TWI688564B - 作為凝血因子ｘｉａ抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：
Figure 104103366-A0202-11-0001-1047
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中所有變量皆如本文中所定義。該等化合物係選擇性凝血因子XIa抑制劑或FXIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物及使用其治療血栓栓塞性及/或發炎性病症之方法。

Description

作為凝血因子XIA抑制劑之具有雜環P2'基團之巨環化合物 相關申請案的交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)被賦予對全文併入本文中之2014年1月31日申請之美國臨時專利申請案第61/933,942號及2014年10月1日申請之第62/058,293號之優先權。
本發明概言之係關於新穎巨環化合物及其類似物，其係凝血因子XIa抑制劑或凝血因子XIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑；含有其之組合物；及使用其之方法，例如用於治療或預防血栓栓塞性病症，或用於治療與糖尿病視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管通透性。
儘管可利用抗凝血劑(例如華法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板劑(例如阿司匹林(aspirin)及氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX®))，但血栓栓塞性疾病仍然係發達國家之主要死因。口服抗凝血劑華法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之翻譯後突變，且已證實對靜脈及動脈血栓形成有效。然而，其應用有限，此乃因其治療指數較窄，治療效應之開始緩慢，有多種膳食及藥物相互作用，且需要進行監測及劑量調節。因此，發現及研發用於預防及治療眾多種血栓栓塞性病症之安全有效之 口服抗凝血劑已變得愈加重要。
一種方式係藉由靶向凝血因子XIa(FXIa)之抑制來抑制凝血酶生成。凝血因子XIa係血液凝固之調控中所涉及之血漿絲胺酸蛋白酶，其在活體內係藉由使組織因子(TF)與凝血因子VII(FVII)結合生成凝血因子VIIa(FVIIa)來引發。所得TF：FVIIa複合物活化凝血因子IX(FIX)及凝血因子X(FX)，其導致產生凝血因子Xa(FXa)。所生成FXa催化凝血酶原轉變為少量凝血酶，之後此路徑被組織因子路徑抑制劑(TFPI)關閉。然後凝血過程藉由催化量之凝血酶經由凝血因子V、VIII及XI之反饋活化進一步擴散。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27：2507-2513(2007)。)突然獲得之凝血酶將纖維蛋白原轉化為聚合形成血凝塊結構框架之纖維蛋白，且活化凝血之關鍵細胞組份血小板(Hoffman,M.,Blood Reviews,17：S1-S5(2003))。因此，凝血因子XIa在此擴增環之擴散中發揮關鍵作用，且因此係抗血栓療法之有吸引力的目標。
另一種引發凝血之方式係血液暴露於人造表面時之操作。此過程亦稱為接觸活化。凝血因子XII之表面吸收使得凝血因子XII分子中發生構象變化，由此促進蛋白水解活性凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)之活化。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多個靶蛋白，包括血漿前激肽釋放酶及凝血因子XI。
血漿前激肽釋放酶係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35μg/mL至50μg/mL存於血漿中。基因結構類似於凝血因子XI。總之，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與凝血因子XI具有58%同源性。認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中發揮作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑係塞爾潘(serpin)C1酯酶抑制劑。C1酯酶抑制劑中存在遺傳缺陷之患者患有遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面部、手、喉部、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發作期間形成之水皰含有大量血 漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原，釋放增強血管通透性之緩激肽。已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑治療可藉由防止釋放增強血管通透性之緩激肽來有效治療HAE(Lehmann,A.,「a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」,Expert Opin.Biol.Ther.8：1187-1199(2008))。
血漿激肽釋放素-激肽系統在晚期糖尿病黃斑水腫患者中異常地大量存在。最近已發表，血漿激肽釋放素在糖尿病大鼠中促進視網膜血管功能障礙(Clermont,A.等人，「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」,Diabetes,60：1590-1598(2011))。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病大鼠之視網膜血管通透性及視網膜血流異常二者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應可用作降低與糖尿病視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管通透性之治療。糖尿病之皆與血漿激肽釋放素相關之其他併發症(例如腦出血、腎病變、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之目標。
迄今為止，尚未批准小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑用於醫學應用。大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑存在過敏性反應之風險，如已針對艾卡拉肽(Ecallantide)所報導。因此，業內仍需要抑制血漿激肽釋放素之化合物，其不誘導過敏反應且可經口服用。此外，已知技術中之該等分子之特徵係高極性及可電離胍或脒官能基。眾所周知，該等官能基可限制腸通透性且因此限制經口利用性。
本發明提供新穎巨環化合物、其類似物，包括其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其可用作選擇性凝血因子XIa抑制劑或凝血因子XIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防血栓栓塞性病症。
本發明化合物可用於治療與糖尿病視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管通透性。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用以製造用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳一至兩種其他藥劑組合使用。
下文揭示內容將以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
I. 本發明化合物
在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0004-1050
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環基，其中該等芳基及雜環 基視情況在化合價容許之情況下經一或多個R4取代；環B係視情況在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至10員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N、NR3c、O及S(O)p之雜原子且視情況在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至10員雜環基；G1獨立地選自C3-10碳環基及5至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況在化合價容許之情況下經一或多個R8取代；X獨立地選自C4-8伸烷基及C4-8伸烯基，其中該等伸烷基及伸烯基經R1及R2取代；或者該等伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經以下基團替代：O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2伸烷基；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、鹵烷基、C1-6烷基(視情況經R6取代)、羥基及視情況經R6取代之烷氧基及視情況經R6取代之C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至相同碳原子時，其一起形成側氧基或C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至彼此毗鄰之碳原子時，其一起形成鍵或碳環基；R3獨立地選自H、NO2、=O、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、C2-4炔基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、-(CH2)n-S(=O)pR5、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pR5、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；視情況，雜環基上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之 環；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)PC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R4獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、-S(=O)2NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；或者，R5及R5與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經R6取代之雜環；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、胺基、C1-3鹵烷基及C1-3烷基；R8獨立地選自H、鹵素、-(CH2)nCN、C1-6烷基、胺基、胺基烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯、醯胺、鹵烷基胺基羰基、芳基烷基胺基羰基、鹵烷基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、鹵烷基羰基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基烷基羰 基、芳基氧基、雜芳基氧基、烷硫基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、磺醯胺、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基視情況經R10取代；或者，兩個毗鄰R8基團一起形成視情況經R10取代之雜環；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、鹵素、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基、苯基及雜環基；R12在每次出現時獨立地選自H、視情況經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R13在每次出現時獨立地選自H、C1-4鹵烷基、C1-4烷基、C(=O)OH、C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)O(CH2)2O(C1-4烷基)、C(=O)O(C1-4鹵烷基)、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1-4烷基)、C(=O)N(C1-4烷基)2及-C(=O)NH(C1-4烷氧基)；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環，其中該等芳基及雜環視 情況在化合價容許之情況下經一或多個R4取代；環B係視情況在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至10員雜環；G1獨立地選自C3-10碳環及5至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況在化合價容許之情況下經一或多個R8取代；X獨立地選自C4-8伸烷基及C4-8伸烯基，其中該等伸烷基及伸烯基經R1及R2取代；或者該等伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經以下基團替代：O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2伸烷基；R1及R2獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-6烷基(視情況經R6取代)、羥基及烷氧基(視情況經R6取代)及視情況經R6取代之C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至相同碳原子時，其一起形成側氧基或C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至彼此毗鄰之碳原子時，其一起形成鍵或碳環；R3獨立地選自H、NO2、=O、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、C2-4炔基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；視情況，碳環及雜環上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之環； R4獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、S(=O)2NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環，其中該等環烷基、芳基及雜環視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；或者，R5及R5與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經R6取代之雜環；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-4至10員雜環及-O-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、胺基及C1-3烷基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、鹵烷基羰基胺、烷基羰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4至6員雜環，其中該等芳基、環烷基及雜環視情況經R10取代；或者，兩個毗鄰R8基團形成視情況經R10取代之雜環；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環(視情況經R11取代)、鹵素、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OH、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12及C(=NOH)NH2；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、 C3-6環烷基、苯基及雜環，或R11及R11與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R13在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4鹵烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、CO2(C1-4鹵烷基)、CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷氧基)、-CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-CONHBn、-CONH(OBn)、-(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6碳環及-(CH2)0-1-(CO)0-1-(V)0-1-(CH2)0-2-(包含碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p之雜原子之4至6員雜環)；其中該等碳環及雜環經0至2個R14取代；R14在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2及C1-4烷基；V獨立地選自O、NH及N(C1-4烷基)；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環，其中該等芳基及雜環視情況在化合價容許之情況下經一或多個R4取代；環B係視情況在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至10 員雜環；G1獨立地選自C3-10碳環及5至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況在化合價容許之情況下經一或多個R8取代；X獨立地選自C4-8伸烷基及C4-8伸烯基，其中該等伸烷基及伸烯基經R1及R2取代；或者該等伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經以下基團替代：O、C=O、S(O)p、S(O)pNH、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-NH-C(O)-及-C(O)-NH-；R1及R2獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-6烷基(視情況經R6取代)、羥基及烷氧基(視情況經R6取代)及視情況經R6取代之C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至相同碳原子時，其一起形成側氧基或C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至彼此毗鄰之碳原子時，其一起形成鍵或碳環；R3獨立地選自H、NO2、=O、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、C2-4炔基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；視情況，碳環及雜環上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之環；R4獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、S(O)2NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環，其中該等環烷基、芳基及雜環視情況經 R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；或者，R5及R5與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經R6取代之雜環；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-4至10員雜環及-O-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、胺基及C1-3烷基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、鹵烷基羰基胺、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4至6員雜環；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-O-4至10員雜環(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)n-OC1-5烷基、-(CH2)n-OR11及-(CH2)n-NR11R11；R11在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基，或R11及R11與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R12係視情況經R11取代之C1-6烷基；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0013-1051
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環，其中該等芳基及雜環經1至4個R4取代；環B係經1至4個R3取代之5至10員雜環；G1獨立地選自C3-10碳環及5至10員雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R8取代；Y獨立地選自-NH-C(O)-及-C(O)-NH-；R1及R2獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、羥基及烷氧基(視情況經R6取代)及視情況經R6取代之C3-5環烷基；R3獨立地選自H、=O、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、C2-4炔基(視情況經R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；視情況，碳環及雜環上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之環； R4獨立地選自H、OH、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環，其中該等環烷基、芳基及雜環視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、C3-10碳環及4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；或者，R5及R5與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經R6取代之雜環；R6獨立地選自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-4至10員雜環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、甲基、乙基及異丙基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4至6員雜環；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-O-4至10員雜環(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)n-OC1-5烷基、-(CH2)n-OR11及-(CH2)n-NR11R11；R11在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基，或R11及R11與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R12係視情況經R11取代之C1-6烷基；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且 p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0015-1052
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1053
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1054
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1061
 環B係
Figure 104103366-A0202-12-0015-1055
；----係可選鍵； G1獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0015-1056
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1057
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1058
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1059
、
Figure 104103366-A0202-12-0015-1060
 Y係-C(O)NH-；R1及R2獨立地選自H及C1-4烷基；R3獨立地選自H、F、C1-4烷基、鹵烷基及-NHC(O)OC1-4烷基；前提係環上僅存在一個R3，且R4獨立地選自H及C1-4烷基；且R7係H。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0016-1062
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環基；環B係5至10員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N、NR3c、O及S(O)p之雜原子之5至10員雜環基；G1獨立地選自C3-6碳環基及5至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基經1至4個R8取代；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CR13NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、羥基及烷氧基(視情況經R6取代)及視情況經R6取代之C3-5環烷基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R4獨立地選自H、OH、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、C3-6 環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、C3-10碳環基及4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R6獨立地選自H、OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C3-10碳環基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、鹵素、C1-2鹵烷基及C1-2烷基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、鹵烷基羰基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、羥基羰基、鹵烷基胺基羰基、芳基烷基羰基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基視情況經R10取代；或者，兩個毗鄰R8基團及G1形成選自以下之稠合雜環基：
Figure 104103366-A0202-12-0017-1063
 R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、 -(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12及-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)PC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R10'獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、視情況經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R13在每次出現時獨立地選自H、CF3、C(=O)OH、C(=O)O(C1-4烷基)及-C(=O)NH2(C1-4烷氧基)；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIb)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0018-1064
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基； 環B係5至10員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N、NR3c、O及S(O)p之雜原子之5至6員雜環基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；G3獨立地選自N及CR8a；G4獨立地選自N及CR8e；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C(=O)NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H及視情況經鹵素及羥基取代之C1-4烷基；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl、Br、CF3及CH3；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、C1-2烷基、C1-2鹵烷基、OH、OC1-2烷基、OC1-2鹵烷基、C(=O)OH、C(=O)OC1-3烷基、C(=O)NH2、C(=O)NHC1-2鹵烷基、C(=O)NH芳基烷基、C(=O)C1-3烷基、NHC(=O)OC1-2烷基、NHC(=O)C1-2鹵烷基、NH- 芳基、NH-雜芳基、芳基、C3-6環烷基及4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF2及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CONR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、視情況經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIb)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；環B係包含碳原子及1至4個選自N及NR3c之雜原子之5至6員雜芳基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)； Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；G3係CR8a；G4係CR8e；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C(=O)NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H及C1-4烷基；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl、Br及甲基；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、
Figure 104103366-A0202-12-0022-1065
 R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CONR12R12、-(CH2)n-C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)PNR12R12；R10’獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、 C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、視情況經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIc)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0023-1066
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；環B係包含碳原子及1至3個選自N及NR3c之雜原子之5至6員雜芳基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、D、F、C1-4烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)及CN；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中 該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN；C(=O)NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)PNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IId)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0025-1067
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：----係可選鍵；環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；W獨立地選自CHR1a、O、NH及N(C1-4烷基)；G5獨立地選自CH2及NR3c；G6獨立地選自CH2及NR3c；前提係在G5係CH2時，G6係NR3c；在G5係NR3c時，G6係CH2且該環上僅存在一個R3c；Y獨立地選自-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、D、F、CH3及OH；R2獨立地選自H、D及OH；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、視情況經R6取代之苯基、視情況經R6取代之5至6員雜環基及視情況經R6取代之5至6員雜芳基；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN及C(=O)NH2； R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIe)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0026-1068
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物 或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0027-1069
，
Figure 104103366-A0202-12-0027-1070
，
Figure 104103366-A0202-12-0027-1071
，
Figure 104103366-A0202-12-0027-1072
 R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、D、F、CH3及OH；R2獨立地選自H、D及OH；R3c獨立地選自H、CHF2、CD3、CH3、CH2CH2OH、CH2C(=O)OH、SO2CH3、視情況經R6取代之苯基及視情況經R6取代之5至6員雜芳基；R4獨立地選自H、F及C(=O)NH2；R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、CF3、CHF2、CH2F、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、雜芳基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)n-C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、- (CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)PNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIf)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0028-1073
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0028-1074
，
Figure 104103366-A0202-12-0028-1075
，
Figure 104103366-A0202-12-0028-1076
，
Figure 104103366-A0202-12-0028-1077
 R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、D、F、CH3及OH； R2獨立地選自H、D及OH；R3c獨立地選自H、CHF2、CD3、CH3、SO2CH3、視情況經R6取代之苯基及視情況經R6取代之5至6員雜環基、視情況經R6取代之5至6員雜芳基；R4獨立地選自H及F；R6獨立地選自OH、=O、NH2、CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、CF3、CHF2、C(CH3)2OH、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIf)化合物：或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0029-1078
，
Figure 104103366-A0202-12-0029-1079
，
Figure 104103366-A0202-12-0029-1080
，
Figure 104103366-A0202-12-0030-1081
 R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、D、F、CH3及OH；R2獨立地選自H、D及OH；R3c獨立地選自H、CHF2、CD3、CH3、SO2CH3、視情況經R6取代 之苯基及選自以下之雜環基：
Figure 104103366-A0202-12-0030-1083
，
Figure 104103366-A0202-12-0030-1084
，
Figure 104103366-A0202-12-0030-1082
 R4獨立地選自H及F；R6獨立地選自H、OH、OC1-4烷基、CN、F、Cl及C1-4烷基；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、CF3、CHF2、C(CH3)2OH、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、 Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIg)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0031-1085
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0031-1087
，
Figure 104103366-A0202-12-0031-1088
，
Figure 104103366-A0202-12-0031-1089
，
Figure 104103366-A0202-12-0031-1086
 R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、F、CH3及OH； R2獨立地選自H及OH；R3c獨立地選自H、CHF2、CD3及CH3；R4獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、CF3、CHF2、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0032-1090
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環；G1獨立地選自芳基、C3-6環烷基及5至6員雜環，其中該等芳基、 環烷基及雜環經1至4個R8取代；G2係N；R1及R2獨立地選自H、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-S(=O)PC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；視情況，碳環及雜環上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之環；R3a獨立地選自H及鹵素；R3b獨立地選自H、鹵素、甲基及CN；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環，其中該等環烷基、芳基及雜環視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等碳環及雜環視情況經R6取代；R6獨立地選自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環及-O-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等環烷基及雜環視情況經R10取代； R7獨立地選自H、F、Cl及甲基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環，其中該等芳基、環烷基及雜環視情況經R10取代；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基，或R11及R11與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIIb)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0034-1091
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基； G1獨立地選自芳基、C3-6環烷基及5至6員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基經1至4個R8取代；G2獨立地選自N及CR3b；G7獨立地選自N及CR3；G8獨立地選自N及CR3；前提係G2、G6及G7中之至少一者係N；R1及R2獨立地選自H、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、C2-4烯基(視情況經R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、視情況經R11取代之-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；視情況，碳環基及雜環基上之兩個毗鄰R3基團可形成視情況經R6取代之環；R3a獨立地選自H及鹵素；R3b獨立地選自H、鹵素、甲基及CN；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代； R6獨立地選自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl及甲基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3-6環烷基及4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基視情況經R10取代；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)PC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)PNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IVb)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0037-1092
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0037-1094
，
Figure 104103366-A0202-12-0037-1095
，
Figure 104103366-A0202-12-0037-1096
，
Figure 104103366-A0202-12-0037-1093
R1及R2獨立地選自H、F、C1-4烷基及OH；R1a在每次出現時獨立地選自H、F、CH3及OH；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C2-4烯基(視情況經取代之C(=O)OH)、CN及-(CH2)n-OH；R4獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R6獨立地選自OH、NH2、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6環烷基、4至10員雜環基及-O-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環 基視情況經R10取代；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(=O)C1-4烷基、芳基、C3-6環烷基及4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基視情況經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自C1-6烷基、-C3-6環烷基、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CN及OC1-5烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(IIb)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0038-1098
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1099
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1100
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1101
，及
Figure 104103366-A0202-12-0038-1105
； 環B獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0038-1102
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1103
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1104
，
Figure 104103366-A0202-12-0038-1097
 W獨立地選自CHR1a、O、NH及N(C1-4烷基)；R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、F、CH3及羥基；R2獨立地選自H及羥基； R3獨立地選自H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R3c獨立地選自H、CF2H、CF3、C1-4烷基及CD3；R4獨立地選自H及F；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、Si(C1-4烷基)3及-(CH2)n-OR12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C1-5烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且其他變量係如上文式(IVa)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IIc)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0039-1107
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1108
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1109
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1110
，及
Figure 104103366-A0202-12-0039-1111
； 環B獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0039-1112
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1113
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1114
，
Figure 104103366-A0202-12-0039-1106
 及
Figure 104103366-A0202-12-0040-1115
；W獨立地選自CHR1a、O、NH及N(C1-4烷基)；R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、F、CH3及羥基；R2獨立地選自H及羥基；R3獨立地選自H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R3c獨立地選自H、CF2H、CF3、C1-4烷基及CD3；R4獨立地選自H及F；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、Si(C1-4烷基)3及-(CH2)n-OR12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C1-5烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且其他變量係如上文式(IIc)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物，或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： 環A獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0040-1117
，
Figure 104103366-A0202-12-0040-1118
，
Figure 104103366-A0202-12-0040-1119
，
Figure 104103366-A0202-12-0040-1116
 環B獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0041-1122
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1123
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1124
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1120
 G1獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0041-1125
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1126
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1127
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1128
，
Figure 104103366-A0202-12-0041-1121
Figure 104103366-A0202-12-0042-1129
Figure 104103366-A0202-12-0043-1130
Figure 104103366-A0202-12-0044-1131
 W獨立地選自CHR1、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、F、C1-4烷基及羥基；R3獨立地選自H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R3c獨立地選自H、CF2H、CF3、C1-4烷基及CD3；R4獨立地選自H、F及C1-4烷基；且R7係H；且其他變量係如上文式(IIa)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0045-1132
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；W獨立地選自CHR1a、O、NH及N(C1-4烷基)；R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H及F；R2獨立地選自H及羥基；R3獨立地選自H、鹵烷基及C1-4烷基(視情況經R6取代)、F、CN、 C(=O)C1-4烷基、C(=O)OH、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3及CN；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R6獨立地選自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl及甲基；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
Figure 104103366-A0202-12-0047-1133
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵烷基及C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)0-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-2-C(=O)OH及-C(=O)OC1-4烷基；該環上僅存在一個R3c；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R6獨立地選自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基視情況經R10取代；R7獨立地選自H、F及甲基； R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CHF2、CF3、CCH3F2、OCHF2、芳基、C3-6環烷基及視情況經R10取代之4至6員雜環基；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自H、C1-6烷基(視情況經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(視情況經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(視情況經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CONR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
在一個實施例中，G1獨立地選自由以下組成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0048-1134
，其中R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及4至6員雜環基。
在另一實施例中，G1係
Figure 104103366-A0202-12-0048-1135
，其中R8在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、甲基、乙基、CF3CHF2、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基。
在另一實施例中，G1係
Figure 104103366-A0202-12-0049-1136
且选自由以下组成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0049-1137
在另一實施例中，G1係
Figure 104103366-A0202-12-0049-1138
，其中R8a、R8b及R8c獨立地選 自由以下組成之群：H、F、Cl、OCH3、CF3CH3、OCHF2及
Figure 104103366-A0202-12-0049-1139
。
在另一實施例中，R8a獨立地選自由以下組成之群：H、F、 OCH3、OCHF2及
Figure 104103366-A0202-12-0049-1140
。
在另一實施例中，R8b獨立地選自由以下組成之群：H、F及Cl。
在另一實施例中，R8b獨立地選自由以下組成之群：H及F。
在另一實施例中，R8c係Cl。
在另一實施例中，G1係選自由以下組成之群之
Figure 104103366-A0202-12-0049-1142
：
Figure 104103366-A0202-12-0049-1141
Figure 104103366-A0202-12-0050-1143
在另一實施例中，G1係
Figure 104103366-A0202-12-0050-1144
。
在一個實施例中，本發明提供以下式之化合物：(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIb)、(IVb)、(V)及(VI)或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A獨立地選自由以下組成之群：咪唑、噁二唑、吡啶、吡啶酮、嗒嗪、嗒嗪酮及苯基。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0050-1145
獨立地選自由以下組成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0050-1146
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0050-1147
獨立地選自由以下組成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0050-1148
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0050-1149
獨立地選自由以下組成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0051-1150
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1151
獨立地選自由以下組成之群：
Figure 104103366-A0202-12-0051-1152
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1153
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1154
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1155
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1156
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1157
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1158
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1159
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1160
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1161
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1162
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1163
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1164
。
在另一實施例中，
Figure 104103366-A0202-12-0051-1165
係
Figure 104103366-A0202-12-0051-1166
。
在另一實施例中，環B獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0051-1167
，
Figure 104103366-A0202-12-0052-1168
 在另一實施例中，環B獨立地選自z、
Figure 104103366-A0202-12-0052-1169
、
Figure 104103366-A0202-12-0052-1170
，及
Figure 104103366-A0202-12-0052-1174
； 在另一實施例中，環B獨立地選自
Figure 104103366-A0202-12-0052-1171
、
Figure 104103366-A0202-12-0052-1183
在另一實施例中，環B係
Figure 104103366-A0202-12-0052-1173
，其中R3c獨立地選自H、CHF2、CD3、CH3及SO2CH3。
在另一實施例中，R1獨立地選自由以下組成之群：H、OH、F及C1-4烷基。
在另一實施例中，R1獨立地選自由以下組成之群：H及甲基、乙基及異丙基。
在一個實施例中，R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1-4烷基。
在另一實施例中，R2在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及甲基。
在另一實施例中，R1及R2中之一者係H且另一者係甲基；在另一實施例中，R1及R2一起係=O；在一個實施例中，環B係包含碳原子及選自N及NR3c之雜原子之5員雜芳基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(視情況經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(視情況經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(視情況經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R6取代；R6獨立地選自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基視情況經R10取代。
在另一態樣中，本發明提供本申請案中所例示之任何化合物子集列表之化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯；2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜 三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸；2-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)乙腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸；(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽； (9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9S,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7- 三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈；(9R,13S)-13-4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮； (10R,14S)-5-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；2-[(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽；2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽；2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽；2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽；2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽； (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,雙三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮雙三氟乙酸鹽；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,雙三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮；(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基 -1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-11-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9S,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽； (13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽； (9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9S,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(6-側氧基-4-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；5-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)吡啶-3-甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸甲基酯；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[((9R,13S))-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽； (9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-[4-(3-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-{6-側氧基-4-[5-(丙-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-乙基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9S,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{5-氯-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-苯基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-{5-溴-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-3-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；4-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯；(9R,13S)-13-(4-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五 烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)胺基甲酸酯三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-15-鎓-15-醇鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(5-溴-4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基] 吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{4,5-二氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；N-苄基-4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲醯胺；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲腈；N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑- 1-基]苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；3-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]苯甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(吡嗪-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫 嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(吡嗪-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(4-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-羥基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；(9R,13S)-13-[4-(2,5-二氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13R)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽；(9R,13S)-13-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九- 1(19),2(7)53,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-(3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6- 二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(嗒嗪-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(2-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(1H-咪唑-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-4-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[2-(胺基甲基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15- 四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-羥基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.0]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基- 1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(丙-2-基硫基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18.),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯-1-磺醯胺；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；N-[3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯基]甲烷磺醯胺；3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲腈；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮； (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲烷磺醯基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲酸甲基酯；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲腈；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(異喹啉-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲酸甲基酯；N-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯基]甲烷磺醯胺；(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(異喹啉-7-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(嘧啶-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯；(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；及(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa或血漿激肽釋放 素Ki值
Figure 104103366-A0202-12-0089-704
10μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa或血漿激肽釋放素Ki值
Figure 104103366-A0202-12-0089-705
1μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa或血漿激肽釋放素Ki值
Figure 104103366-A0202-12-0089-706
0.5μM。
在另一實施例中，本發明化合物之凝血因子XIa或血漿激肽釋放素Ki值
Figure 104103366-A0202-12-0089-707
0.1μM。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供包含至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含其他治療劑之醫藥組合物。在較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。較佳地，抗血小板劑係氯吡格雷及/或阿司匹林或其組合。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血栓栓塞性病症之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法中以治療及/或預防血栓栓塞性病症。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用以製造用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防血栓栓塞性病症之方法，其包含：向有需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中該第一治療劑係本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，且該第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：凝血因子Xa抑制劑(例如阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、貝曲沙班(betrixaban)、依杜沙班(edoxaban))、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑(例如達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑及纖維蛋白溶解劑。較佳地，第二治療劑係至少一種選自以下之藥劑：華法林、未分級肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸酯(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、艾立沙班(eribaxaban)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)及鏈球菌激酶 (streptokinase)。較佳地，第二治療劑係至少一種抗血小板劑。較佳地，抗血小板劑係氯吡格雷及/或阿司匹林或其組合。
血栓栓塞性病症包括動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、動脈腦血管血栓栓塞性病症及靜脈腦血管血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症之實例包括(但不限於)不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次心肌梗塞、復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防發炎性病症之方法，其包含：向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。發炎性病症之實例包括(但不限於)敗血症、急性呼吸窘迫症候群及全身性發炎反應症候群。
在另一實施例中，本發明提供預防其中涉及血漿激肽釋放素活性之疾病或病況之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
其中涉及血漿激肽釋放素活性之疾病或病況包括(但不限於)視覺敏銳度受損、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腎病變、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、發炎、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、散播性血管內凝血及心肺旁路手術。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之 本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
在不背離本發明之精神或基本屬性之條件下本發明可以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身之獨立實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述另一實施例。
III. 化學
在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構物及光學異構物及其外消旋物(若存在該等異構物)。除非另外指明，否則所有對掌性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式皆在本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構物，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構物且可分離成異構物混合物或分離異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。用於製備本發明化合物之所有製程及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構或非鏡像異構產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)來分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化為另一種形式。可將游離鹼或酸轉化為鹽；可將鹽轉化為游離化合物或另一種鹽；可將本發明之異構化合物混合物分離為個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種 互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構形式可存在之範圍內，其皆包括於本發明內。
術語「立體異構物」係指其原子在空間中之排列不同之相同成份之異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物係立體異構物之實例。術語「鏡像異構物」係指一對互為鏡像且不可重疊之分子物質中之一者。術語「非鏡像異構物」係指並非鏡像之立體異構物。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物質組成之組合物，其中該組合物無光學活性。
符號「R」及「S」代表對掌性碳原子周圍之取代基之構形。異構物描述語「R」及「S」如本文所闡述用於指示原子相對於核心分子之構形，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))。
術語「對掌性」係指分子之使其不可能與其鏡像重疊之結構特徵。術語「均勻對掌性」係指鏡像異構純度之狀態。術語「光學活性」係指均勻對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光平面之程度。
本文所用之術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基。舉例而言，「C1至C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1至C6烷基」或「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或藉由至少一個氫由另一化學基團替代而經取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。「烷基」亦 包括氘代烷基，例如CD3。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳一至三個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳雙鍵之烴鏈。舉例而言，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基；例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳一至三個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。烷氧基亦包括氘代烷氧基，例如OCD3。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」代表指定數目之碳原子經由硫橋附接之如上文所定義之烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包含氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經一或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定碳原子數且經一或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」代表指定數目之碳原子經由氧 橋附接之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1至C6鹵烷氧基」或「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」代表指定數目之碳原子經由硫橋附接之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文所用術語「胺基」係指-NH2。
如本文所用術語「經取代胺基」係指具有詞尾「胺基」智下文所定義術語，例如「芳基胺基」、「烷基胺基」、「芳基胺基」等。
如本文所用術語「烷氧基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之烷氧基。
如本文所用術語「烷氧基羰基胺基」係指-NHR，其中R係烷氧基羰基。
如本文所用術語「烷基胺基」係指-NHR，其中R係烷基。
如本本文所用術語「烷基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之烷基。
如本文所用術語「烷基羰基胺基」係指-NHR，其中R係烷基羰基。
如本文所用術語「胺基磺醯基」係指-SO2NH2。
如本文所用術語「芳基烷基」係指經一個、兩個或三個芳基取代之烷基。
如本文所用術語「芳基胺基」係指-NHR，其中R係芳基。
如本文所用術語「芳基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之芳基。
如本文所用術語「芳基羰基胺基」係指-NHR，其中R係芳基羰基。
如本文所用術語「氰基」係指-CN。
如本文所用術語「環烷基胺基」係指-NHR，其中R係環烷基。
如本文所用術語「環烷基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之環烷基。
如本文所用術語「環烷基羰基胺基」係指-NHR，其中R係環烷基羰基。
如本文所用術語「環烷基氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之環烷基。
如本文所用術語「二烷基胺基」係指NR2，其中每一R係烷基。該兩個烷基相同或不同。
如本文所用術語「鹵烷氧基」係指經由氧原子附接至母體分子部分之鹵烷基。
如本文所用術語「鹵烷基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。
如本文所用術語「鹵烷基胺基」係指-NHR，其中R係鹵烷基。
術語「羰基」係指C(=O)或C(O)。
術語「羧基」或「羧基」係指C(=O)OH。
術語「羧基酯」及「氧基羰基」係指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經取代炔基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-經取代環烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代雜芳基、-C(O)O-雜環基及-C(O)O-經取代雜環基。
術語「胺基醯基」或「醯胺」或詞頭「胺甲醯基」、「甲醯胺」、「經取代胺甲醯基」或「經取代甲醯胺」係指基團-C(O)NRR，其中每一R獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基。
如本文所用術語「鹵烷基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之鹵烷基。
如本文所用術語「鹵烷基羰基胺基」係指-NHR，其中R係鹵烷基羰基。
術語「烷基羰基」係指鍵結至羰基之烷基或經取代烷基。
如本文所用術語「烷氧基羰基」係指經由羰基附接至母體分子部分之烷氧基。
術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指OH。
如本文所用術語「硫醇」意指-SH。硫醇可經本文所揭示之取代基、具體而言烷基(硫代烷基)、芳基(硫代芳基)或烷氧基(硫代烷氧基)取代。
如本文所用單獨或與其他術語相連(例如烷基磺醯基或芳基磺醯基)使用之術語「磺醯基」係指二價基團-SO2-。在本發明態樣中磺醯基，磺醯基可附接至經取代或未經取代之羥基、烷基、醚基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、碳水化合物、肽或肽衍生物。
術語「環烷基」係指環狀烷基，包括單環、雙環或多環系統。「C3至C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
如本文所用之「碳環基」或「碳環殘基」欲意指任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環烴環，或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中之任一者可為飽和、 部分不飽和、不飽和或芳族。該等碳環基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環基之定義中(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環基係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環基」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
如本文所用術語「雙環碳環基」或「雙環碳環基團」欲意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或多環芳族烴，包括(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分為人所熟知且闡述於(例如)Lewis,R.J.編輯，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary第13版，John Wiley & Sons公司，New York(1997)中。
「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外指定，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個以下基團、較佳地1至3個以下基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、 CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文所用術語「苄基」係指一個氫原子由苯基替代之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個以下基團、較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文所用術語「雜環基」或「雜環狀環」欲意指穩定的飽和、部分不飽和或完全不飽和3員、4員、5員、6員或7員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括任何其中任一上文所定義之雜環狀環稠合至苯環之多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任一雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所述雜環狀環可在碳原子上或氮原子上經取代。雜環基中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，在雜環基中S及O原子之總數超過1時，該等雜原子彼此不毗鄰。較佳地，雜環基中S及O原子之總數不大於1。在使用術語「雜環基」時，意欲包括雜芳基。
雜環基之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖
Figure 104103366-A0202-12-0099-700
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、
Figure 104103366-A0202-12-0099-701
烷基、
Figure 104103366-A0202-12-0099-702
烯基、
Figure 104103366-A0202-12-0099-703
啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑 啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異
Figure 104103366-A0202-12-0100-698
烷基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及
Figure 104103366-A0202-12-0100-699
基。亦包括含有(例如)上述雜環基之稠合環及螺環化合物。
5員至10員雜環基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉 基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上述雜環基之稠合環及螺環化合物。
如本文所用術語「雙環雜環基」或「雙環雜環基團」欲意指穩定的9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係各自稠合至第二環之5或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員單環，且包含5員雜環基、6員雜環基或碳環基(前提係在第二環係碳環基時第一環並非苯并環)。
雙環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳原子或氮原子上經取代。較佳地，在雜環基中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子不彼此毗鄰。較佳地，雜環基中S及O原子之總數不大於1。
雙環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、
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烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」欲意指包括至 少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包括於雜環基之定義中。在一或多個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳原子或氮原子時，出現橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化為三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和。
如本文中所提及之術語「經取代」意指，至少一個氫原子經非氫基團替代，前提係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係酮基(即=O)時，則原子上之2個氫被替代。酮基取代基不存在於芳族部分上。在稱環系統(例如，碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(即，在環內)。如本文所用環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，該等氮原子可藉由用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化為N-氧化 物，以提供本發明之其他化合物。因此，認為所顯示及主張之氮原子涵蓋所顯示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
在任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0-3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才被允許。
在顯示與取代基之鍵與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任一原子。在列示取代基但未指示該取代基鍵結至給定式之化合物之其餘部分之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合得到穩定化合物時才被允許。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適用於接觸人類及動物之組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症，且與合理的效益/風險比率相稱。
如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括彼等衍生自諸如以下等無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；及自諸如以下等有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富 馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在該二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸反應來製備；通常，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，其揭示內容係以引用方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任一化合物係在本發明之範圍及精神內之前藥。前藥之各種形式為業內所熟知。該等前藥衍生物之實例參見以下文獻：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.電熱，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯用作前藥，藉由在體內水解來產生式I化合物本身。該等前藥較佳係經口投與，此乃因在多種情況下，水解主要在消化酶之影響下進行。倘若酯本身具有活性，或在彼等在血液中進行水解之情況下，可使用非經腸 投與。式I化合物之生理上可水解之酯之實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知的生理上可水解之酯。該等酯可藉由業內已知之習用技術來製備。
前藥之製備為業內所熟知且闡述於(例如)以下文獻中：King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA及Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包括存於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但質量數不同之原子。藉助一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。氘核中具有一個質子及一個中子且其質量為普通氫之兩倍。氘可表示為諸如「2H」或「D」等符號。本文中之術語「氘代」本身或用於修飾化合物或基團時係指用氘原子替代一或多個附接至碳之氫原子。碳同位素包括13C及14C。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記之試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準物及試劑，或用於在活體內或活體外使結合至生物受體 之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示化合物足夠穩健，從而可在自反應混合物分離至可用純度時及調配為有效治療劑時存活。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形中，舉例而言，在結晶固體之晶格中納入一或多種溶劑分子時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。實例性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。
如本文所用之縮寫係如下文所定義：「1×」表示1次，「2×」表示2次，「3×」表示3次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示克，「mg」表示毫克，「L」表示升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RT」表示滯留時間，「RBF」表示圓底燒瓶，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅/平方英吋，「conc.」表示濃縮物，「RCM」表示環合歧化，「sat」或「sat’d」表示飽和，「SFC」表示超臨界流體層析，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「ee」表示鏡像異構過量，「MS」或「Mass Spec」表示質譜，「ESI」表示電噴霧電離質譜，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜，「LCMS」表示液相層析質譜，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示反相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振頻譜，「nOe」表示核奧佛豪瑟效應頻譜 (nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1H」表示質子，「δ」表示德爾塔，「s」表示單峰，「d」表示雙重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟悉之立體化學標識。
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Figure 104103366-A0202-12-0108-1176
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本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之多種方式來製備，該等方式更詳細地闡述於章節VI中。
IV. 生物學
儘管血液凝固為生物體止血之調控所必需，但其在多個病理狀況中亦有所涉及。在血栓形成中，可形成血凝塊或血栓且其局部阻塞 循環，從而引起缺血及器官損害。或者，在稱為栓塞之過程中，凝塊可發生移動且隨後阻塞在遠端血管中，其中凝塊再次引起缺血及器官損害。因病理學血栓形成引起之疾病統稱為血栓栓塞性病症，且包括急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心房顫動、心腔中之血栓形成、缺血性中風、深靜脈血栓形成、周邊閉塞性動脈疾病、短暫性缺血發作及肺栓塞。另外，血栓形成發生於與血液接觸之人造表面(包括導管、支架、人造心臟瓣膜及血液透析膜)上。
一些狀況增加發生血栓形成之風險。舉例而言，血管壁之改變、血流中之變化及血管腔隙組成之改變。該等風險因子統稱為斐爾科三要素(Virchow's triad).(Colman,R.W.等人編輯，Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice，第5版，第853頁，Lippincott Williams & Wilkins(2006))。
通常給予因存在一或多個來自斐爾科三要素之傾向性風險因子而具有發生血栓栓塞性疾病之風險之患者抗血栓劑，以預防形成閉塞性血栓(初級預防)。舉例而言，在矯形手術環境(例如，髖及膝關節置換)中，通常在手術程序之前投與抗血栓劑。抗血栓劑抵消因與手術有關之急性期反應引起之血管流動改變(停滯)、潛在手術血管壁損傷以及血液組成變化施加之促血栓刺激。使用抗血栓劑進行初級預防之另一實例係在具有發生血栓性心血管疾病之風險之患者中投用阿司匹林(血小板活化抑制劑)。此環境中公認之風險因子包括年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質變化及肥胖症。
在初始血栓發作後，亦指示抗血栓劑用於次級預防。舉例而言，對具有凝血因子V(亦稱為萊登第五因子(factor V Leiden))突變及其他風險因子(例如，懷孕)之患者投用抗凝血劑以預防靜脈血栓形成復發。在另一實例中，必須在具有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群史之患者對心血管事件進行次級預防。在臨床環境中，可使用阿司 匹林及氯吡格雷(或其他噻吩并吡啶)之組合來預防第二血栓事件。
亦給予抗血栓劑以治療已開始之後之疾病狀態(即，阻止其發展)。舉例而言，用抗凝血劑(即，肝素、華法林或LMWH)治療呈現深靜脈血栓形成之患者以預防靜脈閉塞之進一步生長。隨時間流逝，該等藥劑亦引起疾病狀態之消退，此乃因促血栓因子與抗凝血劑/促纖維蛋白溶解路徑之間之平衡的變化有利於後者。動脈血管床上之實例包括用阿司匹林及氯吡格雷治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群之患者以預防血管閉塞之進一步生長且最終引起血栓性閉塞之消退。
因此，抗血栓劑廣泛用於血栓栓塞性病症之初級及次級預防(即，預防或降低風險)以及已存在血栓過程之治療。抑制血液凝固之藥物或抗凝血劑係「用於預防及治療血栓栓塞性病症之關鍵藥劑」(Hirsh,J.等人，Blood,105：453-463(2005))。
另一種引發凝血之方式係血液暴露於人造表面時(例如，在血液透析、「停跳(on-pump)」心血管手術、血管移植、細菌性敗血症期間)對細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及細胞外基質之操作。此過程亦稱為接觸活化。凝血因子XII之表面吸收使得凝血因子XII分子中發生構象變化，由此促進蛋白水解活性凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)之活化。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多個靶蛋白，包括血漿前激肽釋放酶及凝血因子XI。活性血漿激肽釋放素進一步活化凝血因子XII，從而擴大接觸活化。或者，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化在細胞及基質表面上形成之多蛋白複合物中與高分子量激肽原複合之血漿激肽釋放素(Shariat-Madar等人，Blood,108：192-199(2006))。接觸活化係表面調介之過程，其部分負責調控血栓形成及發炎，且至少部分由纖維蛋白溶解、補體、激肽原/激肽及其他體液及細胞路徑調介(其綜述可參見Coleman,R.,「Contact Activation Pathway」,Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁，Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,「Contact Activation」,Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。凝血因子XII缺陷型小鼠之表型支持接觸活化系統對血栓栓塞性疾病之生物相關性。更具體而言，在若干個血栓形成模型以及中風模型中防止凝血因子XII缺陷型小鼠發生血栓性血管閉塞，且XII缺陷型小鼠之表型與XI缺陷型小鼠相同(Renne等人，J.Exp.Med.,202：271-281(2005)；Kleinschmitz等人，J.Exp.Med.,203：513-518(2006))。凝血因子XI位於凝血因子XIIa之下游之事實以及XII缺陷型小鼠與XI缺陷型小鼠之表型相同表明，接觸活化系統可在活體內凝血因子XI活化中發揮重要作用。
凝血因子XI係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以相對低濃度存於血漿中。在內部R369-I370鍵處之蛋白水解活化產生重鏈(369個胺基酸)及輕鏈(238個胺基酸)。後者含有典型胰蛋白酶樣催化三元體(H413、D464及S557)。據信，凝血酶對凝血因子XI之活化發生於帶負電表面上，最可能發生於經活化血小板之表面上。血小板含有對活化凝血因子XI之高親和力(0.8nM)特異性位點(130-500個/血小板)。在活化後，凝血因子XIa保持表面結合且識別凝血因子IX作為其正常巨分子受質。(Galiani,D.,Trends Cardiovasc.Med.,10：198-204(2000)).
除上述反饋活化機制外，凝血酶活化凝血酶活化之纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)(其係裂解纖維蛋白上之C-末端離胺酸及精胺酸殘基之血漿羧肽酶)，從而降低纖維蛋白增強組織型血纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)依賴性血纖維蛋白溶酶原活化之能力。在針對FXIa之抗體存在下，凝塊溶解可獨立於血漿TAFI濃度更快地發生。(Bouma,B.N.等人，Thromb.Res.,101：329-354(2001)。)因此，預計凝血因子XIa之抑制劑係抗凝血劑及促纖維蛋白溶解劑。
靶向凝血因子XI之抗血栓栓塞效應之另一證據源自凝血因子XI缺陷型小鼠。已顯示，完全fXI缺失防止小鼠發生三氯化鐵(FeCl3)誘導之頸動脈血栓形成(Rosen等人，Thromb.Haemost.,87：774-777(2002)；Wang等人，J.Thromb.Haemost.,3：695-702(2005))。同樣，凝血因子XI缺失挽救完全蛋白質C缺失之圍產期致死表型(Chan等人，Amer.J.Pathology,158：469-479(2001))。此外，針對人類凝血因子XI之狒狒交叉反應性功能阻斷抗體可抵抗狒狒動靜脈分流血栓形成(Gruber等人，Blood,102：953-955(2003))。關於凝血因子XIa之小分子抑制劑之抗血栓效應之證據亦揭示於已公開美國專利公開案第2004/0180855 A1號中。總而言之，該等研究表明，靶向凝血因子XI將降低血栓性及血栓栓塞性疾病之傾向。
遺傳學證據指示，正常穩態不需要凝血因子XI，此暗示凝血因子XI機制與競爭性抗血栓機制相比具有優異的安全性概況。與血友病A(凝血因子VIII缺失)或血友病B(凝血因子IX缺失)不同，引起凝血因子XI缺失(血友病C)之凝血因子XI基因突變僅引起輕度至中等出血素質，其特徵主要在於手術後或創傷後出血，但極少自發性出血。手術後出血主要發生於具有高濃度內源性纖維蛋白溶解活性之組織(例如，口腔及泌尿生殖系統)中。大部分病例係因手術前延長aPTT(內生性系統)而意外地鑑別出的，且先前無任何出血史。
以下事實進一步支持XIa抑制作為抗凝血療法之增加之安全性：敲除凝血因子XI之小鼠(其沒有可檢測的凝血因子XI蛋白質)經歷正常發育，且具有正常壽命。未注意到自發性出血之證據。以基因劑量依賴性方式延長aPTT(內生性系統)。有趣的是，即使在嚴重刺激凝血系統(尾部橫切術)後，與野生型及異型接合之同窩小鼠相比，出血時間亦未顯著延長。(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6：201-207(2001)；Gailani,D.等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis,8：134- 144(1997)。)總而言之，該等觀察表明，凝血因子XIa之高抑制程度應耐受良好。此與使用其他凝血因子(不包括凝血因子XII)之基因靶向實驗不同。
可用C1抑制劑或α1抗胰蛋白酶藉由複合物形成來測定凝血因子XI之活體內活化。在50名患有急性心肌梗塞(AMI)之患者之研究中，大約25%之患者之值高於複合物ELISA之正常範圍上限。此研究可證實，至少在患有AMI之患者之亞群中，凝血因子XI活化有助於凝血酶形成(Minnema,M.C.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20：2489-2493(2000))。第二研究確立冠狀動脈粥樣硬化程度與凝血因子XIa(呈與α 1抗胰蛋白酶之複合物)之間之正相關(Murakami,T.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15：1107-1113(1995))。在另一研究中，患者中高於90%之凝血因子XI含量與靜脈血栓形成風險增加至2.2倍相關(Meijers,J.C.M.等人，N.Engl.J.Med.,342：696-701(2000))。
同樣，較佳發現在活體外凝塊分析(例如活化部分凝血活素時間(aPTT)或凝血酶原時間(PT)分析)中，與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比，具有改良活性之新化合物。(aPTT及PT分析之說明參見Goodnight,S.H.等人，「Screening Tests of Hemostasis」,Disorders of Thrombosis and Hemostasis：A Clinical Guide，第2版，第41-51頁，McGraw-Hill,New York(2001))。
亦期望且較佳發現與已知絲胺酸蛋白酶抑制劑相比在以下種類(作為實例給出且不欲具有限制性)中之一或多者中具有有利改良特徵之化合物：(a)藥物動力學性質，包括口服生物利用性、半衰期及清除率；(b)醫藥性質；(c)劑量要求；(d)降低血液濃度峰穀特徵之因素；(e)增加活性藥物在受體處之濃度之因素；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向之因素；(g)減小不利副作用(包括對其他生物靶 之選擇性)之可能性之因素；及(h)改良製造成本或可行性之因素。
臨床前研究顯示，在維持止血之劑量下，小分子凝血因子XIa抑制劑在動脈及靜脈血栓形成之兔及大鼠模型中具有顯著抗血栓效應。(Wong P.C.等人，Journal of Thrombosis and Thrombolysis，32(2)：129-137(2011年8月)；Schumacher,W.等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(增刊1)：P1228(2005)；Schumacher,W.A.等人，Eur.J.Pharmacol.,167-174(2007))。此外，據觀察，特定XIa抑制劑對aPTT之活體外延長良好地預測本發明血栓形成模型之效能。因此，活體外aPTT測試可用活體內效能之替代方式。已顯示使用FXI反義(ASO)之臨床前研究及臨床研究在多種靜脈及動脈血栓形成模型中有效，與華法林或依諾肝素(enoxaparin)相當，且不增加出血(Bueller等人，DOI：10.1056/NEJMoa1405760(2014))。
如本文所用術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文所用「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包括：(a)抑制該疾病狀態，即阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，即引起該疾病狀態消退。
如本文所用「預防(prophylaxis)」或「預防(prevention)」涵蓋預防性治療哺乳動物、尤其人類之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知與一般群體相比增加罹患臨床疾病狀態之風險之因素來選擇預防性療法之患者。「預防」療法可分為(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為治療尚未呈現臨床疾病狀態之個體，而次級預防定義為預防相同或類似臨床疾病狀態之第二次發生。
如本文所用「風險降低」涵蓋降低出現臨床疾病狀態之發生率之療法。因此，初級及次級預防療法係降低風險之實例。
「治療有效量」意欲包括本發明化合物在單獨或組合投與時有 效抑制凝血因子XIa及/或血漿激肽釋放素及/或預防或治療本文所列示病症之量。在應用於組合時，該術語係指活性成份引起預防性或治療性效應之組合量，不管其係組合投與、依序投與抑或同時投與。
如本文所用術語「血栓形成」係指血栓之形成或存在；即血管內之凝塊，其可引起藉由血管供血之組織之缺血或梗塞。如本文所用術語「栓塞」係指凝塊或外來物質(由血流帶至其沈積位點)突然阻斷動脈。如本文所用術語「血栓栓塞」係指血栓性物質阻塞血管，該血栓性物質係由血流自原始位點攜帶而堵塞另一血管。術語「血栓栓塞性病症」導致「血栓性」及「栓塞性」病症(如上文所定義)二者。
如本文所用術語「血栓栓塞性病症」包括動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞性病症及心臟腔室或周邊循環中之血栓栓塞性病症。如本文所用術語「血栓栓塞性病症」亦包括選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房顫動、首次或復發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。醫療植入物或裝置包括(但不限於)：人工瓣膜、人造瓣膜、留置導管、支架、血液充氧器、分流器、血管出入口、心室輔助裝置及人造心臟或心臟腔室及血管移植物。程序包括(但不限於)：心肺旁路手術、經皮冠狀動脈介入治療及血液透析。在另一實施例中，術語「血栓栓塞性病症」包括急性冠狀動脈症候群、中風、深靜脈血栓形成及肺栓塞。
在另一實施例中，本發明提供治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心 房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供治療血栓栓塞性病症之方法，其中該血栓栓塞性病症選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成、心房顫動及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供血栓栓塞性病症之初級預防方法，其中該血栓栓塞性病症選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供血栓栓塞性病症之初級預防方法，其中該血栓栓塞性病症選自急性冠狀動脈症候群、中風、靜脈血栓形成及自醫療植入物及裝置引起之血栓形成。
在另一實施例中，本發明提供血栓栓塞性病症之次級預防方法，其中該血栓栓塞性病症選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、復發性心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。在另一實施例中，本發明提供血栓栓塞性病症之次級預防方法，其中該血栓栓塞性病症選自 急性冠狀動脈症候群、中風、心房顫動及靜脈血栓形成。
如本文所用術語「中風」係指因頸總動脈、內頸動脈或腦內動脈中之閉塞性血栓形成引起之栓塞性中風或動脈粥樣硬化血栓性中風。
應注意，血栓形成包括血管閉塞(例如，在旁路手術後)及再閉塞(例如，在經皮腔內冠狀動脈成形術期間或之後)。血栓栓塞性病症可因包括(但不限於)以下之病況而產生：動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長期不活動、動脈纖維性顫動、先天性血栓形成傾向、癌症、糖尿病、藥物或激素之效應及懷孕併發症。
血栓栓塞性病症通常與患有動脈粥樣硬化之患者有關。動脈粥樣硬化之風險因子包括(但不限於)男性性別、年齡、高血壓、脂質病症及糖尿病。動脈粥樣硬化之風險因子同時係動脈粥樣硬化併發症(即，血栓栓塞性病症)之風險因子。
類似地，動脈纖維性顫動通常與血栓栓塞性病症有關。動脈纖維性顫動及隨後血栓栓塞性病症之風險因子包括心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣疾病、高血壓心血管疾病、慢性肺病及多種雜項心臟異常以及甲狀腺毒症。
糖尿病通常與動脈粥樣硬化及血栓栓塞性病症有關。較常見2型糖尿病之風險因子包括(但不限於)家族史、肥胖症、體力活動缺乏、種族/族群、先前空腹葡萄糖異常或葡萄糖耐量測試異常、妊娠糖尿病史或「大嬰兒」分娩史、高血壓、低HDL膽固醇及多囊卵巢症候群。
先天性血栓形成傾向之風險因子包括凝血因子中之功能突變增加或抗凝血劑路徑或纖維蛋白溶解路徑中之功能突變損失。
血栓形成與各種腫瘤類型有關，例如，胰臟癌、乳癌、腦瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸道惡性病及霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤。最新研究表明，患有血栓形成之患者中之癌症頻率反映一般群體中具體癌症類型之頻率(Levitan,N.等人，Medicine(Baltimore),78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.,334(11)：677-681(1996)；Blom,J.W.等人，JAMA,293(6)：715-722(2005))。因此，男性中與血栓形成有關之最常見癌症係前列腺癌、結直腸癌、腦癌及肺癌，且在女性中與血栓形成有關之最常見癌症係乳癌、卵巢癌及肺癌。癌症患者中觀察到靜脈血栓栓塞(VTE)之比率顯著。不同腫瘤類型之間之不同VTE比率最可能與患者群體之選擇有關。具有血栓形成風險之癌症患者可具有以下風險因子中之任一者或全部：(i)癌症階段(即，存在轉移)，(ii)存在中央靜脈導管，(iii)手術及抗癌療法(包括化學療法)，及(iv)激素及抗血管生成藥。因此，一般臨床實踐給予晚期腫瘤患者肝素或低分子量肝素以預防血栓栓塞性病症。FDA已批准多種低分子量肝素製劑用於該等適應症。
在考慮預防醫學癌症患者之VTE時有三種主要臨床情形：(i)患者已長期臥床不起；(ii)行動患者正在接受化學療法或放射；及(iii)患者具有留置中央靜脈導管。未分級肝素(UFH)及低分子量肝素(LMWH)係經歷手術之癌症患者之有效抗血栓劑。(Mismetti,P.等人，British Journal of Surgery,88：913-930(2001)。)
A. 活體外分析
本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放素或凝血酶之抑制劑之有效性可分別使用相關純化絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定。在不存在及存在本發明化合物之兩種情況下量測相關絲胺酸蛋白酶對發色或螢光受質之水解速率。受質水解導致釋放pNA(對硝基苯胺)，其係以分光光度方式藉由量測在405nm下之吸光度增加來監測；或導致釋放AMC(胺基甲基香豆素)，其係以 分光光度方式藉由在380nm激發下量測在460nm下之發射增加來監測。在抑制劑存在下，吸光度或螢光之變化率之降低指示酶抑制。該等方法為熟習此項技術者已知。將此分析之結果表示為抑制常數Ki。
凝血因子XIa測定係在50mM HEPES緩衝液(pH為7.4，含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific))中進行。測定係使用最終濃度為25-200pM之純化人類凝血因子XIa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0002-0.001M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix或AnaSpec)來進行。
凝血因子VIIa測定係在0.005M氯化鈣、0.15M氯化鈉、0.05M HEPES緩衝液(含有.1% PEG 8000，pH為7.5)中進行。測定係使用最終分析濃度為0.5-10nM之純化人類凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重組人類凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、濃度為10-40nM之重組可溶性組織因子及濃度為0.001-0.0075M之合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)來進行。
凝血因子IXa測定係在0.005M氯化鈣、0.1M氯化鈉、0.0000001M Refludan(Berlex)、0.05M TRIS鹼及0.5% PEG 8000(pH為7.4)中進行。添加Refludan以抑制人類凝血因子IXa之商業製劑中之少量凝血酶。測定係使用最終分析濃度為20-100nM之純化人類凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及濃度為0.0004-0.0005M之合成受質PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)來進行。
凝血因子Xa測定係在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5，含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)中進行。測定係使用最終分析濃度為150-1000pM之純化人類凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及濃度為 0.0002-0.00035M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)來進行。
凝血因子XIIa測定係在0.05M HEPES緩衝液(pH為7.4，含有0.145M NaCl、0.05M KCl及0.1% PEG 8000)中進行。測定係使用最終濃度為4nM之純化人類凝血因子XIIa(American Diagnostica)及濃度為0.00015M之合成受質SPECTROZYME®312號(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica)來進行。
血漿激肽釋放素測定係在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5，含有0.1-0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)中進行。測定係使用最終分析濃度為200pM之純化人類激肽釋放酶(Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.00008-0.0004M之合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)來進行。
凝血酶測定係在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5，含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)中進行。測定係使用最終分析濃度為200-250pM之純化人類α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及濃度為0.0002-0.0004M之合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix或AnaSpec)來進行。
每一蛋白酶水解受質之米氏常數(Michaelis constant)Km係在25℃或37℃下在抑制劑不存在下測定。Ki值係藉由容許蛋白酶與受質在抑制劑存在下反應來測定。容許反應進行20-180分鐘時間(此取決於蛋白酶)且量測速率(吸光度或螢光隨時間變化之速率)。使用以下關係來計算Ki值：(Vmax*S)/(Km+S)
對於具有一個結合位點之競爭性抑制劑，(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))；或vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及 對於競爭性抑制劑，Ki=IC50/(1+S/Km)
其中：vo係對照在抑制劑不存在下之速率；vs係在抑制劑存在下之速率；Vmax係最大反應速率；I係抑制劑之濃度；A係最小剩餘活性(通常鎖定為零)；B係最大剩餘活性(通常鎖定為1.0)；n係希爾係數(Hill coefficient)，其係潛在抑制劑結合位點之數目及協同性之量度；IC50係抑制劑在分析條件下產生50%抑制之濃度；Ki係酶：抑制劑複合物之解離常數；S係受質之濃度；且Km係受質之米氏常數。
可藉由獲取給定蛋白酶之Ki值對所關注蛋白酶之Ki值之比率來評估化合物之選擇性(即，FXIa對蛋白酶P之選擇性=蛋白酶P之Ki/FXIa之Ki)。選擇性比率>20之化合物視為具有選擇性。
可使用標準或改良凝塊分析來測定本發明化合物作為凝血抑制劑之有效性。血漿凝塊時間在抑制劑存在下增加指示抗凝血。相對凝塊時間係在抑制劑存在下之凝塊時間除以在抑制劑不存在下之凝塊時間。此分析之結果可表示為IC1.5×或IC2×，即將凝血時間相對於在抑制劑不存在下之凝血時間增加1.5倍或2倍分別所需之抑制劑濃度。IC1.5×或IC2×係藉由使用跨過IC1.5×或IC2×之抑制劑濃度自相對凝血時間對抑制劑濃度曲線線性內插來獲得。
凝塊時間係使用檸檬酸化正常人類血漿以及自多個實驗室動物物種(例如，大鼠或兔)獲得之血漿來測定。自10mM DMSO原液開 始，將化合物稀釋至血漿中。DMSO之最終濃度小於2%。在自動化凝血分析儀(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中實施血漿凝塊分析。類似地，凝塊時間可自投用本發明化合物之實驗室動物物種或人類測定。
使用ACTIN®(Dade-Behring,Illinois)遵循包裝插頁中之說明來測定活化部分凝血活素時間(aPTT)。將血漿(0.05mL)升溫至37℃並保持1分鐘。向血漿中添加ACTIN®(0.05mL)並再培育2至5分鐘。向反應物中添加氯化鈣(25mM,0.05mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加氯化鈣之時刻直至檢測到凝塊之時間(秒)。
使用凝血活素(Innovin,Dade-Behring,Illinois)遵循包裝插頁中之說明來測定凝血酶原時間(PT)。將血漿(0.05mL)升溫至37℃並保持1分鐘。向血漿中添加凝血活素(0.1mL)以引發凝血。凝塊時間係自添加凝血活素之時刻直至檢測到凝塊時之時間(秒)。
胰凝乳蛋白酶測定係在50mM HEPES緩衝液(pH為7.4，含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific))中進行。測定係使用最終濃度為0.2-2nM之純化人類胰凝乳蛋白酶(Calbiochem)及濃度為0.0005-0.005M之合成受質S-2586(甲氧基-琥珀醯基-Arg-Pro-Tyr-pNA；Chromogenix)來進行。
胰蛋白酶測定係在0.1M磷酸鈉緩衝液(pH為7.5，含有0.2M氯化鈉及0.5% PEG 8000)中進行。測定係使用最終分析濃度為0.1-1nM之純化人類胰蛋白酶(Sigma)及濃度為0.0005-0.005M之合成受質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)來進行。
在上述凝血因子XIa分析中測試下文所揭示之例示性實例，且發現其具有凝血因子XIa抑制活性。觀察到凝血因子XIa抑制活性(Ki值)之範圍為
Figure 104103366-A0202-12-0125-696
10μM(10000nM)。
在上述血漿激肽釋放素分析中測試下文所揭示之例示性實例，且一些實例具有凝血因子XIa及血漿激肽釋放素抑制活性二者。對於 彼等觀察到血漿激肽釋放素抑制活性(Ki值)
Figure 104103366-A0202-12-0126-695
10μM(10000nM)之實例，報告抑制活性。
B. 活體內分析
本發明化合物作為抗血栓劑之有效性可使用相關活體內血栓形成模型(包括活體內電誘導頸動脈血栓形成模型及活體內兔動靜脈分流血栓形成模型)來測定。
a. 活體內電誘導頸動脈血栓形成(ECAT)模型
可在此研究中使用Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295：212-218(2000))所述之兔ECAT模型。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌內)及甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h，肌內)麻醉雄性新西蘭白兔。視需要補充該等麻醉劑。將電磁流量探針置於一段分離頸動脈上以監測血流量。將在引發血栓形成之前或之後給予(靜脈內、腹膜腔內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。使用引發血栓形成之前之藥物治療對測試藥劑預防血栓形成及降低血栓形成之風險的能力建模，而使用在引發之後之投藥對治療現有血栓性疾病之能力建模。藉由使用外部不銹鋼雙極電極將頸動脈以4mA電刺激3min來誘導血栓形成。經90min時間連續量測頸動脈血流量以監測血栓誘導之閉塞。藉由梯形法則計算90min內之總頸動脈血流量。然後藉由將90min內之總頸動脈血流量轉化為佔總對照頸動脈血流量之百分比來確定90min內之平均頸動脈流量，此在將對照血流量連續維持90min之情況下有效。藉由使用希爾S形Emax方程(Hill sigmoid Emax equation)之非線性最小平方回歸程式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計化合物之ED50(使90min內之平均頸動脈血流量增加至對照之50%之劑量)。
b. 活體內兔動靜脈(AV)分流血栓形成模型
可在此研究中使用Wong等人(Wong,P.C.等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.292：351-357(2000))所述之兔AV分流模型。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌內)及甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h，肌內)麻醉雄性新西蘭白兔。視需要補充該等麻醉劑。分離股動脈、頸靜脈及股靜脈且插入導管。在股動脈及股靜脈套管之間連接填充鹽水之AV分流裝置。AV分流裝置由tygon管道之外片(長度=8cm；內徑=7.9mm)及管道之內片(長度=2.5cm；內徑=4.8mm)組成。AV分流器亦含有8cm長之2-0絲線(Ethicon,Somerville,NJ)。血液自股動脈經由AV分流器流至股靜脈中。流動血液暴露於絲線誘導形成顯著血栓。40分鐘後，斷開分流器且稱重經血栓覆蓋之絲線。將在打開AV分流器之前給予(靜脈內、腹膜腔內、皮下或經口)測試藥劑或媒劑。測定每一治療組之血栓形成之抑制百分比。藉由使用希爾S形Emax方程之非線性最小平方回歸程式(DeltaGraph；SPSS公司，Chicago,IL)來估計ID50值(產生50%之血栓形成抑制之劑量)。
可在使用C1-酯酶抑制劑缺陷型小鼠之伊文思藍染料外滲分析(Evans Blue dye extravasation assay)中顯示該等化合物之抗炎效應。在此模型中，向小鼠投用本發明化合物，經由尾靜脈注射伊文思藍染料，且藉由分光光度計方式自組織提取物測定藍色染料之外滲。
可在活體外灌注系統中或藉由停跳手術程序在較大哺乳動物(包含狗及狒狒)中測試本發明化合物減輕或預防全身性發炎反應症候群之能力，例如如在停跳心血管程序期間所觀察者。用以評價本發明化合物之益處之讀出值包括(例如)減小之血小板損失、減小之血小板/白血球複合物、減小之血漿中之嗜中性球彈性蛋白酶含量、減小之補體因子活化及減小之接觸活化蛋白(血漿激肽釋放素、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之活化及/或消耗。
本發明化合物亦可用作其他絲胺酸蛋白酶(尤其人類凝血酶、人類血漿激肽釋放素及人類纖溶酶)之抑制劑。由於其抑制作用，指示 該等化合物用於預防或治療生理學反應，包括血液凝固、纖維蛋白溶解、血壓調控及發炎，以及上述種類之酶催化之傷口癒合。具體而言，該等化合物可用作治療因上述絲胺酸蛋白酶之升高凝血酶活性所致之疾病(例如心肌梗塞)之藥物，且可用作在出於診斷及其他商業目的將血液處理為血漿時用作抗凝血劑之試劑。
V. 醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投與，且皆使用彼等熟習醫藥領域技術者熟知之劑型。其可單獨投與，但通常將與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意指包含本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內公認用於將生物活性劑遞送至動物(具體而言哺乳動物)之介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，端視投與模式及劑型之性質而定。醫藥上可接受之載劑係根據彼等熟習此項技術者熟知之多種因素來調配。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物擬投與之個體；組合物之既定投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質二者，以及多種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外可包括多種不同成份及添加劑，該等其他成份由於彼等熟習此項技術者所熟知之各種原因包括於調配物中，例如，穩定活性劑、黏合劑等。關於醫藥上可接受之適宜載劑及其選擇中所涉及之因素之說明參見多個易於 獲得之來源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案將端視諸如以下等已知因素而變：具體藥劑之藥效學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。醫師或獸醫可確定預防、抵消或阻止血栓栓塞性病症之進展所需藥物之有效量並開處方。
藉助一般導則，在用於指定效應時，每一活性成份之日口服劑量將介於約0.001mg/kg體重至約1000mg/kg體重之間，較佳介於約0.01mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天之間，且最佳介於約0.1mg/kg/天至約20mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.001mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之間。本發明化合物可以單一日劑量投與，或總日劑量可以每天兩次、三次或四次之分開劑量投與。
亦可藉由非經腸投與(例如，靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。此外，可研發用於肌內及皮下遞送之調配物以確保逐漸釋放活性醫藥成份。在一個實施例中，醫藥組合物係固體調配物，例如噴霧乾燥組合物，其可原樣使用，或醫師或患者在使用前向其添加溶劑及/或稀釋劑。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。在以經皮遞送系統形式投與時，在整個劑量方案期間當然將連續而非間斷性地投與劑量。
化合物通常係以與根據既定投與形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且符合習用醫藥實踐之適宜醫藥稀釋劑、賦形 劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物來投與。
舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之口服投與而言，活性藥物組份可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類)組合；對於液體形式之口服投與而言，口服藥物組份可與任一口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。另外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可自多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺、或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚、或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物之受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚胺基己酸己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。固體分散物亦稱作固態分散物。在一些實施例中，本文所述任一化合物調配為噴霧乾燥分散物(SDD)。SDD係藥物於聚合物基質中之單相非晶形分子分散物。其係藉由將藥物及聚合物溶解於溶 劑(例如，丙酮、甲醇或諸如此類)中及將溶液噴霧乾燥製備之固體溶液。溶劑自液滴快速蒸發，此將以非晶形形式捕獲藥物之聚合物及藥物混合物快速固化為非晶形分子分散物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成份/劑量單位。在該等醫藥組合物中，以組合物之總重量計，活性成份通常將以約0.1重量%至95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成份及載劑粉末，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用相似稀釋劑來製備壓製錠劑。可將錠劑及膠囊二者製成持續釋放產物以經數小時時間連續釋放醫藥。壓製錠劑可經糖包衣或膜包衣以掩蔽任何不良味道並防止錠劑受到大氣影響，或經腸包衣以選擇性地在胃腸道中崩解。
用於口服投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
通常，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)係非經腸溶液之適宜載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(若需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸等單獨或組合之抗氧化劑係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
適宜醫藥載劑闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company中，該文獻係此領域中之標準參考文獻。
倘若將本發明化合物與其他抗凝血劑組合，則日劑量可為(例如)約0.1毫克至約100毫克本發明化合物及約0.1毫克至約100毫克/公斤患者體重。對於錠劑劑型，本發明化合物通常可以約5毫克/劑量單位至約300毫克/劑量單位之量存在，且第二抗凝血劑可以約1毫克/劑量單 位至約500毫克/劑量單位之量存在。
倘若本發明化合物係根據一般導則與抗血小板劑組合投與，則日劑量通常可為約0.01毫克至約300毫克本發明化合物及約50毫克至約150毫克抗血小板劑/公斤患者體重、較佳約0.1毫克至約4毫克本發明化合物及約1毫克至約3毫克抗血小板劑/公斤患者體重。
倘若本發明化合物係與血栓溶解劑組合投與，則日劑量通常可為約0.1毫克至約100毫克本發明化合物/公斤患者體重，且在血栓溶解劑之情形下，在與本發明化合物一起投與時，血栓溶解劑單獨投與時之常用劑量可減小約50-80%。
具體而言，在以單一劑量單位提供時，組合之活性成份之間可能存在化學相互作用。因此，在本發明化合物及第二治療劑以單一劑量單位組合時，其經調配使得儘管活性成份係以單一劑量單位組合，但活性成份之間之物理接觸降至最低(即減小)。舉例而言，一種活性成份可經腸包衣。藉由一種活性成份之腸包衣，不僅可能將組合活性成份之間之接觸降至最低，且亦可能控制該等組份中之一者在胃腸道中之釋放，使得該等組份中之一者不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成份亦可經一種材料包衣，該材料影響在整個胃腸道中之持續釋放且亦用於使組合活性成份之間之物理接觸降至最低。此外，持續釋放組份可另外經腸包衣，使得僅在腸中釋放此組份。另一方式會涉及組合產物之調配，其中一種組份經持續釋放及/或腸釋放聚合物包衣，且另一組份亦經聚合物(例如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或如業內已知之其他適當材料)包衣，以進一步分離活性組份。聚合物包衣用於形成與另一組份相互作用之額外障壁。
根據本揭示內容，彼等熟習此項技術者將易於明瞭將以單一劑型投與或在相同時間藉由相同方式以分開形式投與之本發明組合產物中之組份之間的接觸降至最低之該等以及其他方式。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含其他選自以下之治療劑之醫藥組合物：鉀通道開放劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血栓劑、促血栓溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATPase抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、抗炎劑、抗氧化劑、血管生成調節劑、抗骨質疏鬆劑、激素替代療法、激素受體調節劑、口服避孕劑、抗肥胖劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增殖劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍及胃食管返流疾病劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌素、甲狀腺模擬物、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質降低劑及調血脂療法及模擬缺血預處理及/或心肌頓抑之藥劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含選自以下之其他治療劑之醫藥組合物：抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質降低劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含選自以下之其他治療劑之醫藥組合物：華法林、未分級肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯、雙嘧達莫(dipyridamol)、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、埃替非巴肽、阿昔單抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、經修飾組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶、尿激酶及鏈球菌激酶或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係選自以下之抗高血壓劑：ACE抑制劑、AT-1受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗劑、腎 素抑制劑(阿利吉侖(aliskerin))及血管肽酶抑制劑；選自IKur抑制劑之抗心律不整劑、選自以下之抗凝血劑：凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他凝血因子XIa抑制劑、其他激肽釋放酶抑制劑、血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI-1)拮抗劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)抑制劑、凝血因子VIIa抑制劑、凝血因子IXa抑制劑及凝血因子Xa抑制劑；或選自以下之抗血小板劑：GPIIb/IIIa阻斷劑、GP Ib/IX阻斷劑、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑、蛋白酶活化受體4(PAR-4)拮抗劑、前列腺素E2受體EP3拮抗劑、膠原受體拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、凝血脂素受體拮抗劑、環氧合酶-1抑制劑及阿司匹林；或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑或其組合。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中其他治療劑係抗血小板劑氯吡格雷。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。 「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種其他治療劑同時投與所治療哺乳動物。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，可分開投與每一組份，但時間足夠接近以提供期望治療效應。
可與本發明化合物組合投與之化合物包括(但不限於)抗凝血劑、抗凝血酶劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑及抗缺血劑。
可與本發明化合物組合使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)包括華法林、肝素(未分級肝素或任一市售低分子量肝素，(例如LOVENOX®))、合成五糖、直接作用之凝血酶抑制劑(包含水蛭素及 阿加曲班)以及其他凝血因子VIIa抑制劑、凝血因子IXa抑制劑、凝血因子Xa抑制劑(例如，ARIXTRA®、阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及彼等揭示於WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919及WO 00/076970中者)、凝血因子XIa抑制劑及業內已知之活化TAFI及PAI-1之抑制劑。
如本文所用術語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示藉由(例如)抑制血小板之聚集、黏著或粒子內容物分泌來抑制血小板功能之藥劑。該等藥劑包括(但不限於)各種已知非類固醇抗炎藥(NSAID)，例如對乙醯胺酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲芬那酸酯、嗎啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、苯磺唑酮、舒林酸及其醫藥上可接受之鹽或前藥。在NSAID中，阿司匹林(乙醯基柳酸或ASA)及吡羅昔康較佳。其他適宜血小板抑制劑包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑(例如，替羅非班、埃替非巴肽、阿昔單抗及引替瑞林(integrelin))、凝血脂素-A2-受體拮抗劑(例如，伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如，雙嘧達莫、西洛他唑(cilostazol))及PDE-V抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化受體1(PAR-1)拮抗劑(例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。
與本發明化合物組合使用之適宜抗血小板劑之其他實例(含有或不含阿司匹林)係ADP(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，較佳係嘌呤型受體P2Y1及P2Y12之拮抗劑，且P2Y12拮抗劑更佳。較佳P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替格雷洛(ticagrelor)及坎格雷洛(cangrelor)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。噻 氯匹定及氯吡格雷亦係較佳化合物，此乃因已知其在使用中對胃腸道較阿司匹林更溫和。氯吡格雷係更佳藥劑。
較佳實例係本發明化合物、阿司匹林及另一抗血小板劑之三元組合。較佳地，抗血小板劑係氯吡格雷或普拉格雷，更佳係氯吡格雷。
如本文所用術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，破壞各種凝血酶調介之過程，例如凝血酶調介之血小板活化(即，例如，血小板聚集及/或血小板粒子內容物(包括血清素)之分泌)及/或纖維蛋白形成。多種凝血酶抑制劑為熟習此項技術者已知且預期該等抑制劑可與本發明化合物組合使用。該等抑制劑包括(但不限於)硼酸精胺酸衍生物、硼酸肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、達比加群、AZD-0837及彼等揭示於WO 98/37075及WO 02/044145中者，及其醫藥上可接受之鹽及前藥。硼酸精胺酸衍生物及硼酸肽包括
Figure 104103366-A0202-12-0136-693
酸之N-乙醯基及肽衍生物，例如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸之C-末端a-胺基
Figure 104103366-A0202-12-0136-694
酸衍生物及其相應異硫脲鎓類似物。如本文所用術語水蛭素包括水蛭素之適宜衍生物或類似物，其在本文中稱為水蛭素類似物，例如二硫酸水蛭素。
如本文所用術語血栓溶解(或纖維蛋白溶解)劑(或血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑)表示溶解血凝塊(血栓)之藥劑。該等藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(天然或重組TPA)及其經修飾形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈球菌激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase)(nPA)、凝血因子VIIa抑制劑、凝血酶抑制劑、凝血因子IXa、Xa及XIa之抑制劑、PAI-I抑制劑(即，組織血纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑之鈍化劑)、活化TAFI之抑制劑、α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑及茴醯化血纖維蛋白溶酶原鏈球菌激酶活化劑複合物，包括其醫藥上可接受之鹽或前藥。如本文所用術語阿尼普酶係指茴醯化血纖 維蛋白溶酶原鏈球菌激酶活化劑複合物，如(例如)歐洲專利申請案第028,489號中所述，其揭示內容係以引用方式併入本文中。如本文所用術語尿激酶意欲表示雙鏈及單鏈尿激酶，後者在本文中亦稱為尿激酶原。
與本發明化合物組合使用之適宜膽固醇/脂質降低劑及調血脂療法之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及其他他汀)、低密度脂蛋白(LDL)受體活性調節劑(例如，HOE-402、PCSK9抑制劑)、膽汁酸鉗合劑(例如，消膽胺(cholestyramine)及考來替泊(colestipol))、菸鹼酸或其衍生物(例如，NIASPAN®)、GPR109B(菸鹼酸受體)調節劑、非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(例如，吉非羅齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及苯紮貝特(benzafibrate))及其他過氧化體增殖子活化受體(PPAR)α調節劑、PPAR δ調節劑(例如，GW-501516)、PPAR γ調節劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone))、具有調節PPAR α、PPAR γ及PPAR δ之各種組合之活性之多功能的化合物、匹洛布克(probucol)或其衍生物(例如，AGI-1067)、膽固醇吸收抑制劑及/或尼曼-匹克(Niemann-Pick)C1樣轉運蛋白抑制劑(例如，依折麥布(ezetimibe))、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，CP-529414)、角鯊烯合酶抑制劑及/或角鯊烯環氧酶抑制劑或其混合物、醯基輔酶A：膽固醇基醯基轉移酶(ACAT)1抑制劑、ACAT2抑制劑、雙重ACAT1/2抑制劑、回腸膽汁酸轉運抑制劑(或頂端鈉共依賴性膽汁酸轉移抑制劑)、微粒體甘油三酯轉移蛋白質抑制劑、肝-X-受體(LXR)α調節劑、LXR β調節劑、LXR雙重α/β調節劑、FXR調節劑、ω 3脂肪酸(例如，3-PUFA)、植物固醇及/或植物固醇之脂肪酸酯(例如，用於BENECOL®人造奶油中之穀固醇酯)、內皮脂酶抑 制劑及活化膽固醇逆轉運之HDL功能模擬物(例如，apoAI衍生物或apoAI肽模擬物)。
本發明化合物亦可與可溶鳥苷酸環化酶抑制劑、凝乳酶抑制劑、ROMK抑制劑、ACE抑制劑、ATII抑制劑、ATR抑制劑、NEP抑制劑及其他化合物組合治療心臟衰竭。
本發明化合物亦可在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之抑制之測試或分析中用作標準或參考化合物，例如用作品質標準品或對照。該等化合物可以商業套組提供以(例如)用於涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之醫藥研究中。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者正確實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物時。在研發新的分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明化合物亦可用於涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之診斷分析中。舉例而言，可藉由將相關發色受質(例如凝血因子XIa之S2366)添加至一系列含有測試樣品及視情況一種本發明化合物之溶液中來測定凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素在未知樣品中之存在。若在含有測試樣品但不存在本發明化合物之溶液中觀察到產生pNA，則可推斷存在凝血因子XIa。
亦可在涉及血清樣品中之凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放素之定量之診斷分析中使用本發明之極有效之選擇性化合物，即彼等針對靶蛋白酶之Ki值小於或等於0.001μM且針對其他蛋白酶之Ki大於或等於0.1μM者。舉例而言，血清樣品中之凝血因子XIa之量可藉由在相關發色受質S2366存在下用本發明之有效凝血因子XIa抑制劑謹慎滴定蛋白酶活性來測定。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式之第一治療劑；及(c)包裝插頁，其陳述，該醫藥組合物可用於治療血栓栓塞性及/或發炎性病症(如先前所定義)。在另一實施例中，包裝插頁陳述，醫藥組合物可與第二治療劑組合(如先前所定義)用於治療血栓栓塞性及/或發炎性病症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於該第二容器內且組份(c)位於該第二容器內側或外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如，用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產物之任何其他容器。
第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁者。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如，紙板盒或塑膠盒)、條板箱、紙板箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可位於第二容器內側，未經任何物理方式附接至第一容器。或者，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，包裝插頁較佳經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法物理附接。或者，其可不經物理附接毗鄰或觸及第二容器外側。
包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之地區之管理機構(例如，美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁明確列舉已批准使用 醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任一材料製得，人們可在該材料上閱讀其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝插頁係其上已形成(例如，印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如，紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
根據實例性實施例之以下說明將明瞭本發明之其他特徵，該等實例性實施例係用於闡釋本發明且不意欲限制本發明。以下實例係使用本文所揭示之方法製備、分離及表徵。
VI. 包括方案之一般合成
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可用之多種方法來合成(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。下文闡述製備本發明化合物之一般合成方案。該等方案係闡釋性且不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之多個步驟以得到期望化合物。
藉由一般方案中闡述之方法製備之本發明化合物之實例在下文所闡述之中間體及實例部分中給出。均勻對掌性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來實施。舉例而言，均勻對掌性化合物可藉由使用對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知產生富含鏡像異構物之產物的方法來製備。該等方法包括(但不限於)在外消旋中間體中納入對掌性輔助官能基，其用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在該對掌性輔助官能基裂解後提供富含鏡像異構物之產物。
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。本發明化合物可使用下述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由其如彼等熟習此項技術者所瞭解之變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)彼等闡述於下文中者。該等反應係在適合於 所用試劑及材料且適合於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應瞭解，存於分子上之官能基應與所建議轉變一致。有時此需要判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種而非另一種具體製程方案，以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存於本發明所述化合物中之反應官能基之保護基團。闡述經訓練從業者之多種選擇之權威記載係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
本發明之代表性嘧啶酮化合物1a可如方案1中所述來製備。使用Xiao(Organic Letters,11：1421(2009))所述之經修改程序，在HATU及DBU存在下，在諸如CH3CN等溶劑中，適宜取代之嘧啶-4-醇衍生物1b可與適當取代之巨環胺1c偶合，以提供嘧啶酮化合物1a。在環A係經SEM保護之咪唑環時，使用採用二噁烷中之4N HCI或DCM中之TFA之另一去保護步驟來提供本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0141-940
方案2闡述適宜取代之嘧啶-4-醇衍生物1b之合成。在諸如休尼格鹼或磷酸鉀等鹼存在下，在諸如甲苯及乙醇等溶劑混合物或THF中，使用諸如Pd(PPh3)4或第2代Xphos等前觸媒使6-氯嘧啶-4-醇(2a)及適當取代之雜芳基
Figure 104103366-A0202-12-0141-272
酸或酯2c之間發生鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)，提供1b。或者，在使用4-氯-6-甲氧基嘧啶2b時，需要在升溫下採用HBr水溶液之另一去保護步驟以提供嘧啶-4-醇衍生物1b。
Figure 104103366-A0202-12-0142-941
根據方案3中所概述之一般方法，其中用於製備環A及B係6員雜環基(實例係吡啶)之本發明化合物之中間體可衍生自適當取代之醛3a。在無水硫酸銅或碳酸銫存在下，在諸如DCM等溶劑中，使根據Negi(Synthesis,991(1996))所述之經修改程序製備之醛3a(X=N，Y=Z=M=CH)與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺縮合，產生亞磺醯亞胺3b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64：1278(1999))。使用Kuduk(Tetrahedron Letters,45：6641(2004))所述之經修改程序，可將適宜取代之Grignard試劑(例如烯丙基溴化鎂)添加至亞磺醯亞胺3b，以產生呈非鏡像異構物混合物之亞磺醯胺3c，其可在該序列之各個階段分離。將烯丙基溴化鎂添加至亞磺醯亞胺3b之非鏡像選擇性可藉由根據Xu(Xu,M-H,Organic Letters,10(6)：1259(2008))之經修改程序採用氯化銦(1II)來改良。在諸如磷酸鉀等鹼存在下，在諸如DMSO及H2O等溶劑混合物或DMF中，使用諸如Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2錯合物等前觸媒使4-氯吡啶3c及適當取代之雜芳基
Figure 104103366-A0202-12-0142-273
酸或酯3e之間發生鈴木-宮浦偶合，提供3g。或者，可使用
Figure 104103366-A0202-12-0142-274
酸3d及適當取代之雜芳基鹵化物3f之間之鈴木-宮浦偶合來製備3g。保護基團互變可在兩個步驟中完成，以產生3h。或者，可首先在3c上進行保護基團互變，之後進行鈴木-宮浦偶合。然後可使用T3P®及諸如吡啶等鹼使苯胺3h與適當取代之羧酸3i偶合， 以產生醯胺3j。使用Lovely(Tetrahedron Letters,44：1379(2003))闡述之經修改程序，在用對甲苯磺酸預處理以形成吡啶鎓離子之後，可使用觸媒(例如第二代格拉布觸媒)在諸如DCM、DCE或甲苯等適宜溶劑中在升溫下經由環合歧化使3j環化，以產生含有吡啶之巨環化合物3k。可在碳載鈀或氧化鉑上用氫使烯烴還原，且隨後用DCM中之TFA或二噁烷中之4M HCl去保護，提供胺3l。可根據方案1使式3l化合物轉化為本發明中之化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0143-942
合成眾多種可用作製備本發明化合物之起始材料之經取代吡啶化合物之方法為業內所熟知且已廣泛評論。(可用於製備吡啶起始材料之方法之實例參見：Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976)； Abramovitch,R.A.編輯，「Pyridine and Its Derivatives」,The Chemistry of Heterocyclic Compounds,14(增刊1-4),John Wiley & Sons,New York(1974)；Boulton,A.J.等人編輯，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2：165-524,Pergamon Press,New York(1984)；McKillop,A.編輯，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,5：1-300,Pergamon Press,New York(1996)).
在適宜取代之
Figure 104103366-A0202-12-0144-275
酸並非市售之情形中，可修改此方法，其中使用Ishiyama,T.等人(J.Org.Chem.,60(23)：7508-7510(1995))之方法使雜芳基鹵化物經受鈀調介之與二硼物質(例如雙(頻哪醇)二硼或雙(新戊基二醇酯)二硼)之偶合，以提供相應4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷中間體。或者，此相同中間體可藉由中間體鹵化物與相應二烷氧基氫硼烷之反應來製備，如Murata等人(J.Org.Chem.,62(19)：6458-6459(1997))所述。硼頻哪醇酯中間體可代替
Figure 104103366-A0202-12-0144-276
酸用於與芳基/雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯偶合，或硼頻哪醇酯中間體可轉化為
Figure 104103366-A0202-12-0144-277
酸。或者，相應
Figure 104103366-A0202-12-0144-278
酸可藉由以下方式來製備：芳基/雜芳基鹵化物發生金屬-鹵素交換，用三烷氧基硼酸酯試劑淬滅，並進行水性處理(workup)，以提供
Figure 104103366-A0202-12-0144-279
酸(Miyaura,N.等人，Chem.Rev.,95：2457(1995))。
亦認識到，中間體合成之範圍可進一步擴展，不僅限於使用鈴木-宮浦偶合方法，此乃因上述前體雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯亦係Stille、Negishi、Hiyama及Kumada型交叉偶合方法之前體(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(2000)；Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in Organic Synthesis,John Wiley & Sons(1996))。
用於製備其中環A係咪唑環之本發明化合物之中間體可根據方案 4中概述之一般方法自經適當N保護之烯丙基甘胺酸(4a)製備(Contour-Galcera等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,11(5)：741-745(2001))。在諸如碳酸氫鉀、碳酸鉀或碳酸銫等適宜鹼存在下，在諸如DMF等適宜溶劑中，4a與具有雜芳基之適宜取代之α-溴-酮(4b)縮合，提供酮基酯中間體，該中間體可藉由在過量乙酸銨存在下在諸如甲苯或二甲苯等溶劑中加熱來環化，以提供咪唑(4c)。此後一轉變可便捷地在160℃下在微波反應器中小規模實施，或藉由使混合物回流，同時經由Dean-Stark分離器移除水來大規模實施。然後藉由在諸如氫化鈉或二環己基甲基胺等鹼存在下，在諸如THF或DCM等溶劑中，用SEM-Cl處理來保護所得咪唑中間體(4c)。然後藉由在含有過量氫氧化銨之密封器皿中，在碘化銅、諸如碳酸鉀等鹼及催化量之DMSO溶劑中之脯胺酸存在下加熱，將所得雜芳基溴化物(4d)轉化為相應胺基-雜環基(4e)。用適宜鏈烯酸及諸如T3P®或BOP試劑等偶合劑，或者藉由在諸如TEA、DIPEA或吡啶等鹼存在下用鏈烯醯氯處理使4e醯化，提供二烯4f，其藉由在稀釋溶液中，在對甲苯磺酸及第二代格拉布觸媒存在下，在諸如DCM或DCE等適宜溶劑中加熱經歷環合歧化，以提供相應巨環化合物(4g)。或者，RCM可在無pTsOH時在微波中在升溫下運行。還原雙鍵，之後在室溫下用NBS溴化，提供4h。與甲基
Figure 104103366-A0202-12-0145-280
酸或四甲基錫烷鈴木-宮浦偶合且移除保護基團(PG)，提供中間體4i。可在方案1中所述之步驟後將中間體4i轉化為本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0146-943
方案5闡述本發明中之中間體，其中環B係雜環基(實例係吡唑)。氯吡啶3b經歷保護基團互變以提供5a，其可在膦配體及諸如碳酸鉀等鹼存在下，在諸如DMF或DMA等溶劑中，在與諸如Pd(OAc)2等Pd(II)鹽一起加熱時與4-硝基吡唑5b偶合，如Sames(Goikhman,R.、Jacques,T.L.及Sames,D.,J.Am.Chem.Soc,131：3042(2009))所述。使硝基吡唑5c發生鋅/HOAc還原，之後用適當取代之羧酸5d使其醯胺化，提供5e。然後使用格拉布第二代釕觸媒經由環合歧化完成巨環化，以產生5f。所得烯烴之氫化及保護基團裂解產生胺5g。可在根據方案1與適當取代之嘧啶-4-醇衍生物1b偶合後，將式5g化合物轉化為本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0147-944
具有備選區域化學吡唑取代之本發明化合物可如方案6中所示來合成。在R係適當保護基團(實例係三甲基矽基乙氧基甲基)時，可在6a去保護變為6b後，在諸如Cu(OAc)2等Cu(II)鹽存在下與
Figure 104103366-A0202-12-0147-282
酸反應後，或在CuI及二胺配體存在下與芳基碘化物反應後，在鹼性條件下用烷基鹵化物進行烷基化。在大多數情形中，烷基化繼續進行以僅產生6c中所示之產物。在所選情形中，形成具有方案5中所示之吡唑區域化學之產物作為次要組份。
具有備選區域化學吡唑取代之本發明化合物可如方案6中所示來合成。在R係適當保護基團(實例係三甲基矽基乙氧基甲基)時，可在6a去保護變為6b後，在諸如Cu(OAc)2等Cu(II)鹽存在下與
Figure 104103366-A0202-12-0147-283
酸反應後，或在CuI及二胺配體存在下與芳基碘化物反應後，在鹼性條件下用烷基鹵化物進行烷基化。在大多數情形中，烷基化繼續進行以僅產 生6c中所示之產物。在所選情形中，形成具有方案5中所示之吡唑區域化學之產物作為次要組份。
Figure 104103366-A0202-12-0148-945
用於製備其中R1a係-F之本發明化合物之中間體可根據方案7來製備。烯烴5f可經受氫氟化，產生多達4種異構烷基氟化物。在分離該等異構物後，藉由TFA或HCl之作用完成胺保護基團之去保護，如先前在方案3-5中所示。可根據方案1中所述之程序將中間體7a及7b處理為本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0148-946
用於製備對應於式V之本發明化合物之中間體可根據方案8來製 備。使氯吡啶5a與含水肼反應以生成經取代肼8a。此肼可在用α-氰基酮8b處理後環化，以產生胺基吡唑8c。可根據方案1及3中所述之程序將該等中間體(8c)處理為本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0149-947
方案9闡述適宜取代之嘧啶-4-醇衍生物之合成，其中G1係經取代苯基。可在一鍋式兩步驟序列中將苯胺9a轉化為適宜取代之三唑9b。特定而言，將苯胺9a原位轉化為芳基疊氮化物，之後在諸如Cu2O等銅觸媒之存在下用適宜取代之炔烴進行環加成，以提供9b。根據方案2使9b去甲基化，提供嘧啶-4-醇衍生物9c。在R10係三甲基矽基時，可在矽膠存在下在升溫下用NCS將矽基部分轉化為氯化物。可用p-TsOH、NaNO2及NaI將苯胺9a轉化為碘化物9d。使碘化物9d經受多種N-芳基化或鈴木-宮浦偶合，之後進行根據方案2去甲基化，產生額外嘧啶-4-醇衍生物9e。在R8係四唑時，中間體9g可藉由以下方式來製備：首先用三甲氧基甲烷及疊氮化鈉處理苯胺9a，之後根據方案2進行去甲基化。
Figure 104103366-A0202-12-0150-948
方案10闡述適宜取代之嘧啶-4-醇衍生物之合成，其中R8係噻二唑。可藉由用Pd觸媒與1-(三甲基矽基)乙酮偶合將溴化物10a轉化為乙醯基化合物10b。可使10b與肼基甲酸乙酯反應以形成10c，其在用SOCl2處理後產生噻二唑化合物10d。中間體10e可根據方案2藉由10d之去甲基化來獲得。
Figure 104103366-A0202-12-0150-949
其中環A係甲氧基-吡啶之本發明化合物之代表性合成概述於方案11中。使用苯甲醛11a與(S)-第三丁基(1-(二甲氧基磷醯基)-2-側氧 基己-5-烯-3-基)胺基甲酸酯(如先前所述合成)進行Horner-Wadsworth-Emmons反應，提供11b。然後，藉由用NH4OAc處理使烯酮11b轉化為關鍵中間體11c，且藉由對掌性層析分離為11d1及11d2。對掌性分離產物11d2之甲基化產生2-甲氧基吡啶11e。硝基之Zn調介還原提供苯胺11f。藉由合成技術中已知之方法使苯胺11f與2-甲基丁-3-烯酸偶合，導致形成11g。以下環合歧化形成兩種異構物11h1及11h2。11h1及11h2之氫化及去保護產生關鍵中間體11l1及11l2，其可偶合以提供本發明化合物。
Figure 104103366-A0202-12-0151-950
本發明之相應吡啶酮化合物亦可藉由方案12至14中概述之方法來製備。
Figure 104103366-A0202-12-0152-951
Figure 104103366-A0202-12-0152-952
Figure 104103366-A0202-12-0153-953
本發明之其他含唑化合物亦可經由方案15中所示之示意圖藉由遵循針對吡啶/單環系統概述之程序來獲得。
Figure 104103366-A0202-12-0153-954
中間體及最終產物之純化係經由正相或反相層析來實施。除非另外指示，否則正相層析係使用預先充填之SiO2柱以己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度溶析來實施。反相製備型HPLC係使用C18管柱以溶劑A(90%水，10% MeOH，0.1% TFA)及溶劑B(10%水，90% MeOH，0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(90%水，10% ACN，0.1% TFA)及溶劑B(10%水，90% ACN，0.1% TFA，UV 220nm)之梯度或溶劑A(98%水，2% ACN，0.05% TFA)及溶劑B(98% ACN，2%水，0.05% TFA，UV 220nm)之梯度溶析，(或)使用SunFire Prep C18 OBD 5μ 30×100mm，以0-100% B之25min梯度溶析來實施。A=H2O/ACN/TFA 90：10：0.1。B=ACN/H2O/TFA 90：10：0.1。
除非另有所述，否則最終產物之分析係藉由反相分析型HPLC來實施。
方法A：Waters SunFire管柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。使用10-100%溶劑B運行12min，然後100%溶劑B運行3min之梯度溶析(0.5mL/min)。溶劑A係(95%水，5%乙腈，0.05% TFA)且溶劑B係(5%水，95%乙腈，0.05% TFA，UV 254nm)。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
方法C：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含有0.1% TFA；移動相B：95：5乙腈：水，含有0.1% TFA；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
方法X：ZORBAX® SB C18管柱(4.6×75mm)。使用0-100%溶劑B運行8min，然後100%溶劑B運行2min之梯度溶析(2.5mL/min)。溶劑A係(90%水，10% MeOH,0.02% H3PO4)且溶劑B係(10%水，90% MeOH,0.02% H3PO4,UV 220nm)。
中間體1
製備N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0155-955
1A. 製備N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將Et3N(2.1mL,15.3mmol)添加至4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(3g,12.7mmol)及TFAA(2.2mL,15.3mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。將溶液於rt下攪拌1h。然後將溶液濃縮至約15mL體積並藉由正相矽膠層析(己烷-EtOAc梯度)純化，以產生呈白色粉末之N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(4g,12.06mmol,95%產率)。
1B. 製備N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
使N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(3.2g,9.65mmol)於HOAc(20ml)及48% HBr水溶液(5.5ml,48.2mmol)中之透明橙色溶液升溫至60℃並保持1.5h。使反應物冷卻至rt並在真空中移除溶劑。將EtOAc(100mL)及飽和NaHCO3水溶液添加至殘餘物中。用EtOAc(50mL)兩次萃取水性層。經MgSO4乾燥合併有機層且濃縮。將殘餘物與Et2O一起研磨並過濾，以產生呈白色粉末之N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.2g,3.78mmol,39.2%產率)。
中間體2
製備(R)-2-甲基丁-3-烯酸
Figure 104103366-A0202-12-0155-956
2A. 製備(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮
在0℃下向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g,55.9mmol)及NMM(6.14mL,55.9mmol)於THF(62mL)中之溶液中逐滴添加特戊醯氯(6.87mL, 55.9mmol)。使反應混合物冷卻至-78℃，並攪拌約2h。在單獨燒瓶中：在-78℃下向(R)-4-苄基噁唑啶-2-酮(8.25g,46.6mmol)於THF(126mL)中之溶液中逐滴添加己烷中之2.5M nBuLi(20.49mL,51.2mmol)。在35min後，將此反應物經由套管轉移至第一反應物中。將反應混合物在-78℃下攪拌2h，然後移除冷浴，並用飽和NH4Cl淬滅反應。用水稀釋反應物，並用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生黃色油(15g)。藉由矽膠層析純化，提供呈無色油之(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(6.59g,55%)。MS(ESI)m/z：282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.36-7.19(m,5H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm。亦獲得呈白色固體之另一非鏡像異構物(R)-4-苄基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(4.6g,38%)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。
2B. 製備(R)-2-甲基丁-3-烯酸
在0℃下向(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(6.05g,23.33mmol)於THF(146mL)中之透明無色溶液中逐滴添加30% aq H2O2(9.53mL,93mmol)，之後添加2N LiOH(23.33mL,46.7mmol)。在30min後，用25mL飽和Na2SO3及25mL飽和NaHCO3淬滅反應。然後濃縮反應物以移除THF。用水稀釋殘餘物，並用CHCl3(3×)萃取。用濃HCl將水性層酸化至pH約3，然後將其用EtOAc(3×)萃取。合併EtOAc層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈無色油之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(2.15g,92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)ppm。
中間體3
製備6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0157-957
將含有6-氯嘧啶-4-醇(0.100g,0.766mmol)、(3-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0157-284
酸(0.534g,3.06mmol)及Pd(PPh3)4(0.089g,0.077mmol)之微波小瓶用Ar吹掃數分鐘。然後添加脫氣甲苯(1.53mL)及EtOH(1.53mL)，之後添加DIEA(0.54mL,3.06mmol)。將小瓶封蓋並將反應物在120℃下微波處理1h。使所得透明橙色溶液冷卻至rt並形成沈澱物。藉由過濾移除黃色固體，用1：1甲苯/EtOH清洗。在濾液中形成沈澱物。藉由過濾收集固體，用冷1：1甲苯/EtOH清洗，風乾，且在真空下乾燥，以產生呈白色固體之6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.0357g,21%產率)。MS(ESI)m/z：225.1(M+H)+及227.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br.s.,1H),8.31(d,J=1.1Hz,1H),7.87(ddd,J=8.0,7.2,1.7Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.36(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.72(br.s,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-117.48。
中間體4
製備6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0157-958
4A. 製備4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
將含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.0g,6.92mmol)、(3-氯-2,6-二氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0157-285
酸(1.996g,10.38mmol)及第2代XPhos前觸媒(0.272g,0.346 mmol)之燒瓶用Ar吹掃數分鐘，然後添加脫氣THF(13.84mL)及脫氣0.5M K3PO4(27.7mL,13.84mmol)。在rt下劇烈攪拌所得混濁粉色反應混合物。在2h後，用水稀釋反應物並用EtOAc(2×)萃取。合併有機層並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生稱重1.5g之橙棕色殘餘物。藉由正相層析純化產生呈灰白色固體之4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.242g,13.6%產率)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+及259.0(M+2+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=1.1Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.17(td,J=9.0,1.8Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),4.07(s,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-115.84(d,J=4.3Hz),-116.49(d,J=5.7Hz)。
4B. 製備6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇
使4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.240g,0.935mmol)於AcOH(9.35mL)及48% HBr水溶液(5.29mL,46.8mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在1h後，使反應物冷卻至rt，然後將其濃縮，以產生黃色固體。添加Et2O(10mL)，產生懸浮液。藉由過濾收集固體，用Et2O清洗，風乾，然後在真空下乾燥，以產生呈灰白色固體之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(0.258g,85%產率)。MS(ESI)m/z：243.0(M+H)+及245.0(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=1.1Hz,1H),7.77(td,J=8.7,5.6Hz,1H),7.32(td,J=9.1,1.7Hz,1H),6.63(d,J=0.6Hz,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-113.79(d,J=4.3Hz),-113.88(d,J=5.7Hz)。
中間體5
製備6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0159-959
5A.製備4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
將含有於DME(10mL)、EtOH(1.250mL)及水(1.250mL)中之4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.290g,2.007mmol)、(5-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0159-286
酸(0.35g,2.007mmol)及Na2CO3(0.213g,2.007mmol)之微波小瓶用N2吹掃數分鐘。然後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.082g,0.100mmol)並將小瓶封蓋。將反應物在100℃下在微波中加熱1h。然後用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，然後濃縮，以產生橙棕色殘餘物。藉由正相層析純化產生呈白色晶體之4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(400mg,84%產率)。MS(ESI)m/z：239.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),8.16(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),7.39(ddd,J=8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.12(dd,J=10.8,8.8Hz,1H),4.04(s,3H)。
5B. 製備6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
使4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(300mg,1.257mmol)於AcOH(12.57mL)及48% HBr水溶液(7mL,61.9mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在0.5h後，使反應物冷卻至rt並在高真空下濃縮至乾燥。向殘餘物中謹慎地添加飽和NaHCO3，以產生懸浮液。藉由過濾收集固體，用水、少量丙酮清洗，且風乾，以產生呈白色固體之6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(140mg,36.5%產率)。MS(ESI)m/z：225.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(br.s.,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),7.99(dd,J=6.6,2.9Hz,1H),7.61(ddd,J=6.6,4.3,2.1Hz,1H),7.43(dd,J=11.1,8.9Hz,1H),6.76(s,1H).
中間體6
製備(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0160-288
酸
Figure 104103366-A0202-12-0160-960
6A. 製備4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]乙烯基]吡啶
向S-(-)-第三丁基-亞磺醯胺(0.856g,7.06mmol)於DCM(14.1mL)中之溶液中依序添加CuSO4(2.481g,15.54mmol)及4-氯吡啶甲醛(1.0g,7.06mmol)。在rt下攪拌所得白色懸浮液。在3h後，經由CELITE®過濾棕色懸浮液，用DCM溶析，以產生透明棕色濾液。濃縮濾液產生稱重1.85g之棕色油。藉由正相層析純化產生1.31g呈透明黃色油之4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]乙烯基]吡啶。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
6B. 製備(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
經30min向InCl3(13.56g,61.3mmol)於THF(170mL)中之冷卻(0-5℃)混合物中逐滴添加Et2O中之1M烯丙基溴化鎂(62mL,61.3mmol)。使反應物升溫至rt。在rt下1h後，添加氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]乙烯基]吡啶(10g,40.9mmol)於EtOH(170mL)中之溶液。在3h後，在真空及50-55℃下濃縮反應物。在EtOAc(200mL)與水(50mL)之間分配粗材料並分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水性層。合併有機層並用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈黃色油之(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。
6C. 製備(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯 胺(75g,261mmol)溶解於MeOH(1500mL)中。添加6N HCl水溶液(750mL,4.5mol)。將反應物在rt下攪拌3h，然後濃縮。用水(2L)稀釋殘餘物，用EtOAc(500mL)洗滌。用飽和Na2CO3溶液鹼化水性層，然後用EtOAc(3×1L)萃取。用水(1L)及鹽水(1L)洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空及50-55℃下濃縮，以產生粗產物(43g,90%)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。將粗產物(42g,230mmol)溶解於DCM(420mL)中且添加Et3N(32.1mL,230mmol)，之後逐滴添加Boc2O(53.4mL,230mmol)。將反應物在rt下攪拌3h。用DCM(1L)稀釋反應物，用水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。然後使用矽膠層析純化粗產物，以產生呈淺黃色固體之(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯(61g,86%)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。
6D. 製備(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0161-289
酸三氟乙酸鹽
向如在中間體23中所述製備之5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.198g,5.30mmol)及(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.54mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加KOAc(1.041g,10.61mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.289g,0.354mmol)。將反應物用Ar吹掃10min。然後密封反應混合物並在85℃下攪拌12h。使反應混合物冷卻至rt，然後將其用EtOAc稀釋並用水洗滌。用EtOAc萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由反相層析純化提供呈白色固體之(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0161-290
酸三氟乙酸鹽(1.1g,77%)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=5.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(dd,J=5.8,0.6Hz,1H),5.79(ddt,J=17.1,10.2,7.1Hz,1H),5.11-5.03(m,2H),4.86(t,J=7.0Hz, 1H),2.69-2.55(m,2H),1.40(br.s.,9H)ppm。
中間體7
製備6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0162-961
7A.製備N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向4-氯-3-氟苯胺(10.67g,73.3mmol)及Na2CO3(13.21g,125mmol)於Et2O(300mL)中之冷卻(-10℃)懸浮液中逐滴添加TFAA(12.23mL,88mmol)。使混合物升溫至rt過夜。用己烷(300mL)稀釋混合物並過濾。用冰水、10% NaHCO3水溶液及鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈淺黃色固體之N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(17g,96%產率)。MS(ESI)m/z：242.1(M+H)+。
7B. 製備(3-氯-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0162-291
酸
經15min向N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.500g,2.070mmol)於THF(8.28mL)中之冷卻(-78℃)透明無色溶液中逐滴添加己烷中之2.5M nBuLi(1.74mL,4.35mmol)，保持內部溫度低於-65℃。將所得透明黃色溶液在-78℃下攪拌10min。經1h使反應物升溫至-50℃。然後使反應物冷卻至-78℃並逐滴添加B(O-i-Pr)3(1.051mL,4.55mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30min，然後移除冰浴並使反應物升溫至rt且在rt下攪拌1h。此後，使反應物冷卻至-5℃，然後藉由逐滴添加1.0M HCl(5mL)，之後添加水(5mL)來淬滅。將所得混濁黃色反應混合物在rt下攪拌45min。用EtOAc稀釋反應物並分離各層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生淺橙色固體。在THF(10mL)與0.5M HCl(20mL)之間分配固體並劇烈攪拌4h。然 後分離各層並濃縮透明無色水性層，以產生呈白色固體之(3-氯-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0163-292
酸(0.1599g,34.2%產率)。MS(ESI)m/z：189.9[M+H]+。
7C.製備4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
根據在中間體3中所述之程序使用(3-氯-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0163-293
酸製備4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。MS(ESI)m/z：253.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=1.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,8.3Hz,1H),7.01(dd,J=3.0,1.1Hz,1H),6.61(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),4.04(s,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-119.92(s,1F)。
7D. 製備4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸鹽
在微波小瓶中，向冷卻至0℃之CH3CN(1.8mL)中之4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.045g,0.177mmol)添加亞硝酸異戊酯(0.036mL,0.266mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.035mL,0.266mmol)。觀察到氣體逸出。在5min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt。在1h後，添加三甲基矽基乙炔(0.076mL,0.532mmol)。用微波蓋替代隔片並密封。將反應物在120℃下在微波中加熱總計4h。將反應物濃縮至幾乎乾燥，然後藉由反相層析純化，以產生呈透明玻璃之4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(27mg,0.088mmol)。MS(ESI)m/z：306.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=0.4Hz,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.38(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.06(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.02(s),-112.27(s)。
7E. 製備6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
根據在中間體5針對合成6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇所述之程 序，藉由用4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶替代4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：292.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,=1.1Hz,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.52(s,1H)。
中間體8
製備6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0164-962
8A. 製備4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
根據在中間體5中所述之程序，藉由用4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺替代(5-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0164-294
酸來合成4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。MS(ESI)m/z：236.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J=0.9Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),4.02(s,3H)。
8B. 製備6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
根據針對合成6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇所述之程序，藉由用4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺替代4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺來合成6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：274.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.35(d,J=1.1Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.74-7.69(m,1H),6.39 (d,J=0.9Hz,1H)。
中間體9
製備6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0165-963
9A. 製備4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺
Figure 104103366-A0202-12-0165-964
在20mL微波小瓶中添加2-溴-4-氯苯胺(3g,14.53mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(5.53g,21.80mmol)、KOAc(3.66g,37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加成物(0.32g,0.44mmol)及DMSO(9mL)。用N2吹掃所得懸浮液，封蓋並在80℃下加熱22h。使反應物冷卻至rt。添加水以溶解鹽，然後過濾反應物。將剩餘固體懸浮於DCM中並過濾不溶固體。濃縮濾液，然後藉由正相層析純化，以產生呈白色固體之4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(3.15g,86%產率)。MS(ESI)m/z：172.3(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H)。
9B. 製備4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
Figure 104103366-A0202-12-0165-965
含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.13g,21.62mmol)、4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(7.31g,21.62mmol)、Na2CO3(2.29g,21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.81ml)及水(10.81ml)之RBF配備有冷凝器。將混合物用Ar吹掃數分鐘，然後添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加成物(1.77g,2.16mmol)。將反應物在90℃下加熱5h。使反應物冷卻至rt，用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，濃縮並藉由正相層析純化，以產生呈黃色固體之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.86g,56.1%產率)。MS(ESI)m/z：236.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=1.1Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03(s,3H)。
9C. 製備4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0166-966
在0℃下向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.5g,6.36mmol)於ACN(90ml)中之溶液中添加亞硝酸3-甲基丁基酯(1.28ml,9.55mmol)，之後逐滴添加TMSN3(1.26ml,9.55mmol)。觀察到氣體逸出。在10分鐘後，移除冰浴，並使反應物升溫至rt。在1h後，添加乙炔基三甲基矽烷(2.72ml,19.09mmol)及Cu2O(0.09g,0.64mmol)並將反應物再攪拌1h。在EtOAc及飽和NH4Cl中分配反應物並分離各層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化產生呈黃色固體之4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-甲氧基嘧啶(2.13g,5.92mmol,93%產率)。MS(ESI)m/z：360.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=1.1Hz,1H),7.82(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32-0.28(m,9H)。
9D. 製備4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0167-967
向4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.56g,4.33mmol)於ACN(28.9ml)中之溶液中添加NCS(2.03g,15.17mmol)及矽膠(6.51g,108mmol)。將反應物在80℃下攪拌1h。然後，過濾反應物以移除矽膠並用EtOAc洗滌所收集矽膠。用水(2×)、鹽水洗滌濾液並濃縮。藉由正相層析純化產生呈黃色泡沫之4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(0.90g,64.5%產率)。MS(ESI)m/z：322.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=2A Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=0.9Hz,1H),3.98(s,3H)。
9E. 製備6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0167-968
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(900mg,2.79mmol)於AcOH(6ml)中之溶液中添加48% HBr水溶液(3ml,26.5mmol)。將混合物在85℃下攪拌1h。將反應物濃縮至乾燥，然後 在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。分離混合物並用EtOAc(2×)萃取水性層。合併有機層，濃縮，然後藉由正相層析純化殘餘物，以產生白色固體。將固體懸浮於Et2O中，過濾並用Et2O洗滌，以產生呈白色固體之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(610mg,70.9%產率)。MS(ESI)m/z：308.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=0.9Hz,1H)。
中間體10
製備6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0168-969
10A.製備N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在-10℃及N2下向4-氯-3-氟苯胺(10.67g,73.3mmol)及Na2CO3(24.5g,125mmol)於Et2O(300mL)中之懸浮液中逐滴添加TFAA(12.23mL,88mmol)。使混合物升溫至rt，然後攪拌18h。用己烷(300mL)稀釋反應混合物並過濾。用冰水、10% NaHCO3水溶液及鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，並濃縮。獲得呈淺黃色固體之N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(17g,96%產率)。MS(ESI)m/z：242.1(M+H)+。
10B. 製備(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0168-295
酸
經15min向N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(5g,20.70mmol)於THF(69.0ml)中之冷卻(-78℃)透明無色溶液中逐滴添加己烷中之2.5M BuLi(16.56ml,41.4mmol)，保持內部溫度低於-60℃。將所得透明黃色溶液在-78℃下攪拌10min，然後經1h使反應物升溫至-50 ℃。使所得透明棕色溶液冷卻至-78℃，然後逐滴添加B(O-iPr)3(10.51ml,45.5mmol)。將反應物在-78℃下攪拌10min，然後移除冰浴並使反應物升溫至rt。將所得橙色懸浮液在rt下攪拌2h，然後在冰浴中冷卻並用1N HCl(40ml)淬滅。使反應混合物升溫至40℃並保持1h，然後冷卻至rt。用EtOAc稀釋反應物並分離各層。用鹽水洗滌有機層並濃縮。藉由正相層析純化提供(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0169-296
酸(3g,76.6%產率)。MS(ESI)m/z：190.1(M+H)+。
10C. 製備4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
反應係在350ml耐壓瓶中進行。將4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.784g,12.34mmol)、(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0169-297
酸(3.3g,12.34mmol)於甲苯(25ml)及EtOH(25ml)中之溶液用N2吹掃數分鐘。添加DIEA(4.31ml,24.68mmol)，之後添加Pd(Ph3P)4(1.426g,1.234mmol)。將燒瓶封蓋且將反應物在120℃下加熱2h，然後冷卻至rt，並濃縮。藉由正相層析純化提供呈黃色固體之4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2g,45.2%產率)。MS(ESI)m/z：254.0(M+H)+。
10D. 製備4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0169-970
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.1g,8.28mmol)於ACN(118ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中中添加亞硝酸異戊酯(1.67ml,12.42mmol)，之後逐滴添加TMSN3(1.63ml,12.42mmol)。在10min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt。在2h後，添加乙炔基三甲基矽烷(3.54ml,24.84mmol)及Cu2O(0.118g,0.83mmol)，且將反應物在rt 下攪拌1.5h。然後用EtOAc稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由正相層析純化提供呈棕色固體之4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g,87%產率)。MS(ESI)m/z：378.1(M+H)+。
10E. 製備4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0170-971
在配備有攪拌棒及冷凝器之RBF中添加4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g,7.17mmol)、NCS(3.35g,25.1mmol)及矽膠(10.77g,179mmol)，之後添加ACN(47.8ml)。將反應物在80℃下加熱1h，然後冷卻至rt。過濾反應物，並濃縮濾液。將殘餘物再溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，並濃縮。藉由正相層析純化提供呈黃色固體之4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(1.05g,43.0%產率)。MS(ESI)m/z：340.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=0.7Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.02(s,3H)。
10F. 製備6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇.
Figure 104103366-A0202-12-0170-972
使4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶 (1.05g,3.09mmol)於HOAc(15.43ml)及48% HBr水溶液(17.46ml,154mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃並保持3h，然後冷卻至rt並濃縮。使黃色膠懸浮於EtOAc中並用飽和NaHCO3(2×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加Et2O(10ml)，且對所得懸浮液進行超音處理，然後過濾。用Et2O(2ml)清洗固體，抽吸風乾，以提供呈白色固體之6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.79g,78%產率)。MS(ESI)m/z：326.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.57(s,1H)。
中間體11
製備6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0171-973
11A. 製備4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.2g,0.79mmol)於ACN(11.26ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.16mL,1.18mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.16mL,1.18mmol)。在10min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt。在2h後，添加Cu2O(0.011g,0.079mmol)。將3,3,3-三氟丙-1-炔(0.5mL,0.79mmol)氣體鼓泡通過反應物5min，然後將反應物封蓋並在rt下攪拌。在1h後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由正相層析純化提供呈黃色固體之4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.24g,81%產 率)。MS(ESI)m/z：374.3(M+H)+。
11B. 製備6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
將4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g,0.268mmol)於HOAc(1.34ml)及48% HBr水溶液(1.51ml,13.38mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃並保持3h，然後冷卻至rt並濃縮。用EtOAc懸浮黃色膠，用飽和NaHCO3(2×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加Et2O(3ml)且對所得懸浮液進行超音處理，然後過濾。用Et2O(2ml)清洗固體，抽吸風乾，以提供呈白色固體之6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.07g,72.7%產率)。MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。1H NMR(400MHZ,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.91-7.84(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.61(br.s.,1H)。
中間體12
製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0172-974
12A. 製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1g,3.94mmol)於ACN(56.3ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.79ml,5.91mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.79ml,5.91mmol)。在10min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt且在rt下攪拌1h。隨後，添加丙炔醯胺(0.817g,11.83mmol)及Cu2O(0.056g,0.394mmol)。在1h 後，用EtOAc稀釋黃色混濁反應物，並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生黃色固體。添加DCM(10ml)並對所得混合物進行超音處理。過濾懸浮液並風乾固體。獲得呈黃色固體之1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1.003g,73.0%產率)。MS(ESI)m/z：349.0(M+H)+。
12B. 製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1.003g,2.88mmol)於EtOAc(13ml)中之懸浮液中添加TEA(1.20ml,8.63mmol)，之後逐滴添加T3P®(50%，於EtOAc中)(5.14ml,8.63mmol)。將反應物在120℃下微波處理30min，然後將其冷卻至rt。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供棕色固體。藉由正相層析純化提供呈黃色固體之1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.815g,86%產率)。MS(ESI)m/z：331.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.89(dd,J=1.9,1.2Hz,1H),4.03(s,3H)。
12C. 製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
在rt下向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.81g,2.449mmol)於ACN(16.33ml)中之懸浮液中添加TMSI(2.00ml,14.70mmol)，然後將透明溶液加熱至50℃。在18h後，使反應物冷卻至rt。將反應物傾倒至10% Na2S2O3溶液中並用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生殘餘物。將殘餘物懸浮於DCM(20ml)中，過濾，並用 DCM清洗固體，且風乾以提供呈白色固體之1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.73g,94%產率)。MS(ESI)m/z：317.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.62(s,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-114.93(s,1F)。
中間體13
製備6-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0174-975
13A. 製備4-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.42mmol)於ACN(6.06ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.086ml,0.64mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.084ml,0.64mmol)。在10min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt，且將反應物在rt下攪拌1h。隨後，添加乙炔基環丙烷(0.120g,1.27mmol)及Cu2O(6.07mg,0.042mmol)。為燒瓶配備回流冷凝器並將反應物加熱至50℃且保持1h，然後使反應物冷卻至rt。用DCM稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由正相層析及之後的反相層析純化提供呈黃色油之4-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.024g,17.3%產率)。MS(ESI)m/z：328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=0.9Hz,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.29(s,1H),6.35(d,J=0.9Hz,1H),3.96(s,3H),1.96(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),1.02- 0.95(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
13B. 製備6-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽。
使4-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.024g,0.073mmol)於HOAc(0.73ml)及48% HBr水溶液(0.41ml,3.66mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃並保持3h，然後冷卻至rt並濃縮。將黃色膠懸浮於EtOAc中且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加Et2O(3ml)，超音處理，並過濾。用Et2O(2ml)清洗固體，抽吸風乾，以提供呈黃色固體之6-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽(0.03g,100%產率)。MS(ESI)m/z：314.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(d,J=0.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),6.48(d,J=0.9Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.11-1.04(m,2H),0.91-0.84(m,2H)。
中間體14
製備6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0175-976
14A. 製備4-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.39mmol)於ACN(5.6ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.079ml,0.59mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.078ml,0.59mmol)。在10min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt。在1h後，添加乙炔基環丙 烷(0.112g,1.18mmol)及Cu2O(5.64mg,0.039mmol)。為燒瓶配備回流冷凝器並將反應物加熱至50℃且保持1h，然後使反應物冷卻至rt。用DCM稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由正相層析純化提供呈黃色油之4-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,36.7%產率)。MS(ESI)m/z：346.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=0.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.76(t,J=1.2Hz,1H),4.00(s,3H),1.90(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),0.98-0.91(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
14B. 製備6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
使4-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,0.145mmol)於HOAc(1.45ml)及48% HBr水溶液(0.82ml,7.23mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃並保持3h，然後使反應物冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供呈黃色固體之6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.04g,83%產率)。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.50-6.47(m,1H),1.97(tt,J=8.5,5.1Hz,1H),1.01-0.95(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -115.39(s)。
中間體15
製備6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0177-977
15A. 製備4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0177-978
在0℃下向如中間體9B中所述製備之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.0g,4.24mmol)於ACN(60.6ml)中之溶液中添加亞硝酸3-甲基丁基酯(0.86ml,6.36mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.84ml,6.36mmol)。觀察到氣體逸出。在10分鐘後，移除冰浴，並使反應物升溫至rt。在2h後，添加Cu2O(61mg,0.42mmol)，之後經5min時間緩慢鼓泡3,3,3-三氟丙-1-炔氣體。再過10min後，在DCM與飽和NH4Cl之間分配反應物，然後分離各層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化產生呈黃色固體之4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g,97%產率)。MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.00(d,J=0.7Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),3.98(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.10(s)。
15B. 製備6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0178-979
向4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g,4.10mmol)於AcOH(10ml)中之溶液中添加48% HBr水溶液(5ml,44.2mmol)。將混合物在85℃下攪拌1h。將反應物濃縮至乾燥，然後在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。分離各層並用EtOAc(2×)萃取水性層。合併有機層並用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下減少溶劑直至開始形成某種固體為止。將所得懸浮液與Et2O一起研磨。過濾固體並用Et2O洗滌，以產生呈淺黃色固體之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(1g,71.3%產率)。MS(ESI)m/z：342.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(d,J=0.7Hz,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.70-7.62(m,1H),6.45(d,J=0.9Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-62.61(s)。
中間體16
製備6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0178-980
16A. 製備{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇
Figure 104103366-A0202-12-0179-981
以與如在中間體9C中所述之針對製備4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶所述之程序類似之方式，藉由用炔丙醇(0.38ml,6.36mmol)替代乙炔基三甲基矽烷來製備{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(0.44g,52.5%產率)。MS(ESI)m/z：318.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),6.42(d,J=1.1Hz,1H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),3.93(s,3H)。
16B. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
Figure 104103366-A0202-12-0179-982
向{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(95mg,0.3mmol)於DMSO(1mL)中之溶液中添加IBX(92mg,0.33mmol)，且將反應物在rt下攪拌14h。添加水及飽和NaHCO3並用EtOAc(2×)萃取混合物。合併有機層，濃縮並藉由正相層析純化，以產生呈白色固體之1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(82mg,87%產率)。MS(ESI)m/z：316.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H),8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),6.59(d,J=1.1Hz,1H),3.97(s,3H)。
16C. 製備4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0180-983
向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(427mg,1.35mmol)於DCM(30ml)中之溶液中添加DAST(0.54ml,4.1mmol)並將反應物在rt下攪拌過夜。用水淬滅反應且用DCM萃取。濃縮有機層並藉由正相層析純化，以產生呈黃色固體之4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(441mg,97%產率)。MS(ESI)m/z：338.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=0.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.52(d,J=1.1Hz,1H),4.03-3.87(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.40(s)。
16D. 製備6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0180-984
以與如在中間體9E所述之針對製備6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇所述之程序類似之方式，藉由用4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(441mg,1.31mmol)替代4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶來製備6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(370mg, 88%產率)。MS(ESI)m/z：324.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.92(t,J=54.6Hz,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.69(s)。
中間體17
製備6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0181-985
17A. 製備4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
向溶解於AcOH(3mL)中之4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(300mg,1.183mmol)添加三甲氧基甲烷(377mg,3.55mmol)，在rt下攪拌。在30min後，添加NaN3(231mg,3.55mmol)且在rt下攪拌16h。向反應混合物中添加水並形成沈澱物。過濾混合物以收集固體殘餘物，且用EtOAc萃取濾液，並用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生粗固體，然後將該粗固體與所收集之初始固體殘餘物合併。藉由正相層析純化粗材料，以提供4-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(367mg,100%產率)。MS(ESI)m/z：307.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.86(dd,J=1.9,1.2Hz,1H),3.98(s,3H)。
17B. 製備6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
向4-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(50mg,0.163mmol)、NaI(244mg,1.630mmol)溶解於ACN(1.6ml)中之溶液中添加TMSCl(0.2ml,1.630mmol)。將所得反應混合物在rt下攪拌23 h。向反應混合物中添加CELITE®，過濾漿液並濃縮所收集有機物以產生粗固體。藉由正相層析來純化，之後與Et2O一起研磨，提供呈白色固體之6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(46mg,96%產率)。MS(ESI)m/z：293.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.75(s,1H),8.40(s,1H),8.28(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.02(s,1H)。
中間體18
製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0182-986
18A. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0182-987
以與如在中間體9C中所述之針對製備4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶所述之程序類似之方式，藉由用丙-2-炔醯胺(176mg,2.55mmol)替代乙炔基三甲基矽烷來製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(300mg,80%產率)。MS(ESI)m/z：331.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=0.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.05(br.s.,1H),6.53(d,J=0.9Hz,1H),5.66(br.s.,1H),3.97(s,3H)。
18B. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0183-988
向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(91mg,0.28mmol)及TEA(115μl,0.83mmol)於EtOAc(6.88ml)中之懸浮液中逐滴添加T3P®(50%，於EtOAc中)(0.49ml,0.83mmol)。將反應物在120℃下微波處理1h。添加額外TEA(115μl,0.83mmol)及T3P®(50%，於EtOAc中)(0.49ml,0.83mmol)並將反應物在120℃下再微波處理30min。用EtOAc稀釋反應物並用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化產生呈白色固體之1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(91mg,100%產率)。MS(ESI)m/z：313.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=0.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=1.1Hz,1H),4.00(s,3H)。
18C. 製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0183-989
在rt下向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(91mg,0.29mmol)於ACN(3mL)中之懸浮液中添加TMSI(0.2mL,1.47mmol)，且將溶液在50℃下加熱15h。將反應物傾倒至10% Na2S2O3及飽和NaHCO3中，然後用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併有機層。在靜置時，自有機層沈澱出固體。過濾固體並用EtOAc清洗 且風乾，以產生呈白色固體之1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(60mg,69.0%產率)。MS(ESI)m/z：299.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,1H)。
中間體19
製備(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0184-990
19A. 製備4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
在0℃下向4-硝基-1H-吡唑(5.0g,44.2mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加N-環己基-N-甲基環己胺(0.948mL,4.43mmol)，之後逐滴添加SEM-Cl(12.55mL,70.7mmol)。然後使反應混合物逐漸升溫至rt並攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由正相層析純化，以產生呈透明油之4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.4g,21%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),8.10(s,1H),5.46(s,2H),3.67-3.55(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.05- -0.03(m,9H)。
19B. 製備(S)-(1-(4-(4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯
向N2沖洗之耐壓小瓶中添加如在中間體23中所述製備之(S)-苄基(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸酯(1.9g,6.00mmol)、如在中間體41A中所述製備之4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.6g,6.60mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.323g,0.90 mmol)、PvOH(0.209mL,1.80mmol)及K2CO3(2.48g,17.9mmol)。然後向上述混合物中添加N,N-二甲基乙醯胺(45mL)並將小瓶用N2吹掃5min。然後向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.135g,0.600mmol)。再次用N2吹掃反應混合物。密封小瓶並在120℃下在微波中加熱1h。使反應混合物冷卻至rt並在10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水性層並用鹽水(15mL)洗滌合併有機層且經MgSO4乾燥。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈棕色油之(S)-(1-(4-(4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.92g,58%產率)。MS(ESI)m/z：524.2(M+H)+。
19C. 製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑- 5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯
在40℃下加熱如在中間體41B中所述製備之(S)-(1-(4-(4-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.92g,3.68mmol)於MeOH(20mL)及AcOH(2mL)中之溶液。然後向上述透明溶液中緩慢添加Zn(0.481g,7.35mmol，3部分(50：25：25%))，且在相同溫度下攪拌5min。藉由LCMS監測反應混合物，且一旦完成，向冷卻反應混合物中添加2.0g K2CO3(1g用於1mL AcOH)及2mL水。將反應混合物攪拌5min，然後經CELITE®墊過濾並濃縮，以產生粗產物。然後在EtOAc(30mL)與飽和NaHCO3(15mL)溶液之間分配粗產物。分離有機層並經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈淺黃色油之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.15g,63%產率)。MS(ESI)m/z：494.4(M+H)+。
19D. 製備((S)-1-(4-(4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1-((2-(三甲基矽基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加如在實例41C中所述製備之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.15g,2.33mmol)及EtOAc(15mL)之溶液。使溶液冷卻至-10℃並添加如在中間體2中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(350mg,3.49mmol)、吡啶(0.564mL,6.99mmol)及T3P®(2.77mL,4.66mmol)。移除冷卻浴並使溶液升溫至rt，然後攪拌20h時間。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(20mL)萃取水性層。用鹽水(15mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析來純化，產生((S)-1-(4-(4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.12g,79%產率)。MS(ESI)m/z：576.4[M+H]+。
19E. 製備N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸苄基酯
向N2沖洗之250mL 3頸RBF中添加如在中間體41D中所述製備之((S)-1-(4-(4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸苄基酯(1.12g,1.945mmol)於DCE(18mL)中之溶液。將溶液用Ar噴射15min。以一份添加第二代格拉布觸媒(662mg,0.778mmol)。將反應混合物在120℃下在微波中加熱30min。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13- 基]胺基甲酸苄基酯(477mg,42%產率)。MS(ESI)m/z：548.3[M+H]+。
19F. 製備(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將Pd/C(0.93g,0.871mmol)添加至250mL Parr氫化燒瓶中，該燒瓶含有如在中間體41E中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸苄基酯(477mg,0.871mmol)於EtOH(20mL)中之溶液。用N2吹掃燒瓶並加壓至55psi H2，且將其攪拌4h。經由CELITE®墊過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(245mg,64%產率)。MS(ESI)m/z：416.4[M+H]+。
中間體20
製備6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0187-991
20A. 製備4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.507g,2.151mmol)溶解於AcOH(5.4ml)中之溶液中添加三甲氧基甲烷(0.685g,6.45mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌30min。此後，添加NaN3(0.420g,6.45mmol)並將反應混合物在rt下攪拌16h。添加水以形成沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，並用EtOAc萃取濾液，然後將其用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生粗固體。藉由正相層析純化合併固體殘餘物，以提供呈灰白色固體之4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基 嘧啶(0.59g,95%產率)。MS(ESI)m/z：289.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.62(d,J=0.9Hz,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
20B. 製備6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
向4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.59g,2.044mmol)、NaI(3.06g,20.44mmol)於ACN(20.44ml)中之溶液中添加TMSCl(2.6ml,20.44mmol)，且將反應物在rt下攪拌16h。將CELITE®添加至反應混合物中，過濾漿液並濃縮，以產生粗固體混合物。藉由正相層析純化固體，然後自EtOAc重結晶，以產生呈白色固體之6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(370mg,66%產率)。MS(ESI)m/z：275.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.62(br.s.,1H),9.72(s,1H),7.97(d,J=0.7Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.82-7.78(m,1H),6.48(d,J=0.7Hz,1H)。
中間體21
製備6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基}-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0188-992
21A. 製備(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.058g,4.17mmol)於ACN(59.6ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.84ml,6.26mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.82ml,6.26mmol)。在10 min後，移除冷浴，且使反應物升溫至rt。添加炔丙醇(0.75ml,12.51mmol)及Cu2O(0.060g,0.42mmol)。在1h後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由正相層析純化粗產物，以產生呈黃色泡沫之(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.8g,57.1%產率)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,J=1.1Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.81(t,J=1.2Hz,1H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),4.00(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,1H)。
21B. 製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
向(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.8g,2.38mmol)於DMSO(9.53ml)中之溶液中添加IBX(0.734g,2.62mmol)，且在rt下攪拌反應物。在18h後，添加水及飽和NaHCO3並用EtOAc(2×)萃取反應混合物。合併有機層，且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化提供呈白色固體之1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(0.64g,80%產率)。MS(ESI)m/z：334.4(M+H)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.71(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.88(dd,J=1.8,1.1Hz,1H),4.01(s,3H)。
21C. 製備4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(0.3g,0.9mmol)於DCM(24ml)中之溶液中添加DAST(0.54ml,4.09mmol)。將反應物在rt下攪拌22h。向反應物中添加水並用DCM 萃取所得混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化提供呈白色固體之4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.256g,80%產率)。MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=0.9Hz,1H),7.94(t,J=1.3Hz,1H),7.69(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.00-6.69(m,2H),4.00(s,3H)。
21D. 製備6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
使4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.256g,0.72mmol)於HOAc(3.6ml)及48% HBr水溶液(4.07ml,36.0mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃並保持3h，然後使反應物冷卻至rt並濃縮。使黃色膠懸浮於EtOAc中並用飽和NaHCO3(2×)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使殘餘物懸浮於Et2O(3ml)中，超音處理，並過濾。用Et2O(2ml)清洗固體，抽吸風乾，以提供呈黃色固體之6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.23g,94%產率)。MS(ESI)m/z：342.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(t,J=1.4Hz,1H),8.05(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.98(t,J=54.0Hz,1H),6.58(t,J=1.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -114.68(s),-115.20(s)。
中間體22
製備6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0190-993
22A. 製備7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑
在rt下向7-溴-5-氯-1H-吲唑(5.0g,21.60mmol)及K2CO3(14.93g,108mmol)於DMSO(24.91ml)中之溶液中添加CH3I(1.62ml,25.9mmol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。用水稀釋反應物，且經由Buchner漏斗過濾所得固體，用水洗滌，並在真空下乾燥。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析分離區域異構物，且自管柱溶析之第一異構物係7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(2.83g,53.4%)，如藉由1H NMR及負性NOE所確認。MS(ESI)m/z：245(M+H)+及247(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12-8.09(m,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),4.32(s,3H)。
22B. 製備5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑
在rt下向7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.07mmol)於二噁烷(20.37ml)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(1.190g,4.68mmol)及KOAc(1.839g,18.74mmol)。用Ar吹掃反應物(3×)。添加Pd(dppf)Cl2 DCM錯合物(0.266g,0.326mmol)，再次用Ar吹掃反應物，並加熱至90℃。在攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至rt，用水稀釋，用EtOAc(3×)萃取，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析純化粗殘餘物，以產生呈在靜置時緩慢固化之油之5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.47g,39.4%產率)。MS(ESI)m/z：293.0(M+H)+及295.0(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),4.23(s,3H),1.40(s,12H)。
22C. 製備5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑
向大型微波小瓶中添加於DME(5.56ml)/EtOH(0.696ml)中之4- 氯-6-甲氧基嘧啶(0.201g,1.391mmol)、5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.407g,1.391mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.70ml,1.391mmol)。將混合物用Ar吹掃數分鐘，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.114g,0.139mmol)，然後在90℃下加熱。在4h後，使反應混合物冷卻至rt，用水稀釋，並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生橙棕色殘餘物。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析來純化粗材料，以產生呈固體之5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(0.382,100%)。MS(ESI)m/z：275.1(M+H)+及277.1(M+2+H)+。
22D. 製備6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
使5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(0.382g,1.391mmol)於AcOH(3ml)及48% HBr水溶液(1.639ml,14.49mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在3h後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3洗滌。用額外EtOAc萃取水性層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用Et2O懸浮所得固體，過濾，且在真空下乾燥，以產生呈白色固體之6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.085g,23.5%)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H)+及263.0(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.78(br.s.,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),6.66(s,1H),3.87(s,3H)。
中間體23
製備N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0192-994
23A. 製備4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]乙烯基]吡啶 向S-(-)-第三丁基-亞磺醯胺(0.856g,7.06mmol)於DCM(14.13mL)中之溶液中依序添加CuSO4(2.481g,15.54mmol)及4-氯吡啶甲醛(1.0g,7.06mmol)。在rt下攪拌白色懸浮液。在3h後，經由CELITE®過濾棕色懸浮液，用DCM溶析，以產生透明棕色濾液。濃縮產生稱重1.85g之呈棕色油之粗產物。藉由正相層析純化產生呈透明黃色油之N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.31g)。MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
23B. 製備(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
經30min向InCl3(13.56g,61.3mmol)於THF(170mL)中之冷卻(0-5℃)混合物中逐滴添加Et2O中之1M烯丙基溴化鎂(62mL,61.3mmol)。使反應物升溫至rt。在1h後，將4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]乙烯基]吡啶(10g,40.9mmol)於EtOH(170mL)中之溶液添加至反應混合物。在2-3h後，在真空及50-55℃下濃縮反應物。在EtOAc(200ml)與水(50ml)之間分配粗材料並分離各層。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。合併有機層並用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈黃色油之(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。
23C. 製備(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺
將(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(75g,261mmol)溶解於MeOH(1500mL)中。添加6N HCl(750ml,4.5mol)。將反應物在rt下攪拌2-3h，然後濃縮。用水(2L)稀釋殘餘物，用EtOAc(500ml)洗滌。用飽和Na2CO3水溶液鹼化水性層，然後萃取至EtOAc(3×1L)中。用水(1L)及鹽水(1L)洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空及50-55℃下濃縮，以產生(1S)-1-(4-氯 吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(43g,90%)。MS(ESI)m/z：183.2(M+H)+。
23D. 製備N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(42g,230mmol)溶解於DCM(420mL)中，添加Et3N(32.1mL,230mmol)，之後逐滴添加BOC2O(53.4mL,230mmol)。將反應物在rt下攪拌2-3h。用過量DCM(1L)稀釋反應物，用水(500ml)及鹽水(500ml)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。使用矽膠層析純化粗產物，以產生呈淺黃色固體之N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(61g,86%)。MS(ESI)m/z：283.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.44(d,1H),7.26-7.16(dd,2H),5.69-5.61(m,1H),5.59(bs,1H),5.07-5.03(m,2H),4.76(bs,1H),2.62-2.55(m,2H),1.42(s,9H)。
中間體24
製備N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0194-995
24A. 製備(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向3-溴苯甲醛(7.8g,42.2mmol)中添加於DCM(211ml)中之(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.11g,42.2mmol)、Cs2CO3(20.60g,63.2mmol)，並將所得反應混合物攪拌5天。然後用鹽水(50ml)及DCM(50ml)分配反應混合物。用DCM(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化產生呈琥珀色油之(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.8g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.74(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H), 1.34-1.22(m,9H)。MS(ESI)m/z：290(M+H)+。
24B. 製備(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向3頸燒瓶中冷卻至0℃之THF(190ml)中之(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.8g,40.9mmol)添加烯丙基溴化物(3.90ml,45.0mmol)及In(6.58g,57.3mmol)。在rt下攪拌18h後，將反應物加熱至50℃且保持6h，然後在rt下攪拌18h。經由CELITE®過濾反應混合物並用水(100ml)淬滅濾液。在水性層中形成黏稠透明凝膠狀材料。用EtOAc(4×75ml)萃取有機物。用鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈透明油之(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6g,71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(t,J=1.8Hz,1H),7.41(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),5.79-5.66(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.46(ddd,J=8.1,5.6,2.0Hz,1H),3.69(s,1H),2.63-2.53(m,1H),2.53-2.40(m,1H),1.23-1.19(m,9H)。
24C. 製備N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0195-996
向於MeOH(300ml)中之(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.6g,29.1mmol)添加濃HCl(4ml)。在3h後，濃縮反應物並將殘餘物溶解於DCM(300ml)中，冷卻至0℃，然後添加DCM(20ml)中之TEA(16.20ml,116mmol)及Boc2O(6.75ml,29.1mmol)。在18h後，添加額外Boc2O(1g)並將反應物攪拌4h。用水(100ml)淬滅反應並用DCM(3×50ml)萃取。用鹽水(50ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為 溶析劑之正相層析純化產生呈白色固體之N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(7.3g,77%)。MS(ESI)m/z：326.08(M+H)+。
中間體25
製備N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯
Figure 104103366-A0202-12-0196-997
25A. 製備(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向溶解於DCM(200mL)中之3-溴-5-氟苯甲醛(25g,123mol)中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14.96g,123mol)及Cs2CO3(40.2g,123mol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。此後，過濾反應混合物並濃縮，以產生黃色油。使用用己烷及EtOAc溶析之120g矽膠ISCO管柱純化黃色油，以產生呈黃色油之(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35g,93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.55(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.84-7.76(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS m/z 306.1(M+H)。
25B. 製備(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在大型3頸RB燒瓶中將N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亞甲基]-2,2-二甲基丙醯胺(35g,114mol)溶解於THF(500mL)中，並用Ar沖洗。使溶液冷卻至0℃並添加In粉(18.4g,160mol)，之後逐滴添加烯丙基溴化物(15.2g,126mol)。將反應物在0℃下攪拌2h，然後移除冰浴並將反應混合物在rt下攪拌過夜。用水(2L)淬滅反應並經由CELITE®過濾凝膠狀材料。將濾液濃縮為油性物質。將粗材料溶解於水(2L)中並用EtOAc(4×200mL)萃取有機物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產 生油。經由矽膠ISCO管柱純化油性液體且用DCM/MeOH溶析，以提供呈半固體物質之(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(34.9g,88%產率)。LCMS m/z 348.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.79-5.65(m,1H),5.46-5.42(m,1H),5.04-4.98(m,2H),4.41-4.34(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.09(s,9H)。
25C. 製備N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯
向(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21.9g,100mol)溶解於MeOH(100mL)中之冷卻0℃溶液中逐滴添加濃HCl(50mL)，然後將反應物在0℃下攪拌48h。此後，濃縮反應混合物，以產生白色固體物質。將殘餘物溶解於水(1L)中並用EtOAc(2×200mL)萃取有機物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮為棕色油(11.5g)。用NaOH鹼化水性層並用EtOAc(2×300mL)萃取有機物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮為棕色油(18g)。將合併油溶解於DCM(500mL)中並向其中添加Boc2O(22g)，之後添加TEA(15mL)並將反應混合物在rt下攪拌過夜。濃縮反應混合物並經由330g矽膠Isco管柱用己烷及EtOAc溶析來純化，以產生白色固體。將白色固體與己烷一起研磨並藉由過濾收集沈澱物，以產生N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯(29.5g,87%產率)。
中間體26
製備N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯
Figure 104103366-A0202-12-0197-998
26A. 製備(R)-N-[(1E)-(5-氯吡啶-3-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將5-溴菸鹼醛(6.6g,35.9mmol)溶解於DCM(200mL)中。向溶液 中添加Cs2CO(11.68g,35.9mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.34g,35.9mol)，然後將反應混合物在rt下攪拌過夜。過濾無機物並濃縮濾液，以提供呈油之(R)-N-[(1E)-(5-氯吡啶-3-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.4g,100%產率)。LCMS m/z=291.3。
26B. 製備(R)-N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在0℃下向(R)-N-[(1E)-(5-氯吡啶-3-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.36g,35.8mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加In粉(5.76g,50.2mmol)，之後添加烯丙基溴化物(3.72mL,43.0mmol)。密封反應混合物並在0℃下劇烈攪拌1h，然後升溫至rt並攪拌過夜。用形成細粒之銦金屬使反應物逐漸自淺黃色變為黃綠色變為深黃綠色。墨綠色異質溶液之LCMS顯示期望產物峰及質量。經由CELITE®墊過濾溶液並用EtOAc洗滌。濃縮溶液，以提供黃色固體物質。將固體溶解於MeOH(100mL)中並添加4N HCl於二噁烷(25mL)中之溶液。在rt下攪拌所得溶液。在6h後，添加濃HCl(1mL)並繼續攪拌1h。濃縮反應混合物，以產生黃色固體。將固體溶解於THF及二噁烷及DCM之混合物(1：1：1,200mL)中。向此溶液中添加TEA(20mL)，之後添加Boc2O(8.1g,37.1mmol)並將反應混合物攪拌過夜。LCMS確認形成期望產物。向反應混合物中添加水(200mL)並經由CELITE®墊過濾混合物，且用EtOAc(200mL)洗滌。用EtOAc(2×100mL)萃取水性層。經MgSO4乾燥合併有機層，過濾並濃縮以產生紅棕色油。經由80g矽膠ISCO管柱純化粗材料且用己烷及EtOAc溶析。獲得呈淺黃色半固體物質之(R)-N-[(1S)-1-(5-氯吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4.3g,36.7%產率)。LCMS m/z 327.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61-8.59(m,1H),8.51-8.48(m,1H),7.77-7.74(m,1H),5.76-5.63(m,1H),5.23-5.14(m,2H),5.00-4.84(m,1H), 4.83-4.70(m,1H),2.60-2.44(m,2H),1.48-1.35(m,9H)。
中間體27
製備N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0199-999
27A. 製備(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0199-1000
經10min向(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.03g,108mmol)及Cs2CO3(52.5g,161mmol)於DCM(400ml)中之攪拌懸浮液中添加2-溴吡啶-4-甲醛(20g,108mmol)。然後將反應混合物在rt下攪拌18.5h。濃縮反應混合物並用EtOAc(50ml)稀釋殘餘物且用鹽水(3×20ml)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮濾液。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈白色固體之(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(27.2g,87%)。MS(ESI)m/z：289-291.0(M+H)+。
27B. 製備(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0199-1001
向(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.73g,2.52mmol)及In(0.435g,3.79mmol)於THF(6ml)中之溶液中緩慢添加3-溴丙-1-烯(0.458g,3.79mmol)並將所得溶液在60℃下加熱18h。冷卻反應混合物，經由CELITE®過濾並濃縮濾液。向殘餘物中添加EtOAc(100ml)及5% NaHCO3水溶液(1L)且立即形成乳液。經由 紙過濾懸浮液。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色液體之(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(0.62g,74%)。MS(ESI)m/z：331-333.0(M+H)+。
27C. 製備N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0200-1002
向(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.38g,4.17mmol)於MeOH(10ml)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl(5.21mL,20.83mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1.5h，然後濃縮。向所得殘餘物中添加ACN(10ml)、TEA(5.8ml,41.7mmol)及Boc2O(1.818g,8.33mmol)。在18h後，濃縮反應混合物並在EtOAc中吸收殘餘物，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化所得殘餘物，以提供呈淺黃色油之N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.80g,58.7%)。MS(ESI)m/z：324-326.1(M+H)+。
中間體28
製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0200-1003
28A. 製備(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.712g,14.13mmol)於DCM(61.4mL)中之溶液中添加Cs2CO3(6.91g,21.19mmol)及6-氯吡啶甲醛(2.0 g,14.13mmol)。在rt下攪拌所得白色懸浮液。在17h後，過濾反應物。用EtOAc(100ml)稀釋濾液並用鹽水(3×50mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以產生呈黃色油之(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.58g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.79(t,J=7.7Hz,1H),7.45(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),1.28(s,10H)。
28B. 製備(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，及28C. 製備(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(S)-N-[(1E)-(6-氯吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.73g,7.07mmol)及In(0.92g,10.60mmol)於THF(17.7ml)中之混合物中緩慢添加3-溴丙-1-烯(0.92g,10.60mmol)。將反應物在60℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt，經由CELITE®過濾並濃縮濾液。使用己烷及EtOAc，藉由正相層析純化所得殘餘物，產生呈棕色半固體之5.6：1之(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.42g,585)。MS(ESI)m/z：287.4(M+H)+。
28D. 製備(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物A)，及28E. 製備(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物B)
向N2沖洗之耐壓小瓶中添加5.6：1之(S)-N-[(1S)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺：(S)-N-[(1R)-1-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.18g,7.60mmol)、如在中間體32A中所述製備之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.966g,7.60mmol)、二 (金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.954g,2.66mmol)、PvOH(0.300ml,2.58mmol)、K2CO3(3.62g,26.2mmol)、Pd(OAc)2(0.341g,1.52mmol)及DMF(15.2mL)。用Ar吹掃小瓶。密封小瓶並在120℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt，在水與EtOAc之間分配，並分離各層。用EtOAc(3×)萃取水性層，且合併並濃縮有機層。使用正相層析純化粗產物，之後藉由反相層析第二次純化，以產生(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物A)(0.275g,13%)，MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+；及(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物B)(1.2g,57%)；MS(ESI)m/z：274.4(M+H)+。
28F. 製備N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將(1S)-1-(6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(非鏡像異構物B)(1.2g,3.18mmol)溶解於MeOH(5mL)及二噁烷(25ml)中。添加二噁烷中之4N HCl(4.8ml,19.1mmol)。將反應物在rt下攪拌3h，然後濃縮。將殘餘物與甲苯共蒸發，溶解於DCM(40mL)中，且冷卻至0℃。添加TEA(4.43mL,31.8mmol)，之後添加BOC2O(0.738mL,3.18mmol)。將反應物在0℃下攪拌15min，然後使反應物升溫至rt。在2h後，用DCM稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，並濃縮。藉由正相層析純化產生呈橙色油之N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(393mg,33%產率)。MS(ESI)m/z：374.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),5.77-5.58(m,1H),5.40(br.s.,1H),5.13-5.01(m,2H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.71-2.51(m,2H),1.43 (s,9H)。
28G. 製備N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(393mg,1.05mmol)於MeOH(6.4mL)中之溶液中添加AcOH(0.64mL)。將反應混合物加熱至45℃，然後逐份添加Zn粉(206mg,3.16mmol)。在1h後，添加額外Zn(198mg)。在反應完成後，將混合物冷卻至rt，在DCM與飽和NaHCO3之間分配，並分離各層。用DCM(2×)萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈黃色泡沫之N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(343mg,95%產率)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),5.70(ddt,J=17.1,10.2,7.0Hz,1H),5.46(d,J=6.8Hz,1H),5.13-4.99(m,2H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.71-2.53(m,2H),1.49-1.30(m,9H)。
28H. 製備N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向EtOAc(3.33ml)中之N-[(1S)-1-[6-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(343mg,0.999mmol)中添加如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.150g,1.498mmol)於EtOAc(1ml)中之溶液。將混合物冷卻至0℃並添加吡啶(0.24ml,3.0mmol)，之後添加50% T3P®於EtOAc中之溶液(1.19ml,1.50mmol)。在2h後，在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配反應物，並分離各層。用EtOAc(2×)萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，然後濃縮。藉由正相層析純化產生呈黃色固體之N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4- [(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(360mg,85%)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.35(br.s.,1H),8.30(s,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.32-7.19(m,1H),6.01(ddd,J=17.4,10.0,7.6Hz,1H),5.78-5.57(m,1H),5.35-5.04(m,5H),4.91(br.s.,1H),4.06(s,3H),3.26-3.06(m,1H),2.81-2.54(m,2H),1.54-1.30(m,12H)。
28I. 製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-(6-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(140mg,0.329mmol)於EtOAc(25ml)中之溶液用Ar吹掃20min。添加第二代格拉布觸媒(0.112g,0.132mmol)並將反應混合物在80℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt且濃縮。藉由正相層析，然後藉由反相層析純化。用飽和NaHCO3使含有期望產物之部分呈鹼性(pH約8)，然後濃縮。在水與EtOAc之間分配殘餘物，並分離各層。用DCM(3×)及EtOAc(3×)萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(96mg,66%產率)。MS(ESI)m/z：398.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.12(br.s.,1H),8.08(s,1H),7.84(t,J=7.9Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),5.98-5.83(m,1H),5.55(dd,J=15.7,7.4Hz,1H),5.41(d,J=6.6Hz,1H),5.04(m,1H),4.10-4.03(m,3H),3.15(五重峰，J=73Hz,1H),2.84-2.56(m,2H),1.51-1.32(m,12H)。
28J. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯，及28K. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-2(6),4-二烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.096g,0.024mmol)於EtOH(4ml)中之溶液在20psi H2下在PtO2(20mg)存在下氫化20h。過濾混合物，用MeOH及EtOAc洗滌。濃縮濾液，然後藉由反相層析純化，以在中和各部分及萃取後產生N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-2(6),4-二烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,20.4%產率)，MS(ESI)m/z：406.2(M+H)+；及N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(68mg,70.5%產率)，MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。
28L. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.035g,0.088mmol)於DCM(0.5ml)中之溶液中添加TFA(0.2mL,2.60mmol)。在攪拌1h後，將反應混合物濃縮至乾燥，且與CH3CN共蒸發。藉由溶解於MeOH中中和殘餘物，通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)，並濃縮濾液，以產生呈透明玻璃之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,57%產率)。MS(ESI)m/z：300.5(M+H)+。
中間體29
製備(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0206-1004
29A. 製備N-[(1S)-1-[3-氟-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.19g,0.552mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.070g,0.552mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.059g,0.166mmol)、特戊酸(0.019ml,0.166mmol)、K2CO3(0.229g,1.656mmol)中添加DMF(1.1ml)，並用Ar吹掃混合物。添加Pd(OAc)2(0.025g,0.110mmol)並將反應物在120℃下加熱18h。在水(15ml)與EtOAc(30ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(15ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈黃色油之N-[(1S)-1-[3-氟-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.123g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.17(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.10(s,1H),7.01(dt,J=8.5,1.9Hz,1H),5.76-5.60(m,1H),5.22-5.11(m,2H),4.90(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),3.78-3.69(m,3H),2.60-2.48(m,2H),1.41(br.s.,9H)。
29B. 製備N-(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向冷卻至0℃之溶解於丙酮(5ml)/水(1ml)中之N-[(1S)-1-[3-氟-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯 (0.123g,0.315mmol)添加NH4Cl(0.084g,1.575mmol)及Zn(0.206g,3.15mmol)。移除冰浴。在3h後，過濾反應物並在水(10ml)與EtOAc(30ml)之間分配濾液。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.105g,92%).MS(ESI)m/z：361.08(M+H)+。
29C. 製備N-[(1S)-1-(3-氟-5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向於EtOAc(0.58ml)中之N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.105g,0.291mmol)添加於0.3ml EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.035g,0.350mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加休尼格鹼(0.153ml,0.874mmol)，之後添加50% T3P®於EtOAc中之溶液(0.347ml,0.583mmol)。在4h後，用飽和NaHCO3(5ml)及EtOAc(5ml)分配反應物。用EtOAc(2×10ml)萃取水性層。用鹽水(5ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈黃色泡沫之期望產物(53.0mg,41%)。MS(ESI)m/z：443.5(M+H)+。
29D. 製備N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-(3-氟-5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.053g,0.120mmol)於脫氣DCE(10ml)中之溶液在微波中在第二代格拉布觸媒(0.041g,0.048mmol)存在下加熱至120℃並保持30min。藉由使用己 烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析直接純化反應混合物，以產生呈深色固體之N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(27.0mg,54%)。MS(ESI)m/z：415.4(M+H)+。
29E. 製備(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.027g,0.065mmol)於EtOH(3ml)中之溶液在PtO2(5mg)存在下氫化6h。此後，經由CELITE®過濾反應物並將濾液濃縮為N-[(9R,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(19mg)。藉由將材料溶解於3ml 50% TFA/DCM中來移除Boc保護基團。在2h後，濃縮反應混合物並在DCM及MeOH中吸收殘餘物，且經由鹼性柱過濾。濃縮濾液提供呈深色固體之(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(19mg,92%)。MS(ESI)m/z：317.4(M+H)+。
中間體30
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0208-1005
30A. 製備1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
將Cs2CO3(14.41g,44.2mmol)懸浮於4-硝基-1H-吡唑(5.00g, 44.2mmol)及DMF(40mL)之溶液中。在加熱至120℃並保持5min後，經20min以10等份添加固體2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(13.48g,88mmol)。在再加熱10min後，反應完成。將添加至含有100mL水之分液漏斗中並用Et2O(2×50mL)萃取。濃縮合併有機層。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化產生呈透明無色油之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.99g,42.9mmol,97%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.39-7.05(t,J=60Hz,1H)。
30B. 製備(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之500mL RBF中添加如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(10g,35.4mmol)、如在中間體30A中所述製備之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(6.34g,38.9mmol)及二噁烷(100mL)。將溶液用N2鼓泡5min並添加Pd(OAc)2(0.40g,1.7mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(1.27g,3.5mmol)、K2CO3(14.7g,106mmol)及PvOH(1.08g,10.61mmol)。將反應混合物用N2鼓泡5min，然後加熱至100℃並保持3h。添加水(200mL)。然後用EtOAc(2×200mL)萃取反應混合物。用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化產生呈黃色油之(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(12.91g,31.5mmol,89%產率)。MS(ESI)m/z：410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.34(s,1H),7.31(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.27-6.91(t,J=58Hz,1H),5.79-5.63(m,1H),5.16-5.03(m,2H),4.92(d,J=5.9Hz,1H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),1.46(br.s.,9H)。
30C. 製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁- 3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向100mL 3頸RBF中添加(S)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.78g,1.90mmol)於MeOH(12mL)中之溶液及NH4Cl(1.02g,19mmol)於水(3mL)中之溶液。向溶液中添加Fe(0.53g,9.49mmol)。將反應混合物加熱至65℃並保持3h。添加水(50mL)。在冷卻至rt後，經由CELITE®墊過濾混合物並用MeOH(200mL)清洗。濃縮濾液。在EtOAc(100mL)與水(100mL)之間分配殘餘物。分離有機相，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化產生呈油之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.585g,1.54mmol,81%產率)。MS(ESI)m/z：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.32(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.28-6.97(t,J=58Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),5.65-5.53(m,1H),5.13-5.03(m,2H),4.87(br.s.,1H),3.22(br.s.,2H),2.65(t,J=6.5Hz,2H),1.52-1.37(m,9H)。
30D. 製備((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(5g,13.18mmol)及EtOAc(50mL)之溶液。使溶液冷卻至-10℃並添加如在中間體2中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.72g,17.13mmol)、吡啶(4.26mL,52.7mmol)及T3P®(23.54mL,39.5mmol)。移除冷卻浴並使溶液升溫至rt，然後攪拌20h時間。添加水(30mL)及EtOAc(30mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(30mL)萃取水性層。用鹽水(50mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉 由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化產生((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(5.69g,12.33mmol,94%產率)。MS(ESI)m/z：462.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.32(t,J=59Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.20(s,1H),5.97-5.85(m,1H),5.78-5.65(m,1H),5.56-5.44(m,1H),5.28-5.19(m,2H),5.12(d,J=2.0Hz,2H),4.91-4.82(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.72-2.62(m,2H),1.48-1.43(s,9H),1.33(d,J=6.8Hz,3H)。
30E. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之2L 3頸RBF中添加((S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3g,6.50mmol)於EtOAc(1300mL)中之溶液。將溶液用Ar噴射15min。以一份添加第二代格拉布觸媒(1.38g,1.63mmol)。將反應混合物加熱至回流並保持24h。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.13g,4.91mmol,76%產率)。MS(ESI)m/z：434.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.27(t,J=5S Hz,1H),6.87(s,1H),6.49-6.39(m,1H),5.78(s,1H),4.80(br.s.,2H),3.18-3.08(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.51(s,9H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)。
30F. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜 三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將Pd/C(0.60g,0.570mmol)添加至250mL Parr氫化燒瓶中，該燒瓶含有N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.46g,5.68mmol)於EtOH(100mL)中之溶液。將燒瓶用N2吹掃並加壓至55psi H2，將其攪拌18h。經由CELITE®過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.17g,88%產率)。MS(ESI)m/z：436.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),7.96(t,J=58Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J=4.8Hz,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),4.66(d,J=8.3Hz,1H),2.62(br.s.,1H),1.88(d,J=12.8Hz,1H),1.77-1.59(m,2H),1.42-1.28(m,9H),1.15(d,J=18.2Hz,2H),0.83(d,J=7.0Hz,3H)。
實例30G. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將二噁烷中之4N HCl(3.88mL,15.5mmol)添加至N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.25g,5.2mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。將反應物在rt下攪拌2h。在冰浴中冷卻反應物，並添加MeOH中之7N NH3(13.3mL,93.0mmol)。在5min後，用CH2Cl2(80mL)稀釋反應物並過濾所形成固體。濃縮濾液，以產生(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.3g,3.88mmol,75%產率)。MS(ESI)m/z：336.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),7.94(t,J=58Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),4.01(dd,J=10.2,5.1Hz,1H),2.63-2.53(m,1H),1.90-1.69(m,2H),1.53-1.36(m,2H),1.16-1.00(m,1H),0.85(d,J=7.0Hz,3H)。
中間體31
製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，鹽酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0213-1006
31A. 製備N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2g,6.13mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.779g,6.13mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.659g,1.839mmol)、特戊酸(0.213ml,1.839mmol)、K2CO3(2.54g,18.39mmol)中添加DMF(9ml)。將混合物用Ar吹掃10min並添加Pd(OAc)2(0.275g,1.226mmol)。將反應物在120℃下加熱15h。在水(50ml)與EtOAc(50ml)之間分配反應物且經由紙過濾溶液並分離各層。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(50ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之(S)-(1-(3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.186g,3.18mmol,51.9%產率)。MS(ESI)m/z：371.1(M-H)+。
31B. 製備N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向冷卻至0℃之丙酮(5ml)/水(1ml)中之N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.097g,0.260mmol)添加NH4Cl(0.070g,1.302mmol)及Zn(0.170g,2.60mmol)。移除冰浴。在3h後，過濾反應物並在水(10ml)與EtOAc(30ml)之間分配濾液。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(76.6mg,86%).MS(ESI)m/z：343.2(M+H)+。
31C. 製備N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向EtOAc(0.58ml)中之N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.076g,0.222mmol)中添加0.3mL EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.027g,0.266mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加休尼格鹼(0.116ml,0.666mmol)，之後添加50% T3P®於EtOAc中之溶液(0.264ml,0.444mmol)。在3h後，用飽和NaHCO3(5ml)及EtOAc(5ml)分配反應物。用EtOAc(2×10ml)萃取水性層。用鹽水(5ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(69mg,73%)。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),7.05(br.s.,1H),5.96-5.85(m,1H),5.69(ddt,J=17.0,10.1,7.0Hz,1H),5.21-5.09(m,4H),4.95(br.s.,1H),4.77(br.s.,1H),3.76(s,3H),3.07(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.61-2.48(m,2H), 1.45-1.38(m,9H),1.30(d,J=7.0Hz,3H)。
31D. 製備N-(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-(3-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.069g,0.163mmol)於脫氣DCE(10ml)中之溶液在微波中在第二代格拉布觸媒(0.055g,0.065mmol)存在下加熱至120℃並保持30min。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析直接兩次純化反應混合物，以提供呈深色固體之期望N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(33mg,51.2%)。MS(ESI)m/z：397.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.93(br.s.,1H),6.83(s,1H),5.63(ddd,J=15.1,9.4,5.6Hz,1H),5.18(br.s.,1H),4.89(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),4.69(br.s.,1H),3.93-3.86(m,3H),3.09-2.99(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.53-1.32(m,9H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。
31E. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.089g,0.224mmol)於EtOH(5ml)中之溶液在55psi之H2氣氛下氫化3h。經由小型CELITE®塞過濾反應混合物並用EtOH/MeOH/DCM清洗，以產生呈白色固體之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(89mg,99%)。MS(ESI)m/z：399.4(M+H)+。1H NMR(400MHz CDCl3)δ 7.53-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29(s, 1H),6.44(s,1H),4.90(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),3.98(s,3H),2.44(br.s.,1H),1.93(d,J=7.7Hz,1H),1.85-1.63(m,2H),1.42(br.s.,9H),1.28-1.19(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,3H),0.96(br.s.,1H)。
31F. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0216-1007
經5h用二噁烷(3ml)中之4N HCl使N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(88mg,0.221mmol)去保護。濃縮反應物，以提供呈深色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽(70mg,95%)。MS(ESI)m/z：299.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.81(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.58(m,3H),4.46(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),4.19-4.07(m,3H),3.45-3.26(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.21-2.09(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.58(td,J=14.3,8.3Hz,1H),1.29-1.17(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.94-0.82(m,1H)。
中間體32
製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0216-1008
32A. 製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(2.5g,22.11mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(0.973g,24.32mmol)並將混合物在rt下攪拌5min。然後向此懸浮液中添加CH3I(1.382mL,22.11mmol)並在rt下攪拌過夜。然後，用EtOAc(2×25mL)稀釋反應混合物並用鹽水(25mL)洗滌。濃縮有機層，之後使用正相層析純化，以產生呈白色固體之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.9g,80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),8.06(s,1H),3.97(s,3H)。
32B. 製備(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之耐壓小瓶中添加如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,10.61mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.348g,10.61mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(1.141g,3.18mmol)、PvOH(0.369ml,3.18mmol)、K2CO3(4.40g,31.8mmol)及DMF(21mL)。將反應混合物用N2吹掃5min並添加Pd(OAc)2(0.476g,2.122mmol)。用N2吹掃反應混合物。密封小瓶並在120℃下加熱4h。使反應混合物冷卻至rt並在10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水性層並用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈棕色油之(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2g,29%產率)。MS(ESI)m/z：374.4(M+H)+。
32C. 製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2g,3.21mmol)於MeOH(10mL)及AcOH(1mL)中之溶液加熱至40℃。然後向上述透明溶液中以3份(50：25：25%) 緩慢添加Zn(0.420g,6.43mmol)並在40℃下攪拌5min。藉由LCMS監測反應混合物，且一旦完成，使溶液冷卻至rt，並添加K2CO3及1mL水。將反應混合物攪拌5min，然後經由CELITE®墊過濾並濃縮，以產生粗產物。在EtOAc(30mL)與飽和NaHCO3(15mL)之間分配粗產物。分離有機層並經MgSO4乾燥。使用正相層析純化粗產物，以產生呈淺棕色油之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.88g,76%產率)。MS(ESI)m/z：344.4(M+H)+。
32D. 製備((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(620mg,1.805mmol)及EtOAc(15mL)之溶液。使溶液冷卻至-10℃並添加如在中間體2中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(271mg,2.71mmol)、吡啶(0.437mL,5.42mmol)及T3P®(2.149mL,3.61mmol)。移除冷卻浴並使溶液升溫至rt，然後攪拌20h時間。添加水(15mL)及EtOAc(15mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(15mL)萃取水性層。用鹽水(15mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化產生((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.26g,34%產率)。MS(ESI)m/z：426.5[M+H]+。
32E. 製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之250mL 3頸RBF中添加((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基}-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(266mg,0.625mmol)於DCE(18mL)中之溶液。將溶液用Ar 噴射15min。以一份添加第二代格拉布觸媒(213mg,0.250mmol)。將反應混合物在微波中加熱至120℃並保持30min。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(60mg,23%產率)。MS(ESI)m/z：398.4[M+H]+。
32F. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將Pd/C(0.016g,0.015mmol)添加至100mL Parr氫化燒瓶中，該燒瓶含有N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(60mg,0.151mmol)於EtOH(6mL)中之溶液。將燒瓶用N2吹掃並加壓至55psi H2，且將其攪拌5h。經由CELITE®墊過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(48mg,76%產率)。MS(ESI)m/z：400.5[M+H]+。
32G. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(48mg,0.120mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中添加TFA(0.6mL,7.79mmol)且將反應物在rt下攪拌1.5h。然後濃縮反應混合物，以產生呈棕色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮雙三氟乙酸鹽(63mg,94%產率)，然後將其溶解於MeOH(1mL)中，以產生透明棕色溶液。將溶液添加至預清洗之AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹 脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡黃色濾液。濃縮提供呈淺黃色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(25mg,93%)。MS(ESI)m/z：300.4[M+H]+。
中間體33
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0220-1009
33A. 製備1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑
將DIAD(5.59mL,28.7mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(2.5g,22.11mmol)、CD3OD(0.898mL,22.11mmol)及Ph3P(樹脂結合)(8.84g,26.5mmol)於THF(40ml)中之溶液中並攪拌過夜。用水淬滅反應，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化粗產物，以提供呈白色固體之1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.92g,14.76mmol,66.7%產率)。MS(ESI)m/z：131.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=0.4Hz,1H),8.05(s,1H)。
33B. 製備N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向大型微波小瓶中添加(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.61g,9.22mmol)、1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g,7.69mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.413g,1.15mmol)、K2CO3(3.19g,23.06mmol)、特戊酸(0.268ml,2.306mmol)及DMF(15.37 ml)。將反應物用Ar吹掃10min，添加Pd(OAc)2(0.173g,0.769mmol)，密封小瓶，且在115℃下攪拌過夜。然後在EtOAc與H2O之間分配反應物。用EtOAc(2×)萃取水性層。用鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化殘餘物，以產生呈淡紫色泡沫之N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.49g,3.96mmol,51.5%產率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.26(s,1H),7.23(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),5.78-5.65(m,1H),5.55(d,J=6.8Hz,1H),5.14-5.03(m,2H),4.89(d,J=6.8Hz,1H),2.66(t,J=6.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
33C. 製備N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.45g,3.85mmol)溶解於丙酮(15ml)/水(3ml)中，冷卻至0℃。添加NH4Cl(1.030g,19.26mmol)及Zn(2.52g,38.5mmol)並移除冰浴。在1h後，過濾反應物並用水(30ml)及EtOAc(50ml)分配濾液。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(20ml)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化殘餘物，以提供N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.62g,46.5%)。MS(ESI)m/z：347.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.21(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.58(d,J=7.3Hz,1H),5.11-5.05(m,2H),4.86(q,J=6.6Hz,1H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),1.44(s,9H)。
33D. 製備N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將EtOAc(17.900ml)中之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(233mg,2.327mmol)、N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(620mg,1.79mmol)、吡啶(0.433ml,5.37mmol)在Ar下冷卻至-10℃。逐滴添加T3P®(50wt%，於EtOAc中)(2.13ml,3.58mmol)，然後使反應混合物逐漸升溫至最高rt。在3.5h後，用EtOAc稀釋反應混合物，用1.5M K2HPO4且之後用鹽水洗滌反應混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化粗產物，以產生呈黃色泡沫之N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(529mg,1.234mmol,69.0%產率)。MS(ESI)m/z：429.2(M+H)+。
33E. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
在5個大型微波小瓶中等量裝填以下物質：將脫氣DCE(90ml)中之N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.51g,1.190mmol)在120℃下在第二代格拉布觸媒(0.404g,0.476mmol)存在下輻照30min。合併反應物，濃縮，並藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析純化殘餘物，以產生呈棕色固體之N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.124g,26.0%)。MS(ESI)m/z：401.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),6.80(s, 1H),6.37(d,J=7.5Hz,1H),5.68(t,J=11.2Hz,1H),4.82-4.63(m,2H),3.12-2.93(m,2H),1.93(q,J=11.1Hz,1H),1.48(s,9H),1.15(d,J=5.9Hz,3H)。
33F. 製備N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將PtO2(6.80mg,0.030mmol)添加至N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.120g,0.300mmol)於EtOH(10ml)中之攪拌溶液中。使懸浮液經受H2氣氛(55psi)1h。經由CELITE®塞過濾出觸媒並濃縮濾液，以產生N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.104g,86%)。MS(ESI)m/z：403.2(M+H)+。
33G. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將二噁烷(1.62ml)中之4M HCl添加至N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.100g,0.248mmol)於MeOH(3ml)中之攪拌溶液中並攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥並置於高真空下。將鹽酸鹽藉由溶解於MeOH中游離鹼化，通過樹脂結合NaHCO3柱(Stratospheres SPE；500mg,0.90mmol加載)並濃縮濾液，以產生(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：303.4(M+H)+。
中間體34
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0224-1010
以與如在中間體33中所述之(9R,13S)-13-胺基-3-c(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮類似之方式，用中間體27中所述之(S)-(1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯替代中間體23中所述之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯來製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：303.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=5.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.50-7.42(m,2H),4.14-4.05(m,1H),2.72(td,J=6.7,3.5Hz,1H),2.06-1.94(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.41-1.26(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.70-0.53(m,1H)。
中間體35
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0224-1011
35A. 製備N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向如在中間體24中所述製備之(S)-(1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.0g,12.29mmol)於DMF(40.9ml)中之溶液中添 加1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(2.20g,13.49mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.659g,1.839mmol)、K2CO3(5.08g,36.8mmol)及特戊酸(0.427ml,3.68mmol)。將所得溶液用Ar吹掃10min。添加Pd(OAc)2(0.275g,1.226mmol)並將反應混合物在115℃下攪拌4h。使反應物冷卻至rt，用水(50mL)淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由用庚烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析純化殘餘物，以產生N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(4.0g,80.0%).MS(ESI)m/z：407(M-H)-。
35B. 製備N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(4.0g,9.79mmol)溶解於丙酮(100ml)/H2O(24ml)中，然後冷卻至0℃。向溶液中添加NH4Cl(2.62g,49.0mmol)及Zn(6.40g,98mmol)且移除冰浴。在2h後，過濾反應混合物並在水(30ml)與EtOAc(50ml)之間分配濾液。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(20ml)洗滌合併有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化殘餘物，以產生呈黃色油之N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.33g,8.80mmol,90%)。MS(ESI)m/z：379.2(M+H)+。
35C. 製備N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.3g,8.72mmol)於EtOAc(20ml)中之溶液中添加EtOAc(10ml)中之如在中間體2中所述製備之(R)- 2-甲基丁-3-烯酸(1.048g,10.46mmol)、吡啶(2.116ml,26.2mmol)及T3P®/50% EtOAc(10.38ml,17.44mmol)。在4h後，用EtOAc稀釋反應物，並用K2HPO4溶液且之後用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析純化殘餘物，以產生呈黃色泡沫之N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.10g,6.73mmol,77%產率)。MS(ESI)m/z：461.2(M+H)+。
35D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-{3-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,6.51mmol)於脫氣DCM(800mL)中之溶液中添加第二代格拉布觸媒(2.212g,2.61mmol)並將反應物加熱至40℃。在攪拌過夜後，濃縮混合物並藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相管柱層析純化殘餘物，以產生N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.8g,63.9%)。MS(ESI)m/z：433.2(M+H)+。
35E. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.3g,3.01mmol)於EtOH(50ml)中之溶液中添加PtO2(0.102g,0.451mmol)且將反應物在55psi下氫化4h。經由CELITE®塞過濾反應混合物並濃縮濾液，以產生N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺 基甲酸第三丁基酯(0.973g,74.5%)。MS(ESI)m/z：435.2(M+H)+。
35F. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.973g,2.239mmol)於DCM(50ml)中之溶液中添加TFA(5.18ml,67.2mmol)。在3h後，將反應混合物濃縮至乾燥。在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配殘餘物。用EtOAc(3×)萃取水性相，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.619g,83%)。MS(ESI)m/z：335(M+H)+。
中間體36
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0227-1012
36A. 製備N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.8g,11.65mmol)於DMF(35ml)中之溶液中添加1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.667g,12.81mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.626g,1.747mmol)、K2CO3(4.83g,34.9mmol)及特戊酸(0.406ml,3.49mmol)。用Ar吹掃反應物並添加Pd(OAc)2(0.262g,1.165mmol)。將反應物加熱至115℃。在4h後，用1：1 EtOAc/水(50ml)稀釋反應物並經由紙過濾 以移除Pd固體。用EtOAc(2×50ml)萃取濾液。用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析兩次純化殘餘物，以提供呈棕色油之N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.89g,43.2%)。MS(ESI)m/z：374.4(M-H)+。
36B. 製備N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.89g,5.03mmol)溶解於丙酮(40ml)/水(12ml)中之冷卻(0℃)溶液中添加NH4Cl(1.346g,25.2mmol)及Zn(3.29g,50.3mmol)。移除冰浴並使溶液升溫至rt。在3h後，經由紙過濾反應物並在水(20ml)與EtOAc(75ml)之間分配濾液。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc且然後使用DCM/0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈淺棕色泡沫之N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.84g,48.3%)。MS(ESI)m/z：346.5(M+H)+。
36C. 製備N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向EtOAc(6ml)中之N-[(1S)-1-{3-[4-胺基-1-(2H3)甲基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.7g,2.026mmol)中添加1mL EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.26g,2.63mmol)。將混合物冷卻至0℃並添加吡啶(0.49ml,6.08mmol)，之後添加50% T3P®於EtOAc中之溶液(2.41ml,4.05mmol)。在1h後，用飽和NaHCO3(30ml)及EtOAc(50ml)分配反應物。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥 (MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈玫瑰色油之N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.69g,81%)。MS(ESI)m/z：428.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-7.93(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.28-7.09(m,3H),5.89(ddd,J=17.4,9.9,7.9Hz,1H),5.76-5.60(m,1H),5.25-5.11(m,4H),5.07(d,J=7.0Hz,1H),4.77(br.s.,1H),3.08(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.62-2.47(m,2H),1.41(br.s.,9H),1.30(s,3H)。
36D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-(1S)-1-{3-[1-(2H3)甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.699g,1.635mmol)之脫氣DCM(200ml)溶液中添加第二代格拉布觸媒(0.555g,0.654mmol)且將所得溶液加熱至40℃並保持24h。濃縮反應混合物且藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈深色固體之N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.511g,78%)。MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.56(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),5.66(ddd,J=15.2,9.3,5.6Hz,1H),5.20-5.06(m,1H),4.94(dd,J=15.3,8.5Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.43(br.s.,9H),1.25-1.19(m,3H)。
36E. 製備N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.40g,1.001mmol)之EtOH(20ml)溶液中添加PtO2(0.023g,0.100mmol)。用H2吹掃反應器皿，然後在55psi下氫化反應混合物。在壓力下1.5h後，然後使反應混合物在N2下靜置過夜。然後經由CELITE®過濾反應物，用DCM及EtOH清洗。濃縮濾液以提供呈棕色固體之N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.38g,95%)。MS(ESI)m/z：402.5(M+H)+。
36F. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0230-1013
向N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.38g,0.946mmol)之二噁烷(2ml)及MeOH(2ml)溶液中添加二噁烷(2ml)中之4N HCl。在4h後，將反應物濃縮至幾乎乾燥。將乾燥殘餘物溶解於MeOH/DCM中並經由500mg鹼性柱過濾並濃縮濾液，以提供呈灰色固體之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.28g,98%)。MS(ESI)m/z：302.5(M+H)+。
中間體37
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0231-1014
37A. 製備(S)-(1-(2-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向大型微波小瓶中添加如針對中間體27所述製備之(S)-(1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.5g,4.58mmol)、如針對中間體30A所述製備之1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(0.822g,5.04mmol)、DMF(15.3mL)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.247g,0.688mmol)、K2CO3(1.901g,13.75mmol)及特戊酸(0.160mL,1.375mmol)。將混合物用Ar吹掃15min。添加Pd(OAc)2(0.103g,0.458mmol)，密封小瓶並在115℃下攪拌。在4h後，用水(50mL)淬滅反應並用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，以產生深棕色油。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化粗產物，以產生呈橙色固體之(S)-(1-(2-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(973mg,52%)。MS(ESI)m/z：410.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.38(s,1H),7.74(br.s.,1H),7.63-7.48(m,1H),7.44-7.37(m,1H),5.69(ddt,J=17.0,10.1,7.0Hz,1H),5.24-5.17(m,2H),2.62-2.50(m,2H),1.45(s,9H)。
37B. 製備(S)-(1-(2-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(2-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.974g,2.379mmol)溶解於丙酮(15mL) /水(3mL)中，冷卻至0℃，且添加NH4Cl(0.636g,11.90mmol)及Zn(1.555g,23.79mmol)。在rt下攪拌過夜後，經由CELITE®塞過濾反應混合物並濃縮濾液。用水(30mL)及EtOAc(50mL)分配殘餘物。用EtOAc(2×50mL)萃取水性層。用鹽水(20mL)洗滌合併有機層並乾燥(MgSO4)。產物以原樣繼續處理。MS(ESI)m/z：380.1(M+H)+。
37C. 製備((S)-1-(2-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向(S)-(1-(2-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.900g,2.372mmol)於EtOAc(7.91mL)中之攪拌溶液中添加EtOAc(0.50mL)中之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.309g,3.08mmol)、T3P®/50% EtOAc(2.82mL,4.74mmol)及吡啶(0.576mL,7.12mmol)。在5h後，濃縮反應混合物並藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化，以提供呈油之((S)-1-(2-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(680mg,62.1%)。MS(ESI)m/z：462.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ 10.74(br.s.,1H),8.60(s,1H),8.57(d,J=5.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.58-7.42(m,1H),7.23-7.20(m,1H),6.00(ddd,J=17.3,10.1,8.1Hz,1H),5.72-5.62(m,1H),5.36-5.31(m,2H),5.21-5.15(m,2H),3.22(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.59-2.47(m,2H),1.48-1.37(m,12H)。
37D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
3個大型微波小瓶接收相等份數之以下物質：將脫氣DCE(61.4mL)中之((S)-1-(2-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.680g,1.473 mmol)在第二代格拉布觸媒(0.500g,0.589mmol)存在下在微波中輻照至120℃並保持30min。濃縮反應混合物並藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化，以產生呈棕色膜之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(158mg,24.7%)。MS(ESI)m/z：434.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ 8.69(d,J=5.0Hz,1H),8.05-7.89(m,1H),7.83(s,1H),7.10(s,1H),6.77(br.s.,1H),5.73(ddd,J=15.2,9.7,5.1Hz,1H),5.13-5.05(m,2H),3.19-3.10(m,1H),2.73(d,J=12.7Hz,1H),2.24-2.15(m,1H),1.46(br.s.,9H),1.30-1.24(m,4H)。
37E. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將PtO2(8.28mg,0.036mmol)添加至N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.158g,0.365mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中且經受H2氣氛(55psi)。在3h後，經由CELITE®墊過濾觸媒並濃縮濾液，以產生N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯。MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
37F. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.159g,0.365mmol)溶解於MeOH(0.50mL)中並用二噁烷中之4M HCl(1.83mL,7.30mmol)處理。在攪拌14h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將胺HCl鹽藉由溶解於MeOH游離鹼化並通過2個連續NaHCO3柱。將濾液濃縮為(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.085g,69%)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。
中間體38
製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
Figure 104103366-A0202-12-0234-1015
38A. 製備{3-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯基}
Figure 104103366-A0202-12-0234-298
酸
向如在中間體24中所述製備之N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.36g,7.23mmol)於二噁烷(50ml)中之溶液中添加5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.798g,7.96mmol)及KOAc(2.130g,21.70mmol)。用Ar吹掃混合物並添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.295g,0.362mmol)。將反應混合物加熱至90℃並保持18h，然後用水(20ml)淬滅並用EtOAc(3×30ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。在CELITE®上吸收殘餘物並裝填至100g反相柱，將其用10-100%溶劑B(溶劑A：90% H2O-10% MeCN-0.05% TFA；溶劑B：90% MeCN-10% H2O-0.05% TFA)之25min梯度溶析，以產生呈褐色固體之{3-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯基}
Figure 104103366-A0202-12-0234-299
酸。MS(ESI)m/z：292.08(M+H)+。
38B. 製備N-[(1S)-1-[3-(3-胺基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸 第三丁基酯
將{3-[(1S)-1-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯基}酸(0.36g,1.236mmol)、2-溴吡啶-3-胺(0.214g,1.236mmol)及2M Na2CO3水溶液(3.09ml,6.18mmol)添加至二噁烷(8ml)中並用Ar流吹掃10min。添加Pd(PPh3)4(0.143g,0.124mmol)並將反應混合物在微波中在120℃下輻照30min。用水(20ml)淬滅反應並用EtOAc(3×30ml)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。經由用DCM/0-10% MeOH溶析之Isco 40g管柱純化殘餘物，以產生褐色泡沫(0.352g,84%)。過濾反應混合物並濃縮，且藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈褐色固體之N-[(1S)-1-[3-(3-胺基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.352g,84%)。MS(ESI)m/z：340.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(dd,J=4.1,1.9Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.26(s,2H),7.12-7.00(m,2H),5.82-5.57(m,1H),5.23-5.02(m,1H),4.91(br.s.,1H),4.80(br.s.,1H),3.82(br.s.,2H),2.81-2.41(m,2H),1.51-1.34(m,9H)。
38C. 製備N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[3-(3-mino吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.334g,1.03mmol)之冷卻(0℃)EtOAc(6mL)溶液中添加1ml EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.135g,1.348mmol)、吡啶(0.252ml,3.11mmol)及逐滴添加之T3P®(1.235ml,2.074mmol)之50% EtOAc溶液。在1h後，在飽和NaHCO3(30ml)與EtOAc(50ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈褐色固 體之N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.334g,76%)。MS(ESI)m/z：428.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),8.41(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.29(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),5.84-5.62(m,2H),5.16-5.02(m,4H),4.92(br.s.,1H),4.80(br.s.,1H),3.04(五重峰，J=7.3Hz,1H),2.62-2.48(m,2H),1.51-1.35(m,9H),1.32-1.25(m,3H)。
38D. 製備N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽
向N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.15g,0.356mmol)之脫氣DCE(20ml)溶液中添加第二代格拉布觸媒(0.121g,0.142mmol)且將所得溶液在微波中加熱至120℃並保持30min。濃縮反應物，且藉由正相層析且然後反相製備型HPLC(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，8-min梯度；溶劑A：30% MeOH-70% H2O-0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)純化殘餘物，以提供呈透明殘餘物之N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽(71mg,39%)。MS(ESI)m/z：394.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=4.4Hz,1H),8.44(d,J=7.9Hz,1H),7.99-7.89(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.17-7.08(m,1H),5.84-5.67(m,1H),4.67-4.53(m,1H),4.53-4.38(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.04(q,J=11.4Hz,1H),1.46(br.s.,9H),1.18-1.09(m,3H)。
38E. 製備N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7] 十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.37g,0.940mmol)(如實例38D中製備之游離鹼)之EtOH(5ml)溶液中添加PtO2(21mg)，且將反應混合物用H2吹掃並在20-30psi下氫化4h。經由CELITE®過濾反應物並濃縮濾液，以提供呈深色固體之N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.37g,99%)。MS(ESI)m/z：396.3(M+H)+。
38F. 製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
將N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.18g,0.455mmol)溶解於二噁烷(2ml)及MeOH(2ml)中之4N HCl中。在2h後，濃縮反應物，將殘餘物溶解於DCM/MeOH中並藉由通過500mg鹼性柱(2×)來游離鹼化。濃縮濾液提供呈深棕色膜之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.11g,49%)。MS(ESI)m/z：296.3(M+H)+。
中間體39
製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0237-1016
39A. 製備(S)-(1-(3-胺基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第 三丁基酯
向(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0238-300
酸三氟乙酸鹽(0.60g,1.477mmol)於二噁烷(12ml)中之溶液中添加2-溴吡啶-3-胺(0.256g,1.477mmol)及2M Na2CO3水溶液(3.69ml,7.39mmol)。將反應混合物用Ar流吹掃10min。添加Pd(PPh3)4(0.171g,0.148mmol)並將混合物在120℃下輻照30min。在水與EtOAc之間分配反應物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相管柱層析純化粗材料，以產生呈棕色油之(S)-(1-(3-胺基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.500g,99%產率)。MS(ESI)m/z：341.1(M+H)+。
39B. 製備((S)-1-(3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
使如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.191g,1.909mmol)、(S)-(1-(3-胺基-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.500g,1.469mmol)及吡啶(0.356ml,4.41mmol)於EtOAc(14.69ml)中之溶液在Ar下冷卻至0℃，之後添加T3P®(50wt%，於EtOAc中)(1.75ml,2.94mmol)，然後使反應混合物逐漸升溫至最高rt。在攪拌過夜後，用EtOAc稀釋混合物，用1.5M K2HPO4且之後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。然後藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化粗產物，以產生呈黃色泡沫之((S)-1-(3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.458g,73.8%產率)。MS(ESI)m/z：423.2(M+H)+。
39C. 製備N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯，雙三氟乙酸鹽
將脫氣DCE(14.79ml)中之((S)-1-(3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)- [2,4'-聯吡啶]-2'-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.237mmol)在第二代格拉布觸媒(0.080g,0.095mmol)存在下在120℃下輻照30min。濃縮反應混合物並藉由反相層析純化，以產生呈棕色油之N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯，雙三氟乙酸鹽(39mg,26.5%產率)。MS(ESI)m/z：395.2(M+H)+。
39D. 製備N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將PtO2(2.245mg,9.89μmol)添加至N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯，雙三氟乙酸鹽(0.039g,0.099mmol)於EtOH(10ml)中之攪拌溶液中且經受H2氣氛(55psi)。在4h後，經由CELITE®墊過濾反應混合物並濃縮濾液，以產生N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+。
39E. 製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
將TFA(0.15mL,1.967mmol)添加至N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.039g,0.098mmol)於DCM(2.0ml)中之溶液中。在攪拌4h後，將反應混合物濃縮至乾燥並在高真空下置放12h。藉由溶解於MeOH中使殘餘物為中性，通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)，並濃縮濾液，以產生(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。MS(ESI)m/z：297.5(M+H)+。
中間體40
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0240-1017
40A. 製備1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(4.0g,35.4mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加Cs2CO3(12.68g,38.9mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8.35mL,38.9mmol)。將所得懸浮液加熱至60℃並保持2h。然後用EtOAc(2×25mL)稀釋反應混合物並用10% LiCl溶液(25mL)洗滌。濃縮有機層，且使用正相層析純化殘餘物，以產生呈白色固體之1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(8.6g,85%產率)。MS(ESI)m/z：272.4(M+H)+。
40B. 製備(S)-(1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之耐壓小瓶中添加如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,10.61mmol)、如在中間體40A中所述製備之1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(2.88g,10.61mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.571g,1.59mmol)、PvOH(0.369ml,3.18mmol)、K2CO3(4.40g,31.8mmol)及DMF(20mL)。將小瓶用N2吹掃5min並添加Pd(OAc)2(0.238g,1.061mmol)。將反應混合物再次用N2短暫吹掃。密封小瓶並在120℃下加熱4h。使反應混合物冷卻至rt並在10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取 水性層且用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用正相層析純化粗產物，以產生呈棕色油之(S)-(1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.4g,25%產率)。MS(ESI)m/z：518.3(M+H)+。
40C. 製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.4g,4.64mmol)於MeOH(25mL)及CH3COOH(2.5mL)中之溶液加熱至40℃。然後向所得透明溶液中緩慢添加Zn(0.606g,9.27mmol，3部分(50：25：25%))並將反應物在40℃下攪拌5min。將額外Zn添加至反應物中。藉由LCMS監測反應混合物，且一旦完成，隨後向冷卻反應混合物中添加2.5g K2CO3(1g用於1mL AcOH)及2.5mL水。然後將反應混合物攪拌5min。然後經CELITE®墊過濾反應混合物並濃縮，以產生粗產物。在EtOAc(40mL)與飽和NaHCO3(20mL)之間分配粗產物。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用正相層析純化粗產物，以產生呈淺棕色油之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9g,80%產率)。MS(ESI)m/z：488.6(M+H)+。
40D. 製備((S)-1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9g,3.90mmol)及EtOAc(25mL)。使溶液冷卻至 -10℃並添加如在中間體2中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(390mg,3.90mmol)、吡啶(0.630mL,7.79mmol)及T3P®(3.48mL,5.84mmol)。移除冷卻浴並使溶液升溫至rt，然後攪拌20h。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(20mL)萃取水性層。用鹽水(15mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化產生((S)-1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸酯(0.68g,28%產率)。MS(ESI)m/z：570.1[M+H]+。
40E. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之250mL 3頸RBF中添加((S)-1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(680mg,1.193mmol)於EtOAc(56mL)中之溶液。將溶液用Ar噴射15min。以一份添加第二代格拉布觸媒(253mg,0.298mmol)。將反應混合物加熱至回流溫度過夜。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(400mg,61%產率)。MS(ESI)m/z：542.6[M+H]+。
40F. 製備N-[(9R,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將Pd/C(0.078g,0.074mmol)添加至250mL Parr氫化燒瓶中，該 燒瓶含有N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(400mg,0.738mmol)於EtOH(20mL)中之溶液。將燒瓶用N2吹掃並加壓至55psi H2，且將其攪拌4h。經由CELITE®墊過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之N-[(9R,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(375mg,92%產率)。MS(ESI)m/z：544.6[M+H]+。
40G. (9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向N-[(9R,13S)-3-{2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(375mg,0.690mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加二噁烷中之4N HCl(5mL,20.0mmol)，且將反應混合物在rt下攪拌1h。然後濃縮反應混合物，以產生呈淺黃色固體之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，雙鹽酸鹽(220mg,96%產率)，然後將其溶解於MeOH(4mL)中，以產生透明淺黃色溶液。將溶液添加至預清洗之AGILENT® Stratospheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡黃色濾液。濃縮提供呈淺黃色固體之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(170mg,96%)。MS(ESI)m/z：330.5[M+H]+。
中間體41
製備(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6] 十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0244-1018
41A. 製備N-[(1S)-1-[3-氟-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向如在中間體25中所述製備之N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.19g,0.552mmol)之DMF(1ml)溶液中添加1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.070g,0.552mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.059g,0.166mmol)、特戊酸(0.019ml,0.166mmol)、K2CO3(0.229g,1.656mmol)及Pd(OAc)2(0.025g,0.110mmol)。用Ar吹掃反應混合物，並在120℃下加熱。在18h後，在水(15ml)與EtOAc(30ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由正相層析純化殘餘物並用己烷及EtOAc溶析，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-[3-氟-5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.123g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23-8.17(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.10(s,1H),7.01(dt,J=8.5,1.9Hz,1H),5.76-5.60(m,1H),5.22-5.11(m,2H),4.90(br.s.,1H),4.78(br.s.,1H),3.78-3.69(m,3H),2.60-2.48(m,2H),1.41(br.s.,9H)。
41B. 製備N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.123g,0.315mmol)溶解於丙酮(5ml)/水(1ml)中，冷卻至0℃，並添加NH4Cl(0.084g,1.575mmol)及Zn (0.206g,3.15mmol)。移除冰浴並使反應混合物升溫至rt。在3h後，過濾反應物並在水(10ml)與EtOAc(30ml)之間分配。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由正相層析純化殘餘物並用己烷及EtOAc溶析，以提供N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.105g,92%)。MS(ESI)m/z：361.08(M+H)+。
41C. 製備N-[(1S)-1-(3-氟-5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.105g,0.291mmol)中添加EtOAc(0.6ml)、0.3ml EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.035g,0.350mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，並添加T3P®(0.347ml,0.583mmol)及休尼格鹼(0.153ml,0.874mmol)之50% EtOAc溶液。在4h後，在飽和NaHCO3(5ml)與EtOAc(5ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×10mL)萃取水性層。用鹽水(5mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由正相層析純化殘餘物並用己烷及EtOAc溶析，以產生呈黃色泡沫之N-[(1S)-1-(3-氟-5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(53mg,41%)。MS(ESI)m/z：443.5(M+H)+。
41D. 製備N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-氟-5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.053g,0.120mmol)之脫氣DCE(10ml)溶液中添加第二代格拉布觸媒(0.041g,0.048mmol)並將反應混合物在微波中加熱至120℃並保持30min。藉 由用己烷及EtOAc溶析之正相層析直接純化反應混合物，以提供呈深色固體之N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(27mg,54%)。MS(ESI)m/z：415.4(M+H)+。
41E. 製備(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0246-1019
向N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.027g,0.065mmol)之EtOH(3ml)溶液中添加PtO2(5mg)。將反應混合物用H2吹掃，然後在55psi下氫化。在6h後，經由CELITE®過濾反應混合物並濃縮，以產生19mg深色固體MS(ESI)m/z：417.08(M+H)+。將深色固體殘餘物溶解於50% TFA/DCM(3ml)中。在3h後，濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM/MeOH中，通過鹼性柱並濃縮，以產生呈深色固體之(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(19mg,92%)。MS(ESI)m/z：317.4(M+H)+。
中間體42
製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0246-1020
42A. 製備N-[(1S)-1-[2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向大型微波小瓶中添加如在中間體27中所述製備之N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.06mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.427g,3.36mmol)、二噁烷(10ml)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.164g,0.458mmol)、K2CO3(1.267g,9.17mmol)及特戊酸(0.106ml,0.917mmol)。用Ar吹掃反應物。添加Pd(OAc)2(0.069g,0.306mmol)並在100℃下攪拌反應物。在4h後，停止加熱且將反應物在rt下攪拌72h。用水(20ml)淬滅反應並用EtOAc(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈白色泡沫之N-[(1S)-1-[2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.62g,54%)。MS(ESI)m/z：374.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.28-8.15(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.43-7.34(m,1H),5.76-5.63(m,1H),5.26-5.16(m,2H),4.99(br.s.,1H),4.83(br.s.,1H),3.97-3.85(m,3H),2.66-2.46(m,2H),1.45(br.s,9H)。
42B. 製備N-[(1S)-1-[2-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[2-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.62g,1.660mmol)之冷卻(0℃)丙酮(40ml)/水(12ml)溶液中添加NH4Cl(0.444g,8.30mmol)及Zn(1.086g,16.60mmol)。移除冰浴並將反應物攪拌18h。經由紙過濾反應物並用水(20ml)及EtOAc(75ml)分配。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生N- [(1S)-1-[2-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.46g,60%)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。
42C. 製備N-[(1S)-1-(2-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[2-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.6g,1.747mmol)中添加EtOAc(5.8ml)中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.189g,1.893mmol)，冷卻至0℃。添加吡啶(0.0.424ml,5.24mmol)及T3P®(2.080ml,3.49mmol)之50% EtOAc溶液。在24h後，在飽和NaHCO3(10ml)與EtOAc(20ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生N-[(1S)-1-(2-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.35g,47%)。MS(ESI)m/z：426.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.23(br.s.,1H),8.70-8.56(m,1H),8.35(d,J=1.1Hz,1H),7.56-7.44(m,1H),7.25-7.14(m,1H),6.03(ddd,J=17.2,10.2,8.0Hz,1H),5.39-5.17(m,3H),5.03-4.63(m,2H),4.14-4.08(m,3H),3.22(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.66-2.49(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.50-1.40(m,9H),1.42-1.37(m,3H),1.06-0.93(m,1H)。
42D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(2-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.160g,0.376mmol)之脫氣DCE(20ml)溶液中添加第二代格拉布觸媒(0.096g,0.113mmol)並將反應混合物在微波中加熱至120℃並保持30min。濃 縮反應混合物並藉由使用DCM及MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈綠色膜之期望產物(29mg,19%)。MS(ESI)m/z：398.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=4.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(d,J=13.8Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.61(s,1H),5.82-5.71(m,1H),5.19-5.09(m,2H),4.75(br.s.,1H),4.15-4.09(m,3H),3.19-3.10(m,1H),2.67(br.s.,1H),2.28-2.15(m,2H),1.54-1.39(m,9H),1.34-1.28(m,3H)。
42E. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0249-1021
向N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(29mg,0.073mmol)EtOH(3mL)溶液中添加PtO2(4mg)。用H2吹掃反應混合物，然後在55psi下氫化。在3h後，經由0.45μM過濾器過濾反應混合物並濃縮，以提供深色固體(MS(ESI)m/z：400.3(M+H)+)。將深色固體殘餘物溶解於二噁烷(1ml)及MeOH(1ml)中之4N HCl。在3h後，濃縮混合物並將所得HCl鹽溶解於DCM/MeOH中且通過鹼性柱，以提供呈深色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(21mg,96%)。MS(ESI)m/z：300.2(M+H)+。
中間體43
製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0250-1022
43A. 製備(S)-(1-(5-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向大型微波小瓶中添加如在中間體26中所述製備之(S)-(1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.06mmol)、1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(0.548g,3.36mmol)、DMF(10.19ml)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.164g,0.458mmol)、K2CO3(1.267g,9.17mmol)及特戊酸(0.106ml,0.917mmol)。用Ar吹掃反應混合物。在10min後，添加Pd(OAc)2(0.069g,0.306mmol)，密封器皿，且在115℃下攪拌。在4h後，用H2O(50mL)淬滅反應並用EtOAc(3×50mL)。用鹽水(50mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由用庚烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化粗材料，以產生(S)-(1-(5-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.25g,100%)。MS(ESI)m/z：410.2(M+H)+。
43B. 製備(S)-(1-(5-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(5-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.27g,3.10mmol)溶解於丙酮(15ml)/水(3ml)中，冷卻至0℃，並添加NH4Cl(0.830g,15.51mmol)及Zn(2.028g,31.0mmol)。移除冰浴。在2h後，過濾反應混合物並用水(30ml)及EtOAc(50ml)分配濾液。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(20ml)洗滌合併有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化殘餘物，以產生呈固體之(S)-(1- (5-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.720g,61.2%產率)。MS(ESI)m/z：380(M+H)+。
43C. 製備((S)-1-(5-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
使(S)-(1-(5-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.720g,1.898mmol)於EtOAc(20ml)中之溶液冷卻至0℃並添加EtOAc(10ml)中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.228g,2.277mmol)、吡啶(0.460ml,5.69mmol)及T3P®(50wt%，於EtOAc中)(2.259ml,3.80mmol)。在6h後，用1.5M K2PO4(50mL)及EtOAc(50mL)分配反應物。用EtOAc(2×20mL)萃取水性層。用鹽水(50mL)洗滌合併有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化殘餘物，以產生呈黃色泡沫之((S)-1-(5-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.386g,44.1%產率)。MS(ESI)m/z：462.2(M+H)+。
43D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加((S)-1-(5-(1-(二氟甲基)-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.190g,0.412mmol)、pTsOH(0.086g,0.453mmol)及脫氣DCE(103ml)。使透明黃色溶液升溫至40℃並用Ar脫氣1h。添加第二代格拉布觸媒(0.140g,0.165mmol)並將反應物在40℃下攪拌過夜。添加額外第二代格拉布觸媒(0.2eq.)並繼續攪拌。在攪拌總計48h後，使反應混合物冷卻至rt，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化粗產物，以產生呈 棕色油之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.020g,11.2%)。MS(ESI)m/z：434.3(M+H)+。
43E. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.020,0.046mmol)之EtOH(3mL)溶液中添加PtO2(1.048mg,4.61μmol)並用H2吹掃反應物。使反應混合物經受H2氣氛(55psi)。在2h後，經由CELITE®塞過濾出觸媒並濃縮濾液，以產生N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯。MS(ESI)m/z：436.2(M+H)+。
43F. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將N-[(9R,13S)3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.020g,0.046mmol)溶解於二噁烷中之4N HCl(0.230ml,0.919mmol)中。添加最小量之MeOH以幫助溶解。在1h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中，通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)，濃縮，以產生(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：336.2(M+H)+。
中間體44
製備6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0253-1023
44A. 製備4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(100mg,0.424mmol)及TsOH．H2O(97mg,0.509mmol)於CH3CN(20mL)中之懸浮液中添加CuBr2(9.48mg,0.042mmol)。然後添加亞硝酸第三丁基酯(0.067mL,0.509mmol)，之後添加四丁基溴化銨(274mg,0.849mmol)且在rt下攪拌反應物。在2h後，添加水並用CH2Cl2(2×)萃取混合物。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化產生呈白色固體之4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(115mg,90%產率)。MS(ESI)m/z：299.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=1.1Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),4.05(s,3H)。
44B. 製備6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇
根據如在中間體5中針對合成6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇所述之程序，藉由用4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶替代6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇來製備6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：285.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.21(s,1H)。
實例45
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0254-1024
以與實例314中所述之程序類似之方式，藉由用2-溴嘧啶(5.51mg,0.035mmol)替代4-溴嘧啶鹽酸鹽(6.78mg,0.035mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，2三氟乙酸鹽(2.75mg,19%產率)。MS(ESI)m/z：582.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.46-8.42(m,3H),7.73(s,1H),7.66(d,J=2.6Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.43(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.85(t,J=5.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.06(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.78-2.67(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.16-2.02(m,2H),1.69-1.44(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.33min,97.9%純度；凝血因子XIa Ki=2,000nM。
實例46
製備2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯
Figure 104103366-A0202-12-0255-1025
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙基酯(13.67mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯三氟乙酸鹽(3.67mg,15%產率)。MS(ESI)m/z：641.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.74(d,J=5.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.49(m,3H),7.45(s,1H),6.41(s,1H),6.00(dd,,J=12.7,4.1Hz,1H),4.94(s,2H),4.18(q,J=7.l Hz,2H),4.05(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.67-1.42(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.92min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=25nM，血漿激肽釋放素Ki=7,000nM。
實例47
製備2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
Figure 104103366-A0202-12-0256-1026
2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸三氟乙酸鹽(8.6mg,35%產率)亦係自實例46分離。MS(ESI)m/z：613.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.48(m,5H),7.46(s,1H),6.45(d,J=0.4Hz,1H),6.00(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.05(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.33(tt,J=12.7,4.5Hz,1H),2.14-2.03(m,2H),1.66-1.42(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.82-0.66(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.68min,99.0%純度；凝血因子XIa Ki=12nM，血漿激肽釋放素Ki=6,000nM。
實例48
製備2-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)乙腈
Figure 104103366-A0202-12-0256-1027
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異噁唑(9.52mg,0.049mmol)替代1-甲基-4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備2-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)乙腈三氟乙酸鹽(2.2mg,11%產率)。MS(ESI)m/z：528.35(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.04(br.s.,1H),8.74(d,J=5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.59-7.49(m,5H),6.65(s,1H),6.06(d,J=9.6Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),4.06(s,3H),2.78-2.68(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.46min,100%純度；凝血因子XIa Ki=16nM，血漿激肽釋放素Ki=850nM。
實例49
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0257-1028
向如在實例211中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.024mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.61mg,0.037mmol)及K2CO3(8.43mg,0.061mmol)於1,4-二噁烷(0.6ml)及水(0.2ml)中之脫氣溶液中添加Pd(Ph3P)4(2.82mg,2.440μmol)。將反應物在 120℃下微波處理0.5h，然後冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供呈灰白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.9mg,47%產率)。MS(ESI)m/z：569.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.75(d,J=5.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.45(m,3H),7.33(s,1H),6.40(d,J=0.6Hz,1H),6.02(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.84(s,3H),2.75-2.68(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.66-1.45(m,2H),1.02(d,J=7.2Hz,3H),0.78-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.01min,98.4%純度；凝血因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=930nM。
實例50
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0258-1029
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(10.84mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11.3mg,49%產率)。MS(ESI)m/z：583.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.55-7.47(m,4H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=0.7Hz,1H),5.97(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.81(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.90(s,3H),1.66-1.42(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.15min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=270nM，血漿激肽釋放素Ki=5,200nM。
實例51
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0259-1030
51A. 製備5-溴嗒嗪-4-胺
向DCM(15mL)中之N-(5-溴嗒嗪-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(400mg,1.183mmol)添加TFA(4.56mL,59.2mmol)。將反應物在rt下攪拌過夜。濃縮產生呈深棕色固體之5-溴嗒嗪-4-胺.三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：174.2(M+H)+。
51B. 製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮
以與中間體38中所述之程序類似之方式，藉由用5-溴嗒嗪-4-胺 替代2-溴吡啶-3-胺來製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。MS(ESI)m/z：297.5(M+H)+。
51C. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(4.5mg,0.015mmol)來製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-4,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(3.8mg,32.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.42(s,1H),9.14(s,1H),8.82-8.77(m,1H),8.42(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.81(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.30-7.24(m,1H),6.45(d,J=0.7Hz,1H),5.77(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.13-2.00(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.67-1.35(m,2H),1.26-1.13(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z：621.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.24min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=5nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM。
實例52
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 104103366-A0202-12-0261-1031
向1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽(7mg,0.011mmol)於THF(56μl)中之溶液中添加LiOH˙H2O(4.7mg,0.112mmol)於水(56μl)中之溶液。向所得混濁混合物中添加MeOH(1滴)。將反應物在rt下劇烈攪拌3.5h。用1.0N HCl將溶液酸化至pH 5，然後藉由反相層析純化，以產生呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸三氟乙酸鹽(0.0024g,30%產率)。MS(ESI)m/z：599.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 8.73-8.66(m,2H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.61-7.55(m,1H),7.47-7.38(m,2H),6.16(d,J=0.9Hz,1H),5.98(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.02(s,3H),2.65(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.64-1.39(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.61(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：SunFire,RT=6.48min,99.3%純度；凝血因子XIa Ki=5nM，血漿激肽釋放素Ki=2,400nM。
實例53
製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0262-1032
53A. 製備6-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯嘧啶-4-醇
向如在中間體44中所述製備之6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇(40mg,0.140mmol)於MeCN(1401μl)中之懸浮液中添加NCS(20.58mg,0.154mmol)。將反應物在60℃下加熱4h。濃縮反應混合物並使用正相層析純化粗殘餘物，以產生呈白色固體之6-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯嘧啶-4-醇(42mg,94%)。MS(ESI)m/z：320.9(M+H)+。
53B. 製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯嘧啶-4-醇(8.6mg,0.027mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(8mg,0.027mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(8.3mg,41.1%產率)。MS(ESI)m/z：603.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.45-7.38(m,2H),6.06(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.72(td,J=6.7,3.1Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.19-2.03(m,2H),1.70-1.43(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.73(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法 A)：RT=9.24min,100%純度；凝血因子XIa Ki=8nM，血漿激肽釋放素Ki=1,200nM。
實例54
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0263-1033
54A. 製備4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶
使ACN(26.3ml)中之如在中間體10C中所述製備之4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1g,3.94mmol)冷卻至0℃並添加pTsOH.H2O(1.875g,9.86mmol)，之後添加水(13.14ml)中之NaNO2(0.544g,7.88mmol)及NaI(1.477g,9.86mmol)。在1h後，使反應物升溫至rt並攪拌過夜。此後，部分濃縮反應物以移除ACN，然後添加NaHCO3以中和溶液。用EtOAc萃取所得溶液。用飽和Na2S2O3及鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生固體，其藉由正相層析純化，以產生4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.934g,65%產率)。MS(ESI)m/z：365.2(M+H)+。
54B. 製備6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇
根據如在中間體4B中針對合成6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇所述之程序，藉由用4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶替代如在中間體4A中所述製備之4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：350.8(M+H)+。
54C. 製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇(62.7mg,0.179mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(60mg,0.179mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：667.1(M+H)+。
54D. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向微波管中添加(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.030mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑(9.47mg,0.045mmol)、K3PO4(29.9μl,0.090mmol)及THF(299μl)。將溶液用Ar鼓泡通過數min，然後添加(DtBPF)PdCl2(0.974mg,1.495μmol)。密封反應物並在90℃下加熱過夜。使溶液冷卻至rt並再次用Ar鼓泡通過溶液數分鐘，且添加額外5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑(9.47mg,0.045mmol)及Pd(PPh3)4(3.46mg,2.99μmol)。將溶液在微波中在120℃下加熱30min。然後過濾溶液並藉由反相層析純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.67mg,2.9%)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.95(s,1H),8.77(d,J=5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.72-7.60(m,3H),7.59-7.50(m,2H),7.46(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),6.55(s,1H),6.05(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),2.71(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),2.40-2.26(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.70-1.41(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：625.9(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.51min，純度=96.4%；凝血因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=230nM。
實例55
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0265-1034
55A. 製備1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(2.5g,22.11mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加NaH(0.973g,24.32mmol)並將混合物在rt下攪拌5min。向此懸浮液中添加MeI(1.382mL,22.11mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌過夜。然後用EtOAc稀釋反應混合物並用鹽水洗滌。濃縮有機層，之後使用正相層析純化，以產生呈白色固體之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.9g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),8.06(s,1H),3.97(s,3H)。
55B. 製備(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向耐壓小瓶中添加如在中間體23中所述製備之(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,10.61mmol)、1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.348g,10.61mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(1.141g,3.18mmol)、特戊酸(0.369mL,3.18mmol)及K2CO3(4.40g,31.8mmol)。向上述混合物中添加DMF(21mL)，且用Ar吹掃小瓶並抽空(3×)。向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.476g,2.122mmol)。密封小瓶且在120℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt，過濾並在10% LiCl水溶液(15mL)與EtOAc(30mL)之間分配。用EtOAc(2×20mL)萃取水性層，且用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈棕色油之(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2g,29%產率)。MS(ESI)m/z：374.4(M+H)+。
55C. 製備(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(4-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2g,3.21mmol)於MeOH(10mL)及CH3COOH(1ml)中之溶液加熱至60℃。然後向上述透明溶液中緩慢添加Zn(0.420g,6.43mmol)並將溶液在60℃下再攪拌15min。然後經由CELITE®過濾反應混合物並濃縮，以產生粗產物。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈淺棕色油之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.88g,76%產率)。MS(ESI)m/z：344.4(M+H)+。
55D. 製備((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
在-10℃下在Ar下向如在中間體2A中所述製備之(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯醯基)噁唑啶-2-酮(385mg,3.84mmol)、(S)-(1-(4- (4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(880mg,2.56mmol)及吡啶(0.620mL,7.69mmol)於EtOAc(40mL)中之溶液中逐滴添加T3P®(50wt%，於EtOAc中)(3.05mL,5.12mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物並使其逐漸升溫至最高rt。將反應混合物在rt下攪拌2h，然後用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層彙集在一起，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。然後使用正相層析純化粗產物，以產生呈黃色油之((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.6g,52%產率)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。
55E. 製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
用Ar(3×)吹掃((S)-1-(4-(1-甲基-4-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(600mg,1.410mmol)於DCE(18mL)中之溶液。添加第二代格拉布觸媒(480mg,0.564mmol)並再次將Ar鼓泡至反應混合物中且抽空(3×)。然後將反應混合物在微波小瓶中在120℃下加熱30min。然後濃縮反應混合物並使用正相層析純化粗殘餘物，以產生呈棕色油之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(118mg,20%產率)。MS(ESI)m/z：398.5(M+H)+。
55F. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(118mg,0.297mmol)於EtOH(12mL)中之脫氣溶液中添加Pd/C(31.6mg,0.030mmol)，然後將反應混合物在55psi之H2下攪拌5h。 然後經由CELITE®過濾反應混合物並濃縮，以產生呈棕色油之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(92mg,72%)。MS(ESI)m/z：400.4(M+H)+。
55G. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，二鹽酸鹽
向N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(92mg,0.230mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M HCl(3mL,12mmol)且將反應物在rt下攪拌1.5h。濃縮反應混合物，以產生呈黃色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮二鹽酸鹽(86mg)。MS(ESI)m/z：300.4(M+H)+。
55H. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
根據實例56中所述之程序，藉由使用(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮二鹽酸鹽及如在中間體7中所述製備之6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：574.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.19(d,J=1.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49(s,1H),6.53(s,1H),5.98(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.05(s,3H),2.70 (td,J=6.7,3.2Hz,1H),2.27(ddt,J=12.7,8.5,4.3Hz,1H),2.14-1.92(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.46(ddd,J=15.1,10.0,5.3Hz,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.68(m.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.41min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=1.0nM，血漿激肽釋放素Ki=24nM。
實例56
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0269-1035
向含有無水ACN(0.5mL)中之如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(22.8mg,0.067mmol)、HATU(33.0mg,0.087mmol)之閃爍小瓶中添加DBU(15mL,0.100mmol)。在30min後，添加0.5ml CH3CN及DMF(0.1ml)中之如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.067mmol)。將所得溶液在rt下攪拌2h，然後藉由反相層析純化，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(26.98mg,53.1%產率)。MS(ESI)m/z：624.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.75(s,1H),8.70(d,J=5.3 Hz,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.43(s,1H),6.02-5.93(m,1H),4.04(s,3H),2.70(td,J=6.7,3.3Hz,1H),2.27(tt,J=12.7,4.4Hz,1H),2.12-1.94(m,2H),1.66-1.52(m,1H),1.45(ddd,J=15.0,9.8,5.0Hz,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.69(br.s.,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)d-62.54(s),-77.44(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=11.02min，純度=96.7%；凝血因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=24nM。
實例57
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0270-1036
57A. 製備2-乙基丁-3-烯酸
Figure 104103366-A0202-12-0270-1037
向乾燥燒瓶中添加THF中之2M DIA(8.28mL,58.1mmol)及THF(50mL)。使反應物冷卻至-78℃並逐滴添加己烷中之1.6M nBuLi(23.23mL,58.1mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30min。將丁-3-烯酸(2.00g,23.23mmol)添加至反應物並將反應物在-78℃下攪拌30min。此後，添加EtI(5.44g,34.8mmol)。使反應物緩慢升溫至rt並在rt下攪拌過夜。然後用飽和NH4Cl(3mL)淬滅反應。使用1N HCl將反應物 之pH調節至<4。然後用EtOAc(2×30mL)萃取反應物。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-60% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈透明液體形式之2-乙基丁-3-烯酸(450mg,2.37mmol,10.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.89-5.75(m,1H),5.22-5.18(m,1H),5.16(s,1H),2.95(q,J=7.5Hz,1H),1.83(dt,J=13.9,7.2Hz,1H),1.61(dt,J=13.6,7.4Hz,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
57B. 製備((1S)-1-(4-(4-(2-乙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0271-1038
向RBF中添加如在中間體32C中所述製備之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1000mg,2.91mmol)、EtOAc(20mL)、2-乙基丁-3-烯酸(332mg,2.91mmol)及吡啶(0.71mL,8.74mmol)。在鹽水/冰浴中冷卻溶液並添加50% T3P®(2.60mL,4.37mmol)。將反應物在0℃下攪拌10min，然後在rt下攪拌60min。用EtOAc稀釋反應物(30mL)並用飽和NaHCO3(20mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈黃色固體之((1S)-1-(4-(4-(2-乙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.10g,2.50mmol,86%產率)之非鏡像異構物混合物。MS(ESI)m/z：440.0(M+H)+。
57C. 製備N-[(9R,10E,13S)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三 環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0272-1039
向微波小瓶中添加((1S)-1-(4-(4-(2-乙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(500mg,1.138mmol)及DCE(12mL)。將反應物用Ar吹掃1min。然後將第二代格拉布觸媒(386mg,0.455mmol)添加至溶液。密封反應物並在微波中在120℃下加熱30min。濃縮反應物並使用ISCO系統(0-10% MeOH/CH2Cl2梯度)純化殘餘物。分離兩種產物。快速溶析之產物係N-[(9R,10E)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.182mmol,16.0%產率)，MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+，將其繼續處理；且緩慢溶析之產物係另一非鏡像異構物，即N-[(9S,10E)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.182mmol,16.0%產率)，MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+。
57D. 製備N-[(9R,13S)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0272-1040
向3頸RBF中添加N-[(9R,10E)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲 酸第三丁基酯(115mg,0.279mmol)、EtOH(10mL)及PtO2(31.7mg,0.140mmol)。將反應物在H2氣氛下(氣囊壓力)攪拌1h。謹慎地經由CELITE®過濾反應物並濃縮。使用ISCO系統(0-10% MeOH/CH2Cl2梯度)純化殘餘物，以產生呈淺棕色固體之N-[(9R,13S)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.181mmol,64.9%產率)。MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+。
57E. 製備(9R,13S)-13-胺基-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0273-1041
向RBF中添加N-[(9R,13S)-9-乙基-3-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(75mg,0.181mmol)、二噁烷(3mL)、4N HCl(18.14mmol)及MeOH(0.5mL)。將反應物在rt下攪拌5min。濃縮反應物並使用反相製備型HPLC純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-胺基-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，三鹽酸鹽。將產物溶解於MeOH(1mL)中，以產生透明棕色溶液。將溶液添加至預清洗之AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡棕色濾液。濃縮提供呈米色固體之(9R,13S)-13-胺基-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(75mg,0.177mmol,98%產率)。MS(ESI)m/z：314.2(M+H)+。
57F. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側 氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0274-1042
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(8mg,0.026mmol)及(9R)-13-胺基-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(8mg,0.026mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-乙基-3-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5mg,6.82μmol,26.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.37(s,1H),6.06(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),4.03(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.26-2.12(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.45(d,J=4.8Hz,1H),1.32-1.20(m,1H),0.86(t,J=7.4Hz,3H),0.69-0.57(m,1H)；MS(ESI)m/z：604.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.23min，純度=97.0%；凝血因子XIa Ki=0.36nM，血漿激肽釋放素Ki=37nM。
實例58
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0275-1043
58A. 製備2-異丙基丁-3-烯酸
Figure 104103366-A0202-12-0275-1044
向火焰乾燥之RBF中添加THF中之2M DIA(3.64ml,25.6mmol)及THF(58.1ml)。使反應物冷卻至-78℃並添加己烷中之1.6M nBuLi(15.97ml,25.6mmol)。將反應物在-78℃下攪拌30min。添加丁-3-烯酸(0.990ml,11.62mmol)並將反應物再攪拌30min。然後在-78℃下添加iPrI(1.74ml,17.42mmol)，並使反應物經2h緩慢升溫至rt，然後在rt下攪拌過夜。用飽和NH4Cl(15ml)淬滅反應。使用1N HCl將溶液之pH調節至<4。用EtOAc(3×30mL)萃取反應物。用鹽水(40mL)洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈透明液體形式之2-異丙基丁-3-烯酸(800mg,6.24mmol,53.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.98-5.65(m,1H),5.33-5.05(m,2H),2.73(t,J=8.8Hz,1H),2.08-1.95(m,1H),1.09-0.74(m,6H)。
58B. 製備((1S-[1-(4-{1-甲基-4-[2-(丙-2-基)丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0276-1045
向RBF中添加如在中間體32C中所述製備之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(765mg,2.228mmol)、EtOAc(20mL)、2-異丙基丁-3-烯酸(286mg,2.228mmol)及吡啶(0.540mL,6.68mmol)。在鹽水/冰浴中冷卻溶液並添加50% T3P®(1.989mL,3.34mmol)。將反應物在0℃下攪拌10min，然後在rt下攪拌60min。用EtOAc(30mL)稀釋反應物並用飽和NaHCO3(20mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈黃色固體之((1S)-1-(4-(4-(2-異丙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(850mg,1.874mmol,84%產率)之非鏡像異構物混合物。MS(ESI)m/z：454.2(M+H)+。
58C1及58C2. 製備N-[(9S,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯及N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0276-1046
向微波小瓶中添加((1S)-1-(4-(4-(2-異丙基丁-3-烯醯胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(250mg, 0.551mmol)及DCE(15mL)。將反應物用Ar吹掃1min。然後添加第二代格拉布觸媒(187mg,0.220mmol)。密封反應物並在微波中在120℃下加熱60min。然後濃縮反應物並使用反相製備型HPLC純化殘餘物，以產生具有較短滯留時間之58C1之N-[(9S,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽(50mg,0.093mmol,16.8%產率，(ESI)m/z：426.2(M+H)+)及具有較長滯留時間之58C2之N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽(50mg,0.093mmol,16.8%產率，MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+)。
58D. 製備N-[(9R,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0277-828
向3頸RBF中添加N-[(9S,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽(20mg,0.037mmol)、EtOH(3mL)及PtO2(4.21mg,0.019mmol)。將反應物在H2氣氛下(氣囊壓力)攪拌1h。謹慎地經由CELITE®過濾反應物並濃縮濾液，以產生N-[(9R,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(12mg,0.028mmol,76%產率)。MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+。
58E. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0278-829
向圓底RBF燒瓶中添加N-[(9R,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.047mmol)、二噁烷(3mL)、二噁烷中之4N HCl(0.14mL,4.68mmol)及MeOH(0.5mL)。將反應物在rt下攪拌5min。濃縮反應物並使用反相製備型HPLC純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽。將產物添加至預清洗之AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡棕色濾液。濃縮提供呈固體之(9R,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(7mg,0.016mmol,34.3%產率)。MS(ESI)m/z：328.2(M+H)+。
58F. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0278-830
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中 所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(6.12mg,0.020mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(6.5mg,0.020mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(6mg,8.03μmol,40.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.07-8.01(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.36(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.41(d,J=0.7Hz,1H),6.09(dd,J=12.4,4.3Hz,1H),4.04(s,3H),2.16(tt,J=12.6,4.2Hz,1H),2.06-1.71(m,5H),1.60-1.48(m,1H),1.03(dd,J=6.4,3.7Hz,6H),0.82(q,J=1 1.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z：618.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=11.50min，純度=98.0%；凝血因子XIa Ki=56nM，血漿激肽釋放素Ki=3,300nM。
實例59
(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0279-831
59A. 製備N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0280-832
向3頸RBF中添加如在實例58C2中製備之N-[(9R,10E,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯三氟乙酸鹽(15mg,0.028mmol)、EtOH(3mL)及PtO2(3.16mg,0.014mmol)。將反應物在H2氣氛下(氣囊壓力)攪拌1h。謹慎地經由CELITE®過濾反應物並濃縮濾液，以產生呈棕色固體之N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(10mg,0.023mmol,84%產率)。MS(ESI)m/z：618.2(M+H)+。
59B. 製備(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0280-833
向RBF中添加N-[(9S,13S)-3-甲基-8-側氧基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.047mmol)、二噁烷(3mL)、二噁烷中之4N HCl(0.142mL,4.68mmol)及MeOH(0.5mL)。將反應物在rt下攪拌5min。濃縮反應物並使用反相製備型HPLC純化殘餘物，以產生(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽。將產物添加至預清洗之AGILENT® Stratospheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用 MeOH溶析，產生透明淡棕色濾液。濃縮提供呈米色固體之(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.5mg,3.43μmol,7.34%產率)。MS(ESI)m/z：328.2(M+H)+。
59C. 製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0281-834
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(1.129mg,3.66μmol)及(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.2mg,3.66μmol)來製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.6mg,0.778μmol,21.23%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.38-8.36(m,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.73(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.55(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.40(s,1H),5.98(d,J=9.2Hz,1H),4.08(s,3H),2.46-2.27(m,2H),2.17-2.01(m,3H),1.87-1.67(m,3H),1.43(br.s.,1H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z：618.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=11.52min，純度= 95.0%；凝血因子XIa Ki=3.5nM，血漿激肽釋放素Ki=370nM。
實例60
製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0282-835
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體10中所述製備之6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(12.43mg,0.031mmol)及(9S,13S)-13-胺基-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10mg,0.031mmol)來製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲基-9-(丙-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.8mg,1.013μmol,3.32%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.69(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.48(s,1H),6.61(s,1H),6.01(d,J=8.8Hz,1H),4.06(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.13-1.99(m,3H),2.14-1.97(m,4H),1.83-1.69(m,2H),1.42(br.s.,1H),1.33-1.23(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z：636.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=11.266min，純度=95.0%；凝血因子XIa Ki=0.53nM，血漿激肽釋放素Ki=40nM。
實例61
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0283-836
61A. 製備2-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
Figure 104103366-A0202-12-0283-837
向乾燥RBF中添加1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(180mg,0.997mmol)及THF(3mL)。使反應物冷卻至-78℃並逐滴添加THF中之2M LDA(0.498mL,0.997mmol)。在添加後，反應物立即變為深紅色。將反應物在-78℃下攪拌5min並以一份添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(371mg,1.994mmol)。將反應物在-78℃下攪拌20min。顏色變為淺黃色。在EtOAc(30mL)與水(20mL)之間分配反應物。分離有機層，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈淺棕色油之2-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(125mg,0.408mmol,40.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.10-6.74(m,1H),1.31(s,12H)。
61B. 製備4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0284-838
向微波小瓶中添加2-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(120mg,0.391mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(56.6mg,0.391mmol)、甲苯(2mL)、EtOH(1mL)及2M Na2CO3(0.587mL,1.174mmol)。用Ar吹掃反應物並添加Pd(PPh3)4(45mg,0.039mmol)。密封反應物並在微波中在120℃下攪拌1h。在EtOAc(20mL)與水(20mL)之間分配反應物。分離有機層，用水(10mL)及鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈白色固體之4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(40mg,0.139mmol,35.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=0.9Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.11-6.76(m,2H),4.06(s,3H).
61C. 製備6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0284-839
向RBF中添加4-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(40mg,0.139mmol)、AcOH(0.5mL)及48% HBr(0.784mL,6.93mmol)。將反應物在85℃下攪拌45min。然後添加甲苯(25mL)並濃縮反應物。然後在EtOAc(25mL)與飽和NaHCO3水溶液(25mL)之間分配殘餘物。分離有機層，用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈白色固體之6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(36 mg,0.131mmol,95%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.25(br.s.,1H),8.28(s,1H),7.70-7.57(m,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.16-6.79(m,1H),6.72(br.s.,1H)。
61D. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0285-840
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用6-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(16.51mg,0.060mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.1mg,4.44μmol,7.38%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=5.3Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.56(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.16-6.84(m,1H),6.67(s,1H),6.08(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.08(s,3H),2.75(td,J=6.8,3.2Hz,1H),2.40(tt,J=12.7,4.6Hz,1H),2.19-2.05(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.53(ddd,J=15.0,9.9,5.5Hz,1H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),0.76(br.s.,1H)；MS(ESI)m/z：557.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.516min，純度=96.0%；凝血因子XIa Ki=2.5nM，血漿激肽釋放素Ki=45nM。
實例62
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二 氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0286-841
62A. 製備1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯
Figure 104103366-A0202-12-0286-842
向密封管中添加1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(1g,5.79mmol)、CH2Cl2(10mL)及DAST(2.297mL,17.38mmol)。密封反應物且在45℃下攪拌8h。用冷飽和NaHCO3經30min謹慎地淬滅反應物，直至pH大於7為止。分離有機層，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-10% EtOAC/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈淺棕色液體之1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(300mg,1.54mmol,26.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49-7.42(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,1H),1.90(t,J=18.2Hz,3H)。
62B. 製備2-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
Figure 104103366-A0202-12-0286-843
向乾燥RBF中添加1-氯-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯(230mg,1.182mmol)及THF(3mL)。使反應物冷卻至-78℃並逐滴添加2M LDA溶液 (0.71mL,1.418mmol)。在添加後，反應物變為紅色。將反應物在-78℃下攪拌5min，然後以一份添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(440mg,2.364mmol)。將反應物在-78℃下再攪拌20min。顏色變為淺黃色。在EtOAc(30mL)與水(20mL)之間分配反應物。分離有機層，用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈透明油之2-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(330mg,1.030mmol,87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),1.93(t,J=18.3Hz,3H),1.38(s,12H)。
62C. 製備4-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0287-844
向微波小瓶中添加2-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(325mg,1.014mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(147mg,1.014mmol)、甲苯(4mL)、EtOH(2mL)及2M Na2CO3(1.52mL,3.04mmol)。用Ar吹掃反應物並添加Pd(PPh3)4(116.7mg,0.101mmol)。密封反應物並在微波中在120℃下攪拌1h。在EtOAc(20mL)與水(20mL)之間分配反應物。分離有機層，用水(10mL)及鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈白色固體之4-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(40mg,0.132mmol,13.03%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=1.1Hz,1H),7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,1.3Hz,1H),6.81(s,1H),4.05(s,3H),1.91(t, J=18.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z：303.0,305.0(M+H)+。
62D. 製備6-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0288-845
向RBF中添加4-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(35mg,0.116mmol)、AcOH(0.5mL)及HBr(0.654mL,5.78mmol)。將反應物在85℃下攪拌45min。然後添加甲苯(25mL)並濃縮反應物。在EtOAc(25mL)與飽和NaHCO3(25mL)之間分配殘餘物。分離有機層，用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈白色固體之6-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(28mg,0.097mmol,84%產率)。MS(ESI)m/z：289,291.0(M+H)+。
62E. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0288-846
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-(3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(22.2mg,0.06mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮 三氟乙酸鹽(30mg,0.042mmol,69.9%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(br.s.,1H),8.74(d,J=4.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=3.7Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),6.53(s,1H),6.01(d,J=9.9Hz,1H),4.02(s,3H),2.67(br.s.,1H),2.43-2.31(m,1H),2.06(br.s.,2H),1.89(t,J=18.6Hz,3H),1.66-1.53(m,1H),1.45(br.s.,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.73(br.s.,1H)；MS(ESI)m/z：636.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=11.078min，純度=96.0%；凝血因子XIa Ki=16nM，血漿激肽釋放素Ki=240nM。
實例63
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0289-847
向如在中間體7中所述製備之6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.018g,0.060mmol)中添加HATU(0.030g,0.078mmol)及DBU(0.014mL,0.090mmol)於CH3CN(0.5ml)中之溶液。在30min後，添加如在中間體29中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.019g,0.060mmol)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 AcN/H2O,0.1%TFA)(20% B開始10min梯度)來純化殘餘物。濃縮期望部分並冷凍乾燥，以提供呈白色固體之 (9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4.5mg,12%)。MS(ESI)m/z：591.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.20(d,J=1.1Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.84-7.77(m,2H),7.60-7.49(m,3H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=9.5Hz,1H),6.59(s,1H),5.79(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),4.08-4.00(m,3H),2.52(td,J=6.8,3.4Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.90(d,J=4.8Hz,1H),1.65-1.45(m,2H),1.29-1.19(m,1H),1.14(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.41min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=0.25nM，血漿激肽釋放素Ki=34nM。
實例64
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0290-848
向如在中間體4中所述製備之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽(0.017g,0.053mmol)於CH3CN(1ml)中之溶液中添加HATU(0.026g,0.068mmol)及DBU(0.028mL,0.184mmol)。在1h後，添加如在中間體29中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.019g,0.053mmol)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相 HPLC，然後製備型LCMS純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-16-氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3.4mg,11.9%).MS(ESI)m/z：542.1(M+H)+。1H NMR((500MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),8.69(br.s.,1H),7.84-7.73(m,1H),7.61-7.50(m,2H),7.45(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.29-7.19(m,1H),6.74(s,1H),5.66(d,J=12.5Hz,1H),3.98(s,3H),2.42(br.s.,1H),2.10-1.97(m,1H),1.88(br.s.,1H),1.45(d,J=7.3Hz,1H),1.21(br.s.,1H),1.11(br.s.,1H),0.97(d,J=6.4Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.50min.，純度=99%；凝血因子XIa Ki=26nM，血漿激肽釋放素Ki=450nM。
實例65
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0291-849
向如在中間體7中所述製備之6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(13.07mg,0.045mmol)中添加HATU(22.14mg,0.058mmol)及DBU(0.017mL,0.112mmol)於ACN(0.5ml)中之溶液。在30min後，添加如在中間體31中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，鹽酸鹽(15mg,0.045mmol)並將反應物攪拌18h。然後用DMF稀釋反應 物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC，然後製備型LCMS純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3.2mg,12%)。MS(ESI)m/z：573.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.43-8.32(m,2H),8.00-7.93(m,2H),7.84(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.28-6.99(m,2H),6.56(s,1H),5.60(d,J=11.3Hz,1H),4.03-3.90(m,3H),2.32(br.s.,1H),1.94-1.79(m,2H),1.41(d,J=5.2Hz,1H),1.14(br.s.,2H),0.96(d,J=6.4Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.41min.，純度=98%；凝血因子XIa Ki=0.23nM，血漿激肽釋放素Ki=22nM。
實例66
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0292-850
向含有如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.026g,0.084mmol)於CH3CN(0.5ml)中之白色懸浮液之1打蘭(dram)瓶中添加HATU(0.041g,0.109mmol)及DBU(0.019mL,0.126mmol)。在30min後，添加CH3CN/DMF(0.5ml)中之如在中間體31中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.084 mmol)，其已自由通過DCM/MeOH中之鹼性柱並乾燥。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O,0.1%TFA)(20% B開始10min梯度)純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(13.9mg,28%產率)。MS(ESI)m/z：589.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37-8.33(m,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.52(s,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H),5.84(dd,J=13.1,3.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.55-2.46(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.22(br.s.,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.25min.，純度=95%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例67
製備(9R)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0293-851
藉由反相HPLC，然後製備型LCMS純化實例65亦產生作為第一溶析之非鏡像異構物之(9R)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.4mg,5.4%)。MS(ESI)m/z：573.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.04-7.94(m,1H),7.86(s,1H),7.70-7.58(m,2H),7.58-7.48(m,2H),7.42(s,1H),7.25-7.03(m,2H),6.61(s,1H),5.60(d,J=13.1Hz,1H),3.98(s,2H),2.41-2.30(m,2H),1.82(br.s.,1H),1.68(d,J=10.1Hz,1H),1.37(d,J=11.0Hz,1H),1.11(br.s.,2H),1.07(d,J=6.4Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.39min.，純度=100%；凝血因子XIa Ki=5nM，血漿激肽釋放素Ki=256nM。
實例68
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0294-852
向如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.031g,0.100mmol)於CH3CN(0.8ml)中之溶液中添加HATU(0.049g,0.129mmol)及DBU(0.023mL,0.149mmol)。在30min後，添加如在中間體36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.03g,0.100mmol)(用0.2ml DMF清洗)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O,0.1% TFA) (25% B開始，14min梯度)純化殘餘物。濃縮期望部分並冷凍乾燥，以提供呈褐色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(19.6mg,33%產率)。MS(ESI)m/z：592.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7,80-7.71(m,2H),7.68-7.55(m,3H),7.54-7.50(m,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),6.42(s,1H),5.83(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),2.56-2.45(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.67-1.52(m,2H),1.22(br.s.,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.44min,95%純度；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例69
製備(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0295-853
向如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(4.42mg,0.014mmol)於CH3CN(0.2ml)中之溶液中添加HATU(6.69mg,0.018mmol)及DBU(3.06μl,0.020mmol)。在30min後，添加如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.004g,0.014mmol)及DMF(0.2ml)。在18h後，用DMF稀釋 反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(2mg,20%產率)。MS(ESI)m/z：604.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.65(m,1H),8.38-8.30(m,2H),8.00-7.91(m,2H),7.91-7.84(m,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.55(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),6.64(s,1H),5.83(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.55(t,J=6.7Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.89(br.s.,1H),1.65-1.51(m,2H),1.33(d,J=9.7Hz,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=6.32min。純度=100%；凝血因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=54nM。
實例70
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0296-854
向如在中間體12中所述製備之1-[4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(13.0mg,0.041mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.020g,0.053mmol)及DBU(9.28μl,0.062 mmol)。在0.5h後，添加如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(14.0mg,0.041mmol)及DMF(0.2ml)。添加額外CH3CN(0.2ml)及DMF(0.2ml)以清洗小瓶並溶解試劑。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(6mg,24.7%產率)。MS(ESI)m/z：643.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.79(br.s.,2H),7.71-7.55(m,4H),7.39(br.s.,1H),6.71(br.s.,1H),5.84(d,J=9.9Hz,1H),2.52(br.s.,1H),2.37(br.s.,1H),2.19-2.01(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.59(br.s.,2H),1.23(br.s.,1H),1.17(br.s.,3H)。分析型HPLC(方法A)rt=8.83min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=4nM。
實例71
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0297-855
向如在中間體16中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.014g,0.043mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.021g,0.056mmol)及DBU(9.78μl，0.065mmol)。在30min後，添加如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.14g,0.043mmol)及DMF(0.2ml)。添加額外CH3CN(0.2ml)及DMF(0.2ml)以清洗小瓶並溶解試劑。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(9.9mg,35.7%)。MS(ESI)m/z：641.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(t,J=1.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=2A Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.68(s,1H),7.65-7.56(m,3H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.20-6.81(m,1H),6.42(d,J=0.7Hz,1H),5.82(dd,J=12.8,3.3Hz,1H),2.50(ddd,J=10.2,6.9,3.4Hz,1H),2.35(d,J=12.5Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.27-1.20(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.79min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.17nM，血漿激肽釋放素Ki=46nM。
實例72
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0299-856
向如在中間體16中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.014g,0.043mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.021g,0.056mmol)及DBU(9.78μl,0.065mmol)。在30min後，添加如在中間體36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.13g,0.043mmol)及DMF(0.2ml)。添加額外CH3CN(0.2ml)及DMF(0.4ml)以溶解試劑。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10.5mg,39%)。MS(ESI)m/z：608.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(t,J=1.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.75(dd,J=8.5,2.3Hz,2H),7.72-7.66(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.14-6.83(m,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H),5.83(dd,J=13.0,3.3Hz,1H),2.49(dt,J=6.9,3.4Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),2.09(d,J=12.3Hz,1H),1.95-1.84(m,1H),1.67-1.52(m,2H),1.21(d,J=6.8Hz,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.94min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.15nM，血漿激肽釋放素 Ki=21nM。
實例73
製備1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0300-857
向如在中間體12中所述製備之1-[4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.010g,0.032mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.016g,0.041mmol)及DBU(7.14μl,0.047mmol)。在30min後，添加如在中間體36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.095g,0.032mmol)及DMF(0.2ml)。添加額外CH3CN(0.2ml)及DMF(0.2ml)以溶解試劑。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(4.7mg,24%)。MS(ESI)m/z：601.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.16(s,1H),7.90(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.66(m,1H),5.85(dd, J=12.7,3.2Hz,1H),2.50(ddd,J=10.2,6.7,3.5Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.90(dd,J=9.6,4.5Hz,1H),1.69-1.53(m,2H),1.28-1.22(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.99min，純度=97%；凝血因子XIa Ki=0.15nM，血漿激肽釋放素Ki=9nM。
實例74
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0301-858
向如在中間體18中所述製備之1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.016g,0.054mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.026g,0.070mmol)及DBU(0.012mL,0.080mmol)。在30min後，添加如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.018g,0.054mmol)及DMF(0.5ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(11.7mg,34%)。MS(ESI)m/z：616.2 (M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.19(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.84-7.74(m,4H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.83(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.50(td,J=6.6,3.7Hz,1H),2.42-2.31(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.90(dd,J=10.0,4.7Hz,1H),1.63-1.53(m,2H),1.28-1.20(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.82，純度=97%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例75
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0302-859
向如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.029g,0.084mmol)於CH3CN(0.8ml)中之溶液中添加HATU(0.041g,0.109mmol)及DBU(0.019mL,0.126mmol)。在30min後，添加如在實例35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.028g,0.084mmol)及DMF(0.4ml)。將反應物攪拌4h，然後用DMF稀釋，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供 呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(18.8mg,34%)。MS(ESI)m/z：659.03(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.82-7.74(m,3H),7.70(s,1H),7.64-7.56(m,3H),7.42-7.36(m,1H),6.49(d,J=0.7Hz,1H),5.83(dd,7=12.9,3.2Hz,1H),2.50(ddd,J=10.2,6.8,3.4Hz,1H),2.35(d,7=12.3Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.31-1.20(m,1H),1.16(d,7=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=9.40min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=15nM。
實例76
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0303-860
向如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.035g,0.102mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.050g,0.132mmol)及DBU(0.023mL,0.152mmol)。在30min後，添加如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.030g,0.102mmol)及DMF(0.6ml)。在18h後，用DMF稀釋 反應物，過濾並濃縮。藉由製備型LCMS使用(5：95 ACN/H2O至95：5 ACN/H2O,0.1% TFA)純化殘餘物，以提供(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(8.6mg,11.1%)。MS(ESI)m/z：620.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81-8.72(m,1H),8.59(d,J=4.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.78-7.65(m,4H),7.58-7.53(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.88-5.72(m,1H),2.49(br.s.,1H),2.27(d,J=10.4Hz,1H),2.10(d,J=10.1Hz,1H),1.85(d,J=8.9Hz,1H),1.55(d,J=9.8Hz,2H),1.28(br.s.,1H),1.13(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.55min，純度=97%；凝血因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=130nM。
實例77
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0304-861
向如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.019g,0.060mmol)於CH3CN(0.4ml)中之溶液中添加HATU(0.030g,0.078mmol)及DBU(0.014mL,0.090mmol)。在30min後，添加如在中間體42中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及 DMF(0.2ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈灰白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(11.9mg,27%)。MS(ESI)m/z：590.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ d 8.78-8.70(m,1H),8.41-8.33(m,2H),7.92-7.85(m,2H),7.80-7.73(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.21(dd,J==5.3,1.8Hz,1H),6.50-6.42(m,1H),5.77(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),4.23-4.16(m,3H),2.69-2.58(m,1H),2.41(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),2.22-2.09(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.38(d,J=7.7Hz,2H),1.15(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.38min，純度=96%；凝血因子XIa Ki=0.2nM，血漿激肽釋放素Ki=23nM。
實例78
製備(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0305-862
向小瓶中之6-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]嘧啶-4-醇(0.05g,0.142mmol)及HATU(0.070g,0.184mmol)添加CH3CN(0.8ml)中之DBU(0.032mL,0.213mmol)。在30min後，添加如在中間體 36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.043g,0.142mmol)並用DMF(0.2ml)清洗小瓶。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(30mg,33%)。此化合物用於後續反應中且藉由製備型LCMS使用(5：95 AcN/H2O至95：5 AcN/H2O,10mM NH4OAc)少量分離(4mg，在冷凍乾燥後呈白色固體)。MS(ESI)m/z：638.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.56-7.43(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.30(s,1H),5.71(dd,J=12.7,3.2Hz,1H),2.43-2.32(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.98(d,J=12.3Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.10(br.s.,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.60min，純度=96%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=7nM。
實例79
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0307-863
將如在實例78中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.014g,0.022mmol)、嘧啶-2-基
Figure 104103366-A0202-12-0307-385
酸(2.59mg,0.021mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.033mL,0.066mmol)添加至二噁烷(0.6ml)中並用Ar流吹掃所得溶液。然後添加Pd(PPh3)4(1.270mg,1.099μmol)並將混合物在微波中加熱至120℃並保持30min。濃縮反應物並用DMF稀釋殘餘物，過濾並再濃縮。藉由製備型LCMS使用(5：95 ACN/H2O至95：5 ACN/H2O,10mM NH4OAc)純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(2.5mg,25%)。MS(ESI)m/z：636.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.16-9.11(m,2H),9.06(s,1H),8.75-8.65(m,1H),8.02(s,1H),7.85-7.77(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.45-7.35(m,3H),7.16(s,1H),6.37-6.30(m,1H),5.69(d,J=9.2Hz,1H),2.35(s,1H),2.18(d,J=9.9Hz,1H),1.95(d,J=7.9Hz,1H),1.73(s,1H),1.44(d,7=9.5Hz,2H),1.19(m,1H),1.02(d,7=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.43min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=1.0nM，血漿激肽釋放素Ki=150nM。
實例80
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0308-864
80A. 製備N-(1S)-1-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加二噁烷(35ml)中之N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.6g,7.97mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.980g,8.77mmol)及KOAc(2.347g,23.91mmol)。將混合物用Ar吹掃10min，然後添加PdCl2(dppf)-DCM加成物(0.325g,0.398mmol)並將反應物在90℃下攪拌4h。在EtOAc(50ml)與水(40ml)之間分配反應物。分離有機層，用水(15ml)、鹽水(30ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈白色固體之N-[(1S)-1-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.62g,92%)。MS(ESI)m/z：292.08(M+H)+。
80B. 製備N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.67g,1.865mmol)、2-溴-6-甲基吡啶-3-胺(0.349g,1.865mmol)及2M Na2CO3水溶液(4mL,8.00mmol)添加至二噁烷(9ml)中並將溶液用Ar流吹掃10min。添加 Pd(PPh3)4(0.108g,0.093mmol)並將混合物在微波中在120℃下輻照30min。用水(20ml)淬滅反應並用EtOAc(3×30ml)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈棕色油之N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.94g,100%,70%純度)。MS(ESI)m/z：354.5(M+H)+。
80C. 製備N-[(1S)-1-(3-{6-甲基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.65g,1.83mmol)於EtOAc(0.58ml)中之溶液中添加0.3ml EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.239g,2.391mmol)。使所得溶液冷卻至0℃並添加吡啶(0.446ml,5.52mmol)及T3P®(2.189ml,3.68mmol)之50% EtOAc溶液。在3h後，用飽和NaHCO3(15mL)淬滅反應並用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併有機層並乾燥(MgSO4)。過濾混合物並濃縮且藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈褐色泡沫之N-[(1S)-1-(3-{6-甲基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.65g,82%)。MS(ESI)m/z：436.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J=1.4Hz,2H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),5.90-5.67(m,2H),5.22-5.03(m,4H),5.00-4.75(m,3H),3.05(t,J=7.3Hz,1H),2.62(br.s.及m,4H),1.50-1.39(m,9H),1.28(d,J=7.2Hz,3H)。
80D. 製備N-[(10R,11E,14S)-4,10-二甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-{6-甲基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.2g,0.459mmol)於脫氣DCE(20ml)中之溶液添加第二代格拉布觸媒(0.156g,0.184mmol)並將所得反應混合物在微波中加熱至120℃並保持30min。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析直接純化反應混合物，以提供呈深色固體之N-[(10R,11E,14S)-4,10-二甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.19g,100%)。MS(ESI)m/z：408.08(M+H)+。
80E. 製備(10R,14S)-14-胺基-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0310-865
在EtOH(3ml)中在PtO2存在下在20-30psi下氫化N-[(10R,11E,14S)-4,10-二甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.187g,0.459mmol)。在4h後，經由CELITE®過濾反應混合物並濃縮，以提供深色固體(MS(ESI)m/z：410.3(M+H)+)，然後用二噁烷(2ml)及MeOH(2ml)中之4N HCl去保護。將所得HCl鹽溶解於DCM/MeOH中並通過鹼性柱，以提供(0.16g,118%)含有(10R,14S)-14-胺基-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮作為主要組份之粗深色固體，其不經純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：310.3(M+H)+。
80F. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環 [13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0311-866
向小瓶中之如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.033g,0.097mmol)及HATU(0.048g,0.126mmol)中添加ACN(0.4ml)中之DBU(0.022mL,0.145mmol)。在30min後，添加(10R,14S)-14-胺基-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.033g,0.097mmol)及DMF(0.2ml)。將反應物攪拌18h。用DMF稀釋反應物，過濾並藉由製備型LCMS使用(5：95 ACN/H2O至95：5 ACN/H2O,10mM NH4OAc)純化，以提供呈白色固體之(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4,10-二甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(5.8mg,7.7%產率)。MS(ESI)m/z：634.4(M+H)+。1H NMR(500MHZ,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.12(s,1H),7.86-7.82(m,2H),7.77-7.64(m,3H),7.62-7.54(m,2H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.86-5.73(m,1H),2.61(s,3H),2.45(br.s.,1H),2.26(d,7=9.5Hz,1H),2.11(br.s.,1H),1.82(br.s.,1H),1.64-1.49(m,2H),1.28-1.21(m,1H),1.13(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.54min，純度=97%；凝血因子XIa Ki=2.2nM，血漿激肽釋放素Ki=260nM。
實例81
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0312-867
81A. 製備N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.348g,0.969mmol)、2-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺(0.197g,0.969mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(2.422mL,4.84mmol)添加至二噁烷(8ml)中並將溶液用Ar流吹掃10min。添加Pd(PPlh3)4(0.056g,0.048mmol)並將混合物在微波在120℃下輻照30min。用水(20ml)淬滅反應並用EtOAc(3×30ml)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈褐色泡沫之N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.391g,100%)。MS(ESI)m/z：370.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.89(d,J=2.5Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),6.62(d,J=2.5Hz,1H),5.73(ddt,7=17.1,10.1,7.0Hz,1H),5.21-5.06(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.81(br.s.,1H),3.92-3.86(m,4H),3.77-3.71(m,1H),2.64-2.52(m,2H),1.44(br.s.,9H)。
81B. 製備N-[(1S)-1-(3-{5-甲氧基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯.
向N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.358g,0.972mmol)中添加EtOAc(3ml)中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.126g,1.263mmol)。使所得溶液冷卻至0℃。添加吡啶(0.236ml,2.91mmol)及T3P®(1.157ml,1.943mmol)之50% EtOAc溶液。在飽和NaHCO3(10ml)與EtOAc(20ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈白色泡沫之N-[(1S)-1-(3-{5-甲氧基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.347g,79%)。MS(ESI)m/z：452.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.8Hz,1H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.53-7.46(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.37(dt,J=7.5,1.9Hz,2H),5.86-5.65(m,2H),5.19-5.07(m,4H),4.93(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),3.93(s,3H),3.07(五重峰，J=7.3Hz,1H),2.62-2.51(m,2H),1.50-1.41(m,9H),1.32-1.29(m,3H)。
81C. 製備N-[(10R,11E,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-(3-{5-甲氧基-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.189g,0.419mmol)於脫氣DCE(20ml)中之溶液在第二代格拉布觸媒(0.107g,0.126mmol)存在下在微波中加熱至120℃並保持30min。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析直接純化反應混合物，以提供呈深棕色油之N-[(10R,11E,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.17g,96%)。MS(ESI)m/z：424.1(M+H)+。
81D. 製備(10R,14S)-14-胺基-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0314-868
將N-[(10R,11E,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.177g,0.418mmol)在EtOH(3ml)中在PtO2(20mg)存在下氫化8h。經由CELITE®過濾所得濃稠油泥並用DCM、MeOH及EtOH清洗，以提供0.121g深色固體。MS(ESI)m/z：426.4(M+H)+。用二噁烷(2ml)及MeOH(4ml)中之4N HCl經3h實施去保護。濃縮反應混合物且在DCM/MeOH中吸收殘餘物並經由鹼性柱過濾，以產生呈深色固體之(10R,14S)-14-胺基-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.108g,79%)。MS(ESI)m/z：326.4(M+H)+。
81E. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0314-869
向小瓶中之如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.032g,0.092mmol)及HATU(0.046g,0.120mmol)中添加ACN(0.4ml)中之DBU(0.021mL,0.138 mmol)。在30min後，添加(10R,14S)-14-胺基-5-甲氧基-10-甲基-3,8--二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.030g,0.092mmol)及DMF(0.4ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)兩次純化殘餘物，以提供呈白色固體之(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5-甲氧基-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(3.7mg,4.8%)。MS(ESI)m/z：650.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(d,7=0.7Hz,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.74(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.47(d,J=0.7Hz,1H),5.81(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),4.03-4.01(m,3H),2.60-2.49(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.62-1.46(m,2H),1.33(d,J=9.7Hz,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.44，純度=93%；凝血因子XIa Ki=22nM，血漿激肽釋放素Ki=950nM。
實例82
製備(10R,14S)-5-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0315-870
82A. 製備N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-[3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.339g,0.944mmol)、2-溴-5-氯吡啶-3-胺(0.196g,0.944mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(2.36mL,4.72mmol)添加至二噁烷(8ml)中並將所得溶液用Ar流吹掃10min。添加Pd(PPlh3)4(0.055g,0.047mmol)並將混合物在微波上在120℃下輻照30min。用水(20ml)淬滅反應並用EtOAc(3×30ml)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈褐色泡沫之N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.375g,106%)。MS(ESI)m/z：374.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.07(d,7=1.9Hz,1H),5.72(ddt,J=17.1,10.1,7.0Hz,1H),5.21-5.09(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.81(br.s.,1H),3.94(br.s.,2H),2.63-2.51(m,2H),1.43(br.s.,9H)。
82B. 製備N-[(1S)-1-(3-{5-氯-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-[3-(3-胺基-5-氯吡啶-2-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.358g,0.958mmol)中添加3ml EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.125g,1.245mmol)，並將所得溶液冷卻至0℃。然後添加吡啶(0.232ml,2.87mmol)及T3P®之50% EtOAc溶液(1.140ml,1.915mmol)。在4h後，用飽和NaHCO3(10ml)及EtOAc(10ml)分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈白色泡沫之 N-[(1S)-1-(3-{5-氯-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.31g,71%)。MS(ESI)m/z：456.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=2.2Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.56-7.49(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,1H),5.82-5.66(m,2H),5.21-5.11(m,2H),5.11-5.06(m,2H),4.93(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),3.08(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.64-2.50(m,2H),1.46-1.41(m,9H),1.30(d,J=7.2Hz,3H)。
82C. 製備N-[(10R,11E,14S)-5-氯-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將第二代格拉布觸媒(0.107g,0.126mmol)及N-[(1S)-1-(3-{5-氯-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]吡啶-2-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.191g,0.419mmol)於脫氣DCE(20ml)中之溶液在微波中加熱至120℃並保持30min。濃縮反應混合物並藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析直接純化粗材料，以提供呈深棕色油之N-[(10R,11E,14S)-5-氯-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.17g,95%)。MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+。
82D. 製備(10R,14S)-14-胺基-5-氯-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0317-871
將N-[(10R,11E,14S)-5-氯-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環 [13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.17g,0.397mmol)在EtOH(3ml)中在PtO2(20mg)存在下氫化8h。MS(ESI)m/z：430.3(M+H)+。經由CELITE®過濾濃稠油泥並用DCM/MeOH/EtOH清洗，以提供0.169g深色固體。用二噁烷(2ml)及MeOH(2ml)中之4N HCl經4h實施去保護。此後濃縮溶液且在DCM/MeOH中吸收殘餘物並通過鹼性柱，以產生呈粗產物之(10R,14S)-14-胺基-5-氯-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.159g,121%)，其係以「原樣」使用。MS(ESI)m/z：330.08(M+H)+。
82E. 製備(10R,14S)-5-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0318-872
向小瓶中之HATU(0.045g,0.118mmol)及如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.031g,0.091mmol)中添加CH3CN(0.4ml)中之DBU(0.021mL,0.136mmol)。在30min後，添加N-[(10R,11E,14S)-5-氯-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.030g,0.091mmol)及DMF(0.4ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)兩次純化殘餘物，以 提供呈褐色固體之(10R,14S)-5-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(3.0mg,4.2%產率)。MS(ESI)m/z：654.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,7=0.7Hz,1H),8.67-8.62(m,1H),8.23(s,1H),7.93-7.84(m,3H),7.79-7.67(m,3H),7.63-7.54(m,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.47(d,J=0.9Hz,1H),5.82(dd,7=12.9,3.6Hz,1H),2.58-2.48(m,1H),2.40-2.24(m,1H),2.11(d,7=9.7Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.55(d,7=9.0Hz,2H),1.33(d,7=9.7Hz,1H),1.15(d,7=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=9.88min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=3.5nM，血漿激肽釋放素Ki=240nM。
實例83
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0319-873
83A. 製備N-[(1S)-1-[5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向如在中間體26中所製備之N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.06mmol)於二噁烷(10ml)中之溶液中添加1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.427g,3.36mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.164g,0.458mmol)、K2CO3(1.267g,9.17mmol)及特戊酸 (0.106ml,0.917mmol)。用Ar吹掃反應混合物。添加Pd(OAc)2(0.069g,0.306mmol)且在100℃下攪拌溶液。在4h後，用水(20ml)淬滅反應且用EtOAc(3×50ml)萃取。用鹽水(20ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈白色泡沫之N-[(1S)-1-[5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.85g,74%)。MS(ESI)m/z：374.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=1.9Hz,1H),8.57(d,J=1.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.72(t,J=1.9Hz,1H),5.73(ddt,J=17.1,10.2,7.2Hz,1H),5.26-5.17(m,2H),4.99(br.s.,1H),4.93-4.84(m,1H),3.80(s,3H),2.75-2.52(m,2H),1.43(br.s.,9H)。
83B. 製備N-[(1S)-1-[5-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向N-[(1S)4-[5-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.85g,2.276)於丙酮(60ml)/水(15ml)中之溶液中添加NH4Cl(0.609g,11.38mmol)及Zn(1.488g,22.76mmol)。移除冰浴並將反應物攪拌18h。經由紙過濾反應物並在水(20ml)與EtOAc(75ml)之間分配。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生N-[(1S)-1-[5-(4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.64g,65%產率)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。
83C. 製備N-[(1S)-1-(5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.5g,1.45mmol) 於EtOAc(4ml)中之溶液中添加如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.189g,1.893mmol)於0.3ml EtOAc中之溶液。使反應混合物冷卻至0℃並添加吡啶(0.353ml,4.37mmol)及T3P®之50% EtOAc溶液(1.733ml,2.91mmol)。在3h後，在飽和NaHCO3(15ml)與EtOAc(20ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈粉色固體之N-[(1S)-1-(5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.48g,77%產率)。MS(ESI)m/z：426.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66(d,J=2.2Hz,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.62(t,7=2.1Hz,1H),6.95(br.s.,1H),5.91(ddd,7=17.2,10.0,8.0Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),5.25-5.13(m,4H),4.95(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),3.85-3.77(m,3H),3.10(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.68-2.51(m,2H),1.50-1.37(m,9H),1.37-1.29(m,3H)。
83D. 製備N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(5-{1-甲基-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.153g,0.36mmol)於DCM(90ml)中之溶液中添加pTsOH˙H2O(0.075g,0.396mmol)並將混合物脫氣10min，然後加熱至40℃並保持1h。添加第二代格拉布觸媒(0.122g,0.144mmol)並將反應物在40℃下加熱24h。用飽和NaHCO3(15ml)淬滅反應並用DCM(3×20ml)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用DCM及MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈棕色固體之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,14%)。MS(ESI)m/z：398.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.57(s,1H),7.25-7.17(m,1H),6.98(s,1H),6.52(br.s.,1H),5.78-5.65(m,1H),5.14(br.s.,1H),5.04-4.96(m,1H),4.79(br.s.,1H),3.97(s,3H),3.85-3.74(m,1H),3.06(br.s.,1H),2.61(br.s.,4H),1.46(br.s.,9H),1.30-1.23(m,3H)。
83E. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0322-874
在EtOH(3ml)中在PtO2(4mg)存在下在55psi下氫化N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.050mmol)。在4h後，經由CELITE®過濾反應混合物並濃縮，以提供16mg深色固體(MS(ESI)m/z：400.08(M+H)+)，然後用二噁烷(1ml)及MeOH(1ml)中之4N HCl將其去保護。在3h後，濃縮混合物並將所得HCl鹽溶解於DCM/MeOH中且通過鹼性柱，以提供呈深色固體之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,100%)。
83F. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0323-875
向小瓶中之如在中間體15中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.015g,0.050mmol)及HATU(0.025g,0.065mmol)中添加CH3CN(0.4ml)中之DBU(0.011mL,0.075mmol)。在30min後，添加(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.050mmol)及DMF(0.2ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化，以提供呈灰白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4.1mg,11%)。MS(ESI)m/z：590.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.42-8.34(m,2H),8.30(s,1H),7.95-7.86(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.53(m,1H),6.49-6.42(m,1H),5.79(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),4.13(s,3H),2.56-2.45(m,2H),2.24-2.14(m,1H),1.89(br.s.,1H),1.65-1.53(m,2H),1.23-1.14(m,3H),1.10(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)rt=6.29min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=0.2nM，血漿激肽釋放素Ki=43nM。
實例84
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基- 1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0324-876
84A. 製備3-溴-5-[(1E)-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}甲基]苯甲醯胺
將濃H2SO4(12ml)中之3-甲醯基苯甲腈(3.49g,26.6mmol)加熱至60℃，以3份添加NBS(5.68g,31.9mmol)。將反應物攪拌2h。藉由傾倒至冰水中來淬滅反應。過濾出產物並乾燥。所收集粗產物係「原樣」用於下一步驟中。將粗材料與DCM(57.0ml)中之(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.382g,11.40mmol)、CS2CO3(5.57g,17.10mmol)合併並攪拌18h。將反應物增稠為凝膠，用DCM稀釋並重新開始攪拌3h。在鹽水(40ml)與DCM(50ml)之間分配反應物。過濾出不溶性凝膠。用DCM(2×20ml)萃取水性層。乾燥(Na2SO4)合併有機層，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供3-溴-5-[(1E)-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}甲基]苯甲醯胺(3.3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.34(br.s.,1H),8.26(s,2H),7.68(br.s.,1H),1.20(s,9H)。
84B. 製備3-溴-5-[(1S)-1-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯甲醯胺
向THF(75ml)中之3-溴-5-[(1E)-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺基}甲基]苯甲醯胺(3.3g,9.96mmol)添加In(1.716g,14.94mmol)及3-溴丙-1-烯(1.30ml,14.94mmol)。在rt下攪拌反應物。在72h後，反 應物變為灰色懸浮液且LCMS顯示反應未完成。再添加4g In及2.6ml3-溴丙-1-烯。再過1週後，過濾反應物並濃縮濾液，以產生4g粗3-溴-5-[(1S)-1-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯甲醯胺。MS(ESI)m/z：373-375.1(M+H)+。
84C. 製備N-[(1S)-1-(3-溴-5-胺甲醯基苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向(1：1)二噁烷/MeOH(50ml)中之3-溴-5-[(1S)-1-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基}丁-3-烯-1-基]苯甲醯胺(3.7g,9.91mmol)添加15ml濃HCl。將反應物攪拌24h，然後濃縮。將殘餘物溶解於DCM(50ml)中並冷卻至0℃。添加TEA(8.29ml,59.5mmol)及BOC2O(2.301ml,9.91mmol)。添加額外量之1N NaOH以確保反應物為鹼性。在24h後，過濾濃稠反應物，產生樹膠狀固體。合併樹膠狀固體與濾液二者並在水(100ml)與EtOAc(150ml)之間分配。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(50ml)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供N-[(1S)-1-(3-溴-5-胺甲醯基苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.92g,25%)。MS(ESI)m/z：311-313.3(M+H-第三丁基)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.79(m,1H),7.74(br.s.,1H),7.56(t,J=1.5Hz,1H),6.66(br.s.,1H),6.40(br.s.,1H),5.74-5.59(m,1H),5.28-5.19(m,1H),5.17-5.12(m,1H),4.71(br.s.,1H),2.57-2.45(m,3H),1.49-1.34(m,9H)。
84D. 製備N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(3-溴-5-胺甲醯基苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.2g,0.542mmol)於二噁烷(3ml)中之溶液中添加1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(0.106g,0.650mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.029 g,0.081mmol)、K2CO3(0.225g,1.625mmol)及特戊酸(0.019ml,0.162mmol)。用Ar吹掃反應物。之後，添加Pd(OAc)2(0.012g,0.054mmol)並將反應物加熱至100℃。在18h後，用水(20ml)及EtOAc(20ml)分配反應物並過濾。用EtOAc(2×20ml)萃取濾液。用鹽水(15mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.177g,72.4%)。MS(ESI)m/z：450.1(M-H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.34(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.16-6.82(m,1H),6.07(br.s.,1H),5.75-5.55(m,2H),5.20-5.08(m,2H),4.96(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),2.62-2.46(m,2H),1.40(d,J=7.2Hz,9H)。
84E. 製備N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向冷卻至0℃之丙酮(40ml)/水(12ml)中之N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.177g,0.392mmol)中添加NH4Cl(0.105g,1.960mmol)及Zn(0.256g,3.92mmol)。在rt下18h後，經由紙過濾反應物並用水(20ml)及EtOAc(25ml)分配濾液。用EtOAc(2×25ml)萃取水性層。用鹽水(25ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。在0℃下向EtOAc(3ml)中之粗黃色油中添加如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.051g,0.510mmol)、吡啶(0.095mL,1.176mmol)及T3P®之50% EtOAc溶液(0.233mL,0.784mmol)。在24h後，在飽和NaHCO3(10ml)與EtOAc(20ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘 物，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.113g,57%)。MS(ESI)m/z：448.3(M+H-第三丁基)+。
84F. 製備N-[(9R,10E,13S)-16-胺甲醯基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-{3-胺甲醯基-5-[1-(二氟甲基)-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1H-吡唑-5-基]苯基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.113g,0.224mmol)於脫氣DCE(11ml)中之溶液中添加第二代格拉布觸媒(0.08g,0.094mmol)並將所得溶液在微波中加熱至120℃並保持30min。藉由使用DCM及0-10% MeOH作為溶析劑之正相層析直接純化反應物，產生呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-16-胺甲醯基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(33mg,31%)。MS(ESI)m/z：420.2(M+H-第三丁基)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.10(s,1H),5.73(ddd,J=15.2,10.5,4.7Hz,1H),4.65(d,J=9.5Hz,1H),4.54(dd,J=15.2,9.2Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),2.70(dt,J=12.1,3.5Hz,1H),2.03(q,7=11.4Hz,1H),1.46(br.s.,9H),1.08(d,J=6.8Hz,3H)。
84G. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0327-877
在EtOH(1ml)中在PtO2(5mg)存在下氫化N-[(9R,10E,13S)-16-胺甲醯基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.033g,0.069mmol)。在4h後，經由0.45μM過濾器過濾反應物，以提供0.022g褐色固體。MS(ESI)m/z：422.3(M+H-第三丁基)+。在MeOH(1ml)中用二噁烷(0.5ml)中之4N HCl使中間體去保護。在3h後，濃縮反應物。在DCM/MeOH中吸收殘餘物且通過鹼性柱並濃縮，以提供呈棕色固體之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺(22mg,84%)。MS(ESI)m/z：378.2(M+H)+。
84H. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0328-878
向小瓶中之如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.018g,0.058mmol)及HATU(0.029g,0.076mmol)中添加ACN(0.4ml)中之DBU(0.013mL,0.087mmol)。在30min後，添加(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺(0.022g,0.058mmol)及DMF(0.2ml)。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14 min梯度)純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺(10mg,25%)。MS(ESI)m/z：668.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.85-7.78(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.63(m,2H),6.47-6.40(m,1H),5.84(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.52(ddd,J=10.0,6.7,3.5Hz,1H),2.47-2.38(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.67-1.47(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.39min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM。
實例85
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0329-879
85A. 製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0329-880
向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺 (60mg,0.18mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液中添加TMSI(12μL,0.88mmol)。將溶液在70℃下加熱3h。使反應物冷卻至rt並傾倒至10% Na2S2O3溶液中。過濾所形成不溶性黃色固體並用水洗滌，以產生粗1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(30mg,41.8%產率)。MS(ESI)m/z：317.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.64(m,1H),6.39(s,1H)。
85B. 製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向小瓶中之1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.004g,0.013mmol)及HATU(6.24mg,0.016mmol)中添加CH3CN(0.8ml)中之DBU(2.86μl,0.019mmol)。在30min後，添加如在中間體16中所述製備之固體(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.038g,0.013mmol)(用0.2ml DMF清洗)。將反應物攪拌18h，然後用DMF稀釋，過濾並濃縮。藉由製備型LCMS使用(5：95 ACN/H2O至95：5 ACN/H2O,10mM NH4OAc)純化殘餘物，以提供呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(3.1mg,38%產率)。MS(ESI)m/z：601.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.47-8.41(m,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),6.37-6.28(m,1H),5.69(d,J=9.6Hz,1H),4.45(br.s.,1H),2.40-2.34(m,1H),2.27-2.19(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.52-1.41 (m,2H),1.15-1.10(m,1H),1.07-1.01(m,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.31min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=0.3nM，血漿激肽釋放素Ki=60nM。
實例86
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0331-881
86A. 製備4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
在0℃下向4-硝基-1H-吡唑(5.1g,45.1mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加N-環己基-N-甲基環己胺(19.32mL,90mmol)，之後逐滴添加SEM-Cl(12mL,67.7mmol)。使反應混合物緩慢升溫至rt並攪拌18h。濃縮反應混合物並藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(4.6g,43%產率)。MS(ESI)m/z：244(M-H)+。1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ 8.30(s,1H),8.10(s,1H),5.45(s,2H),3.67-3.57(m,2H),1.01-0.90(m,2H),0.04-0.00(m,9H)。
86B. 製備N-[(1S)-1-[3-(4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.4g,1.226mmol)於DMF(3.07ml)中之溶液中添加二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.066g,0.184mmol)、4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H- 吡唑(0.298g,1.226mmol)、K2CO3(0.508g,3.68mmol)及特戊酸(0.043ml,0.368mmol)。將反應物用Ar吹掃10min，然後添加Pd(OAc)2(0.028g,0.123mmol)並將反應物加熱至115℃並保持3h。用EtOAc/水稀釋反應混合物並經由紙過濾以移除Pd。用(2×20ml)EtOAc萃取濾液。用水(15ml)及鹽水(15ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-[3-(4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.315g,53%)。MS(ESI)m/z：487.3(M-H)+。1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ 8.23(s,1H),7.53-7.40(m,4H),5.69(ddt,J=17.1,10.1,7.2Hz,1H),5.25(s,2H),5.17-5.10(m,2H),4.90(br.s.,1H),4.81(br.s.,1H),3.75-3.64(m,2H),2.55(br.s.,2H),1.48(br.s.,9H),0.96-0.88(m,2H),0.07-0.02(m,9H)。
86C. 製備N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-[3-(4-硝基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.315g,0.645mmol)溶解於丙酮(40ml)/水(12ml)中，冷卻至0℃。添加NH4Cl(0.172g,3.22mmol)及Zn(0.421g,6.45mmol)。移除冰浴。在3h後，用水(20ml)及EtOAc(75ml)分配反應物並經由紙過濾。用EtOAc(2×50ml)萃取水性層。用鹽水(25mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈黃色油之N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.269g,91%)。MS(ESI)m/z：459.5(M-H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54-7.42(m,3H),7.34-7.28(m,2H),5.72(ddt,J=17.0,10.1,7.0Hz,1H), 5.33-5.26(m,2H),5.18-5.07(m,2H),4.95(br.s.,1H),4.81(br.s.,1H),3.73-3.60(m,2H),3.03(br.s.,2H),2.63-2.52(m,2H),1.50-1.36(m,9H),0.97-0.88(m,2H),0.04-0.03(m,9H)。
86D. 製備N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向EtOAc(1ml)中之N-[(1S)-1-[3-(4-胺基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)苯基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.269g,0.586mmol)中添加1mL EtOAc中之如在中間體2中所述製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.076g,0.762mmol)並使溶液冷卻至0℃。向反應混合物中添加吡啶(0.142ml,1.759mmol)及T3P®之50% EtOAc溶液(0.698ml,1.173mmol)。在1h後，在飽和NaHCO3(10ml)與EtOAc(30ml)之間分配反應物。用EtOAc(2×20ml)萃取水性層。用鹽水(10mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈粉色油之N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.241g,76%)。MS(ESI)m/z：541.6(M-H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.53-7.41(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.18(br.s.,1H),5.92(ddd,J=17.2,10.1,7.9Hz,1H),5.81-5.65(m,1H),5.37-5.30(m,2H),5.25-5.10(m,4H),4.93(br.s.,1H),4.82-4.73(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.12(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.63-2.49(m,2H),1.48-1.39(m,9H),1.35-1.31(m,3H),1.00-0.90(m,2H),0.03-0.02(m,9H)。
86E. 製備N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯 -13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基]-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基}苯基)丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.241g,0.446mmol)於DCM(55ml)中之溶液用Ar吹掃15min。添加第二代格拉布觸媒(0.151g,0.178mmol)並將反應物加熱至40℃。在24h後，濃縮反應混合物並藉由使用DCM及0-10% MeOH，然後再次使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以提供呈深色固體之N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三T基酯(0.224g,98%)。MS(ESI)m/z：513.5(M+H)+。
86F. 製備N-[(9R,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
在55psi下在EtOH(4ml)中在PtO2(7.09mg,0.031mmol)存在下氫化N-[(9R,10E,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.16g,0.312mmol)。在3h後，經由CELITE®過濾反應物並濃縮，以提供呈灰色固體之N-[(9R,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.15g,93%)期望產物。MS(ESI)m/z：515.5(M+H)+。
86G.及86H. 製備(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0335-882
將N-[(9R,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.15g,0.291mmol)在水(10ml)中在微波中在150℃下加熱30min。自焦油狀材料傾析水並冷凍乾燥，以提供(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(MS(ESI)m/z：415.5(M+H)+))與(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(Ms(ESI)m/z：285.5(M+H)+)之混合物(29mg)，其以「原樣」用於下一步驟中。
86I. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0335-883
向小瓶中之如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.015g,0.046mmol)及HATU(0.023g,0.059mmol)中添加CH3CN(0.8ml)中之DBU(10.34μl,0.069mmol)。在30min後，添加(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽 基)乙氧基]甲基}-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(13mg)於DMF(0.8ml)中之混合物並將反應物攪拌24h。用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 MeOH/H2O至90：10 MeOH/H2O,0.1% TFA)(25%B開始，14min梯度)純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(2mg,7%產率)。MS(ESI)m/z：593.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.10(d,J=7.5Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),5.93-5.86(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.29(d,J=11.4Hz,1H),2.11(d,J=10.3Hz,1H),1.98(br.s.,1H),1.65(d,J=5.9Hz,1H),1.59-1.50(m,1H),1.40(br.s.,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.38min，純度=90%；凝血因子XIa Ki=1.8nM，血漿激肽釋放素Ki=90nM。
實例87
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0336-884
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體7中所述製備之6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.034g,0.116mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.039g,0.116mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02.6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：610.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.43(d,7=5.2Hz,1H),7.87(d,J=1.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.50-7.41(m,3H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.22(s,1H),5.75-5.65(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.76-1.64(m,8H),1.32-1.22(m,1H),1.21-1.10(m,1H),0.67(d,J=7.2Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.59min，純度=97.5%；凝血因子XIa Ki=0.22nM，血漿激肽釋放素Ki=42nM。
實例88
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0338-885
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.019g,0.062mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.021g,0.062mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：626,2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.91-8.83(m,1H),8.78-8.71(m,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.74(s,2H),7.69-7.67(m,1H),7.65(s,1H),7.63(t,J=58Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),6.36(d,J=0.8Hz,1H),6.06-5.95(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.42(m,1H),0.99(d,J=6.9Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.87min，純度=99.7%；凝血因子XIa Ki=0.12nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例89
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮；三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0339-886
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體10中所述製備之6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.025g,0.063mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.021g,0.063mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：644.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92-8.84(m,1H),8.80-8.72(m,1H),8.32(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.75(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.66(t,J=58Hz,1H),7.54(d,J=1.5Hz,2H),6.60(s,1H),6.07-5.97(m,1H),2.76-2.65(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.65-1.42(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.36min，純度=98.8%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=11nM。
實例90
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側 氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0340-887
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體10中所述製備之6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.054g,0.167mmol)及如在中間體40中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.055g,0.167mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。藉由製備型HPLC純化粗產物，以產生呈褐色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基 乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(45mg,34%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.36-8.32(m,1H),7.87(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.81(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.61-7.53(m,2H),6.00(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.51-4.33(m,1H),4.13-3.86(m,2H),3.39-3.35(m,2H),2.71(td,J=6.8,3.1Hz,1H),2.43-2.25(m,1H),2.13-1.97(m,1H),1.68-1.40(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,6H),0.75(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：638.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.32min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.34nM，血漿激肽釋 放素Ki=28nM。
實例91
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0341-888
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體16中所述製備之6-(5-氯-2-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.049g,0.152mmol)及如在中間體40中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.050g,0.152mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。藉由製備型HPLC純化粗產物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(32mg,27%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.56-8.50(m,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.79-7.61(m,4H),7.55(s,1H),7.16-6.80(m,1H),6.34(d,J=0.4Hz,1H),5.95(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),4.09-3.87(m,2H),2.67(td,J=6.8,3.0Hz,1H),2.34-2.19(m,1H),2.09- 1.91(m,2H),1.65-1.34(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：636.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.32min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=2.8nM，血漿激肽釋放素Ki=220nM。
實例92
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0342-889
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.042g,0.137mmol)及如在中間體40中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.045g,0.137mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。藉由製備型HPLC純化粗產物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(65mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.40-8.30(m,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd, J=5.1,1.5Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.58(s,1H),6.37(d,J=0.4Hz,1H),5.96(dd,7=12.5,4.2Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.09-3.91(m,3H),3.35(s,1H),2.69(td,J=6.8,3.0Hz,1H),2.39-2.24(m,1H),2.12-1.94(m,2H),1.66-1.40(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.73(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：620.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.29min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=1.3nM，血漿激肽釋放素Ki=130nM。
實例93
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0343-890
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體20中所述製備之6-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.037g,0.137mmol)及如在中間體40中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.045g,0.137mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。藉由製備型HPLC純化粗產物，以產生呈蒼白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6] 十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(52mg,52%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.42(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,2H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.67(d,7=8.4Hz,2H),7.55(s,1H),6.49(s,1H),5.93(d,J=8.8Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),4.08-3.88(m,3H),3.32(s,1H),2.66(d,J=7.0Hz,1H),2.24(t,7=13.0Hz,1H),2.08-1.88(m,2H),1.65-1.49(m,1H),1.41(br.s.,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.67(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：587.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.40min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.65nM，血漿激肽釋放素Ki=45nM。
實例94
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0344-891
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(47mg,0.137mmol)及如在中間體40中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.045g,0.137mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。藉由製備型HPLC純化 粗產物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(67mg,61%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.68-8.61(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.78-7.69(m,2H),7.68-7.61(m,2H),7.54(s,1H),6.40(s,1H),5.93(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),4.03-3.86(m,2H),2.65(dt,J=6.8,3.3Hz,1H),2.33-2.15(m,1H),2.07-1.87(m,2H),1.64-1.48(m,1H),1.41(td,J=10.0,5.2Hz,1H),1.01-0.93(m,3H),0.66(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：654.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.10min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=130nM。
實例95
製備2-[(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0345-892
使如在實例90中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.034g,0.053mmol)於丙酮(2mL)中之溶液冷卻至0℃。然後向此冷卻混合物中添加2.86M瓊斯試劑溶液(0.037mL, 0.107mmol)並使所得反應混合物經2h時間升溫至rt。然後用0.5mL IPA淬滅反應混合物並濃縮。藉由製備型HPLC純化純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之2-[(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(8mg,19%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.87(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.04(dd,J=12.3,4.2Hz,1H),5.27-5.06(m,2H),2.72(dt,J=6.7,3.4Hz,1H),2.30(t,J=12.7Hz,1H),2.15-1.97(m,2H),1.69-1.41(m,2H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：652.2[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.45min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.11nM，血漿激肽釋放素Ki=12nM。
實例96
製備2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0346-893
以與實例95中所述之程序類似之方式，使用如在實例91中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽 (0.024g,0.038mmol)來製備2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸，以產生呈白色固體之2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(6mg,20%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.59(s,1H),7.49(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.19-6.86(m,1H),6.38(s,1H),6.03(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),5.27-5.06(m,2H),2.72(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),2.13-1.94(m,2H),1.68-1.40(m,2H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：650.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.52min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.65nM，血漿激肽釋放素Ki=78nM。
實例97
製備2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0347-894
以與實例95中所述之程序類似之方式，使用如在實例92中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧 基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.038g,0.061mmol)來製備2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽，以產生呈白色固體之2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(8mg,17%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.79-7.64(m,3H),7.59(s,1H),7.49(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.38(s,1H),6.03(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),5.27-5.04(m,2H),2.72(m,1H),2.30(m,1H),2.14-1.97(m,2H),1.69-1.42(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：634.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.49min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.38nM，血漿激肽釋放素Ki=52nM。
實例98
製備2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0348-895
以與實例95中所述之程序類似之方式，使用如在實例93中所述 製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.020g,0.034mmol)來製備2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽，以產生呈白色固體之2-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(5.1mg,20%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.45(s,1H),8.80-8.68(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.59(s,1H),7.49(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.53(s,1H),6.01(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),5.28-5.05(m,2H),2.71(m,1H),2.27(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.66-1.39(m,2H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.72(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：601.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.62min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.16nM，血漿激肽釋放素Ki=20nM。
實例99
製備2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0349-896
以與實例95中所述之程序類似之方式，使用如在實例94中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2-羥基乙基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.038g,0.058mmol)來製備2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽，以產生呈白色固體之2-[(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-3-基]乙酸三氟乙酸鹽(7.5mg,16%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.73-8.68(m,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.71(m,2H),7.58(s,1H),7.49(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.46(s,1H),6.03(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),5.26-5.06(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.27(m,1H),2.13-1.94(m,2H),1.67-1.40(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：668.3[M+H]+；凝血因子XIa Ki=0.29nM，血漿激肽釋放素Ki=52nM。
實例100
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0351-897
100A. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體10中所述製備之6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.027g,0.083mrnol)及如在中間體41中所述製備之N-[(9R,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸苄基酯(0.034g,0.081mrnol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，以產生呈蒼白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10mg,14%產率)。MS(ESI)m/z：723.5[M+H]+。
100B. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6- 側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10mg,0.014mrnol)於DCM(0.8mL)中之溶液中添加TFA(0.2mL,2.60mrnol)，並將所得溶液在rt下攪拌30min。然後濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化來純化殘餘物，以產生呈淺粉色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4.8mg,46%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74-8.59(m,2H),8.42-8.30(m,1H),7.99(s,1H),7.88(dd,7=8.6,7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(dd,J=5.3,1.3Hz,1H),7.58(dd,7=8.6,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.07(d,7=8.4Hz,1H),2.90-2.74(m,1H),2.44-2.18(m,2H),2.14-2.02(m,1H),1.83-1.67(m,1H),1.63-1.47(m,1H),1.11(d,7=6.8Hz,3H),1.00(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：594.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.11min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=1.6nM，血漿激肽釋放素Ki=85nM。
實例101
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0352-898
101A. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6- 側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.034g,0.110mmol)及如在中間體41中所述製備之N-[(9R,13S)-9-甲基-8-側氧基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸苄基酯(0.046g,0.110mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，以產生呈淺黃色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(12mg,14%產率)。MS(ESI)m/z：706.5[M+H]+。
101B. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(12mg,0.017mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液中添加TFA(0.2mL,2.60mmol)且將反應物在rt下攪拌30min。然後濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化來純化殘餘物，以產生呈淺粉色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯- 8-酮三氟乙酸鹽(5.3mg,43%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72-8.57(m,2H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.70-7.63(m,2H),6.41(s,1H),6.11-5.95(m,1H),2.81(td,J=6.8,3.4Hz,1H),2.44-2.17(m,2H),2.15-2.01(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.62-1.46(m,1H),1.11(d,J=7.0Hz,3H),1.01(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：576.4[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.98min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=4.2nM，血漿激肽釋放素Ki=300nM。
實例102
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0354-899
102A. 製備(S)-(1-(4-肼基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向具有Teflon隔片蓋之小瓶裝填如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(2g,7.0mmol)及35%肼水溶液(10mL,111mmol,15.75當量)於EtOH(10mL)中之溶液。藉由鋁塊將溶液在115℃下加熱18h。濃縮反應物，以產生粉色油。藉由正相矽膠層析純化殘餘物，以產生呈黃色泡沫之(S)-(1-(4-肼基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.67g,85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=5.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.57(dd, J=5.5,2.4Hz,1H),5.79-5.54(m,3H),5.14-4.99(m,2H),4.74-4.62(m,1H),2.59(t,J=6.7Hz,2H),1.52-1.40(m,9H)。MS(ESI)m/z：279.2(M+H)+。
102B. 製備(S)-5-胺基-1-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
將(Z)-1-氰基-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-2-醇鈉(0.29g,1.8mmol)懸浮於(S)-(1-(4-肼基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.50g,1.8mmol)於EtOH(15ml)中之溶液中。逐滴添加TFA(0.4ml,5.39mmol,3當量)且固體在加熱至80℃後緩慢溶解。在80℃下繼續攪拌2h，然後使反應物冷卻至rt。將反應物濃縮為油並將殘餘物溶解於EtOAc中。用pH=7之磷酸鹽緩衝液洗滌有機層，分離並濃縮有機層，以產生油。藉由正相矽膠層析純化粗油，產生呈透明無色濃稠油之(S)-5-胺基-1-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(0.7g,97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.67(m,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=5.4,2.1Hz,1H),6.20(s,1H),5.79-5.66(m,1H),5.56-5.42(m,1H),5.15-5.06(m,3H),4.93-4.82(m,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),4.03(br.s.,2H),2.66(m,2H),1.46(s,9H),1.45-1.41(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z：402.2(M+H)+。
102C. 製備1-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加(S)-5-胺基-1-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.75g,4.36mmol)及EtOAc(15mL)之溶液。使溶液冷卻至-10℃並添加如在中間體2中製備之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(436mg,4.36mmol)、吡啶(0.705mL,8.72mmol)及T3P®(3.89mL,6.54mmol)。移除冷卻浴並 使溶液升溫至rt，然後攪拌20h。添加水(20mL)及EtOAc(20mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(20mL)萃取水性層。用鹽水(15mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析純化，產生呈白色發泡固體之1-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.81g,86%產率)。MS(ESI)m/z：484.5[M+H]+。
102D. 製備(10E,13S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,10,14,16-六烯-4-甲酸乙基酯
向N2沖洗之250mL 3頸RBF中添加1-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)-5-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(1.81g,3.74mmol)及CH3SO3H(0.23ml,3.56mmol)於DCM(30mL)中之溶液。將所得溶液加熱至40℃。將溶液用Ar噴射15min。經10min時間在40℃下逐滴添加溶解於DCM(10mL)中之第二代格拉布觸媒(253mg,0.298mmol)。將反應混合物在40℃下加熱過夜。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生呈灰色固體之(10E,13S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,10,14,16-六烯-4-甲酸乙基酯(670mg,39%產率)。MS(ESI)m/z：556.5[M+H]+。
102E. 製備(13S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯
將Pd/C(0.16g,0.147mmol)添加至250mL Parr氫化燒瓶中，該燒瓶含有(10E,13S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,10,14,16-六烯-4-甲酸 乙基酯(670mg,1.471mmol)於EtOH(15mL)中之溶液。將燒瓶用N2吹掃並加壓至55psi H2並將其攪拌過夜。經由CELITE®墊過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之(1S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯(500mg,70%產率)。MS(ESI)m/z：458.4[M+H]+。
102F. (9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯，雙鹽酸鹽
向(1S)-13-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯(500mg,1.093mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M HCl(5mL,20.0mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌1h。然後濃縮反應混合物，以產生呈淺黃色固體之(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯，雙鹽酸鹽(380mg,97%產率，甲基酯與乙基酯之混合物)。另外，由於在使用MeOH作為溶劑時，乙基酯轉酯化為甲基酯，故亦觀察到形成(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯，雙鹽酸鹽。將(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯，雙鹽酸鹽與(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯，雙鹽酸鹽之混合物溶解於MeOH(4mL)中，以產生透明淺棕色溶液。將溶液添加至預清洗之AGILENT® Stratospheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡黃色濾液。濃縮提供呈淺棕色固體之(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯(MS(ESI)m/z：330.5[M+H]+)及(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基- 2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯(295mg,97%)(MS(ESI)m/z：344.3[M+H]+)之混合物。
102G. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0358-900
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.035g,0.115mmol)及(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯與(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯(0.041g,0.115mmol)之混合物來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯與(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,23-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯之混合物，將其藉由製備型HPLC進一步純化，以產生呈白色固體之期望(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6- 側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(7mg,8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.74(d,J=5.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J=22Hz,1H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.68-7.58(m,2H),6.84(s,1H),6.37(s,1H),6.12(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.84(br.s.,1H),2.34-2.12(m,2H),2.08-1.92(m,1H),1.80-1.48(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.45(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：634.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.07min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=11nM，血漿激肽釋放素Ki=360nM。
實例103
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0359-901
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體16中所述製備之6-(5-氯-2-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.037g,0.115mmol)及如在實例102F中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯與(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯(0.041g,0.115mmol)之混合物來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2- [4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯與(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯之混合物，將其藉由製備型HPLC進一步純化，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(7mg,8%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.59-8.55(m,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),7.19-6.88(m,1H),6.86(s,1H),6.39(s,1H),6.14(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),3.97(s,3H),2.85(d,J=6.8Hz,1H),2.36-2.13(m,2H),2.08-1.92(m,1H),1.77-1.51(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.45(d,J=13.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z：650.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.98min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=6.5nM，血漿激肽釋放素Ki=200nM。
實例104
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0361-902
使用2M LiOH溶液(0.08mL,0.162mmol)將如在實例102中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯(0.035g,0.054mmol)在rt下水解1h。使用1N HCl中和反應物並濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽(20mg,48%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.70-7.63(m,2H),6.85(s,1H),6.40(d,7=0.7Hz,1H),6.15(dd,7=12.4,5.0Hz,1H),2.88(d,J=8.8Hz,1H),2.38-2.15(m,2H),2.10-1.94(m,1H),1.80-1.52(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.48(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：620.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.96min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=470nM。
實例105
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0362-903
使用2M LiOH(0.079mL,0.158mmol)將如在實例103中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸乙基酯(0.035g,0.053mmol)在rt下水解1h。使用1N HCl中和反應物並濃縮。使用製備型HPLC純化純化粗產物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-8-側氧基-2,3,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),3,5,14,16-五烯-4-甲酸三氟乙酸鹽(10mg,24%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.60-8.55(m,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.62(m,2H),7.20-6.89(m,1H),6.85(s,1H),6.39(s,1H),6.15(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.93-2.82(m,1H),2.34-2.14(m,2H),2.09-1.95(m,1H),1.77-1.52(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.46(d,J=10.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z：636.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.97min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.92nM，血漿激肽釋放素Ki=470nM。
實例106
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0363-904
向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.028g,0.089mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.044g,0.116mmol)及DBU(0.020ml,0.134mmol)。在20min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.027g,0.089mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(19mg,28.6%)。MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),6.39(s,1H),6.01(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),2.73(td,J=6.6,3.0Hz,1H),2.32(ddt,J=12.8,8.6,4.4Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.55min，純度=99.0%；凝血因子XIa Ki=0.27nM，血漿激肽釋放素Ki=27nM。
實例107
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0364-905
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇氫溴酸鹽(0.034g,0.083mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.041g,0.107mmol)及DBU(0.034ml,0.223mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.027g,0.089mmol)。在2h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(20.3mg,32.2%)。MS(ESI)m/z：611.2(M+H)+及613.1(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.75(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.53(s,1H),6.64(s,1H),6.03(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),2.74(td,J=6.6,3.1Hz,1H),2.38-2.29(m,1H),2.14-2.01(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),0.78-0.70(m, 1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.66min，純度=96.8%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例108
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0365-906
向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.023g,0.075mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.037g,0.097mmol)及DBU(0.017ml,0.112mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.075mmol)。在攪拌過夜後，濃縮粗混合物並藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化殘餘物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(11mg,22.4%)。MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2.5Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.50 (m,2H),6.39(s,1H),6.01(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),2.73(td,J=6.6,3.0Hz,1H),2.32(ddt,J=12.8,8.6,4.4Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.03(d,J=6.9Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.12min，純度=98.0%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM.
實例109
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0366-907
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.020g,0.060mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.030g,0.107mmol)及DBU(0.014ml,0.090mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.020g,0.060mmol)。在2h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(7.5mg,19.1%)。 MS(ESI)m/z：643.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.91-7.77(m,3H),7.67-7.49(m,4H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),6.66(s,1H),5.85(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),2.53(td,J=6.8,3.2Hz,1H),2.43-2.34(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.29-1.15(m,4H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.18min，純度=98.5%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=5nM。
實例110
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0367-908
110A. 製備N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
在N2下向如在中間體32E中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(165mg,0.415mmol)於CD3OD(7ml)中之溶液中添加Pd/C(44.2mg,0.042mmol)且將所得溶液用N2吹掃並再填充，然後用D2(3×)吹掃並再填充。將溶液在rt下在50psi D2下攪拌29h。經由CELITE®，之後經由注射器過濾器過濾反應混合物。將濾液濃縮至乾燥並在真空下進一步乾燥，以 產生呈淺棕色固體之N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯。MS(ESI)m/z：402.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=5.3Hz,1H),7.49-7.43(m,3H),4.77(dd,J=11.0,5.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.65(m,1H),1.94(br.s.,1H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.54(t,J=5.8Hz,1H),1.42(s,9H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
110B. 製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
在rt下將CF3COOD(0.230ml,2.99mmol)添加至N-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.040g,0.100mmol)於CD2Cl2(1ml,15.67mmol)中之溶液中。在1h後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中並藉由通過兩個連續樹脂結合NaHCO3柱(Stratospheres SPE；500mg,0.90mmol加載)游離鹼化並濃縮。(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮係以「原樣」繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：302.2(M+H)+。
110C. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.027g,0.083mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.041g,0.108mmol)及DBU(0.019ml,0.124mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。在2h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(22mg,35.9%)。MS(ESI)m/z：610.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.77(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.88(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.52(s,1H),6.63(s,1H),6.02(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),4.08(s,3H),2.72(t,J=6.8Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.61(t,J=6.3Hz,1H),1.47(d,J=3.7Hz,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.94min，純度=99.3%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例111
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0369-909
111A. 製備N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
在N2下向CD3OD(7ml)中之如在實例33E中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(153mg,0.382mmol)添加Pd/C(0.0382mmol)，所得溶液用N2吹掃並再填充，然後用D2(3×)再填充，且在rt下在50psi D2下攪拌65h。經由CELITE®，之後經由注射器過濾器過濾反應混合物。將濾液濃縮至乾燥並在真空下進一步乾燥，以產生呈淺棕色固體之N-[(9R,13S)-3-(2H)甲基-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)3,4,7,15四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(143.4mg,88.2%)。MS(ESI)m/z：405.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(d,J=5.1Hz,1H),7.50-7.42(m,3H),4.80-4.73(m,1H),3.61(q,J=7.0Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.54(t,J=5.6Hz,1H),1.42(s,9H),1.18(t,J=7.0Hz,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H)。
111B. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
在rt下將CF3COOD(0.229ml,2.97mmol)添加至N-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.040g,0.099mmol)於CD2Cl2(1ml,15.67mmol)中之溶液中。在1h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由通過兩個連續樹脂結合NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)游離鹼化並濃縮。產物(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮係以「原樣」繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：305.2(M+H)+。
111C. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯 基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.027g,0.083mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.041g,0.108mmol)及DBU(0.019ml,0.124mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.082mmol)。在2h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(19.2mg,30.8%)。MS(ESI)m/z：613.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90-8.75(m,2H),8.35(s,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.64-7.52(m,3H),6.63(s,1H),6.00(d,J=12.1Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.61(t,J=6.2Hz,1H),1.46(d,J=4.4Hz,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.90min，純度=99.1%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例112
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0372-910
112A. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯.
在N2下向CD3OD(7ml)中之如在實例30E中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(180mg,0.415mmol)添加Pd/C(0.0415mmol)，將所得溶液用N2吹掃並再填充且用D2(3×)再填充，然後在rt下在50psi D2下攪拌60h。經由CELITE®，之後經由注射器過濾器過濾反應混合物。將濾液濃縮至乾燥並在真空下進一步乾燥，以產生呈淺棕色固體之N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(167mg,88.9%)。MS(ESI)m/z：438.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.52-7.44(m,4H),3.61(q,J=7.0Hz,1H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.53(t,J=5.8Hz,2H),1.42(s,13H),1.33-1.14(m,6H),0.94(d,J=7.0Hz,6H)。
112B. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
在rt下將CF3COOD(0.211ml,2.74mmol)添加至N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.040g,0.091mmol)於CD2Cl2(1ml,15.67mmol)中之溶液中。在1h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由通過兩個連續樹脂結合NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)游離鹼化並濃縮。產物(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮係以原樣繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：338.2(M+H)+。
112C. 製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.024g,0.074mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.037g,0.096mmol)及DBU(0.017ml,0.111mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.074mmol)。在2h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(16.8mg,29.8%)。MS(ESI)m/z：646.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.83-7.67(m,3H),7.58-7.52(m,2H),6.63(s,1H),6.04(dd,J=12.8, 4.6Hz,1H),2.73(五重峰，J=6.8Hz,1H),2.31(td,J=12.8,4.0Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.59(t,J=6.1Hz,1H),1.48(d,J=4.8Hz,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.81min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例113
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0374-911
以與實例112中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.023g,0.075mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基(10,11-2H2)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(20.4mg,36.3%)。MS(ESI)m/z：628.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.91(s,1H),8.77(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.83-7.65(m,5H),7.58-7.52(m,1H),6.39(d,J=0.4Hz,1H),6.03(dd,J=12.8,4.6Hz,1H),2.74(t,J=6.7Hz,1H),2.32(td,J=12.9,4.0Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.59(t,J=6.2 Hz,1H),1.48(d,J=4.8Hz,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.81min，純度=99.3%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=25nM。
實例114
製備(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0375-912
向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.021g,0.067mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.033g,0.088mmol)及DBU(0.015ml,0.101mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.020g,0.067mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽(3.7mg,6.72%)。MS(ESI)m/z：587.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.77(d,J=4.8Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.79- 7.74(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.59(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.09(dd,J=12.8,5.1Hz,1H),2.76(br.s.,1H),2.28(t,J=12.8Hz,1H),2.10-2.03(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.60min，純度=99.0%；凝血因子XIa Ki=3.3nM，血漿激肽釋放素Ki=200nM。
實例115
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0376-913
向含有如在中間體22中所述製備之6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.017g,0.066mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.033g,0.086mmol)及DBU(0.015ml,0.099mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.020g,0.066mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.2mg,16.3%)。MS(ESI) m/z：587.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.81(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J=5.1Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.10(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),4.01-3.96(m,3H),2.76(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),2.51-2.46(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.72-1.67(m,1H),1.56(br.s.,1H),1.08(d,J=7.0Hz,3H),0.85(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.41min，純度=100.0%.；凝血因子XIa Ki=113nM。
實例116
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0377-914
向含有如在中間體8中所述製備之6-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.016g,0.060mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.030g,0.078mmol)及DBU(0.014ml,0.090mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.020g,0.060mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之 (9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。MS(ESI)m/z：591.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=1.8Hz,2H),7.90-7.72(m,5H),7.66-7.50(m,4H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),6.27(s,1H),5.83(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.90(dd,J=9.5,5.1Hz,1H),1.64-1.52(m,2H),1.27-1.11(m,4H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.82min，純度=98.4%；凝血因子XIa Ki=0.72nM，血漿激肽釋放素Ki=120nM.
實例117
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0378-915
向含有如在中間體22中所述製備之6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.060mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.030g,0.078mmol)及DBU(0.014ml,0.090mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.020g,0.060mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(11mg,30.2%)。MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.66(s,1H),7.54-7.38(m,4H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),6.67(s,1H),5.83(dd,J=13.0,3.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.41-2.32(m,2H),2.11(d,J=12.5Hz,1H),1.83-1.76(m,1H),1.53-1.45(m,2H),1.16-1.03(m,4H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.56min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=90nM，血漿激肽釋放素Ki=3,800nM。
實例118
製備(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮雙三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0379-916
向含有如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.028g,0.084mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.042g,0.11mmol)及DBU(0.019ml,0.127mmol)。在30min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體39中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.025g,0.084mmol)。在攪拌過夜後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以在濃縮及凍乾後產生呈白色固體之(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽(13mg,17.6%)。MS(ESI)m/z：611.2(M+H)+及613.1(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),8.86-8.83(m,1H),8.75-8.71(m,1H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.87(m,2H),7.79-7.71(m,2H),7.59-7.57(m,1H),6.64(s,1H),6.08(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),2.77(br.s.,1H),2.35-2.28(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.29(d,J=6.9Hz,1H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.11min，純度=97.5%；凝血因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=73nM。
實例119
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0380-917
119A. 製備4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺
在N2氣氛下將2-溴-4-甲基苯胺(3g,16.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(6.14g,24.19mmol)、KOAc(4.07g,41.4mmol)添加至DMSO(9mL)中，然後脫氣10min。添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加成物(0.395g, 0.484mmol)並將所得懸浮液在80℃下攪拌過夜。在DCM與水之間分配反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，然後藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化，以產生呈透明油之4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(3.52g,94%產率)，其在靜置時固化為白色固體。MS(ESI)m/z：152.3(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHZ,CDCl3-d)δ 7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),4.60(br.s.,2H),2.23-2.20(m,3H),1.38-1.32(m,12H)。
119B. 製備2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺
向配備有回流冷凝器之含有DME(42.9mL)、EtOH(5.36mL)之RBF中添加4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.55g,10.72mmol)、4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(2.5g,10.72mmol)及2M Na2CO3水溶液(5.36mL,10.72mmol)。將混合物用Ar吹掃10min，然後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.876g,1.072mmol)並在90℃下加熱反應混合物。在2h後，用水稀釋反應物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層並濃縮以產生棕色油。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化粗產物，以產生呈固體之2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(670mg,29%)。MS(ESI)m/z：216.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ 8.79(d,J=1.1Hz,1H),7.33(d,J=1.4Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),5.68(br.s.,2H),4.03(s,3H),2.29(s,3H)。
119C. 製備4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶
向2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(0.670g,3.11mmol)於ACN(44.5mL)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.63mL,4.67mmol)，之後逐滴添加TMSN3(0.62mL,4.67mmol)。在10min 後，移除冷浴，並使反應物升溫至rt。在4.5h後，添加Cu2O(0.045g,0.311mmol)。在幾分鐘後，在rt下將3,3,3-三氟丙-1-炔(0.293g,3.11mmol)氣體鼓泡至深綠色溶液中。在1h後，用DCM稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由使用庚烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化粗產物，以產生呈固體之4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶(941mg,90%)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ 8.63(s,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.45(s,2H),6.58(s,1H),3.97(s,3H),2.53(s,3H)。
119D. 製備6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
使4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶(0.941g,2.81mmol)於AcOH(14.03mL)及48% HBr水溶液(15.88mL,140mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在3h後，使反應物冷卻至rt並濃縮。將黃色膠溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。添加Et2O(3mL)，超音處理並過濾。用Et2O(5mL)清洗固體，抽吸風乾過夜，以提供呈淡黃色固體之6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.609g,67.5%產率)。MS(ESI)m/z：322.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 12.90(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=0.7Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),6.51(d,J=0.9Hz,1H),2.53(s,3H)。
119E. 製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如在中間體37中所述製備之 (9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(13mg,23%)。MS(ESI)m/z：640.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.62-8.57(m,1H),8.31-8.10(m,3H),8.00-7.83(m,2H),7.69(s,2H),7.45(d,J=0.9Hz,2H),7.02(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.71-5.62(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.27(d,J=6.6Hz,1H),2.03-1.93(m,2H),1.56(dd,J=13.4,5.1Hz,1H),1.31-1.19(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.90min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=340nM。
實例120
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0383-918
藉由將TFA(10μL)溶解於DMSO(2.5mL)來製備TFA/DMSO溶液。向含有如在實例133中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0084g,0.013mmol)與Zn(SO2CF3)2(8.31mg,0.025mmol)之 混合物之單獨小瓶中添加DMSO(0.25mL)。隨後，添加0.25mL TFA/DMSO溶液，以產生透明黃色溶液。然後，添加70% t-BuOOH水溶液(5.21μl,0.038mmol)。在2h後，添加額外Zn(SO2CF3)2(16.6mg,0.050mmol)。在30min後，添加額外70% t-BuOOH水溶液(10.4μl,0.076mmol)。在1h後，終止反應。將MeOH(1.5mL)添加至反應混合物並將其藉由反相層析純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.0024g,30%產率)。MS(ESI)m/z：624.4(M+H)+、626.4(M+2+H)+。藉由1H NMR及19F NMR觀察阻轉異構物之混合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.09-9.06(m,0.5H),9.03-9.00(m,0.5H),8.75(d,J=5.0Hz,0.5H),8.72(d,J=5.0Hz,0.5H),8.33(s,0.5H),8.25(s,0.5H),7.87(br.s.,0.5H),7.80(br.s.,0.5H),7.76-7.67(m,3H),7.64(d,J=2.2Hz,0.5H),7.61(d,J=2.2Hz,0.5H),7.55-7.48(m,2H),6.06-5.97(m,1H),4.06(s,1.5H),4.05(s,1.5H),2.77-2.68(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.56-1.44(m,1H),1.02-0.97(m,3H),0.68-0.55(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -60.90(s,1F),-60.94(s,1F)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.55min，純度=97.9%；凝血因子XIa Ki=110nM。
實例121
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0385-919
向含有如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.027g,0.078mmol)於ACN(2ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.038g,0.101mmol)及DBU(0.018ml,0.116mmol)。在30min後，在rt下添加ACN(1.0ml)中之如在中間體39中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.023g,0.078mmol)。在4h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生呈白色固體之(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-3,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽(18mg,26.8%)。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+及623.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.72(d,J=0.8Hz,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),8.54(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.80-7.78(m,2H),7.70(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.51(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),6.33(d,J=0.8Hz,1H),5.95(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.66-2.61(m,1H),2.13(t,J=12.7Hz,1H),1.91(t,J=9.9Hz,2H),1.47-1.39(m,2H),0.87(d,J=7.2Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.18min，純度=98.3%；凝血因子XIa Ki=2.8nM，血漿激肽釋放素Ki=190nM。
實例122
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0386-920
向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.014g,0.046mmol)於ACN(1ml)中之懸浮液之小瓶(4ml)中添加HATU(0.019g,0.051mmol)及DBU(0.009ml,0.060mmol)。在20min後，在rt下添加DMF(1.0ml)中之如在中間體43中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.0155g,0.046mmol)。在3h後，藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗混合物，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.7mg,5.86%)。MS(ESI)m/z：626(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.63(d,J=1.7Hz,1H),8.60-8.53(m,2H),8.12-7.97(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.85-7.71(m,2H),6.41(s,1H),5.57(d,J=9.9Hz,1H),2.46-2.39(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.79(d,J=10.7Hz,1H),1.42(d,J=6.9Hz,1H),1.24(br.s.,1H),0.99(d,J=6.6Hz,4H)。分析型 HPLC(方法C)：RT=1.52min，純度=100.0%；凝血因子XIa Ki=0.16nM，血漿激肽釋放素Ki=34nM。
實例123
製備6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮
Figure 104103366-A0202-12-0387-921
123A. 製備(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-胺
向如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮二鹽酸鹽(45mg,0.121mmol)於THF(3022μl)中之溶液中添加BH3.THF錯合物(1813μl,1.813mmol)。密封反應物並在60℃下加熱4.5h。添加MeOH，之後添加MeOH(2ml)中之1.25M HCl。密封混合物並在60℃下加熱1h。再添加0.5mL MeOH中之HCl並在60℃下加熱1h，然後冷卻至rt過夜。再添加0.5mL二噁烷中之4N HCl並將溶液在65℃下加熱5h。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中，藉由反相製備型HPLC純化。在濃縮並通過NaHCO3柱後，獲得呈無色油之(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-胺(28mg,81%)。MS(ESI)m/z：286.5(M+H)+。
123B. 製備6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-胺(6.5mg,0.020mmol)來製備6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮三氟乙酸鹽(12.5mg,30.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),8.84(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.64(s,1H),7.59-7.53(m,2H),6.62(s,1H),6.17(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.97(d,J=10.6Hz,1H),2.53(br.s.,1H),2.34-2.19(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.04-1.75(m,2H),1.56(t,J=12.3Hz,1H),1.23(br.s.,1H),0.86(d,7=7.3Hz,3H),0.75-0.40(m,1H)。MS(ESI)m/z：594.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.97min，純度=99.1%；凝血因子XIa Ki=2nM，血漿激肽釋放素Ki=690nM。
實例124
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0388-922
124A. 製備N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-8-側氧基3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將Fe2(C2O4)3˙6H2O(2.797g,5.78mmol)添加至含有H2O(30ml)之RBF中。藉由水浴(50℃)使懸浮液升溫以幫助溶解。在3h後，使透明黃色溶液冷卻至0℃並用Ar吹掃。在20min後，添加ACN(5ml)中之SELECTFLUOR®(2.048g,5.78mmol)，之後逐滴添加ACN(10ml)中之如在實例35D中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.500g,1.156mmol)。在5min後，經5min時間以單獨兩份添加NaBH4(0.350g,9.25mmol)。在15min後，使反應混合物達到rt。在1h後，用NH4OH水溶液(28-30%；15mL)淬滅反應混合物。在30min後，過濾反應混合物並用EtOAc洗滌所收集固體。用鹽水洗滌合併有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生異構物之粗混合物。使用CHIRALPAK® IC,21×250mm,5μ，在75ml/min、150巴、40℃下使用10%MeOH/90% CO2使該材料經受對掌性純化。先溶析之異構物指定為N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(99.5% ee；38mg,7.26%)且第二溶析之異構物指定為N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-11-氟-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(99.5% ee；34mg,6.50%)。MS(ESI)m/z：397(M-tBu)+。
124B. (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
用HCl(4.0M，於二噁烷中)(0.420ml,1.680mmol)處理先溶析之異構物N-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三 丁基酯(0.038g,0.084mmol)。添加最小量之MeOH以幫助溶解。在2h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)。濃縮濾液並暫時取消游離鹼。單獨地向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.026g,0.084mmol)於ACN(1.120ml)中之白色懸浮液之燒瓶添加HATU(0.035g,0.092mmol)及DBU(0.016ml,0.109mmol)。在20min後，添加DMF(1mL)中之游離鹼並將所得懸浮液在rt下攪拌過夜。藉由反相層析(SunFire C18 5μ 30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化反應混合物。釋放有機物之純淨部分且冷凍乾燥剩餘水性相，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-10-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(18.2mg,33.3%)。MS(ESI)m/z：643(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.66-7.62(m,3H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),6.46(d,J=0.8Hz,1H),5.92(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),5.38-5.25(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.27(ddt,J=12.9,8.7,4.2Hz,1H),1.85-1.75(m,1H),1.05(d,J=6.9Hz,3H),0.99-0.83(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.3min，純度=99.5%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=24nM。
實例125
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-11-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0391-923
用HCl(4.0M，於二噁烷中)(0.376ml,1.50mmol)處理來自實例124A之第二溶析之異構物N-[((9R,13S))-3-(二氟甲基)-11-氟-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.034g,0.075mmol)。添加最小量之MeOH以幫助溶解。在2h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並通過NaHCO3柱(Stratospheres SPE；500mg,0.90mmol加載)。濃縮濾液並暫時取消游離鹼。單獨地向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.023g,0.075mmol)於ACN(1.120ml)中之白色懸浮液之燒瓶中添加HATU(0.031g,0.083mmol)及DBU(0.015ml,0.098mmol)。在20min後，添加DMF(1mL)中之游離鹼並將所得懸浮液在rt下攪拌過夜。藉由反相層析(SunFire C18 5μ 30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化反應混合物。濃縮純淨部分以移除大部分ACN且冷凍乾燥剩餘水性相，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-11-氟-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(8.9mg,18.2%)。MS(ESI)m/z：643(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.70(s,1H),7.69-7.60(m,3H),7.57-7.51(m,1H),6.44(d,J=0.8Hz,1H),6.11(dd,J=13.1,2.9Hz,1H),4.55- 4.40(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：9.41min，純度=99.5%；凝血因子XIa Ki=20nM，血漿激肽釋放素Ki=2,400nM。
實例126
製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0392-924
126A. 製備N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸酯
將Fe2(C2O4)3˙6H2O(2.16g,4.46mmol)添加至含有H2O(30ml)之RBF。藉由水浴(50℃)使懸浮液升溫以幫助溶解。在3h後，使透明黃色溶液冷卻至0℃並用Ar吹掃。在20min後，添加ACN(5ml)中之SELECTFLUOR®(1.58g,4.46mmol)，之後逐滴添加ACN(10ml)中之如在中間體29D中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-16-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.370g,0.893mmol)。在5min後，以單獨兩份添加經5min時間NaBH4(0.270g,7.14mmol)。在15min後，使反應混合物升溫至rt。在1h後，用28-30% NH4OH水溶液(15mL)淬滅反應混合物。在30min後，過濾反應混合物，用EtOAc洗滌固體，用鹽水洗滌有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生異構物之粗混 合物。使用CHIRALPAK® IC,21×250mm,5μ，在45ml/min、150巴、40℃下使用10% EtOH/90% CO2使該材料經受對掌性純化。先溶析之異構物指定為N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(99.5% ee；68mg,17.50%)且第二溶析之異構物指定為N-[(9R,13S)-11,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(99.5% ee；32mg,8.3%)。435(M+H)+。
126B. 製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
用二噁烷中之4M HCl(0.391ml,1.570mmol)處理指定為N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.034g,0.078mmol)之先溶析之異構物。添加最小量之MeOH以幫助溶解。在2h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg,0.90mmol加載)。濃縮濾液並暫時取消游離鹼。單獨地向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.024g,0.078mmol)於ACN(1.120ml)中之白色懸浮液之燒瓶中添加HATU(0.033g,0.086mmol)及DBU(0.015ml,0.102mmol)。在20min後，添加DMF(1mL)中之游離鹼並將所得懸浮液在rt下攪拌過夜。藉由反相層析(SunFire C18 5μ 30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化反應混合物。濃縮純淨部分以移除大部分ACN且冷凍乾燥剩餘水性相，以產生呈白色固體之(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑- 1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(18.5mg,37.5%)。MS(ESI)m/z：643(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.81(s,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.31(dt,J=9.0,1.8Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.44(s,1H),5.91(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),5.37-5.25(m,1H),4.04(s,3H),3.16(ddd,J=11.3,7.1,3.9Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.05(d,J=6.9Hz,3H),0.99-0.86(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.84min，純度=99.5%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=12nM。
實例127
製備(9S,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0394-925
用HCl(4.0M，於二噁烷中)(0.391ml,1.570mmol)處理指定為如在實例126A中所述製備之N-[(9S,13S)-10,16-二氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.034g,0.078mmol)之先溶析之異構物。添加最小量之MeOH以幫助溶解。在2h後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並通過NaHCO3柱(StratoSpheres SPE；500mg, 0.90mmol加載)。濃縮濾液並暫時取消游離鹼。單獨地向含有如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.027g,0.078mmol)於ACN(1.120ml)中之白色懸浮液之燒瓶中添加HATU(0.033g,0.086mmol)及DBU(0.015ml,0.102mmol)。在20min後，添加DMF(1mL)中之游離鹼並將所得懸浮液在rt下攪拌過夜。藉由反相層析(SunFire C18 5μ 30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：20% ACN-80% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化反應混合物。釋放有機物之純淨部分且冷凍乾燥剩餘水性相，以產生呈白色固體之(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10,16-二氟-3,9-二甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(23mg,44.2%)。MS(ESI)m/z：659.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.87(d,J=0.8Hz,1H),8.77(s,1H),7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.33-7.28(m,1H),6.99(dt,J=9.3,1.8Hz,1H),6.51(d,J=0.8Hz,1H),5.91(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),5.37-5.24(m,1H),4.07-4.02(m,3H),3.15(ddd,J=1 1.5,7.2,3.9Hz,1H),2.42(tt,J=13.2,4.0Hz,1H),2.23(tt,J=13.0,4.0Hz,1H),1.85-1.78(m,1H),1.05(d,J=6.9Hz,3H),0.96-0.87(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.26min，純度=99.7%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例128
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0396-926
以與實例167中所述之程序類似之方式，使用如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(5.35mg,0.018mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.68mg,15%產率)。MS(ESI)m/z：598.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.49(s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.81(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),2.53-2.26(m,2H),2.13-1.80(m,3H),1.63-1.49(m,2H),1.27-1.09(m,4H),1.01-0.91(m,2H),0.78-0.69(m,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.15min，純度=95.3%；凝血因子XIa Ki=2nM，血漿激肽釋放素Ki=280nM
實例129
製備6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮
Figure 104103366-A0202-12-0397-927
以與實例123中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-3,4-二氫嘧啶-4-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD δ 8.99(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H),7.86(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.18(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),2.67(d,J=11.7Hz,1H),2.36-2.22(m,1H),2.19-1.99(m,3H),1.82(br.s.,1H),1.49(br.s.,1H),1.24(m,1H),0.76(d,J=7.3Hz,3H),0.45(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：630.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=11.06min，純度=99.3%；凝血因子XIa Ki=0.8nM，血漿激肽釋放素Ki=880nM。
實例130
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0398-928
向冷卻至0℃之ACN(0.3mL)中之實例84中闡述之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺(0.004g,5.98nmol)中添加數滴吡啶，然後添加POCl3(0.91mg,5.98μmol)。在2h後，濃縮反應物並藉由製備型LCMS純化，以提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲醯胺(1.7mg,43%)。MS(ESI)m/z：650.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,2H),7.89(t,J=2.9Hz,3H),7.87-7.80(m,2H),7.77-7.71(m,1H),6.40(s,1H),5.55(d,J=10.5Hz,1H),1.98-1.79(m,2H),1.52-1.36(m,1H),1.12(br.s.,1H),1.04-0.98(m,1H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.76min.，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.2nM，血漿激肽釋放素Ki=29nM。
實例131
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0399-929
131A. 製備6-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽
使如在中間體9中所述製備之4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(0.027g,0.075mmol)於AcOH(0.75ml)及48% HBr水溶液(0.42ml,3.75mmol)中之透明黃色溶液升溫至65℃。在1.5h後，濃縮反應物。添加MeOH並濃縮反應混合物。重複此步驟(2×)，以產生呈灰白色固體之6-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽與6-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽之86：14混合物(0.0294g,92%產率)。MS(ESI)m/z：346.0(M+H)+。
131B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例128中所述之程序類似之方式，藉由使用6-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇氫溴酸鹽及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0087g,16%產率)。MS(ESI)m/z：628.4(M+H)+及630.5(M+2+H)+。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,7=8.4Hz,1H),7.51(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.13(s,1H),5.98(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.04(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.12-1.90(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.53-1.39(m,1H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.73-0.58(m,1H),0.29(m,9H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.51(br.s.,1F).分析型HPLC(方法X)：RT==6.62min，純度=93.5%；凝血因子XIa Ki=29nM，血漿激肽釋放素Ki=760nM。
實例132
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。
Figure 104103366-A0202-12-0400-930
向含有如在中間體4中所述製備之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(0.013g,0.054mmol)及HATU(0.027g,0.070mmol)於ACN(0.54ml)中之白色懸浮液之1打蘭瓶中添加DBU(0.012ml,0.081mmol)。將所得鮮黃色溶液在rt下攪拌20min。此溶液隨時間變為深黃色-橙色。然後添加如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，2 HCl(0.020g,0.054mmol)及DBU(0.016ml,0.107mmol)於DMF(0.54ml)中之透明棕色溶液。在2.5h後，終止反應。藉由反相層析純化產 生呈灰白色固體之(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0152g,43%產率)。MS(ESI)m/z：525.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.04(s,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(ddd,J=9.1,8.3,5.5Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.50(s,1H),7.14(td,J=9.1,1.7Hz,1H),6.66(d,J=0.6Hz,1H),6.10-6.02(m,1H),4.05(s,3H),2.76-2.68(m,1H),2.37(tt,J=12.8,4.5Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.02(d,7=6.9Hz,3H),0.80-0.65(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -77.53(s)，-114.79(d,7=4.3Hz),-115.50(d,J=4.3Hz)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.37min，純度=99.7%；凝血因子XIa Ki=33nM，血漿激肽釋放素Ki=290nM。
實例133
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0401-931
以與實例132中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體8中所述製備之6-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.015g,0.054mmol)替代6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五 烯-8-酮三氟乙酸鹽(14mg,38%產率)。MS(ESI)m/z：558.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.71(d,7=5.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.72(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.51(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.18(s,1H),6.00-5.93(m,1H),4.04(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.11-1.91(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.51-1.40(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.72-0.59(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -77.37(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.22min，純度=99.2%；凝血因子XIa Ki=1.8nM，血漿激肽釋放素Ki=110nM。
實例134
製備(13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0402-932
134A. 製備N-[(1S)-1-{4-[4-(丁-3-烯醯胺基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向如在中間體30C中所述製備之N-[(1S)-1-{4-[4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.608g,1.60mmol)於EtOAc(10.1ml)中之冷卻(-5℃)黃色溶液中添加丁-3-烯酸(0.14ml,1.60mmol)及吡啶(0.26ml,3.21mmol)。隨後，逐滴添加T3P®(50%，於EtOAc中，1.43ml,2.40mmol)。使所得橙色溶液升 溫至rt。在2h後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生稱重0.702g之黃色泡沫。藉由正相層析純化產生呈白色泡沫之N-[(1S)-1-{4-[4-(丁-3-烯醯胺基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.374g,52%產率)。MS(ESI)m/z：448.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=4.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.44(s,1H),7.40(t,J=58.0Hz,1H),7.36(d,J=4.4Hz,1H),5.92(ddt,J=17.1,10.2,7.0Hz,1H),5.80(ddt,J=17.2,10.2,6.9Hz,1H),5.19-5.13(m,2H),5.12-5.03(m,2H),4.81-4.75(m,1H),3.08(d,J=6.9Hz,2H),2.67-2.59(m,1H),2.54-2.46(m,1H),1.42(s,9H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -93.82(br.s)。
134B. 製備N-[(10E,13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
用Ar(3×)吹掃N-[(1S)-1-{4-[4-(丁-3-烯醯胺基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-2-基}丁-3-烯-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.374g,0.836mmol)於DCE(20.89ml)中之溶液。向反應混合物中添加第二代格拉布觸媒(0.284g,0.334mmol)。密封微波小瓶並將反應物在在微波中在115℃下加熱1h。使反應物冷卻至rt並濃縮。藉由正相層析純化殘餘物，以產生呈棕色殘餘物之N-[(10E,13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.106g,30%產率)。MS(ESI)m/z：420.1(M+H)+。
134C. 製備N-[(13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[(10E,13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.105g,0.250mmol)於EtOH(5.0ml)中之透明橙棕色溶液用Ar吹掃數分鐘。隨後，添加10% Pd/C(0.027g,0.025mmol)並將懸浮液用H2氣加壓至55psi。在17h後，添加CELITE®。經由耐綸過濾器過濾反應物，用EtOH溶析，以產生透明橙色溶液。濃縮濾液以產生透明橙色殘餘物。藉由反相層析純化，在用飽和NaHCO3中和各部分及濃縮後產生白色固體。在EtOAc與水之間分配固體，並分離各層。用EtOAc萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈白色固體之N-[(13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.0518g,49%產率)。MS(ESI)m/z：422.1(M+H)+。
134D. 製備(13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，雙鹽酸鹽
在rt下攪拌N-[(13S)-3-(二氟甲基)-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.0518g,0.123mmol)於二噁烷中之4M HCl(1.54ml,6.15mmol)中之透明無色溶液。在5min後，形成白色沈澱物。在1h後，濃縮反應物，以產生呈灰白色固體之(13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，雙鹽酸鹽(0.0503g,104%產率)。MS(ESI)m/z：322.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.82(d,J=5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(dd,J=60.0,57.2Hz,1H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.54(s,1H),4.61(dd,J=11.1,5.1Hz,1H),2.45(ddd,J=12.6,7.4,2.3Hz,1H),2.22-2.13(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.52-1.42(m,1H),0.84-0.73(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ - 89.17(d,J=228.9Hz,1F),-98.00(d,J=227.5Hz,1F)。
134E. 製備(13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向含有如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.051mmol)及HATU(0.025g,0.066mmol)於ACN(0.51ml)中之黃色懸浮液之1打蘭瓶中添加DBU(0.011ml,0.076mmol)。將所得黃色-橙色溶液在rt下攪拌20min。溶液隨時間變為深黃色-橙色。然後添加(13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，雙鹽酸鹽(0.020g,0.051mmol)及DBU(0.015ml,0.101mmol)於DMF(0.51ml)中之透明黃色溶液。在rt下攪拌反應物。在3h後，用飽和NH4Cl淬滅反應。在EtOAc與水之間分配混合物，且分離各層。用EtOAc(2×)萃取水性層。合併有機層並用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生稱重0.040g之透明黃色殘餘物。藉由反相層析純化產生呈白色固體之(13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0175g,47%產率)。MS(ESI)m/z：612.2(M+H)+及614.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,60℃)δ 9.28(s,1H),8.78(d,J=0.5Hz,1H),8.72(d,J=5.0Hz,1H),8.64(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.89(t,J=57.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=0.6Hz,1H),7.42(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),6.32(d,J=0.8Hz,1H),5.93(dd,J=12.7,4.4Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.00-1.87(m,3H),1.64-1.53(m,1H),1.44-1.33(m,1H),0.76-0.66(m,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ -73.75(br.s),-90.34(d, J=227.4Hz),-95.01(d,J=228.9Hz)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.78min，純度=99.8%.
實例135
製備(95,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0406-933
135A. 製備((1S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之3頸250mL RBF中添加如在中間體30C中所述製備之(S)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.8g,4.74mmol)及EtOAc(20mL)之溶液。使溶液冷卻至-10℃並添加(±)-2-甲基丁-3-烯酸(0.475g,4.74mmol)、吡啶(0.767mL,9.49mmol)及T3P®(4.24mL,7.12mmol)。移除冷卻浴並使溶液升溫至rt，然後攪拌20h時間。添加水(15mL)及EtOAc(15mL)並將混合物攪拌30min。分離有機相並用EtOAc(30mL)萃取水性層。用鹽水(50mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化，產生外消旋((1S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.7g,3.50mmol,74%產率)。MS(ESI)m/z：462.4[M+H]+。
135B1. 製備N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15- 四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯，及135B2.N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]+八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之500mL3頸RBF中添加((1S)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.7g,3.68mmol)於EtOAc(175mL)中之溶液。將溶液用Ar噴射15min。以一份添加第二代格拉布觸媒(0.782g,0.921mmol)。將反應混合物加熱至回流並保持24h。在冷卻至rt後，移除溶劑並藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相層析來純化殘餘物，以產生(分離非鏡像異構物)呈褐色固體之N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.33g,0.75mmol,20%產率)及N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.34g,0.77mmol,21%產率)。兩種非鏡像異構物：MS(ESI)m/z：434.3[M+H]+。
135C. 製備N-[(9S,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
將Pd/C(0.082g,0.078mmol)添加至含有N-[(9R,10E,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.33g,0.775mmol)於EtOH(15mL)中之溶液之100mL Parr氫化燒瓶中。將燒瓶用N2吹掃並加壓至55psi H2，且將其攪拌5h。經由CELITE®過濾反應物並濃縮，以產生呈褐色固體之N-[(9S,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8- 側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.3g,0.654mmol,84%產率)。MS(ESI)m/z：436.3[M+H]+。
135D. 製備(9S,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
將二噁烷中之4N HCl(5.00mL,20.0mmol)添加至N-[(9S,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.300g,0.689mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中.將反應物在rt下攪拌1h。濃縮反應物，以產生呈棕色固體之(9S,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮雙鹽酸鹽(0.24g,0.644mmol,93%產率)，然後將其溶解於MeOH(1mL)中，以產生透明棕色溶液。將溶液添加至預清洗之AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡黃色濾液。濃縮提供呈淺黃色固體之(9S,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.18g,94%)。MS(ESI)m/z：336.3[M+H]+。
135E. 製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.221g,0.716mmol)及(9S,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.021g,0.062mmol)來製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.16g,0.205mmol,29%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.75(d,7=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.85-7.75(m,3H),7.72-7.67(m,1H),7.62(s,1H),7.57-7.48(m,1H),6.43(s,1H),6.08(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),2.41-2.30(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.28(d,J=6.8Hz,3H),0.93-0.81(m,1H)。MS(ESI)m/z：626.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.03min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=35nM。
實例136
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0409-934
136A. 製備4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸鹽
向如在中間體8A中所述製備之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.095g,0.403mmol)於EtOH(5.0ml)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中 添加休尼格鹼(0.42ml,2.42mmol)。在10min後，逐滴添加N'-[(2E)-1,1-二氯丙-2-亞基]-4-甲苯-1-磺醯肼(0.242g,0.52mmol)於ACN(3.3ml)中之懸浮液。使所得橙色溶液升溫至rt。在23h後，終止反應並濃縮，以產生深棕色油。藉由反相層析純化，在濃縮後產生呈透明黃色油之4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸鹽(0.0499g,30%產率)。MS(ESI)m/z：302.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.85(d,J=22Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.62(d,7=8.5Hz,1H),6.59(d,J=1.1Hz,1H),3.97(s,3H),2.33(d,J=0.8Hz,3H)。
136B. 製備6-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
使4-(5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶，TFA(0.0499g,0.12mmol)於AcOH(1.20ml)及48% HBr水溶液(0.68ml,6.00mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在1h後，使反應物冷卻至rt，然後濃縮，以產生黃色固體。將黃色固體懸浮於EtOAc中並添加飽和NaHCO3。分離各層並用EtOAc(2×)萃取水性層。合併有機層並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生稱重0.032g之灰白色固體。將固體懸浮於EtOAc(1mL)中並進行超音處理。藉由過濾收集固體，用EtOAc清洗，風乾，且在真空下乾燥，以產生呈灰白色固體之6-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.0144g,40%產率)。MS(ESI)m/z：288.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.71(dd,7=8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,7=8.5Hz,1H),6.22(s,1H),2.36(s,3H)。
136C. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇及在中間體30中製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0070g,32%產率)。MS(ESI)m/z：606.3(M+H)+及608.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.73(d,7=5.2Hz,1H),7.91(d,7=0.8Hz,1H),7.88(d,7=2.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(dd,7=8.5,2.5Hz,1H),7.68-7.67(m,1H),7.65(t,7=60.0Hz,1H),7.59(d,7=8.5Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),6.18(d,7=0.8Hz,1H),6.02-5.97(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.35-2.24(m,4H),2.08-1.94(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.42(m,1H),0.99(d,7=6.9Hz,3H),0.67-0.52(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -74.24(s),-75.74(s),-77.66(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.55min，純度=99.8%；凝血因子XIa Ki=2.2nM，血漿激肽釋放素Ki=630nM。
實例137
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0411-935
以與實例56類似之方式，使用如在實例119D中所述製備之6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11mg,24%)。MS(ESI)m/z：640.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.85-8.74(m,3H),7.84-7.67(m,4H),7.59-7.53(m,3H),6.47(s,1H),6.05(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),2.75(dd,J=6.7,3.0Hz,1H),2.56(s,3H),2.35-2.27(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.64-1.50(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.65(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.85min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.32nM，血漿激肽釋放素Ki=132nM。
實例138
製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0412-936
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體44中所述製備之6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇(143mg,0.501mmol)替代如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基] 苯基}嘧啶-4-醇(22.8mg,0.067mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(160mg,46.8%產率)。MS(ESI)m/z：567.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.04(s,1H),8.75(d,J=53Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.50(s,1H),7.38(dd,7=8.6,2.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.05(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.78-2.66(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.70-1.43(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.82-0.66(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.45min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=23nM，血漿激肽釋放素Ki=420nM。
實例139
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0413-937
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用在實例137B中製備之6-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.0174g,62%產率)。MS(ESI)m/z：624.3(M+H)+及626.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.52(s,1H),8.90(s,1H),8.75(d,J=5.2Hz,1H),7.89(d,J=0.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),7.69(br.s,1H),7.65(t,J=58.0Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),6.52(s,1H),6.05-5.99(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.34-2.23(m,4H),2.09-1.95(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.53-1.42(m,1H),0.99(d,J=7.2Hz,3H),0.69-0.53(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -74.25(s),-75.75(s),-115.22(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.54min，純度=99.8%；凝血因子XIa Ki=0.63nM，血漿激肽釋放素Ki=119nM。
實例140
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0414-938
140A. 製備4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
向可密封小瓶中添加4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.08g,0.267mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.072g,0.294mmol)、3M KH2PO4水溶液(0.27ml,0.81mmol)及THF(2.67ml)。將Ar鼓泡通過反應混合物數分鐘並添加(DtBPF)PdCl2(8.70mg,0.013mmol)。密封小瓶且在90℃下加熱15h。使反應物冷卻至rt，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥， 過濾並濃縮。藉由正相層析純化提供呈白色固體之4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,56%產率)。MS(ESI)m/z：337.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=0.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.17(t,J=54.0Hz,1H),6.61(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
140B. 製備6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇
使4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,0.148mmol)於HOAc(0.742ml)及48% HBr水溶液(0.84ml,7.42mmol)中之透明溶液升溫至65℃。在3h後，使反應物冷卻至rt並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。添加Et2O(3ml)並對混合物超音處理。藉由過濾收集固體並用Et2O(2ml)清洗，風乾，以產生呈白色固體之6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.03g,63%產率)。MS(ESI)m/z：323.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.61-7.27(m,5H),6.40(d,J=1.1Hz,1H)。
140C. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(14.01mg,0.043mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10mg,32%產率)。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.74(d, 7=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.25(m,7H),6.42(s,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.67-1.42(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.81-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.18min,98.5%純度；凝血因子XIa Ki=9nM，血漿激肽釋放素Ki=910nM。
實例141
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0416-939
141A. 製備4-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶
向RBF中添加4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.15g,21.79mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二錫烷(10.92mL,21.79mmol)、甲苯(50mL)及Pd(PPh3)4(1.259g,1.090mmol)。用Ar吹掃反應物，然後在120℃下攪拌過夜。然後在EtOAc(30ml)與水(25ml)之間分配反應物。分離有機層，用飽和NaCl(20ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% EtOAc/Hex梯度)純化粗產物，以產生呈透明液體形式之4-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶(200mg,0.501mmol,2.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(d,7=1.1Hz,1H),6.94(d,J=1.1Hz,1H),3.97(s,3H),1.60-1.55(m,6H),1.36-1.32(m,6H),1.20-1.13(m,6H),0.96-0.91(m,9H)；MS(ESI)m/z：401.1(M+H)+。
141B. 製備4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸鹽
向密封管中添加2-溴-3-氟-4-甲基吡啶(25.7mg,0.135mmol)、4-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)嘧啶(45mg,0.113mmol)、甲苯(1.5mL)及Pd(PPh3)4(13.03mg,0.011mmol)。用Ar吹掃反應物，然後密封並在120℃下攪拌過夜。在EtOAc(25ml)與水(20ml)之間分配反應物。分離有機層，用飽和NaCl(10ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用製備型HPLC純化粗產物，以產生呈紫色鹽之4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸鹽(20mg,0.060mmol,53.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),8.59(d,J=4.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(br.s.,1H),4.23(s,3H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z：220.1(M+H)+。
141C. 製備6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-醇
向RBF中添加4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶(20mg,0.060mmol)、AcOH(0.5mL)及HBr(0.34mL,3.00mmol)。將反應物在85℃下攪拌45min。然後添加甲苯(25ml)並濃縮反應物。然後在EtOAc(25ml)與飽和NaHCO3(25ml)之間分配殘餘物。分離有機層，用水(15ml)及飽和NaCl(15ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈油之6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-醇(10mg,0.049mmol,81%產率)。MS(ESI)m/z：206.1(M+H)+。
141D. 製備(9R,13S)-13-[4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-醇(15.3mg,0.053mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(16mg,0.053mmol)來製備(9R,13S)- 13-[4-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14mg,22μmol,41.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.21(br.s.,1H),8.76(d,J=4.4Hz,1H),8.49(br.s.,1H),7.77(s,1H),7.66(br.s.,1H),7.56(d,J=3.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.15(br.s.,1H),6.10(d,7=9.9Hz,1H),4.07(s,3H),2.74(d,J=12.3Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.40(br.s.,1H),2.13(br.s.,2H),1.66(br.s.,1H),1.54(br.s.,1H),1.04(d,J=6.8Hz,3H),0.75(br.s.,1H)；MS(ESI)m/z：488.2(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=6.97min，純度=97.0%；凝血因子XIa Ki=110nM，血漿激肽釋放素Ki=2,200nM。
實例142
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0418-698
以與實例56類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇及如在中間體37中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14.2mg,24%)。MS(ESI)m/z： 626.1(M+H)+及628.1(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.35-8.13(m,3H),7.85(s,2H),7.71-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.36-6.30(m,1H),5.67-5.63(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.30-1.21(m,2H),1.03(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.54min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.4nM，血漿激肽釋放素Ki=90nM。
實例143
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0419-699
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體9中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(20mg,0.065mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9,7mg,21%產率)。MS(ESI)m/z：590.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.72(d,J=5.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,7=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.49(s,1H),6.36(s,1H),5.98(dd,J=12.5,3.7Hz, 1H),4.04(s,3H),2.70(td,7=6.5,3.0Hz,1H),2.33-2.24(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.74-0.61(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=11.54min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=0.17nM，血漿激肽釋放素Ki=20nM。
實例144
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0420-700
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(20mg,0.061mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.9mg,22%產率)。MS(ESI)m/z：608.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.85(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.51(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.60(s,1H),6.00(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.29(t,J=12.9Hz,1H),2.14-1.95(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.67(m.,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ - 76.98(s),-115.06(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=11.58min，純度=98.5%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例145
製備(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0421-701
145A. 製備4-[5-氯-2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0421-702
以與如在中間體9D中所述之針對製備4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶所述之程序類似之方式，藉由用NBS(346mg,1.945mmol)替代NCS來製備4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-甲氧基嘧啶(114mg,56.0%產率)。MS(ESI)m/z：368.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=0.9Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=1.1Hz,1H),3.98(s,3H)。
145B. 製備6-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0422-703
以與中間體9E中所述之程序類似之方式，藉由用4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-甲氧基嘧啶(114mg,0.311mmol)替代4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶來製備6-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]嘧啶-4-醇(47mg,42.9%產率)。MS(ESI)m/z：354.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.42(s,1H)。
145C. 製備(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0422-704
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]嘧啶-4-醇(23.6mg,0.067mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[2-(4-溴-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(18.7mg,36.3%產率)。MS(ESI)m/z：636.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.75- 7.68(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.35(s,1H),5.97(dd,7=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.51-1.38(m,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.77-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.12min，純度=96.9%；凝血因子XIa Ki=0.13nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM。
實例146及147
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽及1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0423-705
146A. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺，及147A. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0423-706
在rt下向如在中間體18A中所述製備之1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(150mg,0.45mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加TFAA(0.3mL,2.12mmol)並將反應物攪拌1h。將反應物濃縮至乾燥，在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配，並分離各層。用EtOAc(2×)萃取水性層。濃縮合併有機層，然後藉由正相層析純化，以產生1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(80mg,53.3%產率)。MS(ESI)m/z：331.3(M+H)+；及1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60.5mg,21.3%產率)，其係以原樣用於下一步驟中，MS(ESI)m/z：331.3。
146B. 製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺，及147B. 製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0424-707
向1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈與1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60.5mg,0.194mmol)於ACN(1mL)中之1：1混合物之懸浮液中添加TMSI(12μl,0.88mmol)，並將溶液在在50℃下加熱過夜。將反應物傾倒至10% Na2S2O3水溶液中並用EtOAc(3×)萃取。將合併有機層濃縮至乾燥，然後懸浮於DCM中。過濾不溶性黃色固體，以產生1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺與1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(15mg)之5：3混合物，其係以原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：317.3、299.3(M+H)+。濃縮濾液，然後藉 由正相層析純化，以產生呈黃色固體之1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(20mg,34.6%產率)。MS(ESI)m/z：299.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.54(s,1H)。
146C. 製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽，及147C. 製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0425-708
向含有1-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈與1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(15mg,0.050mmol)於ACN(1mL)中之混合物之閃爍小瓶中添加HATU(24.8mg,0.065mmol)及DBU(11μl,0.075mmol)。在20min後，添加如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(18.4mg,0.061mmol)於ACN(0.5ml)及DMF(0.1ml)中之溶液。將所得溶液在rt下攪拌2h，然後藉由反相層析純化，以產生兩種產物。呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧 啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽(3.8mg,10.5%產率)。MS(ESI)m/z：599.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.56(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.51(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.35(s,1H),5.96(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.12-1.92(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.52-1.40(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.74-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.06min，純度=98.4%；凝血因子XIa Ki=0.44nM，血漿激肽釋放素Ki=99nM。
呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(1.7mg,4.9%產率)。MS(ESI)m/z：581.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(s,1H),8.73(d,J=4.6Hz,2H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.67(m,2H),7.51(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.46(d,J=0.7Hz,1H),5.97(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.70(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.13-1.94(m,2H),1.67-1.53(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.71(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.08min，純度=99.2%；凝血因子XIa Ki=0.11nM，血漿激肽釋放素Ki=20nM。
實例148
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0427-709
148A. 製備N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0427-710
以與實例81C類似之方式用2,5-二溴吡啶-3-胺替代2-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺來製備N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.1g,49%產率，深色固體)。LCMS(M+H)+ 474-476.08。
148B. 製備N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
向微波管中之N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.1g,0.211mmol)添加Zn(CN)2(0.037g,0.316mmol)、Zn(4.13mg,0.063mmol)及DMF(2.1ml)。將混合物用Ar吹掃數分鐘。添加Pd(t-Bu3P)2(10.77mg,0.021mmol)。密封反應物並在80℃下加熱18h。用水(10ml)及EtOAc(30ml)分配反應物。用EtOAc(2×10ml)萃取水性層。用鹽水(10mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由使用100% DCM至10% MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基 酯(20mg,22.56%產率)。LCMS(M+H)+ 421.3。
148C. 製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0428-711
將實例148B之N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.02g,0.048mmol)去保護並以與實例81D類似之方式產生游離鹼，以提供呈褐色固體之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(13mg,85%)。LCMS(M+H)+ 321.3。
148D. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈
向小瓶中之中間體15中所述之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.014g,0.041mmol)及HATU(0.020g,0.053mmol)中添加ACN(0.2mL)中之DBU(9.17μl,0.061mmol)。在30min後，添加DMF(0.4ml)中之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。在18h後，用DMF稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由反相HPLC使用PHENOMENEX® Luna 5U 30×100mm(10：90 ACN/H2O至90：10 ACN/H2O,0.1% TFA)(20% B開始，14min梯度)純化殘餘物，以提供呈白色固體之(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-9-側氧基-3,8-二氮雜 三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(4.9mg,14%)。MS(ESI)m/z：645.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98-8.94(m,1H),8.80(s,1H),8.30-8.24(m,1H),8.18-8.13(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.81-7.76(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.49-6.46(m,1H),5.81(dd,J=12.7,3.4Hz,1H),2.56(d,J=7.0Hz,1H),2.31(d,J=5.1Hz,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(d,J=7.3Hz,1H),1.58(d,J=7.3Hz,1H),1.46(d,J=6.8Hz,1H),1.37(br.s.,1H),1.26-1.21(m,1H),1.17(s,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=9.37min，純度=90%；凝血因子XIa Ki=1.8nM，血漿激肽釋放素Ki=120nM。
實例149
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0429-712
149A. 製備4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0430-713
向如在中間體16A中所述製備之{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(95mg,0.3mmol)於DCM(6ml)中之溶液中添加DAST(0.040mL,0.300mmol)，且將反應物在rt下攪拌2h。用水淬滅反應，並用DCM萃取。濃縮有機層並藉由正相層析純化，以產生呈透明油之4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(56mg,0.175mmol,58.4%產率)。MS(ESI)m/z：320.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=2.6Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.53-7.48(m,1H),6.46(d,J=1.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.45(s,1H),3.98-3.87(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -208.23(s)。
149B. 製備6-{2-[4-(溴甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氯苯基}嘧啶-4-醇.
Figure 104103366-A0202-12-0430-714
將4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(56mg,0.175mmol)於33% HBr及AcOH(0.5ml,4.14mmol)中之溶液在85℃下加熱1h。將反應物濃縮至一半體積，然後添加48% HBr水溶液(0.2ml)並在85℃下加熱1h。濃縮反應物，並在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配殘餘物。分離各層並用EtOAc(2×)萃取水性層。濃 縮合併有機層並藉由正相層析純化，以產生6-{2-[4-(溴甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氯苯基}嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：368.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,7=0.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J=22Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),7.55-7.46(m,1H),6.38(d,J=1.1Hz,1H),4.60(s,2H)。
149C. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0431-715
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-{2-[4-(溴甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-氯苯基}嘧啶-4-醇(12.3mg,0.033mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(12.1mg,42.1%產率)。MS(ESI)m/z：704.24(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),8.82-8.71(m,2H),8.66-8.60(m,2H),8.57(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.56(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.51(d,J=4.6Hz,1H),7.46(s,1H),6.37(s,1H),5.86(d,J=11.3Hz,1H),5.77(s,2H),4.03-3.91(m,3H),3.55(m.,1H),2.62(m,1H),2.23 (m,1H),2.05(d,J=10.4Hz,1H),1.86-1.73(m,1H),1.41(m,1H),1.29(m,1H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),0.39(m.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.41min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=3.4nM，血漿激肽釋放素Ki=310nM。
實例150
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0432-716
150A. 製備6-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0432-717
將如在中間體16A中所述製備之{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(65mg,0.205mmol)於33% HBr及AcOH(0.6ml,4.97mmol)中之溶液在85℃下加熱1h。將反應物濃縮至一半體積，然後添加48% HBr水溶液(0.2ml)並在85℃下加熱1h。濃縮反應物，並在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配殘餘物。分離各層並用EtOAc(2×)萃取水性層。濃縮合併有機層並藉由正相層析純化，以產生6-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(13mg,20.9%產率)。MS(ESI)m/z：304.4(M+H)+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.99(s,1H),7.76(s,2H),7.59(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.83-4.76(m,2H)。
150B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0433-718
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(13.19mg,0.043mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.5mg,4.7%產率)。MS(ESI)m/z：586.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),8.82(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=6.4Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.15(s,1H),5.90-5.82(m,1H),4.57(d,J=4.9Hz,2H),4.00(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.07(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.40-1.29(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.46-0.35(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.19min，純度=92%；凝血因子XIa Ki=7.3nM，血漿激肽釋放素Ki=1,400nM。
實例151
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0434-719
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體16中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(21.62mg,0.067mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10mg,20.4%產率)。MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.53(t,J=1.3Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.69(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.52(dd,7=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.14-6.84(m,1H),6.35(s,1H),5.97(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.70(td,J=6.7,3.1Hz,1H),2.27(qd,J=8.5,4.7Hz,1H),2.12-1.92(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.45(ddd,J=14.6,9.8,5.3Hz,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.69(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.76(s),-114.46(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.81min，純度=98.7%；凝血因子XIa Ki=0.27nM，血漿激肽釋放素Ki=54nM。
實例152
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0435-720
152A. 製備4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0435-721
向4-(三氟甲基)-1H-吡唑(34.2mg,0.251mmol)於DMF(698μl)中之溶液中以兩份添加NaH(12.57mg,0.314mmol)，且將反應物在rt下攪拌30min。添加如在中間體5A中所述製備之4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(50mg,0.210mmol)，並將溶液在rt下攪拌2h，然後在85℃下加熱過夜。用水及MeOH淬滅反應混合物，然後濃縮。藉由正相層析純化產生4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(60mg,32.3%產率)。MS(ESI)m/z：355.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=0.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.47(m,1H),6.36(d,J=1.1Hz,1H),3.98-3.94(m,3H)。
152B. 製備6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇.
Figure 104103366-A0202-12-0435-722
以與中間體9E中所述之程序類似之方式，藉由使用4-{5-氯-2-[4- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(60mg,0.169mmol)來製備6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(23mg,25.5%產率)。MS(ESI)m/z：341.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.90(d,J=0.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,1H),6.27(d,7=0.9Hz,1H)。
152C. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0436-723
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(22.76mg,0.067mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(20mg,40.2%產率)。MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.52(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.20(d,J=0.7Hz,1H),5.98(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.70(td,J=6.7,3.2Hz,1H),2.30(tt,J=12.7,4.4Hz,1H),2.13-1.94(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.47(ddd,J=14.9,9.8,5.3Hz,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.70(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -57.99(s),-77.75(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.98min，純度=99.1%；凝 血因子XIa Ki=10nM，血漿激肽釋放素Ki=4,900nM。
實例153
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0437-724
153A. 製備6-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0437-725
用TMSI(75μL,0.55mmol)處理如在實例149A中所述製備之4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(35mg,0.109mmol)於ACN(1mL)中之溶液並在50℃下加熱6h。將反應物傾倒至10% Na2S2O3水溶液中。添加飽和NaHCO3並用EtOAc(2×)萃取混合物。用鹽水洗滌合併有機層，濃縮，並藉由正相層析純化，以產生6-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(14mg,41.8%產率)。MS(ESI)m/z：306.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(s,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.55(d,J=48.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -208.21(s)。
153B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0438-726
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(14mg,0.046mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(12mg,37%產率)。MS(ESI)m/z：588.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=3.1Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.68(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.52(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.29(s,1H),5.96(dd,7=12.5,4.2Hz,1H),5.47(d,J=48.6Hz,2H),4.04(s,3H),2.70(td,J=6.7,3.3Hz,1H),2.33-2.20(m,1H),2.12-1.92(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.52-1.37(m,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.69(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.74(s),-207.90(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.01min，純度=98.5%；凝血因子XIa Ki=1.4nM，血漿激肽釋放素Ki=150nM。
實例154
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基- 1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0439-727
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體18中所述製備之1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(17.81mg,0.060mmol)來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(8mg,18%產率)。MS(ESI)m/z：617.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(s,1H),8.79(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.63(m,5H),7.54-7.48(m,1H),6.47(d,7=0.7Hz,1H),5.99(dd,7=12.8,4.4Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.65-1.40(m,2H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.71-0.54(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.04min，純度=99.0%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=17nM。
實例155
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0440-728
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.050mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11mg,30%產率)。MS(ESI)m/z：627.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(s,1H),8.77-8.66(m,2H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.64(m,3H),7.59-7.51(m,1H),7.49(s,1H),6.44(s,1H),5.97(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),2.76-2.62(m,J=6.5,3.4,3.4Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),2.12-1.94(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.00(d,7=6.8Hz,3H),0,78-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.64min，純度=99.4%；凝血因子XIa Ki=0.14nM，血漿激肽釋放素Ki=33nM。
實例156
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0441-729
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用如在中間體16中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(16.41mg,0.051mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(17mg,0.051mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(22mg,57%產率)。MS(ESI)m/z：642.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.72(d,7=5.1Hz,1H),8.53(t,7=1.4Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.62(m,5H),7.54-7.48(m,1H),6.99(t,7=54.4Hz,1H),6.35(d,7=0.7Hz,1H),6.00(dd,J=12.9,4.7Hz,1H),2.70(td,J=6.7,3.0Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.64-1.51(m,1H),1.51-1.39(m,1H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.68-0.52(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.94min，純度=99.0%；凝血因子XIa Ki=0.22nM，血漿激肽釋放素Ki=50nM。
實例157
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0442-730
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(17mg,0.051mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(20mg,50%產率)。MS(ESI)m/z：660.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,J=3.7Hz,2H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.62(m,5H),7.56-7.46(m,1H),6.44(s,1H),6.00(dd,J=12.7,4.5Hz,1H),2.70(td,J=6.5,3.0Hz,1H),2.32-2.20(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.51-1.39(m,1H),0.99(d,7=6.8Hz,3H),0.70-0.51(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.74min，純度=97.8%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=34nM。
實例158
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0443-731
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(16mg,0.053mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(12mg,36%產率)。MS(ESI)m/z：626.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=0.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.49(s,1H),7.31-7.24(m,1H),6.47(d,J=0.4Hz,1H),5.81(dd,J=12.8,3.3Hz,1H),2.46(ddd,J=10.3,6.8,3.6Hz,1H),2.38-2.23(m,1H),2.13-1.98(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.63-1.47(m,2H),1.27-1.15(m,1H),1.13(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.06min，純度=99.2%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例159
製備(9R,13S)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0444-732
159A. 製備(R)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向RBF中添加4-氯吡啶甲醛(5.0g,35.3mmol)、CH2Cl2(100mL)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.14g,42.4mmol)及Cs2CO3(34.5g,106mmol)。將反應物在rt下攪拌過夜。經由CELITE®過濾反應物。濃縮濾液並使用ISCO系統(0-50% EtOAc/Hep梯度)純化殘餘物，以產生呈透明油之(R)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.36g,26.0mmol,73.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.67(dd,J=5.3,0.4Hz,1H),8.05(dd,J=2.0,0.4Hz,1H),7.44(dd,J=5.3,2.0Hz,1H),1.33(s,9H)；MS(ESI)m/z：245.1(M+H)+。
159B. 製備(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向RBF中添加(R)-N-((4-氯吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.39g,26.1mmol)、THF(40mL)、3-溴丙-1-烯(3.39mL,39.2mmol)及In(4.50g,39.2mmol)。將反應物在60℃下攪拌過夜。然後在EtOAc(100ml)與水(50ml)之間分配反應物。分離有機層，用飽和NaCl(50ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hep梯度)純化殘餘物，以產生呈透明油之(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.67g,19.8mmol,76%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.41(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.26-7.18(m,1H),5.71(ddt,J=17.1,10.3,6.9Hz, 1H),5.12-4.99(m,2H),4.77(d,J=7.4Hz,1H),4.48(q,J=6.8Hz,1H),2.66-2.51(m,2H),1.30-1.27(m,9H)；MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
159C. 製備(R)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加(R)-N-((R)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.67g,19.77mmol)、MeOH(100mL)及二噁烷中之4N HCl(24.71mL,99mmol)。將反應物在rt下攪拌30min。然後濃縮反應物，以產生白色固體。向此固體中添加CH2Cl2(100mL)、Et3N(5.51mL,39.5mmol)及(Boc)2O(5.51mL,23.72mmol)。將反應物在rt下攪拌過夜。用CH2Cl2(100ml)稀釋反應物並用水(100ml)及飽和NaCl(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-50% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈透明油之(R)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.92g,17.40mmol,88%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),7.21(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),5.80-5.60(m,1H),5.49(d,J=5.8Hz,1H),5.15-5.00(m,2H),4.81(d,J=6A Hz,1H),2.67-2.50(m,2H),1.50-1.39(m,9H)；MS(ESI)m/z：283.1(M+H)+。
159D. 製備(R)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加(R)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.54g,15.56mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.507g,1.415mmol)、K2CO3(5.87g,42.4mmol)、特戊酸(0.433g,4.24mmol)及二噁烷(50mL)。將反應混合物用Ar吹掃5min。向此混合物中添加Pd(OAc)2(0.159g,0.707mmol)並將反應物在100℃下加熱4h。然後用水(200mL)及EtOAc(200mL)分配反應物。分離有機層並用水(200mL)及飽和NaCl(200mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生 粗產物，然後使用ISCO系統(0-60% EtOAc/Hex梯度)純化該粗產物，以產生呈黃色油之(R)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.12g,10.06mmol,71.1%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82-8.78(m,1H),8.36(s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.23-6.96(m,1H),5.76-5.65(m,1H),5.59(d,J=5.8Hz,1H),5.14-5.04(m,2H),4.93(d,J=5.8Hz,1H),2.67(t,J=6.1Hz,2H),1.46(br.s.,9H)；MS(ESI)m/z：410.1(M+H)+。
159E. 製備(R)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向圓底燒瓶中添加(R)-(1-(4-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.12g,10.06mmol)、Zn(2.63g,40.3mmol)、MeOH(40mL)及AcOH(4mL)。將反應物在40℃下加熱10min。然後使反應物冷卻至rt並在EtOAc(100ml)與飽和NaHCO3(100ml)之間分配。分離有機層，用水(100ml)及飽和NaCl(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-30% MeOH/CH2Cl2梯度)純化殘餘物，以產生呈黃色油之(R)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.37g,8.88mmol,88%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73-8.68(m,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.33(d,J=5.0Hz,1H),7.26-7.00(m,1H),5.80-5.67(m,1H),5.59(br.s.,1H),5.10(s,1H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.88(d,J=6.1Hz,1H),2.66(t,J=6.2Hz,2H),1.50-1.40(m,9H)；MS(ESI)m/z：380.1(M+H)+。
159F. 製備((1R)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加(R)-(1-(4-(4-胺基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.37g,8.88mmol)、EtOAc (20mL)、2-甲基丁-3-烯酸(0.889g,8.88mmol)及吡啶(1.44mL,17.76mmol)。在冰浴中冷卻溶液並添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(7.93mL,13.32mmol)。將反應物在0℃下攪拌2h。然後在EtOAc(100ml)與飽和NaHCO3(100ml)之間分配反應物。分離有機層，用水(100ml)及鹽水(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用ISCO系統(0-80% EtOAc/Hex梯度)純化殘餘物，以產生呈黃色油之((1R)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.33g,7.22mmol,81%產率)。其係2種非鏡像異構物之混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=5.0Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.22-7.06(m,2H),5.98-5.83(m,1H),5.76-5.65(m,1H),5.51(br.s.,1H),5.28-5.18(m,2H),5.15-5.03(m,2H),4.86(br.s.,1H),3.22-3.04(m,1H),2.66(br.s.,2H),1.50-1.42(m,9H),1.33(dd,J=7.0,4.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z：462.2(M+H)+。
159G及159H. 製備N-[(9S,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯，及N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向RBF中添加((1R)-1-(4-(1-(二氟甲基)-4-(2-甲基丁-3-烯醯胺基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.33g,7.22mmol)及EtOAc。將第二代格拉布觸媒(1.531g,1.804mmol)添加至反應物。使反應物在Ar下回流2天。濃縮反應物。使用ISCO系統(0-100% EtOAc/Hex梯度，然後100% EtOAc)純化殘餘物。分離兩種非鏡像異構物。首先自管柱流出之化合物係159G，即N-[(9S,13R)-3-(二氟 甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(490mg,1.13mmol,15.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.27(m,1H),7.20(br.s.,1H),6.87(s,1H),6.41(d,J=7.5Hz,1H),5.77(ddd,J=15.2,11.0,4.0Hz,1H),4.89-4.70(m,2H),3.19-3.08(m,1H),3.03(d,J=12.5Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.50(s,9H),1.20(d,J=6.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z：434.1(M+H)+。其次自管柱流出之化合物係159H，即N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(460mg,1.06mmol,14.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6 8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.37(d,J=5.1Hz,1H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.68(br.s.,1H),6.28(br.s.,1H),5.84-5.69(m,1H),5.47-5.32(m,1H),4.82(br.s.,1H),3.11-2.90(m,2H),2.15-1.98(m,1H),1.52-1.44(m,9H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z：434.1(M+H)+。
159I. 製備N-[(9S,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向3頸RBF中添加N-[(9S,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(485mg,1.119mmol)、EtOH(35mL)及PtO2(127mg,0.559mmol)。將反應物在H2氣囊下攪拌1h。謹慎地經由CELITE®過濾反應物並濃縮濾液。使用ISCO系統(0-10% MeOH/CH2Cl2梯度)純化殘餘物，以產生呈米色固體之N-[(9S,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(370mg,0.850mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.31(m,J=3.5Hz,1H),6.81(br.s.,1H),5.81(d,J=7.9Hz,1H),4.88(br.s.,1H),2.62(td,J=6.5,2.6Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.49-1.41(m,9H),1.31-1.17(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.41(d,J=12.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
159J. 製備(9S,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向RBF中添加N-[(9S,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(370mg,0.850mmol)、二噁烷(1mL)、MeOH(1mL)及4N HCl(6.37mL,25.5mmol)。將反應物在rt下攪拌1h。濃縮反應物，以產生呈HCl鹽之產物。將此HCl鹽溶解於MeOH中並將其添加至預清洗之AGILENT® StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡棕色濾液。濃縮提供呈淺棕色固體之(9S,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(285mg,0.850mmol,100%產率)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。
159K. 製備(9S,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(331mg,0.850mmol)及(9S,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四 氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(285mg,0.850mmol)來製備(9S,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(230mg,360μmol,42.3%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.71(d,J=0.7Hz,1H),7.68(t,1H),7.65(s,1H),7.55-7.53(m,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H),6.03(dd,7=12.8,4.4Hz,1H),2.73(td,J=6.5,3.0Hz,1H),2.31(tt,J=12.8,4.3Hz,1H),2.11-1.97(m,2H),1.67-1.44(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.64(br.s.,1H)；MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.96min，純度=95.0%；凝血因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=880nM。
實例160
製備(9R,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0450-733
160A. 製備N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
向3頸RBF中添加N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13- 基]胺基甲酸第三丁基酯(450mg,1.038mmol)、EtOH(35mL)及PtO2(118mg,0.519mmol)。將反應物在H2氣囊下攪拌1h。謹慎地經由CELITE®過濾反應物並濃縮濾液。使用ISCO系統(0-10% MeOH/CH2Cl2梯度)純化殘餘物，以產生呈米色固體之N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(300mg,0.689mmol,66.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(d,J=5.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J=5.1Hz,1H),7.30(m,J=4.2Hz,1H),6.49(br.s.,1H),5.90(d,J=7.0Hz,1H),4.88(br.s.,1H),2.25-2.14(m,1H),2.07(d,J=9.5Hz,1H),1.91-1.77(m,1H),1.47(s,11H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),0.74(d,J=11.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
160B. 製備(9R,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
向RBF中添加N-[(9R,13R)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(300mg,0.689mmol)、二噁烷(1mL)、MeOH(1mL)及4N HCl(6.37mL,25.5mmol)。將反應物在rt下攪拌1h。濃縮反應物，以產生呈HCl鹽之產物。將此HCl鹽溶解於MeOH中並將其添加至預清洗之AGILENT® Stratospheres SPE PL-HCO3 MP樹脂柱。重力過濾，用MeOH溶析，產生透明淡棕色濾液。濃縮提供呈淺棕色固體之(9R,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(220mg,0.656mmol,95%產率)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。
160C. 製備(9R,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(255mg,0.656mmol)及(9R,13R)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(225mg,0.656mmol)來製備(9R,13R)-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(140mg,219μmol,33.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.69(t,1H),7.68-7.66(m,1H),7.60(s,1H),7.51(d,J=4.8Hz,1H),6.42(d,J=0.7Hz,1H),6.07(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.05-1.90(m,2H),1.64-1.50(m,2H),1.27(d,7=6.8Hz,3H),0.83(d,J=13.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=10.37min，純度=97.0%；凝血因子XIa Ki=18nM，血漿激肽釋放素Ki=3,200nM。
實例161
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0452-734
在微波小瓶中添加在實例138中製備之(9R,13S)-13-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.035mmol)、吡啶-3-基
Figure 104103366-A0202-12-0453-521
酸(4.76mg,0.039mmol)、3M K3PO4水溶液(0.035ml,0.106mmol)及THF(1ml)。將Ar鼓泡通過反應物數分鐘，然後添加(DtBPF)PdCl2(1.15mg,1.761μmol)。將反應混合物在150℃下微波處理1h，冷卻至rt，並濃縮。藉由反相層析純化提供呈黃色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.21mg,12%產率)。MS(ESI)m/z：566.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.79-8.68(m,4H),8.34(dt,J=8.2,1.7Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,5.8Hz,1H),7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),6.52(d,J=0.5Hz,1H),5.98-5.90(m,1H),4.04(s,3H),2.74-2.64(m,1H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.77-0.61(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=4.22min,99.8%純度；凝血因子XIa Ki=100nM，血漿激肽釋放素Ki=5,700nM。
實例162
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0453-735
162A. 製備6-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧 啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0454-736
藉由在Cu2O(0.05g)存在下縮合由6-(2-疊氮基-5-氯苯基)嘧啶-4-醇(0.9g,3.44mmol)及2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.289g,3.44mmol)組成之ACN(5ml)溶液來製備6-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇。在以己烷：EtOAc作為溶析劑進行ISCO矽膠層析後，獲得呈油之產物(0.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60-8.57(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.37-7.32(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.95(s,3H),3.43-3.30(m,1H),1.52(s,6H)。然後將油溶解於AcOH(1ml)中並向其添加48% HBr水溶液(0.5ml)，然後密封反應物。將反應混合物在80℃下加熱2h，然後濃縮至樹膠狀固體並添加水(10ml)。沈澱出固體且藉由傾析溶液來收集。用水將固體洗滌數次並將殘餘物溶解於MeOH中且濃縮溶液，以產生呈泡沫之6-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.15g,13%)。LCMS m/z=332.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.51-11.06(m,1H),8.33-8.09(m,1H),7.90-7.78(m,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),6.87-6.68(m,1H),5.80-5.66(m,1H),5.27-5.17(m,1H),2.12(s,6H)。
162B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{5-氯 -2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.01g,0.030mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.010g,0.030mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(2-羥基丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4.2mg,21%產率)。MS m/z=651.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.46-9.40(m,1H),8.88-8.82(m,1H),8.72-8.65(m,1H),8.40-8.36(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.89(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.46-7.40(m,1H),6.63-6.57(m,1H),5.94-5.85(m,1H),5.70-5.64(m,1H),5.15-5.08(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.35-2.16(m,1H),2.08-2.04(m,4H),2.07-1.79(m,1H),1.56-1.26(m,1H),0.93-0.79(d,3H),0.44-0.24(m,1H)。分析型HPLC(方法B)：RT=1.75min，純度=97%；凝血因子XIa Ki=1nM，血漿激肽釋放素Ki=230nM。
實例163
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(6-側氧基-4-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0455-737
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.012g,0.04mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.013g,0.04mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-(6-側氧基-4-(2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(1.6mg,6.2%產率)。LCMS m/z=626.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.46-9.42(m,1H),9.20-9.15(m,1H),8.76-8.67(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.80-7.73(m,3H),7.70-7.64(m,1H),7.46-7.39(m,1H),6.42-6.36(m,1H),5.94-5.86(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.52-1.28(m,2H),0.91-0.82(d,3H),0.49-0.19(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.65min，純度=96%；凝血因子XIa Ki=10nM，血漿激肽釋放素Ki=5,900nM。
實例164
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0456-738
經由使用實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{5-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.015g,0.05mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.05mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(8mg,26%產率)。LCMS m/z=644.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80-8.72(m,3H),7.82-7.78(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.52-7.43(m,1H),6.44-6.41(m,1H),6.01-5.95(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.38-2.25(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.64-1.39(m,2H),1.07-0.95(d,3H),0.79-0.54(m,1H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.22min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=5nM，血漿激肽釋放素Ki=1,100nM。
實例165
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0457-739
165A. 製備6-(5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
向6-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽(0.027g,0.068mmol)於DCM(1ml)中之溶液中添加AlCl3(0.090g,0.68mmol)。將反應物在100℃下微波處理10min，冷卻至rt。之後在乾冰/丙酮浴中冷卻反應物，並緩慢添加MeOH(1ml)。使反應物升溫至rt並攪拌反應物直至形成溶液為止。添加1N HCl(1ml)並將所得混合物濃縮至乾燥。藉由反相層析純化提供呈白色固體之6-(5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.012g,61.2%產率)。 MS(ESI)m/z：290.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,1H),7.82(d,J=2A Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.44(s,1H),6.27(d,J=0.7Hz,1H)。
165B. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。
以與實例162中所述之程序類似之方式，使用如在中間體32中所述製備之6-(5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.012g,0.041mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.012g,0.041mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-羥基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.42mg,4.9%產率)。MS(ESI)m/z：572.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.52(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),6.22(d,J=0.8Hz,1H),5.98(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.61(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.12min,97.7%純度；凝血因子XIa Ki=13nM，血漿激肽釋放素Ki=750nM。
實例166
製備5-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)吡啶-3-甲腈.
Figure 104103366-A0202-12-0459-740
以與實例161中所述之程序類似之方式，藉由用(5-氰基吡啶-3-基)
Figure 104103366-A0202-12-0459-522
酸(5.73mg,0.039mmol)替代吡啶-3-基
Figure 104103366-A0202-12-0459-523
酸(4.76mg,0.039mmol)來製備5-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)吡啶-3-甲腈，2三氟乙酸鹽(1.5mg,5%產率)。MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=1.9Hz,1H),8.79(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.08(t,J=2.1Hz,1H),7.75(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.54-7.47(m,3H),6.43(d,J=0.8Hz,1H),6.00-5.94(m,1H),4.04(s,3H),2.74-2.66(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.64-1.54(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.00(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.86min,99.5%純度；凝血因子XIa Ki=58nM，血漿激肽釋放素Ki=6,500nM。
實例167
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0460-741
以與實例162中所述之程序類似之方式，使用如在中間體13中所述製備之6-(5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽(0.022g,0.057mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.017g,0.057mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.96mg,9.6%產率)。MS(ESI)m/z：596.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.72-7.67(m,2H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.51(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.17(d,J=0.9Hz,1H),5.98(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.04(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.12-1.93(m,3H),1.66-1.40(m,2H),1.03-0.94(m,5H),0.81-0.58(m,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.43min,98.0%純度；凝血因子XIa Ki=3.2nM，血漿激肽釋放素Ki=210nM。
實例168
製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸甲基酯
Figure 104103366-A0202-12-0461-742
168A. 製備4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯，及168B. 製備4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸
將4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.067g,0.466mmol)及(5-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104103366-A0202-12-0461-524
酸(0.1g,0.466mmol)於ACN(1.8ml)中之懸浮液用Ar吹掃數分鐘，然後添加2M Na2CO3水溶液(0.47ml,0.94mmol)，之後添加Pd(Ph3P)4(0.027g,0.023mmol)。將小瓶封蓋並在130℃下微波處理0.5h，然後冷卻至rt。用EtOAc稀釋反應物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化提供呈無色油之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯(0.086g,66%產率)。MS(ESI)m/z：279.0(M+H)+。用1N HCl中和來自該處理之水性層，以提供白色混濁懸浮液。過濾混合物，並用水清洗固體且風乾，以提供呈白色固體之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸(0.026g,21%產率)。MS(ESI)m/z：265.0(M+H)+。
168C. 製備4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯
以與實例140B中所述之程序類似之方式，藉由用4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯(0.086g,0.309mmol)替代4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯(0.046g,56%產率)。MS(ESI)m/z：265.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=1.1Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),6.57(d,J=0.8Hz,1H),3.76(s,3H)。
168D. 製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜 三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸甲基酯三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在實例168C中所述製備之4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯(0.046g,0.174mmol)來製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基]苯甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(0.067g,58%產率)。MS(ESI)m/z：547.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.74(d,J=5.2Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.55(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.50(s,1H),6.62(s,1H),6.07(dd,,7=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),3.75(s,3H),2,76-2.68(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.66(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.69min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=27nM，血漿激肽釋放素Ki=650nM。
實例169
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0462-743
以與實例162中所述之程序類似之方式，使用6-(3-氯-6-(4-乙氧基 -1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇，氫溴酸鹽(0.030g,0.072mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.072mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(22mg,41.7%產率)。MS(ESI)m/z：618.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.56-7.47(m,3H),6.54(s,1H),6.00(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),4.05(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.14-1.95(m,2H),1.67-1.54(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.35(t,7=7.0Hz,3H),1.00(d,7=6.8Hz,3H),0.77-0.59(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.75(s),-115.15(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.32min,99.7%純度；凝血因子XIa Ki=0.88nM，血漿激肽釋放素Ki=95nM。
實例170
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0463-744
以與實例160中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體14中所述製備之6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶 -4-醇(0.021g,0.063mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.022g,0.063mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.02g,42.8%產率)。MS(ESI)m/z：614.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.74(d,7=5.1Hz,1H),7.88-7.78(m,2H),7.71(s,1H),7.57-7.47(m,3H),6.51(s,1H),6.00(dd,7=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.14-1.89(m,3H),1.67-1.39(m,2H),1.05-0.90(m,5H),0.77-0.60(m,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.75(s),-115.19(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.35min,99.2%純度；凝血因子XIa Ki=0.93nM，血漿激肽釋放素Ki=95nM。
實例171
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0464-745
以與實例162中所述之程序類似之方式，使用6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽(0.021g,0.057mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.057mmol)來製 備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.016g,40.1%產率)。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(s,1H),8.77(d,J=5.1Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.75(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.55(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),6.60(s,1H),6.08(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.06(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.70-1.44(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.81-0.64(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -59.04(s),-77.76(s),-115.37(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.30min,99.3%純度；凝血因子XIa Ki=12nM，血漿激肽釋放素Ki=190nM。
實例172
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0465-746
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體14中所述製備之6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.013g,0.040mmol)及如在中間體36中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.012g,0.040mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二 氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(5.4mg,22.0%產率)。MS(ESI)m/z：616.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),7.84-7.73(m,3H),7.62-7.54(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),6.55(s,1H),5.82(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),2.52-2.42(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.62-1.49(m,2H),1.26-1.10(m,4H),1.00-0.90(m,2H),0.73-0.63(m,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.18min,100%純度；凝血因子XIa Ki=0.36nM，血漿激肽釋放素Ki=45nM。
實例173
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0466-747
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體11中所述製備之6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.018g,0.050mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.050mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0215g,56.3%產率)。 MS(ESI)m/z：642.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.70(s,1H),7.59(dd,7=8.6,1.3Hz,1H),7.53(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),7.48(s,1H),6.65(s,1H),6.00(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.74-2.64(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.66-1.39(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.75-0.58(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -62.57(s),-77.74(s),-114.95(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.64min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=0.11nM，血漿激肽釋放素Ki=13nM。
實例174
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0467-748
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體12中所述製備之1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.02g,0.063mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.019g,0.063mmol)來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[123.1.02,6]十八-1(18),2(6),4J4,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(0.0105g,0.015mmol,23.13%產率)。MS(ESI)m/z： 599.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(s,1H),8.78-8.74(m,2H),7.93-7.86(m,1H),7.70(s,1H),7.60(dd,7=8.7,1.4Hz,1H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.65(s,1H),5.99(dd,J=12.4,3.6Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.67-1.41(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.78-0.60(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.72(s),-114.94(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.85min,99.2%純度；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例175
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0468-749
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體11中所述製備之6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.019g,0.053mmol)及如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.016g,0.053mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.018g,44.8%產率)。MS(ESI)m/z：645.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.71(d,7=5.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.64(s,1H),6.00(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),2.75-2.65(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.12-1.92(m,2H),1.66-1.40(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.78-0.60(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -62.59(s),-77.76(s),-114.95(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.44min,100%純度；凝血因子XIa Ki=0.11nM，血漿激肽釋放素Ki=12nM。
實例176
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0469-750
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體12中所述製備之1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(18.89mg,0.060mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.060mmol)來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(9mg,20.1%產率)。MS(ESI)m/z：635.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92 (s,1H),8.81(s,1H),8.77(d,J=5.3Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.81-7.48(m,5H),6.65(s,1H),6.00(dd,J=132.7,4.5Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.64-1.41(m,2H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.73-0.55(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.28(s),-90.87- -92.15(m),-96.05- -97.42(m),-114.86(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.02min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=7nM。
實例177
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0470-751
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體14中所述製備之6-(3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.015g,0.045mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.045mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.07mg,20.6%產率)。MS(ESI)m/z：650.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),7.86-7.47(m,7H),6.50(s,1H),6.04(dd, J=12.5,4.4Hz,1H),2.77-2.66(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.66-1.41(m,2H),1.02-0.89(m,5H),0.73-0.50(m,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.68(s),-90.26- -91.77(m),-95.81- -97.73(m),-115.24(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.74min,99.8%純度；凝血因子XIa Ki=0.50nM，血漿激肽釋放素Ki=120nM。
實例178
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0471-752
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體21中所述製備之6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.015g,0.045mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.045mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.016g,46.0%產率)。MS(ESI)m/z：660.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.73(d,7=5.1Hz,1H),8.52(t,J=1.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.80-7.48(m,5H),6.96(t,J=54.0Hz, 1H),6.60(s,1H),6.02(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.65-1.40(m,2H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.69-0.52(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.73(s),-90.24- -92.35(m),-95.39- -97.64(m),-114.57(d,J=10.3Hz),-115.06(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.91min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM。
實例179
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0472-753
以與實例160中所述之程序類似之方式，使用如在中間體21中所述製備之6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.047mmol)及如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.014g,0.047mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.015g,43.3%產率)。MS(ESI)m/z：624.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.52(t,J=1.3Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.48(s,1H),6.97(t,J=54.0 Hz,1H),6.60(s,1H),5.99(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.66-1.39(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.78-0.59(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.74(s),-114.52(d,J=8.0Hz),-115.03(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.79min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=0.14nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM。
實例180
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0473-754
以與實例161中所述之程序類似之方式，藉由用4-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,6,7-三氧雜-1-硼雜雙環[2.2.2]辛烷-1-負離子鋰鹽(8.41mg,0.039mmol)替代吡啶-3-基
Figure 104103366-A0202-12-0473-525
酸(4.76mg,0.039mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.35mg,15%產率)。MS(ESI)m/z：489.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.08(t,J=1.7Hz,1H),7.94(dt,J=7.5,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.54-7.44(m,4H),6.93(d,J=0.5Hz,1H),6.04(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.68(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.33min,99.0%純度；凝血因子XIa Ki= 360nM，血漿激肽釋放素Ki=6,800nM。
實例181
製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸
Figure 104103366-A0202-12-0474-755
在0℃下向如在實例168中所述製備之4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(0.02g,0.030mmol)於DCM(0.5ml)中之溶液添加BBr3(0.029ml,0.30mmol)。反應物變為黃色懸浮液。在10min後，移除冷浴，且在rt下攪拌反應物。在18h後，使反應物冷卻至0℃並用MeOH謹慎地淬滅。使反應物升溫至rt，然後濃縮。藉由反相層析純化提供呈白色固體之4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸三氟乙酸鹽(0.011g,56%產率)。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.00(s,1H),8.74(d,7=5.1Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),6.58(s,1H),6.07(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.05(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.16-2.00(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.79-0.62(m,1H)。分析型HPLC(方法 A)：RT=5.54min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=500nM。
實例182
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-{6-側氧基-4-[5-(丙-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0475-756
182A. 製備4-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺
以與實例119A類似之方式，自2-溴-4-異丙基苯胺開始製備4-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(1.21g,99%)。MS(ESI)m/z：180(M-C6H10+H)+。
182B. 製備4-異丙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
以與實例119B類似之方式，使用4-異丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺來製備4-異丙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(511mg,46%)。MS(ESI)m/z：244.1(M+H)+。
182C. 製備4-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
以與實例119C類似之方式，使用4-異丙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺來製備4-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(522mg,68%)。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+。
182D. 製備6-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
以與實例119D類似之方式，使用4-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)- 1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備6-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(459mg,91%)。MS(ESI)m/z：350.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.53(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.44(m,1H),6.54(s,1H),3.15-3.03(m,1H),1.38-1.30(m,6H)。
182E. 製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-{6-側氧基-4-[5-(丙-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(21mg,0.060mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.060mmol)來製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-13-{6-側氧基-4-[5-(丙-2-基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，三氟乙酸鹽(1.6mg,3.4%)。MS(ESI)m/z：668.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.17(s,1H),8.76(s,1H),8.70(d,J=5.2Hz,1H),8.09-7.94(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.73-7.60(m,3H),7.43(d,J=4.7Hz,1H),6.39(s,1H),5.90(d,J=10.2Hz,1H),3.09(dt,J=13.9,6.8Hz,1H),2.64(d,J=3.3Hz,1H),2.29(t,J=12.7Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,5H),0.87(d,J=6.9Hz,2H),0.37(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=2.00min,100%純度；凝血因子XIa Ki=500nM。
實例183
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0477-757
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體15中所述之6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.188g,0.549mmol)及如在中間體34中所述之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.166g,0.549mmol)來製備呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.068g,18.7%)。MS(ESI)m/z：627.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=0.7Hz,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.51(s,1H),7.16(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.53(d,J=0.9Hz,1H),5.78(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),2.70-2.57(m,1H),2.40(d,J=12.8Hz,1H),2.15-2.08(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.64(d,J=6.8Hz,1H),1.48-1.32(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.04min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=0.15nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM.
實例184
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三 氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0478-758
以與如在實例130中所述之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈類似之方式，藉由用如在中間體15中所述之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇替代6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇來製備呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-16-甲腈(8mg,13.5%)。LCMS(ESI)m/z：684.2(M+H)+。1H NMR(400MHZ,CD3OD)δ 8.82(d,J=0.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,2H),7.83-7.75(m,3H),7.73-7.43(m,2H),6.48(d,J=0.4Hz,1H),5.76(dd,J=13.1,3.4Hz,1H),2.60-2.42(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.88(dt,J=7.2,3.7Hz,1H),1.64-1.53(m,1H),1.42(d,J=8.1Hz,1H),1.20(br.s.,1H),1.13(d,7=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=9.31min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=0.10nM，血漿激肽釋放素Ki=15nM。
實例185
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0479-759
以與實例56類似之方式，使用如在中間體15中所述之6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.308g,0.902mmol)及如在中間體42中所述之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.27g,0.902mmol)來製備呈白色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.16g,27%)。LCMS(ESI)m/z：624.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(d,J=0.9Hz,1H),8.71(d,7=5.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.51(s,1H),7.16(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.53(d,J=0.7Hz,1H),5.78(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),4.18(s,3H),2.69-2.55(m,1H),2.40(d,7=11.9Hz,1H),2.11(dd,7=13.3,3.6Hz,1H),2.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),1.64(d,J=7.0Hz,1H),1.50-1.29(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.07min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=0.14nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM。
實例186
製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0480-760
186A. 製備N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0480-761
將Fe2(C2O4)3˙6H2O(1.910g,3.95mmol)溶解於水(75mL)中，然後用Ar(3×)吹掃。添加SELECTFLUOR®(1398mg,3.95mmol)，之後添加ACN(75mL)中之如在中間體32E中所述製備之N-[(9R,10E,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(523mg,1.32mmol)。逐份添加NaBH4(398mg,10.53mmol)並將溶液在rt下攪拌1h。用30% NH4OH水溶液(40ml)淬滅反應混合物，用500ml DCM中之10% MeOH萃取。用鹽水洗滌合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由反相層析純化殘餘物，以產生呈固體之N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯與N-[(9R,13S)-11-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯之混合物(130mg)。用對掌性反相層析進一步純化，產生呈白色固體之N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(59mg,10%產率) 之單一異構物。
186B. 製備(9S,13S)-13-胺基-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0481-762
向N-[(9S,13S)-10-氟-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(96mg,0.230mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.709mL,9.20mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h，然後濃縮，以產生呈淺黃色固體之(9S,13S)-13-胺基-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，然後將其溶解於MeOH中，通過PL-HCO3 MP SPE 500mg/6ml管，並用MeOH清洗，濃縮濾液，以產生(9S,13S)-13-胺基-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(72mg,99%產率)。MS(ESI)m/z：318.08(M+H)+。
186C. 製備(9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例184中所述之程序類似之方式，藉由用(9S,13S)-13-胺基-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代甲基(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-9-側氧基-8,16-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸酯來製備((9S,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三 環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮)三氟乙酸鹽(7.7mg,39%產率)。MS(ESI)m/z：608.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.77(d,J=5.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.56(d,J=0.9Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),6.39(d,J=0.7Hz,1H),6.25(dd,J=12.1,5.9Hz,1H),5.46-5.23(m,1H),4.05(s,3H),3.22-3.11(m,1H),2.36-2.19(m,2H),1.86-1.68(m,1H),1.00(d,7=6.8Hz,3H),0.75-0.51(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.33min，純度=>97%；凝血因子XIa Ki=0.37nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例187
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-乙基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0482-763
187A. 製備4-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺
以與實例119A類似之方式，自2-溴-4-乙基苯胺開始製備4-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(0.638g,52%)。MS(ESI)m/z：166.0(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.57(d,J=8.4Hz,1H),4.60(br.s.,2H),1.38-1.33(m,12H),1.27(s,2H),1.21-1.16(m,3H)。
187B. 製備4-乙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
以與實例119B類似之方式，使用4-乙基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺來製備4-乙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(611mg,60%)。MS(ESI)m/z：230.1(M+H)+。
187C. 製備4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
以與實例119C類似之方式，使用4-乙基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺來製備4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(430mg,46%)。MS(ESI)m/z：350.1(M+H)+。
187D. 製備6-(5-異丙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
以與實例119D類似之方式，使用4-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(345mg,84%)。MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.80(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.59-7.41(m,3H),6.53(s,1H),2.83(q,J=7.7Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。
187E. 製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-乙基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-乙基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(21mg,0.060mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.060mmol)來製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-乙基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽 (0.9mg,2.0%)。MS(ESI)m/z：654.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.18(s,1H),8.78-8.65(m,2H),8.09-7.93(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.72-7.65(m,3H),7.59(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.43(d,J=4.9Hz,1H),6.38(s,1H),5.90(d,J=9.5Hz,1H),2.79(q,J=7.4Hz,2H),2.69-2.61(m,1H),2.28(t,J=12.5Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.47(dt,J=12.2,6.4Hz,1H),1.38-1.23(m,4H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.36(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.896min,100%純度；凝血因子XIa Ki=110nM。
實例188
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0484-764
以與實例186中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體10中所述製備之6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇替代6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇來製備(9S,13S)-13-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(9.33mg,32%產率)。MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.10(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.88(dd,J=8.7,7.6Hz,1H), 7.60-7.54(m,2H),7.53-7.48(m,2H),6.63(s,1H),6.27(dd,J=11.8,6.3Hz,1H),5.44-5.25(m,1H),4.05(s,3H),3.23-3.12(m,1H),2.35-2.21(m,2H),1.85-1.69(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.75-0.52(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.41min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=0.15nM，血漿激肽釋放素Ki=19nM。
實例189
製備(9R,13S)-13-{5-氯-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0485-765
189A. 製備5-氯-6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇.
向如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(100mg,0.325mmol)於ACN(3.24mL)中之溶液中添加Palau'chlor(82mg,0.389mmol)。將反應物在60℃下攪拌4h，然後使反應物冷卻至rt並濃縮。藉由使用EtOAc/Hex之正相層析純化，產生稱重0.135g之白色固體。藉由反相層析純化，產生白色固體。在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配固體並分離各層。用EtOAc萃取水性層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈米色固體之5-氯-6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(63mg,57%)。MS(ESI)m/z：342(M+H)+、344.1(M+2+H)+及346.0(M+4+H)+。1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.55-7.50(m,1H)。
189B. 製備(9R,13S)-13-{5-氯-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用5-氯-6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{5-氯-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0071g,23%)。MS(ESI)m/z：624(M+H)+、626.3(M+2+H)+及628.2(M+4+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.62(s,1H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.40(s,1H),5.88-5.78(m,1H),3.95(s,3H),2.62-2.52(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.33-1.21(m,1H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.45-0.29(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.03min，純度=99.5%；凝血因子XIa Ki=0.46nM，血漿激肽釋放素Ki=29nM。
實例190
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0486-766
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.006g,0.018mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.006g,0.018mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.72mg,6%產率)。LCMS m/z=644.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83-8.77(m,2H),8.73-8.69(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.75-7.72(m,2H),7.68-7.49(m,4H),6.05-5.96(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.64-1.36(d,3H),1.02-0.94(m,1H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.75min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=110nM。
實例191
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0487-767
以與實例56類似之方式，使用如在中間體9中所述之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.024g,0.079mmol)及如在中間體34中所述之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.024g,0.079 mmol)來製備呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10.8mg,18.4%)。LCMS(ESI)m/z：593.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78-8.69(m,1H),8.42-8.33(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.80-7.74(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.52(s,1H),7.21(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),6.51-6.43(m,1H),5.77(dd,J=12.5,3.3Hz,1H),2.62(ddd,J=9.5,6.7,3.4Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.42-1.33(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)RT=7.77min，純度=96%；凝血因子XIa Ki=0.19nM，血漿激肽釋放素Ki=22nM。
實例192
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0488-768
192A. 製備6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇
在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配如在中間體4中所述製備之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氫溴酸鹽。分離各層並用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生白色固體。將固體懸浮於Et2O中並進行超音處理。藉由過濾收集固體，用Et2O清洗，且在真空下乾燥，以產生呈白色固體之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI) m/z：243.0(M+H)+及245.0(M+2+H)+。
192B. 製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體30中所述製備之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(10.8mg,0.045mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.045mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0092g,30%)。MS(ESI)m/z：561.1(M+H)+及563.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.09(s,1H),8.77(d,J=5.0Hz,1H),7.79-7.72(m,2.25H),7.67-7.60(m,1.5H),7.56-7.52(m,1.25H),7.14(dt,J=9.1,1.9Hz,1H),6.67(s,1H),6.11-6.04(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.13-2.02(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),0.73-0.60(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -114.75(d,J=4.3Hz),-115.47(d,7=4.3Hz),-77.66(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.38min，純度=99.7%；凝血因子XIa Ki=30nM，血漿激肽釋放素Ki=670nM。
實例193
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-苯基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0490-769
以與實例161中所述之程序類似之方式，藉由用苯基
Figure 104103366-A0202-12-0490-526
酸(4.72mg,0.039mmol)替代吡啶-3-基
Figure 104103366-A0202-12-0490-527
酸(4.76mg,0.039mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-苯基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5mg,21%產率)。MS(ESI)m/z：565.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.92(s,1H),8.72(d,J=5.0Hz,1H),7.71(d,7=2.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.48(s,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.24-7.20(m,2H),6.08(d,J=0,8Hz,1H),5.94(dd,7=12.5,4.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.00(d,7=6.9Hz,3H),0.74-0.59(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=12.43min,98.2%純度；凝血因子XIa Ki=160nM，血漿激肽釋放素Ki=4,700nM。
實例194
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0491-770
以與實例56類似之方式，使用如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇及如在中間體43中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,16-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5mg,4.9%)。MS(ESI)m/z：660.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.84(d,J=0.7Hz,1H),8.78(s,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(t,J=1.9Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.73-7.70(m,1H),6.50(d,J=0.7Hz,1H),5.79(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.58-2.48(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),1.12-1.03(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.10min，純度=90%；凝血因子XIa Ki=0.13nM，血漿激肽釋放素Ki=66nM。
實例195
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0492-771
195A. 製備6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
以與中間體22類似之方式用EtI替代MeI來製備6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：275.1(M+H)+及277.1(M+2+H)+。
195B. 製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，三氟乙酸鹽(10.8mg,25%)。MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.12(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.69-7.50(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.73(s,1H),6.12(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),4.39-4.26(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,2H),0.67(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.69min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=110nM，血漿激肽釋放素Ki=8,400nM。
實例196
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0493-772
196A. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體15中所述製備之6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.452g,1.323mmol)及如在中間體19中所述製備之(9R,13S)-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.550g,1.323mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(760mg,0.975mmol,74%產率)。MS(ESI)m/z：740.6[M+H]+.
196B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(760mg,1.027mmol)於DCM(4.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL,12.98mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌30min。然後濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化來純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(480mg,92%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),9.21(s,1H),8.63(br.s.,1H),8.49(br.s.,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.47(br.s.,1H),7.24-6.98(m,1H),6.48(s,1H),5.97(br.s.,1H),3.45-3.36(m,2H),2.72(br.s.,1H),2.32-2.15(m,2H),1.80(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.38(br.s.,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.59(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：610.1[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.57min，純度=97.0%；凝血因子XIa Ki=1.9nM，血漿激肽釋放素Ki=205nM。
實例197
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0494-773
以與實例196中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(6.9mg,16%產率)。MS(ESI)m/z：575.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.46(br.s.,1H),8.76(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=6.8Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.62(d,J=7.0Hz,2H),7.53(br.s.,1H),6.70(br.s,1H),5.95(br.s.,1H),4.09(br.s.,3H),2.71(br.s.,1H),2.32(br.s.,1H),2.05(br.s.,2H),1.62(br.s.,1H),1.46(br.s.,1H),1.03(br.s.,3H),0.77(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.71min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例198
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0495-774
以與實例196中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.7mg,33%產率)。MS(ESI) m/z：610.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.42(s,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.65-7.46(m,4H),7.38(d,J=7.7Hz,1H),6.71(d,J=0.9Hz,1H),5.81(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.56-2.44(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.63-1.47(m,2H),1.27-1.17(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.62min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=4nM。
實例199
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0496-775
199A. 製備6-(5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
以與中間體22類似之方式，用2-溴-1,1,1-三氟乙烷替代MeI來製備6-(5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(25mg,62%)。MS(ESI)m/z：329(M+H)+及331(M+2+H)+。
199B. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14.5mg,25%)。MS(ESI)m/z：647.2(M+H)+及649.2(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD30D)δ 9.17(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.27-8.19(m,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.68-7.57(m,2H),7.56-7.51(m,1H),6.77(s,1H),6.14(dd,J=12.9,4.3Hz,1H),5.51-5.37(m,2H),2.77-2.70(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.08(t,J=12.4Hz,2H),1.64-1.51(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.68(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.21min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=57nM，血漿激肽釋放素Ki=1,500nM。
實例200
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0497-776
以與實例198中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體20中所述製備之6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇替代6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(22.1mg,44%產率)。MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.38(s,1H),8.73-8.65(m,2H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.42(m,6H),6.46(s,1H),5.88(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),2.71-2.58(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.04-1.89(m,2H),1.60-1.47(m,1H),1.45-1.30(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.60(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.93min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例201
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0498-777
以與實例200中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體35中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮替代(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10.5mg,40%產率)。MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.39(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.42 (m,7H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),-6.51(s,1H),5.76(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),2.51-2.38(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.58-1.41(m,2H),1.21-1.03(m,4H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.50min，純度=>99%；凝血因子XIa Ki=0.1nM，血漿激肽釋放素Ki=6nM。
實例202
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0499-778
202A. 製備6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟嘧啶-4-醇
向6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(100mg,0.325mmol)於CH3CN(2mL)中之溶液中添加SELECTFLUOR®(115mg,0.325mmol)。將混合物在rt下攪拌1.5h，然後添加DMF(0.5ml)以溶解混合物。將反應物在85℃下加熱過夜。使用反相層析純化反應混合物。在濃縮純淨部分後，在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配殘餘物並分離各層。用EtOAc(2×)萃取水性層。經MgSO4乾燥合併有機層，過濾並濃縮，以產生呈灰白色泡沫之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟嘧啶-4-醇(13mg,12.3%產率)。MS(ESI)m/z：326.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H)。
202B. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3mg,10%產率)。MS(ESI)m/z：608.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78-8.68(m,1H),8.41(s,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.52(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.00(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),4.05(s,3H),2.70(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.14-1.96(m,2H),1.67-1.54(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.68(m.,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -77.46(s),-147.07(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.43min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=0.12nM，血漿激肽釋放素Ki=13nM.
實例203
製備(9R,13S)-13-{5-溴-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0500-779
203A. 製備6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-氟嘧啶-4-醇
向6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(100mg,0.325mmol)於CH3CN(2mL)中之溶液中添加NBS(63.5mg,0,357mmol)。將混合物在rt下攪拌1.5h。在DCM與水之間分配反應物，且分離各層。用DCM(2×)萃取水性層。濃縮合併有機層，然後在正相層析上純化，以產生呈白色泡沫之5-溴-6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(117mg,93%產率)。MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.71(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H)。
203B. 製備(9R,13S)-13-{5-溴-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在實例203A中所述製備之5-溴-6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{5-溴-4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4mg,13%產率)。MS(ESI)m/z：670.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.80-7.64(m,4H),7.57-7.45(m,2H),5.99(dd,7=12.8,3.7Hz,1H),4.05(s,3H),2.72(m,1H),2.40-2.22(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.69-1.55(m,1H),1.49(t,J=10.0Hz,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.69(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=11.12min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=4.6nM，血漿激肽釋放素Ki=220nM。
實例204
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-3-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四 氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0502-780
204A. 製備6-(5-氯-3-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
以與中間體15類似之方式，自2-溴-4-氯-6-氟苯胺而非2-溴-4-氯苯胺開始製備6-(5-氯-3-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。
204B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-3-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-3-氟-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-3-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(25mg,23.4%)。MS(ESI)m/z：575.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.60(d,J=5.3Hz,1H),7.72-7.53(m,5H),7.43-7.38(m,1H),6.36(d,J=0.7Hz,1H),5.89(dd,J=12.7,4.5Hz,1H),2.60(td,J=6.7,3.0Hz,1H),2.14(tt,J=12.8,4.2Hz,1H),1.98-1.82(m, 2H),1.53-1.30(m,2H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.51(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.04min，純度=99.5%；凝血因子XIa Ki=6.8nM，血漿激肽釋放素Ki=2,700nM。
實例205
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0503-781
根據實例46中所述之程序，藉由使用如在實例15B中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇、如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及中間體38B中之4-溴吡啶-3-胺來製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(0.0076g,36%)。MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.77(s,2H),8.29(s,1H),8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.82-7.60(m,4H),7.42-7.34(m,1H),6.49(d,J=0.4Hz,1H),5.80(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),2.64-2.51(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.63-1.30(m,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.87min，純度=90%；凝血因子XIa Ki=0.11nM，血漿激肽釋放素Ki= 11nM。
實例206
製備(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0504-782
根據實例205中所述之程序，藉由使用如在中間體9E中所述製備之6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇來製備(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(0.0062g,31%)。MS(ESI)m/z：586.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=5.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.37-8.28(m,2H),7.93-7.84(m,3H),7.75(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.68-7.61(m,3H),7.43-7.35(m,1H),6.42(s,1H),5.82(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),2.63-2.52(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.65-1.45(m,2H),1.41-1.29(m,1H),1.17(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.26min，純度=90%；凝血因子XIa Ki=0.2nM，血漿激肽釋放素Ki=17nM。
實例207
製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0505-783
207A. 製備6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑.
將4-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑(0.600g,2.59mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(0.790g,3.11mmol)、KOAc(0.763g,7.78mmol)添加至二噁烷(10.9mL)。在將Ar鼓泡通過溶液2min後，添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2錯合物(0.106g,0.130mmol)並將混合物在110℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt，且在EtOAc與水之間分配。分離有機相並用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，以產生粗深色固體產物，其繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：197.0(M-C6H10+H)+。
207B. 製備6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑
將DME(20.74mL)、EtOH(2.59mL)中之4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.562g,3.89mmol)、6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.722g,2.59mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.549g,5.18mmol)用Ar吹掃數分鐘。然後添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.212g,0.259mmol)並加熱至90℃。在2h後，使反應物冷卻至rt，用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以產生棕色油。藉由使用EtOAc及MeOH作為溶析劑之正相層析純化粗材料，以產生6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(148mg,22%)。MS(ESI)m/z：261.1(M+H)+及263.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.36(br.s.,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.84(s,1H),4.02(s,3H)。
207C. 製備6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-醇
向6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.148g,0.568mmol)於AcOH(2.88ml)中之透明溶液中添加63% HBr水溶液(0.548ml,4.54mmol)並將反應混合物加熱至80℃。在1h後，使溶液冷卻至rt，用EtOAc(10ml)稀釋，然後用飽和NaHCO3水溶液(20ml)淬滅。用EtOAc(3×10ml)萃取水性層。用鹽水(10ml)洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物與石油醚一起研磨，過濾，且在真空下乾燥，以產生呈米色固體之6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：247(M+H)+及249(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.35-8.28(m,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,2H)。
207D. 製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-4-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.7mg,0.77%)。MS(ESI)m/z：565(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.76(d,J=4.6Hz,1H),8.43(br.s.,1H),8.10(d,J=17.7Hz,1H),7.99-7.90(m,2H),7.82-7.73(m,2H),7.44(d,J=4.6Hz,1H),5.99(d,J=l 1.0Hz,1H),2.09(d,J=8.9Hz,1H),1.98(br.s.,1H),1.55 (br.s.,4H),1.40(br.s.,1H),0.90(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.20min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=120nM。
實例208
製備4-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯
Figure 104103366-A0202-12-0507-784
將如在實例328中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(0.015g,0.023mmol)、氯甲酸甲基酯(2.2mg,0.023mmol)及Et3N(0.016mL,0.114mmol)溶解於THF(1mL)中且在rt下攪拌3h，然後濃縮。藉由反相層析純化殘餘物，以產生呈白色固體之4-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]六氫吡啶-1-甲酸甲基酯(10mg,61%)。MS(ESI)m/z：717.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.64(m,1H),8.63-8.57(m,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J=2A Hz,2H),7.83(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.68(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,1H),6.40(d,J=0.4Hz,1H),6.11-5.99(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.34-4.22(m,2H),3.74(s,3H),3.17-2.97(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.36-2.13(m,4H),2.13-1.97(m,3H),1.81-1.63(m, 1H),1.61-1.48(m,1H),1.09(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.40min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=7nM，血漿激肽釋放素Ki=460nM。
實例209
製備(9R,13S)-13-(4-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0508-785
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.01g,0.028mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.01g,0.028mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4mg,20%產率)。LCMS m/z=660.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87-8.80(m,2H),8.76-8.71(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.55-7.52(m,1H),6.49-6.46(s,1H),6.08-5.99(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.12-1.99(m,3H),1.69-1.41(m,4H),1.05-0.96(d,3H),0.74-0.54(m,1H)。分析型HPLC(方法A)RT=8.77min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=48nM。
實例210
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0509-786
210A. 製備4-氯-2-(6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)苯胺
以與中間體9B中所述之程序類似之方式，藉由用4-氯-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(200mg,1.261mmol)替代4-氯-6-甲氧基嘧啶來製備4-氯-2-(6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)苯胺(230mg,73%產率)。MS(ESI)m/z：250.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),7.15(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),4.25(br.s.,2H),4.06(s,3H),2.14(s,3H),1.33-1.20(m,12H)。
210B. 製備4-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶
以與中間體9C中所述之程序類似之方式，藉由用4-氯-2-(6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)苯胺(230mg,0.921mmol)替代4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺來製備4-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(70mg,20%產率)。MS(ESI)m/z：374.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),7.44-7.29(m,2H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.12(s,1H),3.76-3.70(m,3H),0.04-0.05(m,9H)。
210C. 製備4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基 嘧啶
以與中間體9D中所述之程序類似之方式，藉由用4-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(70mg,0.187mmol)替代4-{5-氯-2-[4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶來製備4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(29mg,46%產率)。MS(ESI)m/z：336.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.50(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),4.02(s,3H),1.83(s,3H)。
210D. 製備6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇
以與中間體9E中所述之程序類似之方式，藉由用4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(29mg,0.086mmol)替代4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶來製備6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(10mg,36%產率)。MS(ESI)m/z：322.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,,7=0.4Hz,1H),7.66(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),1.79(s,3H)。
210E. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(0.010g,0.031mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(8.8mg,37%產率)。MS(ESI)m/z：604.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79-8.70(m,2H),8.27(s,1H),7.78(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.68(d,J=2.0 Hz,1H),7.60(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),5.95(dd,7=12.5,4.2Hz,1H),4.06(s,3H),2.70(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.13-1.99(m,2H),1.77(s,3H),1.67-1.55(m,1H),1.47(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.77(m.,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=7.79min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=3.5nM，血漿激肽釋放素Ki=240nM。
實例211
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0511-787
211A. 製備4-(5-氯-2-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶
將如在中間體8A中所述製備之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2g,8.49mmol)於ACN(56.6ml)中之溶液冷卻至0℃，然後添加p-TsOH˙H2O(4.04g,21.22mmol)。緩慢添加NaNO2(1.171g,16.97mmol)及NaI(3.18g,21.22mmol)於水(28.3ml)中之溶液且反應物變為深棕色溶液。在幾分鐘後，反應物變混濁。將反應物在0℃下攪拌1h，然後使反應物升溫至rt。在18h後，用飽和NaHCO3淬滅反應並用EtOAc萃取。用飽和Na2S2O3水溶液、鹽水洗滌有機層，經Na2S2O4乾燥，過濾並濃縮，以產生固體。藉由正相層析純化提供呈白色固體之4-(5-氯-2-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.13g,72%產率)。MS(ESI)m/z：347.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.87(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,7=8.3Hz,1H),7.44(d,J=2.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,2.8Hz, 1H),6.93(d,J=\A Hz,1H),4.06(s,3H)。
211B. 製備6-(5-氯-2-碘苯基)嘧啶-4-醇
以與實例140B中所述之程序類似之方式，藉由用4-(5-氯-2-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.25g,0.721mmol)替代4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶來製備6-(5-氯-2-碘苯基)嘧啶-4-醇(0.24g,100%產率)，且反應時間為在85℃下1h。MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=0.9Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=2.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.54(d,7=0.9Hz,1H)。
211C. 製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-碘苯基)嘧啶-4-醇(100mg,0.301mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(125mg,68%產率)。MS(ESI)m/z：615.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.05(s,1H),8.75(d,7=5.3Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(dd,7=5.1,1.5Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.21(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.60(s,1H),6.07(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),4.05(s,3H),2.77-2.68(m,1H),2.38(tt,J=12.7,4.3Hz,1H),2.16-2.02(m,2H),1.68-1.44(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.79-0.64(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.71min,99.6%純度；凝血因子XIa Ki=12nM，血漿激肽釋放素Ki=140nM。
實例212
製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6- 側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0513-788
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-[3-氯-2-氟-6-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(9mg,0.024mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(7.3mg,0.024mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3mg,19%產率)。LCMS m/z 650.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81-8.77(m,1H),8.62-8.57(m,1H),8.56-8.54(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.84-7.78(m,3H),7.66-7.62(dd,1H),7.61-7.57(m,1H),7.52(bs,1H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.98-5.94(m,1H),4.07(s,3H),2.75-2.61(m,1H),2.39-2.22(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.49-1.33(m,1H),1.07-1.00(d,3H),0.86-0.67(m,1H)；凝血因子XIa Ki=0.81nM，血漿激肽釋放素Ki=28nM。
實例213
製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)胺基甲酸酯三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0514-789
213A. 製備N-[4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]胺基甲酸酯
將4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.024g,0.095mmol)溶解於DCM(5ml)中。向此溶液中依序添加TEA(1mL)及氯甲酸甲基酯(8.94mg,0.095mmol)，且在rt下攪拌溶液。在2h後，在真空中將反應物濃縮為油並用稀HCl(5mL)淬滅。用EtOAc(2×25mL)萃取有機物，經MgSO4乾燥並蒸發為油。LCMS m/z 312.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.30-10.24(m,1H),8.84-8.81(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.05-7.01(m,1H),3.98(s,3H),3.67(s,3H)。將粗產物置於小瓶中並溶解於AcOH(1mL)中，且向其添加48% HBr(0.1mL)並在80℃下加熱直至反應完成為止。濃縮反應混合物並用水(25mL)淬滅，用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥並蒸發合併有機層，以產生呈白色膜之N-[4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]胺基甲酸酯(13mg)。LCMS m/z 299.1(M+H)。
213B. 製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)胺基甲酸酯
根據實例56中所述之程序，藉由使用N-[4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]胺基甲酸酯(13mg,0.044mmol)、(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.044mmol)來製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13- 基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)胺基甲酸酯(1.1mg,4.21%產率)。LCMS m/z 580.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39-9.34(m,1H),9.24-9.21(m,1H),9.05-9.02(m,1H),8.74-8.70(m,1H),7.74-7.57(m,3H),7.49(s,1H),6.61-6.55(m,1H),5.99-5.87(m,1H),4.04-3.98(m,3H),3.65-3.59(m,3H),2.70-2.62(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.53-1.30(m,2H),0.94-0.87(m,3H),0.56-0.36(m,1H)。正交RT.1.605min；純度97%；凝血因子XIa Ki=110nM。
實例214
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-15-鎓-15-醇鹽
Figure 104103366-A0202-12-0515-790
將如在實例88中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮溶解於EtOAc(2mL)中並在rt下添加m-CPBA(0.021g,0.120mmol)。在攪拌過夜後，濃縮反應物並藉由反相層析純化，以產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-15-鎓-15-醇鹽(11mg,15%)。MS(ESI)m/z：642.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),8.71(s,1H),8.40(d,7=6.7Hz,2H),7.98-7.86(m,3H), 7.85-7.76(m,2H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),6.32(s,1H),5.49-5.31(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.48-1.36(m,1H),1.06(d,J=6.1Hz,3H),1.01-0.85(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.45min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.35nM，血漿激肽釋放素Ki=74nM。
實例215
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0516-791
215A. 製備6-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0516-792
將4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.1g,0.424mmol)溶解於ACN(5mL)中並冷卻至0℃。向此溶液中添加異戊腈(0.075g,0.636mmol)，之後添加TMSN3(0.073g,0.636mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5h，然後使其升溫至rt並攪拌過夜。向溶液中添加Cu2O(6.1mg,0.042mmol)，之後添加3-乙炔基吡啶(0.044g,0.424mmol)並在rt下攪拌。反應物在約2min內變為乳灰色至透明。在1h後，濃縮反應 物並經由使用己烷/EtOAc作為溶析劑之12g矽膠ISCO管柱直接純化，以產生呈橙黃色液體之6-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.069g)。LCMS m/z 355.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.89-8.86(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.29(s,5H),7.27-7.20(m,2H),4.10-4.04(m,3H)。將產物溶解於AcOH(1mL)中並添加48% HBr水溶液(0.2mL)，密封並在80℃下加熱2h。濃縮反應物且用飽和NaHCO3(25mL)淬滅，並用EtOAc(2×25mL)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈油之6-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.011g,7%產率)。LCMS m/z 351.1(M+H)。
215B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
根據實例56中所述之程序，藉由使用6-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(12mg,0.034mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(11mg,0.034mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.5mg,14.1%)。LCMS m/z 668.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.45-9.41(m,1H),9.13-9.09(m,1H),9.02-8.97(m,1H),8.69-8.62(m,1H),8.53-8.47(m,1H),8.35-8.29(m,1H),7.99-7.95(m,2H),7.93-7.83(m,4H),7.75-7.70(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.50-6.46(m,1H),5.71-5.59(m,1H),2.55-2.29(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.54-1.39 (m,1H),1.28-1.06(m,2H),1.05-0.98(d,3H),0.50-0.31(m,1H)。正交RT.1.652；純度>92%；凝血因子XIa Ki=0.48nM，血漿激肽釋放素Ki=75nM。
實例216
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0518-793
將如在實例101中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.09g,0.156mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.022g,0.156mmol)、Cs2CO3(0.102g,0.312mmol)及3-碘吡啶(0.032g,0.156mmol)添加至5mL微波小瓶中。添加DMF(2mL)並用Ar(3×)吹掃小瓶。添加CuI(2mg,10.50nmol)，用微波小瓶蓋密封小瓶，並將反應物在微波反應器中在120℃下加熱30min。然後藉由反相層析純化反應物，以產生呈褐色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(52mg,42%產率)。MS(ESI)m/z：653.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34-9.21(m,1H),8.81-8.73(m,1H),8.72-8.64(m,2H),8.60(s,2H),8.37(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.96-7.89 (m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.72-7.63(m,1H),6.47-6.35(m,1H),6.20-6.03(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.42-2.22(m,2H),2.17-2.01(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.70-1.52(m,1H),1.42-1.26(m,1H),1.11(d,J=7.0Hz,3H),0.97-0.85(m,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.69min，純度=97.5%；凝血因子XIa Ki=0.57nM，血漿激肽釋放素Ki=10nM。
實例217
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0519-794
自生成實例216之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮之反應合成(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽作為次要產物(24mg,19%產率)。MS(ESI)m/z：653.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.27-9.27(m,1H),9.30-9.21(m,1H),8.63(s,6H),8.39(s,1H),8.17-8.09(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82-7.73(m,3H),7.71-7.65(m,1H),6.50-6.37(m,1H),5.95-5.80(m,1H),2.78-2.60(m,1H),2.55-2.39(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.83-1.65 (m,1H),1.61-1.44(m,2H),1.32(d,J=7.0Hz,5H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.45min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=74nM，血漿激肽釋放素Ki=600nM。
實例218
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0520-795
218A. 製備4-硝基-1-苯基-1H-吡唑
向3頸燒瓶中添加4-硝基-1H-吡唑(3.0g,26.5mmol)、苯基
Figure 104103366-A0202-12-0520-529
酸(5.18g,42.4mmol)、NaOH(1.061g,26.5mmol)、CuCl2(0.357g,2.65mmol)及MeOH(25mL)。然後使上述反應混合物在用空氣鼓泡通過的同時回流過夜。然後在真空下移除溶劑並藉由矽膠層析純化粗產物，以產生呈白色固體之4-硝基-1-苯基-1H-吡唑(3.5g,17.58mmol,66%產率)。MS(ESI)m/z：190.1[M+H]+。
218B. 製備(S)-(1-(4-(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向N2沖洗之500mL RBF中添加如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.5g,8.84mmol)、4-硝基-1-苯基-1H-吡唑(1.67g,8.84mmol)及二噁烷(50mL)。將溶液用N2鼓泡5min並添加Pd(OAc)2(0.1g,0.442mmol)、二(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.317g,0.884mmol)、K2CO3(3.67g,26.5 mmol)及PvOH(0.271g,0.265mmol)。將反應混合物用N2鼓泡5min，然後加熱至100℃並保持3h。添加水(200mL)。用EtOAc(2×200mL)萃取反應混合物。用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用己烷/EtOAc梯度溶析之正相層析純化，產生呈淡黃色油之(S)-(1-(4-(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,6.54mmol,74%產率)。MS(ESI)m/z：436.5[M+H]+。
218C. 製備(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與中間體30中所述類似之方式，藉由使用(S)-(1-(4-(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯來製備(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。(0.11g,0.34mmol,90%產率)。MS(ESI)m/z：362.5[M+H]+。
218D. (9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.028g,0.091mmol)及(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.033g,0.091mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.024g,0.030mmol,33%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(s,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.87(d,J=2.4Hz,2H),7.76-7.68(m,2H),7.65- 7.60(m,1H),7.51-7.38(m,5H),6.66(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.37(s,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),3.34(s,1H),2.76(td,J=6.5,3.1Hz,1H),2.36-2.23(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.06-1.91(m,1H),1.74-1.56(m,1H),1.55-1.39(m,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.65(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：652.6[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.41min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=83nM，血漿激肽釋放素Ki=2,700nM。
實例219
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0522-796
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}嘧啶-4-醇(0.014g,0.04mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.014g,0.04mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4mg,3%產率)。MS m/z=661.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.30-9.27(m,1H),9.08-9.03(m,1H),8.79(s,2H),8.37-8.33(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.70-7.67(m,1H),7.59-7.51(m, 1H),6.14-6.00(m,1H),2.81-2.68(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.16-2.01(m,2H),1.70-1.46(m,2H),1.07-0.96(d,3H),0.75-0.55(m,1H)。分析型HPLC(方法A)RT=11.3min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=35nM，血漿激肽釋放素Ki=7,200nM。
實例220
製備(9R,13S)-13-(5-溴-4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0523-797
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合含有5-溴-6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}嘧啶-4-醇之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}嘧啶-4-醇(0.014g,0.04mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.014g,0.04mmol)分離作為實例219之副產物之呈固體之(9R,13S)-13-(5-溴-4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]吡啶-3-基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3mg,9%產率)。MS m/z=740.4(M+H)+。分析型HPLC(方法A)RT=12.2min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=250nM，血漿激肽釋放素Ki=7,000nM。
實例221
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯 基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0524-798
經由使用如先前所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{5-氯-4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.013g,0.036mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.012g,0.036mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-4-氟-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4mg,15%產率)。MS m/z=678.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88-8.82(m,2H),8.75-8.72(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.76(s,2H),7.72-7.65(m,1H),7.56-7.51(m,1H),6.46(s,1H),6.09-5.96(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.53-3.44(m,1H),2.81-2.64(m,1H),2.37-2.21(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.68-1.42(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)；凝血因子XIa Ki=4.7nM，血漿激肽釋放素Ki=1,300nM。
實例222
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0525-799
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.031g,0.091mmol)及如在實例218C中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.033g,0.091mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3-苯基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4.5mg,0.005mmol,6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=0.9Hz,1H),8.77(s,1H),8.37(d,J=5.3Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.71-7.66(m,1H),7.50-7.39(m,5H),6.66(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.45(d,J=0.7Hz,1H),6.03(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),3.35(s,1H),2.76(td,J=6.6,3.1Hz,1H),2.27(tt,J=12.7,4.5Hz,1H),2.18-2.06(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：686.6[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=10.03min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=48nM，血漿激肽釋放素Ki=3,700nM。
實例223
製備(9R,13S)-13-(4-{4,5-二氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0526-800
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{4,5-二氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.012g,0.03mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.011g,0.03mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{4,5-二氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(5mg,22%產率)。MS m/z=694.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88-8.83(m,2H),8.75-8.71(m,1H),8.10-8.08(m,1H),8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.56-7.51(m,1H),6.47(d,J=0.7Hz,1H),6.08-6.00(m,1H),2.80-2.63(m,1H),2.36-2.16(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.67-1.42(m,2H),1.06-0.95(d,3H),0.71-0.53(m,1H)。分析型HPLC(方法A)RT=13.3min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=11nM，血漿激肽釋放素Ki=4,500nM。
實例224
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0527-801
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘-1-甲基-1H-咪唑來製備呈桃色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(21mg,18%)。MS(ESI)m/z：656.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06-9.01(m,1H),8.82-8.77(m,1H),8.70-8.65(m,1H),8.37(s,1H),8.22-8.20(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.66-7.62(m,1H),6.42-6.38(m,1H),6.17-6.06(m,1H),3.98(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.39-2.22(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.13-1.05(m,3H),0.87-0.74(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=5.81min，純度=91%；凝血因子XIa Ki=4.5nM，血漿激肽釋放素Ki=220nM。
實例225
製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0528-802
225A. 製備4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
向RBF中添加如在實例168B中所述製備之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸(0.374g,1.413mmol)、EtOAc(7.07ml)、2,2,2-CF3CH2NH2(0.14g,1.413mmol)及吡啶(0.229ml,2.83mmol)。在MeOH/冰浴中冷卻溶液並添加EtOAc(1.26ml,2.120mmol)中之50%w/w 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物。使反應物升溫至rt。在18h後，用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。添加DCM(約10ml)及數滴MeOH，以提供黃色懸浮液。過濾出固體，並藉由正相層析純化濾液，以提供呈白色固體之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(0.155g,32%產率)。MS(ESI)m/z：346.4(M+H)+。
225B. 製備4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(0.05g,0.145mmol)於ACN(0.96ml)中之溶液中添加TMSI(0.118ml,0.868mmol)。將反應物加熱至50℃。在6h後，使反應物冷卻至rt，傾倒至10% Na2S2O3水溶液中，並用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化提供呈白色固體之4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(0.02g,42%產率)。MS(ESI)m/z：332.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=0.9Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.49(m,1H),6.63(d,J=0.9Hz,1H),3.98 (q,J=9.5Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -73.22(s)。
225C. 製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(0.02g,0.060mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(4.8mg,11%產率)。MS(ESI)m/z：614.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),7.72-7.71(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.54-7.48(m,3H),6.66(s,1H),6.05(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.08-3.90(m,5H),2.76-2.67(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.68-1.42(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.79-0.62(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ -73.10(s),-77.67(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.78min,98.2%純度；凝血因子XIa Ki=23nM，血漿激肽釋放素Ki=3,400nM。
實例226
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0530-803
226A. 製備N-[(1S)-1-[4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯
在微波小瓶中添加(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0530-530
酸(500mg,1.712mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(301mg,1.712mmol)、(DtBPF)PdCl2(55.8mg,0.086mmol)、3M K3PO4(1.712mL,5.13mmol)及THF(18mL)。將反應混合物用Ar(3×)吹掃，然後在130℃下在微波中加熱30min。然後將反應混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並用鹽水(2×15mL)洗滌。然後使粗產物經受矽膠層析，以產生N-[(1S)-1-[4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯(0.5g,1.383mmol,81%產率)。MS(ESI)m/z：344.5(M+H)+。
226B. 製備(9R,13S)-13-胺基-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮
以與中間體32中所述之程序類似之方式，藉由用N-[(1S)-1-[4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]胺基甲酸酯替代中間體32C，且繼續進行如在中間體32之製備中所述之序列之其餘部分來製備(9R,13S)-13-胺基-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮(83mg,0.263mmol,88%產率)。
226C. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體9中所述製備之6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(28.8mg,0.094mmol)及(9R,13S)-13-胺基-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮(28.0mg,0.094mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(24mg,0.032mmol,34%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(d,J=5.7Hz,2H),8.37(s,1H),8.05(br.s.,1H),7.95(br.s.,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.69-7.61(m,2H),6.40(s,1H),5.94(br.s.,1H),3.82(s,3H),2.88(d,J=18.3Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.29-2.07(m,2H),1.76(d,J=7.3Hz,1H),1.55(br.s.,1H),1.15(br.s.,3H),1.00(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：590.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.04min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=106nM。
實例227
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0531-804
以與實例226中所述之程序類似之方式，藉由用如在中間體15中所述製備之6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(32.0mg,0.094mmol)替代6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯 基)嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-5,9-二甲基-4,5,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),3,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(21mg,0.027mmol,29%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.55-8.42(m,2H),8.02(br.s.,1H),7.97-7.86(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.70-7.59(m,2H),6.44(s,1H),5.93(br.s.,1H),3.79(s,3H),2.99-2.81(m,1H),2.32(br.s.,1H),2.26-2.04(m,2H),1.73(d,J=7.3Hz,1H),1.52(br.s.,1H),1.26-1.07(m,3H),0.99(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：624.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.83min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=97nM。
實例228
製備(9R,13S)-13-[4-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0532-805
228A. 製備6-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
以與中間體22類似之方式，藉由用BnBr替代MeI來製備6-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(32mg,32%)。MS(ESI)m/z：337(M+H)+及339(M+2+H)+。
228B. 製備(9R,13S)-13-[4-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4mg,9.7%)。MS(ESI)m/z：655(M+H)+及657(M+2+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.99(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.47-8.39(m,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.72(d,J=13.6Hz,2H),7.41(d,J=5.1Hz,1H),7.35-7.21(m,4H),6.05-5.94(m,1H),5.65(s,2H),2.65(d,J=6.2Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.56-1.33(m,3H),0.90(d,J=7.0Hz,3H),0.53(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.76min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=110nM。
實例229
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0533-806
229A. 製備6-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇
以與中間體18C中所述之程序類似之方式，藉由用4-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(0.110g, 0.294mmol)替代1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈來製備6-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(53mg,50%產率)。MS(ESI)m/z：560.4(M+H)+。
229B. 製備6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇
在rt下向6-(5-氯-2-(4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(53mg,0.147mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加THF中之1M TBAF(0.162mL,0.162mmol)。在3h後，濃縮溶液且在EtOAc與水之間分配並分離各層。用EtOAc(2×)萃取水性層。濃縮合併有機層，然後藉由正相層析純化，以產生呈橙色玻璃之6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(14mg,33%產率)。MS(ESI)m/z：288.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.71(d,J=0.9Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.51(t,J=1.3Hz,1H),1.76(s,3H)。
229C. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-醇(0.014g,0.049mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(13mg,37%產率)。MS(ESI)m/z：570.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),8.76(d,J=5.5Hz,1H),8.17(d,J=0.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.80-7.71(m,3H),7.70-7.64(m,2H),7.51(s,1H),5.93(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.07(s,3H),2.70(td,J=6.8,3.3Hz,1H),2.36(ddt,J=12.6,8.4,4.3Hz,1H), 2.14-2.00(m,2H),1.69(s,3H),1.66-1.55(m,1H),1.53-1.39(m,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.79(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.51min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=63nM，血漿激肽釋放素Ki=2,200nM。
實例230
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0535-807
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.61mg,0.037mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.14mg,7%產率)。MS(ESI)m/z：569.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),7.46-7.42(m,2H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),6.13(s,1H),6.00-5.92(m,1H),4.04(s,3H),3.50(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.13-1.94(m,2H),1.65-1.42(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.76-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.34min,98.4%純度；凝血因子XIa Ki=800nM。
實例231
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0536-808
向1H-咪唑(8.86mg,0.130mmol)及如在實例211中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.02g,0.033mmol)於DMSO(1ml)中之溶液中添加CuI(0.62mg,3.25μmol)、L-脯胺酸(0.75mg,6.51μmol)及K2CO3(0.013g,0.098mmol)。將反應物在80℃下加熱3h並冷卻至rt。藉由反相層析純化提供呈黃色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11mg,43%產率)。MS(ESI)m/z：555.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.77-8.67(m,2H),7.92(d,J=2.5Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.73-7.64(m,4H),7.54-7.48(m,2H),6.62(s,1H),6.00-5.91(m,1H),4.04(s,3H),2.74-2.64(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.11-1.92(m,2H),1.64-1.39(m,2H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),0.79-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=4.41min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=23nM，血漿激肽釋放素Ki=1,100nM。
實例232
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0537-809
232A. 製備6-(5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
以與實例207C類似之方式，自7-溴-5-氯-1H-吲唑而非4-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑開始製備6-(5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(13.8mg,17%)。MS(ESI)m/z：247(M+H)+及249(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=0.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=1.8Hz,1H),7.14(d,J=0.7Hz,1H)。
232B. 製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇如在中間體30中所述製備之及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5mg,13%)。MS(ESI)m/z：565(M+H)+及567(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 13.40(br.s.,1H),9.37(s,1H),9.00(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.14(br.s.,1H),8.07-8.02(m,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.93-7.74(m,2H), 7.69(s,1H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),7.19(br.s.,1H),5.93(d,J=9.5Hz,1H),2.65-2.60(m,1H),2.26(d,J=1.8Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.49-1.30(m,2H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.35(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=11.43min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=110nM，血漿激肽釋放素Ki=4,300nM。
實例233
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0538-810
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘-2-甲氧基吡啶來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮，以產生呈棕色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(12mg,23%)。MS(ESI)m/z：683.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74-8.69(m,1H),8.68-8.62(m,2H),8.36(d,J=7.4Hz,2H),8.21-8.14(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=2.5Hz,2H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.01-6.94(m,1H),6.41(d,J=0.8Hz,1H),6.13-6.03(m,1H),4.00(s,3H),2.90-2.81(m,1H),2.38-2.22 (m,2H),2.05(s,1H),1.81-1.69(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.08min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=1.1nM，血漿激肽釋放素Ki=16nM。
實例234
製備(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0539-811
根據在實例206中所述之程序，藉由使用如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-3-氯-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，藉由用中間體38B中之4-溴-5-氯吡啶-3-胺替代2-溴吡啶-3-胺來製備(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-5,8-二氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(0.0069g,44%)。MS(ESI)m/z：620.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD,60℃)δ 9.00(s,1H),8.75(s,1H),8.71-8.60(m,1H),8.56(s,1H),8.16(d,J=2.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.97-7.82(m,4H),7.73(br.s.,1H),6.70(s,1H),6.04(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),2.73-2.55(m,2H),2.52-2.41(m,1H),2.00(d,J=9.1Hz,2H),1.85-1.58(m,1H),1.47(d,J=6.6Hz,3H),1.45-1.23(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.14min，純度>99%；凝血因子XIa Ki=0.29 nM，血漿激肽釋放素Ki=80nM。
實例235
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0540-812
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(14.35mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.97mg,14%產率)。MS(ESI)m/z：555.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.57-7.47(m,7H),6.37(s,1H),6.02(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.67-1.43(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.80-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.50min,99.7%純度；凝血因子XIa Ki=14nM，血漿激肽釋放素Ki=550nM。
實例236
製備N-苄基-4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0541-813
向苯基甲胺(0.081ml,0.741mmol)於DCE(1.48ml)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加己烷o中之2.0M Al(Me)3(0.36ml,0.72mmol)。在反應混合物上方形成白色氣體捲流。在溶液中觀察到氣體逸出。將所得透明溶液在0℃下攪拌15min，然後升溫至rt並保持2h。隨後添加如在實例168中所述製備之4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲酸甲基酯(0.049g,0.074mmol)於DCE(1ml)中之溶液並將所得透明黃色反應物加熱至40℃。在5h後，使反應物冷卻至rt並將反應物添加至DCM/飽和羅謝爾鹽(Rochelle's salt)之劇烈攪拌的冷(0℃)懸浮液中。將雙相混合物攪拌10-15min，然後分離各層。用DCM萃取水性層。用1.0N HCl、鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由反相層析純化提供呈黃色固體之N-苄基-4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯甲醯胺三氟乙酸鹽(6mg,11%產率)。MS(ESI)m/z：622.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.55-7.49(m,4H),7.34-7.15(m,5H),6.66(s,1H),6.02(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),4.05(s,3H),2.78-2.67(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.69-1.42(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.77-0.59(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.27min, 97.9%純度；凝血因子XIa Ki=23nM，血漿激肽釋放素Ki=1,600nM。
實例237
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0542-814
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用2-碘吡啶來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(44mg,47%)。MS(ESI)m/z：653.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.56-9.54(m,1H),9.54(s,1H),8.80(s,1H),8.73-8.73(m,1H),8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J=5.2Hz,1H),8.53(d,J=4.9Hz,1H),8.12-8.02(m,2H),8.00-7.90(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.63(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.49-7.39(m,1H),6.39(s,1H),6.12-5.95(m,1H),2.88-2.73(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.92-1.78(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.50-1.37(m,1H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.65-0.40(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.75min，純度=100%；凝血 因子XIa Ki=8nM，血漿激肽釋放素Ki=150nM。
實例238
製備1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0543-815
238A. 製備4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶
在0℃下向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2g,7.88mmol)於CH3CN(90ml)中之懸浮液中添加pTsOH˙H2O(3.75g,19.71mmol)，之後逐滴添加NaNO2(1.088g,15.77mmol)及NaI(2.95g,19.71mmol)於水(22.5ml)中之溶液。使反應物升溫至rt並攪拌過夜。用飽和NaHO3淬滅反應物並用EtOAc萃取。用飽和Na2S2O3、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化產生呈黏稠黃色油之4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.18g,76%產率)。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(d,J=0.9Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.07(s,3H)。
238B. 製備6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇
向4-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.22g,0.603mmol)於ACN(6.03ml)中之懸浮液中添加TMSI(0.411ml,3.02mmol)。將所得透明黃色溶液加熱至50℃且保持15h。添加額外TMSI(0.4ml)並將反應物在50℃下加熱7h。將反應物傾倒至10% Na2S2O3及飽和NaHO3 中，用EtOAc(2×)及DCM與MeOH之混合物萃取。合併有機層並濃縮。藉由正相層析純化產生呈黃色玻璃之6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇(190mg,90%產率)。MS(ESI)m/z：351.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.33(d,J=1.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),6.51(d,J=0.9Hz,1H),4.85(br.s.,1H)。
238C. 製備1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
向1H-吡唑-4-甲腈(50.5mg,0.542mmol)、K3PO4(233mg,1.084mmol)及6-(3-氯-2-氟-6-碘苯基)嘧啶-4-醇(190mg,0.542mmol)於二噁烷(0.24mL)中之懸浮液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(38.6mg,0.271mmol)。然後用Ar吹掃小瓶，添加CuI(5.16mg,0.027mmol)，並密封小瓶。在80℃下加熱反應混合物。在16h後，使反應物冷卻至rt，過濾並濃縮濾液。藉由反相層析純化產生呈灰白色固體之1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(74mg,43%產率)。MS(ESI)m/z：316.3(M+H)+。1H NMR(400MHZ,CD3OD)δ 8.54(s,1H),8.09(d,J=0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(dd,J=8.7,7.8Hz,1H),7.50(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.51(t,J=1.1Hz,1H)。
238D. 製備1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈，三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(10mg,0.032mmol)及如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(9.58mg,0.032mmol)來製備1-(4-氯-3-氟-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)甲基-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13- 基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(9.5mg,41%產率)。MS(ESI)m/z：601.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.81(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.80(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.55-7.48(m,3H),6.54(s,1H),6.00(dd,J=13.0,4.2Hz,1H),2.70(dt,J=6.7,3.2Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),2.15-1.95(m,2H),1.67-1.55(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.72(m.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.58min，純度=98.5%；凝血因子XIa Ki=2.4nM，血漿激肽釋放素Ki=1,500nM。
實例239
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0545-816
以與實例238中所述之程序類似之方式，藉由用如在實例30G中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(10.62mg,0.032mmol)替代如在中間體33中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈。MS(ESI) m/z：634.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),7.94(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.52(dd,J=8.7,1.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.01(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.31(t,J=13.0Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.65-1.42(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.67(m.,1H)。分析型HPLC(方法A)：SunFire,RT=8.75min,98.8%純度；凝血因子XIa Ki=1.0nM，血漿激肽釋放素Ki=1,100nM。
實例240
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0546-817
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.52mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14.3mg,62%產率)。MS(ESI)m/z：597.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.50-7.47(m,3H),7.42(s,1H),6.40(d,J=0.4Hz,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.07 -4.01(m,5H),2.76-2.67(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.77(sxt,J=7.2Hz,2H),1.67-1.43(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.79(t,J=7.4Hz,3H),0.75-0.66(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.12min,100%純度；凝血因子XIa Ki=35nM，血漿激肽釋放素Ki=3,800nM。
實例241
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0547-818
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用4-碘吡啶來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(29mg,30%產率)。MS(ESI)m/z：653.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.86(s,1H),8.72(s,1H),8.67(s,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.04(br.s.,2H),7.91-7.82(m,2H),7.80-7.73(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.01-5.87(m,1H),2.80-2.67(m,1H),2.22(d,J=7.3Hz,2H),1.80(br,s.,1H),1.59-1.45(m,1H),1.44-1.29 (m,1H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.59-0.36(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.42min，純度=98%；凝血因子XIa Ki=0.58nM，血漿激肽釋放素Ki=20nM。
實例242
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0548-819
自生成實例241之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮之反應合成(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮作為次要產物(2mg,2.4%)。MS(ESI)m/z：653.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(br.s.,1H),8.74(br.s.,2H),8.65(br.s,,3H),8.03-7.91(m,3H),7.88-7.66(m,5H),6.41(br.s.,1H),5.91-5.79(m,1H),3.90(br.s.,1H),3.45(br.s.,2H),2.41-2.30(m,2H),2.10-2.04(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.67(br.s.,2H),1.54(br.s.,3H),1.30(br.s.,4H),1.21(br.s.,4H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.37min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=22nM，血漿激肽釋放素Ki=470nM。
實例243
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0549-820
以與實例231中所述之程序類似之方式，藉由用1H-咪唑-4-甲腈(0.012g,0.130mmol)替代1H-咪唑來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(9.7mg,37%產率)。MS(ESI)m/z：580.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.82(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.48(s,1H),6.37(s,1H),5.89(d,J=10.7Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.11(t,J=12.5Hz,1H),1.89-1.80(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.39-1.29(m,1H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.50-0.34(m,1H)。分析型HPLC(方法B)：RT=8.12min,100%純度；凝血因子XIa Ki=53nM，血漿激肽釋放素Ki=3,400nM。
實例244
製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0550-821
以與實例56中所述之程序類似之方式，使用如在中間體1中所述製備之N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.19g,0.60mmol)及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.20g,0.60mmol)來製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺，以產生呈白色粉末之N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(222mg,58%)。MS(ESI)m/z：636.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.23(s,1H),8.89(s,1H),8.56(d,J=5.1Hz,1H),7.74-7.69(m,3H),7.55(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),6.74(s,1H),5.83-5.70(m,1H),2.55-2.40(m,1H),2.27-2.12(m,1H),1.89(s,1H),1.81-1.66(m,1H),1.38-1.24(m,1H),1.24-1.11(m,1H),0.70(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.89min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=3.9nM，血漿激肽釋放素Ki=260nM。
實例245
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0551-822
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.52mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(15.5mg,67%產率)。MS(ESI)m/z：597.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.02(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.56(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.50-7.47(m,3H),7.39(s,1H),6.40(d,J=0.4Hz,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.46(spt,J=6.7Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.67-1.37(m,8H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.80-0.64(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.07min,100%純度；凝血因子XIa Ki=44nM，血漿激肽釋放素Ki=5,600nM。
實例246
製備(9R,13S)-13-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0552-823
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]嘧啶-4-醇(0.012g,0.03mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.011g,0.03mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(13mg,60%產率)。MS m/z=692.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9,22(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J=5.2Hz,1H),7.97-7.81(m,1H),7.71-7.64(n,2H),7.59-7.53(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.41(m,1H),6.47-6.41(m,1H),5.95-5.85(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.90-1.74(m,1H),1.52-1.24(m,2H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.46-0.19(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.8min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=110nM.
實例247
製備(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0553-824
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.012g,0.03mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.012g,0.03mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-3-(二氟甲基)-13-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(12mg,50%產率)。MS m/z=656.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.16-9.12(m,1H),8.91-8.88(m,1H),8.52-8.48(m,1H),8.47-8.43(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.21-6.12(m,1H),5.72-5.54(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.86-1.69(m,1H),1.63-1.47(m,1H),1.29-1.00(m,2H),0.65-0.58(d,3H),0.20-0.04(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.72min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=7.7nM，血漿激肽釋放素Ki=2,400nM。
實例248
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0554-825
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(12.20mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.6mg,32%產率)。MS(ESI)m/z：611.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.00(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.57-7.47(m,6H),7.42(s,1H),6.37(d,J=0.4Hz,1H),6.02(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.91-3.81(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.34(tt,J=12.7,4.3Hz,1H),2.14-1.98(m,3H),1.67-1.43(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.83-0.63(m,7H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.63min,100%純度；凝血因子XIa Ki=73nM，血漿激肽釋放素Ki=8,900nM。
實例249
製備(9R,13S)-13-{4-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0555-826
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(13.86mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.68mg,11%產率)。MS(ESI)m/z：645.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.95(s,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.54-7.45(m,6H),7.29-7.19(m,3H),7.09-7.05(m,2H),6.36(d,J=0.7Hz,1H),6.00(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),5.27(s,2H),4.02(s,3H),2.77-2.68(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.67-1.42(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.76-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.90min,100%純度；凝血因子XIa Ki=100nM。
實例250
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0556-827
250A. 製備4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-6-甲氧基嘧啶
將含有如在實例211中所述製備之4-(5-氯-2-碘苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.520g,1.50mmol)及Pd(PPh3)4(0.087g,0.075mmol)之火焰乾燥之燒瓶用Ar吹掃數分鐘。隨後，添加脫氣THF(7.50ml)及三丁基錫烷基乙炔(0.651ml,2.25mmol)。在rt下攪拌所得透明酒紅色(burgundy)溶液。在15h後，用EtOAc稀釋深紫色反應物並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生紫色固體。藉由使用0-10% EtOAc/Hex之正相層析純化，產生呈灰白色固體之4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.176g,48%)。MS(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
250B. 製備4-(5-氯-2-{1-[(三甲基矽基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}苯基)-6-甲氧基嘧啶
在60℃下攪拌含有TMSN3(0.091ml,0.61mmol)、4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.050g,0.20mmol)、抗壞血酸鈉(8.10mg,0.041mmol)及CuSO4(3.26mg,0.020mmol)之混合物之密封小瓶。在2h後，將深黑色反應物冷卻至rt。用EtOAc(15mL)稀釋混合物，並用水(3×)、鹽水洗滌混濁溶液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生0.110g呈黑色油之粗產物。藉由使用0-40% EtOAc/Hex之正相層析純化，產生呈黃色殘餘物之4-(5-氯-2-{1-[(三甲基矽基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.0191g,25%)。MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+。
250C. 製備4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
向4-(5-氯-2-(1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.019g,0.051mmol)於THF(0.508ml)及水(1.831μl,0.102mmol)中之冷卻(0℃)透明黃色溶液中逐滴添加THF中之1.0M TBAF(0.061ml,0.061mmol)。將反應物在0℃下攪拌1h，然後升溫至rt。在2h後，添加額外THF中之1.0M TBAF(0.061ml,0.061mmol)。在51h後，添加額外THF中之1.0M TBAF(0.51ml,0.51mmol)。在44h後，用EtOAc稀釋反應物並用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈黃色殘餘物之4-(5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.015g,98%)。MS(ESI)m/z：302.0(M+H)+。
250D. 製備6-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇
使4-(5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.015g,0.050mmol)於AcOH(0.50ml)及48% HBr水溶液(0.28ml,2.486mmol)中之透明黃色溶液升溫至85℃。在1h後，使反應物冷卻至rt，然後濃縮，以產生棕色固體。將棕色固體懸浮於EtOAc中並過濾，以產生灰白色固體。藉由反相層析純化，在用飽和NaHCO3進行游離鹼化後產生呈白色固體之6-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.0090g,63%)。MS(ESI)m/z：288.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.09(s,3H)。
250E. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0055g,25%)。MS(ESI)m/z：570.1(M+H)+及572.0(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.75(d,J=5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=2.2Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.50(s,1H),6.40(d,J=0.6Hz,1H),6.04-5.99(m,1H),4.08(s,3H),4.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.02(d,J=7.2Hz,3H),0.79-0.64(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.30min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=11nM，血漿激肽釋放素Ki=2,000nM。
實例251
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0558-521
251A. 製備N-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將BuLi(11.31ml,28.3mmol)逐滴添加至(6-氟吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2g,9.42mmol)及TMEDA(4.27ml,28.3mmol)於Et2O(47.1ml)中之攪拌冷卻(-78℃)溶液中。使混合物升溫至-10℃並攪拌2h。使混合物再冷卻至-78℃並逐滴添加I2(4.90g,19.32mmol)於 Et2O(25mL)中之冷卻(-10℃)溶液。使混合物升溫至rt並攪拌2天。添加飽和NH4Cl水溶液並用Et2O及EtOAc萃取混合物。用Na2S2O3、鹽水洗滌合併有機部分，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油，將其藉由正相層析純化，以產生N-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.859g,27%產率)。MS(ESI)m/z：338.9(M+H)+。
251B. 製備6-氟-4-碘吡啶-3-胺
向N-(6-氟-4-碘吡啶-3-基)胺基甲酸酯(400mg,1.183mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(4.56mL,59.2mmol)。將反應物在rt下攪拌1h。濃縮產生呈淺黃色固體之6-氟-4-碘吡啶-3-胺.三氟乙酸鹽(551mg,100%)。MS(ESI)m/z：238.9(M+H)+。
251C. 製備(10R,14S)-14-胺基-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮
以與中間體39中所述之程序類似之方式，藉由用6-氟-4-碘吡啶-3-胺替代2-溴吡啶-3-胺來製備(10R,14S)-14-胺基-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。MS(ESI)m/z：315.4(M+H)+。
251D. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用(10R,14S)-14-胺基-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(8.8mg,0.028mmol)來製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(7.3mg,33.7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.83-8.79(m,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.13-8.09(m, 1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.48(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),6.42(d,J=0.7Hz,1H),6.04(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.79-2.65(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.60-1.37(m,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.57(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：639.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.64min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.53nM，血漿激肽釋放素Ki=71nM。
實例252
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0560-522
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用2-碘-6-甲氧基吡啶(31mg,0.131mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.04g,0.066mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(9.5mg,17%)。MS(ESI)m/z：717.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),9.21(s,1H),8.71(d,J=15.6Hz,2H),8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.03-7.90(m,3H), 7.90-7.74(m,2H),7.68-7.49(m,2H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.50(s,1H),6.01(br.s.,1H),3.98(s,3H),2.79(br.s.,1H),2.38-2.15(m,2H),1.85(br.s.,1H),1.58(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.57(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=2.07min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=23nM，血漿激肽釋放素Ki=1,100nM。
實例253
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0561-523
將如在實例196中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.033mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(50mg,0.33mmol)、CS2CO3(0.021g,0.066mmol)及DMF(2mL)添加至5mL微波小瓶中。將反應物在微波中加熱至130℃並保持30min。將混合物濃縮至乾燥並藉由反相層析純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(2mg,8%)。MS(ESI)m/z：660.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),9.21(s,1H),8.70(s,1H),8.58(d,J=4.9Hz, 1H),8.41(s,1H),7.96(br.s.,1H),7.92-7.68(m,4H),7.53(d,J=4.9Hz,1H),6.49(s,1H),6.12-5.90(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.24(d,J=11.9Hz,2H),1.89-1.76(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.47-1.35(m,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.61-0.38(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.82min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=8nM，血漿激肽釋放素Ki=360nM。
實例254
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0562-524
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.42mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10mg,43%產率)。MS(ESI)m/z：595.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.47-7.46(m,J=1.1Hz,2H),7.33(d,J=0.7Hz,1H),6.39(s,1H),6.03(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.63-3.56(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.35(tt,J=12.7,4.3Hz,1H),2.14-2.01(m, 2H),1.67-1.44(m,2H),1.04-0.97(m,7H),0.79-0.64(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.82min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=8nM，血漿激肽釋放素Ki=1,700nM。
實例255
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0563-525
255A. 製備4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
在rt下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(100mg,0.515mmol)於DMF(1ml)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3(252mg,0.773mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.144ml,1.031mmol)。在在100℃下攪拌2h後，將反應混合物蒸發至乾燥，在EtOAc與水之間分配，並分離各層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(0.111g,78%產率)。MS(ESI)m/z：277.4(M+H)+。
255B. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例49中所述之程序類似之方式，藉由用如在實例255A中所述製備之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吡唑(13.47mg,0.049mmol)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10.6mg,43%產率)。MS(ESI)m/z：637.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97(s,1H),8.74(d,J=5.3Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.56-7.49(m,6H),6.40(s,1H),6.03(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.92-4.82(m,2H),4.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.67-1.43(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.79-0.64(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.26min,99.5%純度；凝血因子XIa Ki=52nM，血漿激肽釋放素Ki=5,500nM。
實例256
製備3-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]苯甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0564-526
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用3-碘代苯甲腈(3.97mg,0.017mmol)來製備3-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]苯甲腈三氟乙酸鹽，以產生3-[(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑 -1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-4-基]苯甲腈三氟乙酸鹽(4.5mg,33%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),8.76-8.65(m,2H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.84-7.69(m,4H),7.63(d,J=4.3Hz,1H),6.34(s,1H),5.98(br.s.,1H),2.78(br.s.,1H),2.54(s,1H),2.24(d,J=7.3Hz,2H),1.85(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.41(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.55(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：677.1[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.91min，純度=100.0%；凝血因子XIa Ki=2.0nM，血漿激肽釋放素Ki=30nM。
實例257
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0565-527
以與實例231中所述之程序類似之方式，藉由用4-甲基-1H-咪唑(10.68mg,0.130mmol)替代1H-咪唑來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.3mg,9%產率)。MS(ESI)m/z：569.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.89(br.s,1H),8.78(s,1H),8.67(d,J=4.9Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,2.1Hz,1H), 7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.41(br.s.,1H),5.86(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.01(s,3H),1.88-1.76(m,1H),1.52-1.27(m,2H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.50-0.37(m,1H)。分析型HPLC(方法B)：RT=1.49min,100%純度；凝血因子XIa Ki=7,500nM。
實例258
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0566-528
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑(18.9mg,0.043mmol)且之後使用DCM中之50% TFA及Et3SiH作為清除劑去保護來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4.8mg,3.2μmol,6%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.45(s,1H),8.76-8.69(m,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.10(br.s.,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.52(d,J=4.9Hz,1H),7.30-7.02(m,3H),6.37(s,1H),5.97(br.s.,1H),2.76(br.s.,1H),2.27(d,J=10.7Hz,2H),1.84(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.41(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.56(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：642.3[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.51min，純度=100.0%；凝血因子XIa Ki=0.29nM，血漿激肽釋放素Ki=18nM。
實例259
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0567-529
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘嘧啶(21.4mg,0.104mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基.}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(15mg,36%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.58(s,1H),9.40(s,2H),9.20(s,1H),8.85-8.72(m,3H),8.64(d,J=5.3Hz,1H),7.98-7.91(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.65(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.39(s,1H),6.02(d,J=9.5Hz,1H),2.82(br.s.,1H),2.37-2.23(m,2H),1.94- 1.80(m,1H),1.58(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),0.99-0.91(d,J=7.0Hz,3H),0.56(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：654.6[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.96min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=0.63nM，血漿激肽釋放素Ki=17nM。
實例260
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(吡嗪-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0568-530
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用2-碘吡嗪(6.75mg,0.033mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20.0mg,0.033mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(吡嗪-2-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.0mg,34%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),9.33(s,1H),9.22(s,1H),8.76-8.65(m,2H),8.63-8.56(m,2H),7.95(d,J=16.5Hz,2H),7.88-7.78(m,2H),7.66(d,J=4.9Hz,1H),7.27-6.98(m,1H),6.49(s,1H),6.03(d,J=9.5Hz,1H),2.79(br.s.,1H),2.37-2.18(m,2H),1.83(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.52(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：688.0 [M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.923min，純度=>100.0%；凝血因子XIa Ki=2.6nM，血漿激肽釋放素Ki=54nM。
實例261
製備(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0569-532
將如在實例244中所述製備之N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.2g,0.31mmol)溶解於MeOH中之1.25M HCl(5ml,6.25mmol)中。將反應物加熱至75℃並保持1h，然後冷卻至rt並濃縮至乾燥。藉由自CH3CN-H2O重結晶純化產物，以產生呈黃色固體之(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(160mg,89%)。MS(ESI)m/z：540.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1 H),9.00(s,1 H),8.75(d,J=5.09Hz,1 H),7.96(t,J=57.75Hz,1 H),7.90(s,1 H),7.73(s,1 H),7.46(d,J=2.49Hz,1 H),7.43(dd,J=4.92,0.85Hz,1 H),7.14(dd,J=8.80,2.51Hz,1 H),6.76(d,J=8.73Hz,1 H),6.70(s,1 H),6.43(s,2 H),5.95(dd,12.17,3.13Hz,1 H),2.67(m,1 H),2.34(tm,J=12.83Hz,1 H),2.08(tm,J=13.09Hz,1 H),1.93(m,1 H),1.48(m,1 H),1.37(m,1 H),0.89(d,J=6.87Hz,3 H),0.39(br-s,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.75min，純度=94%；凝血因子XIa Ki=170nM，血漿激肽釋放素Ki=5,700nM。
實例262
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0570-533
262A. 製備6-(3-氯-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇
以與實例140A及140B中所述之程序類似之方式，藉由用4-(6-溴-3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g,0.315mmol)替代4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.08g,0.267mmol)來製備6-(3-氯-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.032g,85%產率)。MS(ESI)m/z：341.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.45(t,J=59.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),6.52(s,1H)。
262B. 製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-(3-氯-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(14.79mg,0.043mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(22.8mg, 0.067mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氟苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11.7mg,36%產率)。MS(ESI)m/z：623.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),8.75(d,J=5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.55-7.28(m,4H),6.51(s,1H),6.04(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),4.05(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.36(tt,J=12.7,4.3Hz,1H),2.13-2.02(m,2H),1.66-1.45(m,2H),1.02(d,J=7.2Hz,3H),0.83-0.66(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ -77.75(s),-96.25(s),-117.96(s)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.18min,98.0%純度；凝血因子XIa Ki=4.5nM，血漿激肽釋放素Ki=340nM。
實例263
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0571-534
263A. 製備6-(5-氯-1H-吲哚-7-基)嘧啶-4-醇
以與針對實例207C所述類似之方式，藉由用7-溴-5-氯-1H-吲哚替代4-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑來製備6-(5-氯-1H-吲哚-7-基)嘧啶-4-醇.MS(ESI)m/z：246(M+H)+。
263B. (9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56中所述類似之方式，藉由使用如在中間體30中所述製備之6-(5-氯-1H-吲哚-7-基)嘧啶-4-醇及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.61mg,1.3%)。MS(ESI)m/z：564(M+H)+及566(M+2+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.71min，純度=>90%；凝血因子XIa Ki=4,600nM。
實例264
製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0572-535
264A. 製備6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇
以與針對實例207C所述類似之方式，藉由用4-溴-6-氯-1H-吲唑替代4-溴-6-氯-1H-苯并[d]咪唑來製備6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z：247(M+H)+。
264B. 製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，藉由使用如在中間體30中所述製備之6- (6-氯-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4mg,9.4%)。MS(ESI)m/z：565(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 9.35(s,1H),9.05(s,1H),8.69(d,J=5.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.75-7.68(m,4H),7.40-7.35(m,2H),7.02(s,1H),2.62-2.58(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.34-1.29(m,1H),0.83(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.32min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=260nM。
實例265
製備(14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0573-536
265A. 製備(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0573-694
酸，三氟乙酸鹽
在Ar下向5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(1.198g,5.30mmol)及如在中間體23中所述製備之(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.54mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加KOAc(1.041g,10.61mmol)。將PdCl2(dppf)˙CH2Cl2加 成物(0.289g,0.354mmol)及混合物用Ar再吹掃10min，然後在85℃下攪拌。在12h後，用EtOAc稀釋反應混合物並用水洗滌。用EtOAc萃取水性層。用鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由反相層析純化深色油，以在濃縮及凍乾後產生呈白色固體之(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0574-695
酸三氟乙酸鹽(1.05g,2.59mmol,73.1%產率)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。
265B. 製備(S)-(1-(3'-胺基-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯.
向(S)-(2-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)
Figure 104103366-A0202-12-0574-696
酸，三氟乙酸鹽(1.0g,2.462mmol)及4-溴吡啶-3-胺(0.511g,2.95mmol)於二噁烷(17mL)中之溶液中添加2M Na2CO3水溶液(4.92mL,9.85mmol)。將混合物用Ar流吹掃5min。添加Pd(PPh3)4(0.285g,0.246mmol)並將反應物在120℃下輻照1h。用水淬滅反應(40mL)並用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相管柱層析純化粗材料，以產生呈棕色油之(S)-(1-(3'-胺基-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.736g,88%產率)。MS(ESI)m/z：341.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=4.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.1.0(d,J=5.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),5.79-5.68(m,1H),5.62-5.52(m,1H),5.11-5.04(m,2H),4.90-4.80(m,1H),3.83(br.s.,2H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),1.45(s,9H)。
265C. 製備((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向(S)-(1-(3'-胺基-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(736mg,2.16mmol)於EtOAc(21.6mL)中之溶液中添加(R)-2- 甲基丁-3-烯酸(303mg,3.03mmol)。在冷卻至0℃後，逐滴添加吡啶(0.525mL,6.49mmol)，之後添加T3P®/50% EtOAc(2.57mL,4.32mmol)。使反應物緩慢升溫至rt過夜。用水稀釋反應混合物並用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用DCM/MeOH梯度溶析之正相管柱層析純化粗材料，以產生((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(815mg,89%).MS(ESI)m/z：423.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.45(s,1H),8.70(d,J=5.0Hz,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.24(br.s.,1H),7.21(s,1H),7.18-7.14(m,2H),5.80(ddd,J=17.1,10.1,8.3Hz,1H),5.74-5.66(m,1H),5.54-5.48(m,1H),5.15-5.05(m,4H),4.92-4.85(m,1H),3.08(五重峰，J=7.2Hz,1H),2.69-2.61(m,2H),1.45(s,9H),1.31-1.28(m,3H)。
265D. 製備N-[(11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
向((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[4,4'-聯吡啶]-2-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(400mg,0.947mmol)於剛打開並脫氣之DCM(500mL)中之溶液中添加p-TsOH˙H2O(378mg,1.988mmol)。用N2流鼓泡10min，之後在40℃及氮氣氛下加熱溶液。在1h後，將溶解於脫氣DCM(20ml)中之第二代格拉布觸媒(201mg,0.237mmol)逐滴添加至反應混合物中並在40℃下繼續加熱過夜。用1.5M K2HPO3(30mL)淬滅反應混合物，之後分離有機相並濃縮。藉由反相層析及濃縮產物部分來純化粗殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH中，藉由通過NaHO3樹脂柱(2×)中和並濃縮濾液，以提供呈棕色膜之N-[(11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(24.6mg, 6.59%產率)。MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
265E. 製備N-[(14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將PtO2(0.018g,0.079mmol)添加至N-[(11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.031g,0.079mmol)於EtOH(3mL)中之攪拌溶液中且經受H2氣氛(55psi)3h。經由CELITE®塞過濾出觸媒並濃縮濾液，以產生呈棕色膜之N-[(14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(假定為定量產率)。MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
265F. 製備(14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
將TFA(0.18mL,2.35mmol)添加至N-[(14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(31mg,0.078mmol)之攪拌溶液中。在6h後，濃縮反應混合物並將殘餘物置於真空下過夜。將殘餘物溶解於MeOH中，通過NaHCO3樹脂柱並濃縮，以產生呈棕色膜之(14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。材料不經進一步純化即繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：297.3(M+H)+。
265G. 製備(14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用(14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧 啶-4-醇來製備(14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,16-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮，三氟乙酸鹽(10.4mg,16.5%)。根據NMR資料，化合物以表觀非鏡像異構混合物存在。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88-8.81(m,4H),8.75-8.69(m,3H),8.07(br.s.,1H),8.03(br.s.,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.76-7.73(m,2H),7.59(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.47(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.49-6.45(m,2H),6.09(dd,J=12.4,4.7Hz,1H),5.94-5.83(m,2H),4.61(dd,J=15.2,9.7Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.26(s,1H),2.03(d,J=13.0Hz,1H),1.35-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=5.22min，純度=98%。
實例267
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0577-537
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘嗒嗪-3(2H)-酮(7.28mg,0.033mmol)及如在實例196中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20.0mg,0.033mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-4-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.8mg,10%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.64(s,1H),9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.65(d,J=2.4Hz,1H),8.59(d,J=4.9Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.86-7.76(m,2H),7.63(d,J=5.2Hz,1H),7.30-7.00(m,1H),6.48(s,1H),6.00(br.s.,1H),2.78(br.s.,1H),2.24(d,J=16.2Hz,2H),1.91-1.76(m,1H),1.55(br.s.,1H),1.40(br.s.,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.48(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：704.0[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.735min，純度=98.0%；凝血因子XIa Ki=0.21nM，血漿激肽釋放素Ki=9nM。
實例268
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0578-538
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用2-碘-6-甲氧基吡嗪(19.35mg,0.082mmol)及如在實例196中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(50.0mg,0.082mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(10.9mg,16%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.54(s,1H),9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.84-7.75(m,2H),7.61(d,J=4.6Hz,1H),7.21-6.93(m,1H),6.46(s,1H),6.00(br.s.,1H),4.01(s,3H),2.75(br.s.,1H),2.31-2.14(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.53(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),0.52(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：718.0[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=2.06min，純度=100.0%；凝血因子XIa Ki=9nM，血漿激肽釋放素Ki=260nM。
實例269
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0579-539
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-氟-4-碘-2-甲氧基吡啶(21mg,0.082mmol)及如在實例196中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.025g,0.041mmol)來製備(9R,13S)-13- (4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(6.6mg,19%)。MS(ESI)m/z：735.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.49(d,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=3.1Hz,1H),7.98(d,J=2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.64(d,J=4.9Hz,1H),7.39(d,J=5.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.12-5.90(m,1H),3.93(s,3H),2.79(br.s.,1H),2.27(d,J=17.7Hz,2H),1.84(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.49-1.34(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.68-0.41(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=2.09min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=7.4nM，血漿激肽釋放素Ki=280nM。
實例270
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0580-540
270A. 製備N-[(9R,10E,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0581-541
以與針對中間體35D所述類似之方式，用2-溴-4-甲醯基苯甲腈取代3-溴苯甲醛來製備呈深色膜之N-[(9R,10E,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.02g,45%)。LCMS(ESI)m/z：458.6(M+H)+。
270B. 製備N-[(9R,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0581-542
向EtOH(10ml)中之N-[(9R,10E,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,10,14,16-六烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.044mmol)添加PtO2(0.005g,0.022mmol)且將反應物在55psi下氫化5h。經由CELITE®塞過濾反應混合物並濃縮濾液。向產物添加DCM(2ml)、TEA(6.09μl,0.044mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(74.2mg,0.175mmol)。在rt下1h後，用飽和Na2S2O3水溶液淬滅反應並用EtOAc(2×15ml)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，以提供N-[(9R,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯 (20mg，100%)。MS(ESI)m/z：460.5(M+H)+。
270C. 製備(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0582-543
向N-[(9R,13S)-17-氰基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.044mmol)中添加二噁烷(1ml)，之後添加1ml二噁烷中之4N HCl。在3h後，濃縮反應物並將殘餘物溶解於DCM/MeOH中，且經由鹼性柱過濾。濃縮濾液提供呈棕色固體之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈(12mg,80%)。MS(ESI)m/z：360.4(M+H)+。
270D. 製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈
以與實例56中所述類似之方式，藉由使用(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-8-側氧基-3,4,7-三氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-17-甲腈(2.2mg,9.6%)。MS(ESI)m/z：683.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.80(m,2H),7.68-7.61(m,3H),7.58-7.51(m, 2H),6.34(s,1H),5.62(d,J=12.9Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.22(br.s.,1H),2.00(d,J=16.2Hz,1H),1.64(d,J=10.2Hz,2H),1.44(d,J=7.2Hz,1H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),0.62(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)RT=1.93min，純度=100%，呈非鏡像異構物之混合物；凝血因子XIa Ki=0.35nM，血漿激肽釋放素Ki=84nM。
實例271
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0583-544
(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(11.7mg,45%產率)係自實例257之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽之製備分離之主要產物。MS(ESI)m/z：569.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),9.14(br.s.,1H),8.77(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J=5.2Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.60(s,1H),5.90(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.35-2.24(m,4H),2.16-2.06(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38- 1.28(m,1H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.53-0.38(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.14min,100%純度；凝血因子XIa Ki=90nM，血漿激肽釋放素Ki=4,600nM。
實例272
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0584-545
將如在實例269中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.027mmol)溶解於THF(2mL)中並添加濃HCl(500μl,6.00mmol)，且將反應混合物加熱至70℃並保持16h。此後，濃縮溶劑並藉由反相層析純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(5-氟-2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(5.3mg,26%)。MS(ESI)m/z：721.2(M+H)+。1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 9.59(s,1H),9.24(s,1H),8.73(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.05(br.s.,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.90-7.79(m,2H),7.63(d,J=4.0Hz,1H),6.96(br.s.,1H),6.51(s,1H),6.14-5.94(m,1H),2.79(br.s.,1H),2.27(d,J=17.1Hz,2H),1.91-1.77(m,1H),1.64-1.50(m, 1H),1.49-1.34(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.64-0.42(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.68min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.73nM，血漿激肽釋放素Ki=130nM。
實例274
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0585-546
向如在實例211中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.033mmol)之脫氣二噁烷(1ml)溶液中添加2-(三丁基錫烷基)噁唑(11.65mg,0.033mmol)，之後添加Pd(Ph3P)4(3.76mg,3.25μmol)。將反應物在90℃下攪拌2h，然後冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.38mg,11%產率)。MS(ESI)m/z：556.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(s,1H),7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.52(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.23(s,1H),6.50(s,1H),6.05(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.68-1.42(m, 2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.77-0.62(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.13min,99.0%純度；凝血因子XIa Ki=100nM，血漿激肽釋放素Ki=4,500nM。
實例275
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(吡嗪-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0586-547
將含有如在實例313中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽(0.01g,0.017mmol)、2-溴吡嗪(5.51mg,0.035mmol)及EtOH(1ml)之密封微波小瓶在微波中在150℃下加熱30min，冷卻至rt，並濃縮。向殘餘物中添加Cs2CO3(0.030g,0.093mmol)、Pd(OAc)2(1.05mg,4.66μmol)、Xantphos(5.39mg,9.31μmol)及2-溴吡嗪(5.51mg,0.035mmol)，之後添加二噁烷(0.931ml)。用Ar將反應混合物脫氣10min。密封小瓶且在85℃下加熱。在4h後，使反應物冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供呈黃色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(吡嗪-2-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.95mg,20%產率)。MS(ESI)m/r.582.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.09(s,1H),8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.23-8.19(m,2H),8.08(dd, J=2.8,1.4Hz,1H),7.89(d,J=2.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J=2.6Hz,1H),7.53(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.68-1.44(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.81-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.06min,94.0%純度；凝血因子XIa Ki=560nM。
實例276
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(4-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0587-548
以與實例296中所述之程序類似之方式來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(4-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(4-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.82mg,4.44μmol,42%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.75(s,2H),8.71(s,1H),8.67-8.62(m,1H),8.27(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.82-7.69(m,3H),6.49(s,1H),6.13(d,J=9.2Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.29(br.s.,2H),2.13-2.01(m,1H),1.76(d,J=10.3Hz,1H),1.59(br.s.,1H),1.29 (s,1H),1.11(d,J=7.0Hz,3H),0.91(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：704.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.04min，純度=>95.0%；凝血因子XIa Ki=2.4nM，血漿激肽釋放素Ki=70nM。
實例277
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
Figure 104103366-A0202-12-0588-549
向3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(3.51mg,0.023mmol)、K3PO4(9.79mg,0.046mmol)及(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(14mg,0.023mmol)於二噁烷(0.24mL)中之懸浮液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.619mg,0.011mmol)。用Ar吹掃混合物，添加CuI(0.434mg,2.277μmol)並密封小瓶。在80℃下加熱反應物並攪拌過夜。濃縮溶液並藉由反相層析純化殘餘物，以產生呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽(3.21mg,17%產率)。MS(ESI)m/z：641.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.53-7.47(m,2H),6.20(s,1H),6.02-5.95(m,1H), 4.30-4.21(m,2H),4.07-4.01(m,3H),2.70(td,J=6.7,3.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.13-1.95(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.51-1.40(m,1H),1.34-1.26(m,3H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.69(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.46min,94%純度；凝血因子XIa Ki=170nM，血漿激肽釋放素Ki=2,700nM。
實例278
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0589-550
以與實例277中所述之程序類似之方式，藉由用3,4-二甲基-1H-吡唑(2.189mg,0.023mmol)替代3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.85mg,5%產率)。MS(ESI)m/z：583.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.51(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.39(s,1H),6.02-5.94(m,2H),4.04(s,3H),2.71(d,J=3.1Hz,1H),2.37-2.24(m,1H),2.14(s,3H),2.00(s,3H),1.93(s,1H),1.66-1.54(m,1H),1.48(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.68(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.78min,92%純度；凝血因子XIa Ki=540nM。
實例279
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
Figure 104103366-A0202-12-0590-551
以與如在實例277中所述之程序類似之方式，藉由用1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(3.19mg,0.023mmol)替代3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯三氟乙酸鹽(9.9mg,56%產率)。MS(ESI)m/z：627.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.86(s,1H),8.72(d,J=5.3Hz,1H),8.34(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.49(s,1H),6.18(s,1H),5.98(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),4.04(s,3H),2.70(td,J=6.7,3.3Hz,1H),2.30(tt,J=12.7,4.4Hz,1H),2.12-1.94(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.46(ddd,J=15.0,9.8,5.5Hz,1H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.69(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.06min,99%純度；凝血因子XIa Ki=2.2nM，血漿激肽釋放素Ki=960nM。
實例280
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-羥基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五 烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0591-552
用Ar(3×)吹掃1H-咪唑(2.21mg,0.033mmol)、Pd(OAc)2(0.73mg,3.25μmol)及CuI(0.012g,0.065mmol)於DMF(1.63ml)中之混合物，然後添加如在實例211中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.033mmol)。密封反應物並在140℃下加熱。在5h後，使反應物冷卻至rt。濃縮溶液並藉由反相層析純化殘餘物提供呈黃色固體之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-羥基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.76mg,9%產率)。MS(ESI)m/z：505.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.11(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),7.84(d,J=2.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.30(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.06(dd,J=12.9,4.5Hz,1H),4.05(s,3H),2.78-2.68(m,1H),2.35(tt,J=12.8,4.3Hz,1H),2.16-2.01(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.76-0.61(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.47min,100%純度；凝血因子XIa Ki=57nM，血漿激肽釋放素Ki=180nM。
實例281
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十 八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0592-553
以與實例231中所述之程序類似之方式，藉由用4-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.018g,0.130mmol)替代1H-咪唑來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4mg,15%產率)。MS(ESI)m/z：623.25(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.70(d,J=52Hz,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J=2.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.40(s,1H),5.99(dd,J=12.5,3.4Hz,1H),4.04(s,3H),2.70(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),2.33-2.23(m,1H),2.12-1.92(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),0.76-0.60(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.58min,100%純度；凝血因子XIa Ki=73nM，血漿激肽釋放素Ki=4,700nM。
實例282
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮，及製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0593-554
向如在實例101中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.010g,0.014mmol)及吡啶(0.012ml,0.145mmol)之冷卻(0℃)透明淺粉色溶液中添加MsCl(1.1μl,0.014mmol)。將反應物在0℃下攪拌30min，然後使反應物升溫至rt。在rt下1h後，添加TEA(0.020ml,0.145mmol)，之後添加MsCl(1.1μl,0.014mmol)。在3h後，添加額外TEA(0.020ml,0.145mmol)，之後添加額外MsCl(5.5μL,0.070mmol)。在1h後，終止反應，用EtOAc稀釋並用1.5M K2HPO4、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生黃色殘餘物。藉由反相層析純化，在濃縮及凍乾後產生呈白色固體之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽與(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-甲烷磺醯基-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0020g,18%)之1：1混合物。MS(ESI)m/z：654.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,2H),8.34-8.32(m,2H),8.28(s,1H),7.90-7.87(m,4H),7.75-7.71(m,2H),7.66-7.63(m,3H),7.62-7.60(m,1H),7.55(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),6.38-6.36(m,2H),6.13-6.06(m,1H),5.99-5.93(m,1H),3.52 (s,3H),3.49(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.32-2.20(m,3H),2.07-1.90(m,3H),1.76-1.64(m,1H),1.62-1.38(m,3H),1.04(d,J=6.9Hz,3H),0.98(d,J=6.9Hz,3H),0.80-0.61(m,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.98及8.11min，純度=96.9%；凝血因子XIa Ki=1.2nM，血漿激肽釋放素Ki=290nM。
實例283
製備(9R,13S)-13-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0594-555
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.007g,0.02mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.07g,0.02mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-(2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(12mg,100%產率)。MS m/z=662.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34-9.30(m,1H),9.15-9.11(m,1H),8.74-8.71(m,1H),8.63-8.59(m,1H),7.85-7.79(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.38-7.35(m,1H),6.62-6.58(m,1H),5.88-5.73(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.83-1.69(m, 1H),1.46-1.16(m,2H),0.84-0.70(d,3H),0.37-0.17(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.73min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=2nM，血漿激肽釋放素Ki=570nM。
實例284
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
Figure 104103366-A0202-12-0595-556
以與實例231中所述之程序類似之方式，藉由用1H-咪唑-4-甲酸酯鹽酸鹽(0.025g,0.195mmol)替代1H-咪唑來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(10mg,24%產率)。MS(ESI)m/z：613.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.68(d,J=5.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.47(s,1H),5.96(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.87(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.11-1.92(m,2H),1.64-1.39(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.67(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.10min,99.9%純度；凝血因子XIa Ki=16nM，血漿激肽釋放素Ki=1,800nM。
實例285
製備(9R,13S)-13-[4-(2,5-二氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0596-557
(9R,13S)-13-[4-(2,5-二氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4.3mg,13%產率)係自實例284之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3s4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯之製備分離之次要產物。MS(ESI)m/z：523.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.04(s,1H),8.74(d,J=5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.49-7.44(m,1H),6.77(d,J=0.7Hz,1H),6.06(dd,J=12.7,4.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.78-2.68(m,1H),2.38(tt,J=12.8,4.3Hz,1H),2.16-2.02(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.29min,98.6%純度；凝血因子XIa Ki=50nM，血漿激肽釋放素Ki=770nM。
實例286
製備(9R,13R)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
Figure 104103366-A0202-12-0597-558
286A. 製備(9R,13R)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0597-559
以與如在中間體28中所述之程序類似之方式，藉由用(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物A)替代(S)-2-甲基-N-[(1S)-1-[6-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]丙烷-2-亞磺醯胺(非鏡像異構物B)來製備(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,100%產率)。MS(ESI)m/z：300.5(M+H)+。
286B. 製備(9R,13R)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
(9R,13R)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(7.2mg,19%產率)以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(15.4mg,0.050mmol)及如在實例286A中所述製備之(9R,13R)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.050mmol)來製備。MS(ESI)m/z：590.25(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),7.94(t,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.70(m,2H),7.52(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.89(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),4.10(s,3H),3.91(s,1H),3.08-2.94(m,1H),2.74(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),1.70-1.57(m,1H),1.50-1.29(m,3H),1.05(d,J=6.7Hz,3H),0.98(m,1H)。分析型HPLC(方法B)：RT 1.64min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=1,800nM。
實例287
製備(9R,13S)-13-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0598-560
經由使用如在實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合6-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.005g,0.015mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.004g,0.015mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(2H3)甲基-9-甲基-3,4,7,17-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(3mg,27%產率)。MS m/z=629.1(M+H)+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.30-9.26(m,1H),9.23-9.17(m,1H),8.67-8.61(m,1H),8.58-8.53(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.45(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.65-5.48(m,1H),2.55(s,1H),2.44-2.28(m,1H),2.03-1.81(m,2H),1.99-1.76(m,2H),1.53-1.38(m,2H),1.32-1.19(m,1H),1.15-1.06(d,3H),1.01-0.91(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.55min，純度=94%；凝血因子XIa Ki=4nM，血漿激肽釋放素Ki=520nM。
實例288
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure 104103366-A0202-12-0599-561
向如在實例284中所述製備之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(0.008g,9.51μmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加1N NaOH(0.057ml,0.057mmol)。在rt下攪拌24h後，用數滴TFA淬滅反應。藉由反相層析純化提供呈白色固體之1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-咪唑-4-甲酸三氟乙酸鹽(4.8mg,61%產率)。MS(ESI)m/z：599.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.71-8.66(m,2H),8.11(br.s.,1H),7.89(d, J=2.2Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.51-7.48(m,2H),6.58(s,1H),5.97(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.65-1.39(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.79-0.62(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=5.13min,99.5%純度；凝血因子XIa Ki=3.7nM，血漿激肽釋放素Ki=450nM。
實例289
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0600-562
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(15.4mg,0.050mmol)及如在中間體28中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(15mg,0.050mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,18-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.8mg,5%產率)。MS(ESI)m/z：590.25(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),8.71(s,1H),8.15(s,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.75(dd,J=8.1,6.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),6.48(s,1H),5.97(d,J=8.5Hz,1H),4.04(s,3H),3.91 (s,1H),2.58(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.09(d,J=7.6Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.23(m,1H),1.00(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法B)：RT 1.59min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=2.3nM，血漿激肽釋放素Ki=380nM.
實例290
製備(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,5,8-三氮雜三環[1 3.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0601-563
根據在實例206中所述之程序，藉由使用如在中間體38中所述製備之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-3,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮及如在中間體38B中所述製備之4-溴嘧啶-5-胺來製備(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-10-甲基-3,5,8-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸鹽(0.004g,28%)。MS(ESI)m/z：587.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.35-8.31(m,2H),8.01(s,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),6.42(d,J=0.7Hz,1H),5.84(dd,J=13.0,3.7Hz,1H),2.72-2.59(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.46-1.33(m,2H),1.15(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.12min，純度>99%；凝血因子XIa Ki =2.4nM，血漿激肽釋放素Ki=150nM。
實例292
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0602-564
292A及292B. 製備7-溴-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑，及7-溴-5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑
在rt下在Ar氣層下向7-溴-5-氯-1H-吲唑(2.0g,8.64mmol)及K2CO3(5.97g,43.2mmol)於DMSO(9.97mL)中之懸浮液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.812mL,8.64mmol)。在14h後，用水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化區域異構物之粗混合物(1：1)，以提供作為先溶析之異構物(極性較低)之7-溴-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑(0.766g,30%)及作為後溶析之異構物(極性較高)之7-溴-5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑(1.18g,47%)。
292A. MS(ESI)m/z：290(M+H)+及292(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),4.98(t,J=6.1Hz,2H),3.85(t,J=6.1Hz,2H),3.34(s,3H)。
292B. MS(ESI)m/z：290(M+H)+及292(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.08(s,1H),7.60(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),4.64-4.59(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.34(s,3H)。
292C. 製備5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑
在rt下向7-溴-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑(0.766g,2.65mmol)於二噁烷(13.23mL)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(0.773g,3.04mmol)及KOAc(1.194g,12.17mmol)並用Ar(3×)吹掃系統。添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2錯合物(0.173g,0.212mmol)，用Ar吹掃反應物並加熱至90℃。
在攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至rt，用水稀釋，用EtOAc(3×)萃取。用水、鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。MS(ESI)m/z：337(M+H)+。
292D. 製備5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑
將4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.574g,3.97mmol)、5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑(0.891g,2.65mmol)及2M Na2CO3水溶液(2.65mL,5.29mmol)添加至DME(17.65mL)/EtOH(2.206mL)中並用Ar吹掃數分鐘。添加Pd(dppf)˙CH2Cl2加成物(0.216g,0.265mmol)並在90℃下加熱反應物。在14h後，用水稀釋反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生棕色油。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化粗材料，以產生呈棕色油之5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑(0.777g,92%產率)。MS(ESI)m/z：319(M+H)+。
292E. 製備6-(5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇三氟乙酸鹽
在rt下向5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑(0.300g,0.941mmol)於ACN(3.14mL)中之懸浮液中添加TMSI(1mL,7.35mmol)。然後，將透明黃色溶液加熱至50℃。在4h後，使反應混合物冷卻至rt，濃縮並藉由反相層析純化(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ 30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：30% MeOH-70% H2O-0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)，以產生呈黃色固體之6-(5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇三氟乙酸鹽(0.127g,33.3%產率)。MS(ESI)m/z：291(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=0.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),6.79(d,J=0.9Hz,1H),4.45(t,J=5.9Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H)。
292F. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇三氟乙酸鹽及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(6.6mg,29%)。MS(ESI)m/z：609(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),9.02(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.40-7.35(m,2H),6.68(s,1H),5.93(d,J=8.6Hz,1H),4.40-4.28(m,2H),3.50-3.39(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.36-1.27(m,1H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.38-0.28(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.16min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=180nM。
實例293
製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧 啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0605-565
293A. 製備5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚
在rt下向7-溴-5-氯-1H-吲哚(0.470g,2.039mmol)於二噁烷(10.20mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(0.595g,2.345mmol)及KOAc(0.921g,9.38mmol)並用Ar(3×)吹掃系統。添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2錯合物(0.133g,0.163mmol)並用Ar再次吹掃反應混合物，且加熱至90℃。在攪拌過夜後，使反應混合物冷卻至rt，用水稀釋，用EtOAc(3×)萃取，用水、鹽水洗滌有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，且使粗材料繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：278(M+H)+。
293B. 製備5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚
將4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.391g,2.70mmol)、5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.500g,1.801mmol)及2M Na2CO3水溶液(1.801ml,3.60mmol)添加至DME(14.41mL)/EtOH(1.801mL)中並用Ar吹掃數分鐘。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.147g,0.180mmol)並在90℃下加熱。在2h後，用水稀釋反應物並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用己烷及EtOAc作為溶析劑之正相層析純化粗材料，以產生呈琥珀色固體之5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.339g,72.5%產率)。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.21 (br.s.,1H),11.36-11.06(m,1H),8.91(d,J=1.1Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.38(m,1H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),6.56(dd,J=3.1,2.4Hz,1H),4.07(s,2H)。
293C. 製備6-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)嘧啶-4-醇
在rt下將MeI(0.212ml,3.39mmol)添加至5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.339g,1.305mmol)及K2CO3(0.902g,6.53mmol)於DMSO(5.22mL)中之懸浮液。在攪拌過夜後，在稀NH4Cl溶液與EtOAc之間分配反應混合物。用稀NaHO3及Na2S2O3溶液、NaHO3、鹽水洗滌有機層，然後經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於AcOH(5mL)中並用45% HBr水溶液i(1.73mL,14.36mmol)處理且加熱至85℃。在2h後，使反應物冷卻至rt，然後濃縮至乾燥，並使材料繼續進行反應。MS(ESI)m/z：260(M+H)+。
293D. 製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(4mg,18%)。MS(ESI)m/z：578(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.98(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.46(d,J=3.1Hz,1H),5.94-5.90(m,1H),3.53(s,3H),2.63-2.60(m,1H),2.35-2.30(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.46-1.40 (m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.82(d,J=6.8Hz,3H),0.37-0.29(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.19min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=390nM。
實例294
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0607-566
294A. 製備5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H-吲唑
以與實例292C類似之方式，用如在實例292C中所述製備之7-溴-5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑替代如在實例292B中所述製備之7-溴-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑來製備5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H-吲唑。MS(ESI)m/z：337(M+H)+。
294B. 製備5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2H-吲唑
以與實例292D中所述類似之方式，使用5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2H-吲唑來製備5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2H-吲唑(300mg,26%)。MS(ESI)m/z：319(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(d,J=1.1Hz,1H),8.39(t,J=1.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),4.63(t,J=5.2Hz,2H),4.06(s,3H),3.92-3.88(m,2H),3.35(s,3H)。
294C. 製備6-(5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇
以與實例292E類似之方式，使用5-氯-2-(2-甲氧基乙基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2H-吲唑來製備6-(5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(50mg,18%)。MS(ESI)m/z：291(M+H)+及293(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),4.65(t,J=5.2Hz,2H),4.14-4.09(m,2H)。
294D. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-7-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2mg,8.8%)。MS(ESI)m/z：609(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),9.00(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),8.03-7.97(m,2H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.37(d,J=6.2Hz,1H),5.92-5.89(m,1H),4.48(t,J=5.3Hz,2H),3.82(t,J=5.3Hz,2H),2.62-2.59(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.91-1.87(m,1H),1.47-1.41(m,1H),1.34-1.29(m,1H),0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.38-0.30(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.86min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=6,100nM。
實例295
製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧 啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0609-567
295A. 製備6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑
以與實例293A中所述類似之方式，用4-溴-6-氯-1H-吲唑替代7-溴-5-氯-1H-吲哚來製備6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑。MS(ESI)m/z：197(M-C6H10+H)+。
295B. 製備6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑
以與實例293B中所述類似之方式，使用6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲唑來製備6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑(183mg,33%)。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。
295C. 製備6-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇
在rt下將MeI(0.12mL,1.825mmol)添加至6-氯-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑(0.183g,0.702mmol)及K2CO3(0.485g,3.51mmol)於DMSO(2.81mL)中之懸浮液中。在攪拌過夜後，在稀NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配反應混合物。用稀NaHO3及Na2S2O3溶液、NaHO3、鹽水洗滌有機層，然後經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。使此區域異構物之混合物(2：1)繼續進行下一反應。將殘餘物溶解於AcOH(3mL)中，用45% HBr水溶液(0.932ml,7.72mmol)處理並加熱至85℃。在1h後，將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由反相層析(PHENOMENEX® Luna Axia C18 5μ,30×100mm管柱，10分鐘梯度；溶劑A：30% ACN-70% H2O-0.1% TFA；溶劑B：80% ACN-20% H2O-0.1% TFA)純化粗反應混合物，以產生呈白色固體之期望異構物6-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇(0.127g,69.4%)及呈灰白色固體之不期望異構物6-(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇(0.051g,27.9%)。不期望異構物之甲基位於較期望異構物更低之場區。MS(ESI)m/z：261(M+H)+。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)d 12.69(br.s.,1H),8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.37(d,J=0.7Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.77-7.74(m,1H),6.99(d,J=0.9Hz,1H),4.09(s,3H)。
295D. 製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用6-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-4-醇及如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-[4-(6-氯-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(1.5mg,6.9%)。MS(ESI)m/z：579(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：RT=8.40min，純度=>95%；凝血因子XIa Ki=7,400nM。
實例296
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0611-568
將如在實例233中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮溶解於THF(1mL)及HCl(0.5mL)中。將溶液加熱至70℃並保持8h，然後冷卻至rt，濃縮並藉由反相層析純化，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(6-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(2.2mg,21%)。MS(ESI)m/z：669.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.55-9.54(m,1H),9.52(s,1H),8.76-8.65(m,2H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H),7.98(d,J=2.7Hz,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.84-7.78(m,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),6.57(d,J=9.8Hz,1H),6.36(s,1H),6.03-5.90(m,1H),2.33-2.15(m,2H),1.93-1.78(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.49-1.35(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.65-0.49(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.41min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=1nM，血漿激肽釋放素Ki=43nM。
實例297
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0612-569
297A. 製備1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙-1-酮
Figure 104103366-A0202-12-0612-570
用Ar吹掃4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.173g,0.578mmol)、CeF(0.351g,2.310mmol)於ClCH2CH2Cl(3mL)中之溶液，並添加Pd(PPh3)4(0.033g,0.029mmol)及1-(三甲基矽基)乙酮(0.165mL,1.155mmol)。用Ar吹掃反應混合物，密封並在75℃下加熱2天，然後冷卻至rt。添加己烷(1ml)，經由CELITE®墊過濾反應混合物，用10ml EtOAc清洗，濃縮濾液。藉由正相層析純化產生1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙-1-酮(0.057g,38%產率)。MS(ESI)m/z：263.08(M+H)+。
297B. 製備N'-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯基}乙氧基卡肼
Figure 104103366-A0202-12-0612-571
向1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)乙酮(0.057g,0.217mmol)及肼基甲酸乙酯(0.022g,0.217mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加2滴濃HCl水溶液。將反應物在75℃下加熱2h。此後，濃縮反應混合物，以產生呈粗固體之N'-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯 基}乙氧基卡肼。MS(ESI)m/z：349.4(M+H)+。
297C. 製備4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶
Figure 104103366-A0202-12-0613-572
向小瓶中之N'-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯基}乙氧基卡肼(0.076g,0.217mmol)添加SOCl2(0.32ml,4.34mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌30min，然後在60℃下加熱1h。此後，使溶液冷卻至rt。向反應混合物中添加MeOH並濃縮溶液。藉由反相層析純化殘餘物，以提供呈黃色固體之4-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3-噻二唑(0.017g,26%產率)。MS(ESI)m/z：305.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.82(d,J=1.1Hz,1H),4.02(s,3H)。
297D. 製備6-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇
Figure 104103366-A0202-12-0613-573
向AcOH(2ml)中之4-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3-噻二唑(0.059g,0.194mmol)添加48% HBr水溶液(1.1ml,9.68mmol)並將溶液在85℃下加熱1h，然後冷卻至rt。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHO3水溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈灰白色固體之6-(5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.053g,94%產率)。MS(ESI)m/z：291.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz, 1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.27(d,J=0.7Hz,1H)。
297E. 製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
根據實例56中所述之程序，藉由使用如在中間體30中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮及6-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.006g,7.7%)，MS(ESI)m/z：609.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD 5 8.93(s,1H),8.87(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),7.82-7.63(m,6H),7.54-7.50(m,1H),6.38(s,1H),6.02(dd,J=12.8,4.8Hz,1H),2.78-2.65(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.53-1.42(m,1H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.63(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.80min，純度>96%；凝血因子XIa Ki=1.6nM，血漿激肽釋放素Ki=520nM。
實例298
製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0615-574
298A. 製備4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
以與實例238C中所述之程序類似之方式，藉由用4-(三氟甲基)-1H-吡唑(37.3mg,0.274mmol)替代1H-吡唑-4-甲腈來製備4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(42mg,25%產率)。MS(ESI)m/z：373.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,J=1.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.62(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.78(t,J=1.2Hz,1H),4.01(s,3H)。
298B. 製備6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇
以與如在中間體18C中所述之針對製備1-[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈所述之程序類似之方式，藉由用4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.042g,0.113mmol)替代1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈來製備6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.017g,42.1%產率)。MS(ESI)m/z：359.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=0.9Hz,1H),8.09(d,J=1.1 Hz,1H),7.85(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.50(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.50(t,J=1.1Hz,1H)。
298C. 製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(17mg,0.047mmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(9R,13S)-13-(4-{3-氯-2-氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(13mg,37%產率)。MS(ESI)m/z：641.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.40(s,1H),8.85(br.s.,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.85-7.74(m,2H),7.69(s,1H),7.55-7.44(m,3H),6.53(s,1H),6.02(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),4.05(s,3H),2.70(td,J=6.6,3.1Hz,1H),2.37-2.22(m,1H),2.15-1.91(m,2H),1.69-1.54(m,1H),1.53-1.39(m,1H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.70(m.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=8.81min，純度=99%；凝血因子XIa Ki=3.8nM，血漿激肽釋放素Ki=1,200nM。
實例299
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0616-575
299A. 製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用如在中間體4中 所述製備之6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(0.033g,0.137mmol)及如在中間體19中所述製備之(9R,13S)-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.057g,0.137mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(78mg,89%產率)。MS(ESI)m/z：641.6[M+H]+。
299B. 製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽
向(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(78mg,0.122mmol)於DCM(1.6mL)中之溶液中添加TFA(0.4mL,5.19mmol)，並將所得溶液在rt下攪拌30min。然後濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC純化來純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(70mg,0.112mmol,92%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.95(s,1H),8.57(br.s.,1H),7.92-7.71(m,3H),7.48(d,J=4.0Hz,1H),7.31(t,J=8.9Hz,1H),6.70(s,1H),5.99(br.s.,1H),2.73(br.s.,1H),2.30(br.s.,2H),2.01-1.88(m,1H),1.60-1.37(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.64(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：511.3[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.47min，純度=94.0%；凝血因子XIa Ki=970nM。
實例300
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二 氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮。
Figure 104103366-A0202-12-0618-576
以與實例297中所述之程序類似之方式，使用如在中間體32中所述製備之(9R,13S)-13-胺基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.0072g,37.8%)。MS(ESI)m/z：573.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),8.85(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.61(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.40(s,1H),5.99(dd,J=12.8,4.4Hz,1H),4.07(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.69-1.56(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),0.76(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.46min，純度>99%；凝血因子XIa Ki=1.5nM，血漿激肽釋放素Ki=280nM。
實例301
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0619-577
將如在實例323中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.027mmol)溶解於THF(2mL)及HCl(500μl,6.00mmol)中且加熱至70℃並保持16h。濃縮溶劑。藉由反相層析純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮。(1.1mg,6%)。MS(ESI)m/z：703.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),9.33-9.18(m,1H),8.84-8.69(m,2H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),7.98(br.s.,1H),7.95-7.79(m,3H),7.71-7.51(m,2H),6.97-6.78(m,2H),6.59-6.47(m,1H),6.04(br.s.,1H),2.80(br.s.,1H),2.27(br.s.,2H),1.97-1.75(m,2H),1.57(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),0.94(d,J=6.1Hz,3H),0.53(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.58min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.16nM，血漿激肽釋放素Ki=8nM。
實例302
製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0620-578
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘嘧啶(24mg,0.117mmol)及如在實例299中所述之(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(30mg,0.059mmol)來製備(9R,13S)-13-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-9-甲基-4-(嘧啶-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(13.7mg,0.019mmol,33%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),9.35(s,2H),9.15(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,1H),8.63(d,J=4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(td,J=8.7,5.8Hz,1H),7.61(d,J=4.9Hz,1H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.01(d,J=11.6Hz,1H),2.77(br.s.,1H),2.28(br.s.,2H),1.99-1.88(m,1H),1.54(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),0.55(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：589.2[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.64min，純度=100.0%；凝血因子XIa Ki=100nM，血漿激肽釋放素Ki=530nM。
實例303
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(嗒嗪-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0621-579
向如在實例211中所述製備之(9R,13S)-13-[4-(5-氯-2-碘苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(20mg,0.033mmol)、4-(三丁基錫烷基)嗒嗪(18.01mg,0.049mmol)、CuI(1.24mg,6.51μmol)及CsF(9.88mg,0.065mmol)於ACN(1ml)中之脫氣溶液中添加Pd(Ph3P)4(3.76mg,3.25μmol)。在45℃下攪拌2h後，使反應物冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(嗒嗪-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(14.9mg,67%產率)。MS(ESI)m/z：567.35(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.27-9.19(m,2H),9.09(br.s.,1H),8.76(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.74(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.68-7.56(m,4H),7.48(s,1H),6.50(s,1H),5.92-5.83(m,1H),4.01(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.38-1.26(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.50-0.32(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.28min,100%純度；凝血因子XIa Ki=110nM，血漿激肽釋放素Ki=9,300nM。
實例304
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(2-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環 [12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0622-580
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘嘧啶-2-醇(9.63mg,0.043mmol)來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(2-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(2-羥基嘧啶-5-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.9mg,1.032μmol,2%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.85-8.66(m,4H),8.55(d,J=4.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.95-7.83(m,2H),7.81-7.66(m,2H),7.53(d,J=4.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.95(br.s.,1H),2.74(br.s.,1H),2.24(d,J=14.6Hz,2H),1.80(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.50(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：670.2[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.39min，純度=90.0%；凝血因子XIa Ki=0.17nM，血漿激肽釋放素Ki=14nM。
實例305
製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
Figure 104103366-A0202-12-0623-581
305A. 製備(S)-(1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
向5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(2.9g,12.84mmol)及(S)-(1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,9.17mmol)於甲苯(38.8mL)中之溶液中添加KOAc(2.70g,27.5mmol)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2加成物(0.599g,0.733mmol)。將反應物用Ar吹掃10min，然後在90℃下加熱12h。用EtOAc稀釋反應混合物，然後經由CELITE®過濾。用水、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。MS(ESI)m/z：293(M-C6H10+H)+。
305B. 製備(S)-(1-(3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-(1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.5g,4.16mmol)、4-溴吡啶-3-胺(0.72g,4.16mmol)、4M NaHCO3(3.12mL,12.49mmol)添加至二噁烷(5mL)中並用Ar吹掃。在15min後，添加Pd(PPh3)4(0.241g,0.208mmol)並將混合物在90℃下加熱過夜。用水(100ml)稀釋反應混合物並用EtOAc(2×50ml)萃取，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發為黑色油且繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：341.2(M+H)+。
305C. 製備((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
使EtOAc(43.8ml)中之(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.576g,5.76 mmol)、(S)-(1-(3'-胺基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.4g,4.11mmol)、吡啶(0.998ml,12.34mmol)冷卻至0℃。添加T3P®(50wt%，於EtOAc中)(5.23g,8.23mmol)並使溶液逐漸達到rt。在3h後，濃縮反應混合物並藉由使用EtOAc及MeOH作為溶析劑之正相層析純化殘餘物，以產生呈棕色油之((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(747mg,43%)。MS(ESI)m/z：423.2(M+H)+。1H NMR(500MHZ,CDCl3)δ 9.38(br.s.,1H),8.66(s,1H),8.57-8.47(m,2H),7.62(br.s.,1H),7.44(br.s.,1H),7.20(d,J=4.1Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),5.75-5.65(m,1H),5.21-5.10(m,3H),3.71(d,J=11.0Hz,3H),3.09(t,J=7.3Hz,1H),2.66-2.46(m,2H),1.44-1.39(m,9H),1.28(d,J=7.2Hz,3H)。
305D. 製備N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將((S)-1-(3'-((R)-2-甲基丁-3-烯醯胺基)-[3,4'-聯吡啶]-5-基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.747g,1.768mmol)及pTsOH(0.689g,3.62mmol)添加至EtOAc(1040mL)中並在用Ar吹掃之同時加熱至60℃。在1h後，添加第二代格拉布觸媒(0.600g,0.707mmol)並將混合物在60℃下攪拌過夜。用飽和NaHCO3(150mL)淬滅反應並用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由以DCM及MeOH作為溶析劑之正相層析純化粗材料，以產生呈褐色固體之N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.180g,25.8%產率)。MS(ESI)m/z：395.2(M+H)+。
305E. 製備N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,17-三氮雜三環 [13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯
將PtO2(10.36mg,0.046mmol)添加至N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.180g,0.456mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中且經受H2氣氛(55psi)。在3h後，經由CELITE®塞過濾懸浮液並濃縮濾液且繼續進行下一反應。MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+。
305F. 製備(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮
在rt下將TFA(0.70mL,9.08mmol)添加至N-[(10R,14S)-10-甲基-9-側氧基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.180g,0.454mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中。在2h後，將反應混合物濃縮至乾燥。在EtOAc與飽和NaHCO3之間分配殘餘物。用EtOAc(2×)萃取水性層。用鹽水洗滌合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈棕色膜之(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.037g,27.5%)。MS(ESI)m/z：297.2(M+H)+。
305G. 製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽
以與實例56類似之方式，使用(10R,14S)-14-胺基-10-甲基-5,8,17-三氮雜三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及如在中間體15中所述製備之6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-10-甲基-5,8,17-三氮雜 三環[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮，雙三氟乙酸鹽(5.2mg,11%)。MS(ESI)m/z：621.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),9.19-9.13(m,1H),8.64-8.55(m,2H),8.49(s,1H),8.41-8.38(m,1H),8.03(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.79-7.73(m,2H),7.64(d,J=4.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),1.90-1.84(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.14-1.02(m,2H),0.95-0.85(m,3H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.96min，純度=93%；凝血因子XIa Ki=0.17nM，血漿激肽釋放素Ki=25nM。
實例306
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0626-582
將如在實例101中所述製備之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.020g,0.035mmol)、4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(11mg,0.035mmol)、Cs2CO3(0.023g,0.069mmol)及DMF(2mL)添加至具有Teflon隔片密封蓋之小瓶中。將混合物加熱至100℃並保持12h，此時使其冷卻至rt並添加DCM(2mL)及TFA(1mL)且在rt下攪拌1h。然後濃縮反應物並藉由反相層析純化，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(六氫吡啶-4- 基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3mg,14%)。MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.42-9.30(m,1H),8.72(s,2H),8.60-8.50(m,1H),7.93(s,2H),7.84(s,2H),7.78-7.72(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.36(s,1H),6.05-5.85(m,1H),4.64-4.45(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.82-2.70(m,1H),1.94-1.75(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.47-1.34(m,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.70-0.49(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.31min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=700nM。
實例307
製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0627-583
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由用如在實例238C中所述製備之1-(4-氯-3-氟-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(2mg,6.34μmol)替代6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇來製備1-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈三氟乙酸鹽(2mg,43%產率)。MS(ESI)m/z：598.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93-8.67(m,2H),8.47(s,1H),7.94(s,1H),7.80(dd,J=8.6,7.7Hz, 1H),7.70(s,1H),7.57-7.45(m,3H),6.54(s,1H),6.00(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),4.05(s,3H),2.71(td,J=6.6,3.3Hz,1H),2.37-2.23(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.69-1.55(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.71(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.58min，純度=97.1%；凝血因子XIa Ki=2nM，血漿激肽釋放素Ki=1,500nM。
實例308
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(1H-咪唑-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0628-584
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(18.9mg,0.043mmol)且之後使用DCM中之50% TFA及Et3SiH作為清除劑去保護來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(1H-咪唑-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(1H-咪唑-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(3.3mg,3.5μmol,7%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.69-8.62(m,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),8.03-7.90(m,3H),7.79-7.74(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.55(br.s.,1H),6.41(s, 1H),6.11(d,J=9.2Hz,1H),2.88(d,J=12.1Hz,1H),2.31(d,J=12.3Hz,2H),2.09(d,J=12.8Hz,1H),1.74(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),0.92(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：642.2[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=5.74min，純度=80.0%；凝血因子XIa Ki=1.9nM，血漿激肽釋放素Ki=180nM。
實例309
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0629-585
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用5-碘-1H-1,2,4-三唑來製備呈淺棕色粉末之(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(9mg,33%)。MS(ESI)m/z：643.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.58-8.48(m,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),6.40(s,1H),6.18-6.04(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.38-2.22(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.91(d,J=11.8Hz,2H)。分析型HPLC(方法A)：RT=6.27min，純度=95%；凝血因子XIa Ki=3nM，血漿激肽釋放素Ki=220nM。
實例310
製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0630-586
310A. 製備N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將TEA(0.71ml,5.09mmol)添加至如在中間體8A中所述製備之4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1g,4.24mmol)及TFAA(0.72ml,5.09mmol)於DCM(25ml)中之溶液中。在rt下攪拌1h後，用DCM稀釋反應物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。獲得呈黃色固體之N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.4g,99%產率)。MS(ESI)m/z：332.0(M+H)+。
310B. 製備N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
使N-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(1.4g,4.22mmol)於HOAc(10ml)及48% HBr水溶液(2.39ml,21.10mmol)中之透明黃色溶液升溫至60℃並保持3h，然後冷卻至rt，並濃縮反應物。將EtOAc(約400ml)添加至殘餘物，之後添加飽和NaHCO3。分離各層並用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中並過濾出固體。藉由正相層析純化濾液，以提供呈白色固體之N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.095g,7%產率)。MS(ESI)m/z：318.0(M+H)+。
310C. 製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮 雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺三氟乙酸鹽
以與實例56中所述之程序類似之方式，藉由使用N-(4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.095g,0.301mmol)來製備N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺三氟乙酸鹽(0.113g,63%產率)。MS(ESI)m/z：600.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1H),9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.96-7.89(m,2H),7.71(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.49(s,1H),6.89(br.s.,1H),5.95(d,J=9.5Hz,1H),4.02(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.58-1.30(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),0.58-0.39(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=9.82min,100%純度；凝血因子XIa Ki=1.7nM，血漿激肽釋放素Ki=180nM。
實例311
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0631-587
將如在實例319中所述製備之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧 基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(0.02g,0.027mmol)溶解於THF(2mL)及濃HCl(500μl,6.00mmol)中，且加熱至70℃並保持16h。使反應物冷卻至rt並濃縮溶液。藉由反相層析純化殘餘物，以產生(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(15mg,64%).MS(ESI)m/z：703.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.31(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.48(dd,J=6.6,1.9Hz,1H),6.58(dd,J=7.4,6.3Hz,1H),6.48(d,J=0.6Hz,1H),6.16-6.04(m,1H),2.91-2.77(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.99-0.85(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=7.36min，純度=97.6%；凝血因子XIa Ki=19nM，血漿激肽釋放素Ki=800nM。
實例312
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0632-588
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用3-碘-1-三苯甲 基-1H-吡唑(18.9mg,0.043mmol)且之後使用DCM中之50% TFA及Et3SiH作為清除劑去保護來製備(9R,13S)13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-9-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽，以產生(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-4-(1H-咪唑-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5.3mg,3.5μmol,7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.89(br.s.,2H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.53(d,J=4.9Hz,1H),7.24-6.96(m,3H),6.37(s,1H),5.80(d,J=11.6Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),2.29(br.s.,1H),1.92(d,J=11.3Hz,1H),1.79(br.s.,1H),1.48(d,J=9.8Hz,1H),1.30(br.s.,1H),1.14(d,J=6.7Hz,3H),0.97(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：642.3[M+H]+。分析型HPLC(方法B)：RT=1.48min，純度=99.0%；凝血因子XIa Ki=28nM，血漿激肽釋放素Ki=720nM。
實例313
製備(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0633-589
向如在實例310中所述製備之N-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基- 8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(0.111g,0.185mmol)於MeOH(2ml)中之溶液中添加MeOH中之1.25M HCl(0.5ml,0.625mmol)。在75℃下攪拌1h後，使反應物冷卻至rt，濃縮並凍乾過夜，以產生呈黃色固體之(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽(0.1g,94%產率)。藉由反相層析純化10mg此材料，以提供(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽。MS(ESI)m/z：504.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.89(br.s.,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.33(s,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),6.59(s,1H),5.95(d,J=9.9Hz,1H),3.95(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.59-1.34(m,2H),0.92(d,J=6.9Hz,3H),0.69-0.54(m,1H)。分析型HPLC(方法B)：RT=1.45min,100%純度；凝血因子XIa Ki=57nM，血漿激肽釋放素Ki=2,400nM。
實例314
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-4-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0634-590
將(9R,13S)-13-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基]-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮鹽酸鹽(0.01g,0.017mmol)、如在實例313中所述製備之4-溴嘧啶鹽酸鹽(6.78mg,0.035mmol)於EtOH(1ml)中之混合物在150℃下微波處理30min，冷卻至rt並濃縮。藉由反相層析純化提供(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[(嘧啶-4-基)胺基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(6.3mg,45%產率)。MS(ESI)m/z：582.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.15(d,J=6.1Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.62(s,1H),7.48(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),6.85(d,J=6.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.89(d,J=12.9Hz,1H),3.97-3.92(m,3H),2.66-2.59(m,1H),2.28-2.19(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.56-1.34(m,2H),0.92(d,J=7.2Hz,3H),0.71-0.56(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.16min,100%純度；凝血因子XIa Ki=6,000nM。
實例315
製備(9R,13S)-13-{4-[2-(胺基甲基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0635-591
315A. 製備4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苄基胺基甲酸第三丁基酯
Figure 104103366-A0202-12-0636-592
將2-溴-4-氯苄基胺基甲酸第三丁基酯(0.78g,2.43mmol)置於微波小瓶中且溶解於二噁烷(10ml)中，並將溶液用Ar吹掃0.5h。然後向此溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(0.93g,3.64mmol)，之後添加KOAc(0.64g,6.56mmol)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加成物(0.06g,0.07mmol)並密封反應物。將微波小瓶在80℃下加熱過夜。LCMS確認形成期望硼酸鹽/
Figure 104103366-A0202-12-0636-697
酸且使反應物冷卻至rt。向其中添加氯甲氧基嘧啶(0.351g,2.43mmol)，之後添加2M Na2CO3水溶液(3.04ml)並將反應混合物用Ar吹掃0.5h，之後添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加成物(0.06g,0.07mmol)且再次密封反應物。將反應物在120℃下加熱1h，然後冷卻至rt並用水淬滅反應(100ml)。用EtOAc(2×200ml)萃取有機物，乾燥並蒸發為黑色油。經由40g矽膠ISCO管柱純化且用Hex：EtOAc溶析，產生呈油性物質之純淨產物。LCMS m/z=350.08(M+H)+。
315B. 製備4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苄基胺基甲酸第三丁基酯
將4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苄基胺基甲酸第三丁基酯置於小瓶中並向其中添加AcOH(1ml)，之後添加48% HBr水溶液(0.1ml)，密封並在80℃下加熱1h。LCMS確認產物峰及336(M+H)+之質量。冷卻溶液並在N2流下濃縮為油性物質，且添加二噁烷(3ml)，此時固體沈澱。傾析溶液並將殘餘物溶解於DMF(3ml)中且轉移至二噁烷(2ml)溶液中。向其中添加Boc2O(0.1g)，之後添加TEA(2ml)並將溶液在rt下攪拌過夜。向此溶液中添加NaOH溶液(1N,5ml)且將反應物在rt下攪拌0.5h。此後，用EtOAc(2×50ml)萃取反應混合物。經MgSO4乾 燥合併有機層，過濾並濃縮為深棕色油。經由使用MeOH/水/TFA梯度之製備型HPLC純化，提供4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(0.05g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.32(m,1H),7.54-7.41(m,3H),6.76-6.67(m,1H),4.31(s,2H),1.44(s,9H)。MS m/z=236.1(M+H)+。
315C. 製備(9R,13S)-13-{4-[2-(胺基甲基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
經由使用實例56中所述之HATU、DBU偶合方法偶合N-{[4-氯-2-(6-羥基嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺基甲酸酯(0.005g,0.015mmol)及(9R,13S)-13-胺基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.005g,0.015mmol)來製備呈固體之(9R,13S)-13-{4-[2-(胺基甲基)-5-氯苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(4mg,42%產率)。MS m/z=554.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53-9.43(m,1H),9.11-9.04(m,1H),8.82-8.71(m,1H),8.42-8.23(m,1H),7.98-7.83(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.37-7.01(m,2H),6.84-6.74(m,1H),6.08-5.91(m,1H),4.19-3.94(m,2H),2.77-2.63(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.13-1.86(m,2H),1.57-1.30(m,2H),0.97-0.74(d 3H),0.53-0.27(m,1H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.17min，純度=96%：凝血因子XIa Ki=43nM，血漿激肽釋放素Ki=4,900nM。
實例316
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0638-593
以與實例303中所述之程序類似之方式，藉由用2-(三丁基錫烷基)吡啶(17.96mg,0.049mmol)替代4-(三丁基錫烷基)嗒嗪來製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(13.3mg,51%產率)，且反應時間為在45℃下2h，然後在90℃下6h。MS(ESI)m/z：566.15(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),8.72(br.s.,1H),8.67(d,J=4.9Hz,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.67-7.62(m,3H),7.56(d,J=4.9Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),6.25(s,1H),5.86(d,J=10.1Hz,1H),4.00(s,3H),2.68-2.59(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.37-1.26(m,1H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.52-0.33(m,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.12min,100%純度；凝血因子XIa Ki=350nM。
實例317
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0639-594
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用3-碘-2-甲氧基吡啶(39mg,0.164mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.05g,0.082mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮，以產生呈淡綠色固體之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(49mg,71%產率)。MS(ESI)m/z：717.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),9.24(d,J=0.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.20(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.58(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.24(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.10-5.95(m,1H),4.02(s,3H),2.84-2.70(m,1H),2.35-2.18(m,2H),1.91-1.75(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.48-1.32(m,1H),0.95(d,J=7.2Hz,3H),0.69-0.45(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=10.02min，純度=99.2%；凝血因子XIa Ki=18nM，血漿激肽釋放素Ki=850nM。
實例318
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0640-595
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用4-碘-6-甲氧基嘧啶(19.35mg,0.082mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(50mg,0.082mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(0.83mg,0.908μmol,1%產率)作為次要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.74(s,1H),8.72(s,1H),8.66(d,J=5.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,2.5Hz,2H),7.76-7.70(m,1H),7.45(s,1H),6.50(s,1H),5.93(d,J=9.0Hz,1H),4.12(s,2H),2.64(s,1H),2.41(s,1H),2.03(s,2H),1.72(s,1H),1.46(br.s.,2H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.24(s,1H)。MS(ESI)m/z：718.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.47min，純度=91.0%；凝血因子XIa Ki=280nM，血漿激肽釋放素Ki=5,200nM。
實例319
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0641-596
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用4-碘-6-甲氧基嘧啶(19.35mg,0.082mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(50mg,0.082mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5.5mg,6.28μmol,7%產率)作為主要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=0.9Hz,1H),8.79-8.73(m,1H),8.71(s,2H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.83-7.77(m,1H),7.76-7.70(m,2H),7.43(d,J=0.9Hz,1H),6.49(d,J=0.7Hz,1H),6.15(d,J=8.1Hz,1H),4.11(s,3H),2.88(d,J=3.3Hz,1H),2.30(t,J=12.7Hz,2H),2.06(t,J=11.8Hz,1H),1.82-1.68(m,1H),1.60(br.s.,1H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),0.84(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：718.3[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=9.90min，純度=95.0%；凝血因子XIa Ki=4nM，血漿激肽釋放素Ki=100nM。
實例320
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}- 6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-羥基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0642-597
以與實例296中所述之程序類似之方式來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(6-羥基嘧啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮三氟乙酸鹽(5.4mg,6.47μmol,26%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=0.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.67(d,J=5.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J=0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.00(d,J=0.7Hz,1H),6.48(s,1H),6.17-6.09(m,1H),2.86(d,J=3.5Hz,1H),2.35-2.22(m,2H),2.12-1.99(m,1H),1.81-1.53(m,3H),1.09(d,J=7.0Hz,3H),0.86(br.s.,1H)。MS(ESI)m/z：704.5[M+H]+。分析型HPLC(方法A)：RT=7.47min，純度=98.0%；凝血因子XIa Ki=0.2nM，血漿激肽釋放素Ki=39nM。
實例321
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0643-598
以與實例216中所述之程序類似之方式，藉由使用4-碘-2-甲氧基吡啶(39mg,0.164mmol)及如在實例196中所述之(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(0.05g,0.082mmol)來製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2,5,14,16-五烯-8-酮(4mg,6%)。MS(ESI)m/z：717.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),9.24(s,1H),8.85(s,1H),8.71(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.62(dd,J=18.3,4.9Hz,2H),7.36(s,1H),6.51(s,1H),6.03(br.s.,1H),3.94(s,3H),3.46-3.27(m,2H),2.81(br.s.,1H),2.27(d,J=18.9Hz,2H),1.85(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),0.95(d,J=6.4Hz,3H),0.54(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C)：RT=1.81min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=0.6nM，血漿激肽釋放素Ki=17nM.
製備實例322至352
以下化合物係以類似方式使用以下程序製得：將試劑稱重至BIOTAGE® 0.5-2mL微波小瓶中。製造原液以供添加試劑：將472.9mg核心溶解於18.6mL 1,4-二噁烷(0.04M)中。將265.7mg碳酸鉀溶解於6.2mL水(0.3M)中。經由ArgoScoop向含有試劑之每一微波小瓶中 添加Si-DPP-Pd(12.40mg,3.72μmol)、0.600mL核心溶液及0.200mL碳酸鉀溶液。將反應列隊以在BIOTAGE®起始器(400W)上在120℃下運行微波30min，其中預攪拌10秒並使用固定保持時間。
在微波運行完成後，濃縮反應混合物，然後再溶解於1.8mL DMF中並經由45μM注射器過濾器過濾。以以下條件經由製備型LC/MS純化所得透明溶液：管柱：XBridge C18,19×100mm,5μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含有0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水，含有0.1%三氟乙酸；梯度：40-80% B經10min，然後在100% B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合併含有期望產物之部分且經由離心蒸發來乾燥。**每一反應之梯度端視化合物之極性而變化。
基於以下方法來指定化合物純度。
方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含有10mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水，含有10mM乙酸銨；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3min，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；檢測：UV，在220nm下。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：水，含有0.1%三氟乙酸；移動相B：95：5乙腈：水，含有0.1%三氟乙酸；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3min，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；檢測：UV，在220nm下。
實例322
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0645-599
MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.82(s,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.10-7.03(m,4H),5.99(s,1H),5.79(d,J=10.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.26-2.17(m,4H),2.07-1.99(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.31-1.21(m,1H),0.81(d,J=6.7Hz,3H),0.41-0.26(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=2.02min，純度=98.7%；凝血因子XIa Ki=180nM。
實例323
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0645-600
MS(ESI)m/z：599.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.76(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),7.63(d,J=2.1Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.50(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.23(s,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.16(s,1H), 5.79(d,J=11.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.81(d,J=6.7Hz,3H),0.43-0.29(m,1H)。分析型HPLC(方法A)：RT=2.03min，純度=94.8%；凝血因子XIa Ki=7,500nM。
實例324
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0646-601
MS(ESI)m/z：595.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.81(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),7.61(d,J=2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.04(s,1H),5.78(d,J=10.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.58(s,3H),2.60-2.53(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.31-1.21(m,1H),0.81(d,J=6.7Hz,3H),0.43-0.29(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.91min，純度=97.5%；凝血因子XIa Ki=550nM。
實例325
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0647-602
MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.46(s,1H),7.31-7.18(m,4H),7.11(s,1H),5.85-5.78(m,2H),4.00(d,J=3.1Hz,3H),2.67-2.60(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.95(d,J=12.8Hz,3H),1.86-1.76(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.37-1.28(m,1H),0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.46-0.31(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.05min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=3,900。
實例326
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0647-603
MS(ESI)m/z：649(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.83(s,1H),8.66(d,J=4.9Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.38-7.30(m,4H),6.22(s,1H),5.88(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.69- 2.60(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.48-0.34(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.14min，純度=100%.；凝血因子XIa Ki=640。
實例327
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(2-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0648-604
MS(ESI)m/z：599(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.89(d,J=5.5Hz,1H),8.70-8.66(m,1H),7.85(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.57(d,J=4.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.29(m,4H),5.93,5.91(2s,1H),5.84(d,J=11.0Hz,1H),4.01,4.00(2s,3H),2.66-2.60(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.37-1.27(m,1H),0.87(d,J=6.7Hz,3H),0.45-0.31(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.01min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=3,300nM。
實例329
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0649-605
MS(ESI)m/z：633.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.82(s,1H),8.64(d,J=4.9Hz,1H),7.74(d,J=2.1Hz,1H),7.71-7.64(m,4H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.53-7.44(m,4H),6.26(s,1H),5.88(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.68-2.59(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.48-0.32(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.09min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=380nM。
實例330
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(丙-2-基硫基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0649-606
MS(ESI)m/z：639.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.25(d,J=7.9Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.08(s,1H),5.82(d,J=9.8Hz,1H),3.96 (s,3H),3.49-3.39(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.18(dd,J=6.6,2.0Hz,6H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.42-0.28(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.25min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=400nM。
實例331
製備4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02；6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯-1-磺醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0650-607
MS(ESI)m/z：644(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.85(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.52-7.40(m,6H),6.25(s,1H),5.89(d,J=10.7Hz,1H),4.01(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.48-0.33(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.54min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=130nM。
實例332
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0651-608
MS(ESI)m/z：631(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.86(s,1H),8.67(d,J=4.9Hz,1H),7.70(d,J=2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.26(m,3H),7.17-7.11(m,2H),6.17(s,1H),5.88(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.48-0.33(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.97min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=180nM。
實例333
製備N-[3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯基]甲烷磺醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0651-609
MS(ESI)m/z：658(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.60(m,3H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.16(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),7.03 (s,1H),6.10(s,1H),5.86(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.80(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.89(d,J=7.0Hz,3H),0.49-0.35(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.68min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=1,200nM。
實例334
製備3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0652-610
MS(ESI)m/z：590.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.78(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),7.80(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.59-7.51(m,4H),7.47(s,1H),6.31(s,1H),5.86(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.70-2.59(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.50-0.36(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.8min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=1,600nM。
實例335
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0653-611
MS(ESI)m/z：649(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.84(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.52(dt,J=8.1,3.9Hz,2H),7.47(s,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.23(s,1H),5.88(d,J=10.4Hz,1H),4.00(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.37-1.27(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.49-0.36(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.13min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=3,700nM。
實例336
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲烷磺醯基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0653-612
MS(ESI)m/z：643(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24,9.21(s,1H),9.02,8.79(2s,1H),8.71-8.63(m,J=14.0,4.9Hz,1H),8.17-7.43(m,9H),7.07,6.32(2s,1H),5.99-5.78(m,1H),4.01(d, J=1.8Hz,3H),3.91,3.11(2s,3H),2.70-2.59(m,1H),2.41-2.21(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.99-1.75(m,1H),1.54-1.26(m,2H),0.93-0.85(m,3H),0.55-0.35(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.65min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=1,200nM。
實例337
製備4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲酸甲基酯
Figure 104103366-A0202-12-0654-613
MS(ESI)m/z：623.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.74(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),6.12(s,1H),5.82-5.75(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.44-1.19(m,2H),0.81(d,J=6.7Hz,3H),0.42-0.25(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.91min，純度=98.6%；凝血因子XIa Ki=750nM。
實例338
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(3-甲基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0655-614
MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.47(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.09(s,1H),5.85(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.35-2.22(m,4H),2.14-2.05(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.51-0.37(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.03min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=1,400nM。
實例339
製備4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲腈
Figure 104103366-A0202-12-0655-615
MS(ESI)m/z：590.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J=4.9Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.59(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),6.29(s,1H), 5.87(d,J=10.1Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.49-0.33(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.8min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=290nM。
實例340
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0656-616
MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),8.90(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.47-7.43(m,3H),7.39-7.33(m,2H),6.96(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),6.40(d,J=3.1Hz,1H),5.98(s,1H),5.82(d,J=10.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.79(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.37-1.27(m,1H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.45-0.32(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.02min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=1,300nM。
實例341
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(異喹啉-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0657-617
MS(ESI)m/z：616(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.48(d,J=16.8Hz,1H),9.17(s,1H),8.66-8.58(m,2H),8.43(br.s.,1H),8.24(t,J=9.3Hz,1H),7.90(t,J=1.8Hz,1H),7.82-7.69(m,3H),7.56-7.51(m,2H),7.48(dd,J=8.2,3.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.00(d,J=9.5Hz,1H),5.69(d,J=10.4Hz,1H),3.99(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.19-1.96(m,2H),1.73-1.59(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.85(d,J=5.2Hz,3H),0.41-0.28(m,1H)；分析型HPLC(方法B)：RT=1.32min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=6,500nM。
實例342
製備3-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯甲酸甲基酯
Figure 104103366-A0202-12-0657-618
MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.65(d,J=5.2Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.79 (s,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.58(d,J=S 2 Hz,1H),7.54-7.46(m,4H),6.23(s,1H),5.86(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.78(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.37-1.27(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.50-0.36(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.87min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=2,200nM。
實例343
製備N-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)苯基]甲烷磺醯胺
Figure 104103366-A0202-12-0658-619
MS(ESI)m/z：657.9(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.86(s,1H),8.70(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,4H),6.11(s,1H),5.86(d,J=8.9Hz,1H),4.01(s,3H),2.99(s,3H),2.68-2.61(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.53-1.28(m,2H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.51-0.33(m,1H)；分析型HPLC(方法B)：RT=1.63min，純度=97.8%；凝血因子XIa Ki=450nM。
實例344
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[3-(三氟甲基)苯基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八- 1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0659-620
MS(ESI)m/z：633(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.79(s,1H),8.65(d,J=5.2Hz,1H),7.73-7.64(m,4H),7.61-7.54(m,4H),7.52-7.46(m,2H),6.30(s,1H),5.86(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.14-2.05(m,J=12.1,12.1Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.37-1.27(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.52-0.38(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=2.06min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=4,800nM。
實例345
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0659-621
MS(ESI)m/z：595(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.47(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.9Hz,2H),6.08(s,1H),5.87(d,J=10.1Hz,1H),4.01 (s,3H),3.76(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.48-0.35(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.89min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=350nM。
實例346
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯苯基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0660-622
MS(ESI)m/z：599(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.85(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),7.70(d,J=2.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.59(d,J=5.2Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),6.19(s,1H),5.88(d,J=9.8Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.49-0.34(m,1H)；分析型HPLC(方法B)：RT=2min，純度=95.5%；凝血因子XIa Ki=220nM。
實例347
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(吡啶-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0661-623
MS(ESI)m/z：566.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.55(d,J=5.8Hz,2H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J=5.8Hz,2H),6.34(s,1H),5.87(d,J=10.7Hz,1H),4.01(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.88(d,J=7.0Hz,3H),0.48-0.35(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.52min，純度=98.9%；凝血因子XIa Ki=2,000nM。
實例348
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(異喹啉-7-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0661-624
MS(ESI)m/z：616(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25(d,J=7.3Hz,2H),8.73(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.50(d,J=5.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=5.5Hz,1H), 7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.63-7.56(m,3H),7.53(d,J=4.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.22(s,1H),5.82-5.74(m,1H),3.98(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.25-2.16(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.35-1.25(m,1H),0.85(d,J=7.0Hz,3H),0.47-0.32(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.77min，純度=94.8%；凝血因子XIa Ki=260nM，血漿激肽釋放素Ki=3,600nM。
實例349
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(嘧啶-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0662-625
MS(ESI)m/z：567(M+H)+；1H NMR(500MHZ,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),9.16(s,1H),8.80(s,1H),8.71-8.66(m,3H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=4.9Hz,1H),7.48(s,1H),6.46(s,1H),5.89(d,J=10.4Hz,1H),4.02(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.16-2.07(m,J=13.7Hz,1H),1.87-1.78(m,1H),1.52-1.43(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.89(d,J=6.7Hz,3H),0.48-0.35(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.4min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=16nM，血漿激肽釋放素Ki=3,000nM。
實例350
製備2-[4-(4-氯-2-{1-[(9R,13S)-3,9-二甲基-8-側氧基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-13-基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-基}苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙基酯
Figure 104103366-A0202-12-0663-626
MS(ESI)m/z：631.1(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),8.84(s,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.66-7.46(m,6H),7.43-7.38(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.00(br.s.,1H),6.20(s,1H),5.89-5.82(m,1H),4.01(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.13-2.04(m,J=7.0Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.38-1.28(m,1H),0.89(d,J=6.7Hz,3H),0.51-0.37(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.99min，純度=96.9%；凝血因子XIa Ki=600nM。
實例351
製備(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基}-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0663-627
MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.56-7.52 (m,2H),7.49(s,1H),7.48-7.47(m,2H),7.36(s,1H),6.39(s,1H),6.02(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),4.05(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.67-1.43(m,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.79-0.64(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.55min，純度=95.5%；凝血因子XIa Ki=96nM。
實例352
製備(9R,13S)-13-(4-{5-氯-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-1-基)-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮雜三環[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
Figure 104103366-A0202-12-0664-628
MS(ESI)m/z：649.3(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),8.95(s,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.53(s,1H),7.83(dd,J=8.9,4.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.67-7.56(m,5H),7.49(s,1H),7.36(t,J=8.7Hz,2H),6.46(s,1H),5.96(d,J=10.7Hz,1H),4.03(s,3H),2.70-2.62(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.54-1.45(m,1H),1.41-1.31(m,1H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),0.51-0.38(m,1H)；分析型HPLC(方法A)：RT=1.99min，純度=100%；凝血因子XIa Ki=7nM。
Figure 104103366-A0202-11-0003-1049

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，
    Figure 104103366-A0305-02-0668-1
     其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環基，其中該等芳基及雜環基未經取代或在化合價容許之情況下經一或多個R4取代；環B係未經取代或在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至6員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N及NR3c之雜原子且未經取代或在化合價容許之情況下經一或多個R3取代之5至6員雜環基； G1係
    Figure 104103366-A0305-02-0668-3
    ，其中G3獨立地選自N及CR8a，且G4獨立地選自N及CR8e；X獨立地選自C4-8伸烷基及C4-8伸烯基，其中該等伸烷基及伸烯基經R1及R2取代；或者該等伸烷基及伸烯基之一或多個碳原子可經以下基團替代：O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CHR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2伸烷基； R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、鹵烷基、C1-6烷基(未經取代或經R6取代)、羥基及未經取代或經R6取代之烷氧基及未經取代或經R6取代之C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至相同碳原子時，其一起形成側氧基或C3-6環烷基；視情況，在R1及R2附接至彼此毗鄰之碳原子時，其一起形成鍵或碳環基；R3獨立地選自H、NO2、=O、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、C2-4烯基(未經取代或經R6取代)、C2-4炔基(未經取代或經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、-(CH2)n-S(=O)pR5、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pR5、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；視情況，該雜環基上之兩個毗鄰R3基團可形成未經取代或經R6取代之環；R3c獨立地選自H、D、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R4獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、- C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、-S(=O)2NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(未經取代或經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；或者，R5及R5與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經R6取代之雜環；R6獨立地選自H、D、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、胺基、C1-3鹵烷基及C1-3烷基；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)CF3、
    Figure 104103366-A0305-02-0670-4
    Figure 104103366-A0305-02-0671-5
     R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF2及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)、鹵素、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2；R10'獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)； R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基、苯基及雜環基；R12在每次出現時獨立地選自H、未經取代或經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經C1-4烷基取代之雜環；R13在每次出現時獨立地選自H、C1-4鹵烷基、C1-4烷基、C(=O)OH、C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)O(CH2)2O(C1-4烷基)、C(=O)O(C1-4鹵烷基)、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1-4烷基)、C(=O)N(C1-4烷基)2及-C(=O)NH(C1-4烷氧基)；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，該化合物具有式(IIa)：
    Figure 104103366-A0305-02-0672-6
     其中：環A獨立地選自6員芳基及5至6員雜環基；環B係5至6員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N及NR3c之雜原子之5至6員雜環基； G1係
    Figure 104103366-A0305-02-0673-7
    ，其中G3獨立地選自N及CR8a，且G4獨立地選自N及CR8e；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CHR13NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、羥基及烷氧基(未經取代或經R6取代)及未經取代或經R6取代之C3-5環烷基；R3獨立地選自H、=O、鹵素、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、D、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、-(CH2)0-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R4獨立地選自H、OH、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(未經取代或經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、C3-10碳環基及4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R6獨立地選自H、D、OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、 鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C3-10碳環基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R10取代；R7獨立地選自H、羥基、鹵素、C1-2鹵烷基及C1-2烷基；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2,C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)CF3、
    Figure 104103366-A0305-02-0674-8
    Figure 104103366-A0305-02-0675-9
     R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF2及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12及-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R10'獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、未經取代或經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經C1-4烷基取代之雜環；R13在每次出現時獨立地選自H、CF3、C(=O)OH、 C(=O)O(C1-4烷基)及-C(=O)NH2(C1-4烷氧基)；n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  3. 如請求項2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，該化合物具有式(IIb)：
    Figure 104103366-A0305-02-0676-10
     其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；環B係5至6員雜環基或包含碳原子及1至4個選自N及NR3c之雜原子之5至6員雜環基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；G3獨立地選自N及CR8a；G4獨立地選自N及CR8e；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及- (CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C(=O)NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R5獨立地選自H及未經取代或經鹵素及羥基取代之C1-4烷基；R6獨立地選自H、D、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl、Br、CF3及CH3；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)CF3、
    Figure 104103366-A0305-02-0677-11
    Figure 104103366-A0305-02-0678-12
     R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF2及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CONR12R12、-(CH2)nC(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R10'獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n- OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、未經取代或經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2、3及4之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  4. 如請求項3之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；環B係包含碳原子及1至4個選自N及NR3c之雜原子之5至6員雜芳基；W獨立地選自(CR1R2)1-2、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；G3係CR8a；G4係CR8e；R1及R2獨立地選自H、D、鹵素、CF3、C1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-C(=O)R5及-(CH2)n-C(=O)OR5；R3c獨立地選自H、鹵烷基、C1-4烷基(未經取代或經R6取代)、-(CH2)1-2-OH、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)1-2-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C(=O)NH2、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R5獨立地選自H及C1-4烷基； R6獨立地選自H、-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl、Br及甲基；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、 NHC(=O)CF3、
    Figure 104103366-A0305-02-0680-13
    、
    Figure 104103366-A0305-02-0680-14
    、
    Figure 104103366-A0305-02-0680-15
    、
    Figure 104103366-A0305-02-0680-16
    、
    Figure 104103366-A0305-02-0680-17
     R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、OCHF2及OCH3；R8d獨立地選自H、F及Cl；R8e獨立地選自H、F及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CONR12R12、-(CH2)n-C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)pNR12R12；R10'獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)及-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、未經取代或經R11取代之C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  5. 一種式(IIIb)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，
    Figure 104103366-A0305-02-0682-18
     其中：環A獨立地選自苯基及5至6員雜環基；G1獨立地選自芳基、C3-6環烷基及5至6員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基經1-4個R8取代；G2獨立地選自N及CR3b；G7獨立地選自N及CR3；G8獨立地選自N及CR3；前提係G2、G7及G8中之至少一者係N；R1及R2獨立地選自H、鹵素、CF3、G1-6烷基及羥基；R3獨立地選自H、鹵素、鹵烷基、G1-4烷基(未經取代或經R6取代)、C2-4烯基(未經取代或經R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(s)NR9C(=O)R5、未經取代或經R11取代之-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、未經取代或經R11取代之-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；視情況，該等碳環基及雜環基上之兩個毗鄰R3基團可形成未經取 代或經R6取代之環；R3a獨立地選自H及鹵素；R3b獨立地選自H、鹵素、甲基及CN；R4獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R5獨立地選自H、C1-4烷基(未經取代或經鹵素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經取代胺基取代)、-(CH2)n-C3-10碳環基及-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等碳環基及雜環基未經取代或經R6取代；R6獨立地選自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、鹵素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-4至10員雜環基及-O-(CH2)n-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R7獨立地選自H、F、Cl及甲基；R8獨立地選自H、鹵素、CN、NH2、C1-6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3-6環烷基及4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R9係H或C1-6烷基；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基(未經取代或經R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、 NR12S(=O)pC1-6烷基及S(=O)PNR12R12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6環烷基及苯基；R12在每次出現時獨立地選自H、C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基及雜環基，或R12及R12與二者同時附接之氮原子一起形成未經取代或經C1-4烷基取代之雜環；n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數；且p在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  6. 一種式(IVa)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，
    Figure 104103366-A0305-02-0684-19
     其中： 環A獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0684-22
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0684-23
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0684-24
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0684-21
     R1及R2獨立地選自H、F、C1-4烷基及OH； R1a在每次出現時獨立地選自H、F、CH3及OH；R3獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C2-4烯基(未經取代或經取代之C(=O)OH)、CN及-(CH2)n-OH；R4獨立地選自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6環烷基、芳基及5至6員雜環基，其中該等環烷基、芳基及雜環基未經取代或經R6取代；R6獨立地選自OH、NH2、鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6環烷基、4至10員雜環基及-O-4至10員雜環基，其中該等環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R8a獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、C(=O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(=O)C1-4烷基、芳基、C3-6環烷基及4至12員雜環基，其中該等芳基、環烷基及雜環基未經取代或經R10取代；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H、F、Cl、CH3及OCH3；R10獨立地選自C1-6烷基、-C3-6環烷基、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CN及OC1-5烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1及2之整數。
  7. 如請求項3之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中： 環A獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0685-26
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0685-28
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0685-29
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0685-25
     環B獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0686-31
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0686-32
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0686-33
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0686-30
     W獨立地選自CHR1a、O、NH及N(C1-4烷基)；R1獨立地選自H及C1-4烷基；R1a獨立地選自H、F、CH3及羥基；R2獨立地選自H及羥基；R3獨立地選自H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基；R3c獨立地選自H、CF2H、CF3、C1-4烷基及CD3；R4獨立地選自H及F；R8b獨立地選自H及F；R8c獨立地選自H及Cl；R10獨立地選自H、C1-6烷基(未經取代或經R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基(未經取代或經R11取代)、-(CH2)n-O-4至10員雜環基、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、Si(C1-4烷基)3及-(CH2)n-OR12；R11在每次出現時獨立地選自H、鹵素及C1-5烷基；且n在每次出現時係獨立地選自0、1、2、3及4之整數。
  8. 如請求項2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接 受之鹽，其中： 環A獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0687-35
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-36
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-37
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-38
    ，及
    Figure 104103366-A0305-02-0687-53
     環B獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0687-55
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-54
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-42
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-39
     G1獨立地選自
    Figure 104103366-A0305-02-0687-45
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-47
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-49
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-50
    ，
    Figure 104103366-A0305-02-0687-44
    Figure 104103366-A0305-02-0688-51
    Figure 104103366-A0305-02-0689-52
     W獨立地選自CHR1、O、NH及N(C1-4烷基)；Y獨立地選自-CH2NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-；R1及R2獨立地選自H、F、C1-4烷基及羥基；R3獨立地選自H、=O、F、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4 烷基；R3c獨立地選自H、CF2H、CF3、C1-4烷基及CD3；R4獨立地選自H、F及C1-4烷基；且R7係H。
  9. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療及/或預防血栓栓塞性病症之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該血栓栓塞性病症選自動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症及心臟腔室或周邊循環中之血栓栓塞性病症。
  12. 如請求項11之用途，其中該血栓栓塞性病症選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、短暫性缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。
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