H]⁺ (MW=292.27);

원소 분석: C₁₅H₁₃FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 60.71; H, 4.58. 실측됨 (%): C, 60.66; H, 4.44.

화합물 5b-10: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.819 (s, 1H, OH), 6.537 (s, 1H, 10-H), 4.750 (m, 1H, 8-H), 2.990 (q, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.965 (dd, 1H, J=12.0Hz, 17.7Hz, 7-He), 2.808 (dd, 1H, J=3.3Hz, 17.7Hz, 7-Ha), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 1.201 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 293.1 [M+H]⁺ (MW=292.27)

(3) 6,6,10-트리메틸-4-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-10, R₁=CH₂CH₃, R₂=F, R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-3-플루오르-8-메틸-2,10-디온 (5a-10) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 30 ㎎의 표제 화합물 (85% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 142-144℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.588 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 5.821 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.712 (m, 1H, 10-H), 2.972 (dq, 2H, J=7.2Hz, 3.6Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.725 (dd, 1H, J=11.7Hz, 16.8Hz, 11-He), 2.629 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.8Hz, 11-Ha), 1.505,1.470 (2s, 6H, CH₃), 1.448 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.200 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 359.2 [M+H]⁺ (MW=358.37);

원소 분석: C₂₀H₁₉FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 66.36; H, 5.40. 실측됨 (%): C, 66.40; H, 5.44.

실시예 11

6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-11, R₁=n-C₃H₇, R₂= R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-11, R₁=n-C₃H₇)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.3 g (0.046 mol) 에틸 부티릴아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.4g의 표제 화합물 (93% 수율)을 황색을 띠는 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 229-231℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.558 (s, 1H, OH), 10.270 (s, 1H, OH), 6.256 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.166 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.798 (s, 1H, 3-H), 2.824 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.557 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.917 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 221.1 [M+H]⁺ (MW=220.23)

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-메틸-2,10-디온 (5a-11, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐 -5-히드록실-4-n-프로필-8-메틸-2,6-디온 (5b-11, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

5a-11 5b-11

2.24g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-11) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.0g의 표제 화합물 5a-11 (70% 수율, m.p. 137-138℃) 및 백색 분말로서 0.26g의 표제 화합물 5b-11 (9% 수율, m.p. 161-162℃)을 수득하였다.

화합물 5a-11: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.760 (s, 1H, OH), 6.282 (s, 1H, 6-H), 6.025 (s, 1H, 3-H), 4.635 (m, 1H, 8-H), 2.863 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.648 (dd, 1H, J=11.1Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.562 (dd, 1H, J=4.2Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.552 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.385 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃), 0.924 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 289.1 [M+H]⁺ (MW=288.30)

화합물 5b-11: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.900 (s, 1H, OH), 6.450 (s, 1H, 10-H), 6.042 (s, 1H, 3-H), 4.753 (m, 1H, 8-H), 2.971 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.4Hz, 7-He), 2.875 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.793 (dd, 1H, J=3.0Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 1.584 (sex, 2H, J=7.Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.437 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 0.948 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 289.1 [M+H]⁺ (MW=288.30)

(3) 6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-11, R₁=n-C₃H₇, R₂= R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-11) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 31 ㎎의 표제 화합물 (88% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 133-134℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.566 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.086 (s, 1H, 3-H), 5.774 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.707 (m, 1H, 10-H), 2.837 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.708 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.606 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.537 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₃), 1.488, 1.450 (2s, 6H, CH₃), 1.439 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.963 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 355.1 [M+H]⁺ (MW=354.41);

원소 분석: C₂₁H₂₂O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.41; H, 6.37. 실측됨 (%): C, 69.29; H, 6.03.

실시예 12

6,6,10,10-테트라메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-12, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=di-CH₃, R₅=R₆=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8,8-디메틸-2,10-디온 (5a-12, R₁=n-C₃H₇, R₃=di-CH₃, R₂=R₄=H)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.07g (10.7 mmol) 3,3-디메틸-프로펜산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.62g의 표제 화합물 5a-12 (87% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 162-164℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.755 (s, 1H, 5-OH), 6.257 (s, 1H, 6-H), 6.026 (s, 1H, 3-H), 2.861 (t, 2H, J=7.4Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.688 (s, 2H, 9-CH₂), 1.560 (m, 2H, J=7.4Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.375 (s, 6H, 8-CH₃), 0.927 (t, 3H, J=7.4Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 303.1 [M+H]⁺(MW=302.33);

원소 분석: C₁₇H₁₈O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 65.58; H, 6.15. 실측됨： C, 65.69; H, 5.73.

(2) 6,6,10,10-테트라메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-12, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=di-CH₃, R₅=R₆=CH₃)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8,8-디메틸-2,10-디온 (5a-12) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (80% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 110-112℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.585 (d, 1H, J=10.4Hz, 8-H), 6.100 (s, 1H, 3-H), 5.783 (d, 1H, J=10.4Hz, 7-H), 2.849 (t, 2H, J=7.6Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.754 (s, 2H, 11-CH₂), 1.566 (m, 2H, J=7.6Hz, 7.4Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.481 (s, 6H, 6-CH₃), 1.417 (s, 6H, 10-CH₃), 0.970 (t, 3H, J=7.4Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 369.2 [M+H]⁺ (MW=368.43);

원소 분석: C₂₂H₂₄O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 71.72; H, 6.57. 실측됨 (%): C, 71.65; H, 6.55.

실시예 13

6,6-디메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-13, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₃=R₄=H, R₅=R₆=CH₃,)

(1) 5-히드록실-4-n-프로필-벤조[2,3-f]-피라닐-2,10-디온 (5a-13, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₃=R₄=H)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.14g (10.7 mmol) 트랜스-3-클로로-프로펜산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 1.03g의 표제 화합물 5a-13 (28% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 116-118℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.861 (s, 1H, 5-OH), 8.134 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.841 (s, 1H, 6-H), 6.292 (d, 1H, J=9.9Hz, 9-H), 6.174 (s, 1H, 3-H), 2.924 (t, 2H, J=7.5Hz, 10-CH₂), 1.597 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 11-CH₂), 0.952 (t, 3H, J=7.2Hz, 12-CH₃);

ESI-MS (m/z): 273.1 [M+H]⁺ (MW=272.26);

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-13, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₃=R₄=H, R₅=R₆=CH₃,)

27 ㎎ (0.1 mmol) 5-히드록실-4-n-프로필-벤조[2,3-f]-피라닐-2,10-디온 (5a-13) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 24 ㎎의 표제 화합물 (71% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 102-104℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 8.142 (d, 1H, J=9.9Hz, 10-H), 6.692 (d, 1H, J=10.5Hz, 8-H), 6.374 (d, 1H, J=9.9Hz, 11-H), 6.238 (s, 1H, 3-H), 5.923 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 2.885 (t, 2H, J=7.5Hz, 13-CH₂), 1.591 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 14-CH₂), 1.505 (s, 6H, 6-CH₃), 0.993 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃);

ESI-MS (m/z): 339.2 [M+H]⁺ (MW=338.36);

실시예 14

6,6-디메틸-4,10-디-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디-n-프로필-2,10-디온 (5a-14, R₁=R₃=n-C₃H₇, R₂=R₄=H) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디-n-프로필-2,6-디온 (5b-14, R₁=R₃=n-C₃H₇, R₂=R₄=H)

5a-14 5b-14

2.24g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.22g (10.7 mmol) 트랜스-2-히드로소르브산(hydrosorbic acid)을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.5g의 표제 화합물 5a-14 (79% 수율,m.p. 121-123℃) 및 백색 분말로서 0.32g의 표제 화합물 5b-14 (10% 수율, m.p. 136-138℃)를 수득하였다.

화합물 5a-14: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.768 (s, 1H, 5-OH), 6.284 (s, 1H, 6-H), 6.031 (s, 1H, 3-H), 4.514 (m, 1H, 8-H), 2.864 (t, 2H, J=7.5Hz, 11-CH₂), 2.653 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.562 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.714 (m, 2H, 14-CH₂), 1.556 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 12-CH₂), 1.432 (m, 2H, 15-CH₂), 0.925 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃), 0.900 (t, 3H, J=7.2Hz, 16-CH₃);

ESI-MS (m/z): 317.0 [M+H]⁺ (MW=316.36);

원소 분석: C₁₈H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 66.45; H, 6.50. 실측됨 (%): C, 66.44; H, 6.29.

화합물 5b-14: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 13.876 (s, 1H, 5-OH), 6.427 (s, 1H, 10-H), 6.030 (s, 1H, 3-H), 4.626 (m, 1H, 8-H), 2.953 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.4Hz, 7-He), 2.862 (m, 2H, 11-CH₂), 2.782 (dd, 1H, J=3.3Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 1.712 (m, 2H, 14-CH₂), 1.576 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 12-CH₂), 1.442 (m, 2H, 15-CH₂), 0.945 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃), 0.922 (t, 3H, J=7.2Hz, 16-CH₃);

ESI-MS (m/z): 317.0 [M+H]⁺ (MW=316.36);

(2) 6,6-디메틸-4,10-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-14, R₁=R₃=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₅=R₆=CH₃)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디-n-프로필-2,10-디온 (5a-14) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 31 ㎎의 표제 화합물 (81% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 141-143℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 6.549 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.082 (s, 1H, 3-H), 5.782 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.577 (o, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz, 4.2Hz, 10-H), 2.830 (t, 2H, J=7.8Hz, 12-CH₂), 2.704 (dd, 1H, J=11.7Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.596 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.2Hz, 11-Ha), 1.766 (m, 2H, 15-CH₂), 1.673 (m, 2H, 13-CH₂), 1.561 (m, 2H, 16-CH₂), 1.490, 1.450 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.962 (t, 3H, J=6.9Hz, 14-CH₃), 0.934 (t, 3H, J=7.2Hz, 17-CH₃);

ESI-MS (m/z): 383.1 [M+H]⁺ (MW=382.46);

원소 분석: C₂₃H₂₆O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 71.80; H, 6.87. 실측됨 (%): C, 71.75; H, 6.73.

실시예 15

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-n-펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-15, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=n-C₅H₁₁, R₅=R₆= CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-n-펜틸-2,10-디온 (5a-15, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=n-C₅H₁₁)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.52g (10.7 mmol) 트랜스-2-n-옥텐산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.2g의 표제 화합물 5a-15 (64% 수율)를 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 146-148℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.765 (s, 1H, 5-OH), 6.288 (s, 1H, 6-H), 6.036 (s, 1H, 3-H), 4.510 (m, 1H, 8-H), 2.868 (t, 2H, J=7.5Hz, 11-CH₂), 2.657 (dd, 1H, J=11.1Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.566 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.707 (m, 2H, 14-CH₂), 1.558 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 12-CH₂), 1.416 (m, 2H, 15-CH₂), 1.283 (m, 4H, 16,17-CH₂), 0.926 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃), 0.868 (t, 3H, J=6.9Hz, 18-CH₃);

ESI-MS (m/z): 345.1 [M+H]⁺ (MW=344.41);

원소 분석: C₂₀H₂₄O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 69.75; H, 7.02. 실측됨 (%): C, 69.52; H, 6.90.

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-10-n-펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-15, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=n-C₅H₁₁, R₅=R₆= CH₃)

34 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-n-펜틸-2,10-디온 (5a-15) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 33 ㎎의 표제 화합물 (80% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 128-131℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 6.558 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.099 (s, 1H, 3-H), 5.800 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.569 (o, 1H, J=3.9Hz, 12.0Hz, 4.2Hz, 10-H), 2.845 (dt, 2H, J=3.6Hz, 8.4Hz, 13-CH₂), 2.717 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.609 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.746 (m, 2H, 16-CH₂), 1.546 (sex, 2H, J=8.4Hz, 7.2Hz, 14-CH₂), 1.499, 1.458 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.310 (m, 6H, 17,18,19-CH₂), 0.967 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃), 0.871 (t, 3H, J=7.2Hz, 20-CH₃);

ESI-MS (m/z): 411.1 [M+H]⁺ (MW=410.51);

원소 분석: C₂₅H₃₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 72.62; H, 7.39. 실측됨 (%): C, 72.56; H, 7.49.

실시예 16

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-16, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=C₆H₅, R₅=R₆=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-페닐-2,10-디온 (5a-16, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=C₆H₅) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-페닐-2,6-디온 (5a-16, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=C₆H₅)

5a-16 5b-16

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.59g (10.7 mmol) 트랜스-신남산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.32g의 표제 화합물 5a-16 (66% 수율, m.p. 171-173℃) 및 백색 분말로서 0.52g의 표제 화합물 5b-16 (15% 수율, m.p. 182-183℃)을 수득하였다.

화합물 5a-16: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.878 (s, 1H, 5-OH), 7.445 (m, 5H, 8-Ph), 6.373 (s, 1H, 6-H), 6.066 (s, 1H, 3-H), 5.668 (dd, 1H, J=3.3Hz, 12.6Hz, 8-H), 3.156 (dd, 1H, J=12.3Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.886 (t, 2H, J=7.2Hz, 11-CH₂), 2.756 (dd, 1H, J=3.3Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.572 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 12-CH₂), 0.936 (t, 3H, J=7.5Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 351.0 [M+H]⁺ (MW=350.37);

원소 분석: C₂₁H₁₈O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.77; H, 5.27. 실측됨 (%): C, 70.69; H, 4.96.

화합물 5b-16: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 13.871 (s, 1H, 5-OH), 7.445 (m, 5H, 8-Ph), 6.556 (s, 1H, 10-H), 6.072 (s, 1H, 3-H), 5.768 (dd, 1H, J=3.0Hz, 12.9Hz, 8-H), 3.498 (dd, 1H, J=12.9Hz, 17.4Hz, 7-He), 2.986 (dd, 1H, J=3.0Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 2.883 (dt, 2H, J=7.5Hz, 3.3Hz, 11-CH₂), 1.601 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 12-CH₂), 0.961 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 351.0 [M+H]⁺ (MW=350.37);

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-10-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-16, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=C₆H₅, R₅=R₆=CH₃)

35 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-페닐-2,10-디온 (5a-16) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 34 ㎎의 표제 화합물 (82% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 151-153℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 7.456 (m, 5H, 10-Ph), 6.559 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.113 (s, 1H, 3-H), 5.776 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 5.750 (dd, 1H, J=3.0Hz, 12.3Hz, 10-H), 3.175 (dd, 1H, J=12.3Hz, 16.2Hz, 11-He), 2.858 (m, 2H, 13-CH₂), 2.815 (dd, 1H, J=3.0Hz, 16.2Hz, 11-Ha), 1.564 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 14-CH₂), 1.493, 1.466 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.970 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃);

ESI-MS (m/z): 417.1 [M+H]⁺ (MW=416.48);

원소 분석: C₂₆H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 73.39; H, 5.92. 실측됨 (%): C, 73.47; H, 5.61.

실시예 17

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-p-메틸-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-17, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=p-CH₃C₆H₄, R₅=R₆=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-p-메틸-페닐-2,10-디온 (5a-17, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=p-CH₃C₆H₄)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.74g (10.7 mmol) 트랜스-p-메틸페닐 프로펜산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.48g의 표제 화합물 5a-17 (68% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 169-171℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.176 (s, 1H, 5-OH), 7.094 (d, 2H, J=8.1Hz, 8-Ar-H), 6.968 (d, 2H, J=8.1Hz, 8-Ar-H), 6.578 (s, 1H, 6-H), 6.037 (s, 1H, 3-H), 4.665 (d, 1H, J=6.0Hz, 8-H), 3.336 (q, 2H, J=7.2Hz, 16.2Hz, 9-CH₂), 2.906 (m, 2H, 11-CH₂), 2.219 (s, 3H, 14-CH₃), 1.598 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 12-CH₂), 0.938 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 365.1 [M+H]⁺ (MW=364.40);

원소 분석: C₂₂H₂₀O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 72.52; H, 5.53. 실측됨 (%): C, 72.47; H, 5.43.

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-10-p-메틸-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-17, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=p-CH₃C₆H₄, R₅=R₆=CH₃)

36 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-p-메틸-페닐-2,10-디온 (5a-17) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 36 ㎎의 표제 화합물 (85% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 174-176℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 7.105 (d, 2H, J=7.8Hz, 10-Ar-H), 6.991 (d, 2H, J=8.1Hz, 10-Ar-H), 6.123 (s, 1H, 3-H), 6.622 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 5.889 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.703 (d, 1H, J=6.0Hz, 10-H), 3.377 (dd, 2H, J=7.2Hz, 16.2Hz, 11-CH₂), 2.886 (m, 2H, 13-CH₂), 2.226 (s, 3H, 16-CH₃), 1.596 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 14-CH₂), 1.513, 1.489 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.986 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃);

ESI-MS (m/z): 431.1 [M+H]⁺ (MW=430.51);

원소 분석: C₂₇H₂₆O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 74.94; H, 6.11. 실측됨 (%): C, 75.02; H, 6.14.

실시예 18

6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-트랜스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-18, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃,R₄= 트랜스-시클로헥실, R₅=R₆=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8,9-트랜스-시클로헥실-2,10-디온 (5a-18, R₁=n-C₃H₇, R₃, R₄= 트랜스-시클로헥실, R₂=H)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.35g (10.7 mmol) 트랜스-시클로헥센산(cyclohexenoic acid)을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 1.38g의 표제 화합물 5a-18 (42% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 160-163℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.781 (s, 1H, 5-OH), 6.283 (s, 1H, 6-H), 6.032 (s, 1H, 3-H), 4.162 (dt, 1H, J=4.5Hz, 11.4Hz, 8-H), 2.865 (t, 2H, J=7.5Hz, 11-CH₂), 2.485 (m, 1H, 9-H), 2.114 (m, 2H, 14-CH₂), 1.721 (m, 2H, 17-CH₂), 1.544 (m, 6H, 12,15,16-CH₂), 0.924 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 329.1 [M+H]⁺ (MW=328.37);

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-트랜스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-18, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃,R₄= 트랜스-시클로헥실, R₅=R₆=CH₃)

33 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8,9-트랜스-시클로헥실-2,10-디온 (5a-18) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 32 ㎎의 표제 화합물 (80% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 151-153℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 6.577 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.104 (s, 1H, 3-H), 5.592 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.238 (dt, 1H, J=4.5Hz, 11.4Hz, 10-H), 2.853 (dt, 2H, J=3.6Hz, 8.4Hz, 13-CH₂), 2.561 (m, 1H, 11-H), 2.169 (m, 2H, 16-CH₂), 1.710 (m, 2H, 19-CH₂), 1.580 (m, 6H, 14,17,18-CH₂), 1.503,1.458 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.972 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃);

ESI-MS (m/z): 395.1 [M+H]⁺ (MW=394.47);

원소 분석: C₂₄H₂₆O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.92; H, 6.78. 실측됨 (%): C, 71.10; H, 6.79.

실시예 19

6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-19, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃,R₄= cis-시클로헥실, R₅=R₆=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8,9-시스-시클로헥실-2,10-디온 (5a-19, R₁=n-C₃H₇, R₃, R₄= 시스-시클로헥실, R₂=H)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 1.35g (10.7 mmol) 시클로헥센산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 1.42g의 표제 화합물 5a-19 (43% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 159-161℃；

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 11.818 (s, 1H, 5-OH), 6.307 (s, 1H, 6-H), 6.021 (s, 1H, 3-H), 4.642 (m, 1H, 8-H), 2.860 (t, 2H, J=7.5Hz, 11-CH₂), 2.502 (m, 2H, 14-CH₂), 1.922 (m, 1H, 9-H), 1.566 (m, 8H, 12,15,16,17-CH₂), 0.923 (t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 329.1 [M+H]⁺ (MW=328.37);

원소 분석: C₁₉H₂₀O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 69.50; H, 6.14. 실측됨 (%): C, 69.44; H, 5.88.

(2) 6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-19, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃,R₄= 시스-시클로헥실, R₅=R₆=CH₃)

33 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8,9-시스-시클로헥실-2,10-디온 (5a-19) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 33 ㎎의 표제 화합물 (84% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 156-159℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 6.622 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.095 (s, 1H, 3-H), 5.785 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.727 (m, 1H, 10-H), 2.843 (t, 2H, J=7.5Hz, 13-CH₂), 2.544 (m, 1H, 11-H), 2.166 (m, 2H, 16-CH₂), 1.573 (m, 6H, 14,17,18-CH₂), 1.722 (m, 2H, 19-CH₂), 1.488,1.479 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.965 (t, 3H, J=7.2Hz, 15-CH₃);

ESI-MS (m/z): 395.1 [M+H]⁺ (MW=394.47);

원소 분석: C₂₄H₂₆O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 72.52; H, 6.68. 실측됨 (%): C, 72.46; H, 6.80

실시예 20

6,6,10-트리메틸-3-클로로-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-20, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

(1) 3-클로로-4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-20, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 8.86 g (0.046 mol) 2-클로로에틸 부티릴 아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 10.6g의 표제 화합물 (90% 수율)을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 242-245℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.811 (s, 1H, 7-OH), 10.434 (s, 1H, 5-OH), 6.307 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.197 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 3.135 (m, 2H, 4-CH ₂-C₂H₅), 1.559 (m, 2H, 4-CH₂-CH ₂-CH₃), 0.976 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂-CH₂-CH ₃);

ESI-MS (m/z): 255.1 [M+H]⁺ (MW=254.67);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-클로로-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-20, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=H) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-클로로-4-n-프로필-2,6-디온 (5b-20, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=H)

5a-20 5b-20

2.55g (10 mmol) 3-클로로-4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-20) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.4g의 표제 화합물 5a-20 (75% 수율, m.p. 164-165℃) 및 백색 분말로서 0.30g의 표제 화합물 5b-20 (9.3% 수율, m.p. 188-189℃)을 수득하였다.

화합물 5a-20: ¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 12.016 (s, 1H, OH), 6.345 (s, 1H, 6-H), 4.657 (m, 1H, 8-H), 3.155 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.658 (dt, 2H, J=3.3Hz, 11.1Hz, 9-CH₂), 1.558 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.392 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃), 0.985 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 323.1 [M]⁺(MW=322.75);

원소 분석: C₁₆H₁₅ClO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 59.54; H, 4.68. 실측됨 (%): C, 59.44; H, 4.69.

화합물 5b-20: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 14.134 (s, 1H, 5-OH), 6.531 (s, 1H, 10-H), 4.774 (dq, 1H, J=6.4Hz, 3.2Hz, 12.4Hz, 8-H), 3.154 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 3.002 (dd, 1H, J=12.4Hz, 17.6Hz, 7-He), 2.822 (dd, 1H, J=3.2Hz, 17.2He, 7-Ha), 1.595 (dt, 1H, J=7.2Hz, 8.0Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.442 (d, 3H, J=6.4Hz, 8-CH₃), 1.016 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 323.1 [M]⁺(MW=322.75);

(3) 6,6,10-트리메틸-3-클로로-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-20, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-클로로-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-20) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 33 ㎎의 표제 화합물 (85% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 112-114℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.607 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.833 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.734 (m, 1H, 10-H), 3.122 (t, 2H, J=8.0Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.737 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.4Hz, 11-He), 2.645 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.4Hz, 11-Ha), 1.581 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.520, 1.480 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.452 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.045 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 389.1 [M+H]⁺ (MW=388.85);

원소 분석: C₂₁H₂₁ClO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 64.12; H, 5.64. 실측됨 (%): C, 64.09; H, 5.82.

실시예 21

6,6,10-트리메틸-4-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-21, R₁=C₆H₅, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-21，R₁=C₆H₅，R₂=H)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 8.84 g (0.046 mol) 에틸 벤질 아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 11.5g의 표제 화합물 (98% 수율)을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 226-228℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.371 (s, 1H, 7-OH,), 10.085 (s, 1H, 5-OH,), 7.334 (m, 5H, 4-Ph), 6.253 (d, 1H, J=2.1Hz, 8-H), 6.147 (d, 1H, J=2.1Hz, 6-H), 5.729 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 255.2 [M+H]⁺ (MW=254.24)

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-페닐-2,10-디온 (5a-21, R₁=C₆H₅, R₂=R₄=H, R₃=CH₃) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-페닐-2,6-디온 (5b-21, R₁=C₆H₅, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

5a-21 5b-21

2.55g (10 mmol) 4-페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-21) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 1.74g의 표제 화합물 5a-21 (54% 수율, m.p. 126-129℃) 및 백색 분말로서 0.39g의 표제 화합물 5b-21 (12% 수율, 151-154℃)를 수득하였다.

화합물 5a-21: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.327 (s, 1H, 5-OH,), 7.319 (m, 5H, 4-Ph), 6.161 (s, 1H, 6-H), 5.960 (s, 1H, 3-H), 4.666 (m, 1H, 8-H), 2.630 (m, 2H, 9-CH₂), 1.396 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 323.1 [M+H]⁺ (MW=322.32);

IR (KBr, ㎝^-1): 3059, 2970, 2725, 1745, 1610, 1550, 1367, 1242, 1147, 854, 825;

원소 분석: C₁₉H₁₄O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 70.80; H, 4.38. 실측됨 (%): C, 70.98; H, 4.66.

화합물 5b-21: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.273 (s, 1H, 5-OH,), 7.400 (m, 5H, 4-Ph), 6.536 (s, 1H, 10-H), 5.967 (s, 1H, 3-H), 4.738 (m, 1H, 8-H), 2.921 (dd, 1H, J=17.4Hz, 12.2Hz, 7-He), 2.748 (dd, 1H, J=17.4Hz, 3.3Hz, 7-Ha), 1.429 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 323.1 [M+H]⁺ (MW=322.32);

원소 분석: C₁₉H₁₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 68.87; H, 4.56. 실측됨 (%): C, 68.73; H, 4.66

(3) 6,6,10-트리메틸-4-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-21, R₁=C₆H₅, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-페닐-2,10-디온 (5a-21) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 32 ㎎의 표제 화합물 (83% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 141-144℃.

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃, ppm): 7.270 (m, 5H, 4-Ph), 6.556 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.063 (s, 1H, 3-H), 5.429 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.667 (m, 1H, 10-H), 2.717 (m, 2H, 11-CH₂), 1.549 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 0.987, 0.944 (2s, 6H, 6-CH₃);

ESI-MS (m/z): 389.4 [M+H]⁺ (MW=388.42);

원소 분석: C₂₄H₂₀O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 74.21; H, 5.19. 실측됨 (%): C, 74.40; H, 5.22.

실시예 22

6,6,10-트리메틸-4-p-니트로페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-22, R₁=p-NO₂C₆H₄, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-p-니트로페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-22, R₁=p-NO₂C₆H₄, R₂=H)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 10.91 g (0.046 mol) p-니트로벤조일 아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 10.5g의 표제 화합물 (76% 수율)을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 268-270℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 10.494 (s, 1H, OH), 10.289 (s, 1H, OH), 8.222 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 7.615 (d, 2H, J=9.0Hz, Ar-H), 6.279 (d, 2H, J=2.1Hz, 8-H), 6.151 (d, 2H, J=2.1Hz, 6-H), 5.844 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 298.1 [M-H]^－ (MW=299.24)

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-p-니트로페닐-2,10-디온 (5a-22, R₁=p-NO₂C₆H₄, R₃=CH₃, R₂=R₄=H) 또는 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-p-니트로페닐-2,6-디온 (5b-22, R₁=p-NO₂C₆H₄, R₃=CH₃, R₂=R₄=H)

5a-22 5b-22

2.99g (10 mmol) 4-p-니트로페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-22) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 2.1g의 표제 화합물 5a-22 (57% 수율, m.p. 207-209℃) 및 백색 분말로서 0.68g의 표제 화합물 5b-22 (18% 수율, m.p. 196-198℃)를 수득하였다.

화합물 5a-22: ¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.489 (s, 1H, OH), 8.238 (d, 2H, J=8.7Hz, Ar-H), 7.616 (dd, 2H, J=2.1Hz, 8.7Hz, Ar-H), 6.117 (s, 1H, 6-H), 6.090 (s, 1H, 3-H), 4.667 (m, 1H, 8-H), 2.691 (dt, 2H, J=4.2Hz, 10.5Hz, 9-CH₂), 1.406 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 366.2 [M-H]^- (MW=367.32);

원소 분석: C₁₉H₁₃NO₇에 대하여 계산됨 (%): C, 62.13; H, 3.57; N, 3.81. 실측됨 (%): C, 61.98; H, 3.75; N, 3.93.

화합물 5b-22: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 13.267 (s, 1H, OH), 8.273 (m, 2H, 4-Ar-H), 7.652 (m, 2H, 4-Ar-H), 6.608 (s, 1H, 10-H), 6.126 (s, 1H, 3-H), 4.769 (m, 1H, 8-H), 2.953 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.7Hz, 7-He), 2.771 (dd, 1H, J=3.3Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 1.444 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 366.2 [M-H]^- (MW=367.32);

(3) 6,6,10-트리메틸-4-p-니트로페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-22, R₁=p-NO₂C₆H₄, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

37 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-p-니트로페닐-2,10-디온 (5a-22) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 32 ㎎의 표제 화합물 (75% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 165-167℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 8.284 (m, 2H, 4-Ar-H), 7.621 (m, 2H, 4-Ar-H), 6.509 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.123 (s, 1H, 3-H), 5.613 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.743 (m, 1H, 10-H), 2.754 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.691 (dd, 1H, J=3.6Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.458 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 0.926, 0.875 (2s, 6H, 6-CH₃);

ESI-MS (m/z): 434.2 [M+H]⁺ (MW=433.42);

원소 분석: C₂₄H₁₉NO₇에 대하여 계산됨 (%): C, 66.51; H, 4.42; N, 3.23. 실측됨 (%): C, 66.35; H, 4.28; N, 3.26.

실시예 23

6,6,10-트리메틸-4-p-아미노페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-23, R₁=p-NH₂C₆H₄, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

10 ㎖ EtOH에 녹인 22 ㎎ (0.05 mmol) 6,6,10-트리메틸-4-p-니트로페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-22) 용액에 10 ㎖ 농축된 염산 및 0.19g SnCl₂ (1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 오일-중탕(oil-bath)에서 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 교반하면서 분할량으로 40% NaOH 용액 내로 부어넣었다. 디클로로메탄 (DCM)으로 추출후, 감압 하에 농축하고, 건성 NaSO₄에서 건조시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 13㎎의 표제 화합물 4-23을 63% 수율에서 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 149-151℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.089 (m, 2H, 4-Ar-H), 6.492 (m, 2H, 4-Ar-H), 6.477 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.275 (d, 1H, J=8.4Hz, 3-H), 5.577 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 5.495 (d, 2H, J=6.0Hz, NH₂), 4.647 (m, 1H, 10-H), 2.840 (dd, 1H, J=12.4Hz, 15.6Hz, 11-He), 2.677 (dd, 1H, J=3.2Hz, 15.6Hz, 11-Ha), 1.453 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.273, 1.224 (2s, 6H, 6-CH₃);

ESI-MS (m/z): 404.1 [M+H]⁺ (MW=403.44);

HRESIMS: C₂₄H₂₂NO₅ ⁺에 대하여 계산됨 (m/z): 404.14979，실측됨 (m/z): 404.1495.

실시예 24

6,6,10-트리메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-24, R₁=(3,4,5-트리메톡실)-페닐, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-24, R₁=(3,4,5-트리메톡실)-페닐, R₂=H)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 12.98 g (0.046 mol) 3,4,5-트리메톡시-벤조일 아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 14.9g의 표제 화합물 (97% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 218-220℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.368 (s, 1H, 7-OH), 10.127 (s, 1H, 5-OH), 6.624 (s, 2H, 4-Ph), 6.248 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.159 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.827 (s, 1H, 3-H), 3.756 (s, 6H, -OCH₃), 3.692 (s, 3H, -OCH₃);

ESI-MS (m/z): 345.1 [M+H]⁺ (MW=344.32);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2,10-디온 (5a-24, R₁=(3,4,5-트리메톡실)-페닐, R₃=CH₃, R₂=R₄=H)

3.44g (10 mmol) 4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-24) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 1.9g의 표제 화합물 5a-24 (46% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 178-180℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.363 (s, 1H, 5-OH), 6.624 (s, 2H, 4-Ar-H), 6.181 (s, 1H, 6-H), 6.061 (s, 1H, 3-H), 4.641 (m, 1H, 8-H), 3.753 (s, 6H, OCH₃), 3.679 (s, 3H, OCH₃), 2.641 (m, 2H, 9-CH₂), 1.404 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 413.1[M+H]⁺ (MW=412.40);

원소 분석: C₂₂H₂₀O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 64.07; H, 4.89. 실측됨 (%): C, 64.23; H, 4.47.

(3) 6,6,10-트리메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-24, R₁=(3,4,5-트리메톡실)-페닐, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

41 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2,10-디온 (5a-24) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 37 ㎎의 표제 화합물 (77% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-131℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.622 (s, 2H, 4-Ar-H), 6.512 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.072 (s, 1H, 3-H), 5.625 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.729 (m, 1H, 10-H), 3.741 (s, 6H, OCH₃), 3.689 (s, 3H, OCH₃), 2.691 (m, 2H, 11-CH₂), 1.493, 1.459 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.453 (d, 3H, J=5.2Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 479.1 [M+H]⁺ (MW=478.50);

원소 분석: C₂₇H₂₆O₈ㆍH₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 65.31; H, 5.68. 실측됨 (%): C, 65.09; H, 5.92.

실시예 25

6,6,10-트리메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-25, R₁=3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-25，R₁=3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐, R₂=H)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 12.88 g (0.046 mol) 3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐 아세트 에스테르를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 15.1g의 표제 화합물 (96% 수율)을 황색을 띠는 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. >300℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.535 (s, 1H, 7-OH), 10.473 (s, 1H, 5-OH), 8.215 (d, 1H, J=8.0Hz, 4-Ar-H), 6.284 (d, 1H, J=1.6Hz, 8-H), 6.142 (d, 1H, J=1.6Hz, 6-H), 6.041 (s, 1H, 3-H);

ESI-MS (m/z): 342.1 M⁺ (MW=342.11);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-2,10-디온 (5a-25, R₁=3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐, R₃=CH₃, R₂=R₄=H)

3.42g (10 mmol) 4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-25) 및 0.76g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 3.2g의 표제 화합물 5a-25 (78% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 197-199℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.727 (s, 1H, 5-OH), 8.219 (dd, 1H, J=1.2Hz, 8.0Hz, CH), 6.301 (s, 1H, 6-H), 6.181 (d, 1H, J=1.2Hz, 3-H), 4.697 (m, 1H, 8-H), 2.685 (m, 2H, 9-CH₂), 1.395 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 410.2[M]⁺ (MW=410.18);

(3) 6,6,10-트리메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-25, R₁=3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

41 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-2,10-디온 (5a-25) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 38 ㎎의 표제 화합물 (81% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 158-160℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 8.256 (dd, 1H, J=2.8Hz, 8.4Hz, 4-Ar-H), 6.525 (d, 1H, J=10.4Hz, 8-H), 6.386 (s, 1H, 3-H), 5.680 (d, 1H, J=10.4Hz, 7-H), 4.793 (m, 1H, 10-H), 2.719 (m, 2H, 11-CH₂), 1.464, 1.449 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.451 (d, 3H, J=6.4Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 476.1 (478.1) M⁺(MW=476.29);

원소 분석: C₂₃H₁₆Cl₂FNO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 58.00; H, 3.39; N, 2.94. 실측됨 (%): C, 57.98; H, 3.66; N, 3.16.

실시예 26

6,6,10-트리메틸-3,4-시클로펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-26, R₁,R₂=3,4-시클로펜틸, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

(1) 3,4-시클로펜틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-26，R₁,R₂=3,4-시클로펜틸)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.18 g (0.046 mol) 에틸 2-옥소-시클로펜토네이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.7g의 표제 화합물 (96% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 216-218℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.394 (s, 1H, OH), 6.250 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.180 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 3.198 (t, 2H, J=7.8Hz, 4-CH₂), 2.582 (t, 2H, J=7.5Hz, 3-CH₂), 1.972 (m, 2H, J=7.5Hz, 7.8Hz, CH₂);

ESI-MS (m/z): 219.1 [M+H]⁺ (MW=218.21);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로펜틸-2,10-디온 (5a-26, R₁,R₂=3,4-시클로펜틸 R₃=CH₃, R₄=H)

2.18g (10 mmol) 3,4-시클로펜틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-26) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.1g의 표제 화합물 5a-26 (73% 수율)을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 154-155℃.

¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.547 (s, 1H, OH), 6.236 (s, 1H, 6-H), 4.629 (m, 1H, 8-H), 3.228 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 2.650 (m, 2H, 9-CH₂), 2.584 (m, 2H, CH₂), 1.989 (m, 2H, CH₂), 1.387 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 287.1 [M+H]⁺(MW=286.28);

원소 분석: C₁₆H₁₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 64.42; H, 5.18. 실측됨 (%): C, 64.20; H, 5.39.

(3) 6,6,10-트리메틸-3,4-시클로펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-26, R₁,R₂=3,4-시클로펜틸, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

28 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로펜틸-2,10-디온 (5a-26) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 실시예 1에서 화합물 4의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 25 ㎎의 표제 화합물 (71% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 108-109℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.559 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.768 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.713 (m, 1H, 10-H), 3.258 (m, 2H, CH₂), 2.633 (m, 2H, CH₂), 2.025 (m, 2H, CH₂), 1.472 (m, 2H, CH₂), 1.450, 1.439 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.388 (d, 3H, J=6.4Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 353.1 [M+H]⁺ (MW=352.39);

원소 분석: C₂₁H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 67.01; H, 6.06. 실측됨 (%): C, 66.99; H, 5.67.

실시예 27

6,6,10-트리메틸-3,4-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-27, 3,4-시클로헥실, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

(1) 3,4-시클로헥실-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-27，R₁,R₂=3,4- 시클로헥실)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.83 g (0.046 mol) 에틸 2-옥소-시클로헥사노에이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.6g의 표제 화합물 (90% 수율)을 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 224-226℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.336 (s, 1H, 7-OH), 10.082 (s, 1H, 5-OH), 6.239 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.125 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 3.017 (m, 2H, 4-CH₂), 2.326 (m, 2H, 3-CH₂), 1.632 (m, 4H, CH₂);

ESI-MS (m/z): 233.2 [M+H]⁺ (MW=232.23);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로헥실-2,10-디온 (5a-27, R₁, R₂=3,4-시클로헥실, R₃=CH₃, R₄=H)

2.32g (10 mmol) 3,4-시클로헥실-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-27) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 2.28g의 표제 화합물 5a-27 (76% 수율)을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 149-151℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.493 (s, 1H, OH), 6.238 (s, 1H, 6-H), 4.611 (m, 1H, 8-H), 2.985 (br, 2H, CH₂), 2.638 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.568 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.2Hz, 9-Ha), 2.344 (br, 2H, CH₂), 1.632 (br, 4H, CH₂), 1.378 (d, 3H, J=6.6Hz, 8-CH₃);

ESI-MS (m/z): 301.1 [M+H]⁺(MW=300.31);

원소 분석: C₁₇H₁₆O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 66.99; H, 5.46. 실측됨：C, 67.08; H, 5.60.

(3) 6,6,10-트리메틸-3,4-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-27, R₁, R₂=시클로헥실, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로헥실-2,10-디온 (5a-27) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (79% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 121-123℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): 6.564 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 5.758 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.684 (m, 1H, 10-H), 3.006 (m, 2H, CH₂), 2.701 (m, 2H, 11-CH₂), 2.371 (m, 2H, CH₂), 1.653 (m, 4H, CH₂), 1.483, 1.464 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.437 (d, 3H, J=6.8Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 367.1 [M+H]⁺ (MW=366.41);

원소 분석: C₂₂H₂₂O₅ㆍH₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 68.73; H, 6.29. 실측됨 (%): C, 68.70; H, 6.07.

실시예 28

2,10,10-트리메틸-8-n-프로필-6-티오-2,3-디히드로-6H,10H-벤조[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-4-온 (7, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-n-프로필-5,7-디(p-메틸페닐설포닐)-쿠마린 (8, R₁=n-C₃H₇, R₂=H)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-11)을 20 ㎖ 피리딘에 용해시키고, 얼음물 중탕에서 냉각시키고, 이후 11.44g (60 mmol) p-메틸페닐설폰산 염화물을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 활발하게 교반하면서 농축된 HCl/깨진 얼음 내로 부어넣었다. 고형 산물을 여과하고, 물로 세척하고, 이후 건조시켜 4.9g의 표제 화합물 (93% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 239-241℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 7.762 (m, 4H, 12,15-Ar-H), 7.499 (m, 4H, 13,16-Ar-H), 7.150 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.781 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 6.322 (s, 1H, 3-H), 2.691 (t, 2H, J=7.5Hz, 9-CH₂), 2.429,2.408 (2s, 6H, 14,17-CH₃), 1.413 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 10-CH₂), 0.792 (t, 3H, J=7.2Hz, 11-CH₃);

ESI-MS (m/z): 529.0 [M+H]⁺ (MW=528.60);

IR (KBr) ㎝^-1: 3087, 2962, 2877, 1743, 1612, 1421, 1379, 1194;

(2) 4-n-프로필-5,7-디(p-메틸페닐-설포닐)-2-티오-쿠마린 (9, R₁=n-C₃H₇, R₂=H)

2.64g (5 mmol) 4-n-프로필-5,7-디(p-메틸페닐설포닐)-쿠마린 (8)을 자일렌에 용해시키고 11g (50 mmol) P₂S₅를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각하였다. 과잉 P₂S₅를 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.9g의 표제 화합물 (70% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 198-201℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 7.768 (dd, 4H, J=8.4Hz, 6.9Hz, Ar-H), 7.496 (dd, 4H, J=8.1Hz, 6.6Hz, Ar-H), 7.345 (d, 1H, J=2.7Hz, 8-H), 7.082 (s, 1H, 3-H), 6.859 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 2.637 (t, 2H, J=7.5Hz, 9-CH₂), 2.426, 2.403 (2s, 6H, 14,17-CH₃), 1.403 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 10-CH₂), 0.785 (t, 3H, J=7.2Hz, 11-CH₃);

ESI-MS (m/z): 545.0 [M+H]⁺ (MW=544.67);

IR (KBr) ㎝^-1: 3087, 2974, 2881, 1614, 1597, 1385, 1144.

(3) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-2-티오-쿠마린 (10，R₁=n-C₃H₇, R₂=H)

1.36g (2.5 mmol) 4-n-프로필-5,7-디(p-메틸페닐설포닐)-2-티오-쿠마린 (9)을 20 ㎖ THF에 용해시키고, 1.18g (3.75 mmol) TBAF를 첨가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 이후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.44g의 표제 화합물 (75% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 204-206℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 10.901 (s, 1H, 7-OH), 10.634 (s, 1H, 5-OH), 6.766 (s, 1H, 3-H), 6.358 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.344 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 2.826 (t, 2H, J=7.5Hz, 9-CH₂), 1.578 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 10-CH₂), 0.932 (t, 3H, J=7.2Hz, 11-CH₃);

ESI-MS (m/z): 237.1 [M+H]⁺ (MW=236.29);

원소 분석: C₁₂H₁₂O₃S에 대하여 계산됨 (%): C, 61.00; H, 5.12. 실측됨 (%): C, 60.84; H, 5.14.

(4) 5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2-티오-2H-벤조[2,3-f]-디피라닐-10-온 (11，R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

118 ㎎ (0.5 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-2-티오-쿠마린 (10) 및 43 ㎎ (0.5 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용한 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 95㎎의 표제 화합물 (63% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 161-163℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, ppm): 6.957 (s, 1H, 3-H), 6.365(s, 1H, 6-H), 4.693(m, 1H, 8-H), 2.848(t, 2H, J=7.5Hz, 11-CH₂), 2.696(dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.608(dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.564(sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 12-CH₂), 1.406(d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 0.928(t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH₃);

ESI-MS (m/z): 305.1 [M+H]⁺ (MW=304.37);

HRESIMS: C₁₆H₁₇O₄S⁺에 대하여 계산됨 (m/z): 305.08475，실측됨 (m/z): 305.0845.

(5) 2,10,10-트리메틸-8-n-프로필6-티오-2,3-디히드로-6H,10H-벤조[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-4-온 (7，R₁=n-C₃H₇, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

76 ㎎ (0.25 mmol) 5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2-티오-2H-벤조[2,3-f]-디피라닐-10-온 (11) 및 158 ㎎ (1 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 58 ㎎의 표제 화합물 (63% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 139-141℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.003(s, 1H, CH), 6.606(d, 1H, J=9.9Hz, CH), 5.839(d, 1H, J=10.2Hz, CH), 5.311(m, 1H, CH), 2.825(m, 2H, CH₂), 2.716(m, 2H, CH₂), 1.580(m, 2H, CH₂), 1.516, 1.478(2s, 6H, CH₃), 1.462(d, 3H, J=6.3Hz, CH₃), 0.974(t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 371.1 [M+H]⁺ (MW=370.47);

원소 분석: C₂₁H₂₂O₄Sㆍ3H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 59.42; H, 6.64. 실측됨 (%): C, 59.50; H, 6.32.

실시예 29

6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-29, R₁=n-C₃H₇, R₂= R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 5-히드록시-4-n-프로필-7-p-메틸페닐설포닐-쿠마린 (12, R₁=n-C₃H₇, R₂=H)

2.64g (5 mmol) 4-n-프로필-5,7-디(p-메틸설포닐)-쿠마린 (8)을 20 ㎖ THF에 용해시키고, 5-히드록시 보호기를 탈보호하기 위하여 1.58g (5 mmol) TBAF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.65g의 표제 화합물 (88% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 155-157℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.261 (s, 1H, OH), 7.790 (m, 2H, Ar-H), 7.499 (m, 2H, Ar-H), 6.521 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.472 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 6.104 (s, 1H, 3-H), 2.859 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 2.422 (s, 3H, CH₃), 1.547 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, CH₂), 0.921 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 375.1 [M+H]⁺ (MW=374.42);

(2) 2,2-디메틸-8-옥소-10-n-프로필-2H,8H-벤조[2,3-f]디피라닐-5- p-메틸페닐설페이트 (13, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₅=R₆=CH₃)

374 ㎎ (1 mmol) 5-히드록시-4-n-프로필-7-p-메틸페닐설포닐-쿠마린 (12) 및 633 ㎎ (4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 385 ㎎의 표제 화합물 (87% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 141-143℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.778 (m, 2H, Ar-H), 7.465 (m, 2H, Ar-H), 6.643 (s, 1H, 10-H), 6.179 (s, 1H, 3-H), 6.170 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 5.645 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 2.810 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 2.399 (s, 3H, CH₃), 1.534 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, CH₂), 1.319 (s, 6H, CH3), 0.952 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 441.1 [M+H]⁺ (MW=440.52);

원소 분석: C₂₄H₂₄O₆S에 대하여 계산됨 (%): C, 65.44; H, 5.49. 실측됨 (%): C, 65.43; H, 5.42.

(3) 5-히드록시-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-8-온 (14, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₅=R₆=CH₃)

220 ㎎ (0.5 mmol) 2,2-디메틸-8-옥소-10-n-프로필-2H,8H-벤조[2,3-f]디피라닐-5-p-메틸페닐설페이트 (13) 및 236 ㎎ (0.75 mmol) TBAF을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 실시예 28에서 화합물 10의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 95 ㎎의 표제 화합물 (66% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 128-131℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.771 (s, 1H, OH), 6.554 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.338 (s, 1H, 10-H), 5.907 (s, 1H, 3-H), 5.652 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 2.826 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 1.579 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, CH₂), 1.433 (s, 6H, CH₃), 0.976 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 287.2 [M+H]⁺ (MW=286.33);

원소 분석: C₁₇H₁₈O₄ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.21; H, 6.41. 실측됨 (%): C, 70.31; H 6.39.

(4) 6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-29, R₁=n-C₃H₇, R₂= R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

14.3 ㎎ (0.05 mmol) 5-히드록시-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-8-온을 10 ㎖ BF₃ㆍEt₂O 용액에 용해시켰다. 10 ㎎ (0.1 mmol) 크로토닐 염화물을 방울방울 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 2시간 동안 60℃가 되도록 허용하고, 실온으로 냉각하고, 그 이후에 깨진 얼음-물 내로 부어넣고 에틸 아세테이트 (3x20)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 18㎎의 표제 화합물 (51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 112-115℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.566 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.086 (s, 1H, 3-H), 5.774 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.707 (m, 1H, J=6.3Hz, 12.0Hz, 3.9Hz, 10-H), 2.837 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.708 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.606 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.537 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₃), 1.488, 1.450 (2s, 6H, CH₃), 1.439 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.963 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 355.1 [M+H]⁺ (MW=354.41);

실시예 30

6,6,11-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-30, R₁=n-C₃H₇, R₂=R₃=H, R₄=R₅=R₆=CH₃)

14.3 ㎎ (0.05 mmol) 5-히드록시-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-8-온 (14)을 10 ㎖ BF₃ㆍEt₂O 용액에 용해시켰다. 10 ㎖ (0.1 mol) 2-메틸 아크릴로일 염화물을 방울방울 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 2시간 동안 60℃가 되도록 허용하고, 실온으로 냉각하고, 그 이후에 깨진 얼음-물 내로 부어넣고 에틸 아세테이트 (3x20)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 19㎎의 표제 화합물 (54% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 133-134℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.565 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.105 (s, 1H, 3-H), 5.789 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.630 (dd, 1H, J=5.1Hz, 11.1Hz, 10-He), 4.256 (t, 1H, J=11.1Hz, 10-Ha), 2.846 (m, 3H, 11-CH, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.562 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.492, 1.469 (2s, 6H, CH₃), 1.052 (d, 3H, J=6.9Hz, 11-CH₃), 0.968 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 355.1 [M+H]⁺ (MW=354.41);

HRESIMS: C₂₁H₂₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 (m/z): 355.15455, 실측됨 (m/z): 355.15497.

실시예 31

6,6,10-트리메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-31, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

(1) 3-플루오르-4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-31，R₁=n-C₃H₇，R₂=F)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 8.1 g (0.046 mol) 에틸 2-플루오르 부티릴아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 10.6g의 표제 화합물 (97% 수율)을 황색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 228-229℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.632 (s, 1H, OH), 10.270 (s, 1H, OH), 6.313 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.213 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 2.935 (dt, 2H, J=3.3Hz, 8.1Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.596 (sex, 2H, J=8.1Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.936 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 239.1 [M+H]⁺ (MW=238.22);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-31, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=H) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,6-디온 (5b-31, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=H)

5a-31 5b-31

2.38g (10 mmol) 3-플루오르-4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-31) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 황색을 띠는 분말로서 2.1g의 표제 화합물 5a-31 (68% 수율, m.p. 169-171℃) 및 황색을 띠는 분말로서 0.34g의 표제 화합물 5b-31 (11% 수율, m.p. 188-189℃)을 수득하였다.

화합물 5a-31: ¹HNMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.882 (s, 1H, OH), 6.351 (s, 1H, 6-H), 4.638 (dt, 1H, J=6.6Hz, 4.5Hz, 10.8Hz, 8-H), 2.960 (dt, 2H, J=3.0Hz, 7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.660 (dd, 1H, J=10.8Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.580 (dd, 1H, J=4.5Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.583 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.389 (d, 3H, J=6.6Hz, 8-CH₃), 0.938 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 307.1 [M+H]⁺(MW=306.29);

원소 분석: C₁₆H₁₅FO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 62.74; H, 4.94. 실측됨 (%): C, 62.89; H, 5.02.

화합물 5b-31: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.814 (s, 1H, OH), 6.530 (s, 1H, 10-H), 4.750 (dq, 1H, J=3.0Hz, 12.3Hz, 6.3Hz, 8-H), 2.990 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.4Hz, 7-He), 2.931 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.802 (dd, 1H, J=3.0Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 1.612 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.436 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 0.959 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 307.1 [M+H]⁺(MW=306.29);

(3) 6,6,10-트리메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-31, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-31) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 32 ㎎의 표제 화합물 (86% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 114-116℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ): 6.587 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 5.819 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.711 (m, 1H, 10-H), 2.917 (dt, 2H, J=3.6Hz, 7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.724 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.629 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.587 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.501,1.464 (2s, 6H, CH₃), 1.446 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.990 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 373.2 [M+H]⁺ (MW=372.40);

원소 분석: C₂₁H₂₁FO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 67.73; H, 5.68. 실측됨 (%): C, 67.53; H, 5.89.

실시예 32

10-메틸-3-플루오르-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-32, R₁=R₅=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-31) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 24 ㎎의 표제 화합물 (62% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 123-124℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.665 (dt, 1H, J=9.9Hz, 3.0Hz, 8-H), 5.866 (dt, 1H, J=9.9Hz, 3.6Hz, 7-H), 5.181 (m, 1H, 6-H), 4.712 (m, 1H, 10-H), 2.926 (m, 2H, CH₂), 2.729 (dd, 1H, J=11.1Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.639 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.761 (m, 2H, CH₂), 1.562 (m, 2H, CH₂), 1.441 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.410 (m, 2H, CH₂), 0.955 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.917 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 387.0 [M+H]⁺ (MW=386.42);

원소 분석: C₂₂H₂₃FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 66.82; H, 6.11. 실측됨 (%): C, 66.58; H, 5.94.

실시예 33

10-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-6-n-부틸--2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-33, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₆=H, R₅=n-C₄H₉)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-31) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 23 ㎎의 표제 화합물 (58% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 119-121℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.679 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 5.841 (m, 1H, 7-H), 5.128 (m, 1H, 6-H), 4.694 (m, 1H, 10-H), 2.926 (m, 2H, CH₂), 2.705 (m, 2H, CH₂), 2.664 (m, 2H, 11-CH₂), 1.788 (m, 2H, CH₂), 1.559 (m, 2H, CH₂), 1.438 (d, 3H, J=5.4Hz, 10-CH₃), 1.213 (m, 2H, CH₂), 0.923 (t, 3H, J=7.5Hz, CH₃), 0.886 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 401.1 [M+H]⁺ (MW=400.45);

원소 분석: C₂₃H₂₅FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 67.96; H, 6.80. 실측됨 (%): C, 67.91; H, 7.02.

실시예 34

10-메틸-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-34, R₁=R₅=n-C₃H₇, R₃=CH₃, R₂=R₄=R₆=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-11) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 20 ㎎의 표제 화합물 (55% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 158-160℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.659 (dt, 1H, J=10.2Hz, 2.4Hz, 8-H, 6.112 (s, 1H, 3-H), 5.835 (dt, 1H, J=10.2Hz, 3.3Hz, 7-H), 5.120 (m, 1H, 6-H), 4.727 (m, 1H, 10-H), 2.859 (dt, 2H, J=7.5Hz, 3.9Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.723 (m, 2H, 6-CH ₂CH₂CH₃), 2.676 (dd, 1H, J=12.0Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.623 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.788 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.537 (m, 2H, 6-CH₂CH ₂CH₃), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.961 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃), 0.903 (t, 3H, J=6.9Hz, 6-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]⁺ (MW=368.43);

원소 분석: C₂₂H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.57; H, 6.64. 실측됨 (%): C, 70.51; H, 6.92.

실시예 35

10-메틸-4-n-프로필-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-35, R₁=n-C₃H₇, R₃=CH₃, R₂=R₄=R₆=H, R₅=n-C₄H₉)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-11) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 21 ㎎의 표제 화합물 (56% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 138-139℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.630 (dt, 1H, J=10.2Hz, 5.4Hz, 8-H), 6.083 (s, 1H, 3-H), 5.807 (dt, 1H, J=10.2Hz, 3.3Hz, 7-H), 5.095 (m, 1H, 6-H), 4.676 (m, 1H, 10-H), 2.895 (m, 2H, CH₂), 2.797 (m, 2H, CH₂), 2.627 (m, 2H, 11-CH₂), 1.769 (m, 2H, CH₂), 1.547 (m, 2H, CH₂), 1.435 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.299 (m, 2H, CH₂), 0.945 (t, 3H, J=7.5Hz, CH₃), 0.882 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 383.1 [M+H]⁺ (MW=382.46);

원소 분석: C₂₃H₂₆O₅ㆍ2H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 66.01; H, 7.47. 실측됨 (%): C, 65.97; H, 7.69.

실시예 36

6,6,10-트리메틸-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-36, R₁=n-C₄H₉, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

(1) 4-n-부틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-36，R₁=n-C₄H₉，R₂=H)

7.5 g (0.046 mol) 플로로글루시놀 및 7.92 g (0.046 mol) 에틸 펜타노일 아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 9.37g의 표제 화합물 (87% 수율)을 황색을 띠는 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 236-237℃,

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.569 (s, 1H, OH), 10.271 (s, 1H, OH), 6.251 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.163 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.811 (s, 1H, 3-H), 2.854 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₂CH₃), 1.528 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₂CH₃), 1.350 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₂CH₃), 0.891 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 235.1 [M+H]⁺ (MW=234.25);

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,10-디온 (5a-36, R₁=n-C₄H₉, R₂=R₄=H, R₃=CH₃) 및 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-부틸- 8-메틸-2,6-디온 (5b-36, R₁=n-C₄H₉, R₂=R₄=H, R₃=CH₃)

5a-36 5b-36

2.34g (10 mmol) 4-n-부틸-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-36) 및 0.92g (10.7 mmol) 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 백색 분말로서 1.96g의 표제 화합물 5a-36 (65% 수율, m.p. 145-147℃) 및 백색 분말로서 0.45g의 표제 화합물 5b-36 (15% 수율, m.p. 178-179℃)을 수득하였다.

화합물 5a-36: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.765 (s, 1H, OH), 6.281 (s, 1H, 6-H), 6.024 (s, 1H, 3-H), 4.634 (m, 1H, 8-H), 2.878 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₂CH₃), 2.646 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.561 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 1.507 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₂CH₃), 1.385 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 1.335 (m, 2H, 4-CH₂CH₂CH ₂CH₃), 0.890 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 303.2 [M+H]⁺ (MW=302.33);

원소 분석: C₁₇H₁₈O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 67.54; H, 6.00. 실측됨 (%): C, 67.64; H, 6.07.

화합물 5b-36: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.913 (s, 1H, OH), 6.466 (s, 1H, 10-H), 6.054 (s, 1H, 3-H), 4.755 (dq, 1H, J=6.3Hz, 3.0Hz, 12.3Hz, 8-H), 2.981 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.4Hz, 7-He), 2.887 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₂CH₃), 2.795 (dd, 1H, J=3.0Hz, 17.4Hz, 7-Ha), 1.546 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₂CH₃), 1.438 (d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH₃), 1.361 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₂CH₃), 0.901 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 303.2 [M+H]⁺ (MW=302.33);

(3) 6,6,10-트리메틸-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-36, R₁=n-C₄H₉, R₂=R₄=H, R₃=R₅=R₆=CH₃)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,10-디온 (5a-36) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 33 ㎎의 표제 화합물 (89% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 121-122℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.574 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.088 (s, 1H, 3-H), 5.779 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.709 (m, 1H, 10-H), 2.864 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 2.712 (dd, 1H, J=11.4Hz, 16.5Hz, 11-He), 2.611 (dd, 1H, J=3.9Hz, 16.5Hz, 11-Ha), 1.541 (m, 2H, CH₂), 1.489, 1.452 (2s, 6H, CH₃), 1.376 (m, 2H, CH₂), 1.441 (d, 3H, J=6.6Hz, 10-CH₃), 0.903 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]⁺ (MW=368.43);

원소 분석: C₂₂H₂₄O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 71.72; H, 6.57. 실측됨 (%): C, 71.59; H, 6.70.

실시예 37

10-메틸-6-n-프로필-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-37, R₁=n-C₄H₉, R₂=R₄=R₆=H, R₃=CH₃, R₅=n-C₃H₇)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,10-디온 (5a-36) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (76% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 135-138℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.635 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.083 (s, 1H, 3-H), 5.817 (dt, 1H, J=9.9Hz, 3.0Hz, 7-H), 5.108 (m, 2H, CH₂), 4.702 (m, 1H, 10-H), 2.855 (m, 2H, CH₂), 2.645 (m, 2H, 11-CH₂), 1.762 (m, 2H, CH₂), 1.436 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.358 (m, 2H, CH₂), 1.087 (m, 2H, CH₂), 0.922 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.873 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 383.1 [M+H]⁺ (MW=382.46);

원소 분석: C₂₃H₂₆O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 72.23; H, 6.85. 실측됨 (%): C, 72.16; H, 7.15.

실시예 38

10-메틸-4,6-디(n-부틸)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-38, R₁=R₅=n-C₄H₉, R₂=R₄=R₆=H, R₃=CH₃)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,10-디온 (5a-36) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 31 ㎎의 표제 화합물 (79% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 146-148℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.643 (dd, 1H, J=2.1Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.089 (s, 1H, 3-H), 5.820 (dt, 1H, J=3.0Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.108 (m, 2H, CH₂), 4.706 (m, 2H, CH₂), 2.879 (m, 4H, CH₂), 2.665 (m, 2H, 11-CH₂), 1.768 (m, 2H, CH₂), 1.496 (m, 2H, CH₂), 1.436 (m, 2H, CH₂), 0.921 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.874 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 397.1 [M+H]⁺ (MW=396.49);

원소 분석: C₂₄H₂₈O₅에 대하여 계산됨 (%): 72.70; H, 7.12. 실측됨 (%): C, 72.47; H, 7.14.

실시예 39

10-메틸-4-에틸-6-n-프로필-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-39, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₅=n-C₃H₇, R₄=R₆=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-3-플루오르-2,10-디온 (5a-10) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 25 ㎎의 표제 화합물 (68% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 151-153℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.641 (dd, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 5.842 (dt, 1H, J=3.3Hz, 10.2Hz, 7-H), 5.148 (m, 1H, 6-H), 4.700 (m, 1H, 10-H), 2.955 (m, 2H, 4-CH ₂CH₃), 2.694 (m, 2H, 11-CH₂), 1.783 (m, 2H, CH₂), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.768 (m, 2H, CH₂), 0.937 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.891 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 373.1 [M+H]⁺ (MW=372.40);

원소 분석: C₂₁H₂₁FO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 67.73; H, 5.68. 실측됨 (%): C, 67.76; H, 5.61.

실시예 40

10-메틸-4-에틸-3-플루오르-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-40, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₅=n-C₄H₉, R₄=R₆=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-3-플루오르-2,10-디온 (5a-10) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 22 ㎎의 표제 화합물 (56% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 142-143℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.660 (dt, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 5.849 (dt, 1H, J=3.3Hz, 10.2Hz, 7-H), 5.155 (m, 1H, 6-H), 4.707 (m, 1H, 10-H), 2.965 (m, 2H, CH₂), 1.791 (m, 2H, CH₂), 1.442 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.331 (m, 2H, CH₂), 1.144 (m, 2H, CH₂), 0.894 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.872 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 373.1 [M+H]⁺ (MW=372.40);

원소 분석: C₂₂H₂₃FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 67.34; H, 6.08. 실측됨 (%): C, 67.41; H, 6.09.

실시예 41

10-메틸-4-n-프로필-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-41, R₁=n-C₃H₇, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₂=R₄=R₆=H)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-11) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 27 ㎎의 표제 화합물 (66% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 96-99℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.451 (m, 5H, 6-Ph), 6.862 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.257 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.9Hz, 6-H), 6.052 (s, 1H, 3-H), 5.952 (dd, 1H, J=3.9Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.783 (m, 1H, 10-H), 2.947 (t, 2H, J=7.5Hz, CH₂), 2.669 (m, 2H, 11-CH₂), 1.647 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, CH₂), 1.474 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.973 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 403.1 [M+H]⁺ (MW=402.45);

원소 분석: C₂₅H₂₂O₅ㆍH₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 71.41; H, 5.75. 실측됨 (%): C, 71.25; H, 5.97.

실시예 42

10-메틸-4-에틸-6-페닐-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-42, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₄=R₆=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-3-플루오르-2,10-디온 (5a-10) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 30 ㎎의 표제 화합물 (75% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 109-111℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.445 (m, 5H, 6-Ph), 6.890 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.289 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.9Hz, 6-H), 6.015 (dd, 1H, J=3.9Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.756 (m, 1H, 10-H), 3.060 (m, 2H, CH₂), 2.703 (m, 2H, 11-CH₂), 1.481 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.040 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 407.1 [M+H]⁺ (MW=406.41);

원소 분석: C₂₄H₁₉FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.39; H, 4.85. 실측됨 (%): C, 69.62; H, 4.97.

실시예 43

10-메틸-4-n-프로필-6-페닐-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-43, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₄=R₆=H)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-n-프로필-3-플루오르-2,10-디온 (5a-31) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 28 ㎎의 표제 화합물 (68% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 128-129℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.457 (m, 5H, 6-Ph), 6.867 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.267 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.3Hz, 6-H), 5.958 (dd, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.770 (m, 1H, 10-H), 2.801 (m, 2H, CH₂), 2.688 (m, 2H, 11-CH₂), 1.747 (m, 2H, CH₂), 1.485 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.674 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 421.1 [M+H]⁺ (MW=420.44);

원소 분석: C₂₅H₂₁FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.44; H, 5.21. 실측됨 (%): C, 69.60; H, 5.41.

실시예 44

10-메틸-4-n-부틸-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-44, R₁=n-C₄H₉, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₂=R₄=R₆=H)

30 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,10-디온 (5a-36) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 26 ㎎의 표제 화합물 (62% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 137-139℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.534 (m, 5H, 6-Ph), 6.857 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.243 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.3Hz, 6-H), 6.043 (s, 1H, 3-H), 5.925 (dd, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.746 (m, 1H, 10-H), 2.748 (m, 2H, CH₂), 2.684 (m, 2H, CH₂), 1.470 (dd, 3H, J=1.2Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 1.401 (m, 2H, CH₂), 1.224 (m, 2H, CH₂), 0.658 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 417.1 [M+H]⁺ (MW=416.48);

원소 분석: C₂₆H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 73.92; H, 5.88. 실측됨 (%): C, 73.93; H, 6.02.

실시예 45

10-메틸-4-에틸-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-45, R₁=C₂H₅, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₂=R₄=R₆=H)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-2,10-디온 (5a-9) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 25 ㎎의 표제 화합물 (64% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 126-128℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.437 (m, 5H, 6-Ph), 6.862 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.286 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.3Hz, 6-H), 6.060 (s, 1H, 3-H), 5.979 (dd, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.753 (m, 1H, 10-H), 3.040 (m, 2H, CH₂), 2.690 (m, 2H, CH₂), 1.471 (dd, 3H, J=2.1Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 1.221 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 389.1 [M+H]⁺ (MW=388.42);

원소 분석: C₂₄H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 72.53; H, 5.33. 실측됨 (%): C, 72.60; H, 5.83.

실시예 46

10-메틸-4-에틸-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-46, R₁=C₂H₅, R₃=CH₃, R₅=n-C₄H₉, R₂=R₄=R₆=H)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-2,10-디온 (5a-9) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (78% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 119-121℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.632 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.096 (s, 1H, 3-H), 5.809 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.467 (m, 1H, 6-H), 4.688 (m, 1H, 10-H), 2.915 (m, 2H, CH₂), 2.654 (m, 2H, 11-CH₂), 1.790 (m, 2H, CH₂), 1.435 (dd, 3H, J=3.6Hz, 6.0Hz, 10-CH₃), 1.340 (m, 4H, CH₂), 1.168 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.881 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]⁺ (MW=368.43);

원소 분석: C₂₂H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 70.01; H, 6.68. 실측됨 (%): C, 69.98; H, 6.89.

실시예 47

10-메틸-4-에틸-6-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-47, R₁=C₂H₅, R₃=CH₃, R₅=n-C₃H₇, R₂=R₄=R₆=H)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-2,10-디온 (5a-9) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (78% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 119-121℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.637 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.098 (s, 1H, 3-H), 5.819 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.477 (m, 1H, 6-H), 4.701 (m, 1H, 10-H), 2.949 (m, 2H, CH₂), 2.665 (m, 2H, 11-CH₂), 1.764 (m, 2H, CH₂), 1.438 (dd, 3H, J=3.0Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 1.170 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 1.116 (m, 4H, CH₂), 0.899 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 355.1 [M+H]⁺ (MW=354.41);

원소 분석: C₂₁H₂₂O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.41; H, 6.38. 실측됨 (%): C, 69.62; H, 6.75.

실시예 48

10-메틸-4,6-디(-n-프로필)-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-48, R₁=R₅=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-3-클로로-2,10-디온 (5a-20) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 29 ㎎의 표제 화합물 (73% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 140-142℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.671 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 5.878 (dt, 1H, J=2.7Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.177 (m, 1H, 6-H), 4.734 (m, 1H, 10-H), 3.118 (t, 2H, J=7.2Hz, CH₂), 2.662 (m, 2H, 11-CH₂), 1.785 (m, 2H, CH₂), 1.551 (m, 2H, CH₂), 1.447 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.002 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.939 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 403.1 M⁺ (MW=402.88);

원소 분석: C₂₂H₂₃ClO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 65.59; H, 5.75. 실측됨 (%): C, 65.36; H, 5.74.

실시예 49

10-메틸-4-n-프로필-3-클로로-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-49, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₅=n-C₄H₉, R₄=R₆=H)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-3-클로로-2,10-디온 (5a-20) 및 74 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 30 ㎎의 표제 화합물 (71% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 146-149℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.664 (dt, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 5.871 (dt, 1H, J=3.3Hz, 10.2Hz, 7-H), 5.175 (m, 1H, 6-H), 4.730 (m, 1H, 10-H), 3.110 (t, 2H, J=7.8Hz, CH₂), 2.673 (m, 2H, 11-CH₂), 1.803 (m, 2H, CH₂), 1.550 (m, 2H, CH₂), 1.446 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.343 (m, 4H, CH₂), 1.003 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.890 (t, 3H, J=6.6Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 417.1 M⁺ (MW=416.91);

원소 분석: C₂₃H₂₅ClO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 65.91; H, 6.07. 실측됨 (%): C, 65.90; H, 6.23.

실시예 50

10-메틸-4-n-프로필-3-클로로-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-50, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₅=C₆H₅, R₄=R₆=H)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-3-클로로-2,10-디온 (5a-20) 및 82 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-3-페닐-2-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 30 ㎎의 표제 화합물 (71% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 152-154℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.449 (m, 5H, 6-Ph), 6.852 (dq, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 6.275 (dq, 1H, J=3.0Hz, 1.8Hz, 6-H), 5.952 (dq, 1H, J=3.0Hz, 10.2Hz, 7-H), 4.771 (m, 1H, 10-H), 2.967 (m, 2H, CH₂), 2.715 (m, 2H, 11-CH₂), 1.480 (dd, 3H, J=0.9Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 1.318 (m, 2H, CH₂), 0.675 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 437.1 M⁺ (MW=436.90);

원소 분석: C₂₅H₂₁ClO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 68.73; H, 4.84. 실측됨 (%): C, 68.53; H, 5.14.

실시예 51

11-메틸-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-51, R₁=R₅=n-C₃H₇, R₂=R₃=R₆=H, R₄=CH₃)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-9-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-51，R₁=n-C₃H₇，R₂=R₃=H，R₄=CH₃)

2.20g (10 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-11) 및 0.92g (10.7 mmol) 2-메틸프로펜산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 1.93g의 표제 화합물 5a-11 (67% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 164-166℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.961 (s, 1H, OH), 6.450 (s, 1H, 6-H), 6.052 (s, 1H, 3-H), 3.154 (dd, 1H, J=6.6Hz, 15.6Hz, 10-He), 2.907 (m, 3H, 4-CH₂, 11-CH), 2.642 (dd, 1H, J=12.3Hz, 15.6Hz, 10-Ha), 1.588 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.250 (d, 3H, J=6.6Hz, 11-CH₃), 0.939 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 289.1 [M+H]⁺ (MW=288.30);

원소 분석: C₁₆H₁₆O₅에 대하여 계산됨 (%): C, 66.66; H, 5.59. 실측됨 (%): C, 66.55; H, 6.10.

(2) 11-메틸-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-51, R₁=R₅=n-C₃H₇, R₂=R₃=R₆=H, R₄=CH₃)

28 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-9-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-51) 및 69 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-헥센을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 25 ㎎의 표제 화합물 (69% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 148-150℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.633 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.101 (s, 1H, 3-H), 5.840 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 5.124 (m, 1H, 6-H), 4.613 (m, 1H, 10-He), 4.258 (m, 1H, 10-Ha), 2.857 (m, 3H, 11-CH, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.765 (m, 2H, 6-CH ₂CH₂CH₃), 1.535 (m, 4H, CH₂), 1.059 (d, 3H, J=6.9Hz, 11-CH₃), 0.933 (m, 6H, CH₃);

ESI-MS (m/z): 369.1 [M+H]⁺ (MW=368.43);

원소 분석: C₂₂H₂₄O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 67.33; H, 6.85. 실측됨 (%): C, 67.42; H, 6.58.

실시예 52

10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-52, R₁=n-C₃H₇, R₃=CH₃, R₅=C₂H₅, R₂=R₄=R₆=H)

28 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-11) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-펜텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 24 ㎎의 표제 화합물 (68% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 139-141℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.669 (dt, 1H, J=2.4Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.098 (s, 1H, 3-H), 5.821 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.478 (m, 1H, 6-H), 4.695 (m, 1H, 10-H), 2.959 (m, 2H, CH₂), 2.661 (m, 2H, 11-CH₂), 1.823 (m, 2H, CH₂), 1.562 (m, 2H, CH₂), 1.433 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.973 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.925 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 355.1 [M+H]⁺ (MW=354.41);

원소 분석: C₂₁H₂₂O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.41; H, 6.38. 실측됨 (%): C, 69.27; H, 6.81.

실시예 53

10-메틸-4,6-디에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-53, R₁=R₅=C₂H₅, R₃=CH₃, R₂=R₄=R₆=H)

27 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-2,10-디온 (5a-9) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-펜텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 22 ㎎의 표제 화합물 (64% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-131℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.664 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.107 (s, 1H, 3-H), 5.819 (m, 1H, 7-H), 5.480 (m, 1H, 6-H), 4.780 (m, 1H, 10-H), 2.932 (m, 2H, CH₂), 2.663 (m, 2H, 11-CH₂), 1.771 (m, 2H, CH₂), 1.434 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.151 (m, 6H, CH₃);

ESI-MS (m/z): 341.1 [M+H]⁺ (MW=340.38);

원소 분석: C₂₀H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 69.05; H, 6.04. 실측됨 (%): C, 69.16; H, 6.42.

실시예 54

10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-54, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₅=C₂H₅, R₄=R₆=H)

32 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-3-클로로-2,10-디온 (5a-20) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-펜텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 27 ㎎의 표제 화합물 (71% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 145-147℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.670 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 5.853 (m, 1H, 7-H), 5.128 (m, 1H, 6-H), 4.724 (m, 1H, 10-H), 3.097 (t, 2H, J=7.8Hz, CH₂), 2.715 (m, 2H, 11-CH₂), 1.818 (m, 2H, CH₂ ₎, 1.545 (m, 2H, CH₂), 1.446 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.987 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.937 (t, 3H, J=7.5Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 389.1 M⁺ (MW=388.85);

원소 분석: C₂₁H₂₁ClO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 64.12; H, 5.51. 실측됨 (%): C, 64.11; H, 5.43.

실시예 55

10-메틸-4,6-디에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-55, R₁=R₅=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

29 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-에틸-3-플루오르-2,10-디온 (5a-10) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-펜텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 25 ㎎의 표제 화합물 (70% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 144-146℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.662 (dt, 1H, J=2.4Hz, 10.2Hz, 8-H), 5.840 (dt, 1H, J=2.7Hz, 10.2Hz, 7-H), 5.114 (m, 1H, 6-H), 4.712 (m, 1H, 10-H), 2.965 (m, 2H, CH₂), 2.669 (m, 2H, 11-CH₂), 1.817 (m, 2H, CH₂), 1.441 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.193 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 1.138 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 359.1 [M+H]⁺ (MW=358.37);

원소 분석: C₂₀H₁₉FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨 (%): C, 65.93; H, 5.44. 실측됨 (%): C, 65.88; H, 5.60.

실시예 56

10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-56, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=CH₃, R₅=C₂H₅, R₄=R₆=H)

31 ㎎ (0.1 mmol) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-프로필-3-플루오르-2,10-디온 (5a-31) 및 63 ㎎ (0.4 mmol) 1,1-디에톡실-2-펜텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 24 ㎎의 표제 화합물 (65% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 147-149℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.675 (dt, 1H, J=1.8Hz, 10.2Hz, 8-H), 5.850 (dt, 1H, J=3.3Hz, 10.2Hz, 7-H), 5.122 (m, 1H, 6-H), 4.706 (m, 1H, 10-H), 2.922 (m, 2H, CH₂), 2.658 (m, 2H, 11-CH₂), 1.831 (m, 2H, CH₂), 1.577 (m, 2H, CH₂), 1.441 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 0.989 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.926 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 373.1 [M+H]⁺ (MW=372.40);

원소 분석: C₂₁H₂₁FO₅에 대하여 계산됨 (%): C, 67.73; H, 5.68. 실측됨 (%): C, 67.54; H, 5.72.

실시예 57

6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-브로모메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-57, R₁=n-C₃H₇, R₃=BrCH₂, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-브로모메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-57, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=BrCH₂, R₄=H) 및 벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-브로모메틸-4-n-프로필-2,6-디온 (5b-57, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=BrCH₂, R₄=H)

5a-57 5b-57

0.44g (2 mmol) 4-n-프로필-5,7-디히드록실-쿠마린 (6-11) 및 0.445g (3 mmol) 4-브로모-크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 황색을 띠는 분말로서 0.157g의 표제 화합물 5a-57 (43% 수율, m.p. 201-203℃) 및 백색 분말로서 0.136g의 표제 화합물 5b-57 (37% 수율, m.p. 228-229℃)을 수득하였다.

화합물 5a-57: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.892 (s, 1H, OH), 6.337 (s, 1H, 6-H), 6.062 (s, 1H, 3-H), 4.787 (m, 1H, 8-H), 3.893 (dd, 1H, J=3.3Hz, 11.4Hz, BrCH₂), 3.795 (dd, 1H, J=6.3Hz, 11.4Hz, BrCH₂), 2.881 (t, 2H, J=6.3Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.823 (dd, 1H, 12.3Hz, 16.5Hz, 9-CH), 2.629 (dd, 1H, J=3.3Hz, 16.5Hz, 9-CH), 1.562 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.931 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 366.8/368.8 M⁺(MW=367.20)；

분석. C₁₆H₁₅BrO₅에 대하여 계산됨: C, 52.34; H, 4.12. 실측됨: C, 52.23; H, 4.04.

화합물 5b-57: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 13.806 (s, 1H, 5-OH), 6.527 (s, 1H, 10-H), 6.081 (s, 1H, 3-H), 4.943 (m, 1H, 8-H), 3.949 (dd, 1H, J=3.3Hz, 11.4Hz, BrCH₂), 3.851 (dd, 1H, J=5.4Hz, 11.4Hz, BrCH₂), 3.148 (dd, 1H, J=12.3Hz, 17.1Hz, 7-CH), 2.890 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.856 (dd, 1H, J=3.3Hz, 17.1Hz, 7-CH), 1.594 (sex, 2H, J=7.2Hz, 7.5Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.953 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 366.8/368.8 M⁺(MW=367.20)；

HRESIMS 실측됨. m/z: 367.02119, C₁₆H₁₆BrO₅ ⁺에 대하여 계산됨: 367.01811.

(2) 6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-브로모메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-57,R₁=n-C₃H₇, R₃=BrCH₂, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

마이크로파 반응 튜브(microwave reaction tube) 내에서 0.37 g (1 mmol) 화합물 5a-57 용액에, 2㎖ 톨루엔 용매, 1 ㎖ 아세탈 (13) 및 2 방울의 피리딘을 첨가하였다. 반응 용액을 140℃에서 20분 동안 150 watt에서 마이크로파로 조사하였다. 이후, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 4-57을 87% 수율에서 회백색 분말로서 획득하였다. m.p. 136-138℃; ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 6.617 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.126 (s, 1H, 3-H), 5.836 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.840 (m, 1H, 10-H), 3.940 (dd, 1H, J=3.3Hz, 11.4Hz, BrCH2), 3.838 (dd, 1H, J=6.6Hz, 11.4Hz, BrCH2), 2.858 (t, 2H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3), 2.825 (m, 1H, 11-CH2), 2.687 (dd, 1H, J=3.0Hz, 16.2Hz, 11-CH2), 1.575 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.512, 1.469 (2s, 6H, 6-CH3), 0.969 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 433.1/435.1 M+ (MW=433.30);

HRESIMS 실측됨. m/z: 433.0627, C₂₁H₂₂BrO₅ ⁺에 대하여 계산됨: 433.0650.

실시예 58

6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-아지도메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-58, R₁=n-C₃H₇, R₃= N₃CH₂, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-아지도메틸-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-58, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=N₃CH₂, R₄=H)

화합물 5a-57 (0.37 g, 1 mmol)을 6 ㎖ DMF에 용해시키고, 이후 0.13 g (2 mmol) NaN₃을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 이후 농축하여 점착성 오일을 제공하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.28g의 표제 화합물 (85% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 208-209.5℃.

¹H NMR (300M Hz, DMSO-d₆, ppm): 11.867 (br, 1H, OH), 6.322 (S, 1H, Ph-H), 6.051 (s, 1H, 3-H), 4.768 (m, 1H, 10-H), 3.666 (d, 2H, J=8.4Hz, NCH2), 2.859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.792 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 2.596 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 1.560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 0.928 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 330.01 [M+H⁺] (MW=329.31).

(2) 6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-아지도메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-58, R₁=n-C₃H₇, R₃= N₃CH₂, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

165 ㎎ (0.5 mmol) 화합물 5a-58 및 1 ㎖ 아세탈을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-57의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 150㎎의 표제 화합물 (68% 수율)을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 116-117℃； ¹H NMR (300M Hz, DMSO-d₆, ppm): 6.608 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6.133 (s, 1H, 3-H), 5.840 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4.629 (m, 1H, 10-H), 3.716 (m, 2H, NCH2), 2.859 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.822 (1H, 11-CH2), 2.628 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 1.580 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.510, 1.471 (2s, 6H, 6-CH3), 0.973 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 396.14 [M+H⁺] (MW=395.41).

실시예 59

6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-아미노메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-59, R₁=n-C₃H₇, R₃= NH₂CH₂, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

0.2 g 화합물 4-58 (0.5 mmol)을 20 ㎖ THF에 용해시키고, 이후 0.45 g SnCl₂ㆍ2H₂O (2 mmol) 및 1 ㎖ 농축된 염산을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 환류시키고, 이후 10 ㎖ 물을 첨가하여 반응을 진정시키고, 그 다음 농축된 암모니아수(ammonia water)를 방울방울 첨가하여 반응 용액의 pH를 8-9로 조정하였다. 연한 백색 고체를 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조시키고 농축하여 갈색 오일을 제공하고, 이를 역위상(항-phase) C-18 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.11g의 표제 화합물 4-59를 59.5% 수율에서 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. ＞220℃，용해. ¹H NMR (500M Hz, DMSO-d₆, ppm): 6.841 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6.535 (br, 1H, NH), 6.131 (s, 1H, 3-H), 5.806 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4.634 (m, 1H, 10-H), 3.086 (m, 2H, NCH2), 2.854 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.820 (1H, 11-CH2,), 2.618 (d, 1H, J=6Hz, 11-CH2), 1.561 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.514, 1.478 (2s, 6H, 6-CH3), 0.974 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 370.26 [M+H⁺] (MW=369.41).

실시예 60

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-플루오르페닐우레이도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-60, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

18.5 ㎎ 화합물 4-59 (0.05 mmol)를 10 ㎖ THF에 용해시키고, 이후 14 ㎎ (0.1 mmol) 4-플루오르페닐 이소시아네이트를 첨가하고 3시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.8㎎의 표제 화합물 4-60을 60.8% 수율에서 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 119-120.5℃； ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 8.623 (s, 1H, NH), 7.392(pent, 2H, Ar-H, J=4.8Hz, J=2.1Hz), 7.056 (t, 2H, J=9Hz, Ar-H), 6.696 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.468(t, 1H, J=5.7Hz, NH), 6.119 (s, 1H, 3-H), 5.794 (d, 1H, J=10.2Hz, 7-H), 4.643 (m, 1H, 10-H), 3.506 (m, 2H, NCH2), 2.856 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.760 (dd, 1H, J=14.4Hz, J=3.6Hz, 11-CH2), 2.580 (dd, 1H, J=14.4Hz, J=3Hz, 11-CH2), 1.564 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.504, 1.467 (2s, 6H, 6-CH3), 0.970 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 507.18 [M+H⁺] (MW=506.52);

HRESIMS 실측됨. m/z 507.1925, C₂₈H₂₈N₂O₆F⁺에 대하여 계산됨 507.1920.

실시예 61

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-아세틸아미노페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-61, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

화합물 4-59 (18.5 ㎎, 0.05 mmol), 0.1 mmol 4-아세틸아미노페닐설포닐 염화물 및 0.1 mmol 피리딘을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-60의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (61% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 127-128.5℃； ¹H NMR (600M Hz, DMSO-d₆, ppm): 10.343 (s, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 2H, Ph-H), 7.93 (s, 2H, Ph-H), 6.661 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6.105 (s, 1H, 3-H), 5.796 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4.541 (m, 1H, 10-H), 3.226 (d, 1H, J=14.4Hz, NCH), 3.157 (m, 1H, NCH), 2.848 (m, 2H, J=6Hz, 4-CH2CH2CH3), 2.752 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 2.543 (d, 1H, J=3Hz, 11-CH2), 2.066 (s, 3H, CH3), 1.560 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.500, 1.464 (2s, 6H, 6-CH3), 0.969 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 567.74 [M+H⁺] (MW=566.62).

실시예 62

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-플루오르페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-62, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

18.5 ㎎ (0.05 mmol) 화합물 4-59 및 0.1 mmol 4-플루오르페닐설포닐 염화물을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-60의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (46.6% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-131℃； ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 8.191 (t, 1H, NH), 7.904(dd, 2H, J=8.7Hz, J=5.1Hz, Ar-H), 7.427 (t, 2H, J=9Hz, Ar-H), 6.657 (d, 1H, J=10.2Hz, 8-H), 6.118 (s, 1H, 3-H), 5.792 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.576 (m, 1H, 10-H), 3.179 (m, 2H, NCH2), 2.840 (t, 2H, 4-CH2CH2CH3), 2.742 (d, 1H, J=14.5Hz, 11-CH2), 2.564 (1H, 11-CH2), 1.562 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.503, 1.469 (2s, 6H, 6-CH3), 0.969 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 528.28[M+H⁺] (MW=527.56);

HRESIMS 실측됨. m/z 528.1490, C₂₇H₂₇NO₇FS⁺에 대하여 계산됨 528.1492.

실시예 63

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-메톡실페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-63, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

18.5 ㎎ (0.05 mmol) 화합물 4-59 및 0.1 mmol 4-메톡실페닐설포닐 염화물을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-60의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (54.8% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 108-109℃； ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.981 (t, 1H, J=6.3Hz, NH), 7.747(dd, 2H, J=9Hz, Ph-H), 7.082 (dd, 2H, J=9Hz, Ph-H), 6.672 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6.116 (s, 1H, 3-H), 5.774 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4.559 (m, 1H, 10-H), 3.814 (s, 3H, OCH₃), 3.142 (m, 2H, NCH2), 2.860 (t, 2H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3), 2.758 (d, 1H, J=3.9Hz, 11-CH2), 2.562 (d, 1H, J=3.3Hz, 11-CH2), 1.551 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.505, 1.470 (2s, 6H, 6-CH3), 0.971 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 540.23 [M+H⁺] (MW=539.6);

HRESIMS 관찰됨 m/z 540.1705, C₂₈H₃₀NO₄S⁺에 대하여 계산됨 540.1692

실시예 64

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(o-메톡실-페닐티오우레이도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-64, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

18.5 ㎎ (0.05 mmol) 화합물 4-59 및 0.1 mmol 2-메톡실페닐이소시아네이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-60의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (55.8% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 193-194℃； ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 9.148 (s, 1H, NH), 8.076(s, 1H, NH), 7.758(s, 1H, Ar-H), 7.153(t, 1H, J=8Hz, Ar-H), 7.045 (d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H), 6.910(t, 1H, J=7.5Hz, Ar-H), 6.687 (d, 1H, J=10Hz, 8-H), 6.124 (s, 1H, 3-H), 5.819 (d, 1H, J=10Hz, 7-H), 4.799 (m, 1H, 10-H), 3.952 (m, 2H, NCH2), 3.785 (s, 3H, OCH₃), 2.857 (t, 2H, J=6Hz, 4-CH2CH2CH3), 2.815 (dd, 1H, J=14.4Hz, J=4Hz, 11-CH2), 2.659 (dd, 1H, J=14.4Hz, J=4Hz, 11-CH2), 1.747 (m, 2H, 4-CH2CH2CH3), 1.514, 1.477 (2s, 6H, 6-CH3), 0.974 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH2CH2CH3);

ESI-MS (m/z): 535.41 [M+H⁺] (MW=534.62);

HRESIMS 실측됨. m/z 535.1906, C₂₉H₃₁N₂O₆S⁺에 대하여 계산됨 535.1897.

실시예 65

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-테트라히드로피롤릴메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-65, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

THF에 녹인 화합물 4-57 (0.02 mmol) 용액에 2 당량 시클로펜틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 농축 및 석유 에테르/에틸 아세테이트 용리제로서 포함하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 이후에, 6.1 ㎎ 화합물 4-65를 72% 수율에서 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 148-149℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.442 (dd, 1H, J=2.0Hz, 10.0Hz, 8-H), 6.172 (s, 1H, 3-H), 5.579 (dd, 1H, J=2.5Hz, 10.0Hz, 7-H), 4.776 (m, 1H, 10-H), 3.457 (m, 2H, CH₂), 3.114 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.355 (m, 4H, CH₂), 2.221 (m, 2H, 11-CH₂), 1.846 (m, 4H, CH₂), 1.723 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.263, 1.250 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.873 (t, 3H, J=7.0Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 424.1 [M+H]⁺ (MW=423.51)；

HRESIMS 실측됨. m/z 424.2125, C₂₅H₃₀NO₅ ⁺에 대하여 계산됨 424.21239.

실시예 66

6,6-디메틸-4-n-프로필-10-피페리디닐메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-66, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

4-57 및 2 당량 시클로헥실아민을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-65의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 6 ㎎의 표제 화합물 4-66 (69% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 154-155℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.448 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.149 (d, 1H, J=9.5Hz, 3-H), 5.696 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.786 (m, 1H, 10-H), 3.418 (m, 2H, CH₂), 3.067 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.286 (m, 2H, 11-CH₂), 2.083 (m, 4H, 2CH₂), 1.471 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.344, 1.310 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.296 (m, 6H, 3CH₂), 0.864 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 438.1 [M+H]⁺ (MW=437.54)；

HRESIMS 실측됨. m/z 438.2282, C₂₆H₃₂NO₅ ⁺에 대하여 계산됨 438.22804.

실시예 67

5-히드록시-6-(1’-이소프로필-1’H-피롤릴-2’-엔)-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]-피라닐-8-온 (4-67, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=H，Y= i-C₃H₇)

4-57 및 2 당량 이소프로필아민을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-65의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 4.4㎎의 표제 화합물 4-67 (56% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 161-162℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.014 (t, 1H, J=3.0Hz, 1.5Hz, 5-H_피롤), 6.659 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.156 (t, 1H, J=3.0Hz, 3.5Hz, 4-H_피롤), 5.920 (s, 1H, 3-H), 5.884 (dd, 1H, J=2.0Hz, 3.5Hz, 3-H_피롤), 5.703 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 3.784 (sept, 1H, J=7.0Hz, CH), 2.869 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.605 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.477, 1.453 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.278 (d, 3H, J=7.0Hz, CH₃), 1.228 (d, 3H, J=7.0Hz, CH₃), 0.988 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃); ¹³C-NMR (125MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 159, 157, 155, 154, 151, 127, 120, 117, 116, 110, 109, 107, 105, 102, 102, 77, 47, 37, 27, 27, 23, 23, 23, 13.

ESI-MS (m/z): 394.2 [M+H]⁺ (MW=393.49)；

HRESIMS 실측됨. m/z 394.2021, C₂₇H₂₈NO₄ ⁺에 대하여 계산됨 394.2018.

실시예 68

5-히드록시-6-(1’-(2-피리딜)메틸렌-1’H-피롤릴-2’-엔)-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조-[2,3-f]-피라닐-8-온 (4-68, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

4-57 및 2 당량 2-아미노메틸피리딘을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-65의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 4.3㎎의 표제 화합물 4-68 (49% 수율)을 오프-옐로우(off-yellow) 분말로서 수득하였다. m.p. 171-173℃. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 8.308 (m, 1H, Ar-H), 7.573 (dt, 1H, J=1.8Hz, 7.8Hz, Ar-H), 7.140 (m, 1H, Ar-H), 6.940 (t, 1H, J=2.4Hz, 5-H_피롤), 6.892 (m, 1H, Ar-H), 6.629 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.177 (t, 1H, J=3.0Hz, 4-H_피롤), 6.022 (dd, 1H, J=1.8Hz, 3.6Hz, 3-H_피롤), 5.832 (s, 1H, 3-H), 5.671 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.941 (s, 2H, CH₂), 2.806 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.552 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.438 (s, 6H, 6-CH₃), 0.967 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 443.1 [M+H]⁺ (MW=442.52)；

HRESIMS 실측됨. m/z 443.1973, C₂₇H₂₇N₂O₄ ⁺에 대하여 계산됨 443.19708.

실시예 69

5-히드록시-6-[1’-(2-푸라닐)메틸렌-1’H-피롤릴-2’-엔]-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]-피라닐-8-온 (4-69, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=H)

0.02 mmol 화합물 4-57 및 2 당량 2-아미노메틸푸란을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-65의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 5.2㎎의 표제 화합물 4-69 (61% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 157-159℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.397 (d, 1H, J=1.0Hz, CH), 6.884 (dd, 1H, J=1.5Hz, 2.5Hz, CH), 6.673 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.219 (dd, 1H, J=1.5Hz, 3.5Hz, CH), 6.120 (t, 1H, J=3.5Hz, CH), 5.984 (dd, 1H, J=1.5Hz, 3.5Hz, CH), 5.945 (d, 1H, J=3.5Hz, CH), 5.900 (s, 1H, 3-H), 5.721 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.789 (q, 2H, J=16.0Hz, 18.5Hz, CH₂), 2.871 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.614 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.483, 1.464 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.992 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 432.1 [M+H]⁺ (MW=431.49)；

HRESIMS 실측됨. m/z 432.1810, C₂₆H₂₆NO₅ ⁺에 대하여 계산됨 432.18109.

실시예 70

6,6,-디메틸-4-프로필-10,11-시스-시클로프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’] 트리피라닐-2,12-디온 (4-70, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=CH₂)

표제 화합물 4-70은 2가지 방법으로 합성될 수 있다:

방법 1:

(1) 벤조[1,2-b:3,4-b’]디피라닐-5-히드록실-8,9-시스-시클로프로필-4-n-프로필-2,10-디온 (5a-70, R₁=n-C₃H₇, R₂H, R₃=R₄=CH₂)

10 ㎖ 절대 무수성 THF에 녹인 38 ㎎ 화합물 5a-57 용액에 20 ㎎ (과잉) NaH를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 여과후, 생성된 황색을 띠는 분말을 2 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 이후 1M 염산으로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 건조시키고, 여과하고, 석유-EtOAC(2:1)로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 5a-70 (69% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. ¹H NMR (300M Hz, DMSO-d₆, ppm): 11.708 (s, 1H, OH), 6.283 (S, 1H, Ph-H), 6.050 (s, 1H, 3-H), 4.731 (m, 1H, 8-H), 2.860 (t, 2H, J=7.8Hz, 4-CH2CH2CH3), 2.118 (m, 1H, 9-H), 1.615-1.443(m, 4H, 11-CH2, 4-CH2CH2CH3), 0.923 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH2CH2CH3); ESI-MS (m/z): 287.24 [M+H]⁺(MW=286.28)； HRESIMS 실측됨. m/z 287.0914, C₁₆H₁₅O₅ ⁺에 대하여 계산됨 287.0914.

(2) 6,6,-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]트리피라닐-2,12-디온 (4-70, R₁=n-C₃H₇, R₅=R₆=CH₃, R₂=R₄=CH₂)

19 ㎎ (0.05 mmol) 화합물 5a-70 및 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 11 ㎎의 표제 화합물 4-70 (48% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 113-115℃. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.554 (d, 1H, J=9.9Hz, 8-H), 6.123 (s, 1H, 3-H), 5.800 (d, 1H, J=9.9Hz, 7-H), 4.862 (m, 1H, 10-H), 2.844 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.181 (m, 1H, 11-CH), 1.568 (m, 4H, 13-CH₂, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.490,1.456 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.967 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃); ESI-MS (m/z): 353.1 [M+H]⁺ (MW=352.39)； HRESIMS 실측됨. m/z 353.1392, 에 대하여 계산됨 C₂₁H₂₁O₅ ⁺ 353.1389.

방법 2:

화합물 4-67(또는 4-68, 4-69)을 합성하는 방법을 이용하여, 화합물 4-70은 15-20% 수율에서 황색 분말로서 동시에 수득될 수 있다. m.p. 113-115℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.557 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.125 (s, 1H, 3-H), 5.801 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.866 (m, 1H, 10-H), 2.847 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.182 (dt, 1H, J=6.5Hz, 9.0Hz, 11-CH), 1.570 (m, 4H, 13-CH₂, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.492,1.458 (2s, 6H, 6-CH₃), 0.969 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃); ESI-MS (m/z): 353.1 [M+H]⁺ (MW=352.39)； HRESIMS 실측됨. m/z 353.1392, C₂₁H₂₁O₅ ⁺에 대하여 계산됨 353.1389.

실시예 71

6,6,10-트리메틸-4-(3,3’,3’’-트리플루오르메틸)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-71)

(1) 4-(3,3’,3’’-트리플루오르)-n-프로필-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-71)

플로로글루시놀 및 에틸 4-트리플루오르부티릴 아세테이트를 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 (6-1)의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (78% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 205-207℃； ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 10.821 (s, 1H, OH), 10.366 (s, 1H, OH), 6.277 (d, 1H, J=2.4Hz, 8-H), 6.193 (d, 1H, J=2.4Hz, 6-H), 5.970 (s, 1H, 3-H), 3.096 (t, 2H, J=7.8Hz, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.572 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃);

¹⁹F-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): -65.129 (t, J=11.2Hz);

ESI-MS (m/z): 273.5 [M-H]^- (MW=274.20)；

HRESIMS 실측됨. m/z 273.0400, C₁₂H₈F₃O₄ ^-에 대하여 계산됨 273.03746.

(2) 벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-((3,3’,3’’-트리플루오르)-n-프로필)-2,10-디온 (5a-71)

화합물 4-(γ-트리플루오르프로필)-5,7-디히드록시-쿠마린 (6-71) 및 크로톤산을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 5a-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여, 표제 화합물 5a-71 (77% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 127-129℃. ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 12.676 (s, 1H, OH, 6.269 (s, 1H, 6-H), 5.987 (s, 1H, 3-H), 4.631 (m, 1H, 8-H), 3.135 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.637 (m, 2H, 9-CH₂), 2.584 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃), 1.385 (d, 3H, J=6.0Hz, 8-CH₃);

¹⁹F-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): -64.971 (t, J=11.2Hz);

ESI-MS (m/z): 341.2 [M-H]^- (MW=342.27);

HRESIMS 실측됨. m/z 341.0643, C₁₆H₁₂F₃O₅ ^-에 대하여 계산됨 341.06368.

(3) 6,6,10-트리메틸-4-(3,3’,3’’-트리플루오르메틸)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-71, R₁=n-C₂H₄CF₃, R₂=H, R₃=R₅=R₆=CH₃, R₄=H )

화합물 5a-71 및 1,1-디에톡실-3-메틸-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 (72% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 133-134℃. ¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.602 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.266 (s, 1H, 3-H), 5.810 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 4.723 (m, 1H, 10-H), 3.164 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.661 (m, 2H, 11-CH₂), 2.568 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃), 1.497, 1.464 (2s, 6H, 6-CH₃), 1.449 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃);

¹⁹F-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): -64.764 (t, J=11.2Hz);

ESI-MS (m/z): 409.1 [M+H]⁺ (MW=408.38)；

HRESIMS 실측됨. m/z 409.1271, C₂₁H₂₀F₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 409.12628.

실시예 72

4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-72，R₁=n-C₂H₄CF₃, R₂=H, R₃=CH₃, R₅=C₃H₅, R₄=R₆=H)

화합물 5a-71 및 1,1-디에톡실-2,4-헥사디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-72 (56% 수율)을 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 147-149℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.744 (d, 1H, J=12.3Hz, CH), 6.511 (m, 1H, CH), 6.207 (s, 1H, 3-H), 6.027 (m, 1H, CH), 5.845 (m, 1H, CH), 5.596 (m, 1H, CH), 4.710 (m, 1H, 10-H), 3.100 (t, 2H, J=7.6Hz, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.655 (m, 2H, 11-CH₂), 2.015 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃), 1.681 (d, 3H, J=6.4Hz, CH₃), 1.388 (dd, 3H, J=4.4Hz, 6.0Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 421.1 [M+H]⁺ (MW=420.39)；

HRESIMS 실측됨. m/z 421.1263, C₂₂H₂₀F₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 421.12628.

실시예 73

4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-n-부틸-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-73，R₁=n-C₂H₄CF₃, R₂=H, R₃= CH₃, R₅=C₄H₉，R₄=R₆=H)

화합물 5a-71 및 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-73 (74% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-130℃.

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.658 (dt, 1H, J=2.0Hz, 10.0Hz, 8-H), 6.241 (d, 1H, J=3.0Hz, 3-H), 5.847 (dq, 1H, J=3.5Hz, 10.0Hz, 7-H), 5.155 (m, 1H, 6-H), 4.717 (m, 1H, 10-H), 3.189 (m, 2H, CH₂), 3.091 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.657 (m, 2H, 11-CH₂), 1.997 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃), 1.791 (m, 2H, CH₂), 1.446 (d, 3H, J=6.5Hz, 10-CH₃), 1.370 (m, 2H, CH₂), 0.870 (t, 3H, J=7.5Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 437.1 [M+H]⁺ (MW=436.43)；

HRESIMS 실측됨. m/z 437.1577, C₂₃H₂₄F₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 437.15758.

실시예 74

4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-74，R₁=n-C₂H₄CF₃, R₂=H, R₃=CH₃, R₅=Ph，R₄=R₆=H)

화합물 5a-71 및 1,1-디에톡실-3-페닐-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-74 (58% 수율)를 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 171-173℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.411 (m, 5H, 6-Ph), 6.861 (dt, 1H, J=2.0Hz, 10.0Hz, 8-H), 6.283 (m, 1H, 6-H), 6.186 (d, 1H, J=2.0Hz, 3-H), 5.970 (dq, 1H, J=4.5Hz, 10.0Hz, 7-H), 4.766 (m, 1H, 10-H), 2.931 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CF₃), 2.703 (m, 2H, 11-CH₂), 1.978 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CF₃), 1.479 (dd, 3H, J=5.5Hz, 7.5Hz, 10-CH₃);

ESI-MS (m/z): 457.1 [M+H]⁺ (MW=456.42)；

HRESIMS 실측됨. m/z 457.1264, C₂₅H₂₀F₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 457.12628.

실시예 75

6,11-디메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-75, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₄=R₅=CH₃, R₃=R₆=H)

화합물 5a-51 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-75 (79% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 135-137℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.611 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.107 (s, 1H, 3-H), 5.812 (dq, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.204 (m, 1H, 6-H), 4.640 (dt, 1H, J=2.1Hz, 12.3Hz, CH), 4.252 (dq, 1H, J=3.0Hz, 12.3Hz, CH), 2.829 (m, 3H, 4-CH₂, 11-CH), 1.559 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.460 (t, 3H, J=6.6Hz, CH₃), 1.331 (d, 3H, J=6.3Hz, CH₃), 0.950 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 340.9 [M+H]⁺ (MW=340.38)；

HRESIMS 실측됨. m/z 341.1386, C₂₀H₂₁O₅ ⁺에 대하여 계산됨 341.1389.

실시예 76

4-n-프로필-6-프로페닐-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-76, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₄=CH₃, R₃=R₆=H)

화합물 5a-51 및 1,1-디에톡실-2,4-헥사디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-76 (65% 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. m.p. 165-166℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.764 (dd, 1H, J=4.8Hz, 12.3Hz, CH), 6.305 (m, 1H, CH), 6.078 (s, 1H, 3-H), 5.979 (m, 1H, CH), 5.568 (m, 2H, 2CH), 4.589 (m, 2H, 10-CH₂), 2.782 (m, 3H, 4-CH ₂CH₂CH₃, 11-CH), 1.676 (m, 3H, CH₃), 1.497 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.043 (m, 3H, CH₃), 0.874 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₃);

ESI-MS (m/z): 366.9 [M+H]⁺ (MW=366.42)；

HRESIMS 실측됨. m/z 367.15399, C₂₂H₂₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 367.15455.

실시예 77

4-n-프로필-6-n-부틸-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-77, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₄=CH₃,R₅=n-C₄H₉, R₃=R₆=H)

화합물 5a-51 및 1,1-디에톡실-2-헵텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-77 (71% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 144-145℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.630 (dd, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.098 (s, 1H, 3-H), 5.814 (dq, 1H, J=3.0Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.114 (m, 1H, 6-H), 4.625 (dd, 1H, J=5.1Hz, 11.1Hz, CH), 4.246 (dq, 1H, J=3.0Hz, 11.1Hz, CH), 2.853 (m, 3H, 4-CH₂, 11-CH), 1.790 (m, 2H, 6-CH₂), 1.556 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.341 (d, 3H, J=6.3Hz, CH₃), 1.085 (m, 4H, CH₂), 0.947 (m, 6H, CH₃);

ESI-MS (m/z): 382.9 [M+H]⁺ (MW=382.46)；

HRESIMS 실측됨. m/z 383.18972, C₂₃H₂₇O₅ ⁺에 대하여 계산됨 383.18585.

실시예 78

4-n-프로필-6-페닐-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-78, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₄=CH₃,R₅=Ph, R₃=R₆=H)

화합물 5a-51 및 1,1-디에톡실-3-페닐-프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-78 (70% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 187-189℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.426 (m, 5H, 6-Ph), 6.816 (dq, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.223 (dq, 1H, J=1.8Hz, 8.7Hz, 6-H), 6.038 (s, 1H, 3-H), 5.923 (dq, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 7-H), 4.668 (dq, 1H, J=5.1Hz, 11.1Hz, CH), 4.294 (dt, 1H, J=1.2Hz, 11.1Hz, CH), 2.894 (m, 1H, 11-CH), 2.640 (m, 2H, 4-CH₂), 1.312 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.066 (d, 3H, J=6.9Hz, 11-CH₃), 0.621 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 402.9 [M+H]⁺ (MW=402.45)；

HRESIMS 실측됨. m/z 403.1541, C₂₅H₂₃O₅ ⁺에 대하여 계산됨 403.15455.

실시예 79

6,10-디메틸-4-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-79, R₁=C₂H₅, R₂=H, R₃= R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-9 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-79 (59% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 133-134℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.625 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.101 (s, 1H, 3-H), 5.818 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.514 (m, 1H, 6-H), 4.716 (m, 1H, 10-H), 2.997 (m, 2H, 4-CH ₂CH₃), 2.667 (m, 2H, 11-CH₂), 1.441 (d, 3H, J=6.0Hz, 6-CH₃), 1.435 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.174 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 326.9 [M+H]⁺ (MW=326.35)；

분석. C₁₉H₁₈O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 67.44; H, 5.76. 실측됨: C, 67.45; H, 6.24.

실시예 80

6,10-디메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-80, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-11 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-80 (62% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 125-127℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.628 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.107 (s, 1H, 3-H), 5.813 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.217 (m, 1H, 6-H), 4.726 (m, 1H, 10-H), 2.820 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.659 (m, 2H, 11-CH₂), 1.558 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.478 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH₃), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.951 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 340.9 [M+H]⁺ (MW=340.38)；

분석. C₂₀H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 68.75; H, 6.06. 실측됨: C, 68.93; H, 6.50.

실시예 81

6,10-디메틸-4-n-프로필-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-81, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-20 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-81 (64% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-131℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.646 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 5.856 (dt, 1H, J=3.0Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.240 (m, 1H, 6-H), 4.738 (m, 1H, 10-H), 3.097 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.693 (m, 2H, 11-CH₂), 1.573 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.516 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH₃), 1.448 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.023 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 374.9 M⁺ (MW=374.82)；

분석. C₂₀H₁₉ClO₅에 대하여 계산됨: C, 64.09; H, 5.11. 실측됨: C, 63.82; H, 5.25.

실시예 82

6,10-디메틸-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-82, R₁=n-C₄H₉, R₂=H, R₃=R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-36 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-82 (61% 수율)를 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 128-129℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.634 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.109 (s, 1H, 3-H), 5.818 (dt, 1H, J=3.0Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.198 (m, 1H, 6-H), 4.716 (m, 1H, 10-H), 2.843 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₂CH₃), 2.657 (m, 2H, 11-CH₂), 1.530 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₂CH₃), 1.470 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH₃), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.384 (m, 2H, 4-CH₂CH₂CH ₂CH₃), 0.904 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 354.9 [M+H]⁺ (MW=354.41)；

분석. C₂₁H₂₂O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 70.28; H, 6.32. 실측됨: C, 70.33; H, 6.29.

실시예 83

6,10-디메틸-4-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-83, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-10 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-83 (65% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 141-142℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.639 (dt, 1H, J=1.8Hz, 9.9Hz, 8-H), 5.852 (dt, 1H, J=3.3Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.547 (m, 1H, 6-H), 4.715 (m, 1H, 10-H), 2.968 (m, 2H, 4-CH ₂CH₃), 2.677 (m, 2H, 11-CH₂), 1.483 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH₃), 1.444 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.198 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 344.9 [M+H]⁺ (MW=344.34)；

분석. C₁₉H₁₇FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 64.58; H, 5.13. 실측됨: C, 64.51; H, 5.39.

실시예 84

6,10-디메틸-4-n-프로필-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-84, R₁=n-C₃H₇, R₂=F, R₃=R₅=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-31 및 1,1-디에톡실-2-부텐을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-84 (66% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 150-153℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.636 (dt, 1H, J=2.1Hz, 9.9Hz, 8-H), 5.844 (dt, 1H, J=3.3Hz, 7-H), 5.190 (m, 1H, 6-H), 4.713 (m, 1H, 10-H), 2.902 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.676 (m, 2H, 11-CH₂), 1.586 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.483 (d, 3H, J=6.6Hz, 6-CH₃), 1.442 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.970 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 358.9 [M+H]⁺ (MW=358.37)；

HRESIMS 실측됨. m/z 359.1291, C₂₀H₂₀FO₅ ⁺에 대하여 계산됨 359.12947.

실시예 85

4-n-프로필-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-85, R₁=n-C₃H₇, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-11 및 1,1-디에톡실-2,4-헥스디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-85 (63% 수율)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. m.p. 136-138℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.652 (dq, 1H, J=1.5Hz, 9.9Hz, 8-H), 6.074 (s, 1H, 3-H), 5.904 (m, 1H, CH), 5.805 (dd, 1H, J=3.9Hz, 9.9Hz, 7-H), 5.702 (dq, 1H, J=6.0Hz, 13.5Hz, CH), 5.506 (m, 1H, 6-H), 4.715 (m, 1H, 10-H), 2.761 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.650 (m, 2H, 11-CH₂), 1.682 (dt, 3H, J=1.2Hz, 6.0Hz, CH₃), 1.505 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.440 (dd, 3H, J=2.7Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 0.901 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 366.9 [M+H]⁺ (MW=366.42)；

분석. C₂₂H₂₂O₅ㆍH₂O에 대하여 계산됨: C, 68.74; H, 6.29. 실측됨: C, 68.53; H, 6.22.

실시예 86

4-n-프로필-6-프로페닐-3-클로로-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-86, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-20 및 1,1-디에톡실-2,4-헥스디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-86 (58% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 142-144℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.690 (dq, 1H, J=1.2Hz, 9.9Hz, CH), 5.931 (m, 1H, CH), 5.854 (m, 1H, CH), 5.738 (m, 1H, CH), 5.580 (m, 1H, CH), 4.750 (m, 1H, 10-H), 3.063 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.671 (m, 2H, 11-CH₂), 1.690 (dt, 3H, J=1.5Hz, 6.6Hz, CH₃), 1.528 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.452 (dd, 3H, J=3.0Hz, 6.3Hz, 10-CH₃), 0.984 (dt, 3H, J=3.6Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 400.9 M⁺ (MW=400.86);

HRESIMS 실측됨. m/z 401.1163, C₂₂H₂₂ClO₅ ⁺에 대하여 계산됨 401.11557.

실시예 87

4-에틸-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-87, R₁=C₂H₅, R₂=H R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-9 및 1,1-디에톡실-2,4-헥스디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-87 (67% 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. m.p. 153-155℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.762 (dd, 1H, J=3.9Hz, 12.6Hz, CH), 6.340 (m, 1H, CH), 6.069 (s, 1H, 3-H), 5.823 (m, 1H, CH), 5.596 (m, 2H, 2CH), 4.601 (m, 1H, 10-H), 2.858 (m, 2H, 4-CH ₂CH₃), 2.606 (m, 2H, 11-CH₂), 1.677 (m, 3H, CH₃), 1.340 (m, 3H, CH₃), 1.198 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 352.9 [M+H]⁺ (MW=352.39)；

분석. C₂₁H₂₀O₅ㆍ2H₂O에 대하여 계산됨: C, 64.94; H, 6.23. 실측됨: C, 65.15; H, 6.18.

HRESIMS 실측됨. m/z 353.1398, C₂₁H₂₁O₅ ⁺에 대하여 계산됨 353.1389.

실시예 88

4-에틸-6-프로페닐-3-플루오르-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-88, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₆=H)

화합물 5a-10 및 1,1-디에톡실-2,4-헥스디엔을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-88 (66% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다. m.p. 158-161℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.773 (dd, 1H, 3.3Hz, 12.3Hz, CH), 6.361 (m, 1H, CH), 6.044 (m, 1H, CH), 5.598 (m, 2H, 2CH), 4.648 (m, 1H, 10-H), 2.940 (m, 2H, 4-CH ₂CH₃), 2.620 (m, 2H, 11-CH₂), 1.701 (m, 3H, CH₃), 1.375 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.129 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 370.9 [M+H]⁺ (MW=370.38)；

분석. C₂₁H₁₉FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 62.99; H, 5.62. 실측됨: C, 62.83; H, 5.78.

실시예 89

4-에틸-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-89，R₁=C₂H₅, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=H)

화합물 5a-9 및 1,1-디에톡실-2-메틸프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-89 (49% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 121-123℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.400 (q, 1H, J=1.8Hz, 8-H), 6.107 (s, 1H, 3-H), 4.852 (s, 2H, 6-CH₂), 4.697 (m, 1H, 10-H), 2.875 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.697 (m, 2H, 11-CH₂), 1.827 (d, 3H, J=1.8Hz, 7-CH₃), 1.442 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃ ₎, 1.145 (d, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₃);

ESI-MS (m/z): 326.9 [M+H]⁺ (MW=326.35)；

분석. C₁₉H₁₈O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 67.15; H, 5.78. 실측됨: C, 67.21; H, 5.58.

실시예 90

4-n-프로필-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-90, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=H)

화합물 5a-11 및 1,1-디에톡실-2-메틸프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-90 (53% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 127-128℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.401 (m, 1H, 8-H), 6.104 (s, 1H, 3-H), 4.851 (s, 2H, 6-CH₂), 4.697 (m, 1H, 10-H), 2.799 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.659 (m, 2H, 11-CH₂), 1.828 (s, 3H, 7-CH₃), 1.546 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.441 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 0.941 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 340.9 [M+H]⁺ (MW=340.38)；

분석. C₂₀H₂₀O₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 67.88; H, 6.12. 실측됨: C, 67.96; H, 6.44.

실시예 91

4-n-프로필-3-클로로-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-91, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=H)

화합물 5a-20 및 1,1-디에톡실-2-메틸프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-91 (51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. m.p. 129-131℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.415 (q, 1H, J=1.5Hz, 8-H), 4.882 (s, 2H, 6-CH₂), 4.719 (m, 1H, 10-H), 3.075 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.678 (m, 2H, 11-CH₂), 1.844 (d, 3H, J=1.5Hz, 7-CH₃), 1.556 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.448 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.009 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 374.9 M⁺ (MW=374.82)；

분석. C₂₀H₁₉ClO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 62.58; H, 5.25. 실측됨: C, 62.56; H, 5.72.

실시예 92

4-n-프로필-3-플루오르-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-92, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=H)

화합물 5a-31 및 1,1-디에톡실-2-메틸프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-92 (47% 수율)를 갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 122-124℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.408 (s, 1H, 8-H), 4.863 (s, 2H, 6-CH₂), 4.697 (m, 1H, 10-H), 2.897 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.671 (m, 2H, 11-CH₂), 1.836 (s, 3H, 7-CH₃), 1.570 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.443 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 0.958 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 358.9 [M+H]⁺ (MW=358.37)；

분석. C₂₀H₁₉FO₅ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 64.86; H, 5.53. 실측됨: C, 64.72; H, 5.96.

실시예 93

4-에틸-3-플루오르-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-93, R₁=C₂H₅, R₂=F, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=H)

화합물 5a-10 및 1,1-디에톡실-2-메틸프로펜을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-93 (49% 수율)을 황색을 띠는 분말로서 수득하였다. m.p. 118-120℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.382 (d, 1H, J=1.5Hz, 8-H), 4.857 (s, 2H, 6-CH₂), 4.668 (m, 1H, 10-H), 2.899 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.687 (m, 2H, 11-CH₂), 1.828 (s, 3H, 7-CH₃), 1.442 (d, 3H, J=6.0Hz, 10-CH₃), 1.149 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 344.9 [M+H]⁺ (MW=344.34)；

그리고, 화합물 4-89, 4-90 및 4-91이 이러한 방법으로 생산될 때, 각각 표제 화합물 4-94, 4-95, 4-96이 동시에 수득되었다.

실시예 94

8-에티옥실-7,10-디메틸-4-에틸-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-94, R₁=C₂H₅, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=OC₂H₅)

이는 백색 분말이다, 수율 19%, m.p. 174-176℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.106 (s, 1H, 3-H), 5.169 (dd, 1H, J=5.4Hz, 4.8Hz, 8-H), 4.703 (m, 1H, 10-H), 3.850 (dq, 1H, J=7.2Hz, 14.1Hz, 6-CH), 3.701 (dq, 1H, J=2.7Hz, 14.1Hz, 6-CH), 3.013 (sex, 1H, J=7.2Hz, 14.7Hz, OCH ₂CH₃), 2.898 (q, 2H, J=7.2Hz, 4-CH ₂CH₃), 2.691 (m, 2H, 11-CH₂), 2.324 (dt, 1H, J=6.9Hz, 14.7Hz, OCH ₂CH₃), 2.047 (m, 1H, 7-H), 1.434 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.173 (dd, 3H, J=6.9Hz, 7.2Hz, OCH₂CH ₃), 1.148 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH ₃), 0.982 (d, 3H, J=6.9Hz, 7-CH₃);

ESI-MS (m/z): 372.9 [M+H]⁺ (MW=372.42)；

분석. C₂₁H₂₄O₆ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 66.65; H, 6.56. 실측됨: C, 66.43; H, 6.33.

실시예 95

8-에티옥실-7,10-디메틸-4-n-프로필-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조[2,3-f;2’,3’-h’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-95, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=OC₂H₅)

이는 백색 분말이다, 수율 26%, m.p. 198-201℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.097 (s, 1H, 3-H), 5.154 (dd, 1H, J=5.4Hz, 8-H), 4.703 (m, 1H, 10-H), 3.864 (dq, 1H, J=7.2Hz, 14.1Hz, 6-CH), 3.709 (dq, 1H, J=2.7Hz, 14.1Hz, 6-CH), 2.956 (dd, 1H, J=7.2Hz, 13.8Hz, OCH ₂CH₃), 2.866 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.783 (dd, 1H, J=8.1Hz, 14.1Hz, 11-CH), 2.646 (dd, 1H, J=3.9Hz, 14.1Hz, 11-CH), 2.301 (dd, 1H, J=6.9Hz, 13.8Hz, OCH ₂CH₃), 2.035 (qu, 1H, J=5.7Hz, 6.3Hz, 7-H), 1.568 (sex, 2H, J=7.5Hz, 7.2Hz, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.433 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.162 (t, 3H, J=7.2Hz, OCH₂CH ₃), 0.954 (d, 3H, J=5.7Hz, 7-CH₃), 0.944 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH₃);

ESI-MS (m/z): 386.9 [M+H]⁺ (MW=386.45)；

분석. C₂₂H₂₆O₆ㆍ

H₂O에 대하여 계산됨: C, 67.59; H, 6.83. 실측됨: C, 67.48; H, 6.68.

실시예 96

8-에톡실-7,10-디메틸-4-n-프로필-3-클로로-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-96, R₁=n-C₃H₇, R₂=Cl, R₃=CH₃, R₄=R₅=R₆=H, R₇=CH₃, R₈=OC₂H₅)

이는 황색 분말이다, 수율 21%, m.p. 187-189℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 5.223 (dd, 1H, J=8.1Hz, 4.8Hz, 8-H), 4.724 (m, 1H, 10-H), 3.846 (dq, 1H, J=2.7Hz, 7.2Hz, 6-CH), 3.732 (dq, 1H, J=3.3Hz, 7.2Hz, 6-CH), 3.176 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.777 (m, 1H, OCH ₂CH₃), 2.680 (m, 2H, 11-CH₂), 2.354 (dt, 1H, J=6.0Hz, 16.8Hz, OCH ₂CH₃), 2.090 (m, 1H, 7-H), 1.576 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.440 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.153 (q, 3H, J=7.2Hz, OCH₂CH ₃), 1.007 (t, 3H, J=7.5Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃), 0.957 (t, 3H, J=6.6Hz, 7-CH₃);

ESI-MS (m/z): 420.9 M⁺ (MW=420.89)；

분석. C₂₂H₂₅ClO₆에 대하여 계산됨: C, 62.78; H, 5.99. 실측됨: C, 62.90; H, 5.96.

실시예 97

4-n-프로필-6-(o-니트로페닐)-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-97, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₆=H, R₅=Ph-NO₂)

화합물 5a-11 및 o-니트로페닐(에틸)아세탈을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-97 (44% 수율)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. m.p. 216-218℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 8.125 (m, 1H, Ar-H), 7.819 (m, 2H, Ar-H), 7.689 (m, 1H, Ar-H), 6.877 (m, 1H, CH), 6.620 (m, 1H, CH), 6.081 (d, 1H, J=1.5Hz, 3-H), 5.926 (dq, 1H, J=3.3Hz, 9.0Hz, CH), 4.774 (m, 1H, 10-H), 2.695 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 1.996 (m, 2H, 11-CH₂), 1.476 (d, 3H, J=6.3Hz, 10-CH₃), 1.301 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.551 (m, 3H, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 448.2 [M+H]⁺ (MW=447.45)；

분석. C₂₅H₂₁NO₇ㆍ5H₂O에 대하여 계산됨: C, 55.86; H, 5.81. 실측됨: C, 56.05; H, 5.89.

표제 화합물 4-98이 이러한 방식으로 동시에 수득되었다.

실시예 98

8-에톡실-4-n-프로필-6-(o-니트로페닐)-10-메틸-4-n-프로필-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-트리피라닐-2,12-디온 (4-98, R₁=C₂H₅, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₆=H, R₅=Ph-NO₂, R₇=H, R₈=OC₂H₅)

이는 백색 분말이다, 수율 25%, m.p. 237-240℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.874 (m, 1H, Ar-H), 7.469 (m, 2H, Ar-H), 7.204 (m, 1H, Ar-H), 6.165 (d, 1H, J=4.2Hz, 3-H), 5.513 (m, 1H, CH), 4.584 (m, 1H, CH), 4.484 (m, 1H, 10-H), 3.895 (m, 1H, CH), 3.685 (m, 1H, CH), 2.957 (m, 2H, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.541 (m, 2H, 11-CH₂), 2.198 (m, 2H, CH₂), 1.657 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.138 (m, 3H, CH₃), 0.983 (t, 3H, J=7.2Hz, CH₃), 0.814 (d, 3H, J=6.3Hz, CH₃);

ESI-MS (m/z): 494.1 [M+H]⁺ (MW=493.52)；

실시예 99

4-n-프로필-6-(o-아미노페닐)-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온 (4-99, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₃=CH₃, R₄=R₆=H, R₅=Ph-NH₂)

화합물 4-23의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하였다. 화합물 4-97을 15 당량 SnCl₂로 처리하였다. 표제 화합물 4-99는 81% 수율에서 황색 분말로서 생산될 수 있다. m.p. 175-177℃.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 7.762 (m, 1H, Ar-H), 7.258 (m, 1H, Ar-H), 6.944 (m, 1H, Ar-H), 6.594 (m, 2H, Ar-H), 6.055 (s, 1H, 3-H), 5.936 (br, NH₂), 4.800 (m, 1H, CH), 4.358 (m, 1H, CH), 2.893 (t, 2H, J=7.5Hz, 4-CH ₂CH₂CH₃), 2.633 (m, 2H, 11-CH₂), 2.108 (m, 2H, CH₂), 1.569 (dd, 3H, J=6.3Hz, 13.2Hz, CH₃), 0.973 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 418.1 [M+H]⁺ (MW=417.47);

HRESIMS 실측됨. m/z 418.1652, C₂₅H₂₄NO₅ ⁺에 대하여 계산됨 418.16544.

실시예 100

10,10-디메틸-8-n-프로필-3,4-디히드로-10H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-디피라닐-2,6-디온 (4-100, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₅=R₆=CH₃)

(1) 5-히드록시-4-n-프로필-9,10-디히드로-벤조[2,3-f]-피라닐-2,8-디온 (5a-100)

화합물 6-11을 1 당량 아크릴산 및 CF₃SO₃H와 혼합하고, 혼합물을 오일-중탕 내에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각한 이후, 반응 용액을 얼음-물에 부어넣고, 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 건조시키고, 이후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 5-히드록시-4-n-프로필-9,10-디히드로-벤조[2,3-f]-피라닐-2,8-디온 (5a-100)을 65% 수율에서 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 166-167℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 11.034 (s, 1H, 5-OH), 6.600 (s, 1H, 6-H), 6.053 (s, 1H, 3-H), 2.852 (m, 6H, 4,9,10-CH₂), 1.571 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 0.969 (t, 3H, J=7.2Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 275.1 [M+H]⁺ (MW=274.27)；

분석. C₁₅H₁₄O₅에 대하여 계산됨: C, 65.69; H, 5.15. 실측됨: C, 65.45; H, 5.20.

HRESIMS 실측됨. m/z 275.0918, C₁₅H₁₅O₅ ⁺에 대하여 계산됨 275.09195.

(2) 10,10-디메틸-8-n-프로필-3,4-디히드로-10H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-디피라닐-2,6-디온 (4-100, R₁=n-C₃H₇, R₂=H, R₅=R₆=CH₃)

화합물 5a-100 및 o-니트로페닐(에틸)아세탈을 출발 물질로서 이용하는 점을 제외하고, 화합물 4-1의 제조 방법에서 기술된 바와 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물 4-100 (72% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. m.p. 132-135℃.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ , ppm): 6.841 (d, 1H, J=10.0Hz, 8-H), 6.104 (s, 1H, 3-H), 5.684 (d, 1H, J=10.0Hz, 7-H), 2.968 (m, 4H, CH₂), 2.786 (m, 2H, 11-CH₂), 1.623 (m, 2H, 4-CH₂CH ₂CH₃), 1.508, 1.480 (2s, 6H, CH₃), 1.047 (t, 3H, J=6.4Hz, 4-CH₂CH₂CH ₃);

ESI-MS (m/z): 341.1 [M+H]⁺ (MW=340.37)；

HRESIMS 실측됨. m/z 341.1370, C₂₀H₂₁O₅ ⁺에 대하여 계산됨 341.1389.

5a-101

5-(p-톨릴)설포닐옥시-8-메틸-4-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-2,10-디온 (R1=R1=n-C3H7, R3=CH3,)

화합물 5a-11 (1 mmol)을 3 당량 p-톨릴-설포닐 염화물과 반응시키고, 표제 화합물 5a-101을 84% 수율에서 백색 결정성 분말로서 수득하였다. m.p. 258-260℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7.897(dd, 2H, J=1.8Hz, 7.8Hz, 14-Ar-H), 7.550(d, 2H, J=7.8Hz, 15-Ar-H), 6.696(s, 1H, 6-H), 6.230(s, 1H, 3-H), 4.797(m, 1H, J=3.6Hz, 6.3Hz, 11.7Hz, 8-H), 2.805 (dd, 1H, J=11.7Hz, 16.5Hz, 9-He), 2.688(dd, 1H, J=3.6Hz, 16.5Hz, 9-Ha), 2.661(dt, 2H, J=3.3Hz, 8.1Hz, 11-CH2), 2.441(s, 3H, 16-CH3), 1.418(d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH3), 1.390(m, 2H, 12-CH2), 0.758(t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 443.1 [M+H]⁺(MW=442.49)；

5a-102

5-(p-톨릴)설포닐옥시-8-메틸-4-n-프로필-2-티오-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-2,10-디온

화합물 5a-101 (0.5 mmol)을 5 당량 P₂S₅와 반응시키고, 표제 화합물 5a-102를 74% 수율에서 황갈색 분말로서 수득하였다. m.p. 224-226℃.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): 7.910(dd, 2H, J=1.8Hz, 6.6Hz, 14-Ar-H), 7.551(dd, 2H, J=0.6Hz, 8.4Hz, 15-Ar-H), 7.054(s, 1H, 3-H), 6.785(s, 1H, 6-H), 4.840(m, 1H, J=11.7Hz, 3.6Hz, 6.3Hz, 8-H), 2.836(dd, 1H, J=11.7Hz, 16.2Hz, 9-He), 2.718(dd, 1H, J=3.6Hz, 16.2Hz, 9-Ha), 2.619(dt, 2H, J=2.4Hz, 7.2Hz, 11-CH2), 2.440(s, 3H, 16-CH3), 1.434(d, 3H, J=6.3Hz, 8-CH3), 1.384(m, 2H, 12-CH2), 0.754(t, 3H, J=7.2Hz, 13-CH3);

ESI-MS (m/z): 458.9 [M+H]⁺(MW=458.56).

약리학적 실험

실험 1

HIV-1에 대한 본 발명의 쿠마린 유도체의 저해 활성

HIV-1에 대한 이들 화합물의 저해 활성은 기존 문헌에 기술된 방법을 이용하여 분석하였다. 실험 조건, 절차, 시약 및 이러한 실험의 기타 사항은 “ZHIWEI CHEN, PEI ZHOU, DAVID D. HO, et al. Genetically divergent strains of simian immuno－deficiency virus use CCR5 as a coreceptor for entry. Journal of Virology, 1997, 71(4): 2705-2714”를 참조한다.

본 발명에 개시된 일부 화합물의 항-HIV-1 활성의 결과는 표 1에 제시된다. 놀랍게도, 일부 화합물은 시험관내에서 HIV-1에 대하여, 부모 자연 화합물 (+)-칼라놀리드(calanolide) A와 유사한 활성 효능(activity potency)을 제공한다. 특히, 3가지 화합물(실시예 14, 57 및 70)이 (+)-칼라놀리드 A의 자연 산물에 비하여 훨씬 높은 저해 활성을 나타내고, 또한 높은 치료 지수(therapeutic index)를 갖는다.

HIV-1에 대한 화합물의 저해 활성

화합물	항-HIV (%, 1.0μM)	세포 독성 (10μM)	EC₅₀ (TI)
(+)-11-데메틸 칼라놀리드 A	75%	54 (++)	-
(+)-칼라놀리드 A	86%	6 (+)	100-200^*
실시예 7	48.3	-	-
실시예 9	73.2	-	0.27μM(>1000)
실시예 11	73.1	-	0.11μM(818)
실시예 12	68.3		0.64μM (47-140)
실시예 13	64.9	-	-
실시예 14	61.9	+	32.5 nM (102-308)
실시예 15	46.4	+	-
실시예 16	62.7	+	-
실시예 17	57	-	-
실시예 18	40	+	-
실시예 19	59.3	+	-
실시예 20	68.1	-	0.37μM (243-730)
실시예 22	51.9	-	-
실시예 24	58	-	-
실시예 27	67	-	-
실시예 29	73.1	-	0.11μM(818)
실시예 30	38.9	++	-
실시예 31	45.3	++	-
실시예 34	54.1	-	-
실시예 44	96.4	++	-
실시예 45	96.4	++	-
실시예 46	96.7	++	-
실시예 47	97	++	-
실시예 50	96.3	+++	-
실시예 57	93.5	-	2.85 nM (>10526)
실시예 70	68.6	-	14.1 nM (709-2127)
실시예 73	53.6	-	-
실시예 74	47.6	-	-
실시예 75	62.4	++	-
실시예 76	37.8	-	-
실시예 77	35.2	+	-
실시예 79	57.4	-	-
실시예 81	55.7	-	-
실시예 82	75.4	-	-
실시예 83	39.5	-	-
실시예 86	57.3	-	-
실시예 87	56.4	-	-
실시예 88	46.2	-	-
실시예 91	49.1	-	-
실시예 92	47.1	-	-
실시예 96	51.7	-	-
실시예 97	52.6	-	-
실시예 98	61	+	-

치료 지수 (TI) = 50% 세포독성 용량 (cytotoxicity dose) / 50% 효과량 (effective dose); “+”, “++”, “+++”는 각각, 10 μmol 농도의 검사 화합물에서 상기 바이러스의 숙주 세포 중에서 < 10%, 10-80%, > 80%가 사멸한다는 것을 표시한다; * J. Med . Chem . , 1996, 39(6):1303-13.

실험 2

결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 대한 본 발명의 화합물의 활성

본 발명에 개시된 신규한 합성 디피라닐 쿠마린 화합물 및 이들의 합성 중간물질 중에서 일부의 항-결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 활성의 결과는 표 2에 제시된다(“항-미코박테리아(antimycobacterial) 데이터는 U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases와의 연구 및 개발 약정을 통하여 Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF)에 의해 제공되었다”. 이러한 조사(screen)는 Microplate Alamar Blue 분석 (MABA)을 이용하여 BACTEC 12B 배지에서 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv (ATCC 27294)에 대하여 수행되었다, 대조 화합물(Amikacin): 활성: Avg MIC₅₀ = 0.09 ㎍/㎖ - Avg MIC₉₀ = 0.12 ㎍/㎖).

MIC₉₀ 수치가 10 ㎍/㎖ 미만인 화합물은 항-TB 활성 화합물로서 지시되는 것으로 정의된다. 여기서 실시예 14, 25, 34, 37, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 55, 70, 74, 75, 80, 85, 6-71, 5b-16, 5a-101, 5a-102는 신규한 항-TB 활성 화합물이다.

TB에 대한 화합물의 활성

실시예	분석물	MIC₉₀(㎍/㎖)	IC₅₀(㎍/㎖)
실시예 1	MABA	59.459	39.192
실시예 2	MABA	35.17	20.319
실시예 3	MABA	>100	33.37
실시예 4	MABA	>100	7.517
실시예 6	MABA	>100	52.447
실시예 14	MABA	6.437	5.723
실시예 16	MABA	>100	2.912
실시예 18	MABA	>100	46.75
실시예 19	MABA	11.246	7.946
실시예 21	MABA	>100	16.626
실시예 23	MABA	27.6	24.193
실시예 25	MABA	3.898	2.858
실시예 26	MABA	43.608	23.88
실시예 32	MABA	>100	78.299
실시예 34	MABA	3.183	2.875
실시예 36	MABA	36.586	24.248
실시예 37	MABA	8.36	5.332
실시예 38	MABA	14.419	10.417
실시예 39	MABA	9.936	5.089
실시예 40	MABA	2.47	1.584
실시예 41	MABA	3.268	2.918
실시예 42	MABA	6.807	5.561
실시예 43	MABA	10.791	6.42
실시예 45	MABA	2.726	2.012
실시예 46	MABA	0.716	0.276
실시예 47	MABA	1.729	1.493
실시예 49	MABA	6.396	4.619
실시예 50	MABA	6.695	6.072
실시예 51	MABA	0.496	<0.2
실시예 52	MABA	13.402	11.778
실시예 53	MABA	6.847	6.096
실시예 54	MABA	61.792	36.518
실시예 55	MABA	1.07	<0.2
실시예 56	MABA	>100	62.338
실시예 57	MABA	1.754	0.825
실시예 58	MABA	54.902	34.498
실시예 60	MABA	>100	32.547
실시예 61	MABA	>100	17.198
실시예 68	MABA	44.884	32.994
실시예 70 실시예 74	MABA MABA	5.543 6.379	3.307 5.701
실시예 75	MABA	1.891	1.005
실시예 78	MABA	>100	98.967
실시예 79	MABA	6.837	6.067
실시예 80	MABA	5.458	3.42
실시예 82	MABA	56.155	36.254
실시예 83	MABA	27.67	24.407
실시예 84	MABA	27.688	17.292
실시예 85	MABA	4.861	2.08
실시예 87	MABA	>100	51.239
실시예 88	MABA	>100	70.653
실시예 93	MABA	>100	76.155
실시예 94	MABA	16.67	10.005
실시예 95	MABA	34.469	20.105
실시예 96	MABA	22.233	11.104
실시예 99	MABA	15.494	7.486
6-71	MABA	4.06	2.526
5b-16	MABA	5.406	4.312
6-36	MABA	14.434	11.348
5b-21	MABA	21.303	14.865
5a-31	MABA	23.472	16.991
6-26	MABA	24.358	9.97
5a-16	MABA	25.136	22.507
5a-71	MABA	29.922	15.447
5a-20	MABA	41.962	26.946
5a-13	MABA	53.43	46.748
5a-14	MABA	85.832	60.245
5a-7	MABA	94.977	59.798
5b-14	MABA	>100	6.586
5a-15	MABA	>100	66.008
5a-19	MABA	>100	83.08
5b-11	MABA	>100	95.261
5b-1	MABA	>100	43.07
5a-27	MABA	>100	94.349
5b-3 5a-101 5a-102	MABA MABA MABA	>100 6.663 6.241	90.516 4.2 5.48

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물:
[화학식 I]

,
여기서:
고리 C 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고, 고리 C 내에서 ……는 탄소-탄소 단일 결합 또는 결합 없음이고;
고리 D 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고;
X는 O 또는 S이고;
R₁은 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6시클로알킬, 페닐로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R₂는 H, 할로겐, 시아노, C₁ _-6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 페닐로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴로 치환된 C₁ _-6 알킬이고, 여기서 상기 페닐 기 또는 헤테로환형 기는 각각, 치환되지 않거나, 또는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕실, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; 또는 R₁과 R₂는 고리 B와 함께, 5- 또는 6-원 포화된 지방족환형 고리를 형성할 수 있고;
R₃은 H, C₁ _-6 알킬, 아릴, 또는 할로겐, 시아노, 아지도, 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미노아미드, 치환된 설포닐아미드, 치환된 우레이도, 치환된 티오우레이도, 치환된 구아니디노 기 및 아릴 또는 알킬에서 선택되는 치환된 기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 메틸렌이고;
R₄는 H, 메틸 또는 에틸이고, 단서로써 R₁이 페닐이고 R₂가 H일 때, R₃과 R₄는 메틸 기이고, 여기서 R₃과 R₄는 트랜스(trans) 또는 시스(cis)이고; R₄가 H이고 고리 C 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₃은 디메틸 기일 수 있고; 게다가, R₃과 R₄는 그들이 각각 부착된 탄소 원자 C₁₀과 C₁₁과 함께, 추가의 3-원 또는 6-원 포화된 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R₅와 R₆은 독립적으로, H, C₁ _-6알킬, 알케닐, 그리고 니트로, 아미노, 시아노, 또는 할로겐으로 치환된 페닐 기로 구성된 군에서 선택되고;
R₇은 H 또는 C₁ _-6 알킬이고; R₈은 H 또는 C₁ _-6 알콕실이고; 단서로써 고리 D 내에서 〓가 탄소-탄소 단일 결합일 때, R₈은 알콕실이고; R₇과 R₈이 H일 때, 고리 D 내에서 〓가 탄소-탄소 이중 결합이다.
청구항 1에 있어서, 고리 C 내에서 ……는 결합 없음을 나타내고, 화합물은 화학식 1'을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
[화학식 1']

여기서 Y는 이소프로필, 2-메틸렌피리디닐 또는 2-메틸렌푸라닐이다.
청구항 1에 있어서, X는 O 또는 S이고, R₅와 R₆ 둘 모두 메틸 기이고, 고리 C 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 3에 있어서, R₁은 C₁ _-6 알킬이고, R₂는 H 또는 할로겐이고, R₄는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 4에 있어서, R₃은 디메틸 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 3에 있어서, R₁과 R₂는 그들이 각각 부착된 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 3에 있어서, R₁은 C₁ _-6 알킬이고, R₂는 H이고, R₃과 R₄는 서로, 또는 그들이 각각 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 또는 6-원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, X는 O이고, R₅와 R₆ 둘 모두 메틸 기이고, 고리 C 내에서 〓는 탄소-탄소 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, X는 S이고, R₅와 R₆ 둘 모두 메틸 기이고, 고리 C 내에서 R₃과 연결된 탄소 및 R₄와 연결된 탄소 간에 결합은 탄소-탄소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, R₁은 C₁ _-6 알킬, 아릴 또는 치환된 질소-보유 헤테로환 고리이고, R₂는 H 또는 할로겐이고, R₃은 메틸이고, R₄는 H이고, R₅와 R₆ 중에서 하나는 H이고 다른 하나는 C₁ _-6 알킬 또는 니트로, 아미노, 또는 할로겐화된 페닐이고, 고리 C 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, R₁은 C₁ _-6 알킬, 아릴 또는 치환된 질소-보유 헤테로환 고리이고, R₂는 H 또는 할로겐이고, R₃은 메틸이고, R₄는 H이고, R₅와 R₆ 둘 모두 H이고, 고리 D 내에서 〓는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고, R₇은 메틸이고, R₈은 H 또는 에톡실인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
4,6,6,10-테트라메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
3,4,6,6,10-펜타메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4,6,6,10-테트라메틸-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4,6,6,10-테트라메틸-3-벤질-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-클로로메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-피페라지닐메틸렌-10,11-디히드로-2H,6H,12H-벤조[2,3-f:2’3’-h]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-p-메틸피페라지닐메틸렌-10,11-디히드로-6H-벤조[2,3-f:2’3’-h]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-트리플루오르메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10,10-테트라메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-6H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4,10-디-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-n-펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-p-메틸-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-트랜스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-3-클로로-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-p-니트로페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-p-아미노페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐)-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-3,4-시클로펜틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-3,4-시클로헥실-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
2,10,10-트리메틸-8-n-프로필-6-티오-2,3-디히드로-6H,10H-벤조[2,3-f:2’,3’-h]-트리피라닐-4-온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,11-트리메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-3-플루오르-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-6-n-프로필-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4,6-디(n-부틸)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-n-프로필-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-n-부틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-페닐-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-페닐-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-부틸-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-에틸-6-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4,6-디(-n-프로필)-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-3-클로로-6-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-3-클로로-6-페닐-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
11-메틸-4,6-디(-n-프로필)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4,6-디에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4,6-디에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10-메틸-4-n-프로필-6-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-브로모메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-아지도메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-아미노메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-n-프로필-10-히드록시메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-플루오르페닐우레이도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-아세틸아미노페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-플루오르페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(p-메톡실페닐설폰아미도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-(o-메톡실-페닐우레이도)메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-테트라히드로피롤릴메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10-피페리디닐메틸렌-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
5-히드록시-6-(1’-이소프로필-1’H-피롤-2’-엔)-2,2-디메틸렌-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]-피라닐-8-온
5-히드록시-6-(1’-(2-피리딜)메틸렌-1’H-피롤-2’-엔)-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]-피라닐-8-온
5-히드록시-6-(1’-(2-푸라닐)메틸렌-1’H-피롤-2’-엔)-2,2-디메틸-10-n-프로필-2H-벤조[2,3-f]-피라닐-8-온
6,6,-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]트리피라닐-2,12-디온
6,6,10-트리메틸-4-(3,3’,3’’-트리플루오르메틸)-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-n-부틸-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-(3,3’,3’’-트리플루오르-n-프로필)-6-페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,11-디메틸-4-n-프로필-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-6-프로페닐-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-6-n-부틸-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-6-페닐-11-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,10-디메틸-4-에틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,10-디메틸-4-n-프로필-3-클로로-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,10-디메틸-4-n-부틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,10-디메틸-4-에틸-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
6,10-디메틸-4-n-프로필-3-플루오르-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-6-프로페닐-3-클로로-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-에틸-6-프로페닐-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-에틸-6-프로페닐-3-플루오르-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-에틸-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-3-클로로-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-n-프로필-3-플루오르-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
4-에틸-3-플루오르-7,10-디메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
8-에티옥실-7,10-디메틸-4-에틸-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조트리피란[2,3-f;2’,3’-h]-2,12-디온
8-에티옥실-7,10-디메틸-4-n-프로필-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조트리피란[2,3-f;2’,3’-h]-2,12-디온
8-에톡실-7,10-디메틸-4-n-프로필-3-클로로-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조트리피란[2,3-f;2’,3’-h]-2,12-디온
4-n-프로필-6-(o-니트로페닐)-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
8-에톡실-6-(o-니트로페닐)-10-메틸-4-n-프로필-7,8,10,11-테트라히드로-6H-벤조트리피란[2,3-f;2’,3’-h]-2,12-디온
4-n-프로필-6-(o-아미노페닐)-10-메틸-2H,6H,12H-벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-트리피라닐-2,12-디온
10,10-디메틸-8-n-프로필-3,4-디히드로-10H-벤조[2,3-f;2’,3’-h]-디피라닐-2,6-디온.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물:
[화학식 II]

( II )
여기서
R₁-R₄는 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; M은 p-메틸페닐설포닐 또는 C₁ _-4 알킬이다.
청구항 13에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-3,4,8-트리메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-클로로-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-벤질-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-클로로메틸렌-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-트리플루오르메틸-8-메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-8-메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-3-플루오르-8-메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-메틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8,8-디메틸-4-n-프로필-2,10-디온
5-히드록실-4-n-부틸-벤조[2,3-f]-피라닐-2,3-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디(n-프로필)-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-n-펜틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-페닐-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-p-메틸-페닐-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8,9-트랜스-시클로헥실-2,10-디온
6,6-디메틸-4-n-프로필-10,11-시스-시클로헥실-2,12-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’:5,6-b’’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-클로로-4-n-프로필-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-페닐-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-p-니트로페닐-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3,4,5-트리메톡실)-페닐-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-(3-(2,6-디클로로-5-플루오르)피리디닐) -2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로펜틸-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3,4-시클로헥실-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-10-온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐--5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸 -2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-9-메틸-4-n-프로필-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-브로모메틸-4-n-프로필-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-아지도메틸-4-n-프로필-2,10-디온
벤조[1,2-b:3,4-b’]-디피라닐-4-5-히드록실-8-메틸-((3,3’,3’’-트리플루오르)-n-프로필)-2,10-디온
5-히드록시-4-n-프로필-9,10-디히드로-벤조[2,3-f]-피라닐-2,8-디온
5-(p-메틸페닐)-설포닐옥시-8-메틸-4-n-부틸-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-2,10-디온
5-(p-메틸페닐)-설포닐옥시-8-메틸-4-n-부틸-2-티오-2H-벤조[2,3-f]디피라닐-2,10-디온.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 광학 이성질체, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물:
[화학식 III]

( III )
여기서
R₁-R₄는 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; M은 p-메틸페닐설포닐 또는 C₁ _-4 알킬이다.
청구항 15에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-클로로-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디메틸-3-벤질-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-트리플루오르메틸-8-메틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-8-메틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-에틸-3-플루오르-8-메틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-메틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4,8-디(n-프로필)-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-페닐-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-클로로-4-n-프로필-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-페닐-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-p-니트로페닐 -2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-3-플루오르-4-n-프로필-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-메틸-4-n-부틸-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-8-브로모메틸-4-n-프로필-2,6-디온
벤조[1,2-b:5,4-b’]-디피라닐-5-히드록실-4-n-프로필-8-메틸-2-티오-2,6-디온.
청구항 1 내지 16중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 광학 활성 물질, 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물의 제약학적 효과량 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
HIV-1 감염에 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 16중 어느 한 항의 화합물의 용도.
TB 감염에 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 16중 어느 한 항의 화합물의 용도.
하기 화학식의 테트라환형 쿠마린 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 고리 D를 보유하는 화합물이 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에 하기 화학 반응으로서, 고리 A, B와 C를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물로부터 획득되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

여기서 R₁-R₈은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.
테트라시클로쿠마린 화합물 4를 제조하는 방법에 있어서, 고리 A, B와 D를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물 14가 α, β-불포화산의 아실 할로겐 화합물과 반응되어 고리 C를 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

여기서 R₁-R₇은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.
청구항 2의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, R₃이 CH₂Br 기인 청구항 1의 테트라환형 쿠마린 화합물이 일차 아민과 반응될 때, 트리환형 고리 A, B와 D의 구조는 변하지 않으면서 고리 C의 개환으로 이어지는 재정렬 반응(rearrangement reaction)이 발생하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

여기서 Y는 청구항 2에서 정의된 바와 동일하다.
X가 S인 청구항 1의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 화합물이 청구항 15의 방법에 따라서, 고리 A, B와 C를 보유하는 트리환형 쿠마린 화합물로부터 고리 D의 구축을 통하여 합성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

여기서 R₁-R₈은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.