KR102646174B1 - 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 1- 또는 2-치환 인돌 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 1- 또는 2-치환 인돌 화합물, 상기 화합물을 사용하는 것에 의해 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 또한 의약으로서 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이 화합물의 약제학적 조성물 또는 복합 제제, 의약으로서 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1- 또는 2-치환 인돌 유도체, 이들 화합물을 사용하는 것에 의해 뎅기 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 또한 의약으로서 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 이들 화합물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 이 화합물의 약제학적 조성물 또는 복합 제제, 의약으로서 사용하기 위한, 더욱 바람직하게는 뎅기 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
모기 또는 진드기에 의해 전염되는 플라비바이러스(flavivirus)는 인간에서 뇌염 및 출혈열과 같은 생명을 위협하는 감염을 야기한다. 플라비바이러스 뎅기에는 4가지 별개의, 그러나 밀접하게 관련된 혈청형, 소위 DENV-1, -2, -3, 및 -4가 알려져 있다. 뎅기열은 전 세계 대부분의 열대 및 아열대 지역, 주로 도시 및 준도시 구역에서 풍토성이다. 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO)에 따르면, 10억 명의 아동을 포함하는 25억 명의 사람이 DENV 감염의 위험에 처해있다(WHO, 2002). 추정으로 5천만 내지 1억 사례의 뎅기열[DF], 50만 사례의 중증 뎅기 질환(즉, 뎅기 출혈열[DHF] 및 뎅기 쇽 증후군[DSS]), 그리고 2만이 넘는 사망이 매년 세계적으로 일어난다. DHF는 풍토성 지역에서 아동 사이에서의 입원 및 사망의 가장 중요한 원인이 되었다. 대체로, 뎅기열은 아르보바이러스 질환의 가장 일반적인 원인을 대표한다. 최근 라틴 아메리카, 동남아시아 및 서태평양에 위치하는 국가(브라질, 푸에르토리코, 베네수엘라, 캄보디아, 인도네시아, 베트남, 타일랜드를 포함함)에서의 대량 발생으로 인해, 뎅기열 사례의 수는 과거를 넘어 극적으로 증가하였다. 이 질환이 새로운 구역으로 확산되고 있으므로 뎅기열 사례의 수가 증가하고 있을 뿐만 아니라, 그 발생이 더욱 심해지는 경향이 있다.
뎅기 바이러스 감염과 연관된 질환의 예방 및/또는 제어를 위해, 현재 이용 가능한 유일한 방법은 그 매개체를 제어하기 위한 모기 박멸 전략이다. 비록 뎅기열에 대한 백신의 개발에 진전이 이루어지고 있지만, 많은 어려움에 직면하고 있다. 이들은 항체-의존성 강화(antibody-dependent enhancement, ADE)로 언급되는 현상의 존재를 포함한다.
하나의 혈청형에 의한 감염으로부터의 회복은 그 혈청형에 대한 평생 면역을 제공하지만 다른 3가지 혈청형 중 하나에 의한 차후의 감염에 대해서는 단지 부분적이고 일시적인 보호를 부여한다. 또 다른 혈청형의 감염 후, 기존의 이종 항체는 새로 감염된 뎅기 바이러스 혈청형과 복합체를 형성하지만 그 병원체를 중화시키지 못한다. 대신에, 바이러스의 세포 침입이 촉진되어, 제어되지 않는 바이러스 복제 및 더 높은 피크 바이러스 역가를 야기하는 것으로 생각된다. 1차 및 2차 감염 둘 다에서, 더 높은 바이러스 역가는 더 중증의 뎅기 질환과 연관된다. 모체 항체는 모유 수유에 의해 영아에게 용이하게 전달될 수 있기 때문에, 이것은 아동이 성인보다 더 많이 중증 뎅기 질환에 걸리는 이유의 하나일 수 있을 것이다.
고풍토성 지역으로도 불리는, 2가지 이상의 혈청형이 동시에 퍼지는 장소에서는, 더 중증의 2차 감염을 겪을 위험의 증가로 인해 중증 뎅기 질환의 위험이 상당히 더 높다. 더욱이, 고풍토성 상황에서는, 더 독성인 균주의 출현 가능성이 증가하고, 이는 차례로 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇽 증후군의 가능성을 증가시킨다.
이집트 숲모기(Aedes aegypti) 및 흰줄 숲모기(Aedes albopictus)(외줄 모기)를 포함하는 뎅기 매개 모기는 지구상에서 북쪽으로 이동하고 있다. 미국 질병 관리 예방 센터((United States (US) Centers for Disease Control and Prevention, CDC)에 따르면, 이들 모기는 둘 다 현재 남부 텍사스에 편재한다. 뎅기열-매개 모기의 북쪽으로의 확산은 미국에 국한되지 않고, 유럽에서도 관찰되었다.
최근(2015년 12월), 사노피 파스퇴르(Sanofi Pasteur)에 의해 생산된 뎅기열 백신은 멕시코에서 최초로 승인되었다. 이 백신은 브라질, 필리핀 및 엘살바도르에서도 승인되었다. 뎅기열이 공중 보건 우선순위인 다른 국가에서 규제 심사 과정이 진행 중이다. 그럼에도 불구하고, 이 백신은, 특히 DENV-1 및 -2에 대한 제한된 효능, 플라비바이러스-무경험 대상에서의 낮은 효능 및 긴 투약 일정으로 인해 상당한 개선의 여지가 남아있다.
이들 결점에도 불구하고, 이 백신은 풍토병 환경에서의 게임 체인저로, 이는 뎅기열의 가장 큰 부담을 진 매우 어린 영아에서는 아닐 것으로 보이지만, 인구의 대부분에 보호를 제공할 것이기 때문이다. 또한, 플라비바이러스-무경험 대상에서의 매우 제한된 효능 및 투약 일정은 비-풍토성 구역으로부터 뎅기-풍토성 구역으로 여행하는 자에게 있어서 이것을 부적절하게 만들고 가치있는/비용-효율적인 것으로 보이지 않는다. 위에 언급된 뎅기열 백신의 결점이 노출-전 예방을 위한 뎅기 항바이러스제에 대한 요구가 존재하는 이유이다.
더욱이, 오늘날, 뎅기열 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 특이적 항바이러스 약물은 이용 가능하지 않다. 명백히, 동물에서, 더욱 특히는 인간에서 바이러스 감염, 그리고 특별히 플라비바이러스, 더욱 특히는 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 치료제에 대하여 충족되지 못한 커다란 의학적 요구가 여전히 존재한다. 양호한 항-바이러스 효력을 갖고, 부작용이 없거나 그 수준이 낮고, 복수의 뎅기 바이러스 혈청형에 대한 광범위한 활성을 갖고, 낮은 독성 및/또는 양호한 약동학 또는 약력학 특성을 갖는 화합물이 고도로 요구된다.
본 발명은 이제 뎅기 바이러스의 네(4) 가지 혈청형 모두에 대한 높고 강력한 활성을 보이는 화합물인 1- 또는 2-치환 인돌 유도체를 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 양호한 약동학 프로파일을 보유하고 놀랍게도 이들 특이적인 화합물은 개선된 키랄 안정성을 보여준다.
본 발명은 위에 언급된 문제 중 적어도 하나가 본 발명의 현 화합물에 의해 해결될 수 있다는 예상치 못한 발견을 기반으로 한다.
본 발명은 현재 알려진 네(4) 가지 혈청형 모두에 대한 강력한 항바이러스 활성을 보유한 것을 보여준 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 이들 화합물이 뎅기 바이러스(DENV)의 증식을 효율적으로 억제하는 것을 입증한다. 따라서, 이들 화합물은 동물, 포유류 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에, 더욱 특이적으로, 뎅기 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는 유용한 계열의 강력한 화합물을 구성한다.
더욱이, 본 발명은 이러한 화합물의 의약으로서의 용도, 그리고 동물 또는 포유류에서, 더욱 특히는 인간에서 바이러스 감염, 특히 뎅기 바이러스의 과(family)에 속하는 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 모든 화합물의 제조 방법 및 이들을 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 선택적으로 다른 항바이러스제와 같은 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 필요로 하는 환자에 투여하는 것에 의한, 인간에서 뎅기 바이러스 감염의 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 1- 또는 2-치환 인돌 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체의 제공으로; 상기 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
[화학식 I]
여기에서, R1은 H이고, R2는 F, Cl 또는 OCH3이고 R3는 H이거나;
R1은 H이고, R2는 F 또는 Cl이고 R3는 CH3이거나;
R1은 CH3이고, R2는 OCH3이고 R3는 H이거나;
R1은 F이고, R2는 F이고 R3는 H이거나;
R1은 CH3이고, R2는 F이고 R3는 H이거나;
R1은 CF3 또는 OCF3이고, R2는 H이고 R3는 H이거나;
R1은 OCF3이고, R2는 OCH3이고 R3는 H이거나, 또는
R1은 OCF3이고, R2는 H이고 R3는 CH3이다.
특히, 본 발명의 화합물 또는 이들의 입체 이성질체 형태, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체는 다음의 군으로부터 선택된다:
본 발명의 일부는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다. 적절한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적절한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화된 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다.
"다형체"라는 용어는 하나보다 많은 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 말한다.
본 발명의 화합물은 결정성 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그(plug), 분말, 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 "부형제"라는 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하기 위하여 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 제형의 성질과 같은 요인에 의존한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 하위군(subgroup)은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는, 전신적으로 투여되는 약물에 보통 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 선택적으로 부가염 형태인, 유효량의 특정 화합물이 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 조합되는데, 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 경구 또는 직장 투여를 위해 적절한, 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구용 제형으로 제조하는 데 있어서는, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제, 유제, 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제, 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 투여용 단위 제형을 대표하는데, 이 경우 명백히 고체인 약제학적 담체가 이용된다. 사용 직전에 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다.
투여의 용이성 및 제제의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용되는 단위 제형은 단일의 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할정 또는 코팅정을 포함하는), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁제 등, 그리고 이의 분리된 멀티플이다.
감염성 질환의 치료 분야의 당업자는 이하에 제시되는 시험 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 1일 유효량은 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 10 mg일 것으로 고려된다. 요구되는 용량을 하루 동안 2, 3, 또는 4회 이상의 하위-용량(sub-dose)으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은, 예를 들어 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 그리고 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
해당 분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여의 빈도 및 투여량은 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 건강 상태뿐 아니라 개체가 복용할 수 있는 다른 약제에 의존한다. 더욱이, 유효량은 치료받는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의료진의 평가에 따라 저하 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 위에 언급된 유효량 범위는 단지 지침일 뿐이고, 본 발명의 범위 또는 용도를 임의의 정도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시는 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 임의의 동위원소를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명에 사용되는 본 화합물은 또한, 동일한 결합의 순서에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물로 정의되는, 이들의 입체화학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은, 상기 화합물이 보유할 수 있을 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포괄한다.
상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 임의의 라세미 혼합물 또는 라세미체를 비롯하여 순수한 형태이거나 상호 혼합물 형태의 본 발명에 사용되는 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 언급되는 화합물 및 중간체의 순수 입체 이성질체 형태는, 상기 화합물 또는 중간체와 동일한 기본적 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, '입체 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 적어도 80%의 입체 이성질체 과잉률(즉, 최소 90%의 한 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률(즉, 한 이성질체가 100%이고 다른 것은 없음)을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히는 90% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는, 한층 더 특히는 94% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는, 그리고 가장 특히는 97% 내지 100%까지의 입체 이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체와 관련된다. '거울상 이성질체로서 순수한' 및 '부분입체 이성질체로서 순수한'이라는 용어는 유사한 방식으로, 그러나 각각 문제의 혼합물의 거울상 이성질체 과잉률, 부분입체 이성질체 과잉률과 관련된 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 발명에서 사용되는 화합물 및 중간체의 순수 입체 이성질체 형태는 본 기술 분야에 공지된 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학 활성 산 또는 염기로 이들의 부분입체 이성질체 염을 선택적 결정화하는 것에 의해 서로 분리될 수 있다. 이의 예로는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피 기법에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체 이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
일반적인 합성 접근법
일반식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 약술된 바와 같이 수행될 수 있다. 하이드록실 기능기의 O-보호기 PG(PG는, 예를 들어 O-벤질 보호기일 수 있음)를 포함하는 일반식 II의 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)아세트산 유도체는, 예를 들어 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 염소화 시약을 사용하여 일반식 III의 상응하는 산 염화물 유도체로 전환될 수 있다. 일반식 III의 산 염화물과 일반식 IV의 치환된 인돌의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응은, 예를 들어 CH2Cl2와 같은 적절한 용매에서, 그리고 전형적으로 냉각을 포함하는 적절한 반응 조건 하에, 예를 들어 Et2AlCl과 같은 루이스산 시약을 사용하여 수행되어 일반식 V의 3-아실화된 인돌을 제공할 수 있다. 일반식 V의 화합물로부터 보호기 PG의 제거는, 예를 들어 EtOAc와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 환원성 가수소분해(PG=벤질)에 의해 수행되어 일반식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 VI의 화합물의 카보닐 모이어티로 알파 위치에 아닐린 모이어티를 도입하는 것은, 예를 들어 THF와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 삼브롬화페닐트리메틸암모늄과 같은 시약으로, 예를 들어 VI의 브롬화에 의해 일반식 VII의 화합물을 제공하고, 예를 들어 CH3CN과 같은 적절한 용매에서, 그리고 선택적으로, 예를 들어 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기를 사용하여, 일반식 VII의 화합물과 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린(VIII)을 차후에 반응시키는 것에 의해 일반식 I의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공하는 것을 포함하는 반응 순서에 의해 달성될 수 있다. 일반식 I의 화합물의 키랄 분리는, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 일반식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하도록 수행될 수 있다.
반응식 1
대안적으로, 일반식 V의 중간체의 일반식 I의 화합물로의 전환은 반응식 2에 약술된 반응 순서에 의해 달성될 수 있다: 예를 들어 THF와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 삼브롬화페닐트리메틸암모늄과 같은 적절한 브롬화 시약을 사용한 일반식 V의 중간체의 카보닐 기능기의 알파 위치에서의 브롬화는 일반식 IX의 화합물을 제공한다. 예를 들어 CH3CN과 같은 적절한 용매에서, 그리고 선택적으로, 예를 들어 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기를 사용한, 일반식 IX의 화합물과 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린(VIII)의 차후 반응은 일반식 X의 화합물을 제공한다. 예를 들어 EtOAc 또는 MeOH와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 환원성 가수소분해에 의한 일반식 X의 화합물로부터 O-보호기(PG)의 제거 후(PG=벤질), 일반식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 생성된다. 일반식 I의 화합물의 키랄 분리는, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 일반식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하도록 수행될 수 있다.
반응식 2
제3 접근법에서, 일반식 I의 화합물의 합성은 반응식 3에 약술된 반응 순서에 의해 달성될 수 있다. 이 접근법은 일반식 I의 화합물의 중심 골격을 구성하기 위한 핵심 반응 단계로서 원-포트(one-pot) 3성분 반응을 이용한다: 예를 들어, EtOH와 같은 적절한 용매에서 2-(2-(벤질옥시)-에톡시)-4-클로로벤즈알데히드(XI)와 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린(VIII)의 축합은 중간체 이민 XII를 제공하고, 일반식 XIII의 치환된 N-Boc-보호된 인돌-카복스알데히드의 부가시, 그리고 예를 들어 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-이움과 같은 극성 반전 (Umpolung) 촉매의 존재에서 일반식 X의 화합물을 제공한다. 예를 들어 EtOAc 또는 MeOH와 같은 적절한 용매에서, 예를 들어 환원성 가수소분해에 의해 일반식 X의 화합물로부터 O-보호기(PG)의 제거 후(PG=벤질), 일반식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 생성된다. 일반식 I의 화합물의 키랄 분리는, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 일반식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하도록 수행될 수 있다.
반응식 3
실시예
LC/MS 방법
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기 방법의 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid), "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
LC/MS 방법 표(유량은 mL/분으로; 컬럼 온도(T)는 ℃; 실행 시간은 분으로 표현됨).
SFC
/
MS법
이산화탄소(CO2)를 전달하기 위한 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토 샘플러, 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀이 구비된 다이오드 어레이 검출기로 구성되는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되는 경우, 컬럼으로부터의 유동물은 (MS)로 가져갔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다. SFC/MS 분석 방법(유량은 mL/분으로; 컬럼 온도(T)는 ℃로; 실행 시간은 분으로; 배압(BPR)은 bar로 표현됨).
융점
값은 피크 값 또는 용융 범위 중 하나이고, 이 분석 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
DSC823e
(
DSC로
표시됨)
많은 화합물에서, 융점(MP)은 DSC823e(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
선광도:
선광도는 나트륨 램프를 갖춘 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하였고 다음과 같이 보고하였다: [α]°(λ, c g/100 mL, 용매, T℃).
[α]λ T = (100α)/(l x c): 여기에서 l은 dm 단위의 경로 길이이고 c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 mL 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D선)인 경우, 기호 D가 대신 사용될 수 있을 것이다. 선광도 부호(+ 또는 -)는 항상 주어져야 한다. 이 등식 사용시, 농도 및 용매는 항상 선광도 다음의 괄호 안에 제공된다. 선광도는 도(°)를 사용하여 보고되고 농도의 단위는 주어지지 않는다(g/100 mL로 추정됨).
실시예 1: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 1)의 합성 및 거울상 이성질체 1A 및 1B로의 키랄 분리.
중간체 1a의 합성:
무수 THF(300 mL) 중 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산[CAS 170737-95-8](20 g, 101 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 염화옥살릴(18 mL, 202 mmol) 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(300 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 에틸 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 1a(23 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1b의 합성:
-30℃로 냉각된 CH2Cl2(350 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 1a(10 g, 44 mmol)의 용액에 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 CH2Cl2 중 1M BBr3(87.5 mL, 87.5 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 후 메탄올로 반응을 정지시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 상을 분리시켰다. 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)아세테이트 1b(9.5 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1c의 합성:
DMF(50 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-2-하이드록시페닐)아세테이트 1b[CAS 1261826-30-5](2.82 g, 13.1 mmol) 및 탄산세슘(8.56 g, 26.3 mmol)의 혼합물에 벤질 2-브로모에틸 에테르[CAS 1462-37-9](2.29 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(2%에서 20%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세테이트 1c(4.17 g)를 수득하였다.
중간체 1d의 합성:
EtOH(80 mL) 및 THF(40 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세테이트 1c(4.17 g, 12.0 mmol)의 용액에 0.5N NaOH(72 mL, 36.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 부분 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세트산 1d(3.83 g)을 수득하였다.
중간체 1e의 합성:
염화티오닐(50 mL, 689 mmol) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세트산 1d(7.12 g, 22.2 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 톨루엔과 공동-증발시켜 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(7.53 g)를 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 1f의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(22.2 mL, 22.2 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(100 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌[CAS 399-51-9](2 g, 14.8 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 내부 온도를 4℃ 아래로 유지하면서 디클로로메탄(75 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(7.53 g, 22.2 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(9 mL) 중 타르타르산칼륨나트륨 4수화물(로셸(Rochelle) 염)[CAS 6100-16-9](8.35 g, 29.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. THF(200 mL) 및 Na2SO4(35 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 dicalite® 상에서 여과하고 필터 케이크를 THF로 수회 세척하였다. 여액을 합하여 감압 하에 증발시키고 CH3CN과 공동-증발시켰다. 고형 잔류물을 CH3CN(20 mL)에서 40℃로 교반하였다. 침전을 여과하고 고체를 CH3CN(3 x 3 mL)으로 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 조(crude) 화합물 1f(2.48 g)를 수득하였다. 여액의 농축으로 1f(0.9 g)의 제2 수확물을 제공하였다. 합한 분획(3.4 g)을 EtOAc로 재결정하였다. 침전을 여과하고 EtOAc(3x)로 세척하고 진공 하에 45℃로 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄온 1f(2.21g)을 수득하였다.
중간체 1g의 합성:
EtOAc(75 mL) 및 THF(40 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 1f(2.21 g, 5.05 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(1 g)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 dicalite® 상에서 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(10 mL) 및 디이소프로필 에테르(20 mL)의 혼합물로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고, 디이소프로필 에테르(3x)로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 1g(1.52 g)을 수득하였다.
중간체 1h의 합성:
삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.73 g, 4.59 mmol)을 THF(60 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)-페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 1g(1.52 g, 4.37 mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 및 실온에서 90분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 합하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 1h(1.87 g)을 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
화합물 1의 합성 및 거울상
이성질체
1A 및 1B로의 키랄 분리:
CH3CN(125 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 1h(1.87 g, 4.37 mmol), 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.76 g, 8.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.51 mL, 8.74 mmol)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 Et2O(2x)로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시키고, CH3CN과 공동-증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(고정상: Kromasil® C18 100A 5 ㎛(Eka Nobel), 이동상: 물 중 50% 중탄산암모늄(0.25%), 50% 아세토니트릴에서 물 중 0% 중탄산암모늄(0.25%), 100% 아세토니트릴 구배). 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 화합물 1(1400 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 1(1400 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(Normal Phase Chiral separation)(고정상: (S,S) Whelk-O1, 5 ㎛ 리사이클링 피크 쉐이빙(recycling peak shaving) 기법, 이동상: 100% 에탄올)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 1A(588 mg) 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 1B(466 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체 1A를 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 12 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O(7.5 mL) + MeOH(2.5 mL)에서 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O/MeOH 3/1(3x)로 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 1A(0.425 g)를 수득하였다. 거울상 이성질체 1B를 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 12 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O(7.5 mL) + MeOH(2.5 mL)에서 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O/MeOH 3/1(4x)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 1B(0.375 g)를 수득하였다.
화합물 1:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 - 4.09 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 3 H) 7.25 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 12.17 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-D): Rt 3.70분, MH+ 547
거울상 이성질체
1A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.26 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.15 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.05분, MH+ 547
[α]D 20: +139.3°(c 0.435, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.52분, MH+ 547, 키랄 순도 99.0%.
거울상 이성질체
1B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.15 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.05분, MH+ 547
[α]D 20: -145.6°(c 0.605, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.02분, MH+ 547, 키랄 순도 97.9%.
실시예 2: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시) 페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 2)의 합성 및 거울상 이성질체 2A 및 2B의 키랄 분리.
중간체 2a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(15.0 mL, 15.0 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(35 mL) 중 6-클로로-1H-인돌[CAS 17422-33-2](1.52 g, 10.0 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(10 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(5.09 g, 15.0 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1M 로셸 염 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 EtOAc와 3N HCl 사이에 분배시켰다. 상을 분리시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분말로 하였다. 침전을 여과하고 진공 하에 건조하여 제1 배치의 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-에탄온 2a을 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(0%에서 50%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 제2 수확물 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에탄온 2a(두 배치의 전체량: 2.10 g)를 수득하였다.
중간체 2b의 합성:
EtOAc(40 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에탄온 2a(1.98 g, 4.36 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.2 g)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 THF로 희석하고 celite®를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)에탄온 2b(1.29 g)를 수득하였다.
중간체 2c의 합성:
THF(10 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.47 g, 3.91 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(25 mL) 중1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)에탄온 2b(1.29 g, 3.55 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-브로모-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)에탄온 2c(1.57 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 2의 합성 및
거울상 이성질체
2A 및 2B로의 키랄 분리:
CH3CN(35 mL) 및 THF(10 mL) 중 2-브로모-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)에탄온 2c(1.57 g, 3.55 mmol) 및 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](2.14 g, 10.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1N HCl로 세척하였다. 유기상을 1N HCl 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 THF로 분말로 하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 EtOAc의 구배(10%에서 100%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 앞서 얻은 고체와 합하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 EtOAc(50%)를 용출액으로 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 2, 0.99 g)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 2(894 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: AS 20 ㎛, 이동상: 100% 메탄올)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 2A(324 mg) 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 2B(328 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체를 둘 다 다음과 같이 고체화하였다: 고체를 물과 MeOH(10 mL)의 1/1 혼합물에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 2A(253 mg) 및 거울상 이성질체 2B(252 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 2:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.83 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 (m, 2 H) 5.31 (br. s., 1 H) 6.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-E): Rt 1.37분, MH+ 563
거울상 이성질체
2A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (br t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.37 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.11분, MH+ 563
[α]D 20: +149.5°(c 0.43, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.15분, MH+ 563, 키랄 순도 100%.
융점: 122℃
거울상 이성질체
2B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (br t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.37 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (br s, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.11분, MH+ 563
[α]D 20: -144.1°(c 0.401, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.68분, MH+ 563, 키랄 순도 100%.
융점: 121℃
실시예 3: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 3)의 합성 및 거울상 이성질체 3A 및 3B로의 키랄 분리.
중간체 3a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(17.2 mL, 17.2 mmol)을 -50℃에서 CH2Cl2(56 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌[CAS 3189-13-7](1.69 g, 11.5 mmol)의 현탁액으로 적가하였다. -50℃에서 30분 후, CH2Cl2(23 mL) 중 2-(2-(2-(벤질-옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(5.82 g, 17.2 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온되도록 하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 1M 로셸 염 용액으로 따라 부었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(20%에서 60%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄온 3a(1.39 g)을 수득하였다.
중간체 3b의 합성:
EtOAc(125 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄온 3a(2.13 g, 4.79 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.2 g)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하였다. 필터 패드를 THF로 세척하였다. 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄온 3b(1.38 g)를 수득하였다.
화합물 3의 합성 및
거울상 이성질체
3A 및 3B로의 키랄 분리:
THF(27 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.57 g, 4.18 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(37 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄온 3b(1.38 g, 3.83 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](3.85 g, 19.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 64시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 MeOH의 구배(0%에서 10%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(50%에서 95%)를 사용한 차후의 정제에 이어서 EtOAc로부터 침전시켜 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 3, 1.12 g)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 3(1.12 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: AS 20 ㎛, 이동상: 100% 메탄올)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 3A를, 그리고 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 3B를 수득하였다. 거울상 이성질체 3A를 Et2O(6 mL) 및 CH3CN(0.3 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 고체를 여과하고 Et2O(5x 1.5 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 3A(392 mg)를 분말로서 수득하였다. 거울상 이성질체 3B를 Et2O(3 mL) 및 CH3CN(0.15 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 고체를 여과하고 Et2O(5x 1.0 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 거울상 이성질체 3B(172 mg)를 분말로서 수득하였다.
화합물 3:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 - 4.10 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.30 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 6.94 (m, 3 H) 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-D): Rt 3.49분, MH+ 559
거울상 이성질체
3A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 6.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.55 - 6.58 (m, 1 H) 6.63 - 6.67 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (br s, 1 H)
LC/MS (방법 LC-B): Rt 1.90분, MH+ 559
[α]D 20: +139.1°(c 0.445, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.04분, MH+ 559, 키랄 순도 100%.
융점: 146℃
거울상 이성질체
3B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.55 - 6.58 (m, 1 H) 6.63 - 6.67 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 1.89분, MH+ 559
[α]D 20: -136.0°(c 0.455, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.47분, MH+ 559, 키랄 순도 100%.
융점: 149℃
실시예 4: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 4)의 합성 및 거울상 이성질체 4A 및 4B로의 키랄 분리.
중간체 4a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(12.2 mL, 12.2 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(17 mL) 중 6-플루오로-7-메틸-1H-인돌[CAS 57817-10-4](1.20 g, 8.04 mmol)의 현탁액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(17 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)-에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(4.09 g, 12.1 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1M 로셸 염 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 EtOAc의 구배(5%에서 50%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(5%에서 50%)를 사용한 추가의 정제로 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4a(2.94 g)를 수득하였다.
중간체 4b의 합성:
EtOAc(150 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4a(2.69 g, 5.95 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.3 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4b(1.15 g)를 수득하였다.
중간체 4c의 합성:
THF(18 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.09 g, 2.89 mmol)의 용액을 0℃에서 THF(25 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4b(0.95 g, 2.63 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4c(1.16 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 4의 합성 및
거울상 이성질체
4A 및 4B로의 키랄 분리:
CH3CN(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 4c(1.16 g, 2.63 mmol) 및 3-메톡시-5-(메틸설포닐)-아닐린[CAS 62606-02-4](1.59 g, 7.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척하였다. 유기상을 1N HCl, 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 EtOAc의 구배(15%에서 70%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 4, 1.05 g)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 4(1.37 g)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 키랄 SFC(고정상: Chiralpak® IA 5 ㎛ 250 x 20 mm, 이동상: 36.2% MeOH, 60% CO2, 3.8% DCM)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 4A(548 mg) 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 4B(574 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체 4A를 Et2O(6 mL) 및 CH3CN(0.25 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 고체를 여과하고 Et2O(3x 1.5 mL)로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 4A(369 mg)를 분말로서 수득하였다. 거울상 이성질체 4B를 Et2O(6 mL) 및 CH3CN(0.25 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 고체를 여과하고 Et2O(5x 1.0 mL)로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 4B(352 mg)를 분말로서 수득하였다.
화합물 4:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.10 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.32 (br. s., 1 H) 6.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.89 - 7.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-E): Rt 1.31분, MH+ 561
거울상 이성질체 4A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.28 (br t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 - 6.68 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 12.21 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.10분, MH+ 561
[α]D 20: +116.9°(c 0.575, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.54분, MH+ 561, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체
4B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.35 - 2.44 (m, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.08 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.29 (br s, 1 H) 6.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.21 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 2.04분, MH+ 561
[α]D 20: -115.4°(c 0.455, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.09분, MH+ 561, 키랄 순도 100%.
융점: 173℃
실시예 5: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 5)의 합성 및 거울상 이성질체 5A 및 5B로의 키랄 분리.
중간체 5a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(8.91 mL, 8.91 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(40 mL) 중 6-클로로-7-메틸-1H-인돌[CAS 57817-09-1](0.984 g, 5.94 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(40 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로-페닐)아세틸 클로라이드 1e(2.11 g, 6.22 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 120 g, 헵탄/EtOAc 70/30)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고 증발 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 5a(1.08 g)를 수득하였다.
중간체 5b의 합성:
N2 흐름 하에 0℃에서, THF(40 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](0.91 g, 2.42 mmol)의 용액을 THF(40 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄온 5a(1.08 g, 2.31 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 제거하고 실온에서 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 침전을 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로-페닐)-2-브로모-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 5b(1.3 g)를 수득하였다.
중간체 5c의 합성:
CH3CN(80 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-2-브로모-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 5b(1.3 g, 2.38 mmol) 및 3-메톡시-5-(메틸-설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.43 g, 7.13 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 24 g, 헵탄/EtOAc 70/30)로 정제하였다. 순수 분획을 합하고 증발 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온 5c(1.1 g)를 수득하였다.
화합물 5의 합성 및
거울상 이성질체
5A 및 5B로의 키랄 분리:
EtOAc(40 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온 5c(0.8 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 H2의 대기압 하에 12시간 동안 Pd/C(10%)(54 mg, 0.05 mmol)를 촉매로 수소화시켰다. 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc, 다음에 CH2Cl2/CH3OH 90/10로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. CH3CN를 첨가하고 형성된 고체를 여과하고 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)페닐)-1-(6-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸-설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 5)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 5(642 mg)의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: Chiralpak® ICOD-H 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH (+ 0.3% iPrNH2))를 통해 분리하여, 301 mg의 제1 용출 거울상 이성질체 및 320 mg의 제2 용출 거울상 이성질체를 수득하였다. 제1 용출 거울상 이성질체를 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 198 mg의 거울상 이성질체 5A를 수득하였다. 제2 용출 거울상 이성질체를 CH3CN으로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 198 mg의 거울상 이성질체 5B를 수득하였다.
화합물 5:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.91 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (br s, 1 H) 6.41 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.58 (m, 1 H) 6.67 (br s, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 577
거울상 이성질체
5A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (br s, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 577
[α]D 20: -119.5°(c 0.37, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 2.30분, MH+ 577, 키랄 순도 100%.
융점: 207℃
거울상 이성질체
5B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.31 (br s, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.20분, MH+ 577
[α]D 20: +126.1°(c 0.334, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-A): Rt 2.93분, MH+ 577, 키랄 순도 99.2%.
융점: 206℃
실시예 6: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 6)의 합성 및 거울상 이성질체 6A 및 6B로의 키랄 분리.
중간체 6a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(18.6 mL, 18.6 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중 6-메톡시-5-메틸-1H-인돌[CAS 1071973-95-9](2 g, 12.4 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(30 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(4.41 g, 13.0 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 CH3CN/디이소프로필 에테르로 분말로 하여 고체화하였다. 고체를 여과하고 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 6a(2.65 g)를 수득하였다.
중간체 6b의 합성:
EtOAc(70 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 6a(1.7 g, 3.66 mmol)의 혼합물을 H2의 대기압 하에 12시간 동안 Pd/C(10%)(164 mg, 0.154 mmol)를 촉매로 수소화시켰다. 혼합물을 celite®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 6b(910 mg)를 수득하였다.
화합물 6의 합성 및 거울상 이성질체 6A 및 6B로의 키랄 분리:
N2 흐름 하에 0℃에서, THF(20 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.09 g, 2.89 mmol)의 용액을 THF(30 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄온 6b(1.08 g, 2.89 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각 배쓰를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. CH3CN(20 mL) 중 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.74 g, 8.67 mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 55℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 HCl 1N(2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 용매를 감압 하에 증발시켰다. 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 80 g, CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 합하고 증발 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸-설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 6, 862 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 6(1.3 g)의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: Chiralcel® OD-H 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 55% CO2, 45% EtOH (+ 0.3% iPrNH2))를 통해 분리하였다. 제1 용출 거울상 이성질체를 석유 에테르/디이소프로필 에테르로부터 고체화시켰다. 침전을 여과하고 건조하여 441 mg의 거울상 이성질체 6A를 수득하였다. 제2 용출 거울상 이성질체를 석유 에테르/디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 461 mg의 거울상 이성질체 6B를 수득하였다.
화합물 6:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 2.21 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.89 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.30 (br s, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 11.84 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.99분, MH+ 573
거울상 이성질체
6A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (br s, 1 H) 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 11.84 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.98분, MH+ 573
[α]D 20: +147.1°(c 0.2936, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 1.86분, MH+ 573, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체
6B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (br t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (br s, 1 H) 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 11.84 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 2.98분, MH+ 573
[α]D 20: -152.4°(c 0.2927, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-B): Rt 3.43분, MH+ 573, 키랄 순도 100%.
실시예 7: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 7)의 합성 및 거울상 이성질체 7A 및 7B로의 키랄 분리.
중간체 7a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(12.5 mL, 12.5 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중 5,6-디플루오로-1H-인돌[CAS 169674-01-5](1.27 g, 8.30 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(20 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(4.23 g, 12.5 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1M 로셸 염 용액을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. H2O를 첨가하고 상을 분리시켰다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7a(1.37 g)을 수득하였다.
중간체 7b의 합성:
EtOAc(70 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7a(1.43 g, 3.14 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.07 g)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 celite®를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2 중 EtOAc의 구배(0%에서 15%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7b(0.88 g)을 수득하였다.
중간체 7c의 합성:
THF(20 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.68 g, 4.47 mmol)의 용액을 THF(45 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7b(1.49 g, 4.07 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시-에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7c(1.81 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 7의 합성 및
거울상 이성질체
7A 및 7B로의 키랄 분리:
CH3CN(40 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)에탄온 7c(1.81 g, 4.07 mmol) 및 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](2.46 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 상을 분리시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헵탄 중 EtOAc의 구배(50%에서 100%)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 분말로 하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 7, 0.97 g)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 7(914 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: AS 20 ㎛, 이동상: 100% 메탄올)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 7A(351 mg) 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 7B(337 mg)를 수득하였다. 거울상 이성질체 7A를 MeOH 및 물의 1/1 혼합물(10 mL)에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 소량의 MeOH/물 1/1로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 7A(323 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 거울상 이성질체 7B를 예비 키랄 SFC(고정상: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH (+ 0.4% iPrNH2))를 통해 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 및 물의 1/1 혼합물(10 mL)에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 소량의 MeOH/물 1/2로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 7B(209 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
화합물 7:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.29 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.3, 8.3 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H)
LC/MS(방법 LC-E): Rt 1.21분, MH+ 565
거울상 이성질체
7A:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (br t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (br t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.65 (br s, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.1, 8.1 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.31 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 565
[α]D 20: +120.2°(c 0.499, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.47분, MH+ 565, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체
7B:
1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (br t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (br t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 6.8 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.1, 8.0 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.10분, MH+ 565
[α]D 20: -125.0°(c 0.414, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-D): Rt 1.60분, MH+ 565, 키랄 순도 100%.
실시예 8: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 8)의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B로의 키랄 분리.
중간체 8a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(17.0 mL, 17.0 mmol)을 0℃ 및 N2-대기 하에, CH2Cl2(150 mL) 중 6-플루오로-5-메틸-1H-인돌[CAS 162100-95-0](1.69 g, 11.3 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 15분 후, CH2Cl2(100 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(5.37 g, 15.8 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/로셸 염 용액으로 따라 붓고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 짧은 dicalite®의 패드 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 THF로 수회 헹구고 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 고체 잔류물을 CH3CN(20 mL)에 현탁시키고, 여과하고 소량의 CH3CN으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 8a(2.39 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 8b의 합성:
EtOAc(135 mL) 및 THF(15 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 8a(2.39 g, 4.71 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5 g)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 dicalite®를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc 및 THF로 세척하였다. 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DIPE/THF(2/1)에서 교반하고, 여과하고, DIPE(3x)로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 8b(0.90 g)를 수득하였다.
중간체 8c의 합성:
삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](982 mg, 2.61 mmol)을 THF(60 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 8b(900 mg, 2.49 mmol)의 냉각(0℃) 용액으로 N2-대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 THF(2x)로 세척하였다. 여액을 합하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄온 8c(1.1 g)을 수득하고,이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 8의 합성 및 거울상 이성질체 8A 및 8B로의 키랄 분리:
CH3CN(60 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)에탄온 8c(1.10 g, 2.49 mmol), 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.00 g, 4.97 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(857 μL, 4.97 mmol)의 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 교반 중인 물(250 mL)로 따라 부었다. 생성물을 Et2O/2-MeTHF 9/1의 혼합물, 및 Et2O로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(고정상: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 ㎛, 50 x 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)를 통해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시키고 고체 잔류물을 50℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(6-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)에탄온(화합물 8, 600 mg)을 수득하였다.
화합물 8(570 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: AS 20 ㎛, 이동상: 100% 메탄올)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 8A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 8B를 수득하였다. 거울상 이성질체 둘 다를 물/MeOH 4/1(5 mL)에서 교반하고, 여과하고 물/MeOH 4/1로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 거울상 이성질체 8A(178 mg) 및 거울상 이성질체 8B(189 mg)를 수득하였다.
화합물 8:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.27 (br s, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.02 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-B): Rt 2.01분, MH+ 561
거울상 이성질체 8A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.26 (br t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.03 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.10분, MH+ 561
[α]D 20: +172.4°(c 0.485, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.59분, MH+ 561, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 8B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (br s, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 11.94 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.10분, MH+ 561
[α]D 20: -170.6°(c 0.425, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 4.06분, MH+ 561, 키랄 순도 98.7%.
실시예 9: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 9)의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B로의 키랄 분리.
중간체 9a의 합성:
CH3CN(200 mL) 중 4-클로로-2-하이드록시-벤즈알데히드[CAS 2420-26-0](7.72 g, 49.31 mmol), 벤질 2-브로모에틸 에테르[CAS 1462-37-9](7.8 mL, 49.31 mmol) 및 탄산칼륨(8.2 g, 59.17 mmol)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 취하여, 물(2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로벤즈알데히드 9a(14.2 g)를 수득하였다.
중간체 9b의 합성:
EtOH(18 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로벤즈알데히드 9a(2.1 g, 7.22 mmol), 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.45 g, 7.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 이민 9b를 함유하는 용액을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 9c의 합성:
EtOH(10 mL) 중 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드[CAS 4568-71-2](1.95 g, 7.22 mmol)의 용액으로 트리에틸아민(1 mL, 7.22 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 이민 9b(3.42 g, 7.22 mmol, EtOH 중 용액, 위: 중간체 9b의 합성 참조) 및 tert-부틸 3-포르밀-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트[CAS 1493799-60-2](2.7 g, 8.67 mmol)의 교반 혼합물로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 밀봉 튜브로 옮긴 다음, 0 내지 400 W 범위의 출력을 갖는 하나의 싱글 모드 마이크로파(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 160℃에서 4분 동안 가열하였다(유지 시간 고정). 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 정제는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 120 g, 용출액: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)로 수행하였다. 순수 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물(3.48 g)을 CH3OH로 취하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로-페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에탄온 9c(1.23 g)를 수득하였다.
화합물 9의 합성 및 거울상 이성질체 9A 및 9B로의 키랄 분리:
EtOAc(20 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸-설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에탄온 9d(1.10 g, 1.60 mmol)의 혼합물을 10분 동안 H2의 대기압 하에 10% Pd/C(340 mg, 0.32 mmol)를 촉매로 수소화시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)-에탄온(화합물 9, 910 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
화합물 9(1.15 g)의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: Chiralpak® IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH + 0.3% iPrNH2)를 통해 분리하여 544 mg의 제1 용출 거울상 이성질체 및 464 mg의 제2 용출 거울상 이성질체를 수득하였다. 제1 용출 거울상 이성질체를 CH3OH 및 물로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 362 mg의 거울상 이성질체 9A를 수득하였다. 제2 용출 거울상 이성질체를 CH3OH 및 물로부터 결정화하였다. 침전을 여과하고 건조하여 348 mg의 거울상 이성질체 9B를 수득하였다.
화합물 9:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.09 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.32 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.53 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.12분, MH+ 597
융점: 228℃
거울상 이성질체 9A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.87 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.32 (br t, J=4.4 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.66 (br s, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.52 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.12분, MH+ 597
[α]D 20: -154.3°(c 0.245, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-E): Rt 1.75분, MH+ 597, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 9B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.06 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.32 (br t, J=4.7 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.66 (br s, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.50 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.12분, MH+ 597
[α]D 20: +142.6°(c 0.284, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-E): Rt 2.15분, MH+ 597, 키랄 순도 100%.
실시예 10: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 10)의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B로의 키랄 분리.
중간체 10a의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(18.2 mL, 18.2 mmol)을 0℃에서 N2-대기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌[CAS 262593-63-5](2.44 g, 12.1 mmol)의 용액으로 적가하였다. 15분 동안 0℃에서 교반한 후, CH2Cl2(100 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(6.17 g, 18.2 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 물(7 mL) 중 로셸 염[CAS 6100-16-9](6.85 g, 24.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 격렬하게 교반하였다. 얼음-배쓰를 제거하고 THF(200 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, Na2SO4(25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고 dicalite® 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 THF(4x 150 mL)로 세척하고 여액을 합하여 감압 하에 증발시키고 CH3CN 및 톨루엔의 혼합물과 공동-증발시켜 건조하였다. 고체 잔류물을 톨루엔(5 mL) 및 CH3CN(2.5 mL)의 혼합물에서 교반하고, 여과하고, 소량의 톨루엔/CH3CN(2/1)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(5-(트리플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10a(1.89 g)를 수득하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물(6.8 g)을 플래시 크로마토그래피(Biotage® SNAP 울트라 실리카 100 g, 용출액: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시키고 EtOAc와 공동-증발시켰다. 생성물을 DIPE(15 mL) 및 EtOAc(1 mL)의 혼합물에서 교반하여 여과하고, DIPE(2x)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 제2 배치의 10a(1.62 g)를 수득하였다.
중간체 10b의 합성:
EtOAc(75 mL) 및 THF(10 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10a(1.62 g, 3.22 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5 g)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 dicalite®를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 고체 잔류물을 다른 분획과 합하고(총량: 3 g), CH2Cl2(8 mL)에서 교반하고, 여과하고, CH2Cl2(5x 1 mL)로 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10b(1.64 g)을 수득하였다.
중간체 10c의 합성:
삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.56 g, 4.16 mmol)을 THF(75 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)-페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10b(1.64 g, 3.96 mmol)의 냉각(0℃) 용액으로 N2-대기 하에 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 40분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 THF(2x)로 세척하였다. 여액을 합하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10c(1.92 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 10의 합성 및 거울상 이성질체 10A 및 10B로의 키랄 분리:
CH3CN(75 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 10c(1.95 g, 3.96 mmol), 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.60 g, 7.92 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.37 mL, 7.92 mmol)의 혼합물을 55℃에서 18시간 및 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 교반 중인 물(350 mL)로 따라 부었다. 생성물을 Et2O(2x)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시키고 CH3CN과 공동-증발시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(고정상: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 ㎛, 50 x 150 mm, 이동상: 물, CH3CN 중 0.25% NH4HCO3 용액)를 통해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시키고, MeOH와 공동-증발시키고 50℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 10, 700 mg)을 수득하였다. 화합물 10(50 mg)의 소량 샘플을 MeOH/물 중의 용액으로부터 회전증발농축기(Rotavapor)를 사용하여 느린 증발로 고체화하였다. 고체를 여과하고 물(3x)로 세척하고 45℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 10(46 mg)의 분석용 샘플을 수득하였다.
화합물 10(650 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: Whelk-O1 (R,R), 이동상: 20% 에탄올, 80% 헵탄)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 10A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 10B를 수득하였다. 거울상 이성질체 둘 다를 물(4 mL) 및 MeOH(1.25 mL)의 혼합물에서 교반하고, 여과하고, 물/MeOH 4/1(4x)로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 10A(115 mg) 및 거울상 이성질체 10B(140 mg)를 수득하였다.
화합물 10:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 613
거울상 이성질체 10A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (br t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.29 (br t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.08 (br s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 613
[α]D 20: -139.3°(c 0.425, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.27분, MH+ 613, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 10B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.29 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.15분, MH+ 613
[α]D 20: +141.7°(c 0.525, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 2.92분, MH+ 613, 키랄 순도 100%.
실시예 11: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)-에탄온(화합물 11)의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B로의 키랄 분리
중간체 11a의 합성:
EtOH(400 mL) 중 3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드[CAS 853771-90-1](50 g, 230 mmol) 및 에틸 아지도아세테이트(89 g, 690 mmol)의 냉각(-15℃) 용액으로 2시간에 걸쳐 NaOEt의 용액(0.69 mol, 15.9 g Na 및 700 mL의 EtOH로부터 조제)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음-배쓰 상에서 냉각한 후 반응을 포화 NH4Cl 용액(1.2 L)으로 정지시키고 10분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 (Z)-에틸 2-아지도-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트 11a(32 g)를 황색 빛이 도는 고체로 수득하였다.
중간체 11b의 합성:
크실렌(40 mL) 중 (Z)-에틸 2-아지도-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트 11a(3 g, 10 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증발 건조하였다. 잔류물을 헥산(50 mL)으로 분말로 하고 침전을 여과하여 메틸 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 11b(수율: 1.4 내지 1.6 g)를 황색 빛이 도는 고체로 수득하였다.
중간체 11c의 합성:
MeOH/H2O(2/1, 300 mL) 중 메틸 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 11b(25 g, 87 mmol)의 혼합물로 NaOH(7 g, 175 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 하에 투명한 용액이 얻어질 때까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 대부분의 메탄올을 감압 하에 제거하고 남은 수용액을 진한 HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 생성물을 EtOAc(2x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조하고 감압 하에 증발시켜 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 11c(22.7 g)를 회색 고체로 수득하였다.
중간체 11d의 합성:
퀴놀린(150 mL) 중 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산 11c(7.5 g, 27 mmol) 및 Cu(1.22g, 0.7 당량)의 현탁액을 220 내지 230℃까지 불활성 대기 하에 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 메틸 tert -부틸 에테르(MTBE, 400 mL)로 희석하고 포화 NaHSO4 수용액(2x 500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 짧은 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 11d(3.75 g)을 황색 빛이 도는 고체로 수득하였다.
중간체 11e의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(9.7 mL, 9.7 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중 6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 11d(1.5 g, 6.5 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 30분 후, CH2Cl2(25 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-아세틸 클로라이드 1e(2.4 g, 7.13 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 얼음으로 주의하여 정지시켰다. 물을 첨가하여, 층을 분리시키고 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 120 g, 헵탄/EtOAc 80/20)로 실시하였다. 순수 분획을 합하고 증발 건조하여 2-(2-(2-(벤질-옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)-에탄온 11e(2.1 g)를 수득하였다.
중간체 11g의 합성:
N2-흐름 하에 0℃에서, THF(37 mL) 중 삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](1.06 g, 2.81 mmol)의 용액을 THF(38 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 11e(1.5 g, 2.81 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. CH3CN(30 mL) 중 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](1.69 g, 8.43 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 취하고, 물, 1N HCl(3 회), 다음에 10% K2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 80 g, 용출액: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)로 수행하였다. 순수 분획을 합하여 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 40 g, 용출액: 헵탄/EtOAc 구배 60/40에서 50/50)로 다시 정제하였다. 순수 분획을 합하여 증발 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로-페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 11g(1.075 g)을 수득하였다.
화합물 11의 합성 및 거울상 이성질체 11A 및 11B로의 키랄 분리:
CH3OH(18 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸-설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 11g(934 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 H2의 대기압 하에 10% Pd/C(271 mg, 0.255 mmol)를 촉매로 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고 celite®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 정제를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(15 내지 40 ㎛, 24g, 용출액: CH2Cl2/CH3OH: 99/1)로 실시하였다. 순수 분획을 합하고 증발 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(6-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 11, 540 mg)을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 화합물 11(540 mg)의 거울상 이성질체를 키랄 SFC(고정상: Chiralpak® IA 5 ㎛ 250 x 20 mm, 이동상: 70% CO2, 30% iPOH + 0.3% iPrNH2)를 통해 분리하여 250 mg의 제1 용출 거울상 이성질체 및 260 mg의 제2 용출 거울상 이성질체를 수득하였다. 제1 용출 거울상 이성질체를 디이소프로필 에테르/Et2O/헵탄으로부터 침전시켰다. 침전을 여과하고 건조하여 209 mg의 거울상 이성질체 11A를 수득하였다. 제2 용출 거울상 이성질체를 디이소프로필 에테르로부터 침전시켰다. 침전을 여과하고 건조하여 172 mg의 거울상 이성질체 11B를 수득하였다.
화합물 11:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.84 - 4.04 (m, 5 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 5.28 (br s, 1 H) 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.16 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.10분, MH+ 643
융점: 212℃
거울상 이성질체 11A:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.89 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (br t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (br s, 1 H) 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 6.64 (br s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.10 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.09분, MH+ 643
[α]D 20: -102.3°(c 0.208, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-F): Rt 3.61분, M-F 625, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 11B:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.88 - 4.04 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.64 (br s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.10 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-C): Rt 3.09분, MH+ 643
[α]D 20: +101.8°(c 0.208, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-F): Rt 4.38분, MH+ 643, 키랄 순도 98.7%.
실시예 12: 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)-에탄온(화합물 12)의 합성 및 거울상 이성질체 12A 및 12B로의 키랄 분리.
중간체 12a의 합성:
CH2Cl2 중 염화붕소(III) 1M(25.5 mL, 25.5 mmol) 및 염화알루미늄(III)(3.40 g, 25.5 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 얼음-배쓰 상에서 N2-대기 하에 냉각시켰다. CH2Cl2(7.5 mL) 중 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린[CAS 86256-59-9](4.88 g, 25.5 mmol) 및 클로로아세토니트릴(3.24 mL, 51.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 얼음-배쓰를 제거하고 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음-배쓰를 사용하여 다시 0℃까지 냉각시켰다. 2N HCl(75 mL)을 적가하여, 무거운 침전을 야기하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 90분 동안 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(4x)로 세척하였다. 여액을 합하여 상을 분리시켰다. 유기층을 분리하여 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Biotage® SNAP 울트라 실리카 100 g, 이동상: 헵탄/CH2Cl2 구배 100/0에서 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 잔류 용량 30 mL까지 농축하였다. 침전을 여과하고 헵탄 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조하여 1-(2-아미노-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-클로로에탄온 12a(1.37 g)을 수득하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 고체 잔류물을 헵탄(20 mL) 및 디이소프로필 에테르(3 mL)의 혼합물에서 교반하고, 여과하고, 헵탄(3x)으로 세척하고 진공 하에 50℃에서 건조하여 제2 분획의 12a(0.24 g)를 수득하였다.
중간체 12b의 합성:
수소화붕소나트륨(326 mg, 8.61 mmol)을 tert-부탄올(50 mL) 및 물(5 mL) 중 1-(2-아미노-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-클로로에탄온 12a(1.92 g, 7.17 mmol)의 교반 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 및 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고 생성물을 디에틸 에테르(2x)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Biotage® SNAP 울트라 실리카 25 g, 이동상: 헵탄/EtOAc 구배 100/0에서 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 농축시키고, 헵탄과 공동-증발시켜 진공 하에 50℃에서 건조하여 7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 12b(1.2 g)을 수득하였다.
중간체 12c의 합성:
헥산 중 염화디에틸알루미늄 1M(18.2 mL, 18.2 mmol)을 0℃에서 N2-대기 하에 CH2Cl2(150 mL) 중 7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌 12b(2.0 g, 9.3 mmol)의 용액으로 적가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반한 후, 반응 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 CH2Cl2(75 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 1e(4.72 g, 13.9 mmol, 합성: 실시예 1 참조)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 물(5.5 mL) 중 로셸 염[CAS 6100-16-9](5.25 g, 18.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 얼음-배쓰를 제거하고 THF(200 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, Na2SO4(25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 dicalite® 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 THF(4x 150 mL)로 세척하고 여액을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 남은 오일을 플래시 크로마토그래피(고정상: Biotage® SNAP 울트라 실리카 100 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 DIPE(25 mL) 및 EtOAc(2 mL)의 혼합물에서 교반하고, 여과하고, DIPE(3x)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12c(2.88 g)을 수득하였다.
중간체 12d의 합성:
EtOAc(75 mL) 및 THF(10 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12c(2.88 g, 5.56 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5 g)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 dicalite®를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(고정상: Biotage® SNAP 울트라 실리카 50 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 DIPE(7.5 mL)에서 교반하고, 여과하고, DIPE(2x)로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조하여 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12d(780 mg)를 수득하였다.
중간체 12e의 합성:
삼브롬화페닐트리메틸암모늄[CAS 4207-56-1](327 mg, 0.869 mmol)을 THF(15 mL) 중 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12d(354 mg, 0.827 mmol)의 냉각(0℃) 용액으로, N2-대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 및 실온에서 75분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 THF(2x)로 세척하였다. 여액을 합하고 감압 하에 농축하여 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로-메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12e(419 mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 12의 합성 및 거울상 이성질체 12A 및 12B로의 키랄 분리:
CH3CN(30 mL) 중 2-브로모-2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온 12e(419 mg, 0.827 mmol), 3-메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린[CAS 62606-02-4](333 mg, 1.65 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(285 μL, 1.65 mmol)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 70℃에서 7시간, 및 실온에서 65시간 동안 계속시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 다른 분획과 합하고(1.14 g) 플래시 크로마토그래피(고정상: Grace Reveleris® 실리카 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/EtOH 구배 100/0/0에서 40/45/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(고정상: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 ㎛, 50x 150 mm, 이동상: 물, CH3CN 중 0.25% NH4HCO3 용액)을 통해 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 실온에서 EtOH(10 mL)로부터 결정화하고, 여과하고, EtOH(2x)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조하여 라세미 2-(4-클로로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-2-((3-메톡시-5-(메틸설포닐)페닐)아미노)-1-(7-메틸-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일)에탄온(화합물 12, 2회 수확물: 485 mg 및 169 mg)을 수득하였다.
화합물 12(602 mg)의 거울상 이성질체의 키랄 분리는 정상 키랄 분리(고정상: Whelk-O1 (R,R), 이동상: 30% 에탄올, 70% 헵탄)를 통해 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜 제1 용출 생성물로서 거울상 이성질체 12A 및 제2 용출 생성물로서 거울상 이성질체 12B를 수득하였다. 거울상 이성질체 둘 다를 물(3.5 mL) 및 MeOH(1.25 mL)의 혼합물에서 교반하고, 여과하고, 물/MeOH 3/1(4x)로 세척하고 진공 하에 45℃에서 건조하여 거울상 이성질체 12A(202 mg) 및 거울상 이성질체 12B(166 mg)를 수득하였다.
화합물 12:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (br s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.18분, MH+ 627
거울상 이성질체 12A:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.51 (br s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 (br t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.28 (br t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.41 (br d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.66 (br s, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (br s, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.21분, MH+ 627
[α]D 20: -111.0°(c 0.51, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 3.31분, MH+ 627, 키랄 순도 100%.
거울상 이성질체 12B:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.51 (br s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.28 (br s, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.66 (br t, J=2.4 Hz, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (br s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (br s, 1 H)
LC/MS(방법 LC-A): Rt 1.21분, MH+ 627
[α]D 20: +105.2°(c 0.515, DMF)
키랄 SFC(방법 SFC-C): Rt 2.91분, MH+ 627, 키랄 순도 98.5%.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성
DENV
-2 항바이러스 분석
본 발명의 모든 화합물의 항바이러스 활성을 강화 녹색 형광 단백질(eGPF)로 표지한 DENV-2 16681 균주에 대하여 시험하였다. 배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL) 및 2 mM의 L-글루타민으로 보충된 최소 필수 배지로 구성된다. ECACC로부터 입수한 베로(Vero) 세포를 배양 배지에 현탁하고, 항바이러스 화합물을 이미 함유하는 384-웰 플레이트에 25 μL를 첨가하였다(2500 세포/웰). 전형적으로, 이들 플레이트는 100% DMSO(200 nL) 중 최종 농도의 200배의 시험 화합물의 5-배 연속 희석의 9 희석 단계를 포함한다. 또한, 각각의 화합물 농도를 4중으로 시험한다(최종 농도 범위: 가장 활성이 큰 화합물의 경우 25 μM 내지 0.000064 μM 또는 2.5 μM 내지 0.0000064 μM). 최종적으로, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구(화합물 없이 세포 및 바이러스를 포함함), 세포 대조구(바이러스 및 화합물 없이 세포를 포함함) 및 배지 대조구(세포, 바이러스 및 화합물 없이 배지를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 배지 대조구로 할당된 웰로, 25 μL의 배양 배지를 베로 세포 대신 첨가하였다. 일단 세포를 플레이트로 첨가하면, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 세포가 웰 내에 균일하게 분포되도록 하였다. 다음에, 플레이트를 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 다음에, eGFP로 표지된 DENV-2 균주 16681을 감염다중도(multiplicity of infection, MOI) 0.5로 첨가하였다. 이에 따라, 15 μL의 바이러스 현탁물을 시험 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰로 첨가하였다. 이와 병행하여, 15 μL의 배양 배지를 배지 및 세포 대조구로 첨가하였다. 다음에, 플레이트를 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 판독 날에, eGFP 형광을 자동 형광 현미경을 사용하여 488 nm(청색 레이저)에서 측정하였다. 내부 LIMS 시스템을 사용하여, 각각의 화합물의 억제 용량 반응 곡선을 계산하고 반 최대 유효 농도(half maximal effective concentration, EC50)를 결정하였다. 이에 따라, 모든 시험 농도에서 억제 백분율(I)은 다음 식을 사용하여 계산한다: I = 100*(ST-SCC)/(SVC-SCC); ST, SCC 및 SVC는 각각 시험 화합물, 세포 대조 및 바이러스 대조 웰에서의 eGFP 신호의 양이다. EC50은 바이러스 대조구와 비교하여 eGFP 형광의 강도가 50% 감소되는 것으로 측정되는, 바이러스 복제가 50% 억제되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50은 선형 내삽을 사용하여 계산된다(표 1).
이와 병행하여, 화합물의 독성을 동일한 플레이트에서 평가하였다. 일단 eGFP 신호의 판독이 완료되면, 세포 생존율 염색제 ATPlite 40μL를 384-웰 플레이트의 모든 웰로 첨가하였다. ATP는 모든 대사적 활성 세포에 존재하고 세포가 괴사 또는 세포자멸을 겪을 때 농도가 매우 신속하게 저하한다. ATPLite 분석 시스템은 첨가된 루시페라아제 및 D-루시페린과 ATP의 반응에 의해 야기되는 광의 생성을 기반으로 한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 플레이트를 뷰룩스(ViewLux)에서 측정하였다. 세포 대조구 웰과 비교하여 발광 신호를 50% 감소시키는 데 요구되는 농도로서 정의되는 반 최대 세포독성 농도(half maximal cytotoxic concentration, CC50)를 또한 결정하였다. 최종적으로, 선택도 지수(selectivity index, SI)를 화합물에서 결정하는데, 이는 다음과 같이 계산하였다: SI = CC50/EC50.
이와 병행하여, 화합물의 독성을 동일한 플레이트에서 평가하였다. 일단 eGFP 신호의 판독이 완료되면, 세포 생존율 염색제 ATPlite 40μL를 384-웰 플레이트의 모든 웰로 첨가하였다. ATP는 모든 대사적 활성 세포에 존재하고 세포가 괴사 또는 세포자멸을 겪을 때 농도가 매우 신속하게 저하한다. ATPLite 분석 시스템은 첨가된 루시페라아제 및 D-루시페린과 ATP의 반응에 의해 야기되는 광의 생성을 기반으로 한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 플레이트를 뷰룩스(ViewLux)에서 측정하였다. 세포 대조구 웰과 비교하여 발광 신호를 50% 감소시키는 데 요구되는 농도로서 정의되는 반 최대 세포독성 농도(half maximal cytotoxic concentration, CC50)를 또한 결정하였다. 최종적으로, 선택도 지수(selectivity index, SI)를 화합물에서 결정하는데, 이는 다음과 같이 계산하였다: SI = CC50/EC50.
4가
역전사효소
정량적-
PCR
(RT-
qPCR
) 분석: 프로토콜 A.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 DENV-1 균주 TC974#666(NCPV), DENV-2 균주 16681, DENV-3 균주 H87(NCPV) 및 DENV-4 균주 H241(NCPV) 및 EDEN (SG/06K2270DK1/2005; GenBank 수탁 번호 QG398256)에 대하여 RT-qPCR 분석으로 시험하였다. 이에 따라, 베로 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재 중 DENV-1, 또는 -2, 또는 -3, 또는 -4 중 하나로 감염시켰다. 감염-후 제3일에, 세포를 용해시키고 세포 용해물을 사용하여 바이러스 표적(DENV의 3'UTR; 표 2) 및 세포 기준 유전자(β-액틴, 표 2) 둘 다의 cDNA를 조제하였다. 다음에, 이중(duplex) 실시간 PCR을 라이트사이클러480(Lightcycler480) 기기에서 수행하였다. 생성된 Cp 값은 이들 표적의 RNA 발현의 양에 역으로 비례한다. 시험 화합물에 의한 DENV 복제의 억제는 3'UTR 유전자에서 Cp의 이동(shift)을 야기한다. 반면, 시험 화합물이 세포에 독성인 경우, β-액틴 발현에서 유사한 영향이 관찰될 것이다. 비교 ΔΔCp 방법을 사용하여 EC50을 계산하는데, 이는 세포 항존 유전자(housekeeping gene)(β-액틴)를이용하여 정규화한 표적 유전자(3'UTR)의 상대적 유전자 발현을 기반으로 한다. 또한, CC50 값은 항존 유전자 β-액틴에서 얻어진 Cp 값을 기반으로 결정된다.
a 리포터 염색제(FAM, HEX) 및 ??처(quencher)(ZEN 및 IABkFQ) 요소는 굵은 이탤릭체로 표시된다.
b 프라이머 및 프로브의 뉴클레오티드 서열은, Genbank에 기탁된 4개의 뎅기 바이러스 혈청형의 300개 뉴클레오티드 서열의 정렬을 기반으로, 뎅기 바이러스 게놈의 3'UTR 영역에서 보존된 영역으로부터 선택되었다(Gong et al., 2013, Methods Mol Biol, Chapter 16).
배양 배지는 2%의 열-불활성화 송아지 태아 혈청, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL) 및 2mM의 L-글루타민으로 보충된 최소 필수 배지로 구성되었다. ECACC로부터 입수한 베로 세포를 배양 배지에 현탁하고, 항바이러스 화합물을 이미 포함하는 96-웰 플레이트에 75 μL/웰을 첨가하였다(10000 세포/웰). 전형적으로, 이들 플레이트는 100% DMSO 중 최종 농도의 200배의 시험 화합물의 5-배 연속 희석의 9 희석 단계를 함유한다(500 nL; 최종 농도 범위: 가장 활성이 큰 화합물의 경우 25 μM 내지 0.000064 μM 또는 2.5 μM 내지 0.0000064 μM). 또한, 각각의 플레이트는 바이러스 대조구(화합물 없이 세포 및 바이러스를 포함함) 및 세포 대조구(바이러스 및 화합물 없이 세포를 포함함)로서 할당되는 웰을 포함한다. 일단 세포를 플레이트로 첨가하면, 플레이트를 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 다음날까지 인큐베이션하였다. 뎅기 바이러스 혈청형-1, 2, 3 및 4를 분석에서 약 22 내지 24의 Cp를 얻도록 희석하였다. 이에 따라, 25 μL의 바이러스 현탁물을 시험 화합물을 포함하는 모든 웰 및 바이러스 대조구로 할당된 웰로 첨가하였다. 이와 병행하여, 25 μL의 배양 배지를 세포 대조구에 첨가하였다. 다음에, 플레이트를 3일 동안 완전히 가습된 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 인큐베이션하였다. 3일 후, 상등액을 웰로부터 제거하고 세포를 빙냉 PBS(약 100 μL)로 2회 세척하였다. 96-웰 플레이트 내의 세포 펠릿을 -80℃에서 적어도 1일 동안 저장하였다. 다음에, RNA를 제조자의 지침(Life Technologies)에 따라 Cells-to-CTTM 용해 키트를 사용하여 추출하였다. 세포 용해물은 -80℃에 저장하거나 즉시 역전사 단계에 사용할 수 있다.
역전사 단계의 준비에서, 혼합물 A(표 3A)를 조제하고 7.57 μL/웰을 96-웰 플레이트에 분산시켰다. 5 μL의 세포 용해물의 첨가 후, 75℃에서 5분 변성 단계를 수행하였다(표 3B). 다음에, 7.43 μL의 혼합물 B를 첨가하고(표 3C) 역전사 단계를 개시하여(표 3D) cDNA를 생성시켰다.
최종적으로, RT-qPCR 혼합물을 조제하고, 혼합물 C(표 4A), 및 22.02 μL/웰을 96-웰 라이트사이클러(LightCycler) qPCR 플레이트에서 분산시키고 여기에 3 μL의 cDNA를 첨가하고 qPCR을 라이트사이클러(LightCycler) 480에서 표 4B의 조건에 따라 수행하였다.
라이트사이클러(LightCycler) 소프트웨어 및 내부 LIMS 시스템을 사용하여, 각각의 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 계산하고 반 최대 유효 농도(EC50) 및 반 최대 세포독성 농도(CC50)를 결정하였다(표 5 내지 8).
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen Pharmaceuticals, Inc
Katholieke Universiteit Leuven
<120> Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors
<130> TIP 334 PCT
<150> EP16163472.0
<151> 2016-04-01
<150> EP15185523.6
<151> 2015-09-16
<160> 6
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..19
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 1
cggttagagg agacccctc 19
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..21
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 2
gagacagcag gatctctggt c 21
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..28
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 3
aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..18
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 4
ggccaggtca tcaccatt 18
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..21
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 5
atgtccacgt cacacttcat g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Dengue virus
<220>
<221> source
<222> 1..21
<223> /organism="Dengue virus"
/mol_type="unassigned DNA"
<400> 6
ttccgctgcc ctgaggctct c 21
Claims (11)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
여기서, 화학식 (I)의 화합물은
R1은 H이고, R2는 F, Cl 또는 OCH3이고, R3는 H인 화합물;
R1은 H이고, R2는 F 또는 Cl이고, R3는 CH3인 화합물;
R1은 CH3이고, R2는 OCH3이고, R3는 H인 화합물;
R1은 F이고, R2는 F이고, R3는 H인 화합물;
R1은 CH3이고, R2는 F이고, R3는 H인 화합물;
R1은 CF3 또는 OCF3이고, R2는 H이고, R3는 H인 화합물;
R1은 OCF3이고, R2는 OCH3이고, R3는 H인 화합물, 또는
R1은 OCF3이고, R2는 H이고, R3는 CH3인 화합물의 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체 형태, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
- 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 뎅기열의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 뎅기열의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 생물학적 샘플 또는 환자에서 뎅기 바이러스(들)의 복제를 억제하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
여기서, 화학식 (I)의 화합물은
R1은 H이고, R2는 F, Cl 또는 OCH3이고, R3는 H인 화합물;
R1은 H이고, R2는 F 또는 Cl이고, R3는 CH3인 화합물;
R1은 CH3이고, R2는 OCH3이고, R3는 H인 화합물;
R1은 F이고, R2는 F이고, R3는 H인 화합물;
R1은 CH3이고, R2는 F이고, R3는 H인 화합물;
R1은 CF3 또는 OCF3이고, R2는 H이고, R3는 H인 화합물;
R1은 OCF3이고, R2는 OCH3이고, R3는 H인 화합물, 또는
R1은 OCF3이고, R2는 H이고, R3는 CH3의 군으로부터 선택된다. - 제6항에 있어서, 추가의 치료제와 조합하여 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 추가의 치료제는 또 다른 항바이러스제인 화합물.
- a) 화학식 (II)의 2-(4-클로로-2-(2-히드록시에톡시)페닐)아세트산을 염소화 시약으로 화학식 (III)의 산 클로라이드 유도체로 전환시키는 단계;
b) 화학식 (III)의 산 클로라이드와 화학식 (IV)의 치환 인돌의 프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 용매 중에서 루이스산 (Lewis acid) 시약을 사용하여 수행하여 화학식 (V)의 3-아실화 인돌을 제공하는 단계;
c) 화학식 (V)의 화합물로부터 보호기 PG를 제거하여 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계;
d) 화합물 (VI)를 용매 중에서 시약으로 브롬화하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계;
e) 화학식 (VII)의 화합물과 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 (VIII)을 용매 중에서 임의로 염기를 사용하여 반응시켜 화학식 I 화합물을 라세미 혼합물로서 제공하는 단계;
f) 화학식 I의 화합물을 키랄 분리하여 화학식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하는 단계를 포함하는,
제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 반응식에서, PG는 보호기이고, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - i) 화학식 (II)의 2-(4-클로로-2-(2-히드록시에톡시)페닐)아세트산을 염소화 시약으로 화학식 (III)의 산 클로라이드 유도체로 전환시키는 단계;
ii) 화학식 (III)의 산 클로라이드와 화학식 (IV)의 치환 인돌의 프리델-크래프츠 반응을 용매 중에서 루이스산 시약을 사용하여 수행하여 화학식 (V)의 3-아실화 인돌을 제공하는 단계;
iii) 용매 중에서 브롬화 시약을 사용하여 화학식 (V)의 중간체의 카르보닐 작용기의 알파 위치에서의 브롬화를 수행하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계;
iv) 화학식 (IX)의 화합물과 3-메톡시-5-(메틸술포닐)아닐린 (VIII)을 용매 중에서 임의로 염기를 사용하여 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
v) 용매 중에서 화학식 (X)의 화합물로부터 O-보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하는 단계;
vi) 화학식 I의 화합물을 키랄 분리하여 화학식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하는 단계를 포함하는,
제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 반응식에서, PG는 보호기이고, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다. - I) 2-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-클로로벤즈알데히드 (XI)와 3 메톡시-5-(메틸설포닐)아닐린 (VIII)을 용매 중에서 축합하여 중간체 이민 (XII)을 제공하는 단계;
II) 움폴룽 (Umpolung) 촉매의 존재하에 화학식 (XIII)의 치환된 N-Boc-보호된 인돌-카르복스알데히드를 첨가하여 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
III) 용매 중에서 화학식 (X)의 화합물로부터 O-보호기 (PG)를 제거하여 화학식 I의 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하는 단계;
IV) 화학식 I의 화합물을 키랄 분리하여 화학식 I의 거울상 이성질체 A 및 B를 제공하는 단계를 포함하는,
제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법:
상기 반응식에서, PG는 보호기이고, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
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| EP15185523.6 | 2015-09-16 | ||
| EP16163472 | 2016-04-01 | ||
| EP16163472.0 | 2016-04-01 | ||
| PCT/EP2016/071845 WO2017046255A1 (en) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| KR1020187009763A KR102646174B1 (ko) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 1- 또는 2-치환 인돌 유도체 |
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