CN113024440B - 连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法。该取代吲哚‑2‑羧酸具有如下结构：R选自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种，该连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯进行连续化缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，在连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；使合环反应产物进行连续化水解反应，得到取代吲哚‑2‑羧酸。采用本发明提供的连续化合成取代吲哚‑2‑羧酸的方法能够大大提高反应过程的安全性，上述工艺能够实现自动化控制，这有利于节省操作者的劳动强度，缩短生产时间，从而有效降低生产成本。

Description

连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法。

背景技术

吲哚衍生物因其可以亲和多种受体而被认为是设计药物先导化合物的优势结构。取代吲哚-2-甲酸是医药和农药领域的重要中间体，随着嘧啶类农药和医药的深入开发，吲哚-2-甲酸作为中间体得到越来越广泛的应用。

常见的吲哚环合成方法有Hemetsberger合成法、Bartoli合成法、Batcho-Leimgruber合成法、Fischer合成法、Fukuyama合成法等。其中Hemetsberger合成法共三步反应，叠氮乙酸乙酯与芳香醛缩合得到2-叠氮基-3-芳香基丙烯酸酯，然后加热合环生成吲哚-2-羧酸酯衍生物，最后水解得到吲哚-2-羧酸。该方法的缺点为叠氮乙酸乙酯在碱性环境中不稳定，很可能引发分解放出大量气体，在反应釜中有极大的安全隐患；同时关环反应过程需要比较高的温度并且放出氮气，批次操作风险比较高；此外上述合成路线的后处理涉及操作较多，生产周期长。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，以解决现有的批次化学反应合成吲哚环的过程中存在着极大的安全隐患，批次操作风险比较高，处理涉及操作较多，生产周期长的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，取代吲哚-2-羧酸具有以下结构：

R选自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种，连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯进行连续化缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，且在连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；及使合环反应产物进行连续化水解反应，得到取代吲哚-2-羧酸。

进一步地，连续化缩合反应包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯依次在第一反应温度和第二反应温度下进行连续化羟醛缩合反应，得到缩合产物，其中第二反应温度高于第一反应温度。

进一步地，第一反应温度为-25～0℃，物料的平均停留时间为0.5～2h；第二反应温度为0～20℃，物料的平均停留时间为1～2h。

进一步地，芳香醛和叠氮乙酸乙酯及碱性试剂的摩尔数之比为1:(2～4):(2～4)；碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠组成的组中的一种或多种。

进一步地，连续化缩合反应还包括：将连续化羟醛缩合反应得到的产物体系依次进行溶解、第一次分液处理及萃取，得到缩合产物。

进一步地，溶解过程中采用的溶剂包括有机溶剂和水，其中有机溶剂选自二甲苯和甲苯组成的组中的一种或多种。

进一步地，连续化合环反应在管式反应器中进行，其中管式反应器选自水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U形管式反应器、多管并联管式反应器中的一种；当管式反应器为盘管式反应器，盘管式反应器的长径比为750～6000。

进一步地，连续化合环反应的反应温度为150～180℃，压力为0.2～1.0MPa，物料平均停留时间为10～30min。

进一步地，连续化合环反应的反应温度为155～165℃，压力为0.3～0.5MPa，物料平均停留时间为10～20min。

进一步地，连续化水解反应包括：将合环反应产物在碱性水溶液中进行水解，其中碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠；水解过程的温度选自90～115℃，物料平均停留时间为0.5～2h。

应用本发明的技术方案，可以实现连续化合成取代吲哚-2-羧酸。该连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法中连续化地进行缩合反应、合环反应和水解反应。连续化缩合反应中，反应原料叠氮化物和芳香醛连续地输入，同时缩合反应产物连续排出，这能够使反应体系中叠氮化物控制在比较低的水平，从而能够大大提高反应过程的安全性。通过设置压力调节装置，能够非常灵活地调节合环反应过程中的压力，从而能够提高合环反应过程的安全性。此外，上述工艺能够实现自动化控制，这有利于节省操作者的劳动强度，缩短生产时间，从而有效降低生产成本。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了本发明实施例1中采用的4-甲氧基吲哚-2-乙酸的连续化合成装置示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：

100、第一反应器；200、第二反应器；300、第三反应器；400、第四反应器；500、第五反应器；600、第六反应器；

101、第一物料运输装置；102、第二物料运输装置；103、第三物料运输装置；104、第一有机溶剂运输装置；105、第一纯化水运输装置；106、第四物料运输装置；107、第五物料运输装置；108、第二纯化水运输装置；109、缩合产物运输装置；110、碱溶液运输装置；111、第一水解产物运输装置；112、第二水解运输装置；113、第二有机溶剂运输装置；114、第六物料运输装置；115、pH调节剂运输装置；

210、第一分离柱；220、第一萃取柱；230、第二分离柱；240、第二萃取柱；

310、第一储存装置；320、第二储存装置；330、第三储存装置；340、第四储存装置；350、第五储存装置；360、第六储存装置。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

正如背景技术所描述的，现有的批次化学反应合成吲哚环的过程中存在着极大的安全隐患，批次操作风险比较高，处理涉及操作较多，生产周期长的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，该取代吲哚-2-羧酸具有以下结构：

其中R为甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种；该连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯进行连续化缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，且在连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；及使合环反应产物进行连续化水解反应，得到取代吲哚-2-羧酸。

本申请提供了一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，该方法中连续化地进行缩合反应、合环反应和水解反应。连续化缩合反应中，反应原料叠氮化物和芳香醛连续地输入，同时缩合反应产物连续排出，这能够使反应体系中叠氮化物控制在比较低的水平，从而能够大大提高反应过程的安全性。设置压力调节装置能够非常灵活地调节合环反应过程中的压力，从而能够提高合环反应过程的安全性。此外，上述工艺能够实现自动化控制，这有利于节省操作者的劳动强度，缩短生产时间，从而有效降低生产成本。

一种优选的合成路线如下：

在一种优选的实施方式中，上述连续化缩合反应包括：在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯依次在第一反应温度和第二反应温度下进行连续化羟醛缩合反应，得到缩合产物，其中第二反应温度高于第一反应温度。

由于叠氮乙酸乙酯的稳定性较差，因而先在较低的温度下添加反应原料，待各原料加入完毕并进行初步反应后，再回升温度，使反应体系在较高的温度下进行缩合反应，这有利于提高芳香醛和叠氮乙酸乙酯发生羟醛缩合反应的反应速率，节省生产时间，降低生产成本，并提高缩合产物的收率。

实际制备过程中，上述缩合反应过程可以在依次连通的第一反应器100和第二反应器200中进行。且使反应原料在第一反应器中在第一温度下进行反应，反应完毕后有少量固体产物析出；然后以溢流的方式，将第一反应器100的产物输入至第二反应器200中，并在第二反应温度下进行进一步地缩合反应。

在一种优选的实施方式中，第一反应温度为-25～0℃，物料的平均停留时间为0.5～2h。第一反应温度和物料的平均停留时间包括但不限于上述范围，而将温度限定在上述范围内，有利于使芳香醛和叠氮乙酸乙酯在较为温和的条件下进行反应，提高反应安全性，同时还能够减少副产物的生成，提高缩合产物的纯度和收率；将物料的平均停留时间限定在上述范围内，有利于提高芳香醛与甲醇钠甲醇溶液的混合均匀性，增大接触面积，从而有利于提高反应原料的利用率，降低杂质的生成。为了进一步提高缩合产物的收率和纯度，更优选地，第一反应温度为-15～-5℃，物料的平均停留时间为0.5～2h。

在一种优选的实施方式中，第二反应温度为0～20℃，物料的平均停留时间为1～2h。第二反应温度和物料的平均停留时间包括但不限于上述范围内，而将温度限定在上述范围内，有利于使芳香醛和叠氮乙酸乙酯在较为温和的条件下进行反应，提高反应安全性。且限定上述第二反应温度略高于第一反应温度，上述第二反应温度的上升有利于进一步提高反应速率，提高产物的纯度和收率，将物料的平均停留时间限定在上述范围内，有利于提高芳香醛与甲醇钠甲醇溶液的混合均匀性，从而有利于提高反应原料的利用率，减少杂质的生成。为了进一步提高上述缩合产物的收率和纯度，更优选地，第二反应温度为10～20℃，物料的平均停留时间为1～1.5h。

上述连续化缩合反应过程可以在两个依次连通设置的反应器中进行，也可以在同一个反应器中通过分段控温进行。

缩合反应过程中，碱性试剂的添加有利于提高芳香醛和叠氮乙酸乙酯的反应速率，芳香醛和叠氮乙酸乙酯的比例会影响缩合产物的收率。在同时考虑反应速率和反应安全性以及缩合产物的收率方面考虑，优选地，芳香醛和叠氮乙酸乙酯及碱性试剂的摩尔数之比为1:(2～4):(2～4)。芳香醛和叠氮乙酸乙酯及碱性试剂的摩尔数之比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于在保证反应体系安全性的同时，提高缩合反应的反应速率和缩合产物的收率。

上述缩合反应中采用的碱性试剂可以选用本领域常用的种类，优选地，碱性试剂包括但不限于甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠组成的组中的一种或多种。

在一种优选的实施方式中，上述连续化缩合反应还包括：将连续化羟醛缩合反应得到的产物体系依次进行溶解、第一次分液处理及萃取，得到缩合产物。

缩合产物体系中同时包含易溶于有机相的固体产物与易溶于水的无机盐等杂质，因而通过溶解步骤可以使二者分别溶于不同的溶剂中，并通过第一分液处理和萃取过程，能够去除杂质和未反应的原料，提高缩合产物的纯度。优选地，上述溶解过程中采用的溶剂包括有机溶剂和水，其中有机溶剂包括但不限于二甲苯和甲苯组成的组中的一种或多种。相比于其它有机溶剂，选用上述几种有机溶剂有利于提高缩合产物在有机溶剂中的溶剂度，从而便于提高缩合产物的收率。

合环反应连续化合环反应过程是放热过程，热量的累积会导致副反应的发生，影响合环反应产物的纯度。在一种优选的实施方式中，上述连续化合环反应在管式反应器中进行，其中管式反应器包括但不限于水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U形管式反应器、多管并联管式反应器中的一种。相比于其它反应器，管式反应器具有比表面积大、单位容积传热面积大的特点，将连续化合环反应在管式反应器中进行有利于提高反应体系的传热速率，有利于提高其反应速率，从而能够大大提高连续化合环反应的收率和纯度。

在一种优选的实施例中，上述管式反应器为盘管式反应器。相比于其它管式反应器，采用盘管反应器有利于降低反应器的占地面积。为了进一步提高连续化合环反应的反应速率和原料的转化率及连续化合环反应产物的收率，更优选地，盘管式反应器的长径比为750～6000。

在一种优选的实施方式中，上述连续化合环反应的反应温度为150～180℃，压力为0.2～1.0MPa，物料平均停留时间为10～30min。连续化合环反应的反应温度包括但不限于上述范围，由于上述连续化合环反应在常温条件下反应慢，易发生副反应，需要在较高温度下才能够进行，通过将反应温度提高到溶剂沸点以上，可以提高其反应速率。将压力控制在上述范围内，能够确保反应生成的气体缓慢释放，提高反应过程的安全性；将物料平均停留时间控制在上述范围内，有利于降低因反应时间长引起杂质增加的风险。为了进一步提高连续化合环反应产物的收率和安全性，更优选地，上述连续合环反应的反应温度为155～165℃，压力为0.3～0.5MPa，物料平均停留时间为10～20min。

在一种优选的实施方式中，上述连续化水解反应包括：将合环反应物在碱性水溶液中进行水解。为了加快水解反应速率，上述碱性水溶液中的碱包括但不限于氢氧化钠。

为了更进一步加快水解反应速率，优选地，水解过程的温度包括但不限于90～115℃，物料平均停留时间为0.5～2h；更优选地，水解过程的温度包括但不限于95～105℃，物料平均停留时间为0.5～1h。

在一种优选的实施方式中，在上述连续化水解反应之后，连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法还包括：将连续化水解过程的产物进行第一次分液处理，得到第一有机相和第一水相；将水相经过有机萃取剂萃取及第二次分液处理后，得到第二水相；及调节第二水相的pH至1～3，然后经过滤及烘干后，得到取代吲哚-2-羧酸。

分液处理和萃取处理是物质分离提纯的化学手段：分液可以将互不相溶的液体分离；萃取是利用不同物质在不同溶剂中溶解度的差异，将混合物中的某一特定成分转移到另一溶剂中，从而达到分离的目的。

在上述羟醛缩合反应之后，反应体系中含有溶解性不同的缩合产物和杂质，缩合产物和未反应的原料(如芳香醛、叠氮乙酸乙酯)分散在有机相中，未反应的甲醇钠和甲醇等水溶性杂质分散在水相中。为了将缩合产物从混合物中分离出来，提高产物的纯度和收率，通过第一次分液处理，将上述有机相与水相分离，即可将缩合产物从混合物中分离出来，且便于将剩余的水相进行报废处理。

在上述连续化水解反应之后，反应体系中含有溶解性不同的水解产物和杂质，水解产物取代吲哚-2-羧酸和剩余的氢氧化钠等水溶性杂质分散在水相中，未反应的反应原料(如合环反应产物、芳香醛)分散在有机相中。同理，为了将水解产物从混合物中分离出来，提高产物的纯度和收率，通过第二次分液处理，将上述有机相与水相分离，即可将水解产物从混合物中分离出来，且便于将剩余的水相进行报废处理。

将上述第二次分离处理后得到的水相产物通入萃取柱进行萃取处理，能够将水解产物和可能存在的未反应的反应原料(如芳香醛)以及水解反应副产物在有机溶剂(如甲基叔丁基醚)中的溶解性不同而进行转移，萃取处理后水解产物溶解在水相中，以便进行后续操作。

过滤可以将浸泡于某种液体中的固体物质筛选出来，且根据过滤条件的不同可以筛选出所需尺寸的固体物质。烘干是一种蒸发固体物质中残余水分的手段。为了除去上述水解产物中的水分，对该水解产物进行过滤和烘干处理便可得到干燥的最终产物。

为了进一步提高pH调节过程中，反应物料的混合均匀性，在一种优选的实施方式中，在调节上述第二水相的pH之前，将第二水相通入全混流釜式反应器(CSTR)中。更优选地，上述全混流釜式反应器中的搅拌转速为100～500r/min。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

实施例1

4-甲氧基吲哚-2-乙酸的连续合成装置的结构示意图见图1。

4-甲氧基吲哚-2-乙酸的连续合成方法如下：

步骤1：连续化缩合反应

第一次缩合反应：将邻甲氧基苯甲醛(300g，2.20mol)溶解到4.5L甲醇中制备0.49mol/L的溶液，该溶液通过第一物料运输装置101以6g/min的进料量转入第一反应器100中，与此同时，叠氮乙酸乙酯(768g，5.95mol)通过第二物料运输装置102以1.2g/min的进料量转入第一反应器100中，甲醇钠甲醇溶液(30％w/w，市售浓度)通过第三物料运输装置103以1.68g/min的进料量转入第一反应器100中。即将第一物料运输装置101、第二物料运输装置102和第三物料运输装置103同时开启并分别将上述三种物料转入第一反应器100中，使邻甲氧基苯甲醛、叠氮乙酸乙酯和甲醇钠的物质的量之比为1:2.7:2.7，第一反应器100体积约为650mL，设置第一反应温度为(-14±2)℃、平均停留时间为1h进行第一次缩合反应。

第二次缩合反应：随着反应的进行，固体逐渐析出，第一反应器100中的液体物料通过溢流进入第二反应器200中继续进行第二次缩合反应，设置第二次缩合反应的反应温度为(15±2)℃，平均停留时间为1h。

第二次缩合反应完成后，将连续化羟醛缩合反应得到的产物体系依次进行溶解、第一次分液处理及萃取，得到缩合产物。

溶解：以溢流的方式，以8.88g/min的速率将第二反应器200中得到的产物体系输送至第三反应器300中。然后将二甲苯和纯化水分别通过第一有机溶剂运输装置104和第一纯化水运输装置105，依次以13g/min和11.5g/min的进料量转入第三反应器300中。随着上述两种溶剂的泵入，第三反应器300中的缩合产物、未反应的邻甲氧基苯甲醛以及可能存在的副产物溶解在二甲苯中，其他无机盐(包括甲醇钠)和未反应而剩余的甲醇等杂质溶解在水中。上述溶解过程中，连续化羟醛缩合反应得到的产物体系与上述有机溶剂及上述水的体积比为1：40：25，设置第三反应器300中的溶解过程温度为(14±2)℃，平均停留时间15min。

第一次分液处理和萃取：将第三反应器300中的物料先储存在第一储存装置310中，通过第四物料运输装置106以33.38g/min的进料量转移至第一分离柱210中进行分液，设置第一分离柱210中分液温度为(25±2)℃，物料平均停留时间为10min。分液后得到的水相进行报废处理。

分液后得到的全部有机相储存在第二储存装置320中，然后以18g/min的进料量通过第五物料运输装置107转移至第一萃取柱220中，同时纯化水以5g/min的进料量通过第二纯化水运输装置108转移至第一萃取柱220中进行萃取，其中分液后得到的全部有机相与纯水的体积比为1:10.7，并设置萃取温度为(25±2)℃，平均停留时间为15min。将萃取处理后得到的全部有机相(即步骤1产品溶液)转移至第三储存装置330存放，等待下一步连续化合环反应；对萃取得到的水相进行报废处理。

经过HPLC外标测试，测得该缩合产物的收率为62.6％。

步骤2：连续化合环反应

将上述步骤1产品溶液(即上述全部有机相)储存在第三储存装置330中，然后通过缩合产物运输装置109以18g/min的进料量转移至第四反应器400(盘管式反应器)中进行连续化合环反应，设置该连续化合环反应的反应温度为(170±2)℃，管内压力为(0.6±0.06)MPa，物料平均停留时间为15min。其中盘管式反应器的长径比为1000。

经过HPLC外标测试，测得该连续化合环反应的产物的收率为85％。

步骤3：连续化水解反应

通过溢流的方式，将连续化合环反应的产物以28g/min的速率输送至第五反应器500中，将8～10wt％氢氧化钠水溶液(6.4kg)通过碱溶液运输装置110以10g/min的进料量转移至第五反应器500中进行水解反应，并设置第五反应器500中水解反应温度为(110±2)℃，平均停留时间为45min。

水解反应完成后，水解产物储存在第四储存装置340中，然后将连续化水解反应得到的产物体系依次进行第二次分液处理及萃取，得到水解产物。

第二次分液处理和萃取：将第四储存装置340中的所有物料通过第一水解产物运输装置111以28g/min的进料量转移至第二分离柱230中进行第二次分液。设置第二次分液处理的温度为(25±2)℃，分液时间为10min。分液后得到步骤3产品溶液，有机相报废待废液处理。将所有步骤3产品溶液(即上述分液得到的全部水相)储存在第五储存装置350中，然后通过第二水解运输装置112以11g/min的进料量转移至第二萃取柱240中。同时，甲基叔丁基醚(1.73L)通过第二有机溶剂运输装置113以2g/min的进料量泵入第二萃取柱240，其中萃取过程中，水解产物与甲基叔丁醚的体积比为1:6。设置萃取处理的温度为(25±2)℃，萃取时间为15min。

调节pH、过滤和烘干：将上述经过第二萃取柱240萃取处理得到的全部水相储存在第六储存装置360中，然后通过第六物料运输装置114以11g/min的进料量转移至第六反应器600中，第六反应器600为全混流釜式反应器(CSTR)，体积约为700mL。对CSTR中的物料进行pH反馈自动调节，将其pH调节至1～3，具体过程如下：将浓盐酸通过pH调节剂运输装置115泵入CSTR，调节所需浓盐酸的浓度为12mol/L。该过程中会有固体产品析出，再对该固体产品依次进行过滤和烘干处理，即可得到目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸。经过HPLC纯度和外标检测，该目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.7％，收率为93％。

实施例2

与实施例1的区别在于：设置第一反应器100中的反应温度为-5℃，物料的平均停留时间为0.5h，得到的缩合产物的收率为60.8％；合环反应产物的收率为84.6％；水解产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.4％，收率为93.2％。

实施例3

与实施例1的区别在于：设置第一反应器100中的第一反应温度为(-30±2)℃，物料平均停留时间为3h，得到的缩合产物收率为53.2％；合环反应产物的收率为85.5％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.5％，收率为91.7％。

实施例4

与实施例1的区别在于：设置第二反应器200中的第二次缩合反应的反应温度为(15±1)℃，物料平均停留时间为1h，得到的缩合产物的收率为62％；合环反应产物的收率为84％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.3％，收率为92.6％。

实施例5

与实施例1的区别在于：设置第二反应器200中的第二次缩合反应的反应温度为(30±2)℃，物料的平均停留时间为2.5h，得到的缩合产物的收率为56.9％；合环反应产物的收率为83.6％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.8％，收率为90.0％。

实施例6

与实施例1的区别在于：设置第四反应器400中的合环反应温度为(156±2)℃，压力为(0.3±0.03)MPa，物料平均停留时间为10min，得到的缩合产物收率为63％；合环反应产物收率为86.2％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.3％，收率为92.8％。

实施例7

与实施例1的区别在于：设置第四反应器400中的合环反应温度为(125±2)℃，压力为(0.1±0.01)MPa，物料平均停留时间为35min，得到的缩合产物的收率为62.5％；合环反应产物的收率为61.8％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.1％，收率为92.2％。

实施例8

与实施例1的区别在于：设置第五反应器500中的水解反应温度为(97±2)℃，物料平均停留时间为0.5h，得到的缩合产物的收率为62.8％；合环反应产物的收率为85.2％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.4％，收率为92％。

实施例9

与实施例1的区别在于：设置第五反应器500中的水解反应温度为(65±2)℃，物料平均停留时间为20min，得到的缩合产物的收率为62％；合环反应产物的收率为84.3％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为97.8％，收率68.4％。

实施例10

与实施例1的区别在于：缩合反应中，叠氮乙酸乙酯的用量为569g(4.41mol)，芳香醛、叠氮乙酸乙酯和碱性试剂的摩尔数之比为1:2:2，得到的缩合产物的收率为46.2％；合环反应产物的收率为84.3％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.5％，收率为92.2％。

实施例11

与实施例1的区别在于：缩合反应中，叠氮乙酸乙酯的用量为427g(3.31mol)，芳香醛、叠氮乙酸乙酯和碱性试剂的摩尔数之比为1:1.5:1.5，得到的缩合产物的收率为40.0％；合环反应产物的收率为78％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.1％，收率为91.5％。

实施例12

与实施例1的区别在于：溶解过程中，第二次缩合反应得到的产物体系与二甲苯及纯化水的体积比为1：30：25，得到的缩合产物收率为59％；合环反应产物的收率为80.2％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.4％，收率为91.4％。

实施例13

与实施例1的区别在于：溶解过程中，第二次缩合反应得到的产物体系与二甲苯及纯化水的体积比为1：25：40，得到的缩合产物的57.2％；合环反应产物的收率为78％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为97.8％，收率为88％。

实施例14

与实施例1的区别在于：R取代基为甲基(-CH₃)，得到的缩合产物收率为50％；合环反应产物的收率为71.2％；目标产物4-甲基吲哚-2-乙酸的纯度为97.5％，收率为90％。

实施例15

与实施例1的区别在于：R取代基为氯原子(-Cl)，得到的缩合产物的收率为68％；合环反应产物的收率为87.2％；目标产物4-氯吲哚-2-乙酸的纯度为99.1％，收率为93.4％。

实施例16

与实施例1的区别在于：R取代基为溴原子(-Br)，得到的缩合产物的收率为68％；合环反应产物的收率为84.3％；目标产物4-溴吲哚-2-乙酸的纯度为98.8％，收率为92.2％。

实施例17

与实施例1的区别在于：R取代基为硝基(-NO₂)，得到的缩合产物的收率为79％；合环反应产物的收率为83％；目标产物4-硝基吲哚-2-乙酸的纯度为99.4％，收率为94％。

实施例18

与实施例1的区别在于：R取代基为氰基(-CN)，得到的缩合产物的收率为72.9％；合环反应产物的收率为86.2％；目标产物4-氰基吲哚-2-乙酸的纯度为99.2％，收率为93.6％。

实施例19

与实施例1的区别在于：设置第一反应器100中的反应温度为-25℃，第二反应器的温度为0℃，得到的缩合产物的收率为59.3％，合环反应产物的收率为84.3％，水解产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.4％，收率为91.3％。

实施例20

与实施例1的区别在于：设置第一反应器100中的反应温度为0℃，第二反应器的温度为20℃，得到的缩合产物的收率为61％，合环反应产物的收率为85.2％，水解产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.5％，收率为95.1％。

实施例21

与实施例1的区别在于：设置第四反应器400中的合环反应温度为(180±1)℃，压力为(0.2±0.01)MPa，物料平均停留时间为10min，得到的合环反应产物收率为90％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.3％，收率为95.0％。

实施例22

与实施例1的区别在于：设置第四反应器400中的合环反应温度为(150±1)℃，压力为(1±0.01)MPa，物料平均停留时间为10min，得到的合环反应产物收率为80.0％；目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.2％，收率为91.5％。

实施例23

与实施例1的区别在于：设置第五反应器500中的水解反应温度为(90±2)℃，物料平均停留时间为30min，目标产物4-甲氧基吲哚-2-乙酸的纯度为98.0％，收率为88.6％。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

比较实施例1、2、3、19和20可知，将第一反应温度限定在上述范围内，有利于使芳香醛和叠氮乙酸乙酯在较为温和的条件下进行反应，提高反应安全性，同时还能够减少副产物的生成，提高缩合产物的纯度和收率；将物料的平均停留时间限定在上述范围内，有利于提高芳香醛与甲醇钠甲醇溶液的混合均匀性，增大接触面积，从而有利于提高反应原料的利用率，降低杂质的生成。

比较实施例1、4、5、19和20可知，将第二反应温度限定在上述范围内，有利于使芳香醛和叠氮乙酸乙酯在较为温和的条件下进行反应，提高反应安全性，且限定上述第二反应温度略高于上述第一反应温度，上述温度的上升有利于进一步提高缩合产物的纯度和收率，同时还能够减少副产物的生成，提高缩合产物的纯度和收率；将物料平均停留时间限定在上述范围内，有利于提高芳香醛与甲醇钠甲醇溶液的混合均匀性，从而有利于提高反应原料的利用率，减少杂质的生成。

比较实施例1、6、7、21和23可知，通过将反应温度提高到溶剂沸点以上，可以提高反应速率；由于上述合环反应在常温下较难发生，需要在较高温度下才能够进行，因此将反应温度限定在上述范围内。将压力控制在上述范围内，能够确保反应生成的气体缓慢释放，提高反应过程的安全性；将物料平均停留时间控制在上述范围内，有利于减低因反应时间长引起杂质增加的风险。

比较实施例1、8、9、23可知，将水解过程的温度和物料平均时间限定在上述范围内，可以加快水解反应速率。

比较实施例1、10和11可知，将芳香醛和叠氮乙酸乙酯及碱性试剂的摩尔数之比限定在上述范围内有利于在保证反应体系安全性的同时，提高缩合反应的反应速率和缩合产物的收率。

比较实施例1、12和13可知，相比于其它有机溶剂，选用上述几种有机溶剂有利于提高缩合产物在有机溶剂中的溶剂度，从而便于提高缩合产物的收率。将二甲苯和纯化水的体积比限定在上述范围内，可以更进一步提高缩合产物与其它杂质等的分离效率，提高缩合产物的收率和纯度。

比较实施例1、14至18可知，本申请提供的一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法可以实现不同取代基的取代吲哚-2-羧酸的合成，且纯度和收率均较高。

需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述取代吲哚-2-羧酸具有以下结构：

R选自甲基、甲氧基、氯原子、溴原子、硝基或氰基中的一种，所述连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法包括：

在碱性试剂作用下，使芳香醛和叠氮乙酸乙酯依次在第一反应温度和第二反应温度下进行连续化羟醛缩合反应，得到缩合产物，其中所述第二反应温度高于所述第一反应温度；

将所述缩合产物进行连续化合环反应，得到合环反应产物，且所述连续化合环反应在具有至少一个压力调节装置的反应装置中进行；及

使所述合环反应产物进行连续化水解反应，得到所述取代吲哚-2-羧酸。

2.根据权利要求1所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述第一反应温度为-25～0℃，物料的平均停留时间为0.5～2h；

所述第二反应温度为0～20℃，物料的平均停留时间为1～2h。

3.根据权利要求1或2所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述芳香醛和所述叠氮乙酸乙酯及所述碱性试剂的摩尔数之比为1:(2～4):(2～4)；

所述碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠组成的组中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述连续化缩合反应还包括：将所述连续化羟醛缩合反应得到的产物体系依次进行溶解、第一次分液处理及萃取，得到所述缩合产物。

5.根据权利要求4所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述溶解过程中采用的溶剂包括有机溶剂和水，其中所述有机溶剂选自二甲苯和甲苯组成的组中的一种或多种。

6.根据权利要求1或2所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述连续化合环反应在管式反应器中进行，其中管式反应器选自水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U形管式反应器、多管并联管式反应器中的一种；

当所述管式反应器为盘管式反应器，所述盘管式反应器的长径比为750～6000。

7.根据权利要求1或2所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述连续化合环反应的反应温度为150～180℃，压力为0.2～1.0MPa，物料平均停留时间为10～30min。

8.根据权利要求7所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述连续化合环反应的反应温度为155～165℃，压力为0.3～0.5MPa，物料平均停留时间为10～20min。

9.根据权利要求1所述的连续化合成取代吲哚-2-羧酸的方法，其特征在于，所述连续化水解反应包括：将所述合环反应产物在碱性水溶液中进行水解，其中所述碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠；

所述水解过程的温度选自90～115℃，物料平均停留时间为0.5～2h。

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