JP2017531638A - デングウィルス複製阻害剤としての一または二置換インドール - Google Patents

Abstract

本発明は、デングウィルス感染の予防または治療に有用な、式（Ｉ）の一または二置換インドール化合物に関し、また、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。【化１】

Description

本発明は、一または二置換インドール化合物、前記化合物を使用することによってデングウィルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を予防または治療する薬剤として使用するための前記化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用するため、より好ましくはデングウィルス感染を予防または治療するための組成物または配合剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウィルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウィルスデング、いわゆるＤＥＮＶ１、ＤＥＮＶ２、ＤＥＮＶ３およびＤＥＮＶ４が知られている。デングは、世界の多くの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウィルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシアベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウィルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウィルスに対するワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。

１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウィルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウィルスの侵入が促進され、ウィルスの無制御な複製が生じ、ウィルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウィルス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエジプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクタス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウィルスを運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部に偏在している。デングウィルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

過去３０年に亘って多大な努力が続けられているが、現在のところ、デングウィルス疾患からヒトを保護するために使用可能なワクチンはない。４種の血清型の全てから同じ程度に守るワクチン（４価ワクチン）を開発することが主要な問題である。さらに、今日、デング熱ウィルス感染を治療または予防する特定の抗ウィルス薬を入手することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウィルス感染、特に、フラビウィルス、特にデングウィルスにより引き起こされるウィル感染を予防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウィルス力を有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウィルス血清型に対し広い抗ウィルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウィルスの４種の血清型すべてに対して高い活性を示す化合物、一または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができるという予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型すべてに対して高い抗ウィルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウィルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウィルス感染の治療および／または予防に、特にデングウィルスの感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウィルス感染、特に、動物または哺乳動物におけるデングウィルスのファミリーに属するウィルスによる感染、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または粗薬学的に許容されるその塩の有効量を、任意選択により、１種以上の他の医薬と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウィルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、ＦもしくはＣＨ_３であり、
Ｒ_１はＦもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨであり、
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨもしくはＣＨ_３であり、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＣＨ_３であり、
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣｌであり、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣＨ_３であり、または
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦである。

特に、本発明の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体は以下の群から選択される：

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書では用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在する能力を指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与され得る。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、または１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴って製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために本明細書では用いられる。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のための様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられる全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての、有効量の特定の化合物は、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせられて均質混合物になり、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は望ましくは、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形にある。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用されるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれ以上のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全般的な身体状態、ならびに個人が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。上述の有効量範囲はそれ故、指針にすぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することを意図するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むこと意図している。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記されない限り、化合物の化学名は、前記化合物が持ち得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という表現は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小９０％の１種の異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）を有する化合物または中間体、より特定すると、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。好ましくは、特定の立体異性体が必要な場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般的合成方法
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に略記したように行うことができる。２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（ＩＩ）を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試薬により、対応する２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド（ＩＩＩ）に変換することができる。一般式ＩＶで示される置換インドールによる酸塩化物ＩＩＩのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒に溶解した、例えば、ＡｌＣｌ_３またはＥｔ_２ＡｌＣｌなどのルイス酸試薬を使用し、通常、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式Ｖで示される３−アシル化インドールを得ることができる。一般式Ｖで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニル−トリ−メチル−アンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式ＶＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール（ＶＩＩ）と、通常、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。あるいは、一般式ＶＩで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、一般式ＶＩＩＩで示されるＯ−保護アニリン（ＰＧ＝保護基）と、通常、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させて、一般式ＩＸで示される化合物を得ることができる。有用な保護基は、例えば（限定はされないが）ｔｅｒｔ−ブチル（ＰＧ＝ｔＢｕ）である。一般式ＩＸの化合物の保護基の除去は、当業者によく知られた、例えば（限定はされないが）、濃塩酸（ＰＧ＝ｔＢｕの場合）などの試薬を含む方法で行うことができ、一般式Ｉで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物にキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得ることができる。

ＬＣ−ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。

ＳＦＣ−ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ_２）を送るバイナリポンプ、および改質器、オートサンプラ、カラムオーブン、立ち上がりから４００ｂａｒまでの高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

分析ＳＦＣ−ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析的方法に一般的に付随する実験的な不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した。［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。

［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後に括弧内で常に提供する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それは、ｇ／１００ｍｌであると見なされる）。

実施例１：１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離。

中間体１ａの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ ８８６４９８−６１−９］（２８．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５０ｍＬ）に少しずつ添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンで同時蒸発させて、油状残留物として２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３１．８ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。

中間体１ｂの合成：
６−フルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ３９９−５１−９］（１４．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアルミニウムクロリド１Ｍのヘキサン（１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）溶液を１０分間かけて撹拌しながら添加し、得られた混合物を４０分間、０℃に保持した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３１．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液を２．５時間かけて滴下し、その間、反応混合物の内部温度を５℃未満に保持した。反応混合物を撹拌しながら、その温度を３．５時間、０℃に保持した。氷浴を取り除き、室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を再び０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム・４水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（５９．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させた。添加する間、混合物の内部温度を１０℃未満に保持した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、得られた混合物をＴＨＦ（１Ｌ）で希釈した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１５０ｇ）を添加し、終夜撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで２回洗浄した（２×１Ｌ）。濾液をまとめて減圧蒸発し、残留物の量を約５０ｍＬとした。白色の沈澱物を濾別し、真空下、５０℃で乾燥して、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン１ｂ（２２．３ｇ）を白色粉末として得た。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン１ｂ（１１．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１３．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で５時間撹拌し、減圧蒸発させて白色残留物とした。粗２−ブロモ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン１ｃをアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で撹拌した。２−（３−アミノ−５−メトキシ−フェノキシ）−エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１３．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を室温で２日間、化合物１に完全に転換するまで撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、２−メチル−ＴＨＦ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめて０．５ＮＨＣｌ（８００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させた。油状残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物画分を濃縮し、メタノールに溶解し、再び濃縮して、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−エタノン（化合物１、９．３ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１（９．３ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラルＨＰＬＣ（固定相：ＡＳ２０μｍ（１ｋｇ）、移動相：１００％ＭｅＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１Ａ（４．５ｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１Ｂ（４．６ｇ）を第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマー１Ａおよび１Ｂは粘着性油状物として生成した。水（１１ｍＬ）をゆっくり添加することによって、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液からエナンチオマー１Ａ（４．５ｇ）を沈澱させた。室温で３０分間撹拌後、白色固体を濾別し、少量のＭｅＯＨ／水（１／１）混合物で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー１Ａ（２．４ｇ）を非晶質の白色粉末として得た。油状残留物を２５分間激しく撹拌しながら、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物で沈澱させて、エナンチオマー１Ｂ（４．６ｇ）を凝固させた。固体を濾別し、次いで、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物から、混合物を室温で３時間撹拌しながら結晶化させた。白色沈殿物を濾別し、真空下、５０℃で乾燥して、エナンチオマー１Ｂ（２．５０ｇ）を非晶質白色粉末として得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８６ｍｉｎ，ＭＨ^＋４８３

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｍ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１９（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．０６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４８３
［α］_Ｄ ^２０：＋９６．９°（ｃ ０．３８９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ １．７３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４８３，キラル純度１００％．

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．２９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，５．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４８３
［α］_Ｄ ^２０：−１００．０°（ｃ ０．４７８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ２．３８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４８３，キラル純度１００％．

実施例１．１：ｐＨ７．４におけるエナンチオマー１Ａのキラル安定性
ｐＨ７．４の緩衝液中、４０℃および６０℃で２４時間および４８時間インキュベートした後、エナンチオマー過剰率（ｅｅ％）を測定することによって、エナンチオマー１Ａ（Ｒ＝ＯＭｅ）のキラル安定性を評価した。エナンチオマー１Ａ（Ｒ＝ＯＭｅ）のメトキシ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー１’Ａ（Ｒ＝Ｈ）のキラル安定性を同じ条件で試験した。
この目的のために、１Ａまたは１’Ａの１００μＭのＤＭＳＯ溶液２５μＬを、４７５μＬの水性緩衝液ｐＨ７．４と混合することによって、１Ａおよび１’Ａの５μＭ緩衝（ｐＨ＝７．４）液を調製した。４０℃および６０℃Ｃで２４時間および４８時間インキュベートした後、試料を採取した。分析試料をキラルＳＦＣ（ＭＳ検出）により分析し、キラル純度をエナンチオマー過剰率（ｅｅ％＝％エナンチオマーＡ−％エナンチオマーＢ）として示した。インキュベートする前、エナンチオマー１Ａおよび１’Ａはいずれも、キラル純度１００％であった。

実施例２：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離。

中間体２ａの合成：
６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ５７８１７−１０−４］（５．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、撹拌しながら氷上で冷却した。ジエチル−アルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（５４．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。０℃で１５分後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（１１．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、合成は実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を、内部温度を５℃未満に保持しながら滴下した。氷浴を取り除き、得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、冷却（０℃）下、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液にゆっくり注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、固形物を濾別して２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン２ａ（７．４７ｇ）を白色粉末として得た。

中間体２ｂの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２ａ（７．４３ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下、０℃で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（８．９６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して固形物を除去し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、固形物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン２ｂ（８．９５ｇ）を得た。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン２ｂ（３．３０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．５４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中で混合し、この混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（固定相：ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ ２５μｍ（３４０ｇ）、移動相：ｈｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＡｃ勾配：１００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物画分を濃縮し、メタノールに溶解し、再び濃縮して２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、１．４ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物２（１．１８ｇ）のエナンチオマーのキラル分離を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、０．２％ｉＰｒＮＨ_２ＥｔＯＨ）により行い、生成物画分を減圧蒸発させた。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）の混合物から沈澱させることによって、第１抽出エナンチオマーを塩酸塩として分離した。終夜撹拌により白色の沈殿物が生成され、これを濾別し、室温で真空乾燥して、３２８ｍｇのエナンチオマー２Ａ（塩酸塩として）を得た。第２抽出エナンチオマーを凍結乾燥によってＣＨ_３ＣＮ／水混合物から固化させて３８５ｍｇのエナンチオマー２Ｂを非晶質粉末として得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４９，２．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｄ，Ｊ＝０．２２Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｑｔ，Ｊ＝１０．０２，５．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，５．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝３．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．１９（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：−８２．７°（ｃ ０．５０５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ １．６９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．
ＣＨＮ分析：Ａｎａｌ．Ｃ_２７Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５．ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．２６．実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．０２；Ｎ，５．３６．

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，６．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７５，５．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：＋８６．７°（ｃ ０．５０７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．

実施例３：１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離。

中間体３ａの合成：
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ５７８１７−０９−１］（３．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２−フロー下、撹拌しながら、氷−ＮａＣｌ冷却浴で冷却した。ジエチル−アルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）溶液を２分間かけて添加し、冷却溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。内部温度を−１０℃未満に保持しながら、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．４８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、得られた混合物を、さらに２時間、−１０℃で撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム・４水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（１０．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させ、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物中に、白色沈殿物が含まれた。沈澱物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン３ａ（４２００ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。

中間体３ｂの合成：
１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン３ａ（２０００ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２室温で撹拌した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（２．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン３ｂ（２２００ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン３ｂ（１．３１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中に懸濁した。２−（３−アミノ−５−メトキシ−フェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８４７μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら６５℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３、５９０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３（５６０ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ５μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ、定組成溶離、検出波長３０８ｎｍ、流量１ｍＬ／分）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー３Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマー３Ａおよび３Ｂは粘着性油状物として生成した。エナンチオマーをＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１）混合物に溶解し、減圧蒸発させて、エナンチオマー３Ａ（２４５ｍｇ）およびエナンチオマー３Ｂ（２６３ｍｇ）を非晶質の粉末として得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．４８（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）５．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．８３（ｔ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）６．５４−６．６６（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：＋９５．２°（ｃ ０．６０５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ ３．２１ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％．

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：−８７．２°（ｃ ０．６２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｈ）：Ｒ_ｔ １．８５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％．

実施例４：１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離。

中間体４ａの合成：
６−クロロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １７４２２−３３−２］（２．２３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下、氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、混合物を１０分間、０℃で撹拌した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（４．４７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、合成は実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を５０分間かけて滴下し、得られた混合物を１時間０℃に保持し、その後、１０℃で１時間撹拌した。再び０℃に冷却した後、酒石酸カリウムナトリウム・４水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ ６１００−１６−９］（８．３１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液をゆっくり添加して反応を停止させ、混合物を室温に１時間かけて加温した。反応混合物中に、白色沈殿物が含まれた。２−メチル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加して反応混合物を希釈し、室温で３０分間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４（３０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキを２−メチル−ＴＨＦで数回洗浄し、濾液をまとめて減圧濃縮して、残留量２５ｍＬとした。２時間静置後、沈澱物を濾別し、真空乾燥して、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ａ（２．８５ｇ）を得た。

中間体４ｃの合成：
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ａ（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で撹拌し、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．２４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および２−メチル−ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃で１時間、続いて、１０℃で９０分間撹拌した。その後、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシアニリン［ＣＡＳ １４２８９７３−３９−０］（０．８３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を９０分間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中に取り、５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させ、１，４−ジオキサンで同時蒸発させて、２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ｃ（１．５ｇ、ＬＣ純度＝７１％）を得た。粗生成物をそのまま次工程に使用した。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン４ｃ（１．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸ジオキサン（２５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を脱ガスし、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液にゆっくり注ぎ込んだ。生成物を２−メチル−ＴＨＦで２回抽出し、まとめた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳｎａｐＵｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ５０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ勾配 １００／０／０〜６０／３０／１０）により精製した。所望の画分をまとめ、蒸発させ、次いで、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物画分をまとめ、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮの混合物から同時蒸発させて、ラセミ１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−エタノン（化合物４、５００ｍｇ）を油状物として得た。

化合物４（５００ｍｇ）のキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させた。第１の溶出生成物をさらにシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳｎａｐＵｌｔｒａ ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、次いで、ＣＨ_３ＣＮで同時蒸発させた。残留物を凍結乾燥によってＣＨ_３ＣＮ／水から固化させて、エナンチオマー４Ａ（１３５ｍｇ）を非晶質粉末として得た。第２の溶出生成物をさらにシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳｎａｐＵｌｔｒａ ＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ １２ｇ、移動相：ヘプタン・ＥｔＯＡｃ勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を凍結乾燥によってＣＨ_３ＣＮ／水から固化させて、エナンチオマー４Ｂ（１６０ｍｇ）を非晶質粉末として得た。

化合物４：
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９９

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９９
［α］_Ｄ ^２０：＋１０７．４°（ｃ ０．５６５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ １．５４ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９９，キラル純度１００％．

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，１．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９９
［α］_Ｄ ^２０：−１０２．６°（ｃ ０．５２９５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｉ）：Ｒ_ｔ １．９０ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９９，キラル純度１００％．

実施例５：１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離。

中間体５ａの合成：
６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ２７１７８０−８４−８］（３．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下、撹拌し、氷で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、混合物を１０分間、０℃で撹拌した。その後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。冷却した（０℃）ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に、反応混合物をゆっくりと注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。まとめた濾液から有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、固形物を濾別し、５０℃で真空乾燥させて１−（６，７−ジフロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン５ａ（４．４６ｇ）を白色粉末として得た。

中間体５ｂの合成：
１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン５ａ（４．４５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ_２下、氷で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（５．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を滴下し、その後、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させ、濾別し、５０℃で真空乾燥して、２−ブロモ−１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン５ｂ（４．１０ｇ）を白色粉末として得た。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
２-ブロモ−１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン５ｂ（４．１０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１．９１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ_３ＣＮ中で撹拌し、終夜、加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカ３４０ｇ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ ２５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２・ＥｔＯＡｃ勾配 １００／０〜５０／５０）。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物をさらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ。移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３、ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を濃縮し、メタノールに溶解し、再び濃縮して、１−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物５、１．６２ｇ）をラセミ混合物として得た。このバッチの少量の画分を、ＣＨ_３ＣＮ／水混合物から凍結乾燥によって固化して、化合物５（６５ｍｇ）を非晶質の白色粉末として得た。

化合物５（１．５０ｇ）のキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、０．２％ｉＰｒＮＨ_２を含有するＥｔＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。第１の溶出生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカ２５ｇ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ ２５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配１００／０〜０／１００）によりさらに精製した。生成物画分を濃縮し、残留量２ｍＬとした。白色沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー５Ａ（４１４ｍｇ）を非晶質の白色粉末として得た。第２の溶出生成物をさらにシリカカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカ２５ｇ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒ ２５μｍ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配 １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を濃縮し、残留量２ｍＬとした。白色沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー５Ｂ（４３７ｍｇ）を非晶質の白色粉末として得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４２，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，６．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９４，４．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：−８８．３°（ｃ ０．５０６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ ２．４６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％．

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，２．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５５，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，４．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：＋９０．３°（ｃ ０．５２３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｊ）：Ｒ_ｔ ４．２７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％．

実施例６：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離。

中間体６ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １０７１９７３−９５−９］（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン６ａ（３．１５ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（３．１５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を最小量のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（２．８ｇ）を得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（６７６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力（固定ホールド時間）を有するマイクロウェーブＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を用いて７０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取った。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６、３３０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。キラル分離の前に、この画分を他のバッチの化合物６（６０ｍｇ）と一緒にした。

化合物６（３９０ｍｇ）のキラル分離を、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ）により行い、１３７ｍｇの第１の溶出エナンチオマーと、１４６ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーを他のバッチと一緒にした（画分１、合計量：２４６ｍｇ）。第２の溶出エナンチオマーを他のバッチと一緒にした（画分２、合計量：２４５ｍｇ）。画分１を再びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２０７ｍｇを得た。化合物をＥｔ_２Ｏ／ヘプタンおよび数滴のＣＨ_３ＣＮから固化して、エナンチオマー６Ａ（１７３ｍｇ）を非晶質の粉末として得た。画分２を再びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）により精製した。純粋な画分をまとめ、蒸発乾固して、２０４ｍｇを得た。化合物をＥｔ_２Ｏ／ヘプタンおよび数滴の ＣＨ_３ＣＮから固化して、エナンチオマー６Ｂ（１５８ｍｇ）を非晶質の粉末として得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７４−３．９１（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９
［α］_Ｄ ^２０：＋１１６．９°（ｃ ０．２７８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ４．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９，キラル純度１００％．

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９
［α］_Ｄ ^２０：−１１８．６°（ｃ ０．２７９ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ７．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９，キラル純度１００％．

実施例７：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離。

中間体７ａの合成：
５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １２１１５９５−７２−０］（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−アセチルクロリド１ａ（３．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水およびＮａＨＣＯ_３の水溶液を添加した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に取った。沈殿物を濾別し、乾燥して、２−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン７ａ（３．２ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（３．２２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン ７ａ（２．７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、乾燥して２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｂ（１．５ｇ）の第１のバッチを得た。濾液の有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を最小量のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、７ｂ（１．７ｇ）の第２のバッチを得た。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｂ（０．８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．３９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９９／１／０．１））により精製した。化合物７を含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。第２の精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）−Ｃ１８ ５μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：６０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％／４０％ＭｅＯＨから０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．５％／１００％ＭｅＯＨへの勾配）により行って、２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（５−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−フェニル）アミノ）エタノン（化合物７、３５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により分離して、７０ｍｇの化合物２（ラセミ混合物として）、１０４ｍｇの第１の溶出エナンチオマー、および１００ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏで結晶化して、エナンチオマー７Ａ（７６ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏで結晶化して、エナンチオマー７Ｂ（６２ｍｇ）を得た。

化合物７：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５６−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．７１−１２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：＋８５．７°（ｃ ０．２８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．８７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％．
融点：２２６℃

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ・ｐｐｍ ３．５８−３．６６（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：−８７．６°（ｃ ０．２８３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．２４ｍｉｎ，ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％．
融点：２２６℃

実施例８：１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン）化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離。

中間体８ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １２２７６０４−２１−８］（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン８ａ（２．７ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（３．０６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン８ａ（２．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）との混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、さらに室温で２．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、再びＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を最小量のＣＨ_３ＣＮおよびジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−ブロモ−１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エタノン８ｂ（３．２ｇ）を得た。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エタノン８ｂ（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．８６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間、その後、５０℃で２時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより、トルエン／２−プロパノール／ＮＨ_４ＯＨ（９０／１０／０．１））を用いて精製し、８００ｍｇの粗化合物８を得た。このバッチの一部をジイソプロピルエーテルで結晶化して、１−（７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物８、９０ｍｇ）の第１のバッチを得た。粗化合物８の残りの物質をカラムクロマトグラフィー（固定相：不規則ベアシリカ４０ｇ、移動相：０．３％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＣＨ_２Ｃｌ_２、３％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物８（５００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
エナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ）により分離して、１８４ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび１９０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをヘプタン／ジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮで結晶化して、エナンチオマー８Ａ（１３５ｍｇ）を非晶質の固体として得た。第２の溶出エナンチオマーをヘプタン／ジイソプロピルエーテル／ＣＨ_３ＣＮで結晶化して、エナンチオマー８Ｂ（１５０ｍｇ）を非晶質の固体として得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５９−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２９

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５４−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０３−１２．２６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２９
［α］_Ｄ ^２０：＋８４．３°（ｃ ０．２６７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．８２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２９，キラル純度１００％．

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．０６−１２．３１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８８ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２９
［α］_Ｄ ^２０：−８４．７°（ｃ ０．２６８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ６．４２ｍｉｎ，ＭＨ^＋５２９，キラル純度９９．３６％．

実施例９：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離。

中間体９ａの合成：
５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １０８２０４１−５２−８］（１．６２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。ロッシェル塩溶液（１Ｎ、７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに取った。沈澱物を濾別して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（２．４ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（２．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（１．６６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｂ（１．９ｇ）を得た。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ｂ（０．２０２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．４６８ｇ、２．５５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソプロパノール（１０％〜４０％）／ヘプタンの勾配を用いて精製した。所期の化合物を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンで沈澱させて、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物９、１４７ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物９（４３０ｍｇ）のキラル分離を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ_２、４５％ＭｅＯＨ）により行って、１９８ｍｇの第１の溶出エナンチオマー、および１８８ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルで結晶化して、エナンチオマー９Ａ（１３８ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルで結晶化してエナンチオマー９Ｂ（１５１ｍｇ）を得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．９ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．５２−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６９−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９２ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：−８０．０°（ｃ ０．４３６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ２．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．
融点：１８１℃

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．５３−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６６−５．７３（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０４−１２．４３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９３ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：＋８１．１°（ｃ ０．３８８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．４５ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．
融点：１７９℃

実施例１０：１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１０）の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １６９６７４−０１−５］（１．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（１．９９ｇ、９．８ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。１Ｍロッシェル塩溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成された固形物を濾別し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。これらの層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１−（５，６−ジ−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン１０ａ（１．２６ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（１．６３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１０ａ（１．２６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を最小量のアセトニトリルに取った。沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン１０ｂ（０．７５８ｇ）を得た。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−エタノン１０ｂ（０．７５８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（０．７４６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。これらの層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をまとめて、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ（１５％〜１００％）／ヘプタンの勾配を用いて精製した。化合物１０を含む画分をまとめ、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）−Ｃ１８ ５μｍ １９×１００ｍｍ、移動相：８０％ギ酸 ０．１％／２０％ＣＨ_３ＣＮから１０％ギ酸０．１％／９０％ＣＨ_３ＣＮへの勾配）により、第２の精製を行って、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−フェニル）アミノ）エタノン（化合物１０、４９９ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１０（４５９ｍｇ）のエナンチオマーを、分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により分離して、２０８ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび２２１ｍｇの第２に溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをヘプタンから固化して、エナンチオマー１０Ａ（１６８ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをヘプタンから固化して、エナンチオマー１０Ｂ（１７４ｍｇ）を得た。

化合物１０：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５５−３．７０（ｍ，５Ｈ）３．８３（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ８．３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：−８６．４°（ｃ ０．５７２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．９７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％．

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）５．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ，５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８９ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１
［α］_Ｄ ^２０：＋９０．７°（ｃ ０．５２２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ４．６７ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０１，キラル純度１００％．

実施例１１：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１）の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂの分離。

中間体１１ａの合成：
６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ １９５００−０５−１］（４．３９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２−２５℃で滴下した。−２５℃で１５分間撹拌した後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（７．７２ｇ，３８．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液を−２５℃で滴下した。−２５℃で１時間撹拌を続け、その後、反応混合物を２時間撹拌しながら、室温に加温した。反応混合物を氷水／ロッシェル塩溶液に注ぎ、しばらく撹拌した後、固形物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって除き、濾過ケーキを少量のＴＨＦで数回洗滌した。これらの相を分離し、水相をＴＨＦで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ａ（７．５ｇ）を得た。

中間体１１ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（５．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ａ（４．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させた。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空乾燥して、２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｂ（４．０４ｇ）を得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｂ（１４３４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシ−フェノキシ）エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（１０３７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９７６μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．５Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。これらの相を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配 ０／１００〜６０／４０）により精製した。化合物１１を含む画分をまとめ、減圧濃縮して、２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１、９９５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１１（９９５ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：（ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ １（５００ｇ）、移動相：１００％ＥｔＯＨ、定組成溶離）を用いて行った。生成物画分をまとめて蒸発させ、エナンチオマー１１Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１１Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１１Ａをさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配 １００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させ、残留物を５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１１Ａ（２５５ｍｇ）を非晶質の白色粉末として得た。エナンチオマー１１Ｂをさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ勾配 １００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させ、残留物を５０℃で真空乾燥してエナンチオマー１１Ｂ（２７０ｍｇ）を非晶質の白色粉末として得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９
［α］_Ｄ ^２０：＋９８．８°（ｃ ０．５２８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９，キラル純度１００％．

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２９（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９
［α］_Ｄ ^２０：−９４．１°（ｃ ０．４６１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ２．７３ｍｉｎ，ＭＨ^＋５０９，キラル純度１００％．

実施例１２：２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２）の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ ４４２９１０−９１−０］（２．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌後、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ（５．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、その後、反応混合物を３時間撹拌しながら室温に加温した。反応混合物を氷水／ロッシェル塩溶液に注ぎ、しばらく撹拌した後、固形物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって除き、濾過ケーキを少量のＴＨＦで数回洗滌した。これらの相を分離し、水層をＴＨＦで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ａ（４．１３ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ ４２０７−５６−１］（５．３９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ａ（４．１１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で沈澱させた。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ｂ（４．８１ｇ）を得た。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ｂ（１０９６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）−エタノール［ＣＡＳ ７２５２３７−１６−１］（７６４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７１８μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中の混合物を室温で９０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と０．５Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。これらの相を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配 ０／１００〜５０／５０）により精製した。化合物１２を含有する画分をまとめ、減圧濃縮して、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２、９１９ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１２（９１９ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、０．２％ｉＰｒＮＨ_２を含むＥｔＯＨ）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１２Ａ（３０７ｍｇ）を第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１２Ｂ（３０２ｍｇ）を第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーは非晶質の白色粉末として生成した。

化合物１２：
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：−１１３．５°（ｃ ０．３５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｋ）：Ｒ_ｔ ２．２６ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９８ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１１７．０°（ｃ ０．４４８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｋ）：Ｒ_ｔ ３．６７ｍｉｎ，ＭＨ^＋４９７，キラル純度１００％．

本発明の化合物の抗ウィルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウィルスアッセイ
本発明の全化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ−２ １６６８１株に対する抗ウィルス活性を試験した。培地は、最小必須培地に、２％の熱失活たウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウィルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（２５００ 細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、４倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度について４回試験した（最終濃度範囲：２５μＭ〜０．０００３８μＭ）。最終的に、各プレートは、ウィルス対照（化合物を含まず、細胞およびウィルスを含む）、細胞対照（ウィルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウィルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルを含む。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ−２株１６６８１を感染多重度０．５で加えた。したがって、１５μＬのウィルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウィルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でインキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算した。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウィルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウィルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウィルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、生存細胞染色剤レサズリン１０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。このレサズリンアッセイは、細胞によって生成されるＮＡＤＨによって、青色のレサズリンは、高い蛍光産物のレゾルフィンに還元されることに基づいている。ピンク色の蛍光を発するレゾルフィンの生成は、ウェル中の生細胞の数に直接関係している。プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でさらに５時間インキュベートした。次いで、プレートを、Ｉｎｆｉｎｉｔｅリーダー（Ｔｅｃａｎ）により、励起波長５３０ｎｍを使用して測定した。レサズリン転換を細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した（表１）。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイにおいて、本発明の化合物のＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ−２株１６６８１、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）、ならびに ＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）およびＥＤＥＮ（ＳＧ／０６Ｋ２２７０ＤＫ１／２００５；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＱＧ３９８２５６）に対する抗ウィルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウィルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントにより行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によるＤＥＮＶ複製の抑制は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞に毒性を有するなら、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β−アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値を、ハウスキーピング遺伝子（β−アクチン）で得たＣｐ値に基づいて決定した。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成するした。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウィルス化合物を含む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレーには、４倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：２５μＭ〜０．０００３８μＭ）。さらに、各プレートは、ウィルス対照（化合物を含まず、細胞およびウィルスを含む）および細胞対照（ウィルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルを含む。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ＤＥＮＶ−１株ＴＣ９７４♯６６６、ＤＥＮＶ−２株１６６８１、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７またはＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１もしくはＥＤＥＮを加えた。したがって、ＲＴｑＰＣＲで約２２のＣｐが得られた２５μＬのウィルス懸濁液を、試験化合物を含む全ウェルと、ウィルス対照として割り当てられたウェルに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）でインキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも１日間、−８０℃で保管した。次いで、ＲＮＡをＣｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがって抽出した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。細胞溶解物は−８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。

その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。
最終的に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ｑＰＣＲプレートに分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０により、表４Ｂの条件にしたがってｑＰＣＲを行った。
ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表６〜９）。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＢ。
ベロ細胞（４×１０^４）を９６ウェルプレートに播種した。１日後、細胞培地を、２×、３×または５×段階希釈した化合物（濃度範囲：それぞれ５０μｇ／ｍＬ〜０．０００３８μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ〜０．００７６μｇ／ｍＬ、および５０μｇ／ｍＬ〜０．０００１３μｇ／ｍＬ）を含むアッセイ培地１００μＬと、ＲＴｑＰＣＲで約２０のＣｔが得られたデングウィルス希釈液１００μＬで置き換えた。２時間インキュベートした後、細胞単層をアッセイ培地で３回洗浄して、吸収されなかった残存ウィルスを除去し、阻害剤の存在下、培養物をさらに４日（ＤＥＮＶ−２ ＮＧＣ−Ｔｏｎｇａｌｉｋｅ）または７日（ＤＥＮＶ−１ Ｄｊｉｂｏｕｔｉ株Ｄ１／Ｈ／ＩＭＴＳＳＡ／９８／６０６、ＤＥＮＶ−３株Ｈ８７プロトタイプ、ＤＥＮＶ−４株Ｈ２４１’）インキュベートした。上清を取り、ウィルスＲＮＡ量をリアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。ウィルスＲＮＡ複製を５０％阻害するのに必要な化合物濃度と定義される５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を対数補間により決定した（表７および８）。

ＲＮＡを上清１００μＬから、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ ９６ Ｖｉｒｕｓ ｋｉｔ（Ｆｉｌｔｅｒ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｄｕｅｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により、製造会社が説明するようにして単離した。ＴａｑＭａｎプライマー（ＤＥＮＶ−Ｆｏｒ、ＤＥＮＶ−Ｒｅｖ；表５）およびＴａｑＭａｎプローブ（ＤＥＮＶ−Ｐｒｏｂｅ 表５）の配列を、Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｅｎｎｉｋ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、それぞれフラビウィルスの．非構造遺伝子３（ＮＳ３）またはＮＳ５から選択した。ＴａｑＭａｎプローブをレポーター色素として５’末端を６−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）で蛍光標識し、クエンチャーとして３’末端でマイナーグルーブバインダー（ＭＧＢ）で蛍光標識した（表５）。１３．９３７５μＬのＨ_２Ｏ、６．２５μＬのｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ、Ｓｅｒａｉｎｇ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、０．３７５μＬのフォアードプライマー、０．３７５μＬのリバースプライマー、１μＬのプローブ、０．０６２５μＬの逆転写酵素（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ）および３μＬの試料を含む全容量２５μＬで、一段定量ＲＴ−ＰＣＲを行った。ＡＢＩ ７５００ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）を使用して、以下の条件で、ＲＴ−ＰＣＲを行った：４８℃で３０分、９５℃で１０分、その後、９５℃で１５秒および６０℃で１分を４０サイクル。データを、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７５００ ＳＤＳソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ １．３．１；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。絶対定量では、既知の濃度のテンプレート調製物の１０倍希釈を用いて標準曲線を作成した。

細胞毒性アッセイ（プロトコルＢ）
本化合物の潜在的細胞毒性効果を、感染していないベロ細胞において評価した。９６ウェルプレートに、２倍、３倍または５倍段階希釈（それぞれ、５０μｇ／ｍＬ〜０．００３８μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ〜０．００７６μｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬ〜０．０００１３μｇ／ｍＬの範囲）した本化合物の存在下、細胞を４×１０^４細胞／ウェルで播種し、４〜７日間インキュベートした。培地を捨て、１００μＬの、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム／フェナジンメトサルフェート（ｍＴＳ／ＰＭＳ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を含有するＰＢＳを各ウェルに加えた。３７℃で２時間インキュベートした後、吸光度を４９８ｎｍで測定した。細胞毒性活性を次式より算出した：％細胞生存率＝１００×（ＯＤ_化合物／ＯＤ_ＣＣ）（式中、ＯＤ_化合物およびＯＤ_ＣＣはそれぞれ、化合物で処理した非感染細胞培養物の４９８ｎｍの吸光度、および未処理の非感染細胞培養物の４９８ｎｍの吸光度である）。５０％細胞毒性濃度（すなわち、全細胞数を５０％減少させる濃度；ＣＣ_５０）を線形補間によって算出した（表７および８）。

Claims (8)

1. 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
   

   

   
   の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、ＦもしくはＣＨ_３であり、
   Ｒ_１はＦもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨであり、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨもしくはＣＨ_３であり、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＣＨ_３、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣｌであり、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣＨ_３であり、または
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦである、
   から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
2. 前記化合物は以下の群：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選択される請求項１に記載の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
3. 請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組成物。
6. 一または二置換インドール基を含む、次の構造式（Ｉ）
   

   

   
   によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体で、前記化合物は以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、ＦもしくはＣＨ_３であり、
   Ｒ_１はＦもしくはＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨであり、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＣｌであり、Ｒ_３はＨもしくはＣＨ_３であり、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＣＨ_３であり、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣｌであり、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、Ｒ_３はＨであり、
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＣＨ_３であり、または
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦである、
   から選択される化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体の、生体試料または患者におけるデングウィルスの複製を阻害するための使用。
7. 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項６に記載の化合物の使用。
8. 前記追加の治療薬は、他の抗ウィルス剤である請求項７に記載の使用。