JP6830438B2 - デングウィルス複製阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、一または二置換インドール化合物、前記化合物を使用することによってデングウィルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウィルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種の明確に区別されるものの、血清型が近似しているフラビウィルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮＶ−４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウィルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウィルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウィルスに対するワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウィルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウィルスの侵入が促進され、ウィルスの無制御な複製が生じ、ウィルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウィルス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウィルスを運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に偏在している。デングウィルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

過去３０年に亘って多大な努力が続けられているが、現在のところ、デングウィルス疾患からヒトを保護するために使用可能なワクチンはない。４種の血清型のすべてから同じ程度に守るワクチン（４価ワクチン）を開発することが主要な問題である。さらに、今日、デング熱ウィルス感染を治療または予防する特定の抗ウィルス薬を入手することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウィルス感染、特に、フラビウィルス、特にデングウィルスにより引き起こされるウィルス感染を予防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウィルス力を有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウィルス血清型に対し広い抗ウィルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウィルスの４種の血清型すべてに対して高い活性を示す化合物、一または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができるという予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型すべてに対して高い抗ウィルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウィルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウィルス感染の治療および／または予防に、特にデングウィルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウィルス感染、特に、動物または哺乳動物におけるデングウィルスのファミリーに属するウィルスによる感染、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物のすべてを製造する方法、およびそれらを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウィルス剤、デングワクチン、またはその両方と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウィルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
で示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦ、ＣＨ_３もしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＣＨ_３である；
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３、ＦもしくはＨであり、かつＲ_３＝Ｈである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである；
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨもしくはＣｌである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＦである；
Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体は以下の群から選択される：

本発明の他の態様は、一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）

で示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための使用であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦ、ＣＨ_３もしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＣＨ_３である；
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３、ＦもしくはＨであり、かつＲ_３＝Ｈである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである；
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨもしくはＣｌである；
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＦである；
Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである；
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである。

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書では用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在する能力を指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与され得る。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。それらは、単独で、本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、または１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴って製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために本明細書では用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のための様々な医薬品形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられるすべての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての、有効量の特定の化合物は、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせられて均質混合物になり、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は望ましくは、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形にある。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用されるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することは意図していない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能ではないすべての可能な化合物を定義する。他に特記されない限り、化合物の化学名は、上記化合物が所有し得るすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、すべて本発明の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という表現は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）を有する化合物または中間体、より特定すると、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般合成方法
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に略記したように行うことができる。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（ＩＩ）を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試薬により、対応する２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（ＩＩＩ）に変換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールによる酸塩化物ＩＩＩのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒に溶解した、例えば、Ｅｔ_２ＡｌＣｌまたはＴｉＣｌ_４などのルイス酸試薬を使用し、通常（しかし、常にとは限らない）、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。一般式Ｖで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式ＶＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩ）と、通常、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

いくつかの場合において、フリーデル・クラフツ合成法による一般式Ｖで示される中間体の合成は、スキーム２に略記するように、フリーデル・クラフツ反応工程中、インドール−Ｎの位置に保護基（ＰＧ）が存在することによる恩恵を得る。この目的のために、一般式ＩＶで示される置換インドールは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、例えば、塩化トシルのような試薬により、最初に、例えば、一般式ＶＩＩＩ（ＰＧ＝Ｔｓ）で示されるＮ−トシル化中間体などの、一般式ＶＩＩＩで示されるＮ−保護中間体に変換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールの酸塩化物ＩＩＩとのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、例えば、Ｅｔ_２ＡｌＣｌまたはＴｉＣｌ_４などのルイス酸試薬を用い、通常（常にとは限らない）、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式ＩＸで示されるＮ−保護３−アシル化インドールを得ることができる。一般式ＩＸで示される中間体のインドール−Ｎ保護基ＰＧの除去は、例えば、ＴＨＦ／水などの溶媒混合物中、好適な反応温度で、例えば、ＬｉＯＨ（ＰＧ＝Ｔｓ用）などの試薬を用いて実施することができ、一般式Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果にはすべて、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。

ＳＦＣ−ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび改質器、オートサンプラ、カラムオーブン、立ち上がりから４００ｂａｒまでの高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

分析ＳＦＣ−ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。

［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍＬ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後に括弧内で常に提供する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それは、ｇ／１００ｍＬであると見なされる）。

実施例１：１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離。

中間体１ａの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ８８６４９８−６１−９］（２８．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、トルエンで同時蒸発させて、油状残留物として２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３１．８ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。

中間体１ｂの合成：
６−フルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ３９９−５１−９］（１４．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）溶液を１０分間かけて撹拌しながら添加し、得られた混合物を４０分間、０℃に保持した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３１．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液を２．５時間かけて滴下し、その間、反応混合物の内部温度を５℃未満に保持した。反応混合物を撹拌しながら、その温度を３．５時間、０℃に保持した。氷浴を取り除き、室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を再び０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム４水和物［ＣＡＳ６１００−１６−９］（５９．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させた。添加する間、混合物の内部温度を１０℃未満に保持した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、得られた混合物をＴＨＦ（１Ｌ）で希釈した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１５０ｇ）を添加し、終夜撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで２回洗浄した（２×１Ｌ）。濾液をまとめて減圧蒸発し、残留物容量を約５０ｍＬとした。白色の沈澱物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン１ｂ（２２．３ｇ）を白色粉末として得た。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン１ｂ（１１．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１４．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、減圧蒸発させて白色残留物とした。粗製２−ブロモ−１−（６−フルオロ−１Ｈインドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１ｃを含有する、この残留物を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解した。３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１４．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を５０℃で２日間、化合物１に完全に転換するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５００ｍＬ）と混合し、２−メチル−ＴＨＦ（２×５００ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層をまとめて０．５Ｎ ＨＣｌ（８００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で結晶化した。固形物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１、９．９ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１（９．６７ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラルクロマトグラフィー（固定相：ＡＳ２０μｍ（１ｋｇ）、移動相：１００％ＭｅＯＨ）により行った。第１の溶出エナンチオマーを含む生成物画分をまとめて、残留物容量が３０ｍＬになるまで減圧蒸発させた（水浴３８℃）。得られた懸濁液を濾過し、固形物を少量のＭｅＯＨで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１Ａ（２．９ｇ）を白色固体として得た。第２の溶出生成物の生成物画分をまとめて、残留物容量が９０ｍＬになるまで減圧蒸発させた（水浴３７℃）。固形物を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１Ｂ（３．１５ｇ）を得た。

化合物１：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，５．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１

エナンチオマー１Ａ：
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．６０（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３０，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６８，８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：＋１３１．７°（ｃ０．４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｋ）：Ｒ_ｔ２．２２ｍｉｎ、ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％。
融点２４１℃

エナンチオマー１Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，５．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：−１２７．７°（ｃ０．５３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｋ）：Ｒ_ｔ３．６８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％。
融点２４９℃

実施例２：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離。

中間体２ａの合成：
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ５７８１７−１０−４］（５．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら氷上で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（５４．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１５分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（１１．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら滴下した。氷浴を取り除き、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、冷却（０℃）したＮａＨＣＯ_３飽和水溶液にゆっくり注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめてＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、固形物を濾別して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン２ａ（７．４７ｇ）を白色粉末として得た。

中間体２ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ａ（７．４３ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら０℃で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（８．９６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して固形物を除去し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、固形物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ｂ（８．９５ｇ）を得た。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ｂ（３．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．６３ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中で混合し、この混合物を３時間、加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィー（固定相：ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ２５μＭ（３４０ｇ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を減圧蒸発させた。油状残留物の少量のアリコートをＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させて固形化した。濾過により固形物を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空乾燥させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、２５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物２（７８７ｍｇ）のキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、０．２％ｉＰｒＮＨ_２を含むＭｅＯＨ）により行い、生成物画分をまとめて減圧蒸発させた。第１の溶出エナンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（固定相：ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ２５μＭ（１０ｇ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配 １００／０〜０／１００）によりさらに精製した。生成物画分を蒸発させ、油状残留物をＣＨ_３ＣＮおよび水の混合物から凍結乾燥させて、エナンチオマー２Ａ（９１ｍｇ）を無定形粉末として得た。第２の溶出エナンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（固定相：ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ２５μＭ（１０ｇ）、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配 １００／０〜０／１００）によりさらに精製した）。生成物画分を蒸発させ、油状残留物をＣＨ_３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥させて、エナンチオマー２Ｂ（１４１ｍｇ）を無定形粉末として得た。

化合物２：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−７．１０（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．００，６．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５

エナンチオマー２Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４９，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．０７（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，５．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：＋１１０．６°（ｃ０．５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｌ）：Ｒ_ｔ２．８６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

エナンチオマー２Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．６２（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４７，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．１０（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．２３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：−１０４．１°（ｃ０．５３８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｌ）：Ｒ_ｔ３．３８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

実施例３：１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離。

中間体３ａの合成：
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ５７８１７−０９−１］（３．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下、撹拌しながら、氷−ＮａＣｌ冷却浴で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）溶液を２分間かけて添加し、冷却溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。内部温度を−１０℃未満に保持しながら、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．４８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物を、さらに２時間、−１０℃で撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム４水和物［ＣＡＳ６１００−１６−９］（１０．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させ、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物中に、白色の沈殿物が含まれた。沈澱物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン３ａ（４２００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

中間体３ｂの合成：
１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン３ａ（２０００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で撹拌した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン３ｂ（２２００ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン３ｂ（１．２９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中に懸濁した。３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（０．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌しながら６５℃で４時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ（３３０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン 勾配 ５０／５０〜１００／０）により精製し、続いて、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３、７２５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３（６３５ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を順相キラル分離（固定相：ＡＳ５μｍ）、移動相：１００％ＭｅＯＨ、定組成溶離、検出波長３０８ｎｍ、流量１ｍＬ／ｍｉｎ）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー３Ａ（２２３ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー３Ｂ（２４７ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー３Ａおよび３Ｂを共に非晶質粉末として得た。

化合物３：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．４９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．３６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１

エナンチオマー３Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６０−６．６３（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１１．１°（ｃ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｍ）：Ｒ_ｔ２．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度１００％。

エナンチオマー３Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：−１００．７°（ｃ０．５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｍ）：Ｒ_ｔ２．４５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度１００％。

実施例４：１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離。

中間体４ａの合成：
６−クロロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１７４２２−３３−２］（２．２３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下、氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（４．４７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を５０分間かけて滴下し、得られた混合物を１時間０℃に保持し、その後、１０℃で１時間撹拌した。再び０℃に冷却した後、酒石酸カリウムナトリウム４水和物［ＣＡＳ６１００−１６−９］（８．３１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させ、混合物を室温に１時間かけて加温した。２メチル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加して反応混合物を希釈し、室温で３０分間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４（３０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキを２−メチル−ＴＨＦで数回洗浄し、濾液をまとめて減圧下で濃縮して、残留容量２５ｍＬとした。２時間経過後、沈殿物が生成し、沈殿物を濾別し、真空乾燥して、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ａ（２．８５ｇ）を得た。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ａ（０．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で撹拌し、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（０．９９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物から固形物を濾過により除去した。粗製２−ブロモ−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ｂを含有する濾液を、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（０．５６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）と混合し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に取り、１８時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物を２−メチル−ＴＨＦ（２×）で抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）中で撹拌し、固形物を濾別した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物を含有する画分をまとめて蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで同時蒸発させた。固形残留物をＥｔ_２Ｏ（７．５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、５０℃で真空乾燥させて、ラセミ化合物１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４、３５２ｍｇ）を得た。

化合物４（３５２ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ５００ｇ２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、減圧蒸発した。第１の溶出生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、４０℃で真空乾燥させて、エナンチオマー４Ａ（５６ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、４０℃で真空乾燥させて、エナンチオマー４Ｂ（６８ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１１．８２−１２．４２（ｂｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１７

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４５，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２９．９°（ｃ０．５２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｎ）：Ｒ_ｔ２．７７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１７，キラル純度１００％。
融点２４５℃

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４９，２．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１７
［α］_Ｄ ^２０：−１２３．３℃（ｃ０．５４４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｎ）：Ｒ_ｔ３．５２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１７，キラル純度１００％。
融点２４７℃

実施例５：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離。

中間体５ａの合成：
６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ３１８９−１３−７］（２．５４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下、低温保持装置制御アセトン冷却浴を用いて−２２℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２５．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、この混合物を２２℃で２０分間撹拌した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．２４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を、内部温度を−２０℃未満に保持しながら、９０分間かけて滴下し、得られた混合物を−２０℃に２．５時間保持した。酒石酸カリウムナトリウム４水和物［ＣＡＳ６１００−１６−９］（９．７４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくり添加して、反応を停止させ、この混合物を−２０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加により、反応混合物を希釈し、室温で１時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４（３２ｇ）を添加し、１８時間撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄し、濾液をまとめて減圧下で濃縮して、残留容量７．５ｍＬとした。４時間経過後、沈殿物が生成し、沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ａ（２．２１ｇ）を得た。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ａ（２．２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をＮ_２フロー下で撹拌し、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．７７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で１時間、続いて室温で２時間撹拌した。３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（４．２４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、約１２５ｍＬの溶媒を減圧蒸発させた。ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５日間、続いて５０℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。生成物を２−メチル−ＴＨＦ（２×）で抽出し、有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物を含有する画分をまとめて１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）の混合物で結晶化し、濾別し、５０℃で真空乾燥して、ラセミ化合物２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５、２．２５ｇ）を得た。化合物５の少量のアリコート（１５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で２時間撹拌することによってさらに精製した。固形物を濾別し、５０℃で真空乾燥させて、ラセミ化合物２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５、１１２ｍｇ）を得た。

化合物５（２．１ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、移動相：１００％ＥｔＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させた。第１の溶出生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、４０℃で真空乾燥させて、エナンチオマー５Ａ（８２５ｍｇ）を得た。第２の溶出生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、４０℃で真空乾燥させてエナンチオマー５Ｂ（７８４ｍｇ）を得た。

化合物５：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４７，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１１．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ１．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３

エナンチオマー５Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１１．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ１．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：−１２７．５°（ｃ０．６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％。
融点１９０℃

エナンチオマー５Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：＋１２５．３°（ｃ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ２．５１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％。
融点２０４℃

実施例６：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物６）、およびエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ４４２９１０−９１−０］（２．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下、氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、合成：実施例１参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ））溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間、続いて室温で３時間撹拌した。反応物を、過剰の酒石酸カリウムナトリウム４水和物［ＣＡＳ６１００−１６−９］を含有する氷水に注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）混合物で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（４．１３ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（４．１１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＮ_２フロー下、氷浴中で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（５．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。濾過により固形物を除去し、ＴＨＦで洗浄し、濾液をまとめて減圧蒸発させた。残留物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で沈殿させ、固形物を濾過により分離し、真空乾燥させて２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（４．８１ｇ）を白色粉末として得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（１．０２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（７８２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７０μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を室温で４日間撹拌し、その後、この混合物を７０℃で１０時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、０．５Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配 ０／１００〜５０／５０）により精製した。生成物を含有する画分をまとめて減圧蒸発させて、ラセミ化合物２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物６，７４７ｍｇ）を白色固体として得た。

化合物６（７４７ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、０．２％ｉＰｒＮＨ_２を含むＥｔＯＨ）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥した。第１の溶出生成物から、エナンチオマー６Ａ（２７５ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。第２の溶出生成物から、エナンチオマー６Ｂ（２５９ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た。

化合物６：
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５

エナンチオマー６Ａ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：＋１３４．０°（ｃ０．３３２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｏ）：Ｒ_ｔ２．２４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

エナンチオマー６Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）１２．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：−１２９．２°（ｃ０．２８８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｏ）：Ｒ_ｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

実施例７：１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離。

中間体７ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１６９６７４−０１−５］（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｎのロッシェル塩（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間強く撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン７ａ（４．０ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン７ａ（１．５ｇ、４．７０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別して、２−ブロモ−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン７ｂ（１．９ｇ）を得た。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン７ｂ（０．８００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）との混合物に、マイクロウエーブオーブンにおいて、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルで結晶化して、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７、６４０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物７（５９６ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ，移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ）により精製して、２５０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび２５０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。Ｅｔ_２Ｏによる沈澱によって、第１の溶出エナンチオマーを固形化して、エナンチオマー７Ａ（１９４ｍｇ）を非晶質粉末として得た。Ｅｔ_２Ｏによる沈澱によって、第２の溶出エナンチオマーを固形化して、エナンチオマー７Ｂ（２１２ｍｇ）を非晶質粉末として得た。

化合物７：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ３．３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９

エナンチオマー７Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．００ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９
［α］_Ｄ ^２０：＋１０３．９°（ｃ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ３．１６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９，キラル純度１００％。

エナンチオマー７Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．００ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９
［α］_Ｄ ^２０：−１０９．２°（ｃ０．２８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ３．９２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９，キラル純度９９．１７％。

実施例８：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離。

中間体８ａの合成：
５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１０８２０４１−５２−８］（１．６２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。ロッシェル塩溶液（１Ｎ、７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに取った。沈澱物を濾別して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ａ（２．４ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ａ（１．６６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｂ（１．９ｇ）を得た。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｂ（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（０．１５５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）との混合物に、マイクロウエーブオーブンにおいて、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンで沈澱させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８、９５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物８（４９１ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ｉＰｒＯＨ）により行い、２２４ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび２１２ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮで行って、エナンチオマー８Ａ（１７４ｍｇ）を白色粉末として得た。第２の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮで結晶化して、エナンチオマー８Ｂ（１６４ｍｇ）を白色粉末として得た。

化合物８：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９８（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ８．５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５

エナンチオマー８Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６５（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８８−６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：＋１０１．１°（ｃ０．２８２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ３．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。
融点２０８℃

エナンチオマー８Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９８（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：−１０５．３°（ｃ０．２６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ４．３９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度９９．６７％。
融点２０８℃

実施例９：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離。

中間体９ａの合成：
５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１０００３４３−１６−７］（１．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃で滴下した。３０分間−１５℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−１５℃で３時間撹拌した。１Ｎのロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間強く撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（１．２ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＥｔＯＡｃに取った。沈澱物を濾別して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｂ（１．２ｇ）を得た。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｂ（０．２０４ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（０．３０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）との混合物に、マイクロウエーブオーブンにおいて、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで結晶化して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９、１６２ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物９（４６２ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により行って、１６０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび１７０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーを再びシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物（１２０ｍｇ）をＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮで固形化して、エナンチオマー９Ａ（８３ｍｇ）を白色粉末として得た。第２の溶出エナンチオマーを再びシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物（１１０ｍｇ）をＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮで固形化して、エナンチオマー９Ｂ（６８ｍｇ）を白色粉末として得た。

化合物９：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ８．６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２９−２．３２（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：＋１２５．５°（ｃ０．３９４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．５４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度９９．０５％。
融点２０６℃

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２６−２．３３（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：−１２９．５°（ｃ０．３９５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ２．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度９９．１８％。
融点２０６℃

実施例１０：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈインドール−３−イル）エタノン（化合物１０）、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１０７１９７３−９５−９］（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ａ（３．１５ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ａ（３．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に滴下した。この混合物を０℃で１時間、および室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を最小量のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｂ（２．８ｇ）を得た。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈインドール−３−イル）エタノン１０ｂ（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（７４３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．８／０．２）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０、６３８ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１０のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ）により行い、２４４ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび１６３ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９８／２）により再び精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物（１６１ｍｇ）をＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮにより固形化してエナンチオマー１０Ａ（１３６ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９８／２）により再び精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物（１５８ｍｇ）をＥｔ_２Ｏおよび２、３滴のＣＨ_３ＣＮにより固形化して、エナンチオマー１０Ｂ（１３５ｍｇ）を得た。

化合物１０：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．００（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２７
融点２２４℃

エナンチオマー１０Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．０２（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２７
［α］_Ｄ ^２０：−１２１．５°（ｃ０．２８４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ２．３５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２７，キラル純度１００％
融点２４２℃

エナンチオマー１０Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６０（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−７．０２（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２２．９°（ｃ０．２８４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ３．３３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２７，キラル純度９９．１％。
融点：２４２℃

実施例１０．１：ｐＨ７．４におけるエナンチオマー１０Ｂのキラル安定性
ｐＨ７．４の緩衝液中、４０℃および６０℃で２４時間および４８時間インキュベートした後、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）を測定することによって、エナンチオマー１０Ｂ（Ｒ＝ＯＭｅ）のキラル安定性を評価した。エナンチオマー１０Ｂ（Ｒ＝ＯＭｅ）のメトキシ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー１０’Ｂ（Ｒ＝Ｈ）のキラル安定性を同じ条件で試験した。

この目的のために、１０Ｂおよび１０’Ｂの１００μＭＤＭＳＯ溶液２５μＬを、４７５μＬの水性緩衝液ｐＨ７．４と混合することによって、１０Ｂおよび１０’Ｂの５μＭ緩衝（ｐＨ＝７．４）液を調製した。４０℃および６０℃で２４時間および４８時間インキュベートした後、試料を採取した。分析試料をキラルＳＦＣ（ＭＳ検出）により分析し、キラル純度をエナンチオマー過剰率（ｅｅ％＝％エナンチオマーＢ−％エナンチオマーＡ）として示した。インキュベートする前、エナンチオマー１０Ｂおよび１０’Ｂはいずれも、キラル純度１００％であった。

実施例１１：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１１）、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離。

中間体１１ａの合成：
５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１２１１５９５−７２−０］（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−アセチルクロリド１ａ（３．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水およびＮａＨＣＯ_３の水溶液を添加した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２に取った。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ａ（３．２ｇ）を得た。

中間体１１ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（３．２２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ａ（２．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥して２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｂ（１．５ｇ）の第１のバッチを得た。濾液の有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を最小量のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、１１ｂ（１．７ｇ）の第２のバッチを得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈインドール−３−イル）エタノン１１ｂ（０．８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（５８９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物を７０℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１１、４５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１１（３８０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ５μｍ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ）により行い、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、１７４ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１１Ａ）および１６５ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１１Ｂ）を得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
融点１７２℃

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：＋１０４．９°（ｃ０．２６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ２．９２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度１００％。
融点２４７℃

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１
［α］_Ｄ ^２０：−１０５．７°（ｃ０．２７９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ３．９２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５３１，キラル純度９９．３７％。
融点２４５℃

実施例１２：１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１２）、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１２２７６０４−２１−８］（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１２ａ（２．７ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（３．０６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１２ａ（２．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）との混合物に滴下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を最小限のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１２ｂ（３．２ｇ）を得た。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１２ｂ（０．９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（６３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物を４５℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュ以下のようにしてグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１２、８２０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１２（７５０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ５μｍ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）を行い、ジイソプロピルエーテル中で固形化して、２８５ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１２Ａ）および２６０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１２Ｂ）を非晶質粉末として得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５１−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋８９．７°（ｃ０．２６２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ２．７９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度９８．９８％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：−９３．２°（ｃ０．２３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．７６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度９９．６６％。

実施例１３：１−（６，７−ジルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン）化合物１３）の合成、ならびにエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂのキラル分離。

中間体１３ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ２７１７８０−８４−８］（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．１ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。１Ｎロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間強く撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１３ａ（１．６ｇ）を得た。

中間体１３ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（２．３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を、１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１３ａ（１．８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別して２−ブロモ−１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１３ｂ（２．０ｇ）を得た。

化合物１３の合成、ならびにエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１３ｂ（１．３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（２．０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）との混合物に、マイクロウエーブオーブンにおいて、１００℃で１０分間、マイクロ波を照射した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで沈澱させて、１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１３、７５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１３（１．２７ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ）により行い、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、４０９ｍｇの第１の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１３Ａ）および３８５ｍｇの第２の溶出エナンチオマー（エナンチオマー１３Ｂ）を得た。

化合物１３：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ１．４１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９

エナンチオマー１３Ａ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ．，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｍ，２Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ．，３Ｈ）３．７３（ｓ．，３Ｈ）３．１０（ｓ．，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９
［α］_Ｄ ^２０：−４７．８°（ｃ０．２８２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ２．５２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９，キラル純度１００％。
融点２２６℃

エナンチオマー１３Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９９（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６５（ｍ，２Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９
［α］_Ｄ ^２０：＋４８．２°（ｃ０．３００９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ３．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１９，キラル純度９９．５７％。
融点２２２℃

実施例１４：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１４）の合成、ならびにエナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂのキラル分離。

中間体１４ａの合成：
６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１６２１００−９５−０］（８８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（８．８５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃にて１５分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（１．６７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌し、この反応混合物を、その後、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回、洗浄した。濾液をまとめた。層を分離させ、有機層を塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に懸濁した。沈澱物を濾別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１４ａ（１．２２ｇ）を得た。

中間体１４ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈインドール−３−イル）エタノン１４ａ（１．２２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめて減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物を濾過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１４ｂ（１．４８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１４の合成、ならびにエナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１４ｂ（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．１０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）との混合物を８５℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配 ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で固形物を撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。固形物（６３０ｍｇ）をさらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で同時蒸発させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１４、４２６ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１４（４２６ｍｇ）のキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１４Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１４Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂをいずれも次のように固形化した：蒸発残留物をＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １／１（５ｍＬ）中で１時間撹拌し、沈殿物を濾過によって分離し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １／１で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１４Ａ（１１３ｍｇ）およびエナンチオマー１４Ｂ（９７ｍｇ）を白色粉末として得た。

化合物１４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５

エナンチオマー１４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：＋１５０．０°（ｃ０．５１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ３．４９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

エナンチオマー１４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５
［α］_Ｄ ^２０：−１３７．３°（ｃ０．５２，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ３．８５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１５，キラル純度１００％。

実施例１５：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１５）の合成、ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂに分離。

中間体１５ａの合成：
５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ６１４−９６−０］（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、−１０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（５７．２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−１０℃にて１０分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（１１．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷／ロッシェル塩溶液を撹拌しながら、反応混合物を注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液をまとめた。層を分離し、有機層を水で洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発した。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄（２×）し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１５ａ（７．１９ｇ）を得た。

中間体１５ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１５ａ（７．１９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物を濾過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１５ｂ（８．０２ｇ）を得た。

化合物１５の合成、ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１５ｂ（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（２．８１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮとの混合物を室温で終夜撹拌した。反応温度を１時間で８０℃にまで上昇させ、その後、混合物を室温で２日間再び撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３５／６５〜４５／５５）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物（３．９６ｇ）をさらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分をまとめ、減圧蒸発し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で同時蒸発させた。残留固形物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１５、１．９２ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１５（１．５０ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１５Ａ（７４２ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１５Ｂ（７４５ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１５Ａをシリカカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ 勾配 １００／０〜９０／１０）によりさらに精製した。生成物を含む画分をまとめ、蒸発させた。固形残留物をＭｅＯＨ／水（１／１）（１４ｍＬ）中で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１５Ａ（３６１ｍｇ）を白色粉末として得た。エナンチオマー１５ＢをＭｅＯＨ／水（１／１）（１４ｍＬ）中で５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１５Ｂ（４４５ｍｇ）を白色固体として得た。

化合物１５：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７

エナンチオマー１５Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１４９．８°（ｃ０．４９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ３．６７ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％。

エナンチオマー１５Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：−１４９．３°（ｃ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ４．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度９９．６％。

実施例１６：１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１６）の合成、ならびにエナンチオマー１６Ａおよび１６Ｂの分離。

中間体１６ａの合成：
５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ９０７２１−６０−１］（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃にて１５分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（６．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と混合した。固形物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１６ａ（４．０１ｇ）を粉末として得た。濾液を減圧蒸発した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に取った。固形物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、１６ａの第２の生成物（３６９ｍｇ）を得た。

中間体１６ｂの合成：
１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１６ａ（３．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（３．７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を冷却（０℃）しながら５時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物を濾過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−ブロモ−１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１６ｂ（３．０２ｇ）を得た。

化合物１６の合成、ならびにエナンチオマー１６Ａおよび１６Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１６ｂ（３．０２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．８１ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍＬ）との混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応温度を８時間、８０℃にまで上昇させ、最終的に９０℃にまで上昇させ、終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で撹拌した。固形分を濾過によって分離して、１−（５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１６、３０９ｍｇ）の第１の生成物をラセミ混合物として得た。濾液を減圧蒸発した。ＭｅＯＨを添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。固形物を濾別して、ラセミ化合物１６の第２の生成物（４２３ｍｇ）を得た。

化合物１６（４９３ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１６Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１６Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１６ＡをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１６Ａ（１５６ｍｇ）を白色粉末として得た。エナンチオマー１６ＢをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１６Ｂ（１４６ｍｇ）を白色粉末として得た。

化合物１６：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．０２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７

エナンチオマー１６Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋１３８．１°（ｃ０．５６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ４．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度１００％。
融点２５２℃

エナンチオマー１６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ１．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７
［α］_Ｄ ^２０：−１２１．７°（ｃ０．５４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ４．５７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度１００％。
融点２５３℃

実施例１７：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１７）の合成、ならびにエナンチオマー１７Ａおよび１７Ｂの分離。

中間体１７ａの合成：
Ｎ_２フロー下、０℃で、水素化ナトリウム（２．４８ｇ、６４．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１００８４６−２４−０］（１０ｇ、５４．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。トシルクロリド（１１．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。０℃にまで冷却した後、水を加えて反応を停止させた。得られた沈殿物を濾別し、７０℃で真空乾燥して、１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール１７ａ（１８．４ｇ）を得た。

中間体１７ｂの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（２．３２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、１−トシル−５−（トリフルオリメチル）−１Ｈ−インドール１７ａ（３．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）の１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）溶液に撹拌しながら滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。化合物１７ｂを含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発した。化合物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン１７ｂ（３ｇ）を得た。

中間体１７ｃの合成：
水酸化リチウム（０．６６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−トシル−５−（トリフルオリメチル）−１Ｈーインドール−３−イル）エタノン１７ｂ（３．２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発した。固形残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオリメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１７ｃ（２．１ｇ）を得た。

中間体１７ｄの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１７ｃ（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に滴下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をまとめ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発した。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオリメチル）−１Ｈーインドール−３−イル）エタノン１７ｄ（１．８ｇ）を得た。

化合物１７の合成、ならびにエナンチオマー１７Ａおよび１７Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオリメチル）−１Ｈーインドール−３−イル）エタノン１７ｄ（１．２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（６１７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。化合物１７を含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させた。化合物をジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮで結晶化して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオリメチル）−１Ｈーインドール−３−イル）エタノン（化合物１７、４１０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１７のエナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ｉＰｒＯＨ）により分離し、石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで結晶化して、１４７ｍｇの第１の溶出エナンチオマー１７Ａおよび１５０ｍｇの第２の溶出エナンチオマー１７Ｂを得た。

化合物１７：
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５１
融点１６０℃

エナンチオマー１７Ａ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５１
［α］_Ｄ ^２０：−１１９．３°（ｃ０．２３６４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ３．４０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５１，キラル純度１００％。
融点２３１℃

エナンチオマー１７Ｂ：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ３．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．８°（ｃ０．２５４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ４．４５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５５１，キラル純度１００％。
融点２３０℃

実施例１８：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１８）の合成、ならびにエナンチオマー１８Ａおよび１８Ｂのキラル分離。

中間体１８ａの合成：
５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ２６２５９３−６３−５］（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３７．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃にて１５分間保持した。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（７．０５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間、さらに室温で１．５時間継続した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷を溶かした後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。濾液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で沈澱させ、沈殿物を濾別して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１８ａ（７．３６ｇ）を得た。濾液を真空下で濃縮し、固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で撹拌した。固形物を濾過して、１８ａの第２の生成物（４３１ｍｇ）を得た。

中間体１８ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈインドール−３−イル）エタノン１８ａ（７．３５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（８．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固形物を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と混合した。固形物を濾過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１８ｂ（７．８ｇ）を得た。

化合物１８の合成、ならびにエナンチオマー１８Ａおよび１８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１８ｂ（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．８５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍＬ）との混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配 ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で撹拌した。固形物を濾過によって分離し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオリメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１８、６０８ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１８（５７８ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１８Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１８Ｂを第２の溶出生成物として得た。終夜撹拌することによって、ＭｅＯＨ／水からエナンチオマー１８Ａを沈澱させた。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１８Ａ（１２３ｍｇ）を白色粉末として得た。終夜撹拌することによって、ＭｅＯＨ／水からエナンチオマー１８Ｂを沈澱させた。沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥し、エナンチオマー１８Ｂ（９１ｍｇ）を白色粉末として得た。

化合物１８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６７

エナンチオマー１８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．０°（ｃ０．４６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ２．８５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度１００％。
融点２１５℃

エナンチオマー１８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ２．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５６７
［α］_Ｄ ^２０：−１１６．７°（ｃ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ３．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５４７，キラル純度１００％。
融点２１４℃

本発明の化合物の抗ウィルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウィルスアッセイ
本発明のすべての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ−２ １６６８１株に対する抗ウィルス活性を試験した（ｅＧＰＦ；表１）。培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウィルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、４倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：２５μＭ〜０．０００３８μＭ）。最終的に、各プレートには、ウィルス対照（化合物を含まず、細胞およびウィルスを含む）、細胞対照（ウィルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウィルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウィルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルのすべてと、ウィルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でインキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、すべての試験濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算した：Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウィルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウィルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウィルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤レサズリン１０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。このレサズリンアッセイは、細胞によって生成されるＮＡＤＨによって、青色のレサズリンは、高い蛍光産物のレゾルフィンに還元されることに基づいている。ピンク色の蛍光を発するレゾルフィンの生成は、ウェル中の生細胞の数に直接関係している。プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でさらに５時間インキュベートした。次いで、プレートを、Ｉｎｆｉｎｉｔｅリーダー（Ｔｅｃａｎ）により、励起波長５３０ｎｍを使用して測定した。レサズリン転換を細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ；表６）、ＤＥＮＶ−２株１６６８１（表７）、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ；表８）およびＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ；表９）に対する抗ウィルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウィルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントにより行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β−アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウィルス化合物を含む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、４倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：２５μＭ〜０．０００３８μＭ）。さらに、各プレートは、ウィルス対照（化合物を含まず、細胞およびウィルスを含む）および細胞対照（ウィルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルを含む。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６をＭＯＩ０．６で、ＤＥＮＶ−２株１６６８１をＭＯＩ０．０１で、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７をＭＯＩ１．０で、ＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１をＭＯＩ０．２で、そしてＳＧ／０６Ｋ２２７０ＤＫ１／２００５をＭＯＩ０．１６で加えた。したがって、２５μＬのウィルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルのすべてと、ウィルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でインキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（〜１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも１日間、−８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。細胞溶解物は−８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０により、表４Ｂの条件にしたがってｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した。

以下の態様が包含され得る。
［１］ 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
で示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦ、ＣＨ _３ もしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＣｌもしくはＦであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ 、ＦもしくはＨであり、かつＲ _３ ＝Ｈである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＣｌもしくはＦであり、Ｒ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、Ｒ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨもしくはＣｌである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである
から選択される、化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［２］ 前記化合物は以下の群：
から選択される、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［３］ 上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］ 薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための使用であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦ、ＣＨ _３ もしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＣｌもしくはＦであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ 、ＦもしくはＨであり、かつＲ _３ ＝Ｈである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＣｌもしくはＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨもしくはＣｌである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための使用。
［７］ 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療薬は、抗ウィルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される上記［７］に記載の使用。

Claims (13)

1. 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
   で示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦ、ＣＨ_３もしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３、ＦもしくはＨであり、かつＲ_３＝Ｈである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨもしくはＣｌである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである
   から選択される、化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物。
2. 前記化合物は以下の群：
   から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物。
3. 請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
6. 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
   によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための薬剤の製造における使用であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦ、ＣＨ_３もしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３、ＦもしくはＨであり、かつＲ_３＝Ｈである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨもしくはＣｌである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである
   から選択される、使用。
7. 前記薬剤は、追加の治療薬を同時投与するように用いられる、請求項６に記載の使用。
8. 前記追加の治療薬は、抗ウィルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項７に記載の使用。
9. 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
   によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を含む、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための医薬組成物であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦ、ＣＨ_３もしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３、ＦもしくはＨであり、かつＲ_３＝Ｈである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌもしくはＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨもしくはＣｌである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである
   から選択される、医薬組成物。
10. 追加の治療薬を同時投与するように用いられる、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記追加の治療薬は、抗ウィルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
    ａ）２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（ＩＩ）を、塩素化試薬により、対応する２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（ＩＩＩ）に変換する工程と、
    ｂ）一般式（Ｖ）の３−アシル化インドールを提供するための、溶媒中のルイス酸試薬を使用して行われる一般式（ＩＶ）の置換インドールによる酸塩化物（ＩＩＩ）のフリーデル・クラフツ反応の工程と（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１におけるものと同じ意味を有する）、
    ｃ）一般式（ＶＩ）の化合物を提供するための、溶媒中での、試薬による、（Ｖ）の臭素化の工程と、
    ｄ）一般式（Ｉ）の化合物をラセミ混合物として提供するために、一般式（ＶＩ）の化合物を、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩ）と、溶媒中で、かつ通常、塩基を用いて反応させる工程と、
    ｅ）一般式（Ｉ）のエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式（Ｉ）の化合物のキラル分離の工程と
    を含む方法。
    
13. 一般式（Ｖ）の中間体が、
    ｉ）一般式（ＩＶ）の置換インドールを、塩基の存在下、試薬を用い、一般式（ＶＩＩＩ）のＮ−保護中間体に変換する工程と（ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１におけるものと同じ意味を有する）、
    ｉｉ）一般式（ＩＸ）の３−アシル化インドールを提供するための、溶媒中で、ルイス酸試薬を用いて行われる一般式（ＶＩＩＩ）の置換インドールの酸塩化物（ＩＩＩ）とのフリーデル・クラフツ反応の工程と、
    ｉｉｉ）一般式（Ｖ）の３−アシル化インドールを提供するための、溶媒混合物中、試薬を用いる一般式（ＩＸ）の中間体のインドール−Ｎ保護基の除去の工程と
    を経て調製される請求項１２に記載の方法。