JP7050666B2 - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、一または二置換インドール誘導体、これらの化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するためのこれらの化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３およびＤＥＮＶ－４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウイルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対するワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。

１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイルス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

最近（２０１５年、１２月）、ＳａｎｏｆｉＰａｓｔｅｕｒで製造されたデングワクチンが初めてＭｅｘｉｃｏで承認された。ワクチンはまた、Ｂｒａｚｉｌ、ＴｈｅＰｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓおよびＥｌＳａｌｖａｄｏｒでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にＤＥＮＶ－１およびＤＥＮＶ－２に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動する人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デングワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い活性を示す化合物、一または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができるという予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデングウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、かつＲ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、または
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体は、以下の群から選択される。

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に、５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することを意図するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ－１３およびＣ－１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般合成方法
一般式Ｉの化合物は、スキーム１に概説したように合成することができる。ヒドロキシル官能基のＯ－保護基ＰＧ（ＰＧは、例えばＯ－ベンジル保護基であり得る）を含む、一般式ＩＩで示される２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸誘導体を、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いて一般式ＩＩＩで示される、対応する酸塩化物誘導体に変換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールによる一般式ＩＩＩで示される酸塩化物のフリーデル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒に溶解した、例えば、Ｅｔ_２ＡｌＣｌなどのルイス酸試薬を使用し、通常、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式Ｖで示される３－アシル化インドールを得ることができる。一般式Ｖで示される化合物からの保護基ＰＧの除去は、例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）によって、例えば、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で行うことができ、一般式ＶＩで示される化合物を得ることができる。一般式ＶＩで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶＩの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式ＶＩＩＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）と、任意選択的に、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

あるいは、一般式Ｉで示される化合物に、一般式Ｖで示される中間体への変換は、スキーム２に概説する一連の反応により達成することもできる：例えば、ＴＨＦのような好適な溶媒中で、例えば、三臭化フェニルトリメチルアンモニウムのような好適な臭素化試薬を用いた、一般式Ｖで示される中間体のカルボニル官能基のα位での臭素化により、一般式ＩＸで示される化合物が得られる。例えば、ＣＨ_３ＣＮのような好適な溶媒中で、任意で例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような塩基を用いた、一般式ＩＸで示される化合物と３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）とのその後の反応により、一般式Ｘの化合物が得られる。例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）による、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中での一般式Ｘで示される化合物からのＯ－保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式Ｉで示される化合物がラセミ混合物として生成される。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

第３の方法では、一般式Ｉの化合物は、スキーム３に概説する一連の反応により合成することができる。この方法は、重要な反応工程として、ワンポットの３成分反応を用いて、一般式Ｉで示される化合物の中心骨格を構成する：例えば、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中での２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロベンズアルデヒド（ＸＩ）と３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との縮合により、中間体イミンＸＩＩが生成し、これは、一般式ＸＩＩＩで示される置換されたＮ－Ｂｏｃ保護インドールカルボキシアルデヒドの添加、および、例えば、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムなどの極反転触媒の存在下で、一般式Ｘで示される化合物を生成する。例えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）による、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒中での一般式Ｘで示される化合物からのＯ－保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式Ｉで示される化合物がラセミ混合物として生成される。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ＋Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

分析ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または－）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるとしている）。

実施例１：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離

中間体１ａの合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ １７０７３７－９５－８］（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃で冷却した。塩化オキサリル（１８ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、エチル２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（２３ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｂの合成：
－３０℃で冷却したエチル２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセテート１ａ（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）溶液に、１ＭのＢＢｒ_３のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（８７．５ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）を、温度を２０度未満に保持しながら滴下した。メタノールで急冷する前に、この反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加して、ｐＨを８に調整した。これらの相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をまとめて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過、減圧濃縮して、エチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（９．５ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｃの合成：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２－（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ［ＣＡＳ１２６１８２６－３０－５］（２．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．５６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル２－ブロモエチルエーテル［ＣＡＳ１４６２－３７－９］（２．２９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（２％～２０％）の勾配で精製し、エチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート１ｃ（４．１７ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物中のエチル２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセテート１ｃ（４．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）溶液に、０．５Ｎ ＮａＯＨ（７２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を部分的に減圧濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸１ｄ（３．８３ｇ）を得た。

中間体１ｅの合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）酢酸１ｄ（７．１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ、６８９ｍｍｏｌ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（７．５３ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｆの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６－フルオロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ３９９－５１－９］（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。１５分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（７．５３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を、反応混合物の内部温度を４度未満に保持しながら１時間以上滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ６１００－１６－９］（８．３５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（３５ｇ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させ、続いてＣＨ_３ＣＮで共蒸発させた。固形残留物をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中、４０℃で撹拌した。沈殿物をろ別し、固形分をＣＨ_３ＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて粗化合物１ｆ（２．４８ｇ）を得た。ろ液を濃縮して第２の生成物１ｆ（０．９ｇ）を得た。まとめた画分（３．４ｇ）をＥｔＯＡｃで再結晶化させた。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｆ（２．２１ｇ）を得た。

中間体１ｇの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン１ｆ（２．２１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）の混合物で結晶化させた。沈殿物をろ別し、ジイソプロピルエーテル（３×）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン１ｇ（１．５２ｇ）を得た。

中間体１ｈの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｇ（１．５２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に数回に分けて添加した。この混合物を０℃で４５分間、さらに室温で９０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｈ（１．８７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１ｈ（１．８７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．７６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２×）。有機画分をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：勾配、水中炭酸水素アンモニウム（０．２５％）５０％、水中アセトニトリル（０．２５％）５０％～水中炭酸水素アンモニウム（０．２５％）０％、アセトニトリル１００％）を介して精製した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、ラセミ混合物として化合物１（１４００ｍｇ）を得た。

化合物１（１４００ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：（Ｓ、Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ５μｍ、リサイクルピークシェービング技術使用、移動相：１００％エタノール）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナンチオマー１Ａ（５８８ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１Ｂ（４６６ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１Ａをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（３×）、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１Ａ（０．４２５ｇ）を得た。エナンチオマー１Ｂをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）＋ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄し（４×）、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１Ｂ（０．３７５ｇ）を得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５－４．０９（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９１－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０１－７．１５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．７０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋１３９．３°（ｃ ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５４７、キラル純度９９．０％。

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：－１４５．６°（ｃ ０．６０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５４７、キラル純度９７．９％。

実施例２：１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離

中間体２ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６－クロロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １７４２２－３３－２］（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した固形分をろ別し、ＥｔＯＡｃと３Ｎ ＨＣｌの間で分配した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン２ａの第１のバッチを得た。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（０％～５０％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン２ａ（２つのバッチの全体量：２．１０ｇ）の第２の生成物を得た。

中間体２ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン２ａ（１．９８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．２９ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．４７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で、１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．２９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ（１．５７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ） フェニル）エタノン２ｃ（１．５７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＴＨＦと混合した。固形分をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（１０％～１００％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分を先に得た固形分とまとめ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃ（５０％）を用いて、１－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、０．９９ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物２（８９４ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー２Ａ（３２４ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー２Ｂ（３２８ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを次のように固化させた：固形分を水およびＭｅＯＨの１／１混合物（１０ｍＬ）中で１時間攪拌し、ろ別し、真空下、５０℃で乾燥させて、白色粉末のエナンチオマー２Ａ（２５３ｍｇ）およびエナンチオマー２Ｂ（２５２ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８３－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ １．３７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６３

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４９．５°（ｃ ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．１５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６３、キラル純度１００％。
融点：１２２℃

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５６３
［α］_Ｄ ^２０：－１４４．１°（ｃ ０．４０１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．６８ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６３、キラル純度１００％。
融点：１２１℃

実施例３：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離

中間体３ａの合成：
６－メトキシ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ３１８９－１３－７］（１．６９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５６ｍＬ）懸濁液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を－５０℃で滴下した。３０分間－５０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．８２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を－５０℃で３時間撹拌し、ゆっくりと室温にまで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｍのロッシェル塩溶液に注いだ。混合物を室温で２時間撹拌した。これらの相を分離した。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（２０％～６０％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２－（２－（２（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａ（１．３９ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン３ａ（２．１３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ過パッドをＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．３８ｇ）を得た。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．５７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液を０℃で、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６－０２－４］（３．８５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で６４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。これらの相を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏおよび塩水で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＭｅＯＨ（０％～１０％）の勾配で精製した。その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５０％～９５％）の勾配で精製し、次に、ＥｔＯＡｃにより沈殿させ、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３、１．１２ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３（１．１２ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー３Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー３ＡをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．３ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×１．５ｍＬ）、真空乾燥させて粉末のエナンチオマー３Ａ（３９２ｍｇ）を得た。エナンチオマー３ＢをＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．１５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×１．０ｍＬ）、真空乾燥させて粉末のエナンチオマー３Ｂ（１７２ｍｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．４９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２６－５．３３（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９
［α］_Ｄ ^２０：＋１３９．１°（ｃ ０．４４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０４ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５５９、キラル純度１００％。
融点：１４６℃

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２６－５．３３（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６３－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５９
［α］_Ｄ ^２０：－１３６．０°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．４７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５５９、キラル純度１００％。
融点：１４９℃

実施例４：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離

中間体４ａの合成：
６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ５７８１７－１０－４］（１．２０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）懸濁液に、ヘキサン（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリドを０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．０９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加し、混合物を２時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（５％～５０％）の勾配で精製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５％～５０％）の勾配でさらに精製し、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ａ（２．９４ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン４ａ（２．６９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｂ（１．１５ｇ）を得た。

中間体４ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃で、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｂ（０．９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｃ（１．１６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｃ（１．１６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．５９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物を室温で６日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４、Ｈ_２Ｏおよび塩水で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（１５％～７０％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と混合した。固形分をろ過し、真空乾燥させて２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４、１．０５ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物４（１．３７ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：３６．２％ＭｅＯＨ、６０％ＣＯ_２、３．８％ＤＣＭ）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナンチオマー４Ａ（５４８ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー４Ｂ（５７４ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー４ＡをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（３×１．５ｍＬ）、５０℃で真空乾燥させて粉末のエナンチオマー４Ａ（３６９ｍｇ）を得た。エナンチオマー４ＢをＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（０．２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５×１．０ｍＬ）、５０℃で真空乾燥させて粉末のエナンチオマー４Ｂ（３５２ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．８９－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ １．３１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５－６．６８（ｍ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１６．９°（ｃ ０．５７５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５４ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度１００％。

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３５－２．４４（ｍ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０８（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６－６．６０（ｍ，１Ｈ）６．６４－６．７０（ｍ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：－１１５．４°（ｃ ０．４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０９ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度１００％。
融点：１７３℃

実施例５：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離

中間体５ａの合成：
６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ５７８１７－０９－１］（０．９８４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（８．９１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（２．１１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）により精製した。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（２－（２（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（１．０８ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（０．９１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（１．０８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り去り、室温で２．５時間撹拌を続けた。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモ－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ｂ（１．３ｇ）を得た。

中間体５ｃの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－ブロモ－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ｂ（１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６－０２－４］（１．４３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）により精製した。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（２－（２（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン５ｃ（１．１ｇ）を得た。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン５ｃ（０．８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２でＰｄ／Ｃ（１０％）（５４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１２時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９０／１０で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。ＣＨ_３ＣＮを添加して、生じた固形分をろ過し、乾燥させて２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）をラセミ混合物として得た。

化合物５（６４２ｍｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離し、３０１ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび３２０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１のエナンチオマーをＣＨ_３ＣＮで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、１９８ｍｇのエナンチオマー５Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、１９８ｍｇのエナンチオマー５Ｂを得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９１－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．９３－６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：－１１９．５°（ｃ ０．３７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．３０ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７７、キラル純度１００％。
融点：２０７℃

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｓ，１Ｈ）６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２６．１°（ｃ ０．３３４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ ２．９３ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７７、キラル純度９９．２％。
融点：２０６℃

実施例６：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂへのキラル分離

中間体６ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １０７１９７３－９５－９］（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．４１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を加え、この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルと混合することによって固化させた。固形分をろ別し、乾燥して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ａ（２．６５ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ａ（１．７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２でＰｄ／Ｃ（１０％）（１６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１２時間水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ｂ（９１０ｍｇ）を得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン６ｂ（１．０８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り去り、室温で３時間撹拌を続けた。３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６－０２－４］（１．７４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を５５℃で７２時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８．５／１．５）により行った。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物６、８６２ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物６（１．３ｇ）のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））により分離した。第１の溶出エナンチオマーを石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで固化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、４４１ｍｇのエナンチオマー６Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーを石油エーテル／ジイソプロピルエーテルで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、４６１ｍｇのエナンチオマー６Ｂを得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９２ － ６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９３－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４７．１°（ｃ ０．２９３６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８６ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７３、キラル純度１００％。

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５７３
［α］_Ｄ ^２０：－１５２．４°（ｃ ０．２９２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．４３ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５７３、キラル純度１００％。

実施例７：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離

中間体７ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １６９６７４－０１－５］（１．２７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。Ｈ_２Ｏを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏと混合した。固形分をろ別し、真空乾燥させて２－（２－（２（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ａ（１．３７ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン７ａ（１．４３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０７ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＥｔＯＡｃ（０％～１５％）の勾配で精製し、２－（４－クロロ－２－（２ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｂ（０．８８ｇ）を得た。

中間体７ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インド－ル－３－イル）エタノン７ｂ（１．４９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｃ（１．８１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン７ｃ（１．８１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（２．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）との混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。これらの相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ（５０％～１００％）の勾配で精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と混合した。固形分をろ過し、真空乾燥させて２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７、０．９７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物７（９１４ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー７Ａ（３５１ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー７Ｂ（３３７ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー７ＡをＭｅＯＨおよび水の１／１混合物（１０ｍＬ）中で撹拌した。固形分をろ別し、少量のＭｅＯＨ／水 １／１で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて白色粉末のエナンチオマー７Ａ（３２３ｍｇ）を得た。エナンチオマー７Ｂを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ（＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２））を用いてさらに精製した。所望の生成物を含む画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物をＭｅＯＨおよび水の１／１混合物（１０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。固形分をろ別し、少量のＭｅＯＨ／水 １／２で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて白色粉末のエナンチオマー７Ｂ（２０９ｍｇ）を得た。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．９１－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５
［α］_Ｄ ^２０：＋１２０．２°（ｃ ０．４９９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．４７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６５、キラル純度１００％。

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．９２－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６５
［α］_Ｄ ^２０：－１２５．０°（ｃ ０．４１４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｄ）：Ｒ_ｔ １．６０ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６５、キラル純度１００％。

実施例８：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離

中間体８ａの合成：
６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ １６２１００－９５－０］（１．６９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃およびＮ_２雰囲気下で滴下した。１５分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に注ぎ、混合物を激しく攪拌した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドでろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄し、ろ液をまとめ、減圧濃縮した。固形残留物をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ろ別し、少量のＣＨ_３ＣＮで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、白色固体の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ａ（２．３９ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン８ａ（２．３９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＤＩＰＥ／ＴＨＦ（２／１）中で攪拌し、ろ別し、ＤＩＰＥ（３×）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン８ｂ（０．９０ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（９８２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｂ（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｃ（１．１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン８ｃ（１．１０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８５７μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）との混合物を５５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌した水（２５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏ／２－ＭｅＴＨＦ ９／１の混合物で抽出し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させて、固形残留物を５０℃で減圧乾燥し、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８、６００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物８（５７０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー８Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水／ＭｅＯＨ ４／１（５ｍＬ）中に攪拌し、ろ別し、水／ＭｅＯＨ ４／１で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、エナンチオマー８Ａ（１７８ｍｇ）およびエナンチオマー８Ｂ（１８９ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２ － ６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１７２．４°（ｃ ０．４８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．５９ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度１００％。

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：－１７０．６°（ｃ ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．０６ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５６１、キラル純度９８．７％。

実施例９：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離

中間体９ａの合成：
ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の４－クロロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ ２４２０－２６－０］（７．７２ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ）、ベンジル２－ブロモエチルエーテル［ＣＡＳ １４６２－３７－９］（７．８ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。混合物を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄（２回）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロベンズアルデヒド９ａ（１４．２ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロベンズアルデヒド９ａ（２．１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）および３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６－０２－４］（１．４５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。得られたイミン９ｂを含む溶液をそのまま次の工程に使用した。

中間体９ｃの合成：
３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムクロリド［ＣＡＳ ４５６８－７１－２］（１．９５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を７０℃で１０分間攪拌した。この溶液を、イミン９ｂ（３．４２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ溶液、上記参照：中間体９ｂの合成）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート［ＣＡＳ １４９３７９９－６０－２］（２．７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で添加した。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、密封管に移し、その後、１つの単一モードのマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を用いて、出力０～４００Ｗ、１６０℃で４分間（一定保持時間）加熱した。混合物を減圧蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）により行った。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物（３．４８ｇ）をＣＨ_３ＯＨに溶解し、室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ別し、乾燥させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ｃ（１．２３ｇ）を得た。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ｄ（１．１０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２で１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１０分間水素化した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ろ液を減圧蒸発させ、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物９、９１０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物９（１．１５ｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＥｔＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離し、５４４ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび４６４ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１のエナンチオマーをＣＨ_３ＯＨおよび水で結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、３６２ｍｇのエナンチオマー９Ａを得た。第２のエナンチオマーをＣＨ_３ＯＨおよび水で結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、３４８ｍｇのエナンチオマー９Ｂを得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０９（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．９４－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
融点：２２８℃

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ） ６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９４－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：－１５４．３°（ｃ ０．２４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ １．７５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５９７、キラル純度１００％。

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９４－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１４２．６°（ｃ ０．２８４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．１５ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ５９７、キラル純度１００％。

実施例１０：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１０）の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離

中間体１０ａの合成：
５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ ２６２５９３－６３－５］（２．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃およびＮ_２雰囲気下で滴下した。１５分間０℃で攪拌した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．１７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃にまで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ６１００－１６－９］（６．８５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。氷浴を取り去り、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。混合物を９０分間撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し（４×１５０ｍＬ）、ろ液をまとめ、減圧蒸発させ、続いてＣＨ_３ＣＮおよびトルエンの混合物で共蒸発乾固させた。固形残留物をトルエン（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）中で攪拌し、ろ別し、少量のトルエン／ＣＨ_３ＣＮ（２／１）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ａ（１．８９ｇ）を得た。ろ液を減圧蒸発させた。残留物（６．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物中で撹拌し、ＤＩＰＥで洗浄し（２×）、真空下５０℃で乾燥して、１０ａの第２のバッチ（１．６２ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン１０ａ（１．６２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。固形残留物を他の画分とまとめ（総量：３ｇ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中で撹拌し、ろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（５×１ｍＬ）、真空下、４５℃で乾燥させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｂ（１．６４ｇ）を得た。

中間体１０ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．５６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｂ（１．６４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下で少量ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で４０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｃ（１．９２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１０ｃ（１．９５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（１．６０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７５ｍＬ）との混合物を、５５℃で１８時間、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌した水（３５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮと共蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させて、ＭｅＯＨと共蒸発させ、５０℃で減圧乾燥し、ラセミ２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１０、７００ｍｇ）を得た。化合物１０（５０ｍｇ）の試料少量を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒを用いてＭｅＯＨ／水の溶液からゆっくりと蒸発させることによって固化した。固形分をろ別し、水で洗浄し（３×）、真空下、４５℃で乾燥させて、化合物１０の分析サンプル（４６ｍｇ）を得た。

化合物１０（６５０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：２０％エタノール、８０％ヘプタン）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）の混合物中に攪拌し、ろ別し、水／ＭｅＯＨ ４／１で洗浄（４×）し、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１０Ａ（１１５ｍｇ）およびエナンチオマー１０Ｂ（１４０ｍｇ）を得た。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７－４．０７（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３
［α］_Ｄ ^２０：－１３９．３°（ｃ ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．２７ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６１３、キラル純度１００％。

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４１．７°（ｃ ０．５２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９２ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６１３、キラル純度１００％。

実施例１１：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１１）の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂを得るためのキラル分離

中間体１１ａの合成：
冷却した（－１５℃）、３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ８５３７７１－９０－１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびアジドギ酸エチル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（０．６９ｍｏｌ、Ｎａ １５．９ｇおよびＥｔＯＨ ７００ｍＬから生成）を２時間かけて滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（１．２Ｌ）で反応を停止させ、１０分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート１１ａ（３２ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｂの合成：
（Ｚ）－エチル２－アジド－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート１１ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）と混合し、沈殿物をろ別してメチル６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート１１ｂ（収量：１．４～１．６ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｃの合成：
メチル６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート１１ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、透明な溶液が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去し、残りの水溶液を濃ＨＣＬでｐＨ３～４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸１１ｃ（２２．７ｇ）を灰色の固形物として得た。

中間体１１ｄの合成：
６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸１１ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）のキノリン（１５０ｍＬ）懸濁液を、不活性雰囲気下で１２時間、２２０～２３０℃に加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４飽和水溶液で洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１１ｄ（３．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｅの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１１ｄ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（２．４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷を用いて０℃で慎重に反応物を反応停止させた。水を加え、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により行った。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｅ（２．１ｇ）を得た。

中間体１１ｇの合成：
Ｎ_２フロー下、０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（１．０６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液を、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｅ（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り去り、室温で３時間撹拌を続けた。３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ ６２６０６－０２－４］（１．６９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で４８時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎ ＨＣｌ（３回）で洗浄した後、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）により行った。純粋画分をまとめて蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６０／４０～５０／５０）により、再度精製した。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｇ（１．０７５ｇ）を得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１１ｇ（９３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１８ｍＬ）との混合物を大気圧下のＨ_２で１０％Ｐｄ／Ｃ（２７１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を触媒として用いて１時間水素化した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ろ液を減圧蒸発させた。精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２４ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）により行った。純粋画分をまとめて蒸発乾固させ、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１１、５４０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。化合物１１（５４０ｍｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰＯＨ＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離し、２５０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび２６０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／Ｅｔ_２Ｏ／ヘプタンで沈殿させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、２０９ｍｇのエナンチオマー１１Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテルで沈殿させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、１７２ｍｇのエナンチオマー１１Ｂを得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８４－４．０４（ｍ，５Ｈ）４．１５－４．２３（ｍ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
融点：２１２℃

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
［α］_Ｄ ^２０：－１０２．３°（ｃ ０．２０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ ３．６１ｍｉｎ、Ｍ－Ｆ ６２５、キラル純度１００％。

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０４（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６４３
［α］_Ｄ ^２０：＋１０１．８°（ｃ ０．２０８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｆ）：Ｒ_ｔ ４．３８ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６４３、キラル純度９８．７％。

実施例１２：２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１２）の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離

中間体１２ａの合成：
塩化ホウ素（ＩＩＩ）の１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）と、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２－雰囲気下、氷浴で冷却した。２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８６２５６－５９－９］（４．８８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を８時間加熱還流した。この混合物を氷浴により０℃にまで再び冷却した。２ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温に冷却した。固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（４×）。ろ液をまとめ、相分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ 勾配１００／０～０／１００）により精製した。所望の画分をまとめ、残留量３０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下、５０℃乾燥させて、１－（２－アミノ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－クロロエタノン１２ａ（１．３７ｇ）をえた。ろ液を減圧濃縮した。固形残留物をヘプタン（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し（３×）、真空下５０℃で乾燥して、１２ａの第２の画分（０．２４ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
１－（２－アミノ－３－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－クロロエタノン１２ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、さらに９０℃で２．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配１００／０～２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発させ、真空下、５０℃で乾燥させて、７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１２ｂ（１．２ｇ）を得た。

中間体１２ｃの合成：
７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール１２ｂ（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃およびＮ_２雰囲気下で滴下した。２５分間０℃で攪拌した後、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（４．７２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を、反応温度を５℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、さらに室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃にまで冷却し、ロッシェル塩［ＣＡＳ６１００－１６－９］（５．２５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の水（５．５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。氷浴を取り去り、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄し（４×１５０ｍＬ）、ろ液をまとめ、減圧蒸発させた。残留油分をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。固形残留物をＤＩＰＥ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中で攪拌し、ろ別し、ＤＩＰＥで洗浄（３回）し、真空下、５０℃で乾燥させて、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｃ（２．８８ｇ）を得た。

中間体１２ｄの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロフェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン１２ｃ（２．８８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ ５０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。生成物を含む画分をまとめ、減圧蒸発した。固形残留物をＤＩＰＥ（７．５ｍＬ）中で攪拌し、ろ別し、ＤＩＰＥ（２×）で洗浄し、真空下、４５℃で乾燥させて、２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３イル）エタノン１２ｄ（７８０ｍｇ）を得た。

中間体１２ｅの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７－５６－１］（３２７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｄ（３５４ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＮ_２雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で４５分間、さらに室温で７５分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×）で洗浄した。ろ液をまとめて減圧下で濃縮して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（４１９ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離：
２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（４１９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６－０２－４］（３３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）との混合物を６０℃で２０時間撹拌した。７０℃で７時間、さらに室温で６５時間、反応を続けた。揮発性物質を減圧蒸発させた。固形残留物と他の画分（１．１４ｇ）をまとめ、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発した。生成物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）から室温で結晶化し、ろ別し、ＥｔＯＨで洗浄（２×）して、４５℃で減圧乾燥し、ラセミ２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－２－（（３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－１－（７－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１２、２生成物：４８５ｍｇおよび１６９ｍｇ）を得た。

化合物１２（６０２ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：３０％エタノール、７０％ヘプタン）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１２Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１２Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを水（３．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）の混合物中に攪拌し、ろ別し、水／ＭｅＯＨ ３／１で洗浄（４×）し、真空下、４５℃で乾燥させて、エナンチオマー１２Ａ（２０２ｍｇ）およびエナンチオマー１２Ｂ（１６６ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９１－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０１ － ７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：－１１１．０°（ｃ ０．５１，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．３１ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６２７、キラル純度１００％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０１ － ７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ １．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：＋１０５．２°（ｃ ０．５１５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９１ｍｉｎ、ＭＨ^＋ ６２７、キラル純度９８．５％。

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した（ｅＧＰＦ）。培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μＭ～０．００００６４μＭまたは２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ－Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ－Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ－１株 ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株 １６６８１、ＤＥＮＶ－３株 Ｈ８７（ＮＣＰＶ）、ならびにＤＥＮＶ－４株 Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）およびＥＤＥＮ（ＳＧ／０６Ｋ２２７０ＤＫ１／２００５；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 ＱＧ３９８２５６）に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３またはＤＥＮＶ－４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントにより行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有する場合、β－アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μＭ～０．００００６４μＭまたは２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも１日間、－８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。細胞溶解物は－８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０により、表４Ｂの条件にしたがってｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５～８）。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦもしくはＣｌであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、かつＲ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、ならびに
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［２］ 前記化合物は以下の群：

から選択される、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［３］ 上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］ 薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であって、前記化合物は以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦもしくはＣｌであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＦ _３ もしくはＯＣＦ _３ であり、かつＲ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、または
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
から選択される使用。
［７］ 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療薬は、他の抗ウイルス剤である上記［７］に記載の使用。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   によって示される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である
   から選択される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
2. 前記化合物は以下の群：
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
3. 請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
6. 次の構造式（Ｉ）
   

   

   によって示される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における使用であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   から選択される使用。
7. 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項６に記載の使用。
8. 前記追加の治療薬は、他の抗ウイルス剤である請求項７に記載の使用。
9. 次の構造式（Ｉ）
   

   

   によって示される化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害する方法で使用するための医薬組成物であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦ、ＣｌもしくはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦもしくはＣｌであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   から選択される医薬組成物。
10. 前記方法が、追加の治療薬を同時投与することをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記追加の治療薬が、抗ウイルス剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
    ａ）一般式（ＩＩ）の２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸を、塩素化試薬を用いて一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体に変換する工程と、ここで、ＰＧは保護基である、
    ｂ）一般式（Ｖ）の３－アシル化インドールを提供するための、好適な溶媒中での、通常、冷却を含む、好適な反応条件下での、ルイス酸試薬を使用して行う、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物の、一般式（ＩＶ）の置換インドールとのフリーデル・クラフツ反応の工程と、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に記載したのと同じ意味を有する、
    ｃ）一般式（ＶＩ）の化合物を提供するための、一般式（Ｖ）の化合物からの保護基ＰＧの除去の工程と、
    ｄ）一般式（ＶＩＩ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、試薬を用いる（ＶＩ）の臭素化の工程と、
    ｅ）一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として提供するための、好適な溶媒中での、任意選択的に塩基を用いての、一般式（ＶＩＩ）の化合物の、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との反応の工程と、
    ｆ）一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式Ｉの化合物のキラル分離の工程と
    を含む、方法。
    

    
13. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
    以下の工程：
    ｉ）一般式（ＩＩ）の２－（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸を、塩素化試薬を用いて一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物誘導体に変換することと、
    ｉｉ）一般式（Ｖ）の３－アシル化インドールを提供するための、好適な溶媒中での、通常、冷却を含む、好適な反応条件下での、ルイス酸試薬を使用して行う、一般式（ＩＩＩ）の酸塩化物の、一般式（ＩＶ）の置換インドールとのフリーデル・クラフツ反応の工程と、
    ｉｉｉ）一般式（ＩＸ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、好適な臭素化試薬を用いての、一般式（Ｖ）の中間体のカルボニル官能基のα位での臭素化の工程と、ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に記載したのと同じ意味を有する、
    ｉｖ）一般式（Ｘ）の化合物を提供するための、好適な溶媒中での、任意選択的に塩基を用いての、一般式（ＩＸ）の化合物の、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との反応の工程と、
    ｖ）一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として生成するための、好適な溶媒中での、一般式（Ｘ）の化合物からのＯ－保護基の除去の工程と、
    ｖｉ）一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式Ｉの化合物のキラル分離の工程
    による、一般式（Ｖ）の中間体を一般式Ｉの化合物へ変換する工程を含む、方法。
    

    
14. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、
    Ｉ）中間体イミン（ＸＩＩ）を提供するための、好適な溶媒中での、２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－４－クロロベンズアルデヒド（ＸＩ）の、３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）との縮合の工程と、
    ＩＩ）一般式（Ｘ）の化合物を提供するための、極反転触媒の存在下での、一般式（ＸＩＩＩ）の置換されたＮ－Ｂｏｃ保護インドールカルボキシアルデヒドの添加の工程と、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１に記載したのと同じ意味を有する、
    ＩＩＩ）一般式Ｉの化合物をラセミ混合物として生成するための、好適な溶媒中での、一般式（Ｘ）の化合物からのＯ－保護基（ＰＧ）の除去の工程と、
    ＩＶ）一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを提供するための、一般式Ｉの化合物のキラル分離の工程と
    を含む、方法。