CN113045476A - 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单取代的或二取代的吲哚化合物、通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物，更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。

Description

作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍 生物
本发明涉及单取代的或二取代的吲哚化合物、通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物，更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。
发明背景
通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。
为了预防和/或控制与登革热病毒感染相关的疾病，目前仅有的可用方法是灭蚊策略以便控制载体。虽然正在针对登革热的疫苗开发中取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更多受严重登革热疾病影响的原因之一。
在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。
携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。
最近(2015年12月)，在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生产的登革热疫苗。还已经在巴西、菲律宾和萨尔瓦多批准了该疫苗。在登革热是公共卫生优先事项的其他国家中继续监管审查过程。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对DENV-1和DENV-2，在黄病毒初次感染受试者中的功效低和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。
尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/成本有效的。登革热疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革热抗病毒剂的原因。
此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效动力学特性的化合物。
本发明现在提供化合物单取代的或二取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革热病毒血清型的高效活性。此外，根据本发明的这些化合物具有良好药代动力学特征，并且出人意料地这些特异性化合物显示改进的手性稳定性。
发明概述
本发明是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本发明的当前化合物来解决的出人意料的发现。
本发明提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本发明证明这些化合物有效地抑制登革热病毒(DENV)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革热病毒感染的一类有用的有效化合物。
此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更具体地人)中的病毒感染，特别是被属于登革热病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本发明还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种通过向有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂或登革热疫苗或两者)的组合来治疗或预防人中的登革热病毒感染的方法。
本发明的一个方面是提供具有化学式(I)的化合物
Figure BDA0002953270460000041
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：
R1是H，R2是F并且R3是H或CH3，
R1是H、CH3或F，R2是OCH3并且R3是H，
R1是H，R2是OCH3并且R3是CH3，
R1是CH3，R2是F并且R3是H，
R1是CF3或OCF3，R2是H并且R3是H，
R1是OCF3，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3。
具体地说，本发明的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自下组：
Figure BDA0002953270460000051
Figure BDA0002953270460000061
本发明的另一个方面是一种由以下结构式(I)表示的化合物
Figure BDA0002953270460000062
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：
R1是H，R2是F并且R3是H或CH3，
R1是H、CH3或F，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是H，R2是OCH3并且R3是CH3，
R1是CH3，R2是F并且R3是H，
R1是CF3或OCF3，R2是H并且R3是H，
R1是OCF3，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3
用于抑制生物样品或患者中的一种或多种登革热病毒的复制的用途。
本发明的一部分还是一种药物组合物，该药物组合物包含具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。其可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服或经直肠给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水，二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型包含1至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不同三维结构的不可互换的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
通用合成方法
具有通式I的化合物的合成可以如方案1中所概述来进行。可以用氯化试剂(例如像亚硫酰氯)将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(II)转化成相对应的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯(III)。可以使用路易斯酸(Lewis acid)试剂(例如像Et2AlCl或TiCl4)在适合的溶剂(例如像CH2Cl2或1，2-二氯乙烷)中并且在典型地(但不排他地)涉及冷却的适合反应条件下进行酰氯III与具有通式IV的经取代的吲哚的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应，以提供具有通式V的3-酰化吲哚。在具有通式V的化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以通过以下反应顺序来完成，该反应顺序涉及例如在适合的溶剂(例如像THF)中用试剂(例如像苯基三甲基三溴化铵)溴化V以提供具有通式VI的化合物，以及具有通式VI的化合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VII)在适合的溶剂(例如像CH3CN)中的后续反应，并且典型地使用碱(例如像TEA或DIPEA)以提供作为外消旋混合物的具有通式I的化合物。具有通式I的化合物的手性分离可以通过例如手性层析来进行，以提供具有通式I的对映异构体A和B。
Figure BDA0002953270460000101
方案1
在一些情况下，具有通式V的中间体经由弗里德尔-克拉夫茨合成途径的合成受益于在弗里德尔-克拉夫茨反应步骤期间在吲哚-N处的保护基(PG)的存在，如在方案2中所概述。为此，具有通式IV的经取代的吲哚可以使用试剂(例如像甲苯磺酰氯)在碱(例如像氢化钠)的存在下首先转化为具有通式VIII的N-保护的中间体，例如像具有通式VIII的N-甲苯磺酰化的中间体(PG＝Ts)。可以使用路易斯酸试剂(例如像Et2AlCl或TiCl4)在适合的溶剂(例如像CH2Cl2或1，2-二氯乙烷)中并且在典型地(但不排他地)涉及冷却的适合反应条件下进行具有通式IV的经取代的吲哚与酰氯III的弗里德尔-克拉夫茨反应，以提供具有通式IX的3-酰化N-保护的吲哚。具有通式IX的中间体的吲哚-N保护基PG的去除可以用试剂(例如像LiOH(针对PG＝Ts))在溶剂混合物(例如像THF/水)中在适合的反应温度下来完成，以提供具有通式V的3-酰化吲哚。
Figure BDA0002953270460000111
方案2
作为一种替代方法，具有通式V的中间体还可以如方案3中所概述来制备：可以通过在试剂(例如像氰化钠和亚硫酸氢钠)存在下并且在适合的溶剂(例如像水与水可混合有机溶剂(例如像二噁烷)的混合物)中与吗啉反应来将具有通式X的N-Boc-保护的取代的吲哚-3-甲醛转化成具有通式XI的中间体的相应斯特雷克尔(Strecker)类型。用4-氯-2-甲氧基-苄基氯烷基化具有通式XI的化合物可以在碱(例如像六甲基二硅氮烷钾)存在下并且在适合的溶剂(例如像DMF)中进行，以提供具有通式XII的化合物。使具有通式XII的化合物经受适合的水性酸性水解条件(例如像在高温下通过用盐酸水溶液处理)提供具有通式V的中间体。
Figure BDA0002953270460000121
方案3
实例
LC/MS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl)，所报告值是针对最低同位素质量所获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。
LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
Figure BDA0002953270460000131
SFC-MS方法
使用分析型超临界流体层析(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自柱的流被带至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR))。
Figure BDA0002953270460000141
Figure BDA0002953270460000151
熔点
值是峰值抑或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
DSC823e(指示为DSC)
对于多种化合物，熔点是用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。
旋光度：
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且报告如下：[α]°(λ，cg/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
实例1：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分离成对映异构体1A和1B。
Figure BDA0002953270460000161
中间体1a的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 170737-95-8](5.8g，28.9mmol)以小部分添加至亚硫酰氯(50mL)中并且将所得溶液在60℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发以得到呈油状残余物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(6.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体1b的合成：
在0℃下将于己烷(37.1mL，37.1mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氟-1H-吲哚[CAS 399-51-9](3.34g，24.76mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，在0℃下缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(6.3g，28.76mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌3h。添加冰水并且滤出沉淀物，用水和少量CH2Cl2洗涤。将固体在70℃下在真空下干燥过夜以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(4.9g)。
中间体1c的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](5.8g，15.4mmol)于THF(65mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1b(4.9g，15.4mmol)于THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2.5h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc吸收，并且用水洗涤。沉淀物出现在有机层中并且将该沉淀物滤出且干燥以提供第一批2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(4.6g)。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物从EtOAc中结晶，将沉淀物滤出，用Et2O洗涤且在真空下干燥以提供第二部分的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(1.6g)。
化合物1的合成以及对映异构体1A和1B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1c(3g，7.56mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.28mg，11.35mmol)和二异丙基乙胺(1.95mL，11.35mmol)于CH3CN(60mL)和THF(30mL)中的混合物在70℃下搅拌24h。将反应用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl(两次)和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩溶剂。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，流动相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)来纯化残余物。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，流动相：CH2Cl2/MeOH 99.7/0.3)来进行第二纯化。合并纯级分并且在减压下浓缩以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物1，2g)。
经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000171
AD-H 5μm 20x250mm，流动相：50％CO2，50％MeOH)分离化合物1的对映异构体以得到740mg的第一洗脱对映异构体和720mg的第二洗脱对映异构体。从CH3CN/Et2O中结晶第一洗脱对映异构体。滤出沉淀物并且干燥以得到对映异构体1A(645mg)。从CH3CN/Et2O中结晶第二洗脱对映异构体。滤出沉淀物并且干燥以得到对映异构体1B(632mg)。
化合物1：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.24(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(s，2H)6.91(s，1H)6.97(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)7.02-7.09(m，2H)7.12(d，J＝1.9Hz，1H)7.27(dd，J＝9.5，1.9Hz，1H)7.35(d，J＝8.5Hz，1H)8.14(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)8.44(s，1H)12.10(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.08min，MH+517
熔点：174℃
对映异构体1A：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.24(d，J＝7.9Hz，1H)6.59(s，2H)6.91(s，1H)6.97(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)7.02-7.10(m，2H)7.12(d，J＝2.2Hz，1H)7.27(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)7.35(d，J＝8.2Hz，1H)8.14(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)8.44(s，1H)12.10(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.09min，MH+517
[α]D 20：+130.3°(c 0.277，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt3.41min，MH+517，手性纯度100％。
熔点：220℃
对映异构体1B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.24(d，J＝7.6Hz，1H)6.53-6.65(m，2H)6.91(s，1H)6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.01-7.09(m，2H)7.12(d，J＝2.0Hz，1H)7.27(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)7.35(d，J＝8.1Hz，1H)8.14(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)8.43(s，1H)12.09(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.09min，MH+517
[α]D 20：-135.3°(c 0.283，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt4.89min，MH+517，手性纯度99.35％。
熔点：218℃
实例1.1：在pH 7.4下对映异构体1A的手性稳定性
通过在pH 7.4下在40℃和60℃下在缓冲溶液中孵育24h和48h之后测定对映异构过量(ee％)来评价对映异构体1A(R＝OMe)的手性稳定性。为了评定对映异构体1A(R＝OMe)的甲氧基取代基对针对外消旋化的稳定性的影响，在相同条件下测试对映异构体1’A(R＝H)的手性稳定性。
为此，通过将25μL的1A或1’A于DMSO中的100μM溶液与475μL水性缓冲液(pH 7.4)混合来制备1A和1’A的5μM缓冲(pH＝7.4)溶液。在40℃和60℃下孵育之后24h和48h取得样品。将分析样品通过手性SFC(MS检测)进行分析并且将手性纯度表示为对映异构过量(ee％＝％对映异构体A-％对映异构体B)。对映异构体1A和1’A两者在其孵育之前具有100％的手性纯度。
Figure BDA0002953270460000191
Figure BDA0002953270460000192
实例2：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分离成对映异构体2A和2B。
Figure BDA0002953270460000201
中间体2a的合成：
在0℃下将于己烷(20mL，20.0mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-10-4](1.50g，10.1mmol)于CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯(3.30g，15.1mmol，合成：参见实例1)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。添加1M罗谢尔盐溶液(50mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将固体滤出并且分配在EtOAc与1N HCl之间。分离各相。用EtOAc萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用EtOAc和庚烷研磨。将沉淀物滤出以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.00g)。
中间体2b的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.49g，6.6mmol)于THF(45mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.00g，6.0mmol)于THF(65mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物用最少的乙腈吸收。将沉淀物滤出，用乙腈洗涤并且在真空下干燥以得到第一批的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(1.51g)。将滤液在减压下浓缩。将残余物用最少的乙腈吸收。将沉淀物滤出，用乙腈洗涤并且在真空下干燥以得到第二部分的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(0.70g)。
化合物2的合成以及对映异构体2A和2B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮2b(1.8g，4.36mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.6g，13.0mmol)于THF(9mL)和CH3CN(9mL)中的混合物在微波辐射下在100℃下加热50min。将反应混合物用EtOAc稀释并且用1N HCl洗涤。分离各相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物用最少的乙腈吸收。将沉淀物滤出，用乙腈洗涤，并且在真空下干燥以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物2，1.7g)。
经由制备型SFC(固定相：(S，S)-Whelk-O1 5μm 250x21.1mm，流动相：50％CO2，50％MeOH)进行化合物2(1.59mg)的对映异构体的手性分离。将产物级分合并且在减压下蒸发。通过在硅胶上柱层析(15-40μm，24g，流动相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)来进一步纯化第一洗脱对映异构体(746mg)。合并纯级分并且在减压下蒸发(560mg)。通过用Et2O和几滴CH3CN的混合物研磨来固化残余物。滤出固体并且在真空下干燥以得到对映异构体2A(473mg)。通过在硅胶上柱层析(15-40μm，24g，流动相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)来进一步纯化第二洗脱的对映异构体(732mg)。合并纯级分并且在减压下蒸发(550mg)。通过用Et2O和几滴CH3CN的混合物研磨来固化残余物。滤出固体并且在真空下干燥以得到对映异构体2B(457mg)。
化合物2：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(d，J＝1.5Hz，3H)3.10(s，3H)3.73(s，3H)4.01(s，3H)6.27(d，J＝7.9Hz，1H)6.55-6.63(m，2H)6.93(m，1H)6.94-7.09(m，3H)7.13(d，J＝1.9Hz，1H)7.35(d，J＝8.3Hz，1H)7.97(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)8.45(s，1H)12.23(br.s，1H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt1.68min，MH+531
对映异构体2A：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.37-2.39(m，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.01(s，3H)6.26(d，J＝7.9Hz，1H)6.54-6.63(m，2H)6.92(s，1H)6.97(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.02(dd，J＝9.9，9.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝1.9Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)7.96(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)8.45(s，1H)12.24(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.20min，MH+531
[α]D 20：+104.5°(c 0.2545，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt4.22min，MH+531，手性纯度100％。
对映异构体2B：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.36-2.41(m，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.01(s，3H)6.26(d，J＝7.9Hz，1H)6.57-6.64(m，2H)6.92(s，1H)6.97(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)6.99-7.04(m，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝1.9Hz，1H)7.35(d，J＝8.2Hz，1H)7.96(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)8.45(s，1H)12.24(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.20min，MH+531
[α]D 20：-104.1°(c 0.2536，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt5.12min，MH+531，手性纯度99.53％。
实例3：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物3)的合成以及手性分离成对映异构体3A和3B。
Figure BDA0002953270460000231
中间体3a的合成：
将NaHSO3(5.7g，54.5mmol)于水(45mL)中的溶液添加至叔丁基3-甲酰基-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯[CAS 847448-73-1](10g，36.3mmol)于二噁烷(45mL)中的搅拌溶液中。在15min之后，添加吗啉(4.8mL，54.5mmol)并且35min之后，添加氰化钠(NaCN)(1.96g，40mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌3天，直到反应完成。将产物滤出并且用二噁烷/水(3x35mL)的1/1混合物洗涤且随后用水(3x45mL)洗涤并且在真空下在60℃下干燥。将固体在Et2O(125mL)中搅拌，滤出，用Et2O(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供叔丁基3-(氰基(吗啉代)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3a(12.3g)。
中间体3b的合成：
将叔丁基3-(氰基(吗啉代)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3a(6.0g，16.2mmol)于干DMF(80mL)中的混合物在N2-气氛下搅拌，同时在冰浴上冷却。在10min内逐滴添加KHMDS 0.5M于甲苯(35.5mL，17.8mmol)中的溶液。在搅拌另外10min之后，添加4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯[CAS 101079-84-9](3.09g，16.2mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物倒入冷水(400mL)中并且将产物用Et2O(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下蒸发并且与二甲苯共蒸发。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000241
二氧化硅120g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)来纯化。将所希望的级分合并，在减压下蒸发并且与二噁烷共蒸发以得到叔丁基3-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-氰基-1-吗啉代乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3b(7.75g)。
中间体3c的合成：
向叔丁基3-(2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-氰基-1-吗啉代乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯3b(7.75g，14.7mmol)于二噁烷(40mL)和水(20mL)中的搅拌悬浮液中添加HCl6M于异丙醇(36.8mL，220mmol)中的溶液。将所得混合物在60℃下搅拌4h并且随后在80℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，将混合物静置20h以便允许反应产物的结晶。将产物滤出，用iPrOH/H2O/二噁烷(2x15mL)的1/1/1混合物洗涤并且在50℃下在真空下干燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(3.67g)。
化合物3的合成以及对映异构体3A和3B的手性分离：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(2g，6.07mmol)于THF(80mL)中的搅拌混合物在N2-气氛下在冰浴上冷却。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS4207-56-1](2.39g，6.37mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌1h，并且随后在室温下搅拌1.5h。添加3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.66g，18.2mmol)并且将溶剂在减压下蒸发。将残余物溶解于CH3CN(100mL)中。添加二异丙基乙胺(2.09mL，12.1mmol)并且将反应混合物在55℃下加热27h。允许将反应混合物冷却至室温，并且缓慢倒入搅拌的水(400mL)中。将产物用2-MeTHF(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物(8g)通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000253
二氧化硅120g，流动相：庚烷/EtOAc梯度从100/0至0/100)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物(5.4g)通过制备型HPLC(固定相：
Figure BDA0002953270460000251
制备型C18 OBD-10μm，50x150mm；流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)来进一步纯化。将产物级分合并并且在减压下蒸发，并且随后与MeOH共蒸发。从EtOAc(15mL)、CH3CN(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中结晶残余物。将固体滤出，用EtOAc(3x)洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物3，681mg)。
经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行化合物3(0.63g)的对映异构体的手性分离。将产物级分合并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000252
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度从100/0/0至40/45/15)来纯化第一洗脱对映异构体。将所希望的级分合并并且蒸发，并且与EtOAc共蒸发。通过在H2O(4mL)中搅拌并且缓慢添加MeOH(1.6mL)来固化剩余的油状物。在搅拌20分钟之后，将产物滤出，用MeOH/H2O的1/2混合物洗涤(3x)并且在真空下在50℃下干燥以提供作为非晶态固体的对映异构体3A(168mg)。通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000254
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度从100/0/0至40/45/15)来纯化第二洗脱对映异构体。将所希望的级分合并，在减压下蒸发，并且与EtOAc共蒸发。通过在H2O(4mL)中搅拌并且缓慢添加MeOH(2mL)来固化剩余的泡沫。在搅拌15分钟之后，将产物滤出，用MeOH/H2O的1/2混合物洗涤(3x)并且在50℃下在真空下干燥以提供作为非晶态固体的对映异构体3B(146mg)。
化合物3：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.77(s，3H)4.01(s，3H)6.21(d，J＝7.9Hz，1H)6.54-6.64(m，2H)6.83(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)6.91(t，J＝1.4Hz，1H)6.94-6.99(m，2H)7.04(d，J＝7.7Hz，1H)7.12(d，J＝2.0Hz，1H)7.35(d，J＝8.1Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，1H)8.30(s，1H)11.84(s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.20min，MH+529
对映异构体3A：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.77(s，3H)4.01(s，3H)6.22(d，J＝8.1Hz，1H)6.55-6.61(m，2H)6.84(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)6.91(t，J＝1.8Hz，1H)6.94-7.00(m，2H)7.07(d，J＝7.0Hz，1H)7.13(d，J＝1.8Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，1H)8.32(d，J＝2.9Hz，1H)11.87(d，J＝2.6Hz，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.08min，MH+529
[α]D 20：+134.9°(c0.545，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt4.31min，MH+529，手性纯度100％。
对映异构体3B：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.77(s，3H)4.01(s，3H)6.21(d，J＝8.1Hz，1H)6.54-6.62(m，2H)6.83(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)6.91(t，J＝1.5Hz，1H)6.94-6.99(m，2H)7.07(d，J＝7.0Hz，1H)7.13(d，J＝1.8Hz，1H)7.35(d，J＝8.1Hz，1H)8.02(d，J＝8.8Hz，1H)8.32(d，J＝2.9Hz，1H)11.87(br d，J＝2.2Hz，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.08min，MH+529
[α]D 20：-116.7°(c 0.51，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt4.63min，MH+529，手性纯度94.7％。
实例4：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4)的合成以及手性分离成对映异构体4A和4B。
Figure BDA0002953270460000271
中间体4a的合成：
在0℃下将于己烷(13.5mL，13.5mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚[CAS 1071973-95-9](1.45g，9mmol)于CH2Cl2(45mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，在0℃下缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(2.4g，10.9mmol)于CH2Cl2(45mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌3h。添加冰水并且将沉淀物滤出且用水洗涤。将固体在真空下干燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(2.1g)。
中间体4b的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.4g，6.4mmol)于THF(65mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(2.1g，6.1mmol)于THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2.5h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用最少的二异丙基醚吸收。将沉淀物滤出并且在真空下干燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(2.36g)。
化合物4的合成以及对映异构体4A和4B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4b(4.0g，9.46mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.86g，14.2mmol)和二异丙基乙胺(2.44mL，14.2mmol)于CH3CN/THF(1/1)(100mL)中的混合物在45℃下搅拌72h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用1N HCl洗涤两次，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将化合物从CH3CN/二异丙基醚中结晶以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物4，1.1g)。
经由制备型手性SFC(固定相：(S，S)-Whelk-O1 5μm 250x21.1mm，流动相：45％CO2，55％MeOH)进行化合物4的对映异构体的手性分离，从而产生500mg的第一洗脱对映异构体和531mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体从CH3CN/Et2O中结晶以得到对映异构体4A(401mg)。将第二洗脱对映异构体从CH3CN/Et2O中结晶以得到对映异构体4B(396mg)。
化合物4：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.79(s，3H)4.01(s，3H)6.20(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(s，2H)6.88-6.93(m，2H)6.96(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)7.02(d，J＝7.9Hz，1H)7.12(d，J＝1.9Hz，1H)7.34(d，J＝8.5Hz，1H)7.89(s，1H)8.24(s，1H)11.78(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.16min，MH+543
熔点：208℃
对映异构体4A：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.79(s，3H)4.01(s，3H)6.20(d，J＝7.6Hz，1H)6.58(d，J＝1.6Hz，2H)6.87-6.93(m，2H)6.96(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.02(d，J＝7.6Hz，1H)7.12(d，J＝1.9Hz，1H)7.34(d，J＝8.2Hz，1H)7.89(s，1H)8.25(s，1H)11.78(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.15min，MH+543
[α]D 20：+141.8°(c 0.3936，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt4.95min，MH+543，手性纯度100％。
熔点：173℃
对映异构体4B：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.79(s，3H)4.01(s，3H)6.20(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(s，2H)6.88-6.93(m，2H)6.96(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.02(d，J＝7.9Hz，1H)7.12(d，J＝1.9Hz，1H)7.34(d，J＝8.2Hz，1H)7.90(s，1H)8.25(s，1H)11.79(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.15min，MH+543
[α]D 20：-142.2°(c 0.3909，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt6.84min，MH+543，手性纯度100％。
熔点：174℃
实例5：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物5)的合成以及手性分离成对映异构体5A和5B。
Figure BDA0002953270460000291
中间体5a的合成：
在0℃下将于己烷(15.7mL，15.7mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚[CAS 1211595-72-0](2g，12.1mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，在0℃下缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(3.2g，14.6mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液。将反应在0℃下搅拌3h。添加冰水并且滤出沉淀物，用水和最少的CH2Cl2洗涤。将固体在真空下干燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.82g)。
中间体5b的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](3.5g，8.1mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(2.82g，8.1mmol)于THF(46mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，并且用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物用最少的EtOAc吸收。将沉淀物滤出并且在真空下干燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(2.5g)。
化合物5的合成以及对映异构体5A和5B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酮5b(2.5g，5.86mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.415g，7.03mmol)和二异丙基乙胺(1.515mL，8.79mmol)于CH3CN(55mL)和THF(100mL)中的混合物在50℃下搅拌10天。将溶剂在减压下去除。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，流动相：CH2Cl2/CH3OH99.25/0.75)来纯化残余物。将纯级分合并且蒸发。将化合物溶解于EtOAc中并且用HCl 1N搅拌15min。出现沉淀物，并且将其滤出，并且在真空下干燥以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物5，1.3g)。
经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000311
IC 5μm 250x20mm，流动相：55％CO2，45％MeOH)进行化合物5的对映异构体的手性分离。将产物级分合并且蒸发。通过用庚烷/二异丙基醚研磨来固化第一洗脱对映异构体。滤出固体并且在真空下干燥以提供作为非晶态白色粉末的对映异构体5A(502mg)。通过用庚烷/二异丙基醚研磨来固化第二洗脱对映异构体。滤出固体并且在真空下干燥以提供作为非晶态白色粉末的对映异构体5B(490mg)。
化合物5：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.85(s，3H)4.00(s，3H)6.21(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(d，J＝1.3Hz，2H)6.90(s，1H)6.97(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.06(d，J＝7.9Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.34(d，J＝8.2Hz，1H)7.82(d，J＝12.0Hz，1H)8.35(s，1H)11.98(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.01min，MH+547
熔点：182℃
对映异构体5A：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.85(s，3H)4.00(s，3H)6.21(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(d，J＝1.3Hz，2H)6.90(s，1H)6.97(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.34(d，J＝8.2Hz，1H)7.82(d，J＝11.7Hz，1H)8.35(s，1H)11.98(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.00min，MH+547
[α]D 20：+136.4°(c 0.28，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt3.43min，MH+547，手性纯度100％。
对映异构体5B：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.85(s，3H)4.00(s，3H)6.21(d，J＝7.9Hz，1H)6.58(d，J＝1.3Hz，2H)6.90(s，1H)6.97(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.34(d，J＝8.2Hz，1H)7.82(d，J＝11.7Hz，1H)8.35(s，1H)11.95(br.s.，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.00min，MH+547
[α]D 20：-126.3°(c 0.2755，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt4.80min，MH+547，手性纯度98.06％。
实例6：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6)的合成以及手性分离成对映异构体6A和6B。
Figure BDA0002953270460000321
中间体6a的合成：
将于己烷(32.8mL，32.8mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚[CAS 19500-05-1](3.53g，21.9mmol)于CH2Cl2(150mL)中的冷却(-30℃)溶液中。在30℃下搅拌15min之后，在-30℃下缓慢添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(6.71g，30.6mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液。将反应在-30℃下搅拌1h并且允许反应加热至室温同时搅拌2h。将反应混合物倒入冰水/罗谢尔盐中。将混合物经
Figure BDA0002953270460000322
的短垫过滤并且将滤饼用THF冲洗几次。分离各层。将水层用THF萃取。将合并的有机层用盐水、水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将固体残余物悬浮在CH2Cl2(50mL)中，并且滤出固体，并且用少量的CH2Cl2洗涤，并且在真空下在50℃下干燥，以得到作为灰白色固体的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(6.85g)。
中间体6b的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](8.2g，21.8mmol)于THF(150mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(6.8g，19.8mmol)于THF(250mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出并且用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物从CH2Cl2中结晶。将沉淀物滤出，用CH2Cl2(2x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(5.38g)。
化合物6的合成以及对映异构体6A和6B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(1.96g，4.65mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.40g，6.97mmol)和二异丙基乙胺(1.20mL，6.97mmol)于CH3CN(50mL)中的混合物在回流下加热过夜。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解于CH2Cl2中，并且用0.5N HCl和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过在硅胶上快速层析(固定相：
Figure BDA0002953270460000331
SNAP Ultra 100g，流动相：EtOAc∶EtOH(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化残余物。合并纯级分并且在减压下蒸发以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6，1.0g)。
经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000332
Diacel OD 20x250mm，流动相：CO2，包含0.2％iPrNH2的EtOH)进行化合物6(1.0g)的对映异构体的手性分离。将产物级分合并且蒸发。通过用MeOH/水(1/1)混合物研磨来固化第一洗脱对映异构体。滤出固体并且在真空下在50℃下干燥以提供作为非晶态白色粉末的对映异构体6A(368mg)。通过用MeOH/水(1/1)混合物研磨来固化第二洗脱对映异构体。滤出固体并且在真空下在50℃下干燥以提供作为非晶态白色粉末的对映异构体6B(303mg)。
对映异构体6A：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)3.10(s，3H)3.72(s，3H)3.80(s，3H)4.02(s，3H)6.24(d，J＝7.7Hz，1H)6.56-6.59(m，1H)6.59-6.62(m，1H)6.92(t，J＝1.6Hz，1H)6.93-6.99(m，2H)7.06(d，J＝7.7Hz，1H)7.13(d，J＝1.8Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)7.94(d，J＝8.4Hz，1H)8.35(s，1H)11.91(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.18min，MH+543
[α]D 20：+122.9°(c 0.48，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt4.15min MH+543，手性纯度100％。
对映异构体6B：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)3.10(s，3H)3.72(s，3H)3.80(s，3H)4.02(s，3H)6.24(d，J＝7.7Hz，1H)6.57-6.59(m，1H)6.59-6.62(m，1H)6.92(t，J＝1.8Hz，1H)6.93-7.00(m，2H)7.06(d，J＝＝7.7Hz，1H)7.13(d，J＝1.8Hz，1H)7.35(d，J＝8.1Hz，1H)7.94(d，J＝8.8Hz，1H)8.35(d，J＝2.2Hz，1H)11.91(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.22min，MH+543
[α]D 20：-120.6°(c 0.2755，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt4.50min，MH+543，手性纯度99.35％。
实例7：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物7)的合成以及手性分离成对映异构体7A和7B。
Figure BDA0002953270460000351
中间体7a的合成：
将6-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 162100-95-0](1.7g，11.4mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M于己烷(17.1mL，17.1mmol)中的溶液并且将所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(3.50g，16mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h，并且在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经
Figure BDA0002953270460000352
过滤并且将滤饼用THF洗涤几次。合并滤液。分离各层并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将固体残余物悬浮在CH2Cl2(30mL)中，滤出沉淀物，并且在真空下在50℃下干燥，以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(2.76g)。
中间体7b的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(2.76g，8.32mmol)于THF(350mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[CAS4207-56-1](3.44g，9.15mmol)于THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且在室温下搅拌2h。将固体通过过滤去除并且用THF洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与EtOAc(50mL)混合。将固体通过过滤分离，用少量EtOAc洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供作为白色固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(3.21g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物7的合成以及对映异构体7A和7B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(1.6g，3.90mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.18g，5.84mmol)和二异丙基乙胺(671μL，3.90mmol)于CH3CN(100mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，用IN HCl(100mL)和水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000362
二氧化硅120g，流动相：EtOAc∶EtOH(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物从CH2Cl2/庚烷中沉淀。将固体通过过滤分离，并且用CH2Cl2/庚烷(1/1)洗涤。通过制备型HPLC(固定相：
Figure BDA0002953270460000361
C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进一步纯化粗产物。将产物级分合并且在减压下蒸发。将固体残余物与EtOAc(20mL)混合，并且将固体通过过滤分离，并且用少量EtOAc洗涤，以提供作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物7，341mg)。在减压下蒸发滤液并将残余物用MeOH吸收。在搅拌30min之后，将固体通过过滤分离，以提供第二批化合物7(92mg)。
经由正相手性分离(固定相：(S，S)-Whelk-O1，流动相：100％甲醇)进行化合物7(402mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体7A和作为第二洗脱产物的对映异构体7B。将对映异构物7A通过在硅胶上快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000371
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物用H2O(1.75mL)和MeOH(0.75mL)研磨。将固体滤出，用H2O/MeOH 7/3洗涤(2x)并且在真空下在50℃下干燥，以提供对映异构体7A(48mg)。将对映异构物7B通过在硅胶上快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000372
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物用H2O(1.75mL)和MeOH(0.75mL)研磨。将固体滤出，用H2O/MeOH 7/3洗涤(2x)并且在真空下在50℃下干燥，以提供对映异构体7B(43mg)。
化合物7：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(d，J＝0.9Hz，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.22(d，J＝7.7Hz，1H)6.54-6.63(m，2H)6.92(t，J＝1.5Hz，1H)6.97(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)7.01(d，J＝7.7Hz，1H)7.12(d，J＝1.8Hz，1H)7.22(d，J＝10.2Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)8.02(d，J＝7.7Hz，1H)8.37(s，1H)11.97(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.19min，MH+531
对映异构体7A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(d，J＝1.5Hz，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.22(d，J＝7.9Hz，1H)6.56-6.60(m，2H)6.91(t，J＝1.7Hz，1H)6.97(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)7.01(d，J＝7.7Hz，1H)7.12(d，J＝2.0Hz，1H)7.22(d，J＝10.1Hz，1H)7.34(d，J＝8.1Hz，1H)8.02(d，J＝7.7Hz，1H)8.37(s，1H)11.96(s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.15min，MH+531
[α]D20：-163.2°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt4.26min，MH+531，手性纯度100％。
对映异构体7B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(d，J＝1.5Hz，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.22(d，J＝7.7Hz，1H)6.57-6.61(m，2H)6.92(t，J＝1.8Hz，1H)6.97(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)7.01(d，J＝7.7Hz，1H)7.12(d，J＝2.0Hz，1H)7.22(d，J＝10.0Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)8.02(d，J＝7.9Hz，1H)8.37(d，J＝2.4Hz，1H)11.97(s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.15min，MH+531
[α]D 20：+166.6°(c 0.5，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.78min，MH+531，手性纯度100％。
实例8：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8)的合成以及手性分离成对映异构体8A和8B。
Figure BDA0002953270460000381
中间体8a的合成：
在0℃下，在N2-流下，将氢化钠(2.48g，64.8mmol)分部分地添加至5-(三氟甲基)-1H-吲哚[CAS 100846-24-0](10g，54.0mmol)于DMF(150mL)中的混合物中，并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。逐滴添加甲苯磺酰氯(11.3g，59.4mmol)于DMF(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌3h。在0℃下，将混合物通过添加水来淬灭。将沉淀物滤出并且在真空下在70℃下干燥过夜，以得到1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚8a(18.4g)。
中间体8b的合成：
在室温下，将氯化钛(IV)(2.4mL，21.9mmol)逐滴添加至1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚8a(3.7g，10.95mmol)和2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(4.8g，21.9mmol，合成：参见实例1)于1，2-二氯乙烷(120mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌2h。添加冰水。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩溶剂。通过在硅胶上柱层析(15-40μm，80g，流动相：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)来纯化残余物。将包含化合物8b的级分合并，并且在减压下蒸发溶剂。将化合物用CH3CN/二异丙基醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(2.8g)。
中间体8c的合成：
将氢氧化锂(0.64g，15.3mmol)添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(3.2g，6.13mmol)于THF(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌1h。添加水和EtOAc。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将固体用二异丙基醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以得到2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(2.1g)。
中间体8d的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.1g，5.7mmol)于THF(60mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(2.15g，5.7mmol)于THF(60mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌4h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物用二异丙基醚吸收。将沉淀物滤出并且干燥以得到2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-乙酮8d(2.5g)。
化合物8的合成以及手性分离成对映异构体8A和8B：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮8d(1g，2.24mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](496mg，2.46mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.24mmol)于CH3CN(50mL)和THF(25mL)中的混合物在70℃下搅拌24h。将溶液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且将溶液用1N HCl洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将化合物从二异丙基醚/CH3CN中结晶以得到作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物8，310mg)。
经由制备型手性SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000401
AD-H 5μm 250x20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH+0.3％iPrNH2)分离化合物8的对映异构体，以在从石油醚/二异丙基醚中结晶之后得到122mg的第一洗脱对映异构体8A和128mg的第二洗脱对映异构体8B。
化合物8：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.10(s，3H)3.72(s，3H)3.99(s，3H)6.29(d，J＝7.9Hz，1H)6.56-6.62(m，2H)6.92(s，1H)6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.09(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝1.9Hz，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，1H)7.54(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.69(d，J＝8.5Hz，1H)8.48(s，1H)8.61(s，1H)12.45(br s，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.19min，MH+567
熔点：168℃
对映异构体8A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.29(d，J＝7.6Hz，1H)6.60(br s，2H)6.92(s，1H)6.98(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.07(d，J＝8.1Hz，1H)7.13(d，J＝1.5Hz，1H)7.36(d，J＝8.1Hz，1H)7.54(d，J＝8.1Hz，1H)7.69(d，J＝8.6Hz，1H)8.49(s，1H)8.60(s，1H)12.41(br s，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.25min，MH+567
[α]D 20：-119.2°(c 0.2727，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt2.64min，MH+567，手性纯度100％。
对映异构体8B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.29(d，J＝8.1Hz，1H)6.60(s，2H)6.92(s，1H)6.98(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝8.1Hz，1H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.36(d，J＝8.6Hz，1H)7.54(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)7.69(d，J＝8.6Hz，1H)8.49(s，1H)8.60(s，1H)12.40(brs，1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt3.25min，MH+567
[α]D 20：+125.1°(c 0.2455，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt3.44min，MH+567，手性纯度100％。
实例9：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9)的合成以及手性分离成对映异构体9A和9B。
Figure BDA0002953270460000421
中间体9a的合成：
将5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](3g，14.9mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M于己烷(22.4mL，22.4mmol)中的溶液并且将所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(4.57g，20.9mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h并且随后将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入搅拌的冰/罗谢尔盐溶液中。在冰已融化之后，将混合物经
Figure BDA0002953270460000422
过滤并且将滤饼用THF洗涤几次。合并滤液。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物用CH2Cl2(50mL)研磨。将所得沉淀物滤出并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.39g)。
中间体9b的合成：
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.39g，11.4mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。逐滴添加苯基三甲基三溴化铵[CAS4207-56-1](4.73g，12.6mmol)于THF(100mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌2h。将固体通过过滤去除并且用THF洗涤。在减压下蒸发合并的滤液。将残余物与EtOAc(30mL)混合。将固体通过过滤分离，用少量EtOAc洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供作为白色固体的2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(5.0g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物9的合成以及对映异构体9A和9B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮9b(2.5g，5.40mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.49g，7.38mmol)和二异丙基乙胺(931μL，5.40mmol)于CH3CN(100mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，用1N HCl(100mL)和水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000431
二氧化硅120g，流动相：EtOAc∶EtOH(3∶1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物从EtOAc(10mL)中沉淀同时搅拌。将固体通过过滤分离，并且用少量的EtOAc洗涤，以提供作为外消旋混合物的2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物9，477mg)。在减压下蒸发滤液并将残余物用EtOAc(5mL)吸收。在搅拌过夜之后，将固体通过过滤分离，并且用EtOAc洗涤，以提供第二批化合物9(216mg)。
经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行化合物9(663mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体9A和作为第二洗脱产物的对映异构体9B。在40℃下，将对映异构体9A在H2O(2mL)和MeOH(3mL)中搅拌。将固体滤出，用H2O/MeOH 1/1洗涤(3x)并且在真空下在45℃下干燥，以提供对映异构体9A(151mg)。将对映异构物9B通过在硅胶上快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000441
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH 100/0/0至40/45/15)来进一步纯化。将所希望的级分合并，在减压下蒸发，并且与EtOAc共蒸发。将残余物在MeOH(5mL)中搅拌，并且通过缓慢添加H2O(4mL)沉淀。将固体滤出，用H2O/MeOH 1/1洗涤(3x)并且在真空下在50℃下干燥，以提供对映异构体9B(132mg)。
化合物9：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.26(d，J＝7.9Hz，1H)6.57-6.62(m，2H)6.91(t，J＝1.9Hz，1H)6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.22(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)7.36(d，J＝8.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，1H)8.06(d，J＝0.9Hz，1H)8.55(s，1H)12.28(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.31min，MH+583
对映异构体9A：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.26(d，J＝7.9Hz，1H)6.55-6.62(m，2H)6.91(t，J＝1.5Hz，1H)6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.21(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)7.36(d，J＝8.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，1H)8.07(d，J＝0.9Hz，1H)8.55(s，1H)12.29(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.20min，MH+583
[α]D 20：+130.3°(c 0.555，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.10min，MH+583，手性纯度100％。
对映异构体9B：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.73(s，3H)3.99(s，3H)6.26(d，J＝7.9Hz，1H)6.56-6.62(m，2H)6.92(t，J＝2.0Hz，1H)6.98(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝2.0Hz，1H)7.22(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)7.36(d，J＝8.4Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，1H)8.07(d，J＝0.9Hz，1H)8.55(s，1H)12.30(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.20min，MH+583
[α]D 20：-133.2°(c0.5，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.50min，MH+583，手性纯度100％。
实例10：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)的合成以及手性分离成对映异构体10A和10B。
Figure BDA0002953270460000451
中间体10a的合成：
向3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛[CAS 853771-90-1](50g，230mmol)和叠氮乙酸乙酯(89g，690mmol)于EtOH(400mL)中的冷却(-15℃)溶液中经2h的时间逐滴添加NaOEt(0.69mol，制备自15.9g的Na和700mL的EtOH)的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在冰浴上冷却之后，用饱和NH4Cl溶液(1.2L)淬灭反应，并且搅拌10min。滤出沉淀物，用水洗涤，并且干燥，以得到作为浅黄色固体的(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯10a(32g)。
中间体10b的合成：
在回流下，将(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯10a(3g，10mmol)于二甲苯(40mL)中的溶液加热过夜。在冷却至室温之后，蒸发溶剂至干燥。用己烷(50mL)研磨残余物，并且滤出沉淀物，以得到作为黄色固体的甲基6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯10b(产率：1.4-1.6g)。
中间体10c的合成：
向甲基6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯10b(25g，87mmol)于MeOH/H2O(2/1，300mL)中的混合物中添加NaOH(7g，175mmol)，并且在回流下加热混合物，直至获得澄清溶液。在冷却至室温之后，在减压下去除大部分甲醇，并且用浓HCl酸化剩余水溶液至pH 3-4。用EtOAc(2x250mL)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，并且在减压下蒸发，以得到作为灰色固体的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸10c(22.7g)。
中间体10d的合成：
在惰性气氛下，将6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸10c(7.5g，27mmol)和Cu(1.22g，0.7当量)于喹啉(150mL)中的悬浮液加热至220℃-230℃，持续12h。在冷却至室温之后，用甲基叔丁基醚(MTBE，400mL)稀释混合物，并且用饱和NaHSO4水溶液(2x500mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过硅胶的短垫过滤，并且在减压下蒸发。通过柱层析纯化残余物，以得到作为黄色固体的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚10d(3.75g)。
中间体10e的合成：
将6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚10d(1.61g，6.96mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M于己烷(10.4mL，10.4mmol)中的溶液并且将所得混合物在0℃下保持15min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(2.28g，10.4mmol)于CH2Cl2(75mL)中的溶液。在0℃下继续搅拌1h，并且在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴地添加在水(6mL)中的四水合酒石酸钠钾(罗谢尔盐，3.93g，13.9mmol)的溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌30min。添加THF(200mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌20min。添加Na2SO4(25g)，并且将混合物搅拌过夜，经
Figure BDA0002953270460000471
过滤，并且用THF(4x150mL)洗涤滤饼几次。合并滤液并在减压下蒸发。将固体残余物在二异丙基醚(25mL)和EtOAc(2mL)的混合物中搅拌。将固体滤出，用DIPE(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10e(3.6g)。
中间体10f的合成：
在N2-气氛下，将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10e(3.6g，6.53mmol)于THF(130mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.58g，6.85mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌45min，并且在室温下搅拌1.5h。将固体通过过滤去除并且用THF(2x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10f(4.16g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物10的合成以及对映异构体10A和10B的手性分离：
在N2-气氛下，将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10f(4.16g，6.50mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.62g，13.0mmol)和二异丙基乙胺(2.24mL，13.0mmol)于CH3CN中的混合物在室温下搅拌2天。添加水(250mL)，并且用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0002953270460000472
二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0002953270460000481
制备型C18 OBD-10μm，50x150mm；流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)来进一步纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。使包含外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10，380mg)的残余物经受通过制备型SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000482
Diacel AS 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行的手性分离。合并产物级分，在减压下蒸发，并且与MeOH共蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体10A和作为第二洗脱产物的对映异构体10B。从MeOH和水的溶剂混合物沉淀两种对映异构体，滤出并且在50℃下在真空下干燥以提供对映异构体10A(135mg)和对映异构体10B(144mg)。
对映异构体10A：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.87(s，3H)3.99(s，3H)6.22(d，J＝7.7Hz，1H)6.55-6.59(m，2H)6.88-6.91(m，1H)6.98(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)7.08(d，J＝7.7Hz，1H)7.13(d，J＝2.2Hz，1H)7.21(s，1H)7.34(d，J＝8.1Hz，1H)8.02(d，J＝1.5Hz，1H)8.41(s，1H)12.05(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.20min，MH+613
[α]D 20：+81.4°(c0.29，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.34min，MH+613，手性纯度100％。
对映异构体10B：
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 3.09(s，3H)3.72(s，3H)3.87(s，3H)3.99(s，3H)6.22(d，J＝7.7Hz，1H)6.55-6.60(m，2H)6.90(t，J＝1.6Hz，1H)6.98(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.08(d，J＝7.8Hz，1H)7.13(d，J＝2.2Hz，1H)7.21(s，1H)7.34(d，J＝8.4Hz，1H)8.01(d，J＝1.1Hz，1H)8.41(s，1H)12.08(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.20min，MH+613
[α]D 20：-99.6°(c 0.261，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.69min，MH+613，手性纯度100％。
实例11：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11)的合成以及手性分离成对映异构体11A和11B。
Figure BDA0002953270460000491
中间体11a的合成：
在N2-气氛下，用CH2Cl2(20mL)稀释于CH2Cl2(25.5mL，25.5mmol)中的氯化硼(III)1M和氯化铝(III)(3.40g，25.5mmol)的混合物，并且在冰浴上冷却。逐滴添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](4.88g，25.5mmol)和氯乙腈(3.24mL，51.0mmol)于CH2Cl2(7.5mL)中的溶液。添加之后，移除冰浴，并且在回流下加热混合物8h。将混合物使用冰浴再次冷却至0℃。逐滴添加2N HCl(75mL)，引起严重沉淀。将所得悬浮液在回流下加热90min并冷却至室温。通过过滤去除固体。用CH2Cl2(4x)洗涤滤饼。合并滤液并且分离各相。分离有机层，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0002953270460000492
SNAP Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将希望的级分合并，并且浓缩至30mL的残余体积。将沉淀物滤出，用庚烷和CH2Cl2洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮11a(1.37g)。将滤液在减压下浓缩。在庚烷(20mL)和二异丙基醚(3mL)的混合物中搅拌固体残余物，滤出，用庚烷(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供11a的第二级分(0.24g)。
中间体11b的合成：
将硼氢化钠(326mg，8.61mmol)添加至1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮11a(1.92g，7.17mmol)于叔丁醇(50mL)和水(5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min并且在90℃下搅拌2.5h。添加水(50mL)，并且用乙醚(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0002953270460000501
SNAP Ultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)来纯化残余物。合并希望的级分，并且在减压下浓缩，与庚烷共蒸发，并且在真空下在50℃下干燥，以提供7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11b(1.2g)。
中间体11c的合成：
将7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11b(1.5g，6.97mmol)于CH2Cl2(100mL)中的机械搅拌溶液在N2-气氛下冷却至0℃。逐滴添加二乙基氯化铝1M于己烷(10.5mL，10.5mmol)中的溶液并且将所得混合物在0℃下保持25min。逐滴添加2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙酰氯1a(2.29g，10.5mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液，同时保持反应温度低于6℃。在0℃下继续搅拌1h并且随后将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加在水(4mL)中的罗谢尔盐[CAS 6100-16-9](3.94g，13.9mmol)的溶液。搅拌1h之后，将反应混合物经
Figure BDA0002953270460000502
过滤并且用THF(5x100mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发合并的滤液。经静置过夜，固化残余物。在CH3CN(5mL)中搅拌固体，滤出，用CH3CN(3x1.5mL)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(1.9g)。
中间体11d的合成：
在N2-气氛下，将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11c(2.13g，5.35mmol)于THF(80mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.11g，5.62mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌40min，并且在室温下搅拌2h。将固体通过过滤去除并且用THF(2x)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，以提供2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11d(3.45g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物11的合成以及对映异构体11A和11B的手性分离：
在N2-气氛下，将2-溴-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11d(3.45g，6.87mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.76g，13.7mmol)和二异丙基乙胺(2.37mL，13.7mmol)于CH3CN(60mL)中的混合物在室温下搅拌2天。添加水(125mL)，并且用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0002953270460000511
制备型C18OBD-10μm，50x150mm；流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)来纯化。合并包含产物的级分并且在减压下蒸发以提供外消旋2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11，1.74g)。经由制备型SFC(固定相：
Figure BDA0002953270460000512
Diacel AS 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行化合物11(1.74g)的对映异构体的手性分离。合并产物级分并且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体11A和作为第二洗脱产物的对映异构体11B。从MeOH和水的溶剂混合物沉淀两种对映异构体，滤出并且在50℃下在真空下干燥以提供对映异构体11A(777mg)和对映异构体11B(712mg)。
对映异构体11A：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm2.50(s，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.28(d，J＝7.8Hz，1H)6.56-6.63(m，2H)6.92(br s，1H)6.97(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.05(br s，1H)7.07(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝1.9Hz，1H)7.35(d，J＝8.4Hz，1H)7.90(br s，1H)8.53(s，1H)12.41(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.26min，MH+597
[α]D 20：+81.3°(c 0.3455，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt2.96min，MH+597，手性纯度100％。
对映异构体11B：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(s，3H)3.09(s，3H)3.72(s，3H)4.00(s，3H)6.28(d，J＝7.9Hz，1H)6.58-6.60(m，2H)6.92(t，J＝1.8Hz，1H)6.97(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)7.05(br s，1H)7.06(d，J＝7.9Hz，1H)7.13(d，J＝2.1Hz，1H)7.35(d，J＝8.2Hz，1H)7.89(brs，1H)8.53(s，1H)12.37(br s，1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt1.26min，MH+597
[α]D 20：-87.4°(c 0.342，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt3.44min，MH+597，手性纯度100％。
本发明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒测定
本发明的所有化合物的抗病毒活性针对DENV-216681株进行测试，该株用增强型绿色荧光蛋白标记(eGPF；表1)。培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将25μL添加至384孔板(2500个细胞/孔)，这些板已经包含抗病毒化合物。通常，这些板包含测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO(200nL)中的最终浓度的200倍下。此外，一式四份地测试每一化合物浓度(对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。最后，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)、细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)和培养基对照(在不存在细胞、病毒和化合物的情况下包含培养基)的孔。向被指定为培养基对照的这些孔添加25μL的培养基而不是Vero细胞。一旦细胞被添加到这些板，就将这些板在室温下孵育30分钟以便允许这些细胞在这些孔内均匀地分布。接着，将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。然后，以0.5的感染复数(MOI)添加用eGFP标记的DENV-2株16681。因此，将15μL的病毒悬浮液添加至所有包含测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将15μL的培养基添加至培养基对照和细胞对照。接着，将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在读出当天，使用自动化荧光显微镜在488nm(蓝色激光)下测量eGFP荧光。使用内部LIMS系统，计算每种化合物的抑制剂量反应曲线并且测定半最大有效浓度(EC50)。因此，使用以下公式来计算每一测试浓度的抑制百分比(I)：I＝100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分别是测试化合物孔、细胞对照孔和病毒对照孔中的eGFP信号的量。EC50表示如通过相较于病毒对照的eGFP荧光强度的50％降低所测量，病毒复制被抑制50％的化合物的浓度。使用线性内插法计算EC50。
并行地，在相同板上评定这些化合物的毒性。一旦进行eGFP信号的读出，就将40μL的ATPlite(一种细胞存活力染色剂)添加至384孔板的所有孔。ATP存在于所有代谢活性细胞中，并且当细胞经历坏死或凋亡时，浓度下降非常迅速。ATPLite测定系统是基于通过ATP与添加的荧光素酶和萤虫素反应引起的光的产生。将这些板在室温下孵育10分钟。接着，在ViewLux上测量这些板。还测定了半最大细胞毒性浓度(CC50)，其被定义为使发光信号相较于细胞对照孔的发光信号降低50％所需的浓度。最后，测定这些化合物的选择性指数(SI)，该指数如下计算：SI＝CC50/EC50。
表1：在DENV-2抗病毒测定中本发明的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0002953270460000541
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
四价逆转录酶定量-PCR(RT-qPCR)测定：方案A。
在RT-qPCR测定中测试本发明的化合物针对DENV-1株TC974#666(NCPV；表6)、DENV-2株16681(表7)、DENV-3株H87(NCPV；表8)和DENV-4株H241(NCPV；表9A)以及SG/06K2270DK1/2005(Eden；表9B)的抗病毒活性。因此，在存在或不存在测试化合物的情况下用DENV-1抑或DENV-2抑或DENV-3抑或DENV-4感染Vero细胞。在感染后第3天，将细胞溶解并且细胞溶解产物用于制备病毒靶标(DENV的3’UTR；表2)和细胞参考基因(β-肌动蛋白，表2)两者的cDNA。随后，在Lightcycler480仪上进行双重实时PCR。所生成的Cp值与这些靶标的RNA表达的量成反比。通过测试化合物抑制DENV复制导致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果测试化合物对这些细胞来说是具有毒性的，那么将观察到对β-肌动蛋白表达的类似作用。对比ΔΔCp方法用于计算EC50，该方法是基于用细胞管家基因(β-肌动蛋白)标准化的靶基因(3’UTR)的相对基因表达。
表2：用于实时定量RT-PCR的引物和探针。
Figure BDA0002953270460000551
a报道染料(FAM，HEX)和淬灭剂(ZEN和IABkFQ)元素以粗体和斜体指示。
b这些引物和探针的核苷酸序列选自登革热病毒基因组的3’UTR区中的保守区，其是基于保藏在Genbank的四种登革热血清型的300个核苷酸序列的比对(宫(Gong)等人，2013，分子生物学方法(Methods Mol Biol)，第16章)。
培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将75μL/孔添加在96孔板(10000个细胞/孔)中，这些板已经包含抗病毒化合物。通常，这些板包含测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO中的最终浓度的200倍下(500nL；对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)和细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)的孔。一旦将这些细胞添加在这些板中，就将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。稀释登革热病毒血清型1、2、3和4，以便在测定中获得约22-24的Cp。因此，将25μL的病毒悬浮液添加至所有包含测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将25μL的培养基添加至细胞对照。接着，将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在3天之后，将上清液从这些孔中去除并且将这些孔用冰冷PBS(约100μL)洗涤两次。将这些96孔板内的细胞沉淀储存在-80℃下持续至少1天。接着，根据制造商的指导(生命技术公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解试剂盒提取RNA。这些细胞溶解产物可以储存在-80℃下或立即用于逆转录步骤中。
在逆转录步骤的准备中，制备混合物A(表3A)并且将7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的细胞溶解产物之后，进行在75℃下的五分钟变性步骤(表3B)。之后，添加7.43μL的混合物B(表3C)并且起始逆转录步骤(表3D)以产生cDNA。
最后，制备RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，并且将该混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向这些板添加3μL的cDNA，并且根据表4B中的条件在LightCycler 480上进行qPCR。
使用LightCycler软件和内部LIMS系统，计算每种化合物的剂量反应曲线，并且测定半最大有效浓度(EC50)和半最大细胞毒性浓度(CC50)。
表3：使用混合物A、变性、混合物B和逆转录进行cDNA合成。
A混合物A
Figure BDA0002953270460000561
Figure BDA0002953270460000571
B变性步骤：
步骤 温度 时间
变性 75℃ 5′
保持 4℃ 保持
C混合物B
Figure BDA0002953270460000572
D方案cDNA合成
步骤 温度 时间
逆转录 42℃ 30′
变性 99℃ 5′
保持 4℃ 保持
表4：qPCR混合物和方案。
A混合物C
Figure BDA0002953270460000573
Figure BDA0002953270460000581
B方案qPCR3
Figure BDA0002953270460000582
四价定量逆转录酶-PCR(RT-qPCR)测定：方案B。
在RT-qPCR测定中测试本发明的化合物针对DENV-1株Djibouti株(D1/H/IMTSSA/98/606；表6)、DENV-2株NGC(表7)、DENV-3株H87(表8)和DENV-4株SG/06K2270DK1/2005(表9B)的抗病毒活性。将Vero-B或Vero-M细胞(5×104)接种在96孔板中。一天后，将细胞培养基用100μL的含有化合物的2×、3×或5×连续稀释液(浓度范围：分别50μg/mL-0.00038μg/mL、50μg/mL-0.0076μg/mL以及50μg/mL-0.00013μg/mL)和100μL的登革热病毒接种物(DENV)的测定培养基替换。在2小时孵育期之后，将细胞单层用测定培养基洗涤3次以除去残余物，将未吸附的病毒和培养物在抑制剂存在下进一步孵育4天(DENV-2 NGC)抑或7天(DENV-1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606、DENV-3株H87原型、DENV-4株H241以及DENV-4株EDEN)。收获上清液并且通过实时定量RT-PCR测定病毒DNA负载。使用对数内插法测定50％有效浓度(EC50)(其被定义为将病毒RNA复制抑制50％所需的化合物浓度)。
使用NucleoSpin 96病毒试剂盒(Filter Service，迪伦
Figure BDA0002953270460000591
德国)如由制造商所描述从100μL(或在一些情况下是150μL)上清液分离RNA。TaqMan引物(DENV-For，DENV-Rev；表5)和TaqMan探针(DENV-探针表5)的序列是使用引物表达软件(2.0版；应用生物系统公司(Applied Biosystems)，莱尼克(Lennik)，比利时)选自对应黄病毒的非结构基因3(NS3)或NS5。将TaqMan探针在5’端用6-羧基荧光素(FAM)荧光标记作为报道染料，并且在3’端用小沟结合物(MGB)标记作为淬灭剂(表5)。一步定量RT-PCR在25μL的总体积中进行，该总体积含有13.9375μL H2O、6.25μL主混合物(Eurogentec，Seraing，比利时)、0.375μL正向引物、0.375μL反向引物、1μL探针、0.0625μL逆转录酶(Eurogentec)和3μL样品。使用ABI7500快速实时PCR系统(应用生物系统公司，布兰斯堡(ranchburg)，新泽西州(NewJersey)，美国)使用以下条件进行RT-PCR：在48℃下30min和在95℃下10min，接着40次循环的在95℃下15s和在60℃下1min。使用ABI PRISM 7500 SDS软件(1.3.1版；应用生物系统公司)分析数据。对于绝对定量，使用具有已知浓度的模板制剂的10倍稀释液产生标准曲线。
表5：用于实时定量RT-PCR的引物和探针。
Figure BDA0002953270460000592
Figure BDA0002953270460000601
a报道染料(FAM)和淬灭剂(MGB/TAMRA)元素以粗体和斜体指示。
b基因组内引物和探针的核苷酸序列和位置推导自DENV 2 NGC(GenBank登录号M29095；入江(Irie)等人，1989)、登革热病毒血清型1 Djibouti株D1/H/IMTSSA/98/606(Genbank登录号AF298808)、登革热病毒血清型3株H87原型(c93130)、登革热病毒血清型4株H241(不可获得序列)、登革热病毒血清型4株EDEN(不可获得序列)的核苷酸序列。
细胞毒性测定
在未感染的休眠Vero-B或Vero-M细胞中评价这些化合物的潜在细胞毒性效应。在化合物的两倍、三倍或五倍连续稀释液(范围分别是从50μg/mL-0.0038μg/mL、50μg/mL-0.0076μg/mL以及50μg/mL-0.00013μg/mL)存在下将细胞以5×104个细胞/孔接种在96孔板中并且孵育4至7天。将培养基丢弃并且将PBS中的100μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四氮唑/吩嗪硫酸甲酯(MTS/PMS；普洛麦格(Promega)，莱顿(Leiden)，荷兰)添加至各孔。在37℃下孵育2小时时间段之后，在498nm下测定光密度。使用以下公式计算细胞毒性活性：细胞存活力％＝100×(OD化合物/ODCC)，其中OD化合物和ODCC分别对应于用化合物处理的未感染的细胞培养物在498nm下的光密度和未感染的未处理的细胞培养物在498nm下的光密度。使用线性内插法计算50％细胞毒性浓度(即，使总细胞数目减少50％的浓度；CC50)。
Figure BDA0002953270460000611
Figure BDA0002953270460000621
Figure BDA0002953270460000631
表9：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型4的EC50、CC50和SI
A
Figure BDA0002953270460000641
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
B
Figure BDA0002953270460000642
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
序列表
<110> 杨森制药公司
鲁汶天主教大学
<120> 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物
<130> TIP 328 PCT
<150> EP15166900.9
<151> 2015-05-08
<150> EP16163342.5
<151> 2016-03-31
<160> 14
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 1
tcggagccgg agtttacaaa 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 2
tcttaacgtc cgcccatgat 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..19
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 3
attccacaca atgtggcat 19
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..23
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 4
ggatagacca gagatcctgc tgt 23
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 5
cattccattt tctggcgttc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 6
caatccatct tgcggcgctc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 7
cagcatcatt ccaggcacag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..20
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 8
caacatcaat ccaggcacag 20
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..19
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 9
cggttagagg agacccctc 19
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..21
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 10
gagacagcag gatctctggt c 21
<210> 11
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..28
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 11
aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
<210> 12
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..18
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 12
ggccaggtca tcaccatt 18
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..21
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 13
atgtccacgt cacacttcat g 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<220>
<221> 来源
<222> 1..21
<223> /有机体="登革热病毒"
/分子类型="未分配的DNA"
<400> 14
ttccgctgcc ctgaggctct c 21

Claims (8)

1.一种具有化学式(I)的化合物
Figure FDA0002953270450000011
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：
R1是H，R2是F并且R3是H或CH3，
R1是H、CH3或F，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是H，R2是OCH3并且R3是CH3，
R1是CH3，R2是F并且R3是H，
R1是CF3或OCF3，R2是H并且R3是H，
R1是OCF3，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物选自下组：
Figure FDA0002953270450000012
Figure FDA0002953270450000021
3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求3所述的药物组合物，用于用作药剂。
5.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，或根据权利要求3所述的药物组合物，用于在治疗登革热中使用。
6.一种由以下结构式(I)表示的化合物
Figure FDA0002953270450000031
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，该化合物包含单取代的或二取代的吲哚基团；所述化合物选自下组，其中：
R1是H，R2是F并且R3是H或CH3，
R1是H、CH3或F，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是H，R2是OCH3并且R3是CH3，
R1是CH3，R2是F并且R3是H，
R1是CF3或OCF3，R2是H并且R3是H，
R1是OCF3，R2是OCH3并且R3是H以及
R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3
用于抑制生物样品或患者中的一种或多种登革热病毒的复制的用途。
7.根据权利要求6所述的化合物的用途，进一步包括共同给予另外的治疗剂。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述另外的治疗剂选自抗病毒剂或登革热疫苗或两者。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3436436B1 (en) 2016-03-31 2022-05-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JP6888021B2 (ja) 2016-03-31 2021-06-16 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール誘導体
CR20180494A (es) * 2016-04-01 2019-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de compuestos de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102625988B1 (ko) 2017-05-22 2024-01-16 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
CR20190531A (es) * 2017-05-22 2020-03-05 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
EP4058019A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of dengue disease
WO2022094816A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Solid formulation
WO2022094817A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
CN113024440B (zh) * 2021-03-17 2023-05-16 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法
CN117616010A (zh) 2021-06-29 2024-02-27 杨森制药公司 制备(s)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1-(1h-吲哚-3-基)乙烯酮衍生物的方法
WO2023218285A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of dengue viral infection
CN115521307B (zh) * 2022-09-30 2023-09-22 甘肃皓天医药科技有限责任公司 一种5-卤代-7-氮杂吲哚的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024223A (zh) * 2011-09-26 2014-09-03 鲁汶天主教大学 病毒复制抑制剂

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69830335T2 (de) 1997-10-27 2006-02-02 Eli Lilly And Co., Indianapolis MORPHOLINO-N-ETHYL ESTER PRODROGEN VON INDOL sPLA 2 HEMMER
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
CA2468202A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
CN101103026A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
US20060194835A1 (en) 2005-02-09 2006-08-31 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
FR2928645A1 (fr) * 2008-03-14 2009-09-18 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2293671A4 (en) 2008-06-03 2012-03-21 Siga Technologies Inc SMALL MOLECULAR INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING DENGUE INFECTIONS
BRPI0917394A2 (pt) * 2008-08-18 2019-09-24 Univ Yale moduladores de mif
EP2331499B1 (en) 2008-08-19 2016-09-21 Janssen Pharmaceutica NV Cold menthol receptor antagonists
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
CN102712632A (zh) 2010-01-15 2012-10-03 吉里德科学公司 黄病毒科病毒的抑制剂
JP2013523657A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン
JP5716205B2 (ja) 2011-03-29 2015-05-13 学校法人日本大学 グルコシダーゼ活性阻害用組成物及びそのスクリーニング方法
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
TWI688564B (zh) 2014-01-31 2020-03-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子ｘｉａ抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
CA2949981C (en) 2014-06-04 2023-03-14 Fred Hutchinson Cancer Research Center Expansion and engraftment of stem cells using notch 1 and/or notch 2 agonists
KR102391259B1 (ko) 2014-06-04 2022-04-26 암젠 인크 포유류 세포 배양물을 회수하는 방법
ES2711117T3 (es) * 2014-10-01 2019-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Indoles mono o disustituidos como inhibidores de la replicación del virus del dengue
SI3201176T1 (sl) 2014-10-01 2019-05-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Mono-ali di-substituirani derivati indola kot inhibitorji replikacije virusa denga
NO2721243T3 (zh) 2014-10-01 2018-10-20
ES2896198T3 (es) 2014-10-10 2022-02-24 Univ Rutgers Cebadores y sondas de reacción en cadena de polimerasa para Mycobacterium tuberculosis
JOP20150335B1 (ar) * 2015-01-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
JOP20160086B1 (ar) * 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AU2016296923B2 (en) 2015-07-22 2019-02-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Metabolically robust analogs of CYP-eicosanoids for the treatment of cardiac disease
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
RU2761212C2 (ru) 2015-11-03 2021-12-06 Зоэтис Сервисиз Ллс Полимерные композиты, полученные по способу золь-гель, и их применение
JP6888021B2 (ja) 2016-03-31 2021-06-16 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール誘導体
CA3019298C (en) 2016-03-31 2023-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3436436B1 (en) 2016-03-31 2022-05-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
CR20180494A (es) 2016-04-01 2019-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de compuestos de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue
MA43603A1 (fr) 2016-04-01 2019-03-29 Amgen Inc Récepteurs chimériques et leurs procédés d'utilisation
EP3436479A1 (en) 2016-04-01 2019-02-06 Amgen Inc. Chimeric receptors to flt3 and methods of use thereof
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102411744B1 (ko) 2016-04-01 2022-06-21 바스프 에스이 바이시클릭 화합물
CN109069512B (zh) 2016-04-01 2022-06-14 西格诺药品有限公司 取代的氨基嘌呤化合物、其组合物以及相关治疗方法
IL303785A (en) 2016-04-01 2023-08-01 Kite Pharma Inc Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
KR102625988B1 (ko) 2017-05-22 2024-01-16 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체
CR20190531A (es) 2017-05-22 2020-03-05 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024223A (zh) * 2011-09-26 2014-09-03 鲁汶天主教大学 病毒复制抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANCIS J. MCEVOY ET AL.: ""Alkylations and acylations of .alpha.-(aryl)-4-morpholineacetonitriles (masked acyl anion equivalents) and their use in 1, 4-additions"", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 44, no. 25, pages 4597 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE054724T2 (hu) 2021-09-28
EA201792429A1 (ru) 2018-02-28
US20180346419A1 (en) 2018-12-06
US20210171462A1 (en) 2021-06-10
IL272814B (en) 2021-02-28
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PH12017502000B1 (en) 2018-03-26
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GT201700234A (es) 2018-11-26
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HK1252496A1 (zh) 2019-05-31
US20200270209A1 (en) 2020-08-27
EP3294738A1 (en) 2018-03-21
JP2021138752A (ja) 2021-09-16
CY1124548T1 (el) 2022-07-22
UA121332C2 (uk) 2020-05-12
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CN107873022A (zh) 2018-04-03
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US11827602B2 (en) 2023-11-28
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US10919854B2 (en) 2021-02-16
CR20200152A (es) 2020-09-08
JP7132399B2 (ja) 2022-09-06
AU2016259677A1 (en) 2017-10-26
CA2981845A1 (en) 2016-11-17
TW202041499A (zh) 2020-11-16
IL255430B (en) 2020-03-31
CN107873022B (zh) 2021-03-12
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