JP7451626B2 - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents
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Description
グウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、より
好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するための前記化合
物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤として使用す
るため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または配
合剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。
かす感染症を引き起こす。4種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフ
ラビウイルスデング、いわゆるDENV-1、DENV-2、DENV-3およびDEN
V-4が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部およ
び準都市部に特有である。世界保健機関(World Health Organiza
tion)(WHO)によれば、25億人(そのうちの10億人が小児である)がDEN
V感染の危険性がある(WHO、2002)。毎年、世界で、推定5千万~1億例のデン
グ熱[DF]、50万例の重度のデング熱疾患(すなわち、デング出血熱[DHF]およ
びデング熱ショック症候群[DSS])、および20,000人を超える死者が発生して
いる。DHFは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要する
に、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよ
び西太平洋にある国々(ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシ
ア、ベトナム、タイなど)における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱
の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の
症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。
は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対す
るワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依
存性感染増強(ADE)と称する現象の存在が含まれる。1種の血清型による感染からの
回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の3種の血清型の1種に
よるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血
清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルスの血清
型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウ
イルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより
高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイルス力価が高くなると、デング熱
疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、
重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の1つであるかも
しれない。
次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高
くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増
し、これは、次には、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群の可能性を
増大させる。
ス(Aedes albopictus)(ヒトスジシマカ)などの、デングウイルスを
運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター(United Sta
tes(US)Centers for Disease Control and P
revention(CDC))によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南
部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッ
パでも観察されている。
ンが初めてMexicoで承認された。ワクチンはまた、Brazil、ThePhil
ippinesおよびElSalvadorでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優
先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にDE
NV-1およびDENV-2に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患
者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチン
には改善の余地がかなり残されている。
、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう)、流行環境下では大変革
をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染
患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動す
る人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値/費用効率は低いであろう。デン
グワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている
理由である。
することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感
染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予
防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を
有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイ
ルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ/または良好な薬物動態特性もしくは薬理特
性を有する化合物が強く求められている。
または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な
薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラ
ル安定性を示す。
という予期しない発見に基づいている。
とが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイル
ス(DENV)の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、
動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および/または予防に、特にデン
グウイルス感染の治療および/または予防に使用することができる有用な強力化合物群を
構成する。
に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染
、より特には、ヒトにおける感染を治療および/または予防する薬剤を製造するための使
用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有
効量含む医薬組成物に関する。
量を、任意選択により、1種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤、デングワクチ
ン、またはその両方と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒト
におけるデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。
形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される:
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCH3であり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、ならびに
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である。
、または多形体は、以下の群から選択される:
形体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用であり
、前記化合物は以下の群から選択される:
R1はHであり、R2はFであり、かつR3はHもしくはCH3である、
R1はH、CH3もしくはFであり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、
R1はHであり、R2はOCH3であり、かつR3はCH3である、
R1はCH3であり、R2はFであり、かつR3はHである、
R1はCF3もしくはOCF3であり、R2はHであり、かつR3はHである、
R1はOCF3であり、R2はOCH3であり、かつR3はHである、ならびに
R1はOCF3であり、R2はHであり、かつR3はCH3である。
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形
体の、生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための使用。
、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多
形体を含む医薬組成物である。
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。
は「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、1種以上の薬学的に許容される溶媒分
子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。
ることを指す。
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の1
種以上の他の化合物と組み合わされて、または1種以上の他の薬剤と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆ
る組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合
物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊
密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態
をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形で
あることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール
、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤および
カプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される
。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。
ることはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤(
分割錠またはコーティング錠を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐
剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
とができるであろう。一般に、有効な日量は、0.01mg/kg~50mg/kg体重
、より好ましくは0.1mg/kg~10mg/kg体重であろうと考えられる。必要な
用量を2、3、4またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて
投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり1~1000
mg、特に、5~200mgの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、
体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じ
て決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および/または本発明の
化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。し
たがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかな
る程度であれ限定することを意図するものではない。
えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、C-1
3およびC-14を含む。本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な
異性体で存在してもよく、同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三
次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り
、化合物の化学名は、前記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を
包含する。
ナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される
化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特
許請求の範囲に包含されることを意図している。
する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に
含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異
性体過剰率が少なくとも80%(すなわち最小90%の1種の異性体および最大10%の
他の可能な異性体)から立体異性体過剰率が100%(すなわち100%の1種の異性体
で他種の異性体を全く含まない)までの化合物または中間体、より特定すると、90%か
ら100%までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると94%から100%
までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、97%から100%までの立体異性
体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および
「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場
合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に
関するものとする。
れている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学
的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化すること
により互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、
キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化
学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもで
きるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、
前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方
法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。
一般式Iの化合物は、スキーム1に概説したように合成することができる。2-(4-
クロロ-2-メトキシフェニル)酢酸(II)を、例えば、塩化チオニルなどの塩素化試
薬により、対応する2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド(II
I)に変換することができる。一般式IVで示される置換インドールによる酸塩化物II
Iのフリーデル・クラフツ反応は、例えば、CH2Cl2または1,2-ジクロロエタン
などの好適な溶媒に溶解した、例えば、Et2AlClまたはTiCl4などのルイス酸
試薬を使用し、通常(しかし、常にとは限らない)、冷却を含む、好適な反応条件下で行
うことができ、一般式Vで示される3-アシル化インドールを得ることができる。一般式
Vで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン部分の導入は、例えば、
THFなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド
などの試薬によるVの臭素化を例えば含む一連の反応によって行うことができ、一般式V
Iで示される化合物を得ることができ、その後、一般式VIで示される化合物を、例えば
、CH3CNなどの好適な溶媒中で、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン
(VII)と、通常、例えば、TEAまたはDIPEAなどの塩基を使用して反応させる
ことにより、一般式Iで示される化合物をラセミ混合物として得ることができる。一般式
Iで示される化合物のキラル分離は、例えば、キラルクロマトグラフィーによって行うこ
とができ、一般式IのエナンチオマーAおよびBを得ることができる。
体の合成は、スキーム2に概説するように、フリーデル・クラフツ反応工程中、インドー
ル-Nの位置に保護基(PG)が存在することによる恩恵を得る。この目的のために、ま
ず、一般式IVで示される置換インドールを、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の
存在下、例えば、塩化トシルのような試薬により、例えば、一般式VIII(PG=Ts
)で示されるN-トシル化中間体などの、一般式VIIIで示されるN-保護中間体に変
換することができる。一般式IVで示される置換インドールの酸塩化物IIIとのフリー
デル・クラフツ反応は、例えば、CH2Cl2または1,2-ジクロロエタンなどの好適
な溶媒中で、例えば、Et2AlClまたはTiCl4などのルイス酸試薬を用い、通常
(常にとは限らない)、冷却を含む、好適な反応条件下で行うことができ、一般式IXで
示されるN-保護3-アシル化インドールを得ることができる。一般式IXで示される中
間体のインドール-N保護基PGの除去は、例えば、THF/水などの混合溶媒中、好適
な反応温度で、例えば、LiOH(PG=Ts用)などの試薬を用いて実施することがで
き、一般式Vで示される3-アシル化インドールを得ることができる。
造することができる:一般式Xで示されるN-Boc保護置換インドール-3-カルバル
デヒドは、例えば、シアン化ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬の存在下
、例えば、水と、例えばジオキサンなどの水に混合可能な有機溶媒との混合物などの好適
な溶媒中で、モルホリンと反応させることにより、対応する一般式XIで示されるストレ
ッカー型中間体に変換することができる。一般式XIで示される化合物の4-クロロ-2
-メトキシ-ベンジルクロリドによるアルキル化は、例えば、カリウムヘキサメチルジシ
ラザンなどの塩基の存在下、例えば、DMFなどの好適な溶媒中で行うことができ、一般
式XIIで示される化合物を得ることができる。一般式XIIで示される化合物を、例え
ば、高温の塩酸水溶液により処理するなどの、好適な酸性加水分解条件下に置くことによ
り、一般式Vで示される中間体が生成される。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記されるような
LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用
して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調
整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識
の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
明示されていなければ、報告される分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)及び
/又は[M+H]-(脱プロトン化分子)に相当する。化合物を直接イオン化できなかっ
た場合、付加物の種類を記載する(すなわち、[M+NH4]+、[M+HCOO]-な
ど)。複数の同位体パターンを有する分子(Br、Cl)では、報告する値は最も低い同
位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随
する実験による不確かさを伴った。
味し、「RT」は室温を意味し、「BEH」は架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッ
ドを意味し、「DAD」はダイオードアレイ検出器を意味し、「HSS」は高強度シリカ
を意味する。
で表す)
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサン
プラ、カラムオーブン、400barまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオ
ードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを
使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS
)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオ
ンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定する
ことは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った
。
分で表し、背圧(BPR)はbarで表す。
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の
不確実性を伴って得られる。
多くの化合物について、DSC823e(Mettler-Toledo)で融点を測
定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin-Elmer 341旋光計で測定
し、次のように報告した:[α]°(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは
温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)
である。使用した光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号D
を使用することができる。旋光度の符号(+または-)は常に記載されるべきである。こ
の式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を
用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるとしている)。
ンドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)ア
ミノ)エタノン(化合物1)の合成、ならびにエナンチオマー1Aおよび1Bへのキラル
分離。
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)酢酸[CAS 170737-95-8]
(5.8g、28.9mmol)を塩化チオニル(50mL)に少量ずつ添加し、得られ
た溶液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、2-(4
-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.5g)を油状残留物とし
て得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(37.1mL、37.1mmol)溶
液を0℃で、6-フルオロ-1H-インドール[CAS 399-51-9](3.34
g、24.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に滴下した。30分間0℃
に保持した後、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(6.
3g、28.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を0℃で徐々に添加した
。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物をろ別し、水および少量のCH
2Cl2で洗浄した。固形物を70℃で終夜、真空乾燥させて、2-(4-クロロ-2-
メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノン1b
(4.9g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1
](5.8g、15.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、2-(4-クロロ-2
-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノン1
b(4.9g、15.4mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下した。この混
合物を0℃で1時間、および室温で2.5時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで
洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。
有機層中に生じた沈殿物をろ別し、乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メト
キシフェニル)-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノン1c(4
.6g)の第1のバッチを得た。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒
を減圧蒸発させた。残留物をEtOAcで結晶化させ、沈殿物をろ別し、Et2Oで洗浄
し、真空乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6
-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エタノン1c(1.6g)の第2の画分を得
た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-1H
-インドール-3-イル)エタノン1c(3g、7.56mmol)、3-メトキシ-5
-(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606-02-4](2.28g、11.
35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.95mL、11.35mmol
)のCH3CN(60mL)およびTHF(30mL)との混合物を70℃で24時間撹
拌した。この反応物をEtOAcで希釈した。有機層を1N HCl(2回)および水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー(15~40μm、80g、移動相:CH2Cl2/MeOH
99.5/0.5))により精製した。2回目の精製をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー(15-40μm、80g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.7/0
.3)により行った。純粋な画分をまとめ、減圧濃縮して、2-(4-クロロ-2-メト
キシフェニル)-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-2-((3-メ
トキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物1、2g)をラ
セミ混合物として得た。
AD-H 5μm 20×250mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)により
分離し、740mgの第1の溶出エナンチオマーおよび720mgの第2の溶出エナンチ
オマーを得た。第1のエナンチオマーをCH3CN/Et2Oで結晶化させた。沈殿物を
ろ別し、乾燥して、エナンチオマー1A(645mg)を得た。第2の溶出エナンチオマ
ーをCH3CN/Et2Oで結晶化させた。沈殿物をろ別し、乾燥させて、エナンチオマ
ー1B(632mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.9Hz,1H)6.58
(s,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)7
.02-7.09(m,2H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.27(dd,
J=9.5,1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.5Hz,1H)8.14(dd
,J=8.7,5.5Hz,1H)8.44(s,1H)12.10(br. s.,1
H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.08min,MH+ 517
融点:174℃
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.9Hz,1H)6.59
(s,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)7
.02-7.10(m,2H)7.12(d,J=2.2Hz,1H)7.27(dd,
J=9.6,2.2Hz,1H)7.35(d,J=8.2Hz,1H)8.14(dd
,J=8.8,5.7Hz,1H)8.44(s,1H)12.10(br. s.,1
H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20:+130.3°(c 0.277,DMF)
キラルSFC(方法SFC-D):Rt3.41min、MH+517,キラル純度10
0%。
融点:220℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)4.00(s,3H)6.24(d,J=7.6Hz,1H)6.53
-6.65(m,2H)6.91(s,1H)6.97(dd,J=8.6,2.0Hz
,1H)7.01-7.09(m,2H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.2
7(dd,J=9.6,2.0Hz,1H)7.35(d,J=8.1Hz,1H)8.
14(dd,J=8.6,5.6Hz,1H)8.43(s,1H)12.09(br.
s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.09min,MH+ 517
[α]D 20:-135.3°(c 0.283,DMF)
キラルSFC(方法SFC-D):Rt4.89min、MH+517,キラル純度99
.35%。
融点:218℃
pH7.4の緩衝液中、40℃および60℃で24時間および48時間インキュベート
した後、エナンチオマー過剰率(ee%)を測定することによって、エナンチオマー1A
(R=OMe)のキラル安定性を評価した。エナンチオマー1A(R=OMe)のメトキ
シ置換基の、ラセミ化に対する安定性への影響を評価するため、エナンチオマー1’A(
R=H)のキラル安定性を同じ条件で試験した。この目的のために、1Aまたは1’Aの
100μMのDMSO溶液25μLを、475μLの水性緩衝液pH7.4と混合するこ
とによって、1Aおよび1’Aの5μMの緩衝(pH=7.4)液を調製した。40℃お
よび60℃で24時間および48時間インキュベートした後、試料を採取した。分析試料
をキラルSFC(MS検出)により分析し、キラル純度をエナンチオマー過剰率(ee%
=%エナンチオマーA-%エナンチオマーB)として示した。インキュベートする前、エ
ナンチオマー1Aおよび1’Aはいずれも、キラル純度100%であった。
ル-1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)
フェニル)アミノ)エタノン(化合物2)の合成、ならびにエナンチオマー2Aおよび2
Bへのキラル分離。
6-フルオロ-7-メチル-1H-インドール[CAS 57817-10-4](1
.50g、10.1mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に、ヘキサン(20mL
、20.0mmol)中、1Mのジエチルアルミニウムクロリドを0℃で滴下した。30
分間0℃に保持した後、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド(
3.30g、15.1mmol、合成:実施例1を参照)のジクロロメタン(30mL)
溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。1Mのロッシェル塩溶
液(50mL)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。固形物をろ別し、EtO
Acと1N HClの間で分配した。これらの相を分離した。水相をEtOAcで抽出し
た。有機相をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残
留物をEtOAcおよびヘプタンと混合した。沈澱物をろ別して、2-(4-クロロ-2
-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-イル
)エタノン2a(2.00g)を得た。
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1](2.
49g、6.6mmol)のTHF(45mL)溶液を0℃で、2-(4-クロロ-2-
メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-イル)
エタノン2a(2.00g、6.0mmol)のTHF(65mL)溶液に滴下した。混
合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAcで洗浄した。ろ液をまとめ、減
圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニト
リルで洗浄し、真空乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)
-1-(6-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン2b(1.
51g)の第1のバッチを得た。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のアセトニトリル
に溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、第2の画分、2
-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-7-メチ
ル-1H-インドール-3-イル)エタノン2b(0.70g)を得た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-7-
メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン2b(1.8g、4.36mmol)お
よび3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606-02-4
](2.6g、13.0mmol)のTHF(9mL)およびCH3CN(9mL)との
混合物に、マイクロ波を50分間照射して100℃に加熱した。反応混合物をEtOAc
で希釈し、1N HClで洗浄した。これらの相を分離した。有機層をNaHCO3飽和
水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を最
小限のアセトニトリルに溶解した。沈殿物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥
して、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-7-メチル-
1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェ
ニル)アミノ)エタノン(化合物2、1.7g)をラセミ混合物として得た。化合物2(
1.59g)エナンチオマーのキラル分離を、分取SFC(固定相:(S、S)-Whe
lk-O1 5μm 250x21.1mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)
により分離した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発した。第1の溶出エナンチオマー(74
6mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15-40μm、24g、固定相:C
H2Cl2/MeOH 99.5/0.5)によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、
減圧蒸発した(560mg)。残留物をEt2Oおよび数滴のCH3CNと混合すること
によって固化させた。固形物をろ別し、真空乾燥させてエナンチオマー2A(473mg
)を得た。第2の溶出エナンチオマー(732mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(15~40μm、24g、移動相:CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)
によりさらに精製した。純粋画分をまとめ、減圧蒸発した(550mg)。残留物をEt
2Oおよび数滴のCH3CNと混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空
乾燥させてエナンチオマー2B(457mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.38(d,J=1.5
Hz,3H)3.10(s,3H)3.73(s,3H)4.01(s,3H)6.27
(d,J=7.9Hz,1H)6.55-6.63(m,2H)6.93(m,1H)6
.94-7.09(m,3H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J
=8.3Hz,1H)7.97(dd,J=8.7,5.3Hz,1H)8.45(s,
1H)12.23(br. s,1H)
LC/MS(方法LC-D):Rt 1.68min,MH+ 531
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.37-2.39(m,
3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.01(s,3H)6.26(d,
J=7.9Hz,1H)6.54-6.63(m,2H)6.92(s,1H)6.97
(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.02(dd,J=9.9,9.0Hz,1
H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.
35(d,J=8.4Hz,1H)7.96(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)8
.45(s,1H)12.24(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20:+104.5°(c 0.2545,DMF)
キラルSFC(方法SFC-A):Rt4.22min、MH+531,キラル純度10
0%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.36-2.41(m,
3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.01(s,3H)6.26(d,
J=7.9Hz,1H)6.57-6.64(m,2H)6.92(s,1H)6.97
(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)6.99-7.04(m,1H)7.07(d
,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8
.2Hz,1H)7.96(dd,J=8.7,5.2Hz,1H)8.45(s,1H
)12.24(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.20min,MH+ 531
[α]D 20:-104.1°(c 0.2536,DMF)
キラルSFC(方法SFC-A):Rt5.12min、MH+531,キラル純度99
.53%。
ンドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)ア
ミノ)エタノン(化合物3)の合成、ならびにエナンチオマー3Aおよび3Bへのキラル
分離。
tert-ブチル3-ホルミル-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレ
ート[CAS 847448-73-1](10g、36.3mmol)のジオキサン(
45mL)溶液を撹拌しながら、NaHSO3(5.7g、54.5mmol)の水(4
5mL)溶液を添加した。15分後、モルホリン(4.8mL、54.5mmol)を添
加し、その35分後、シアン化ナトリウム(NaCN)(1.96g、40mmol)を
添加した。反応が完了するまで、得られた懸濁液を室温で3日間撹拌した。生成物をろ過
し、ジオキサン/水の1/1混合液で洗浄し(3×35mL)、次いで、水で洗浄(3×
45mL)し、60℃で真空乾燥した。固形物をEt2O(125mL)中で撹拌し、ろ
過し、Et2O(3×)で洗浄し、50℃で真空乾燥して、tert-ブチル3-(シア
ノ(モルホリノ)メチル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート3
a(12.3g)を得た。
tert-ブチル3-((シアノ(モルホリノ)メチル)-6-メトキシ-1H-イン
ドール-1-カルボキシレート3a(6.0g、16.2mmol)と乾燥DMF(80
mL)との混合物を、N2雰囲気下、氷浴で冷却しながら撹拌した。KHMDSの0.5
Mトルエン(35.5mL、17.8mmol)溶液を10分かけて滴下した。さらに1
0分間撹拌した後、4-クロロ-1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン[CAS
101079-84-9](3.09g、16.2mmol)を添加し、得られた混合
物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を冷水(400mL)に注ぎ、生成物をEt2
Oで抽出した(2×)。有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し
、減圧蒸発し、キシレンと共蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定
相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、移動相:ヘプタン/
EtOAc 勾配100/0~20/80)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧
蒸発し、ジオキサンと同時蒸発して、tert-ブチル3-(2-(4-クロロ-2-メ
トキシフェニル)-1-シアノ-1-モルホリノエチル)-6-メトキシ-1H-インド
ール-1-カルボキシレート3b(7.75g)を得た。
ジオキサン(40mL)および水(20mL)中の、tert-ブチル3-(2-(4
-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-シアノ-1-モルホリノエチル)-6-メトキ
シ-1H-インドール-1-カルボキシレート3b(7.75g、14.7mmol)の
撹拌した懸濁液に、HClの6Mイソプロパノール(36.8mL、220mmol)を
添加した。得られた混合物を60℃で4時間、次いで80℃で1時間撹拌した。室温に冷
却後、混合物を20時間放置し、反応生成物を結晶化させた。生成物をろ過し、iPrO
H/H2O/ジオキサンの1/1/1混合液で洗浄し(2×15mL)、50℃で真空乾
燥して、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-1H-イン
ドール-3-イル)エタノン3c(3.67g)を得た。
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-1H-インドール
-3-イル)エタノン3c(2g、6.07mmol)のTHF(80mL)との混合物
を撹拌しながら、N2雰囲気下、氷浴で冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド[CAS 4207-56-1](2.39g、6.37mmol)を添加し、
反応混合物を0℃で1時間、続いて室温で1.5時間撹拌した。3-メトキシ-5-(メ
チルスルホニル)アニリン[CAS 62606-02-4](3.66g、18.2m
mol)を添加し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をCH3CN(100ml)に溶解した
。ジイソプロピルエチルアミン(2.09mL、12.1mmol)を添加し、反応混合
物を55℃に27時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、撹拌した水(400mL
)に注いだ。生成物を2-MeTHF(2×)で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物(8g)をフラッシュクロマ
トグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ120g、
移動相:ヘプタン/EtOAc 勾配100/0~0/100)により精製した。所望の
画分をまとめ、減圧蒸発した。残留物(5.4g)をさらに分取HPLC(固定相:RP
XBridge(登録商標)Prep C18 OBD-10μm、50×150mm
;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した。生成物画分
をまとめて減圧蒸発させ、続いてMeOHで共蒸発させた。残留物をEtOAc(15m
L)、CH3CN(2mL)およびMeOH(2mL)で結晶化させた。固形物をろ別し
、EtOAcで洗浄し(3×)し、真空下、50℃で乾燥させて、ラセミ混合物として2
-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3
-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)エタノ
ン(化合物3、681mg)を得た。
AS 20μm、移動相:100%メタノール)により行った。生成物画分をまとめ、減
圧蒸発させた。第1の溶出エナンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー(固定相:
Grace Reveleris(登録商標)シリカ12g、移動相:ヘプタン/EtO
Ac 勾配100/0/0~40/45/15)により精製した。所望の画分をまとめて
蒸発させ、EtOAcと共蒸発させた。残留油分をH2O(4mL)中で撹拌することに
より固形化し、MeOH(1.6mL)を徐々に添加した。20分間の撹拌後、生成物を
ろ過し、MeOH/H2Oの1/2混合物で洗浄(3×)し、50℃で真空乾燥させて非
晶質固体のエナンチオマー3A(168mg)を得た。第2の溶出エナンチオマーを、フ
ラッシュクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シ
リカ12g、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH 勾配100/0/0~40/4
5/15)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、EtOAcと共蒸発さ
せた。残留発泡体をH2O(4mL)中で撹拌することにより固形化し、MeOH(2m
L)を徐々に添加した。15分間の撹拌後、生成物をろ過し、MeOH/H2Oの1/2
混合物で洗浄(3×)し、真空下、50℃で乾燥させて、非晶質固体のエナンチオマー3
B(146mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.21(d,J=7.9
Hz,1H)6.54-6.64(m,2H)6.83(dd,J=8.7,2.3Hz
,1H)6.91(t,J=1.4Hz,1H)6.94-6.99(m,2H)7.0
4(d,J=7.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.35(d,
J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.30(s,1H)1
1.84(s,1H)LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 5
29
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.22(d,J=8.1
Hz,1H)6.55-6.61(m,2H)6.84(dd,J=8.8,2.2Hz
,1H)6.91(t,J=1.8Hz,1H)6.94-7.00(m,2H)7.0
7(d,J=7.0Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,
J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.32(d,J=2.
9Hz,1H)11.87(d,J=2.6Hz,1 H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20:+134.9°(c 0.545,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt4.31min、MH+529,キラル純度10
0%。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.77(s,3H)4.01(s,3H)6.21(d,J=8.1
Hz,1H)6.54-6.62(m,2H)6.83(dd,J=8.6,2.4Hz
,1H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.94-6.99(m,2H)7.0
7(d,J=7.0Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(d,
J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=8.8Hz,1H)8.32(d,J=2.
9Hz,1H)11.87(br d,J=2.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.08min,MH+ 529
[α]D 20:-116.7°(c 0.51,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt4.63min、MH+529,キラル純度94
.7%。
メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(6-メトキシ-5-メチル-1H-イン
ドール-3-イル)エタノン(化合物4)の合成、ならびにエナンチオマー4Aおよび4
Bのキラル分離。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(13.5mL、13.5mmol)溶
液を、0℃で、6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール[CAS 1071973
-95-9](1.45g、9mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液に滴下した。
30分間0℃に保持した後、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリ
ド1a(2.4g、10.9mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液を0℃で徐々に
添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水で洗浄した
。固形物を真空乾燥して2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキ
シ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン4a(2.1g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1
](2.4g、6.4mmol)のTHF(65mL)溶液を、2-(4-クロロ-2-
メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)
エタノン4a(2.1g、6.1mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下した
。混合物を0℃で1時間、さらに室温で2.5時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOA
cで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小限のジイソプロピルエーテルに溶解し
た。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェ
ニル)-1-(6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン4b
(2.36g)を得た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-5-
メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン4b(4.0g、9.46mmol)、
3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606-02-4](2
.86g、14.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.44mL、14
.2mmol)のCH3CN/THF(1/1)(100mL)との混合物を45℃で7
2時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をEtOAcに溶解した。有機層を1N
HClで2回洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した
。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルで結晶化させて、2-(4-クロロ-2
-メトキシフェニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)ア
ミノ)-1-(6-メトキシ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン(化
合物4、1.1g)をラセミ混合物として得た。化合物4のエナンチオマーのキラル分離
を、分取キラルSFC(固定相:(S,S)-Whelk-O1 5μm 250×21
.1mm、移動相:45%CO2、55%MeOH)により行って、500mgの第1の
溶出エナンチオマーおよび531mgの第2の溶出エナンチオマーを得た。第1の溶出エ
ナンチオマーをCH3CN/Et2Oで結晶化させて、エナンチオマー4A(401mg
)を得た。第2の溶出エナンチオマーをCH3CN/Et2Oで結晶化させて、エナンチ
オマー4B(396mg)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.
09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.
20(d,J=7.9Hz,1H)6.58(s,2H)6.88-6.93(m,2H
)6.96(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.9Hz,1
H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.5Hz,1H)7.
89(s,1H)8.24(s,1H)11.78(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.16min,MH+ 543
融点:208℃
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.
09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.
20(d,J=7.6Hz,1H)6.58(d,J=1.6Hz,2H)6.87-6
.93(m,2H)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02(d,J
=7.6Hz,1H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.2
Hz,1H)7.89(s,1H)8.25(s,1H)11.78(br. s.,1
H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20:+141.8°(c 0.3936,DMF)
キラルSFC(方法SFC-C):Rt4.95min、MH+543、キラル純度10
0%。
融点:173℃
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.21(s,3H)3.
09(s,3H)3.72(s,3H)3.79(s,3H)4.01(s,3H)6.
20(d,J=7.9Hz,1H)6.58(s,2H)6.88-6.93(m,2H
)6.96(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)7.02(d,J=7.9Hz,1
H)7.12(d,J=1.9Hz,1H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.
90(s,1H)8.25(s,1H)11.79(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.15min,MH+ 543
[α]D 20:-142.2°(c 0.3909,DMF)
キラルSFC(方法SFC-C):Rt6.84min、MH+543,キラル純度10
0%。
融点:174℃
キシ-1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル
)フェニル)アミノ)エタノン(化合物5)の合成、ならびにエナンチオマー5Aおよび
5Bへのキラル分離。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(15.7mL、15.7mmol)溶
液を0℃で、5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール[CAS 1211595
-72-0](2g、12.1mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に滴下した。
30分間0℃に保持した後、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリ
ド1a(3.2g、14.6mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を0℃で徐々に
加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。氷水を加え、沈殿物をろ別し、水および最小限
のCH2Cl2で洗浄した。固形物を真空乾燥して、2-(4-クロロ-2-メトキシフ
ェニル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタノン
5a(2.82g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1
](3.5g、8.1mmol)のTHF(20mL)溶液を、2-(4-クロロ-2-
メトキシフェニル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル
)エタノン5a(2.82g、8.1mmol)のTHF(46mL)溶液に滴下した。
この混合物を0℃で1時間、さらに室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ別し、EtOAc
で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層
をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を最小限のEtOAc
に溶解した。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メト
キシフェニル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エ
タノン5b(2.5g)を得た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-フルオロ-6-
メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタノン5b(2.5g、5.86mmol)
、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606-02-4](
1.415g、7.03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.515mL
、8.79mmol)のCH3CN(55mL)およびTHF(100mL)との混合物
を50℃で10日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(15~40μm、80g、移動相:CH2Cl2/CH3OH99.2
5/0.75)により精製した。純粋画分をまとめて蒸発させた。化合物をEtOAcに
溶解し、1N HClと共に15分間撹拌した。沈殿物が生じたのでろ過し、真空乾燥さ
せて2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-フルオロ-6-メトキシ-
1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェ
ニル)アミノ)エタノン(化合物5、1.3g)をラセミ混合物として得た。
pak(登録商標)IC 5μm 250×20mm、移動相:55%CO2、45%M
eOH)により行った。生成物画分をまとめて蒸発させた。第1の溶出エナンチオマーを
ヘプタン/ジイソプロピルエーテルと混合することによって固化させた。固形物をろ別し
、真空乾燥させて白色粉末の非晶質エナンチオマー5A(502mg)を得た。第2の溶
出エナンチオマーをヘプタン/ジイソプロピルエーテルと混合することによって固化させ
た。固形物をろ別し、真空乾燥させて白色粉末の非晶質エナンチオマー5B(490mg
)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9
Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(d
d,J=8.2,1.9Hz,1H)7.06(d,J=7.9Hz,1H)7.10-
7.18(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=12.
0Hz,1H)8.35(s,1H)11.98(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.01min,MH+ 547
融点:182℃
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9
Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(d
d,J=8.2,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.11-
7.17(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=11.
7Hz,1H)8.35(s,1H)11.98(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20:+136.4°(c 0.28,DMF)
キラルSFC(方法SFC-B):Rt3.43min、MH+547,キラル純度10
0%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.85(s,3H)4.00(s,3H)6.21(d,J=7.9
Hz,1H)6.58(d,J=1.3Hz,2H)6.90(s,1H)6.97(d
d,J=8.2,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.11-
7.19(m,2H)7.34(d,J=8.2Hz,1H)7.82(d,J=11.
7Hz,1H)8.35(s,1H)11.95(br. s.,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.00min,MH+ 547
[α]D 20:-126.3°(c 0.2755,DMF)
キラルSFC(方法SFC-B):Rt4.80min、MH+547,キラル純度98
.06%。
メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(6-メトキシ-7-メチル-1H-イン
ドール-3-イル)エタノン(化合物6)の合成、ならびにエナンチオマー6Aおよび6
Bへのキラル分離。
ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(32.8mL、32.8mmol)溶
液を、冷却(-30℃)した6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール[CAS 1
9500-05-1](3.53g、21.9mmol)のCH2Cl2(150mL)
溶液に滴下した。-30℃で15分の撹拌後、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル
)アセチルクロリド1a(6.71g、30.6mmol)のCH2Cl2(150mL
)溶液を-30℃で徐々に添加した。反応物を-30℃で1時間撹拌し、2時間撹拌しな
がら室温にまで暖めた。反応混合物を氷水/ロッシェル塩に注いだ。混合物をdical
ite(登録商標)のショートパッドでろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。層
を分離した。水層をTHFで抽出した。有機層をまとめて塩水、水で洗浄し、MgSO4
で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。固体残留物をCH2Cl2(50mL)に懸濁さ
せ、固形物をろ別し、少量のCH2Cl2で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、オフ
ホワイト色固体の2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-7
-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン6a(6.85g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1
](8.2g、21.8mmol)のTHF(150mL)溶液を、2-(4-クロロ-
2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-3-イ
ル)エタノン6a(6.8g、19.8mmol)のTHF(250mL)溶液に滴下し
た。混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ別し、THFで洗浄した。ろ液を減圧濃
縮した。残渣をCH2Cl2で結晶化させた。沈殿物をろ別し、CH2Cl2で洗浄し(
2×)、50℃で真空乾燥して、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル
)-1-(6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン6b(5
.38g)を得た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-7-
メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン6b(1.96g、4.65mmol)
、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS62606-02-4](
1.40g、6.97mmol)andジイソプロピルエチルアミン(1.20mL、6
.97mmol)のCH3CN(50mL)との混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧
除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、0.5N HClおよび水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)SNAP Ultra 100g、
移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 勾配0/100~50/50)に
より精製した。純粋画分をまとめて減圧蒸発させ、2-(4-クロロ-2-メトキシフェ
ニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(
6-メトキシ-7-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン(化合物6、1.0
g)をラセミ混合物として得た。
Chiralcel(登録商標)Diacel OD 20×250mm;移動相:CO
2、0.2%iPrNH2を含むEtOH)により分離した。生成物画分をまとめ、蒸発
させた。第1の溶出エナンチオマーをMeOH/water(1/1)混合物と混合する
ことによって固化させた。固形物をろ別し、真空下、50℃で乾燥させて、非晶質白色粉
末のエナンチオマー6A(368mg)を得た。第2の溶出エナンチオマーをMeOH/
water(1/1)混合物と混合することによって固化させた。固形物をろ別し、真空
下、50℃で乾燥させて、非晶質白色粉末のエナンチオマー6B(303mg)を得た。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.29(s,3H)3.
10(s,3H)3.72(s,3H)3.80(s,3H)4.02(s,3H)6.
24(d,J=7.7Hz,1H)6.56-6.59(m,1H)6.59-6.62
(m,1H)6.92(t,J=1.6Hz,1H)6.93-6.99(m,2H)7
.06(d,J=7.7Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(
d,J=8.4Hz,1H)7.94(d,J=8.4Hz,1H)8.35(s,1H
)11.91(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.18min,MH+ 543
[α]D 20:+122.9°(c 0.48,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt4.15min NH+543,キラル純度10
0%。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.29(s,3H)3.
10(s,3H)3.72(s,3H)3.80(s,3H)4.02(s,3H)6.
24(d,J=7.7Hz,1H)6.57-6.59(m,1H)6.59-6.62
(m,1H)6.92(t,J=1.8Hz,1H)6.93-7.00(m,2H)7
.06(d,J=7.7Hz,1H)7.13(d,J=1.8Hz,1H)7.35(
d,J=8.1Hz,1H)7.94(d,J=8.8Hz,1H)8.35(d,J=
2.2Hz,1H)11.91(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.22min,MH+ 543
[α]D 20:-120.6°(c 0.2755,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt4.50min、MH+543,キラル純度99
.35%。
ル-1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)
フェニル)アミノ)エタノン(化合物7)の合成、ならびにエナンチオマー7Aおよび7
Bへのキラル分離。
6-フルオロ-5-methyl-1H-インドール[CAS 162100-95-
0](1.7g、11.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、N2雰囲気
下、0℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン(17.1mL、1
7.1mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を0℃で15分間保持した。2-(4-
クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(3.50g、16mmol)の
CH2Cl2(50mL)溶液を滴下した。撹拌を0℃で1時間、さらに室温で2時間継
続した。反応混合物を氷/ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注いだ。氷を溶かした後、混
合物をdicalite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。ろ
液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧蒸発さ
せた。固体残留物をCH2Cl2(30mL)に懸濁させ、沈殿物をろ別し、真空下、5
0℃で乾燥させて、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-
5-メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン7a(2.76g)を得た。
2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-5-メチル-1
Hインドール-3-イル)エタノン7a(2.76g、8.32mmol)のTHF(3
50mL)溶液を撹拌しながら0℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブ
ロミド[CAS 4207-56-1](3.44g、9.15mmol)のTHF(5
0mL)溶液を滴下した。この反応混合物を0℃で2時間、さらに室温で2時間撹拌した
。固形物をろ過によって除去し、THFで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残
留物をEtOAc(50mL)と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のEtO
Acで洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メト
キシフェニル)-1-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エタ
ノン7b(3.21g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオロ-5-
メチル-1H-インドール-3-イル)エタノン7b(1.6g、3.90mmol)、
3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606-02-4](
1.18g、5.84mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(671μL、3.
90mmol)のCH3CN(100mL)との混合物を85℃で終夜撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、1N HCl(1
00mL)および水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris
(登録商標)シリカ120g、移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/ヘプタン 勾
配0/100~50/50)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残
留物をCH2Cl2/ヘプタンで沈殿させた。固形物をろ過により分離し、CH2Cl2
/ヘプタン(1/1)で洗浄した。粗生成物を分取HPLC(固定相:Uptisphe
re(登録商標)C18 ODB-10μm、200g、5cm、移動相:0.25%N
H4HCO3水溶液、CH3CN)によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸
発させた。固形残渣をEtOAc(20mL)と混合し、固形物をろ過により分離し少量
のEtOAcで洗浄して2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-フルオ
ロ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)-2-((3-メトキシ-5-(メチル
スルホニル)フェニル)アミノ)エタノン(化合物7、341mg)をラセミ混合物とし
て得た。ろ液を減圧蒸発させ、残留物をMeOHに溶解した。30分間撹拌した後、固形
分をろ過によって分離して、化合物7の第2の生成物(92mg)を得た。
(S、S)-Whelk-O1、移動相:100%メタノール)により行った。生成物画
分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー7Aを第1の溶出生成物として、またエナンチ
オマー7Bを第2の溶出生成物として得た。エナンチオマー7Aをさらにシリカゲルカラ
ムクロマトフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ12g
、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH 100/0/0~40/45/15)によ
り精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物をH2O(1.75mL
)およびMeOH(0.75ml)と混合した。固形分をろ別し、H2O/MeOH7/
3で洗浄し(2×)、真空下、50℃で乾燥させてエナンチオマー7A(48mg)を得
た。エナンチオマー7Bをさらにシリカゲルカラムクロマトフィー(固定相:Grace
Reveleris(登録商標)シリカ12g、移動相:ヘプタン/EtOAc/Et
OH 100/0/0~40/45/15)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧
下で蒸発させた。残留物をH2O(1.75mL)およびMeOH(0.75ml)と混
合した。固形分をろ別し、H2O/MeOH 7/3で洗浄し(2×)、真空下、50℃
で乾燥させてエナンチオマー7B(43mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.30(d,J=0.9
Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22
(d,J=7.7Hz,1H)6.54-6.63(m,2H)6.92(t,J=1.
5Hz,1H)6.97(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)7.01(d,J=7
.7Hz,1H)7.12(d,J=1.8Hz,1H)7.22(d,J=10.2H
z,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=7.7Hz,1H
)8.37(s,1H)11.97(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.19min,MH+ 531
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.30(d,J=1.5
Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22
(d,J=7.9Hz,1H)6.56-6.60(m,2H)6.91(t,J=1.
7Hz,1H)6.97(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)7.01(d,J=7
.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.22(d,J=10.1H
z,1H)7.34(d,J=8.1Hz,1H)8.02(d,J=7.7Hz,1H
)8.37(s,1H)11.96(s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D20:-163.2°(c 0.435,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt4.26min、MH+531,キラル純度10
0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.30(d,J=1.5
Hz,3H)3.09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.22
(d,J=7.7Hz,1H)6.57-6.61(m,2H)6.92(t,J=1.
8Hz,1H)6.97(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.01(d,J=7
.7Hz,1H)7.12(d,J=2.0Hz,1H)7.22(d,J=10.0H
z,1H)7.35(d,J=8.4Hz,1H)8.02(d,J=7.9Hz,1H
)8.37(d,J=2.4Hz,1H)11.97(s,1 H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.15min,MH+ 531
[α]D 20:+166.6°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.78min、MH+531,キラル純度10
0%。
メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イ
ンドール-3-イル)エタノン(化合物8)の合成、ならびにエナンチオマー8Aおよび
8Bの分離。
N2フロー下、0℃で、水素化ナトリウム(2.48g、64.8mmol)を少量ず
つ、5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール[CAS 100846-24-0
](10g、54.0mmol)のDMF(150mL)との混合物に添加し、この反応
混合物を0℃で30分間撹拌した。トシルクロリド(11.3g、59.4mmol)の
DMF(50mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。0℃で、混
合物に水を加えて反応を停止させた。沈殿物をろ別し、70℃で真空下、終夜乾燥して、
1-トシル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール8a(18.4g)を得た
。
塩化チタン(IV)(2.4mL、21.9mmol)を室温で、1-トシル-5-(
トリフルオリメチル)-1H-インドール8a(3.7g、10.95mmol)および
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(4.8g、21.9
mmol、合成:実施例1を参照)の1,2-ジクロロエタン(120mL)溶液に滴下
した。反応物を室温で2時間撹拌した。氷水を添加した。この反応混合物をEtOAcで
抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(15~40μm、80g、移動相:CH2Cl2/Me
OH 99.5/0.5)により精製した。化合物8bを含む画分をまとめ、溶媒を減圧
下で蒸発させた。化合物をCH3CN/ジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ
過し、乾燥して、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(1-トシル-5-
(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン8(2.8g)を得た
。
水酸化リチウム(0.64g、15.3mmol)を、2-(4-クロロ-2-メトキ
シフェニル)-1-(1-トシル-5-(トリフルオロメチル)-1Hーインドール-3
-イル)エタノン8b(3.2g、6.13mmol)のTHF(18mL)および水(
6mL)の溶液に添加した。この混合物を30℃で1時間撹拌した。水およびEtOAc
を添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。固形分をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾燥して、2-(4-
クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドー
ル-3-イル)エタノン8c(2.1g)を得た。
0℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS 4207-56-1
](2.1g、5.7mmol)のTHF(60mL)溶液を、2-(4-クロロ-2-
メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル
)エタノン8c(2.15g、5.7mmol)のTHF(60mL)との混合物に滴下
した。この混合物を0℃で1時間、さらに室温で4時間撹拌した。沈殿物をろ別し、Et
OAcで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。ろ液をまとめ、減圧濃縮した。残留物
を、EtOAcに溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を
減圧下で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿物をろ別し、乾
燥して、2ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフル
オロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン8d(2.5g)を得た。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロ
メチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン8d(1g、2.24mmol)、3
-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606-02-4](4
96mg、2.46mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.
24mmol)のCH3CN(50mL)およびTHF(25mL)との混合物を70℃
で24時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、溶液を1
N HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下
で蒸発させた。化合物をジイソプロピルエーテル/CH3CNで結晶化して、2-(4-
クロロ-2-メトキシフェニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フ
ェニル)アミノ)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)
エタノン(化合物8、310mg)をラセミ混合物として得た。化合物8のエナンチオマ
ーを分取キラルSFC(固定相:Chiralpak(登録商標)AD-H 5μm 2
50×20mm、移動相:70%CO2、30%iPrOH+0.3%iPrNH2)で
分離し、石油エーテル/ジイソプロピルエーテルで結晶化して、122mgの第1の溶出
エナンチオマー8A、および128mgの第2の溶出エナンチオマー8Bを得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.10(s,3H)3.
72(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=7.9Hz,1H)6.56
-6.62(m,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz
,1H)7.09(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)
7.36(d,J=8.5Hz,1H)7.54(dd,J=8.5,1.6Hz,1H
)7.69(d,J=8.5Hz,1H)8.48(s,1H)8.61(s,1H)1
2.45(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.19min,MH+ 567
融点:168℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
73(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=7.6Hz,1H)6.60
(br s,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.3,1.8Hz,1
H)7.07(d,J=8.1Hz,1H)7.13(d,J=1.5Hz,1H)7.
36(d,J=8.1Hz,1H)7.54(d,J=8.1Hz,1H)7.69(d
,J=8.6Hz,1H)8.49(s,1H)8.60(s,1H)12.41(br
s,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20:-119.2°(c 0.2727,DMF)
キラルSFC(方法SFC-F):Rt2.64min、MH+567,キラル純度10
0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
73(s,3H)3.99(s,3H)6.29(d,J=8.1Hz,1H)6.60
(s,2H)6.92(s,1H)6.98(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)7
.07(d,J=8.1Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.36(
d,J=8.6Hz,1H)7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)7.69
(d,J=8.6Hz,1H)8.49(s,1H)8.60(s,1H)12.40(
br s,1H)
LC/MS(方法LC-C):Rt 3.25min,MH+ 567
[α]D 20:+125.1°(c 0.2455,DMF)
キラルSFC(方法SFC-F):Rt3.44min、MH+567,キラル純度10
0%。
メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(5-(トリフロオロメトキシ)-1H-
インドール-3-イル)エタノン(化合物9)の合成、ならびにエナンチオマー9Aおよ
び9Bのキラル分離。
5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール[CAS 262593-63-5
](3g、14.9mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液を、N2雰囲気下、0
℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(22.4mL、
22.4mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で15分間保持した。2-(4-ク
ロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(4.57g、20.9mmol)
のCH2Cl2(100mL)溶液を滴下した。0℃で1時間撹拌を継続し、この反応混
合物を、その後、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、氷/ロッシェル塩溶液に撹
拌しながら注ぎ込んだ。氷を溶かした後、混合物をdicalite(登録商標)でろ過
し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をCH2Cl2(5
0ml)と混合した。得られた沈殿物をろ別し、真空下、50℃で乾燥させて、2-(4
-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-イン
ドール-3-イル)エタノン9a(4.39g)を得た。
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロメトキシ)-
1H-インドール-3-イル)エタノン9a(4.39g、11.4mmol)のTHF
(200mL)溶液を撹拌しながら0℃にまで冷却した。フェニルトリメチルアンモニウ
ムトリブロミド[CAS 4207-56-1](4.73g、12.6mmol)のT
HF(100mL)溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。固形物を
ろ過によって除去し、THFで洗浄した。ろ液をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を
EtOAc(30mL)と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のEtOAcで
洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフ
ェニル)-1-(5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノ
ン9b(5.0g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(5-(トリフルオロ
メトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン9b(2.5g、5.40mmol
)、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS 62606-02-4
](1.49g、7.38mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(931μL、
5.40mmol)のCH3CN(100mL)との混合物を90℃で終夜撹拌した。こ
の反応混合物を減圧濃縮した。残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、1N H
Cl(100mL)および水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(固定相:Grace Rev
eleris(登録商標)シリカ120g、移動相:EtOAc:EtOH(3:1)/
ヘプタン 勾配0/100~50/50)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下
で蒸発させた。残留物を撹拌しながらEtOAc(10mL)で沈澱させた。固形物をろ
過によって分離し、少量のEtOAcで洗浄して、2-(4-クロロ-2-メトキシフェ
ニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(
5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン(化合物9、4
77mg)をラセミ混合物として得た。ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(
5mL)に溶解した。終夜撹拌した後、固形分をろ過によって分離し、EtOAcで洗浄
して、化合物9の第2の生成物を得た(216mg)。
AS 20μm、移動相:100%メタノール)により行った。生成物画分をまとめ、蒸
発させて、エナンチオマー9Aを第1の溶出生成物として、またエナンチオマー9Bを第
2の溶出生成物として得た。エナンチオマー9Aを40℃のH2O(2mL)およびMe
OH(3mL)中で撹拌した。固形分をろ別し、aH2O/MeOH1/1で洗浄し(3
×)、真空下、45℃で乾燥させて、エナンチオマー9A(151mg)を得た。エナン
チオマー9Bをシリカゲルフラッシュクロマトフィー(固定相:Grace Revel
eris(登録商標)シリカ12g、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH 100
/0/0~40/45/15)によりさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸
発させ、EtOAcと共蒸発させた。残留物をMeOH(5mL)中で撹拌し、H2O(
4mL)を徐々に添加して沈澱させた。固形分をろ別し、H2O/MeOH 1/1で洗
浄し(3×)、真空下、50℃で乾燥させて、エナンチオマー9B(132mg)を得た
。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.57
-6.62(m,2H)6.91(t,J=1.9Hz,1H)6.98(dd,J=8
.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2
.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)7.36(d,J=
8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.06(d,J=0.9H
z,1H)8.55(s,1H)12.28(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.31min,MH+ 583
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.55
-6.62(m,2H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.98(dd,J=8
.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2
.0Hz,1H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=
8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9H
z,1H)8.55(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:+130.3°(c 0.555,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.10min、MH+583,キラル純度10
0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.56
-6.62(m,2H)6.92(t,J=2.0Hz,1H)6.98(dd,J=8
.1,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2
.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=
8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9H
z,1H)8.55(s,1H)12.30(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:-133.2°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.50min、MH+583,キラル純度10
0%。
(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメ
トキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン(化合物10)の合成、ならびにエナ
ンチオマー10Aおよび10Bのキラル分離。
冷却した(-15℃)、3-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒ
ド[CAS853771-90-1](50g、230mmol)およびアジドギ酸エチ
ル(89g、690mmol)のEtOH(400mL)溶液に、NaOEt溶液(0.
69mol、Na 15.9gおよびEtOH 700mLから生成)を2時間かけて滴
下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、NH4Cl飽和溶液
(1.2L)で反応を停止させ、10分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥
させて、(Z)-エチル2-アジド-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ
)フェニル)アクリレート10a(32g)を黄色の固形物として得た。
(Z)-エチル2-アジド-3-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェ
ニル)アクリレート10a(3g、10mmol)のキシレン(40mL)溶液を終夜加
熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン(50m
L)と混合し、沈殿物をろ別してメチル6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-
1H-インドール-2-カルボキシレート10b(収量:1.4~1.6g)を黄色の固
形物として得た。
メチル6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボ
キシレート10b(25g、87mmol)のMeOH/H2O(2/1、300mL)
との混合物に、NaOH(7g、175mmol)を添加し、この混合物を、透明な溶液
が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去
し、残りの水溶液を濃HCLでpH3~4まで酸性化した。生成物をEtOAc(2×2
50mL)で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて
、6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸1
0c(22.7g)を灰色の固形物として得た。
6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸1
0c(7.5g、27mmol)およびCu(1.22g、0.7当量)のキノリン(1
50mL)懸濁液を、不活性雰囲気下で12時間、220~230℃に加熱した。室温に
まで冷却した後、この混合物をメチルtert-ブチルエーテル(MTBE、400mL
)で希釈し、NaHSO4飽和水溶液で洗浄した(2×500mL)。有機層をMgSO
4で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)
-1H-インドール10d(3.75g)を黄色の固形物として得た。
6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール10d(1.61g
、6.96mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液を、N2雰囲気下、0℃にまで
冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(10.4mL、10.4
mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で30分間保持した。2-(4-クロロ-2
-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.28g、10.4mmol)のCH2
Cl2(75mL)溶液を滴下した。0℃で1時間、さらに室温で1時間、撹拌を続けた
。この反応混合物を0℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(ロッシェル塩、
3.93g、13.9mmol)の水(6mL)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3
0分間撹拌した。THF(200mL)を添加し、この反応混合物を室温で20分間撹拌
した。Na2SO4(25g)を添加し、この混合物を終夜撹拌し、dicalite(
登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで数回洗浄した(4×150mL)。ろ液をま
とめ、減圧下で蒸発させて。固形残留物をジイソプロピルエーテル(25mL)およびE
tOAc(2mL)の混合物中で撹拌した。固形分をろ別し、DIPEで洗浄し(3×)
、真空下、50℃で乾燥させて、2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6
-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン1
0e(3.6g)を得た。
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-5-(トリフルオ
ロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン10e(3.6g、6.53mm
ol)のTHF(130mL)溶液を、N2雰囲気下、撹拌しながら0℃にまで冷却した
。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS4207-56-1](2.5
8g、6.85mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で45分間、さらに室温で1
.5時間撹拌した。固形分をろ過により除去し、THFで洗浄した(2×)。ろ液をまと
めて減圧下で蒸発させて、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1
-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタ
ノン10f(4.16g)を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(6-メトキシ-5-
(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン10f(4.16g
、6.50mmol)、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS62
606-02-4](2.62g、13.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(2.24mL、13.0mmol)のCH3CNとの混合物を、N2雰囲気下、室温
で2日間撹拌した。水(250mL)を加え、生成物をEt2Oで抽出した(2×)。有
機層をまとめてMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー(固定相:Grace Reveleris(登録商標)シリカ100
g、移動相:ヘプタン/EtOAc/EtOH 勾配100/0/0~40/45/15
)により精製した。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(
固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18 OBD-10μm、50
×150mm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN)により精製した
。所望の画分をまとめ、減圧下で蒸発させた。ラセミ体2-(4-クロロ-2-メトキシ
フェニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1
-(6-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタ
ノン(化合物10、380mg)を含有する残留物を、分取SFC(固定相:Chira
lpak(登録商標)Diacel AS 20×250mm;移動相:CO2、EtO
H+0.4%iPrNH2)によりキラル分離させた。生成物画分をまとめて減圧下で蒸
発させ、MeOHと共蒸発させて、エナンチオマー10Aを第1の溶出生成物として、ま
たエナンチオマー10Bを第2の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをMeOHと
水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空下、50℃で乾燥して、エナンチオマー10A(
135mg)およびエナンチオマー10B(144mg)を得た。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.87(s,3H)3.99(s,3H)6.22(d,J=7.7
Hz,1H)6.55-6.59(m,2H)6.88-6.91(m,1H)6.98
(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)7.08(d,J=7.7Hz,1H)7.1
3(d,J=2.2Hz,1H)7.21(s,1H)7.34(d,J=8.1Hz,
1H)8.02(d,J=1.5Hz,1H)8.41(s,1H)12.05(br
s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20:+81.4°(c 0.29,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.34min、MH+613,キラル純度10
0%。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.
72(s,3H)3.87(s,3H)3.99(s,3H)6.22(d,J=7.7
Hz,1H)6.55-6.60(m,2H)6.90(t,J=1.6Hz,1H)6
.98(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)7.08(d,J=7.8Hz,1H)
7.13(d,J=2.2Hz,1H)7.21(s,1H)7.34(d,J=8.4
Hz,1H)8.01(d,J=1.1Hz,1H)8.41(s,1H)12.08(
br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 613
[α]D 20:-99.6°(c 0.261,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.69min、MH+613,キラル純度10
0%。
(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(7-メチル-5-(トリフルオロメト
キシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン(化合物11)の合成、ならびにエナン
チオマー11Aおよび11Bの分離。
塩化ホウ素(III)の1MCH2Cl2溶液(25.5mL、25.5mmol)と
、塩化アルミニウム(III)(3.40g、25.5mmol)との混合物を、CH2
Cl2(20mL)で希釈し、N2-雰囲気下、氷浴で冷却した。2-メチル-4-(ト
リフルオロメトキシ)アニリン[CAS86256-59-9](4.88g、25.5
mmol)およびクロロアセトニトリル(3.24mL、51.0mmol)のCH2C
l2(7.5mL)溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を8時間加熱還流
した。この混合物を氷浴により0℃にまで再び冷却した。2NHCl(75mL)を滴下
し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を90分間加熱還流し、室温に冷却した。
固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをCH2Cl2で洗浄した(4×)。ろ液をま
とめ、相分離させた。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:
Biotage(登録商標)SNAP Ultra Silica 100g、移動相:
ヘプタン/CH2Cl2 勾配100/0~0/100)により精製した。所望の画分を
まとめ、残留量30mLにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびCH2Cl2
で洗浄し、真空下、50℃乾燥させて、1-(2-アミノ-3-メチル-5-(トリフル
オロメトキシ)フェニル)-2-クロロエタノン11a(1.37g)をえた。ろ液を減
圧濃縮した。固形残留物をヘプタン(20mL)およびジイソプロピルエーテル(3mL
)の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し(3×)、真空下50℃で乾燥して、11a
の第2の画分(0.24g)を得た。
1-(2-アミノ-3-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-クロ
ロエタノン11a(1.92g、7.17mmol)のtert-ブタノール(50mL
)および水(5mL)の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム(326mg、8
.61mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間、さらに90℃で2.5
時間撹拌した。水(50mL)を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した(2×)。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー(固定相:Biotage(登録商標)SNAP
Ultra Silica 25g、移動相:ヘプタン/EtOAc 勾配100/0
~20/80)により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発さ
せ、真空下、50℃で乾燥させて、7-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-
インドール11b(1.2g)を得た。
7-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール11b(1.5g、6
.97mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を、N2雰囲気下、機械的に撹拌し
ながら0℃にまで冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの1Mヘキサン溶液(10.
5mL、10.5mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃に25分間保持した。2-
(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アセチルクロリド1a(2.29g、10.5m
mol)のCH2Cl2(40mL)溶液を、反応温度を6度未満に保持しながら滴下し
た。0℃で1時間撹拌を続け、その後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混
合物を0℃にまで冷却し、ロッシェル塩[CAS6100-16-9](3.94g、1
3.9mmol)の水(4mL)溶液を滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物をdi
calite(登録商標)でろ過し、ろ過ケーキをTHFで洗浄した(5×100mL)
。ろ液をまとめて減圧下で蒸発させた。残留物を終夜静置して固化させた。固形物をCH
3CN(5mL)中で撹拌し、ろ別し、CH3CNで洗浄し(3×1.5mL)、真空下
、50℃乾燥させて2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(7-メチル-5
-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン11c(1.9g
)を得た。
2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(7-フルオロ-5-(トリフルオ
ロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン11c(2.13g、5.35m
mol)のTHF(80mL)溶液を、N2雰囲気下、撹拌しながら0℃にまで冷却した
。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド[CAS4207-56-1](2.1
1g、5.62mmol)を添加し、この反応混合物を0℃で40分間、さらに室温で2
時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去し、THFで洗浄した(2×)。ろ液をまとめ
て減圧下で蒸発させて、2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-
(7-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン
11d(3.45g)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-(7-メチル-5-(
トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル)エタノン11d(3.45g、
6.87mmol)、3-メトキシ-5-(メチルスルホニル)アニリン[CAS626
06-02-4](2.76g、13.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン
(2.37mL、13.7mmol)のCH3CN(60mL)との混合物を、N2雰囲
気下、室温で2日間撹拌した。水(125mL)を加え、Et2Oで抽出した(2×)。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。
残留物を分取HPLC(固定相:RP XBridge(登録商標)Prep C18
OBD-10μm、50×150mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH
3CN)により精製した。生成物を含有する画分をまとめて減圧下で蒸発させて、ラセミ
体2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-((3-メトキシ-5-(メチルス
ルホニル)フェニル)アミノ)-1-(7-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1
H-インドール-3-イル)エタノン(化合物11、1.74g)を得た。化合物11(
1.74mg)のエナンチオマーのキラル分離を、分取SFC(固定相:Chiralp
ak(登録商標)Diacel AS 20×250mm;移動相:CO2、EtOH+
0.4%iPrNH2)を用いて行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナ
ンチオマー11Aを第1の溶出生成物として、またエナンチオマー11Bを第2の溶出生
成物として得た。両エナンチオマーをMeOHと水の混合溶媒で沈澱させ、ろ別し、真空
下、50℃で乾燥させて、エナンチオマー11A(777mg)およびエナンチオマー1
1B(712mg)を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.50(s,3H)3.
09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.28(d,J=7.8
Hz,1H)6.56-6.63(m,2H)6.92(br s,1H)6.97(d
d,J=8.4,1.9Hz,1H)7.05(br s,1H)7.07(d,J=7
.9Hz,1H)7.13(d,J=1.9Hz,1H)7.35(d,J=8.4Hz
,1H)7.90(br s,1H)8.53(s,1H)12.41(br s,1H
)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20:+81.3°(c 0.3455,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt2.96min、MH+597,キラル純度10
0%。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.51(s,3H)3.
09(s,3H)3.72(s,3H)4.00(s,3H)6.28(d,J=7.9
Hz,1H)6.58-6.60(m,2H)6.92(t,J=1.8Hz,1H)6
.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)7.05(br s,1H)7.06(
d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.1Hz,1H)7.35(d,J=
8.2Hz,1H)7.89(br s,1H)8.53(s,1H)12.37(br
s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.26min,MH+ 597
[α]D 20:-87.4°(c 0.342,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.44min、MH+597,キラル純度10
0%。
DENV-2抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したDENV-2
16681株に対する抗ウイルス活性を試験した(eGPF;表1)。培地は、最小必須
培地に、2%の熱失活させたウシ胎仔血清、0.04%のゲンタマイシン(50mg/m
L)および2mMのL-グルタミンを加えたもので構成する。ECACCから得たベロ細
胞を培地に懸濁し、25μLを、既に抗ウイルス化合物を含む384ウェルプレートに加
えた(2500細胞/ウェル)。通常、これらのプレートには、5倍段階希釈で9回の希
釈工程を行った、100%DMSO中の最終濃度の200倍の試験化合物が含まれる(2
00nL)。さらに、各化合物濃度について4回試験する(最終濃度範囲:最も活性の高
い化合物で、25μM~0.000064μMまたは2.5μM~0.0000064μ
M)。最終的に、各プレートには、ウイルス対照(化合物を含まず、細胞およびウイルス
を含む)、細胞対照(ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む)および培地対照(細
胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む)として割り当てられたウェルが含まれ
る。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地25μLを加え
た。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で30分間インキュベートして、細
胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ
(37℃、5%CO2)で、翌日までインキュベートした。その後、eGFPで標識した
DENV-2株16681を感染多重度(MOI)0.5で加えた。したがって、15μ
Lのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当て
られたウェルとに加えた。並行して、15μLの培地を、培地対照および細胞対照に加え
た。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)で3日
間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、488nm(青レーザ
ー)で、eGFPの蛍光を測定した。社内LIMSシステムを使用して、各化合物の阻害
用量反応曲線を算出し、半数効果濃度(EC50)を決定した。したがって、全ての試験
濃度の阻害パーセント(I)を次式により計算する。I=100×(ST-SCC)/(
SVC-SCC);ST、SCCおよびSVCはそれぞれ、試験化合物、細胞対照および
ウイルス対照のウェル中のeGFPシグナル量である。EC50は、eGFP蛍光強度が
ウイルス対照と比較して50%低下したことによって測定される、ウイルスの複製が50
%阻害される化合物の濃度を示す。EC50は、線形補間によって算出される。
わった時点で、生存細胞染色剤ATPlite40μLを、384ウェルプレートの全ウ
ェルに加えた。ATPは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクロー
シスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ATPLiteアッセ
イシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびD-ルシフェリンとATPの反応に起因
する光の発生に基づいている。プレートを室温で10分間インキュベートした。次に、プ
レートをViewLuxで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して50%低
下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性(CC50)もまた測定した。最終
的に、化合物の選択指数(SI)を求めた。それは次のように計算した:SI=CC50
/EC50。
RT-qPCRアッセイでは、本発明の化合物の、DENV-1株 TC974♯666
(NCPV;表6)、DENV-2株 16681(表7)、DENV-3株 H87(
NCPV;表8)、ならびにDENV-4株 H241(NCPV;表9A)およびSG
/06K2270DK1/2005(Eden;表9B)に対する抗ウイルス活性を試験
した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にDENV-1、D
ENV-2、DENV-3またはDENV-4を感染させた。感染3日後に、細胞を溶解
し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット(DENVの3’UTR;表2)および細胞の参
照遺伝子(β-アクチン、表2)の両方のcDNAの製造に使用した。その後、デュプレ
ックスリアルタイムPCRをLightcycler480インスツルメントにより行っ
た。生成Cp値は、これらのターゲットのRNA発現量に反比例する。試験化合物による
DENV複製の阻害は、3’UTR遺伝子のCp値のシフトをもたらす。他方、試験化合
物が細胞に毒性を有する場合、β-アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔ
Cp法を使用して、EC50を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子(β-
アクチン)で正規化したターゲット遺伝子(3’UTR)の相対的遺伝子発現に基づいて
いる。
シン(50mg/mL)および2mMのL-グルタミンを加えたもので構成した。ECA
CCから得たベロ細胞を培地に懸濁し、75μL/ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含
む96ウェルプレートに加えた(10000細胞/ウェル)。通常、これらのプレートに
は、5倍段階希釈で9回の希釈工程を行った、100%DMSO中の最終濃度の200倍
の試験化合物が含まれる(500nL;最終濃度範囲:最も活性の高い化合物で、25μ
M~0.000064μMまたは2.5μM~0.0000064μM)。さらに、各プ
レートには、ウイルス対照(化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む)および細胞対
照(ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む)として割り当てられたウェルが含まれ
る。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37
℃、5%CO2)で、翌日までインキュベートした。アッセイで約22~24のCp値を
得るために、デングウイルス血清型の1型、2型、3型および4型を希釈した。したがっ
て、25μLのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照とし
て割り当てられたウェルとに加えた。並行して、25μLの培地を、細胞対照に加えた。
次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ(37℃、5%CO2)で3日間イ
ンキュベートした。3日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したPBS(約
100μL)で細胞を2回洗浄した。96ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも
1日間、-80℃で保管した。次いで、Cells-to-CTTM溶解キットを使用し
、製造会社のガイドラインにしたがってRNAを抽出した(Life Technolo
gies)。細胞溶解物は-80℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用する
ことができる。
57μL/ウェルで分注した。細胞溶解物5μLを添加した後、75℃で5分間の変性工
程を行った(表3B)。その後、ミックスBを7.43μL添加し(表3C)、逆転写工
程を開始して(表3D)cDNAを生成した。
ightCyclerqPCRプレートに22.02μL/ウェルで分注し、それに3μ
LのcDNAを加え、LightCycler 480により、表4Bの条件にしたがっ
てqPCRを行った。
物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度(EC50)および半数細胞毒性濃度(CC5
0)を決定した。
RT-qPCRアッセイでは、本発明の化合物の、DENV-1株 Djibouti
株(D1/H/IMTSSA/98/606;表6)、DENV-2株 NGC(表7)
、DENV-3株 H87(表8)およびDENV-4株 SG/06K2270DK1
/2005(表9B)に対する抗ウイルス活性を試験した。ベロ-Bまたはベロ-M細胞
(5×104)を96ウェルプレートに播種した。1日後、培地を、2×、3×または5
×段階希釈した化合物(濃度範囲:それぞれ50μg/mL~0.00038μg/mL
、50μg/mL~0.0076μg/mL、および50μg/mL~0.00013μ
g/mL)および接種デングウイルス(DENV)100μLを含む100μLのアッセ
イ培地で置換した。2時間インキュベートした後、細胞単層をアッセイ培地で3回洗浄し
て、吸収されなかった残存ウイルスを除去し、阻害剤の存在下、培養物をさらに4日(D
ENV-2 NGC)または7日(DENV-1 Djibouti株D1/H/IMT
SSA/98/606、DENV-3株H87プロトタイプ、DENV-4株H241お
よびDENV-4株EDEN)インキュベートした。上清を取り、ウイルスRNA量をリ
アルタイム定量RT-PCRにより決定した。ウイルスRNA複製を50%阻害するのに
必要な化合物濃度と定義される50%効果濃度(EC50)を対数補間により決定した。
pin 96 Virus kit(Filter Service、Dueren、G
ermany)により、製造会社が説明するようにして単離した。TaqManプライマ
ー(DENV-For、DENV-Rev;表5)およびTaqManプローブ(DEN
V-Probe 表5)の配列を、Primer Expressソフトウェア(ver
sion 2.0;Applied Biosystems、Lennik、Belgi
um)を使用して、それぞれフラビウイルスの非構造遺伝子3(NS3)またはNS5か
ら選択した。TaqManプローブをレポーター色素として5’末端を6-カルボキシフ
ルオレセイン(FAM)で蛍光標識し、クエンチャーとして3’末端をマイナーグルーブ
バインダー(MGB)で蛍光標識した(表5)。13.9375μLのH2O、6.25
μLのmaster mix(Eurogentec、Seraing、Belgium
)、0.375μLのフォアードプライマー、0.375μLのリバースプライマー、1
μLのプローブ、0.0625μLの逆転写酵素(Eurogentec)および3μL
の試料を含む全容量25μLで、一段定量RT-PCRを行った。ABI 7500 F
ast Real-Time PCR System(Applied Biosyst
ems、Branchburg、New Jersey、USA)を使用して、以下の条
件で、RT-PCRを行った:48℃で30分、95℃で10分、その後、95℃で15
秒および60℃で1分を40サイクル。データを、ABI PRISM 7500 SD
Sソフトウェア(version 1.3.1;Applied Biosystems
)を用いて分析した。絶対定量では、既知の濃度のテンプレート調製物の10倍希釈を用
いて標準曲線を作成した。
化合物の潜在的細胞毒性を、非感染静止細胞ベロ-B細胞またはベロ-M細胞で評価し
た。96ウェルプレートに、2倍、3倍または5倍段階希釈(それぞれ、50μg/mL
~0.0038μg/mL、50μg/mL~0.0076μg/mLおよび50μg/
mL~0.00013μg/mLの範囲)した本化合物の存在下、細胞を5×104細胞
/ウェルで播種し、4~7日間インキュベートした。培地を捨て、100μLの、3-(
4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-
2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム/フェナジンメトサルフェート(M
TS/PMS;Promega、Leiden、The Netherlands)を含
有するPBSを各ウェルに加えた。37℃で2時間インキュベートした後、吸光度を49
8nmで測定した。細胞毒性活性を次式より算出した:%細胞生存率=100×(OD化
合物/ODCC)(式中、OD化合物およびODCCはそれぞれ、化合物で処理した非感
染細胞培養物の498nmの吸光度、および未処理の非感染細胞培養物の498nmの吸
光度である)。50%細胞毒性濃度(すなわち、全細胞数を50%減少させる濃度;CC
50)を線形補間によって算出した。
以下の態様を包含し得る。
[1] 一または二置換インドール基を含む、式(I)
R 1 はHであり、R 2 はFであり、かつR 3 はHもしくはCH 3 である、
R 1 はH、CH 3 もしくはFであり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 はHである、
R 1 はHであり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 はCH 3 である、
R 1 はCH 3 であり、R 2 はFであり、かつR 3 はHである、
R 1 はCF 3 もしくはOCF 3 であり、R 2 はHであり、かつR 3 はHである、
R 1 はOCF 3 であり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 Hである、ならびに
R 1 はOCF 3 であり、R 2 はHであり、かつR 3 はCH 3 である
から選択される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
[2] 前記化合物は以下の群:
[3] 上記[1]または[2]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
[4] 薬剤として使用するための、上記[1]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記[3]に記載の医薬組成物。
[5] デング熱の治療に使用するための、上記[1]に記載の、式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記[3]に記載の医薬組成物。
[6] 一または二置換インドール基を含む、次の構造式(I)
R 1 はHであり、R 2 はFであり、かつR 3 はHもしくはCH 3 である、
R 1 はH、CH 3 もしくはFであり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 はHである、
R 1 はHであり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 はCH 3 である、
R 1 はCH 3 であり、R 2 はFであり、かつR 3 はHである、
R 1 はCF 3 もしくはOCF 3 であり、R 2 はHであり、かつR 3 はHである、
R 1 はOCF 3 であり、R 2 はOCH 3 であり、かつR 3 はHである、
R 1 はOCF 3 であり、R 2 はHであり、かつR 3 はCH 3 である、
から選択される使用。
[7] 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記[6]に記載の化合物の使用。
[8] 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される上記[7]に記載の使用。
Claims (15)
- 式9
前記化合物が、エナンチオマー9A:
(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.55-6.62(m,2H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:+130.3°(c 0.555,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.10min、MH+583,キラル純度10
0%)
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。 - 式9
前記化合物が、エナンチオマー9B:
(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.56-6.62(m,2H)6.92(t,J=2.0Hz,1H)6.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.30(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:-133.2°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.50min、MH+583,キラル純度100%)
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。 - 前記化合物が結晶形態である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
- 前記化合物が非晶質形態である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が非溶媒和物形態である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは多形体。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含む医薬組成物、あるいは請求項6に記載の医薬組成物。
- デング熱の治療に使用するための、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 化合物9
前記化合物が、エナンチオマー9A:
(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.55-6.62(m,2H)6.91(t,J=1.5Hz,1H)6.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.21(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:+130.3°(c 0.555,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.10min、MH+583,キラル純度10
0%)
である、組成物。 - 化合物9
前記化合物が、エナンチオマー9B:
(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.09(s,3H)3.73(s,3H)3.99(s,3H)6.26(d,J=7.9Hz,1H)6.56-6.62(m,2H)6.92(t,J=2.0Hz,1H)6.98(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.07(d,J=7.9Hz,1H)7.13(d,J=2.0Hz,1H)7.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)7.36(d,J=8.4Hz,1H)7.59(d,J=8.8Hz,1H)8.07(d,J=0.9Hz,1H)8.55(s,1H)12.30(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A):Rt 1.20min,MH+ 583
[α]D 20:-133.2°(c 0.5,DMF)
キラルSFC(方法SFC-E):Rt3.50min、MH+583,キラル純度100%)
である、組成物。 - 前記化合物が結晶形態である、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記化合物が非晶質形態である、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記化合物が非溶媒和物形態である、請求項9~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 追加の治療薬と同時投与するのに用いるための、請求項9~13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される、請求項14に記載の組成物。
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