KR20240017118A - 인자 XIa 억제제로서의 헤테로시클릭 P2' 기를 갖는 마크로사이클 - Google Patents

인자 XIa 억제제로서의 헤테로시클릭 P2' 기를 갖는 마크로사이클 Download PDF

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인다와티 드 루카
티아난 팡
우 양
위펑 왕
앤드루 케이. 딜거
쿠마르 발라샨무가 파비세티
윌리엄 알. 유잉
예헝 주
루스 알. 웩슬러
도널드 제이. 피. 핀토
마이클 제이. 오르왓
레온 엠. 2세 스미스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 선택적 인자 XIa 억제제, 또는 FXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그를 사용하여 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00532

상기 식에서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

인자 XIa 억제제로서의 헤테로시클릭 P2' 기를 갖는 마크로사이클 {MACROCYCLES WITH HETROCYCLIC P2' GROUPS AS FACTOR XIA INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2014년 1월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/933,942 및 2014년 10월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/058,293에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로, 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제인 신규 마크로시클릭 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 연관된 망막 혈관 투과성의 치료를 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
혈전색전성 질환은 항응고제 예컨대 와파린 (쿠마딘(COUMADIN)®), 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH) 및 합성 펜타사카라이드 및 항혈소판제 예컨대 아스피린 및 클로피도그렐 (플라빅스(PLAVIX)®)의 유용성에도 불구하고 선진국에서 주요 사망 원인으로 남아 있다. 경구 항응고제 와파린은 응고 인자 VII, IX, X 및 프로트롬빈의 번역후 성숙을 억제하며, 정맥 및 동맥 혈전증 둘 다에 효과적인 것으로 입증된 바 있다. 그러나, 그의 용법은 그의 좁은 치료 지수, 치료 효과의 느린 개시, 다수의 식이 및 약물 상호작용, 및 모니터링 및 용량 조정에 대한 필요로 인해 제한된다. 따라서 광범위한 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 항응고제를 발견하고 개발하는 것이 점점 더 중요해지고 있다.
하나의 접근법은 응고 인자 XIa (FXIa)의 억제를 표적화함으로써 트롬빈 생성을 억제하는 것이다. 인자 XIa는, 인자 VII (FVII)에 대한 조직 인자 (TF)의 결합으로 인자 VIIa (FVIIa)를 생성함으로써 생체내 개시되는 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 세린 프로테아제이다. 생성된 TF:FVIIa 복합체는 인자 IX (FIX) 및 인자 X (FX)를 활성화시키고, 이는 인자 Xa (FXa)의 생산을 유발한다. 생성된 FXa는 소량의 트롬빈으로의 프로트롬빈의 변환을 촉매화하고, 이후에 이 경로는 조직 인자 경로 억제제 (TFPI)에 의해 차단된다. 이어서, 응고의 과정은 촉매량의 트롬빈에 의한 인자 V, VIII 및 XI의 피드백 활성화를 통해 추가로 전파된다. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007).) 생성된 트롬빈의 버스트는 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 이는 중합하여 혈전의 구조적 프레임워크를 형성하고, 응고의 주요 세포 성분인 혈소판을 활성화시킨다 (Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). 따라서, 인자 XIa는 상기 증폭 루프를 전파하는데 주요 역할을 하며, 이에 따라 항혈전 요법에 대한 매력적인 표적이다.
응고의 개시의 대안적 방식은 혈액이 인공 표면에 노출되는 경우에 작동한다. 이 과정은 또한 접촉 활성화로 명명된다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 입체형태 변화를 유발하며, 그에 의해 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 용이하게 한다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 포함한 다수의 표적 단백질을 갖는다.
혈장 프리칼리크레인은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 35 내지 50 μg/mL로 존재한다. 유전자 구조는 인자 XI의 것과 유사하다. 전체적으로, 혈장 칼리크레인의 아미노산 서열은 인자 XI과 58% 상동성을 갖는다. 혈장 칼리크레인은 다수의 염증성 장애에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 혈장 칼리크레인의 주요 억제제는 세르핀 C1 에스테라제 억제제이다. C1 에스테라제 억제제에서의 유전자 결핍을 앓는 환자는 얼굴, 손, 인후, 위장관 및 생식기의 간헐적 종창을 초래하는 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓는다. 급성 에피소드 동안 형성된 수포는 높은 수준의 혈장 칼리크레인을 함유하며, 이는 고분자량 키니노겐을 절단하여 브라디키닌을 유리시켜 증가된 혈관 투과성으로 이어진다. 보다 대형 단백질 혈장 칼리크레인 억제제로의 치료는 증가된 혈관 투과성을 유발하는 브라디키닌의 방출을 예방함으로써 HAE를 효과적으로 치료하는 것으로 제시된 바 있다 (Lehmann, A., "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종을 앓는 환자에서 비정상적으로 풍부하다. 혈장 칼리크레인이 당뇨병성 래트에서의 망막 혈관 기능장애에 기여하는 것으로 최근에 공개된 바 있다 (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). 게다가, 혈장 칼리크레인 억제제 ASP-440의 투여는 당뇨병성 래트에서의 망막 혈관 투과성 및 망막 혈류 이상 둘 다를 호전시켰다. 따라서, 혈장 칼리크레인 억제제는 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 연관된 망막 혈관 투과성을 감소시키기 위한 치료로서의 유용성을 가질 것이다. 당뇨병의 다른 합병증 예컨대 뇌출혈, 신병증, 심근병증 및 신경병증 (이들 모두는 혈장 칼리크레인과 연관됨)이 또한 혈장 칼리크레인 억제제에 대한 표적으로서 고려될 수 있다.
지금까지, 어떤 소분자 합성 혈장 칼리크레인 억제제도 의학적 용도로 승인된 바 없다. 대형 단백질 혈장 칼리크레인 억제제는 에칼란티드(Ecallantide)에 대해 보고된 바와 같이, 아나필락시스성 반응의 위험을 나타낸다. 따라서 혈장 칼리크레인을 억제하고, 아나필락시스를 유발하지 않고, 경구로 이용가능한 화합물에 대한 필요성이 남아 있다. 게다가, 공지된 기술분야에서의 분자는 고도의 극성 및 이온화성 구아니딘 또는 아미딘 관능기를 특색으로 한다. 이러한 관능기는 소화관 투과성 및 따라서 경구 유용성으로 제한될 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다.
본 발명은 선택적 인자 XIa 억제제 또는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 억제제로서 유용한 신규 마크로시클릭 화합물, 그의 유사체, 예컨대 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종과 연관된 망막 혈관 투과성의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
I. 본 발명의 화합물
한 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 6-원 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고;
고리 B는 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릴, 또는 탄소 원자 및 N, NR3c, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하며 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고;
G1은 독립적으로 C3-10 카르보시클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R8로 임의로 치환되고;
X는 독립적으로 C4-8 알킬렌 및 C4-8 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 R1 및 R2로 치환되고; 다르게는 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, C=O, S(=O)p, S(=O)pNH, 및 NR15에 의해 대체될 수 있고;
Y는 독립적으로 -CR13NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)pNH-, -NHS(=O)p-, 및 C1-2 알킬렌으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, 할로알킬, C1-6 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 히드록실, 및 R6으로 임의로 치환된 알콕시, 및 R6으로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 임의로, R1 및 R2가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 옥소 기 또는 C3-6 시클로알킬을 형성하고; 임의로, R1 및 R2가 서로에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 결합 또는 카르보시클릴을 형성하고; 임의로, R1 및 R15 또는 R2 및 R15는 함께 고리를 형성하고;
R3은 독립적으로 H, NO2, =O, 할로겐, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알키닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)R5, -(CH2)n-C(=O)OR5, -(CH2)n-NR9C(=O)OR5, -(CH2)n-NR9C(=O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5, -(CH2)n-S(=O)pR5, -(CH2)n-S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(=O)pR5, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 헤테로시클릴 상의 2개의 인접한 R3 기는 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)0-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -CO2(C1-4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4 알킬), -C(=O)N(C1-4 알킬)2, -S(=O)2C1-4 알킬, -S(=O)2NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고; 다르게는, R5와 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R6으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 아미노, C1-3할로알킬, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 할로겐, -(CH2)nCN, C1-6 알킬, 아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 카르복실, 카르복실 에스테르, 아미드, 할로알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 할로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬카르보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술폰아미드, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 -(CH2)n-4- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
다르게는, 2개의 인접한 R8 기는 함께 R10으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), 할로겐, -(CH2)nCN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, -(CH2)nC(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, S(=O)pNR12R12, 및 C(=NOH)NH2로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, R11로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 독립적으로 각 경우에, H, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4 알킬), C(=O)O(CH2)2O(C1-4 알킬), C(=O)O(C1-4 할로알킬), CH2C(=O)OH, CH2C(=O)O(C1-4 알킬), C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-4 알킬), C(=O)N(C1-4 알킬)2, 및 -C(=O)NH(C1-4 알콕시)로부터 선택되고;
R15는 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 6-원 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로사이클은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고;
고리 B가 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
G1이 독립적으로 C3-10 카르보사이클 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R8로 임의로 치환되고;
X가 독립적으로 C4-8 알킬렌 및 C4-8 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 R1 및 R2로 치환되고; 다르게는 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, C=O, S(=O)p, S(=O)pNH, NH, 및 N(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y가 독립적으로 -CR13NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)pNH-, -NHS(=O)p-, 및 C1-2 알킬렌으로부터 선택되고;
R1 및 R2가 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-6 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 히드록실, 및 알콕시 (R6으로 임의로 치환됨), 및 R6으로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 임의로, R1 및 R2가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 옥소 기 또는 C3-6 시클로알킬을 형성하고; 임의로, R1 및 R2가 서로에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 결합 또는 카르보사이클을 형성하고;
R3이 독립적으로 H, NO2, =O, 할로겐, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알키닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)R5, -(CH2)n-C(=O)OR5, -(CH2)n-NR9C(=O)OR5, -(CH2)n-NR9C(=O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 카르보사이클 및 헤테로사이클 상의 2개의 인접한 R3 기가 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R4가 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, -C(=O)OH, -CH2C(=O)OH, -CO2(C1-4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4 알킬), -C(=O)N(C1-4 알킬)2, -S(=O)2C1-4 알킬, S(=O)2NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고;
R5가 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 다르게는, R5와 R5가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R6으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6이 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클, 및 -O-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
R7이 독립적으로 H, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 아미노, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R8이 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 할로알킬카르보닐아민, 알킬카르보닐, 히드록실, 알콕시, 할로알콕시, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 -(CH2)n-4- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
다르게는, 2개의 인접한 R8 기가 R10으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10이 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로사이클 (R11로 임의로 치환됨), 할로겐, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OH, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, 및 C(=NOH)NH2로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
R12가 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13이 독립적으로 각 경우에, H, 할로겐, C1-4 할로알킬, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CO2(CH2)2O(C1-4 알킬), CO2(C1-4 할로알킬), CO2(CH2)2SO2(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -CONH(C1-4 알콕시), -CO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -CO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CONH(CH2)2O(C1-4 알킬), -CONH(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -CON(C1-4 알킬)(CH2)2O(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)(CH2)2N(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6 카르보사이클, 및 -(CH2)0-1-(CO)0-1-(V)0-1-(CH2)0-2-(탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 0-2개의 R14로 치환되고;
R14가 독립적으로 각 경우에, 할로겐, OH, CHF2, CF3, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V가 독립적으로 O, NH 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
n이 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p가 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 6-원 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로사이클은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R4로 임의로 치환되고;
고리 B가 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R3으로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
G1이 독립적으로 C3-10 카르보사이클 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 원자가가 허용되는 경우에 1개 이상의 R8로 임의로 치환되고;
X가 독립적으로 C4-8 알킬렌 및 C4-8 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 및 알케닐렌은 R1 및 R2로 치환되고; 다르게는 상기 알킬렌 및 알케닐렌의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, C=O, S(O)p, S(O)pNH, NH, 및 N(C1-4 알킬)에 의해 대체될 수 있고;
Y가 독립적으로 -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2이 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-6 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 히드록실, 및 알콕시 (R6으로 임의로 치환됨), 및 R6으로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고; 임의로, R1 및 R2가 동일한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 옥소 기 또는 C3-6시클로알킬을 형성하고; 임의로, R1 및 R2가 서로에 인접한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 함께 이들은 결합 또는 카르보사이클을 형성하고;
R3이 독립적으로 H, NO2, =O, 할로겐, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4알키닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(O)NR5R5, -(CH2)n-C(O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5, -(CH2)n-S(O)pR12, -(CH2)n-S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pR12, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 카르보사이클 및 헤테로사이클 상의 2개의 인접한 R3 기가 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R4가 독립적으로 H, OH, NH2, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -CH2OH, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2, S(O)2NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고;
R5가 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 다르게는, R5와 R5가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R6으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6이 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클, 및 -O-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
R7이 독립적으로 H, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 아미노, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R8이 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 할로알킬카르보닐아민, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 -(CH2)n-4- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R9가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10이 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -O-4- 내지 10-원 헤테로사이클 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5 알킬, -(CH2)n-OR11, 및 -(CH2)n-NR11R11로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 R11과 R11이 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12가 R11로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
n이 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p가 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00002
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 6-원 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로사이클은 1-4개의 R4로 치환되고;
고리 B는 1-4개의 R3으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
G1은 독립적으로 C3-10 카르보사이클 및 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R8로 치환되고;
Y는 독립적으로 -NH-C(O)- 및 -C(O)-NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 히드록실, 및 알콕시 (R6으로 임의로 치환됨), 및 R6으로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, =O, 할로겐, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4 알키닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(O)NR5R5, -(CH2)n-C(O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5, -(CH2)n-S(O)pR12, -(CH2)n-S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pR12, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 카르보사이클 및 헤테로사이클 상의 2개의 인접한 R3 기는 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), -C(O)N(C1-4 알킬)2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), C3-10 카르보사이클 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 다르게는, R5와 R5는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 R6으로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 -(CH2)n-4- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R9는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 독립적으로 C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -O-4- 내지 10-원 헤테로사이클 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)n-OC1-5 알킬, -(CH2)n-OR11, 및 -(CH2)n-NR11R11로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되거나, 또는 R11과 R11은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 R11로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pat00003
로부터 선택되고;
고리 B가
Figure pat00004
이고;
----가 임의적인 결합이고;
G1이 독립적으로
Figure pat00005
로부터 선택되고;
Y가 -C(O)NH-이고;
R1 및 R2이 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, 할로알킬, 및 -NHC(O)OC1-4 알킬로부터 선택되며; 단 오로지 1개의 R3이 고리 상에 존재하고,
R4가 독립적으로 H, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7이 H인
화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pat00006
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 6-원 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 또는 탄소 원자 및 N, NR3c, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴이고;
G1은 독립적으로 C3-6 카르보시클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 1-4개의 R8로 치환되고;
W는 독립적으로 (CR1R2)1-2, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -CR13NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 히드록실, 및 알콕시 (R6으로 임의로 치환됨), 및 R6으로 임의로 치환된 C3-5 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)R5, 및 -(CH2)n-C(=O)OR5로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 H, OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-4 알킬), -C(=O)N(C1-4 알킬)2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), C3-10 카르보시클릴 및 4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, C1-2할로알킬, 및 C1-2알킬로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 할로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 히드록시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, 및 -(CH2)n-4- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
다르게는, 2개의 인접한 R8 기 및 G1은
Figure pat00007
로부터 선택된 융합된 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R9는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, -(CH2)nCN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, -(CH2)nC(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, 및 -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R10'는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), 및 -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, R11로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 독립적으로 각 경우에, H, CF3, C(=O)OH, C(=O)O(C1-4 알킬), 및 -C(=O)NH2(C1-4 알콕시)로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIb>
Figure pat00008
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 또는 탄소 원자 및 N, NR3c, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
W는 독립적으로 (CR1R2)1-2, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -CH2NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
G3은 독립적으로 N 및 CR8a로부터 선택되고;
G4는 독립적으로 N 및 CR8e로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, CF3, C1-6 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)R5, 및 -(CH2)n-C(=O)OR5로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, 및 할로겐 및 히드록실로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, 및 CH3으로부터 선택되고;
R8a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, C1-2알킬, C1-2할로알킬, OH, OC1-2알킬, OC1-2할로알킬, C(=O)OH, C(=O)OC1-3알킬, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-2할로알킬, C(=O)NH아릴알킬, C(=O)C1-3알킬, NHC(=O)OC1-2알킬, NHC(=O)C1-2할로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, OCHF2, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R8d는 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8e는 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR12R12, -(CH2)nC(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, 및 -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, R11로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
고리 B가 탄소 원자 및 N 및 NR3c로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
W가 독립적으로 (CR1R2)1-2, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y가 독립적으로 -CH2NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
G3이 CR8a이고;
G4가 CR8e이고;
R1 및 R2가 독립적으로 H, D, 할로겐, CF3, C1-6 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(=O)R5, 및 -(CH2)n-C(=O)OR5로부터 선택되고;
R3c가 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R4가 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C(=O)NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7이 독립적으로 H, F, Cl, Br, 및 메틸로부터 선택되고;
R8a가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -(CH2)nCN, -(CH2)nNH2, CH3CHF2, CCH3F2, CF3, OH, OCH3, OCF3, OCHF2, C(=O)CH3, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH2CF3, C(=O)NHCH2Ph, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)CF3,
Figure pat00009
로부터 선택되고;
R8b가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c가 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R8d가 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8e가 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R10이 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR12R12, -(CH2)n-C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R10'가 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), 및 -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12가 각 경우에, 독립적으로 H, R11로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n이 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p가 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인
화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIc>
Figure pat00010
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
고리 B는 탄소 원자 및 N 및 NR3c로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
W는 독립적으로 (CR1R2)1-2, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -CH2NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, D, F, C1-4 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), 및 CN으로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN; C(=O)NH2, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IId의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IId>
Figure pat00011
상기 식에서
----는 임의적인 결합이고;
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
W는 독립적으로 CHR1a, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
G5는 독립적으로 CH2 및 NR3c로부터 선택되고;
G6은 독립적으로 CH2 및 NR3c로부터 선택되며;
단 G5가 CH2인 경우에, G6은 NR3c이고; G5가 NR3c인 경우에, G6은 CH2이고, 오로지 1개의 R3c가 고리 상에 존재하고;
Y는 독립적으로 -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 H, D, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, D, 및 OH로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, R6으로 임의로 치환된 페닐, R6으로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 R6으로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, 및 C(=O)NH2로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, 및 -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIe>
Figure pat00012
상기 식에서
고리 A는 독립적으로
Figure pat00013
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 H, D, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, D, 및 OH로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, CHF2, CD3, CH3, CH2CH2OH, CH2C(=O)OH, SO2CH3, R6으로 임의로 치환된 페닐, 및 R6으로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, 및 C(=O)NH2로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, CF3, CHF2, CH2F, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, -(CH2)n-C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIf의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIf>
Figure pat00014
상기 식에서
고리 A는 독립적으로
Figure pat00015
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 H, D, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, D, 및 OH로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, CHF2, CD3, CH3, SO2CH3, R6으로 임의로 치환된 페닐, 및 R6으로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, R6으로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 OH, =O, NH2, CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, CF3, CHF2, C(CH3)2OH, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pat00016
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로 H, D, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R2가 독립적으로 H, D, 및 OH로부터 선택되고;
R3c가 독립적으로 H, CHF2, CD3, CH3, SO2CH3, R6으로 임의로 치환된 페닐, 및
Figure pat00017
로부터 선택된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 H, OH, OC1-4 알킬, CN, F, Cl, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8b가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c가 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10이 독립적으로 H, CF3, CHF2, C(CH3)2OH, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12가 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12가 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n이 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인
화학식 IIf의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIg의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIg>
Figure pat00018
상기 식에서
고리 A는 독립적으로
Figure pat00019
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 H, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H 및 OH로부터 선택되고;
R3c는 독립적으로 H, CHF2, CD3, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, CF3, CHF2, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure pat00020
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
G1은 독립적으로 아릴, C3-6시클로알킬 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 1-4개의 R8로 치환되고;
G2는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)R5, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NHC(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CHNR5R5, -(CH2)n-NHC(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-NHS(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 카르보사이클 및 헤테로사이클 상의 2개의 인접한 R3 기는 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R3a는 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 및 CN으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보사이클 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클은 R10으로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로사이클 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, 및 -(CH2)n-NR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IIIb>
Figure pat00021
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
G1은 독립적으로 아릴, C3-6시클로알킬 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 1-4개의 R8로 치환되고;
G2는 독립적으로 N 및 CR3b로부터 선택되고;
G7은 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되고;
G8은 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되며;
단 G2, G6, 및 G7 중 적어도 1개는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), C2-4알케닐 (R6으로 임의로 치환됨), CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)OR5, -(CH2)n-NHC(=O)R5, -(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NHC(NH)NHR5, -(CH2)n-N=CHNR5R5, -(CH2)n-NHC(=O)NR5R5, -(CH2)n-C(=O)NR5R5, -(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-S(=O)pNR5R5, -(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5, R11로 임의로 치환된 -(CH2)n-NHS(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고; 임의로, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 상의 2개의 인접한 R3 기는 R6으로 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있고;
R3a는 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 메틸, 및 CN으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, 및 메틸로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, C1-6 알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(=O)pC1-6 알킬, NR12S(=O)pC1-6 알킬, 및 S(=O)pNR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IVb>
Figure pat00022
상기 식에서
고리 A는 독립적으로
Figure pat00023
로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, 및 OH로부터 선택되고;
R1a는 각 경우에, 독립적으로 H, F, CH3, 및 OH로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C2-4알케닐 (임의로 치환된 C(=O)OH), CN, 및 -(CH2)n-OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, CN, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 OH, NH2, 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, =O, C3-6 시클로알킬, 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, C(=O)CH3, CF3, OCHF2, NHC(=O)C1-4 알킬, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 4- 내지 12-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 C1-6 알킬, -C3-6 시클로알킬, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CN, 및 OC1-5 알킬로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pat00024
로부터 선택되고;
고리 B가 독립적으로
Figure pat00025
로부터 선택되고;
W가 독립적으로 CHR1a, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로 H F, CH3, 및 히드록실로부터 선택되고;
R2가 독립적으로 H 및 히드록실로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, OC1-4 알킬, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬, 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R3c가 독립적으로 H, CF2H,CF3, C1-4 알킬, 및 CD3으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8b가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c가 독립적으로 H 및 Cl로부터 선택되고;
R10이 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR12R12, Si(C1-4 알킬)3, 및 -(CH2)n-OR12로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-5 알킬로부터 선택되고;
n이 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
다른 가변기가 상기 화학식 IVb에 정의된 바와 같은 것인
화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pat00026
로부터 선택되고;
고리 B가 독립적으로
Figure pat00027
로부터 선택되고;
W가 독립적으로 CHR1a, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a가 독립적으로 H F, CH3, 및 히드록실로부터 선택되고;
R2가 독립적으로 H 및 히드록실로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, OC1-4 알킬, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬, 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R3c가 독립적으로 H, CF2H,CF3, C1-4 알킬, 및 CD3으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8b가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c가 독립적으로 H 및 Cl로부터 선택되고;
R10이 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, F, Cl, Br, CN, C(=O)NR12R12, Si(C1-4 알킬)3, 및 -(CH2)n-OR12로부터 선택되고;
R11이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 및 C1-5 알킬로부터 선택되고;
n이 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
다른 가변기가 상기 화학식 IIc에 정의된 바와 같은 것인
화학식 IIc의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pat00028
로부터 선택되고;
고리 B가 독립적으로
Figure pat00029
로부터 선택되고;
G1이 독립적으로
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
로부터 선택되고;
W가 독립적으로 CHR1, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y가 독립적으로 -NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2가 독립적으로 H, F, C1-4 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, =O, F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, CH3, CN, -(CH2)0-2-OH, OC1-4 알킬, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)0-1-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -S(=O)2C1-4 알킬, 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R3c가 독립적으로 H, CF2H, CF3, C1-4 알킬, 및 CD3으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H, F, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7이 H이고;
다른 가변기가 상기 화학식 IIa에 정의된 바와 같은 것인
화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pat00034
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
W는 독립적으로 CHR1a, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R1a는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로알킬, 및 C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), F, CN, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OH, -S(=O)2C1-4알킬, 및 -NHC(=O)OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, 및 CN으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, Cl, 및 메틸로부터 선택되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, C(=O)NR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, 및 -(CH2)n-NR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure pat00035
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
W는 독립적으로 (CR1R2)1-2, O, NH, 및 N(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Y는 독립적으로 -NH-, -NHC(=O)- 및 -C(=O)NH-로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, CF3, C1-6 알킬, 및 히드록실로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, 할로알킬, 및 C1-4알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)0-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)0-2-C(=O)OH, 및 -C(=O)OC1-4 알킬로부터 선택되고; 오로지 1개의 R3c가 고리 상에 존재하고;
R4는 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CN, C3-6 시클로알킬, 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 치환된 아미노로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고;
R6은 독립적으로 -(CH2)n-OH, =O, NH2, -(CH2)n-CN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -O-(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 메틸로부터 선택되고;
R8a는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, C(=O)CH3, CHF2, CF3, CCH3F2, OCHF2, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 R10으로 임의로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8b는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R8c는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬 (R11로 임의로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬 (R11로 임의로 치환됨), -(CH2)n-O-4- 내지 10-원 헤테로시클릴 (R11로 임의로 치환됨), F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CONR12R12, C(=O)OR12, Si(C1-4 알킬)3, -(CH2)n-OR12, 및 -(CH2)n-NR12R12로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-5 알킬, -(CH2)n-OH, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R12는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는 R12와 R12는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
p는 각 경우에, 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
한 실시양태에서, G1은 독립적으로
Figure pat00036
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 독립적으로 각 경우에, H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, G1은
Figure pat00037
이고, 여기서 R8은 독립적으로 각 경우에, H, 할로겐, CN, 메틸, 에틸, CF3 CHF2, OMe, OEt, OCF3, OCHF2, 아릴, C3-6 시클로알킬, 및 4- 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, G1은
Figure pat00038
이며,
Figure pat00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, G1은
Figure pat00040
이고, 여기서 R8a는 독립적으로 H, F, OCH3, OCHF2, 및
Figure pat00041
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8b는 독립적으로 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8b는 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8c는 Cl이다.
또 다른 실시양태에서, G1은
Figure pat00042
이며,
Figure pat00043
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, G1은
Figure pat00044
이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 고리 A가 독립적으로 이미다졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리디논, 피리다진, 피리다지논, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIIa, IIIb, IVb, V, 및 VI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00045
는 독립적으로
Figure pat00046
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00047
는 독립적으로
Figure pat00048
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00049
는 독립적으로
Figure pat00050
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00051
는 독립적으로
Figure pat00052
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00053
는
Figure pat00054
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00055
는
Figure pat00056
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00057
는
Figure pat00058
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00059
는
Figure pat00060
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00061
는
Figure pat00062
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00063
는
Figure pat00064
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00065
는
Figure pat00066
이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 독립적으로
Figure pat00067
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 독립적으로
z,
Figure pat00068
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 독립적으로
Figure pat00069
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure pat00070
이고, 여기서 R3c는 독립적으로 H, CHF2, CD3, CH3, 및 SO2CH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 H, OH, F, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 H 및 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 독립적으로 각 경우에, H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 각 경우에, H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 H이고, 다른 것은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 =O이다.
한 실시양태에서, 고리 B는 탄소 원자 및 N 및 NR3c로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴이고; R3은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(=O)R5, 및 -(CH2)n-C(=O)OR5로부터 선택되고; R3c는 독립적으로 H, 할로알킬, C1-4 알킬 (R6으로 임의로 치환됨), -(CH2)1-2-OH, C(=O)C1-4 알킬, -(CH2)1-2-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, S(=O)pC1-6 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고; R5는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (할로겐, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐로 임의로 치환됨), -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R6으로 임의로 치환되고; R6은 독립적으로 OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, 할로겐, C1-6 알킬, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)OC1-4 알킬, -(CH2)n-OC1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보시클릴, -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 R10으로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에 예시된 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
에틸 2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산;
2-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)아세토니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(10R,14S)-5-클로로-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
2-[(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트;
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트;
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트;
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트;
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트;
메틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 비스-트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온;
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-11-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9S,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로 아세테이트;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시} 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(히드록실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9S,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(6-옥소-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
5-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)피리딘-3-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조산;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-{6-옥소-4-[5-(프로판-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-에틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{5-클로로-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-페닐페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-에틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{5-브로모-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-3-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
메틸 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
(9R,13S)-13-(4-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)카르바메이트 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-15-윰-15-올레이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(5-브로모-4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{4,5-디클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-3-클로로-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
N-벤질-4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤즈아미드;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴;
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-(디플루오로메톡시)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-메톡시-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
3-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]벤조니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(피라진-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피라진-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피라진-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(4-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
(9R,13S)-13-[4-(2,5-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13R)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트;
(9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리다진-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피페리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(1H-이미다졸-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-4-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[2-(아미노메틸)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-히드록시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(프로판-2-일술파닐)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤젠-1-술폰아미드;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
N-[3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)페닐]메탄술폰아미드;
3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조니트릴;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메탄술포닐페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
메틸 4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조에이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조니트릴;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(이소퀴놀린-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
메틸 3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조에이트;
N-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)페닐]메탄술폰아미드;
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(이소퀴놀린-7-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온;
에틸 2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온; 및
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 XIa 또는 혈장 칼리크레인 Ki 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린, 또는 그의 조합물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, 제2 치료제는 인자 Xa 억제제 예컨대 아픽사반, 리바록사반, 베트릭사반, 에독사반, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제 예컨대 다비가트란, 혈전용해제 및 섬유소용해제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제인 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 에리박사반, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 데술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제, 및 스트렙토키나제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제이다. 바람직하게는, 제2 치료제는 적어도 1종의 항혈소판제이다. 바람직하게는, 항혈소판제(들)는 클로피도그렐 및/또는 아스피린, 또는 그의 조합물이다.
혈전색전성 장애는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애를 포함한다. 혈전색전성 장애의 예는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 심근경색, 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 염증성 장애의 예는 패혈증, 급성 호흡 곤란 증후군 및 전신 염증 반응 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 혈장 칼리크레인 활성이 연관된 질환 또는 상태의 예방을 위한 방법을 제공한다.
혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질환 또는 상태는 시력 손상, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 신병증, 심장 근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고 및 심폐 우회로 수술을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임이 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재할 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 다수의 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-(또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는, 서로의 거울상이고 중첩가능하지 않은 분자 종의 쌍 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 설명어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되는 것으로 의도된다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체되어 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다. "알킬"은 또한 듀테로알킬 예컨대 CD3을 포함한다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, " C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기; 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하는 것으로 의도된다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시는 또한 듀테로알콕시 예컨대 OCD3을 포함한다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 접미어 "아미노" 예컨대 "아릴아미노", "알킬아미노", "아릴아미노" 등을 갖는 하기 정의된 용어를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐아미노"는 R이 알콕시카르보닐 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 R이 알킬 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐아미노"는 R이 알킬카르보닐 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노술포닐"은 -SO2NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴아미노"는 R이 아릴 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐아미노"는 R이 아릴카르보닐 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬아미노"는 R이 시클로알킬 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬카르보닐아미노"는 R이 시클로알킬카르보닐 기인 -NHR을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 각각의 R이 알킬 기인 NR2를 지칭한다. 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이하다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬아미노"는 R이 할로알킬 기인 -NHR을 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C(=O) 또는 C(O)를 지칭한다.
용어 "카르복실" 또는 "카르복실"은 C(=O)OH를 지칭한다.
용어 "카르복실 에스테르" 및 "옥시카르보닐"은 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭한다.
용어 "아미노아실" 또는 "아미드" 또는 접두어 "카르바모일", "카르복스아미드", "치환된 카르바모일" 또는 "치환된 카르복스아미드"는 기 -C(O)NRR를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬카르보닐아미노"는 R이 할로알킬카르보닐 기인 -NHR을 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐에 결합된 알킬 또는 치환된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH를 의미한다. 티올은 본원에 개시된 치환기로 치환될 수 있으며, 특히 알킬(티오알킬), 아릴(티오아릴) 또는 알콕시(티오알콕시)이다.
단독으로 사용되거나 다른 용어 예컨대 알킬술포닐 또는 아릴술포닐에 연결된 본원에 사용된 용어 "술포닐"은 2가 라디칼 -SO2-를 지칭한다. 본 발명의 측면에서 술포닐 기, 술포닐 기는 치환 또는 비치환된 히드록실, 알킬 기, 에테르 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 아릴 기, 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 헤테로시클릭 기, 탄수화물, 펩티드 또는 펩티드 유도체에 부착될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보시클릴의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보시클릴 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 바람직한 카르보시클릴은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보시클릴"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임이 주목된다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보시클릴" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다.
"C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 것인 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것은 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릴 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로시클릴 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로시클릴"이 사용되는 경우, 이것은 헤테로아릴을 포함하고자 한다.
헤테로시클릴의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로시클릴을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로시클릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로시클릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로시클릴을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로시클릴" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로시클릴, 6-원 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴 (단, 제2 고리가 카르보시클릴인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로시클릴 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리는 또한 헤테로시클릴의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임이 주목된다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에 이는 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 고려된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R 기로 치환되는 것으로 나타난 경우에 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I의 화합물을 제공함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 다수의 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 중수소는 그의 핵 내에 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 가지며, 통상의 수소의 질량의 2배를 갖는다. 중수소는 기호 예컨대 "2H" 또는 "D"에 의해 나타내어질 수 있다. 그 자체로 또는 화합물 또는 기를 개질시키기 위해 사용되는 본원의 용어 "중수소화"는 탄소(들)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자(들)의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서의 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화를 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기이든지 간에, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "RBF"는 둥근 바닥 플라스크, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "RCM"은 폐환 복분해, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
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본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 섹션 VI에 보다 상세히 기재된다.
IV. 생물학
혈액 응고는 유기체 지혈의 조절에 필수적이면서, 또한 다수의 병리학적 상태에 수반된다. 혈전증에서, 혈병 또는 혈전은 형성되어 국부적으로 순환을 폐쇄시킴으로써, 허혈 및 기관 손상을 야기할 수 있다. 대안적으로, 색전증으로 공지된 과정에서, 응괴는 제자리를 벗어나고 후속적으로 원위 혈관에 갇히게 될 수 있고, 여기서 이는 다시 허혈 및 기관 손상을 야기한다. 병리학적 혈전 형성으로부터 발생하는 질환은 집합적으로 혈전색전성 장애로서 지칭되며, 급성 관상동맥 증후군, 불안정형 협심증, 심근경색, 심방 세동, 심장강에서의 혈전증, 허혈성 졸중, 심부 정맥 혈전증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 일과성 허혈 발작 및 폐 색전증을 포함한다. 또한, 혈전증은 카테터, 스텐트, 인공 심장 판막, 및 혈액투석 막을 포함한, 혈액과 접촉하는 인공 표면 상에서 발생한다.
일부 상태가 혈전증 발병의 위험에 기여한다. 예를 들어, 혈관벽의 변경, 혈류에서의 변화, 및 혈관 구획의 조성에서의 변경. 이들 위험 인자는 집합적으로 비르효(Virchow) 3징후로서 공지되어 있다. (Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, Fifth Edition, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006)).
항혈전제는 비르효 3징후로부터의 하나 이상의 위험 소인의 존재로 인해 혈전색전성 질환 발병의 위험이 있는 환자에게 빈번하게 제공되어 폐쇄성 혈전의 형성을 예방 (1차 예방)한다. 예를 들어, 정형외과 수술 세팅 (예를 들어, 고관절 및 슬관절 치환술)에서, 항혈전제는 외과적 절차 전에 빈번하게 투여된다. 항혈전제는 혈관 흐름 변경 (정체), 잠재적인 외과적 혈관벽 손상, 뿐만 아니라 수술과 관련된 급성기 반응에 기인한 혈액 조성에서의 변화에 의해 가해진 혈전유발 자극을 상쇄한다. 항혈전제를 1차 예방에 사용하는 또 다른 예는 혈소판 활성화 억제제인 아스피린을 혈전성 심혈관 질환 발병에 대한 위험이 있는 환자에게 투여하는 것이다. 이러한 세팅에서 잘 인지되어 있는 위험 인자는 고령, 남성 성별, 고혈압, 당뇨병, 지질 변경, 및 비만을 포함한다.
또한 항혈전제는 초기 혈전성 에피소드 후 2차 예방에 지시된다. 예를 들어, 인자 V (또한 인자 V 라이덴으로서 공지됨)에서의 돌연변이 및 추가의 위험 인자 (예를 들어, 임신)를 앓는 환자에게 항응고제를 투여하여 정맥 혈전증의 재발을 예방한다. 또 다른 예는 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군의 병력을 앓는 환자에서의 심혈관 사건의 2차 예방을 수반한다. 임상 세팅에서, 아스피린 및 클로피도그렐 (또는 다른 티에노피리딘)의 조합물은 제2 혈전성 사건을 예방하는데 사용될 수 있다.
또한, 항혈전제는 질환 상태가 이미 시작된 후 그것을 치료 (즉, 그의 발생을 저지함으로써)하기 위해 주어진다. 예를 들어, 심부 정맥 혈전증을 나타내는 환자는 항응고제 (즉, 헤파린, 와파린, 또는 LMWH)로 치료되어 정맥 폐쇄의 추가의 성장을 예방한다. 시간이 지나면서, 이들 작용제는 또한, 혈전유발 인자 및 항응고/전섬유소용해 경로 사이의 균형이 후자로 기울어지도록 변하기 때문에 질환 상태의 퇴행을 야기한다. 동맥 혈관층에 관한 예는 급성 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 아스피린 및 클로피도그렐로 치료하여 혈관 폐쇄의 추가의 성장을 예방하여 결과적으로 혈전성 폐쇄의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
따라서, 항혈전제는 혈전색전성 장애의 1차 및 2차 예방 (즉, 예방 또는 위험 감소), 뿐만 아니라 이미 존재하는 혈전성 과정의 치료를 위해서도 널리 사용된다. 혈액 응고를 억제하는 약물, 또는 항응고제는 "혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 중추적 작용제"이다 (Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005)).
응고 개시의 대안적 방식은 혈액이 인공 표면에 노출되는 경우에 (예를 들어, 혈액투석, "온-펌프(on-pump)" 심혈관 수술, 혈관 이식편, 박테리아 패혈증 동안) 세포 표면, 세포 수용체, 세포 파편, DNA, RNA, 및 세포외 매트릭스 상에서 작용한다. 이 과정은 또한 접촉 활성화로 명명된다. 인자 XII의 표면 흡수는 인자 XII 분자에서의 입체형태 변화를 유발하고, 그에 의해 단백질분해 활성 인자 XII 분자 (인자 XIIa 및 인자 XIIf)에 대한 활성화를 용이하게 한다. 인자 XIIa (또는 XIIf)는 혈장 프리칼리크레인 및 인자 XI을 포함한 다수의 표적 단백질을 갖는다. 활성 혈장 칼리크레인은 추가로 인자 XII를 활성화시켜, 접촉 활성화의 증폭을 유발한다. 대안적으로, 세린 프로테아제 프롤릴카르복실펩티다제가 세포의 표면 및 매트릭스 상에 형성된 다중단백질 복합체에서 고분자량 키니노겐과 복합체화된 혈장 칼리크레인을 활성화시킬 수 있다 (Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006)). 접촉 활성화는 혈전증 및 염증의 조절에 대해 부분적으로 원인이 되는 표면 매개 과정이고, 적어도 부분적으로, 섬유소용해-, 보체-, 키니노겐/키닌-, 및 다른 체액 및 세포 경로에 의해 매개된다 (검토를 위해, 문헌 [Coleman, R., "Contact Activation Pathway", Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., "Contact Activation", Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998)] 참조). 혈전색전성 질환에 대한 접촉 활성화 시스템의 생물학적 관련성은 인자 XII 결핍 마우스의 표현형에 의해 지지된다. 보다 구체적으로, 인자 XII 결핍 마우스는 여러 혈전증 모델 뿐만 아니라 졸중 모델에서 혈전성 혈관 폐쇄로부터 보호되고, XII 결핍 마우스의 표현형은 XI 결핍 마우스와 동일하였다 (Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006)). 인자 XI이 인자 XIIa로부터 하류라는 사실은 XII 및 XI 결핍 마우스의 동일한 표현형과 조합되어, 접촉 활성화 시스템이 생체내 인자 XI 활성화에서 주요 역할을 할 수 있음을 시사한다.
인자 XI은 트립신-유사 세린 프로테아제의 지모겐이고, 혈장에 비교적 낮은 농도로 존재한다. 내부 R369-I370 결합에서의 단백질분해 활성화는 중쇄 (369개 아미노산) 및 경쇄 (238개 아미노산)를 산출한다. 후자는 전형적 트립신-유사 촉매 트리아드 (H413, D464, 및 S557)를 함유한다. 트롬빈에 의한 인자 XI의 활성화는 음으로 하전된 표면 상에서, 가장 가능성 있게는 활성화 혈소판의 표면 상에서 발생하는 것으로 여겨진다. 혈소판은 활성화 인자 XI에 대한 고친화도 (0.8 nM) 특이적 부위 (130-500/혈소판)를 함유한다. 활성화 후, 인자 XIa는 표면 결합 상태로 남아서, 인자 IX를 그의 정상 거대분자 기질로서 인지한다. (Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000)).
상기 기재된 피드백 활성화 메카니즘에 더하여, 트롬빈은, 피브린 상의 C-말단 리신 및 아르기닌 잔기를 절단하여 조직-유형 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 의존성 플라스미노겐 활성화를 증진시키는 피브린의 능력을 감소시키는 혈장 카르복시펩티다제인, 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제 (TAFI)를 활성화시킨다. FXIa에 대한 항체의 존재 하에, 응괴 융해는 혈장 TAFI 농도와는 독립적으로 보다 빠르게 발생할 수 있다. (Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).) 따라서, 인자 XIa의 억제제는 항응고성 및 전섬유소용해성일 것으로 예상된다.
인자 XI의 표적화의 항-혈전색전성 효과에 대한 추가의 증거는 인자 XI이 결핍된 마우스로부터 유도된다. 완전한 fXI 결핍은 마우스를 염화제2철 (FeCl3)-유발 경동맥 혈전증으로부터 보호하였음이 입증된 바 있다 (Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005)). 또한, 인자 XI 결핍은 완전한 단백질 C 결핍의 주산기 치사 표현형을 구출한다 (Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001)). 게다가, 인간 인자 XI에 대한 개코원숭이 교차-반응성, 기능 차단 항체는 개코원숭이 동맥 - 정맥 션트 혈전증으로부터 보호한다 (Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003)). 인자 XIa의 소분자 억제제의 항혈전 효과에 대한 증거는 또한 공개된 미국 특허 출원 번호 2004/0180855 A1에 개시되어 있다. 종합하면, 이들 연구는 인자 XI의 표적화가 혈전성 및 혈전색전성 질환 성향을 감소시킬 것임을 시사한다.
유전적 증거는 인자 XI가 정상 항상성에 필요하지 않음을 나타내고, 이는 경쟁 항혈전 메카니즘에 비해 인자 XI 메카니즘의 우월한 안전성 프로파일을 암시한다. A형 혈우병 (인자 VIII 결핍) 또는 B형 혈우병 (인자 IX 결핍)과 달리, 인자 XI 결핍 (혈우병 C)을 야기하는 인자 XI 유전자의 돌연변이는 주로 수술후 또는 외상후 출혈, 드물게는 자발성 출혈을 특징으로 하는 경도 내지 중등도의 출혈성 소질만을 초래한다. 수술후 출혈은 주로 고농도의 내인성 섬유소용해 활성을 갖는 조직 (예를 들어, 구강 및 비뇨생식기계)에서 발생한다. 대부분의 경우 임의의 이전 출혈 병력 없이 aPTT (고유 시스템)의 수술전 연장에 의해 우연히 확인된다.
항응고 요법으로서의 XIa 억제의 증가된 안전성은, 어떠한 검출가능한 인자 XI 단백질도 갖지 않는 인자 XI 녹-아웃 마우스가 정상 발달을 겪고 정상 수명을 갖는다는 사실에 의해 추가로 지지된다. 자발성 출혈에 대한 어떠한 증거도 나타낸 바 없다. aPTT (고유 시스템)는 유전자 용량-의존성 방식으로 연장된다. 흥미롭게도, 심지어 응고 시스템의 심한 자극 (꼬리 횡절단) 후에도, 출혈 시간은 야생형 및 이형접합 한배새끼와 비교 시에 유의하게 연장되지 않는다. (Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997).) 종합하면, 이들 관찰은 인자 XIa 억제제의 높은 수준이 잘 허용되어야 함을 시사한다. 이는 인자 XII를 제외한 다른 응고 인자를 사용한 유전자 표적화 실험과 상반된다.
인자 XI의 생체내 활성화는 C1 억제제 또는 알파 1 항트립신과의 복합체 형성에 의해 결정될 수 있다. 급성 심근경색 (AMI)을 앓는 50명 환자 연구에서, 환자의 대략 25%는 복합체 ELISA의 정상 범위 상한 초과의 값을 가졌다. 상기 연구는, AMI를 앓는 환자의 적어도 하위집단에서, 인자 XI 활성화가 트롬빈 형성에 기여한다는 증거로서 보여질 수 있다 (Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000)). 제2 연구는 관상 동맥경화증의 정도와, 알파 1 항트립신과 복합체를 형성한 인자 XIa 사이의 양의 상관관계를 확립한다 (Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995)). 또 다른 연구에서, 환자에서의 90번째 백분위수 초과의 인자 XI 수준은 2.2배 증가된 정맥 혈전증 위험과 연관되었다 (Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000)).
또한, 공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교하여 시험관내 응고 검정, 예컨대 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 또는 프로트롬빈 시간 (PT) 검정에서 개선된 활성을 갖는 신규 화합물을 밝혀내는 것이 바람직하다. (aPTT 및 PT 검정의 설명에 대해, 문헌 [Goodnight, S.H. et al., "Screening Tests of Hemostasis", Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, Second Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)] 참조).
공지된 세린 프로테아제 억제제와 비교 시에 유리하고 개선된 특징을, 예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서 밝혀내는 것이 또한 요망되고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 포함한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 농도가 최고점에서 최저점으로 떨어지는 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함한 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 제조 비용 또는 실현가능성을 개선시키는 인자.
전임상 연구는, 지혈이 유지된 용량에서, 동맥 및 정맥 혈전증의 토끼 및 래트 모델에서의 소분자 인자 XIa 억제제의 유의한 항혈전 효과를 입증하였다. (Wong P.C. et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32(2):129-137 (Aug. 2011); Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 167-174 (2007)). 게다가, 특정한 XIa 억제제에 의한 aPTT의 시험관내 연장은 본 발명자들의 혈전증 모델에서의 우수한 효능 예측자인 것으로 관찰되었다. 따라서, 시험관내 aPTT 시험은 생체내 효능에 대한 대용물로서 사용될 수 있다. FXI 안티센스 (ASO)를 사용하는 전임상 및 임상 연구는 다양한 정맥 및 동맥 혈전증 모델에서 증가된 출혈 없이 와파린 또는 에녹사파린에 필적할만큼 효과적인 것으로 제시된 바 있다 (Bueller et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)).
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방"은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 1종을 투여함으로써 질환 상태의 재발의 위험을 감소 및/또는 최소화시키는 질환 상태의 예방적 치료이다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 인자에 기초하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택될 수 있다. 예방 치료의 경우, 임상 질환 상태의 병태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어질 수 없다. "예방" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 갖는 것으로 아직 나타내어진 바 없는 환자에서의 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화시키기 위한 치료로서 정의되지만, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 발생 또는 제2 발생의 위험을 최소화 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "예방"은 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상적 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 인자에 기초하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "혈전증"은 혈전의 형성 또는 존재; 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 침적 부위로 보내진 바 있는 응괴 또는 이물질에 의해 동맥이 갑작스럽게 차단되는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 (상기 정의됨) 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심방실에서의 또는 말초 순환에서의 혈전색전성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "혈전색전성 장애"는 또한, 비제한적으로, 불안정형 협심증 또는 다른 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 1차 또는 재발성 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된 특정 장애를 포함한다. 의료용 이식물 또는 장치는 인공 판막, 인공 밸브, 유치 카테터, 스텐트, 혈액 산소공급기, 션트, 혈관 접근 포트, 심실 보조 장치 및 인공 심장 또는 심방실, 및 혈관 이식편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 절차는 심폐 우회로, 경피 관상동맥 개입 및 혈액투석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심부 정맥 혈전증, 및 폐 색전증을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 심방 세동, 및 의료용 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 1차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 정맥 혈전증, 및 의료용 이식물 및 장치로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 불안정형 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 재발성 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 혈액이 노출되는 의료용 이식물, 장치 또는 절차로부터 유발되는 혈전증으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 2차 예방을 위한 방법을 제공하며, 여기서 혈전색전성 장애는 급성 관상동맥 증후군, 졸중, 심방 세동 및 정맥 혈전증으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "졸중"은 총경동맥, 내경동맥 또는 뇌내 동맥에서의 폐쇄성 혈전증에서 발생하는 색전성 졸중 또는 아테롬성혈전성 졸중을 지칭한다.
혈전증은 혈관 폐쇄 (예를 들어, 우회술 후) 및 재폐쇄 (예를 들어, 경피 경관 관상 동맥성형술 동안 또는 그 후)를 포함하는 것으로 언급되어 있다. 혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간 부동상태, 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 영향, 및 임신 합병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태로부터 유발될 수 있다.
혈전색전성 장애는 아테롬성동맥경화증을 앓는 환자와 빈번하게 연관된다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 남성 성별, 고령, 고혈압, 지질 장애, 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아테롬성동맥경화증에 대한 위험 인자는 동시에 아테롬성동맥경화증의 합병증, 즉, 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자이다.
유사하게, 심방 세동은 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 심방 세동 및 속발성 혈전색전성 장애에 대한 위험 인자는 심혈관 질환, 류마티스성 심장 질환, 비류마티스성 승모판 질환, 고혈압 심혈관 질환, 만성 폐 질환, 및 다양한 기타 심장 이상 뿐만 아니라 갑상선중독증을 포함한다.
당뇨병은 아테롬성동맥경화증 및 혈전색전성 장애와 빈번하게 연관된다. 보다 일반적인 제2형에 대한 위험 인자는 가족력, 비만, 신체적 비활동성, 인종/민족, 이전의 손상된 공복 글루코스 장애 또는 글루코스 내성 검사, 임신성 당뇨병 또는 "거대아" 출산의 이력, 고혈압, 저 HDL 콜레스테롤, 및 다낭성 난소 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
선천성 혈전성향증에 대한 위험 인자는 응고 인자의 기능 획득 돌연변이 또는 항응고- 또는 섬유소용해 경로에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다.
혈전증은 다양한 종양 유형, 예를 들어, 췌장암, 유방암, 뇌 종양, 폐암, 난소암, 전립선암, 위장 악성종양, 및 호지킨 또는 비-호지킨 림프종과 연관된 바 있다. 최근 연구는 혈전증을 앓는 환자에서의 암의 빈도가 일반적 집단에서의 특정한 암 유형의 빈도를 반영함을 시사한다 (Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005)). 따라서, 혈전증과 연관된 가장 통상적인 암은 남성에서 전립선암, 결장직장암, 뇌암, 및 폐암이고, 여성에서 유방암, 난소암, 및 폐암이다. 암 환자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 관찰 비율은 유의하다. 상이한 종양 유형 사이의 다양한 VTE 비율은 환자 집단의 선택과 관련될 가능성이 가장 높다. 혈전증 위험이 있는 암 환자는 임의의 또는 모든 하기의 위험 인자를 보유할 수 있다: (i) 암의 병기 (즉, 전이의 존재), (ii) 중심 정맥 카테터의 존재, (iii) 수술 및 화학요법을 포함한 항암 요법, 및 (iv) 호르몬 및 항혈관신생 약물. 따라서, 진행성 종양을 앓는 환자에게 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 투여하는 것은 혈전색전성 장애를 예방하는 통상적인 임상 실무이다. 다수의 저분자량 헤파린 제제가 이들 적응증에 대해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
의학적 암 환자에서 VTE의 예방을 고려하는 3가지 주요 임상적 상황이 있다: (i) 환자가 장기간 동안 병상에 있음; (ii) 외래 환자가 화학요법 또는 방사선을 받고 있음; (iii) 환자가 유치 중심 정맥 카테터를 갖고 있음. 미분획 헤파린 (UFH) 및 저분자량 헤파린 (LMWH)은 수술 중인 암 환자에서 효과적인 항혈전제이다. (Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001).)
A. 시험관내 검정
응고 인자 XIa, VIIa, IXa, Xa, XIIa, 혈장 칼리크레인 또는 트롬빈의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 각각 정제된 관련 세린 프로테아제 및 적절한 합성 기질을 사용하여 결정할 수 있다. 관련 세린 프로테아제에 의한 발색원성 또는 형광원성 기질의 가수분해의 비율은 본 발명의 화합물의 부재 및 존재 둘 다 하에 측정하였다. 기질의 가수분해는 405 nm에서의 흡광도의 증가를 측정함으로써 분광광도측정법으로 모니터링되는 pNA (파라 니트로아닐린)의 방출, 또는 380 nm에서의 여기로 460 nm에서의 방출의 증가를 측정함으로써 분광형광측정법으로 모니터링되는 AMC (아미노 메틸쿠마린)의 방출을 초래하였다. 억제제의 존재 하의 흡광도 또는 형광 변화 비율의 감소는 효소 억제를 나타낸다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 검정의 결과는 억제 상수인 Ki로서 표현된다.
인자 XIa 결정은 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커(JT Baker) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 25-200 pM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIa (헤마톨로직 테크놀로지스(Haematologic Technologies)) 및 0.0002-0.001 M 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모게닉스(Chromogenix) 또는 아나스펙(AnaSpec))을 사용하여 수행하였다.
인자 VIIa 결정은 0.005 M 염화칼슘, 0.15 M 염화나트륨, 0.1% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.05 M HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 0.5-10 nM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 VIIa (헤마톨로직 테크놀로지스) 또는 재조합 인간 인자 VIIa (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 10-40 nM의 농도에서의 재조합 가용성 조직 인자 및 0.001-0.0075 M의 농도에서의 합성 기질 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288; 크로모게닉스 또는 BMPM-2; 아나스펙)을 이용하여 수행하였다.
인자 IXa 결정은 0.005 M 염화칼슘, 0.1 M 염화나트륨, 0.0000001 M 레플루단(Refludan) (버렉스(Berlex)), 0.05 M 트리스(TRIS) 염기 및 pH 7.4에서의 0.5% PEG 8000 중에서 수행하였다. 레플루단은 인간 인자 IXa의 상업적 제제 내 소량의 트롬빈을 억제하기 위해 첨가하였다. 상기 결정은 20-100 nM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 IXa (헤마톨로직 테크놀로지스) 및 0.0004-0.0005 M의 농도에서의 합성 기질 PCIXA2100-B (센터켐(CenterChem)) 또는 페파플루오르(Pefafluor) IXa 3688 (H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; 센터켐)을 사용하여 수행하였다.
인자 Xa 결정은 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 150-1000 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 인자 Xa (헤마톨로직 테크놀로지스) 및 0.0002-0.00035 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (감마-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; 크로모게닉스)를 사용하여 수행하였다.
인자 XIIa 결정은 0.145 M NaCl, 0.05 M KCl, 및 0.1% PEG 8000을 함유하는 pH 7.4에서의 0.05 M HEPES 중에서 수행하였다. 상기 결정은 4 nM의 최종 농도에서의 정제된 인간 인자 XIIa (아메리칸 다이아그노스티카(American Diagnostica)) 및 0.00015 M의 농도에서의 합성 기질 스펙트로자임(SPECTROZYME)® #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; 아메리칸 다이아그노스티카)를 사용하여 수행하였다.
혈장 칼리크레인 결정은 0.1-0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 200 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 혈장 칼리크레인 (엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories)) 및 0.00008-0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2302 (H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; 크로모게닉스)를 이용하여 수행하였다.
트롬빈 결정은 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 200-250 pM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 알파 트롬빈 (헤마톨로직 테크놀로지스 또는 엔자임 리서치 래보러토리즈) 및 0.0002-0.0004 M의 농도에서의 합성 기질 S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; 크로모게닉스 또는 아나스펙)을 사용하여 수행하였다.
각 프로테아제에 의한 기질 가수분해를 위한, 미카엘리스 상수, Km은 억제제의 부재 하에 25℃ 또는 37℃에서 결정하였다. Ki의 값은 프로테아제가 기질과 억제제의 존재 하에 반응하도록 함으로써 결정하였다. 반응은 (프로테아제에 따라서) 20-180분의 기간 동안 진행되도록 하였고, 속도 (흡광 또는 형광 변화 대 시간의 비율)를 측정하였다. 하기 관계식을 Ki 값을 계산하는데 사용하였다:
(Vmax*S)/(Km+S);
하나의 결합 부위를 갖는 경쟁적 억제제에 대한 (vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km)); 또는
vs/vo = A + ((B-A)/1 + ((IC50/(I)n))); 및
경쟁적 억제제에 대한 Ki = IC50/(1 + S/Km)
여기서
vo는 억제제 부재 하의 대조군의 속도이고;
vs는 억제제 존재 하의 속도이고;
Vmax는 최대 반응 속도이고;
I는 억제제의 농도이고;
A는 남아 있는 최소 활성이고 (통상적으로 0에 고정됨);
B는 남아 있는 최대 활성이고 (통상적으로 1.0에 고정됨);
n은 잠재적 억제제 결합 부위의 수 및 협동성의 척도인 힐(Hill) 계수이고;
IC50은 검정 조건 하에 50% 억제를 생성하는 억제제의 농도이고;
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이고;
S는 기질의 농도이고;
Km은 기질에 대한 미카엘리스 상수이다.
화합물의 선택성은 관심 프로테아제에 대한 Ki 값과 주어진 프로테아제에 대한 Ki 값의 비 (즉, FXIa 대 프로테아제 P에 대한 선택성 = 프로테아제 P에 대한 Ki / FXIa에 대한 Ki)를 취함으로써 평가할 수 있다. 선택성 비 >20을 갖는 화합물은 선택적인 것으로 고려된다.
응고의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 표준 또는 변형된 응고 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 억제제 존재 하의 혈장 응고 시간의 증가는 항응고를 나타낸다. 상대 응고 시간은 억제제 존재 하의 응고 시간을 억제제 부재 하의 응고 시간으로 나눈 것이다. 본 검정의 결과는, 억제제 부재 하의 응고 시간에 관해 각각 1.5배 또는 2배까지 응고 시간을 증가시키는데 요구되는 억제제 농도인 IC1.5x 또는 IC2x로 표현할 수 있다. IC1.5x 또는 IC2x는 상대 응고 시간 대 억제제 농도 플롯으로부터의 선형 내삽에 의해, IC1.5x 또는 IC2x를 포괄하는 억제제 농도를 사용하여 밝혀진다.
응고 시간은 시트레이트 처리된 정상 인간 혈장 뿐만 아니라 다수의 실험 동물 종 (예를 들어, 래트 또는 토끼)으로부터 획득한 혈장을 사용하여 결정한다. 화합물을 10 mM DMSO 원액으로 시작하여 혈장 중에 희석한다. DMSO의 최종 농도는 2% 미만이다. 혈장 응고 검정은 자동화 응고 분석기 (시스멕스(Sysmex), 데이드-베링(Dade-Behring), 일리노이주)에서 수행한다. 유사하게, 응고 시간은 본 발명의 화합물을 투여한 실험 동물 종 또는 인간으로부터 결정할 수 있다.
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)은 액틴(ACTIN)® (데이드-베링, 일리노이주)을 패키지 삽입물에서의 지침에 따라 사용하여 결정한다. 혈장 (0.05 mL)을 37℃로 1분 동안 가온한다. 액틴® (0.05 mL)을 혈장에 첨가하고, 추가로 2 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 염화칼슘 (25 mM, 0.05 mL)을 반응물에 첨가하여 응고를 개시시킨다. 응고 시간은 염화칼슘을 첨가한 순간부터 응괴가 검출될 때까지의 초 단위 시간이다.
프로트롬빈 시간 (PT)은 트롬보플라스틴 (인노빈(Innovin), 데이드-베링, 일리노이주)을 패키지 삽입물에서의 지침에 따라 이용하여 결정한다. 혈장 (0.05 mL)은 37℃로 1분 동안 가온한다. 트롬보플라스틴 (0.1 mL)을 혈장에 첨가하여 응고를 개시시킨다. 응고 시간은 트롬보플라스틴을 첨가한 순간부터 응괴가 검출될 때까지의 초 단위 시간이다.
키모트립신 결정은 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 및 0.1% PEG 8000 (폴리에틸렌 글리콜; JT 베이커 또는 피셔 사이언티픽)을 함유하는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 0.2-2 nM의 최종 농도에서의 정제된 인간 키모트립신 (칼바이오켐(Calbiochem)) 및 0.0005-0.005 M의 농도에서의 합성 기질 S-2586 (메톡시-숙시닐-Arg-Pro-Tyr-pNA; 크로모게닉스)을 사용하여 수행하였다.
트롬빈 결정은 0.2 M 염화나트륨 및 0.5% PEG 8000을 함유하는 pH 7.5에서의 0.1 M 인산나트륨 완충제 중에서 수행하였다. 상기 결정은 0.1-1 nM의 최종 검정 농도에서의 정제된 인간 트립신 (시그마(Sigma)) 및 0.0005-0.005 M의 농도에서의 합성 기질 S-2222 (Bz-Ile-Glu (감마-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; 크로모게닉스)를 사용하여 수행하였다.
하기 개시된 예시적인 실시예는 상기 기재된 인자 XIa 검정에서 시험하였고, 인자 XIa 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. ≤ 10 μM (10000 nM)의 인자 XIa 억제 활성 (Ki 값) 범위가 관찰되었다.
하기 개시된 예시적인 실시예는 상기 기재된 혈장 칼리크레인 검정에서 시험하였으며, 일부 실시예는 인자 XIa 및 혈장 칼리크레인 억제 활성 둘 다를 가졌다. 혈장 칼리크레인 억제 활성이 ≤ 10 μM (10000 nM)의 Ki 값으로서 관찰된 경우의 실시예에 대해 억제 활성이 보고된다.
B. 생체내 검정
항혈전제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 생체내 전기-유발 경동맥 혈전증 모델 및 생체내 토끼 동정맥 션트 혈전증 모델을 포함한, 관련 생체내 혈전증 모델을 사용하여 결정할 수 있다.
a. 생체내 전기-유발 경동맥 혈전증 (ECAT) 모델
웡(Wong) 등 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000))에 의해 기재된 토끼 ECAT 모델을 본 연구에 사용할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제는 필요에 따라 보충된다. 전자기 유량 프로브는 단리된 경동맥의 절편 상에 위치시켜 혈류를 모니터링한다. 시험 작용제 또는 비히클은 혈전증의 개시 전 또는 후에 (i.v., i.p., s.c. 또는 경구로) 주어질 것이다. 혈전증 개시 전의 약물 치료는 혈전 형성의 위험을 예방 및 감소시키는 시험 작용제의 능력을 모델링하는데 사용되는 반면, 개시 후 투여는 기존 혈전성 질환을 치료하는 능력을 모델링하는데 사용된다. 혈전 형성은 외부 스테인레스-스틸 양극성 전극을 사용하여 3분 동안 4 mA에서 경동맥을 전기 자극함으로써 유도한다. 경동맥 혈류를 90-분 주기에 걸쳐 연속적으로 측정하여 혈전-유도 폐쇄를 모니터링하였다. 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를 사다리꼴 규칙에 의해 계산한다. 이어서 90분에 걸친 평균 경동맥 혈류는 90분에 걸친 총 경동맥 혈류를, 대조군 혈류가 90분 동안 연속적으로 유지된 바 있는 경우에 유발될 것인 총 대조군 경동맥 혈류의 퍼센트로 전환함으로써 결정한다. 화합물의 ED50 (90분에 걸친 평균 경동맥 혈류를 대조군의 50%까지 증가시키는 용량)은 힐 S자형 Emax 방정식 (델타그래프(DeltaGraph); SPSS 인크.(SPSS Inc.), 일리노이주 시카고)을 사용하여 비선형 최소 제곱 회귀 프로그램에 의해 추정한다.
b. 생체내 토끼 동정맥 (AV) 션트 혈전증 모델
웡 등 (Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000))에 의해 기재된 토끼 AV 션트 모델을 본 연구에 사용할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼를 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) 및 크실라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)으로 마취시켰다. 이들 마취제는 필요에 따라 보충된다. 대퇴 동맥, 경정맥 및 대퇴 정맥을 단리시키고 카테터를 삽입한다. 염수-충전된 AV 션트 장치를 대퇴 동맥 캐뉼러와 대퇴 정맥 캐뉼러 사이에 연결한다. AV 션트 장치는 타이곤 튜빙의 외부 부품 (길이 = 8 cm; 내부 직경 = 7.9 mm) 및 튜빙의 내부 부품 (길이 = 2.5 cm; 내부 직경 = 4.8 mm)으로 이루어진다. AV 션트는 또한 8-cm-길이 2-0 실크 실 (에티콘(Ethicon), 뉴저지주 서머빌)을 함유한다. 혈액은 대퇴 동맥으로부터 AV-션트를 통해 대퇴 정맥으로 흐른다. 실크 실에 대한 혈류의 노출은 상당한 혈전 형성을 유도한다. 40분 후, 션트를 분리하고, 혈전으로 덮인 실크 실을 칭량한다. 시험 작용제 또는 비히클은 AV 션트의 개방 전에 (i.v., i.p., s.c. 또는 경구로) 주어질 것이다. 혈전 형성의 억제 백분율을 각각의 치료군에 대해 결정한다. ID50 값 (혈전 형성의 50% 억제를 생성하는 용량)은 힐 S자형 Emax 방정식 (델타그래프; SPSS 인크., 일리노이주 시카고)을 사용하여 비선형 최소 제곱 회귀 프로그램에 의해 추정한다.
이들 화합물의 항염증 효과는 C1-에스테라제 억제제 결핍 마우스를 사용하여 에반스 블루(Evans Blue) 염료 혈관외유출 검정으로 입증할 수 있다. 상기 모델에서, 마우스에 본 발명의 화합물을 투여하고, 에반스 블루 염료를 꼬리 정맥을 통해 주사하고, 블루 염료의 혈관외유출을 조직 추출물로부터 분광광도측정 수단에 의해 결정한다.
예를 들어, 온-펌프 심혈관 절차 동안 관찰되는 것과 같은 전신 염증 반응 증후군을 감소 또는 예방하는 본 발명의 화합물의 능력은 시험관내 관류 시스템에서, 또는 개 및 개코원숭이를 포함한 보다 큰 포유동물에서의 온-펌프 외과적 절차에 의해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이익을 평가하기 위한 판독은 예를 들어 감소된 혈소판 손실, 감소된 혈소판 / 백혈구 복합체, 혈장에서의 감소된 호중구 엘라스타제 수준, 보체 인자의 감소된 활성화, 및 접촉 활성화 단백질 (혈장 칼리크레인, 인자 XII, 인자 XI, 고분자량 키니노겐, C1-에스테라제 억제제)의 감소된 활성화 및/또는 소모를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 세린 프로테아제, 특히 인간 트롬빈, 인간 혈장 칼리크레인 및 인간 플라스민의 억제제로서 유용할 수 있다. 그의 억제 작용 때문에, 이들 화합물은 혈액 응고, 섬유소용해, 혈압 조절 및 염증을 포함한 생리학적 반응의 예방 또는 치료, 및 상기 언급된 부류의 효소에 의해 촉매되는 상처 치유에서의 용도에 대해 나타내어진다. 구체적으로, 상기 화합물은 상기 언급된 세린 프로테아제의 상승된 트롬빈 활성으로부터 발생되는 질환, 예컨대 심근경색의 치료용 약물, 및 진단 및 다른 상업적 목적을 위해 혈액을 혈장으로 가공할 때 항응고제로서 사용되는 시약으로서의 유용성을 갖는다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용되는 투여 형태는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택되는 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 특성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉, 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 하기를 포함한다: 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반된 요인에 대한 기재는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 특성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행을 예방, 역행 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 명시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일에 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하)로 투여될 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여되는 경우에 용량은 연속적으로 간헐적으로 주어질 수 있다. 게다가, 제제는 활성 제약 성분의 점차적인 방출을 보장하는 근육내 및 피하 전달용으로 개발될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 제제, 예를 들어, 분무-건조된 조성물이며, 이는 그 자체로 사용되거나 또는 의사 또는 환자가 사용 전에 용매 및/또는 희석제를 첨가하기도 한다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는, 물론, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어, 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로서 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있으며; 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구용, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다. 고체 분산액은 또한 고체-상태 분산액으로 불린다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물은 분무 건조된 분산액 (SDD)으로서 제제화된다. SDD는 중합체 매트릭스 중 약물의 단일 상 무정형 분자 분산액이다. 이는 용매 (예를 들어, 아세톤, 메탄올 등) 중에 약물 및 중합체를 용해시키고, 용액을 분무 건조시킴으로써 제조되는 고용체이다. 용매는 액적으로부터 급속하게 증발하여, 중합체 및 약물 혼합물을 급속하게 고체화시켜 무정형 형태의 약물을 무정형 분자 분산액로서 트랩핑한다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 시간 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액, 및 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충 물질을 함유한다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구용 용액은 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 다른 항응고제와 조합되는 경우에, 예를 들어, 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 100 밀리그램, 및 환자 체중 킬로그램당 약 0.1 내지 약 100 밀리그램일 수 있다. 정제 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위당 약 5 내지 약 300 밀리그램의 양으로 존재할 수 있으며, 제2 항응고제는 투여 단위당 약 1 내지 약 500 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 본 발명의 화합물이 항혈소판제와 조합되어 투여되는 경우에 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 킬로그램당 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 300 밀리그램 및 항혈소판제 약 50 내지 약 150 밀리그램, 바람직하게는 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 4 밀리그램 및 항혈소판제 약 1 내지 약 3 밀리그램일 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전용해제와 조합되어 투여되는 경우에, 전형적으로 1일 투여량은 환자 체중 킬로그램당 본 발명의 화합물 약 0.1 내지 약 100 밀리그램일 수 있고, 혈전용해제의 경우에는, 단독 투여되는 경우의 혈전용해제의 일반적인 투여량은 본 발명의 화합물과 조합되어 투여되는 경우의 약 50-80%만큼 감소될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 잠재성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 것인 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동일한 시간에 투여하든지 간에, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 칼륨 채널 개방제, 칼륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 나트륨 수소 교환 통로 억제제, 항부정맥제, 항아테롬성동맥경화제, 항응고제, 항혈전제, 혈전용해촉진제, 피브리노겐 길항제, 이뇨제, 항고혈압제, ATPase 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 항당뇨병제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 조절제, 항골다공증제, 호르몬 대체 요법, 호르몬 수용체 조절제, 경구 피임제, 항비만제, 항우울제, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환제, 성장 호르몬제 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체, 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 콜레스테롤/지질 강하제 및 지질 프로파일 요법, 및 허혈성 전처치 및/또는 심근 기절을 모방하는 작용제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 차단제, 콜레스테롤/지질 강하제 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 펜타사카라이드, 히루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 디피리다몰, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 멜라가트란, 크시멜라가트란, 디술페이토히루딘, 조직 플라스미노겐 활성화제, 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트레플라제, 우로키나제 및 스트렙토키나제, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 ACE 억제제, AT-1 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 길항제, ETA 수용체 길항제, 이중 ETA/AT-1 수용체 길항제, 레닌 억제제 (알리스케린) 및 바소펩티다제 억제제로부터 선택된 항고혈압제, IKur 억제제로부터 선택된 항부정맥제, 트롬빈 억제제, 항트롬빈-III 활성화제, 헤파린 보조-인자 II 활성화제, 다른 인자 XIa 억제제, 다른 칼리크레인 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제 (PAI-1) 길항제, 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제 (TAFI) 억제제, 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제 및 인자 Xa 억제제로부터 선택된 항응고제, 또는 GPIIb/IIIa 차단제, GP Ib/IX 차단제, 프로테아제 활성화 수용체 1 (PAR-1) 길항제, 프로테아제 활성화 수용체4 (PAR-4) 길항제, 프로스타글란딘 E2 수용체 EP3 길항제, 콜라겐 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-III 억제제, P2Y1 수용체 길항제, P2Y12 길항제, 트롬복산 수용체 길항제, 시클로옥시게나제-1 억제제 및 아스피린으로부터 선택된 항혈소판제, 또는 이들의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)가 항혈소판제 또는 그의 조합물인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 항혈소판제 클로피도그렐인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합으로 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 화합물은 항응고제, 항트롬빈제, 항혈소판제, 섬유소용해제, 혈중지질강하제, 항고혈압제 및 항허혈제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항응고제 (또는 응고 억제제)는 와파린, 헤파린 (미분획 헤파린 또는 임의의 상업적으로 입수가능한 저분자량 헤파린, 예를 들어 로베녹스(LOVENOX)®), 합성 펜타사카라이드, 히루딘 및 아르가트로반을 포함한 직접 작용 트롬빈 억제제, 뿐만 아니라 관련 기술분야에 공지된 다른 인자 VIIa 억제제, 인자 IXa 억제제, 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 아릭스트라(ARIXTRA)®, 아픽사반, 리바록사반, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, 및 WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, 및 WO 00/076970에 개시된 것들), 인자 XIa 억제제, 및 활성화 TAFI 및 PAI-1의 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립-함유물 분비를 억제하여 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 디클로페낙, 드록시캄, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메페나메이트, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 수펜타닐, 술핀피라존, 술린닥 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID 중에서, 아스피린 (아세틸살리실산 또는 ASA) 및 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 당단백질 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 압식시맙, 및 인테그렐린), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A-신테타제 억제제, 포스포디에스테라제-III (PDE-III) 억제제 (예를 들어, 디피리다몰, 실로스타졸) 및 PDE-V 억제제 (예컨대 실데나필), 프로테아제-활성화 수용체 1 (PAR-1) 길항제 (예를 들어, E-5555, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 및 SCH-205831), 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
아스피린의 존재 또는 부재 하에 본 발명의 화합물과 조합되어 사용하기에 적합한 항혈소판제의 다른 예는 ADP (아데노신 디포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제이며, P2Y12가 보다 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐, 티카그렐로르 및 칸그렐로르, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 위장관에서 사용시 아스피린 보다 더 순한 것으로 공지되어 있으므로, 바람직한 화합물이다. 클로피도그렐이 보다 더 바람직한 작용제이다.
바람직한 예는 본 발명의 화합물, 아스피린 및 또 다른 항혈소판제의 삼중 조합물이다. 바람직하게는, 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 보다 바람직하게는 클로피도그렐이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집 및/또는 세로토닌을 포함한 혈소판 과립 함유물의 분비) 및/또는 피브린 형성을 방해한다. 다수의 트롬빈 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 다비가트란, AZD-0837, 및 WO 98/37075 및 WO 02/044145에 개시된 것들, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌의 C-말단 a-아미노보론산 유도체, 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 본원에서 히룰로그로서 지칭되는 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체, 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 혈전용해제 (또는 섬유소용해제) (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈병 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA, 천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, 트롬빈 억제제, 인자 IXa, Xa 및 XIa의 억제제, PAI-I 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 활성화 TAFI의 억제제, 알파-2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 포함)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는, 예를 들어, 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 유럽 특허 출원 번호 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로서 지칭된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 및 다른 스타틴), 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 활성 조정제 (예를 들어, HOE-402, PCSK9 억제제), 담즙산 격리제 (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산 또는 그의 유도체 (예를 들어, 니아스판(NIASPAN)®), GPR109B (니코틴산 수용체) 조정제, 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 다른 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 알파 조정제, PPAR델타 조정제 (예를 들어, GW-501516), PPAR감마 조정제 (예를 들어, 로시글리타존), PPAR알파, PPAR감마 및 PPAR델타의 다양한 조합물의 활성을 조절하기 위한 다중 관능기를 갖는 화합물, 프로부콜 또는 그의 유도체 (예를 들어, AGI-1067), 콜레스테롤 흡수 억제제 및/또는 니만-픽 C1-유사 수송체 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414), 스쿠알렌 신타제 억제제 및/또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 또는 그의 혼합물, 아실 조효소 A: 콜레스테릴 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 1 억제제, ACAT2 억제제, 이중 ACAT1/2 억제제, 회장 담즙산 수송 억제제 (또는 정단 나트륨 공-의존성 담즙산 수송 억제제), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 간-X-수용체 (LXR) 알파 조절제, LXR 베타 조절제, LXR 이중 알파/베타 조절제, FXR 조절제, 오메가 3 지방산 (예를 들어, 3-PUFA), 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르 (예를 들어, 베네콜(BENECOL)® 마가린에 사용된 시토스타놀 에스테르), 내피 리파제 억제제, 및 역 콜레스테롤 수송을 활성화시키는 HDL 기능적 모방체 (예를 들어, apoAI 유도체 또는 apoAI 펩티드 모방체)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 구아닐레이트 시클라제 억제제, 키마제 억제제, ROMK 억제제, ACE 억제제, ATII 억제제, ATR 억제제, NEP 억제제 및 심부전을 치료하기 위한 다른 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 억제를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. XIa. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 신규 검정 또는 프로토콜을 개발할 때, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지의 샘플 내 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 존재는 적절한 발색원성 기질, 예를 들어 인자 XIa에 대해서는 S2366을 시험 샘플 및 임의로 본 발명의 화합물 중 1종을 함유하는 일련의 용액에 첨가하여 결정할 수 있다. pNA의 생성이 시험 샘플을 함유하는 용액에서는 관찰되지만 본 발명의 화합물의 존재 하에서는 관찰되지 않는 경우에 인자 XIa가 존재하였다고 결론지을 것이다.
표적 프로테아제에 대해서는 0.001 μM 이하이고 다른 프로테아제에 대해서는 0.1 μM 이상인 Ki 값을 갖는 매우 강력하고 선택적인 본 발명의 화합물은 또한 혈청 샘플 중 트롬빈, 인자 VIIa, IXa, Xa, XIa 및/또는 혈장 칼리크레인의 정량화를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈청 샘플 중 인자 XIa의 양은 적절한 발색원성 기질인 S2366의 존재 하에 본 발명의 강력한 인자 XIa 억제제로 프로테아제 활성을 조심스럽게 적정하여 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (상기 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 혈전색전성 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 조합물 (상기 정의된 바와 같음)을 제2 치료제와 조합되어 사용할 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 물품을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 이는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적 정보가 형성된 바 있는 (예를 들어, 인쇄 또는 적용됨) 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다. 하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특징화된 바 있다.
VI. 반응식을 포함한 일반적 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 사용가능한 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기에 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 제시되는 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 호모키랄 실시예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 수득하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기를 라세미 중간체 내로 혼입하여 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분자 상에 존재하는 관능가가 제안된 변환과 일치되어야 함이 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것과 비교하여 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 종사자에게 다수의 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 그린(Greene) 등이다 (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)).
본 발명의 대표적인 피리미디논 화합물 1a는 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 변형된 시아오(Xiao) (Organic Letters, 11:1421 (2009))에 의해 기재된 절차를 사용하여, 적합하게 치환된 피리미딘-4-올 유도체 1b는 HATU 및 DBU의 존재 하에 용매 예컨대 CH3CN 중에서 적절하게 치환된 마크로사이클 아민 1c와 커플링되어 피리미디논 화합물 1a를 제공할 수 있다. 고리 A가 SEM-보호된 이미다졸 고리인 경우에, 디옥산 중 4N HCl 또는 DCM 중 TFA를 사용하는 추가의 탈보호 단계가 사용되어 본 발명의 화합물을 제공한다.
<반응식 1>
Figure pat00076
반응식 2는 적합하게 치환된 피리미딘-4-올 유도체 1b의 합성을 기재한다. 휘니그 염기 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔 및 에탄올 또는 THF 중에서 전촉매 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 제2 세대 XPhos를 사용하는 6-클로로피리미딘-4-올 (2a)과 적절하게 치환된 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 2c 사이의 스즈키-미야우라 커플링은 1b를 제공한다. 대안적으로, 4-클로로-6-메톡시피리미딘 2b가 사용되는 경우에, 승온에서 수성 HBr을 사용하는 추가의 탈보호 단계가 피리미딘-4-올 유도체 1b를 제공하는데 요구된다.
<반응식 2>
Figure pat00077
고리 A 및 B가 6-원 헤테로시클릴 (예 - 피리딘)인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체는 반응식 3에 개략된 일반적 방법에 따라 적절하게 치환된 알데히드 3a로부터 유도될 수 있다. 무수 황산구리 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매 예컨대 DCM 중에서 네기(Negi) (Synthesis, 991 (1996))에 의해 기재된 변형된 절차에 따라 제조된 알데히드 3a (X= N, Y = Z = M = CH)과 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 축합은 술핀이민 3b를 제공한다 (Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999)). 쿠둑(Kuduk) (Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))에 의해 기재된 변형된 절차를 사용하여, 적합하게 치환된 그리냐르 시약, 예를 들어 알릴마그네슘 브로마이드는 술핀이민 3b에 첨가되어 술핀아미드 3c를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하며, 이는 순서의 다양한 스테이지에서 분리될 수 있다. 술핀이민 3b에의 알릴마그네슘 브로마이드의 첨가에 대한 부분입체선택성은 쑤(Xu) (Xu, M-H, Organic Letters, 10(6):1259 (2008))의 변형된 절차에 따라 염화인듐(III)을 사용하여 개선될 수 있다. 4-클로로피리딘 3c 및 적절하게 치환된 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 3e를 염기 예컨대 인산칼륨의 존재 하에, 용매 혼합물, 예컨대 DMSO 및 H2O, 또는 DMF 중에서, 전촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 착물을 사용하여 스즈키-미야우라 커플링하여 3g를 제공한다. 대안적으로, 보론산 3d와 적절하게 치환된 헤테로아릴 할라이드 3f 사이의 스즈키-미야우라 커플링이 사용되어 3g를 제조할 수 있다. 보호기 상호전환은 2 단계로 달성되어 3h를 제공할 수 있다. 대안적으로, 보호기 상호전환은 처음에 3c에서, 이어서 스즈키-미야우라 커플링에 의해 발생할 수 있다. 이어서, 아닐린 3h는 적절하게 치환된 카르복실산 3i와, T3P® 및 피리딘과 같은 염기를 사용하여, 커플링되어 아미드 3j를 제공할 수 있다. 러블리(Lovely) (Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))에 의해 기재된 변형된 절차를 사용하여, 3j는 p-톨루엔술폰산으로 전처리하여 피리디늄 이온을 형성한 후, 제2 세대 그럽스 촉매와 같은 촉매를 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM, DCE, 또는 톨루엔 중에서 승온에서 폐환 복분해를 통해 고리화되어, 피리딘-함유 마크로사이클 3k를 제공할 수 있다. 알켄은, 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 상에서 수소로 환원되고, DCM 중 TFA 또는 디옥산 중 4M HCl로 후속 탈보호되어 아민 3l을 제공할 수 있다. 화학식 3l의 화합물은 반응식 1에 따라 본 발명에서의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pat00078
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 매우 다양한 치환된 피리딘 화합물의 합성 방법이 관련 기술분야에 잘 공지되어 있으며 광범위하게 검토된 바 있다. (피리딘 출발 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해 하기 문헌 참조: Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., "Pyridine and Its Derivatives", The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, New York (1996)).
적합하게 치환된 보론산이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 헤테로아릴 할라이드가 디보론 종 예컨대 비스(피나콜레이토) 디보론 또는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론과의 팔라듐 매개 커플링에 적용되는 이러한 접근법에 대한 변형이 채택되어 이시야마, 티.(Ishiyama, T.) 등 (J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995))의 방법을 사용하여 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 또는 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 중간체를 수득할 수 있다. 대안적으로, 이 동일한 중간체는 무라타(Murata) 등 (J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997))에 의해 기재된 바와 같이 중간체 할라이드와 상응하는 디알콜시히드로보란의 반응에 의해 제조될 수 있다. 붕소 피나콜레이트 중간체는 아릴/헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트에의 커플링에 대해 보론산 대신 사용되거나 또는 붕소 피나콜레이트 중간체는 보론산으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 상응하는 보론산은 아릴/헤테로아릴 할라이드의 금속-할로겐 교환, 트리알콕시보레이트 시약으로의 켄칭, 및 수성 후처리에 의해 제조되어 보론산을 제공할 수 있다 (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995)).
또한 중간체 합성의 범주는 상기 기재된 전구체 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트가 또한 스틸(Stille), 네기시(Negishi), 히야마(Hiyama), 및 쿠마다(Kumada)-유형 교차 커플링 방법론에 대한 전구체이기 때문에 스즈키-미야우라 커플링 방법론의 사용 이상으로 추가로 확장될 수 있는 것으로 인지된다 (Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996)).
고리 A가 이미다졸 고리인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체는 적절하게 N-보호된 알릴글리신 (4a)으로부터 반응식 4에 개략된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다 (Contour-Galcera et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001)). 4a와 헤테로아릴 기를 보유하는 적합하게 치환된 알파-브로모-케톤 (4b)을 적합한 염기 예컨대 중탄산칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 DMF 중에서 축합하여 케토 에스테르 중간체를 제공하고, 이는 과량의 아세트산암모늄의 존재 하에 용매 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 중에서 가열함으로써 고리화되어 이미다졸 (4c)을 제공할 수 있다. 이 후자의 변환은 편리하게는 작은 스케일로 160℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 또는 보다 큰 스케일로 혼합물을 환류시키면서 물을 딘-스타크 트랩을 통해 제거하면서 수행될 수 있다. 이어서 생성된 이미다졸 중간체 (4c)는 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 디시클로헥실메틸아민의 존재 하에 용매 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 SEM-Cl로 처리함으로써 보호된다. 이어서 생성된 헤테로아릴 브로마이드 (4d)는 아이오딘화구리, 염기 예컨대 탄산칼륨 및 촉매량의 프롤린의 존재 하에 용매로서의 DMSO 중에서 밀봉된 용기에서 과량의 수산화암모늄과 가열함으로써 상응하는 아미노-헤테로시클릴 (4e)로 전환된다. 4e와 적절한 알켄산 및 커플링제 예컨대 T3P® 또는 BOP 시약과 아실화하거나, 또는 대안적으로, 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA, 또는 피리딘의 존재 하에 알켄산 클로라이드로 처리함으로써 디엔 4f를 제공하고, 이는 묽은 용액 중에서 p-톨루엔 술폰산 및 제2 세대 그럽스 촉매의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 DCM 또는 DCE 중에서 가열함으로써 폐환 복분해를 통해 상응하는 마크로사이클 (4g)을 제공한다. 대안적으로, RCM은 마이크로웨이브에서 승온에서 pTsOH 없이 실행될 수 있다. 이중 결합의 환원에 이은 실온에서의 NBS로의 브로민화는 4h를 제공한다. 메틸보론산 또는 테트라메틸스탄난과의 스즈키-미야우라 커플링 및 보호기 (PG)의 제거는 중간체 4i를 제공한다. 중간체 4i는 반응식 1에 기재된 단계에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pat00079
반응식 5는 고리 B가 헤테로시클릴 (예를 들어 -피라졸)인 본 발명에서의 중간체를 기재한다. 클로로피리딘 3b는 보호기 상호전환을 통해 5a를 제공하며, 이는 사메스(Sames) (Goikhman, R., Jacques, T.L. and Sames, D., J. Am. Chem. Soc., 131:3042 (2009))에 의해 기재된 바와 같이 포스핀 리간드 및 염기 예컨대 탄산칼슘의 존재 하에 용매 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 Pd(II) 염 예컨대 Pd(OAc)2와 가열 시 4-니트로피라졸 5b에 커플링될 수 있다. 니트로피라졸, 5c의 아연/ HOAc 환원에 이은 적절하게 치환된 카르복실산, 5d와의 아미드화는 5e를 제공한다. 이어서 마크로고리화는 그럽스 제2 세대 루테늄 촉매를 사용하여 폐환 복분해를 통해 달성되어 5f를 제공한다. 생성된 올레핀의 수소화 및 보호기 절단은 아민 5g를 제공한다. 화학식 5g의 화합물은 반응식 1에 따라, 적절하게 치환된 피리미딘-4-올 유도체, 1b와 커플링 시 본 발명에서의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pat00080
대안적 위치화학적 피라졸 치환을 보유하는 본 발명에서의 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. R이 적절한 보호기 (예를 들어 - 트리메틸실릴에톡시메틸)인 경우에, 6b로의 6a의 탈보호에 이어서 염기성 조건 하에 알킬 할라이드를 사용한 알킬화, Cu(II) 염 예컨대 Cu(OAc)2의 존재 하에서의 보론산과의 반응, 또는 CuI 및 디아민 리간드의 존재 하에서의 아릴 아이오다이드와의 반응에 의해 후속될 수 있다. 대부분의 경우에, 알킬화가 진행되어 6c에 제시된 생성물만을 제공한다. 선택적 경우에서, 반응식 5에 제시된 피라졸 위치화학을 갖는 생성물은 부차적 성분으로서 형성된다.
대안적 위치화학적 피라졸 치환을 보유하는 본 발명에서의 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. R이 적절한 보호기 (예를 들어 - 트리메틸실릴에톡시메틸)인 경우에, 6b로의 6a의 탈보호에 이어서 염기성 조건 하에 알킬 할라이드를 사용한 알킬화, Cu(II) 염 예컨대 Cu(OAc)2의 존재 하에서의 보론산과의 반응, 또는 CuI 및 디아민 리간드의 존재 하에서의 아릴 아이오다이드와의 반응이 후속될 수 있다. 대부분의 경우에, 알킬화가 진행되어 6c에 제시된 생성물만을 제공한다. 선택적 경우에서, 반응식 5에 제시된 피라졸 위치화학을 갖는 생성물은 부차적 성분으로서 형성된다.
<반응식 6>
Figure pat00081
R1a가 -F인 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체는 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 올레핀 5f는 플루오린화수소화에 적용되어 4종의 이성질체 알킬 플루오라이드만큼의 다량을 제공할 수 있다. 이성질체의 분리에 이은 아민 보호기의 탈보호는 반응식 3-5에 상기 제시된 바와 같이 TFA 또는 HCl의 작용에 의해 달성된다. 중간체 7a 및 7b는 반응식 1에 기재된 절차에 따라 본 발명의 화합물로 정교화될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pat00082
화학식 V에 상응하는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체는 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 클로로피리딘 5a는 수성 히드라진과 반응하여 치환된 히드라진 8a를 생성한다. 이러한 히드라진은 α-시아노케톤 8b로의 처리 시 고리화되어 아미노피라졸 8c를 제공할 수 있다. 이들 중간체 (8c)는 반응식 1 및 3에 기재된 절차에 따라 본 발명의 화합물로 정교화될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pat00083
반응식 9는 G1이 치환된 페닐인 적합하게 치환된 피리미딘-4-올 유도체의 합성을 기재한다. 아닐린 9a는 원 포트에서, 2 단계 순서로 적합하게 치환된 트리아졸 9b로 전환될 수 있다. 구체적으로, 아닐린 9a는 아릴 아지드로 계내 전환되고, 이어서 구리 촉매, 예컨대 Cu2O의 존재 하에 적합하게 치환된 알킨으로의 고리화첨가로 9b를 제공한다. 반응식 2에 따른 9b의 탈메틸화는 피리미딘-4-올 유도체 9c를 제공한다. R10이 트리메틸실릴 기인 경우에, 실릴 모이어티는 실리카 겔의 존재 하에 NCS를 사용하여 승온에서 클로라이드로 전환될 수 있다. 아닐린 9a는 p-TsOH, NaNO2 및 NaI를 사용하여 아이오다이드 9d로 전환될 수 있다. 아이오다이드 9d를 다양한 N-아릴화 또는 스즈키-미야우라 커플링에 적용하고, 이어서 반응식 2에 따라 탈메틸화시켜, 추가의 피리미딘-4-올 유도체 9e를 제공한다. R8이 테트라졸인 경우에, 중간체 9g는 트리메톡시메탄 및 아지드화나트륨으로의 아닐린 9a의 제1 처리에 이어서 반응식 2에 따른 탈메틸화에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pat00084
반응식 10은 R8이 티아디아졸인 적합하게 치환된 피리미딘-4-올 유도체의 합성을 기재한다. 브로마이드 10a는 1-(트리메틸실릴)에타논을 Pd 촉매와 커플링시킴으로써 아세틸 화합물 10b로 전환될 수 있다. 10b는 에틸 히드라진카르복실레이트와 반응하여 10c를 형성할 수 있으며, SOCl2로의 처리 시 티아디아졸 화합물 10d를 제공한다. 중간체 10e는 반응식 2에 따라 10d의 탈메틸화에 의해 수득될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pat00085
고리 A가 메톡시-피리돈인 본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 반응식 11에 개략된다. 호르너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에 사용된 벤즈알데히드 11a와 (S)-tert-부틸 (1-(디메톡시포스포릴)-2-옥소헥스-5-엔-3-일)카르바메이트 (상기 기재된 합성)로 11b를 제공한다. 이어서, 에논 11b는 NH4OAc로의 처리에 의해 주요 중간체 11c로 전환되고, 키랄 크로마토그래피에 의해 11d1 및 11d2로 분리되었다. 키랄 분리 생성물 11d2의 메틸화는 2-메톡시 피리딘 11e를 제공한다. 니트로 기의 Zn 매개 환원은 아닐린 11f를 제공한다. 합성의 기술분야에 공지된 방법에 의한 아닐린 11f와 2-메틸부트-3-엔산의 커플링은 11g의 형성을 발생시켰다. 하기 폐환 복분해는 2종의 이성질체 11h1 및 11h2를 형성하였다. 11h1 및 11h2의 수소화 및 탈보호는 조 중간체 11l1 및 11l2를 제공하였으며, 이는 커플링되어 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 11>
본 발명의 상응하는 피리돈 화합물은 또한 반응식 12 내지 14에 개략된 방법론에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pat00087
<반응식 13>
Figure pat00088
<반응식 14>
Figure pat00089
본 발명의 화합물을 함유하는 다른 아졸은 또한 반응식 15에 제시된 반응식을 통해 피리딘/1개 고리 시스템에 대해 개략된 절차를 따름으로써 접근될 수 있다.
<반응식 15>
Figure pat00090
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 EtOAc 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리시키는 사전 패킹된 SiO2 카트리지를 이용하여 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼을 사용하여, 용매 A (90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220nm)의 구배, 또는 용매 A (90% 물, 10% ACN, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220nm)의 구배, 또는 용매 A (98% 물, 2% ACN, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% ACN, 2% 물, 0.05% TFA, UV 220nm)의 구배 (또는) 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 5μ 30x100mm, 0-100% B로부터의 25분 구배로 용리시키면서 수행하였다. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석을 역상 분석용 HPLC에 의해 수행하였다.
방법 A: 워터스 선파이어(Waters SunFire) 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 12분 동안 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (0.5 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
방법 B: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분.
방법 C: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.1% TFA 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.1% TFA 함유); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분
방법 X: 조르박스(ZORBAX)® SB C18 칼럼 (4.6x75mm). 8분 동안 0-100% 용매 B 및 이어서 2분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (2.5 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 (90% 물, 10% MeOH, 0.02% H3PO4)이고, 용매 B는 (10% 물, 90% MeOH, 0.02% H3PO4, UV 220 nm)이다.
중간체 1
N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pat00091
1A. N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Et3N (2.1 mL, 15.3 mmol)을 DCM (100 mL) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (3 g, 12.7 mmol) 및 TFAA (2.2 mL, 15.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 약 15 mL 부피로 농축시키고, 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 구배)에 의해 정제하여 N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (4 g, 12.06 mmol, 95% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
1B. N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
HOAc (20 ml) 및 48% 수성 HBr (5.5 ml, 48.2 mmol) 중 N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.2 g, 9.65 mmol)의 투명한 오렌지색 용액을 60℃로 1.5시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3을 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.2 g, 3.78 mmol, 39.2% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
중간체 2
(R)-2-메틸부트-3-엔산의 제조
Figure pat00092
2A. (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온의 제조
0℃에서 THF (62 mL) 중 2-메틸부트-3-엔산 (5.59 g, 55.9 mmol) 및 NMM (6.14 mL, 55.9 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (6.87 mL, 55.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, ~2시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서: -78℃에서 THF (126 mL) 중 (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (8.25 g, 46.6 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M nBuLi (20.49 mL, 51.2 mmol)를 적가하였다. 35분 후, 이 반응을 캐뉼라를 통해 제1 반응으로 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (15 g)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온 (6.59 g, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 282.1 (M+Na)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 다른 부분입체이성질체 (R)-4-벤질-3-((S)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온 (4.6 g, 38%)을 또한 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 260.1 (M+H)+.
2B. (R)-2-메틸부트-3-엔산의 제조
0℃에서 THF (146 mL) 중 (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸부트-3-에노일) 옥사졸리딘-2-온 (6.05 g, 23.33 mmol)의 투명한 무색 용액에 30% 수성 H2O2 (9.53 mL, 93 mmol)에 이어서 2 N LiOH (23.33 mL, 46.7 mmol)를 적가하였다. 30분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 25 mL 및 포화 Na2SO3 25 mL로 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, CHCl3 (3x)으로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화시킨 다음, 이것을 EtOAc (3x)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (2.15 g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 10.84 (br. s., 1H), 5.94 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
중간체 3
6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-클로로피리미딘-4-올 (0.100 g, 0.766 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (0.534 g, 3.06 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.089 g, 0.077 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알을 Ar로 수분 동안 퍼징하였다. 이어서, 탈기된 톨루엔 (1.53 mL) 및 EtOH (1.53 mL)를 첨가하고, 이어서 DIEA (0.54 mL, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 투명한 오렌지색 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 침전물이 형성되었다. 황색 고체를 여과에 의해 제거하고, 1:1 톨루엔/EtOH로 헹구었다. 침전물이 여과물 중에 형성되었다. 황색 고체를 여과에 의해 제거하고, 차가운 1:1 톨루엔/EtOH으로 헹구고, 공기-건조시키고, 진공 하에 건조시켜 6-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.0357 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 225.1 (M+H)+ 및 227.1 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s., 1H), 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.36 (td, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 1H). 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -117.48.
중간체 4
6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올, 히드로브로마이드의 제조
Figure pat00094
4A. 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (1.0 g, 6.92 mmol), (3-클로로-2,6-디플루오로페닐)보론산 (1.996 g, 10.38 mmol), 및 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.272 g, 0.346 mmol)이 들은 플라스크를 Ar로 수분 동안 퍼징한 다음, 탈기된 THF (13.84 mL) 및 탈기된 0.5 M K3PO4 (27.7 mL, 13.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 탁한, 분홍색 반응 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1.5 g 중량의 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.242 g, 13.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)+ 및 259.0 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.17 (td, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 4.07 (s, 3H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -115.84 (d, J=4.3 Hz), -116.49 (d, J=5.7 Hz).
4B. 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
AcOH (9.35 mL) 및 48% 수성 HBr (5.29 mL, 46.8 mmol) 중 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.240 g, 0.935 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이것을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. Et2O (10 mL)를 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 헹구고, 공기-건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.258 g, 85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)+ 및 245.0 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=0.6 Hz, 1H). 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -113.79 (d, J=4.3 Hz), -113.88 (d, J=5.7 Hz).
중간체 5
6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00095
5A. 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
DME (10 mL), EtOH (1.250 mL) 및 물 (1.250 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.290 g, 2.007 mmol), (5-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (0.35 g, 2.007 mmol) 및 Na2CO3 (0.213 g, 2.007 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알을 N2로 수분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.082 g, 0.100 mmol)을 첨가하고, 바이알을 마개를 막았다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 농축시켜 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (400 mg, 84% 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J=10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
5B. 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
AcOH (12.57 mL) 및 48% 수성 HBr (7 mL, 61.9 mmol) 중 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (300 mg, 1.257 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 0.5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 포화 NaHCO3을 조심스럽게를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 소량의 아세톤으로 헹구고, 공기 건조시켜 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (140 mg, 36.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 225.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=6.6, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=11.1, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).
중간체 6
(S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)의 제조
보론산
Figure pat00096
6A. 4-클로로-2-[(E)-2-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에테닐]피리딘의 제조
DCM (14.1 mL) 중 S-(-)-t-부틸-술핀아미드 (0.856 g, 7.06 mmol)의 용액에 순차적으로 CuSO4 (2.481 g, 15.54 mmol) 및 4-클로로피콜린알데히드 (1.0 g, 7.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 갈색 현탁액을 셀라이트(CELITE)®를 통해 DCM으로 용리시키면서 여과하여 투명한 갈색 여과물을 수득하였다. 여과물을 농축시켜 1.85 g 중량의 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-[(E)-2-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에테닐]피리딘 1.31 g을 투명한 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 245.0 (M+H)+.
6B. (S)-N-((S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
THF (170 mL) 중 InCl3 (13.56 g, 61.3 mmol)의 냉각된 (0 - 5℃) 혼합물에 30분에 걸쳐 Et2O 중 1 M 알릴마그네슘 브로마이드 (62 mL, 61.3 mmol) 를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 1시간 후, EtOH (170 mL) 중 클로로-2-[(E)-2-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에테닐]피리딘 (10 g, 40.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 진공 하에 50-55℃에서 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (200 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-N-((S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.5 g, 106%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 287.2 (M+H)+.
6C. (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트의 제조
(S)-N-((S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (75 g, 261 mmol)를 MeOH (1500 mL) 중에 용해시켰다. 6 N 수성 HCl (750 mL, 4.5 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (2 L)로 희석하고, EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 포화 Na2CO3 용액으로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 50-55℃에서 농축시켜 조 생성물 (43 g, 90%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 183.2 (M+H)+. 조 생성물 (42 g, 230 mmol)을 DCM (420 mL) 중에 용해시키고, Et3N (32.1 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 이어서 Boc2O (53.4 mL, 230 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (1 L)으로 희석하고, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트 (61 g, 86%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
6D. (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산 트리플루오로아세테이트의 제조
DMSO (10 mL) 중 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.198 g, 5.30 mmol) 및 (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트 (1.0 g, 3.54 mmol)의 용액에 KOAc (1.041 g, 10.61 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.289 g, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉하고, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산 트리플루오로아세테이트 (1.1 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 293.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) ( 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.40 (br. s., 9H) ppm.
중간체 7
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00097
7A. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Et2O (300 mL) 중 4-클로로-3-플루오로아닐린 (10.67 g, 73.3 mmol) 및 Na2CO3 (13.21 g, 125 mmol)의 냉각된 (-10℃) 현탁액에 TFAA (12.23 mL, 88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 빙수, 10% 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (17 g, 96% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 242.1 (M+H)+.
7B. (3-클로로-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)보론산의 제조
THF (8.28 mL) 중 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.500 g, 2.070 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 무색 용액에 헥산 중 2.5 M nBuLi (1.74 mL, 4.35 mmol)를 15분에 걸쳐 내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 -50℃로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, B(O-i-Pr)3 (1.051 mL, 4.55 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -5℃로 냉각시킨 다음, 1.0 M HCl (5 mL)의 적가로 켄칭하고, 이어서 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 탁한 황색 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 THF (10 mL)와 0.5 M HCl (20 mL) 사이에 분배하고, 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고, 투명한 무색 수성 층을 농축시켜 (3-클로로-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)보론산 (0.1599 g, 34.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 189.9 [M+H]+.
7C. 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 중간체 3에 기재된 절차에 따라 (3-클로로-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 253.9 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=3.0, 1.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -119.92 (s, 1F).
7D. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 트리플루오로아세테이트의 제조
마이크로웨이브 바이알에서, 0℃로 냉각된 CH3CN (1.8 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.045 g, 0.177 mmol)에 이소아밀니트라이트 (0.036 mL, 0.266 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.035 mL, 0.266 mmol)을 적가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 5분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.076 mL, 0.532 mmol)을 첨가하였다. 격막을 마이크로웨이브 마개로 대체하고 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 총 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 거의 농축 건조시킨 다음, 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (27 mg, 0.088 mmol)을 투명한 유리로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 306.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -76.02 (s), -112.27 (s).
7E. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올을 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 합성에 대해 중간체 5에 기재된 절차에 따라 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘을 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 292.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
중간체 8
6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00098
8A. 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 중간체 5에 기재된 절차에 따라 (5-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 대체하여 합성하였다. MS(ESI) m/z: 236.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
8B. 6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올을 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린으로 대체하여 합성하였다. MS(ESI) m/z: 274.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.9 Hz, 1H).
중간체 9
6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00099
9A. 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
Figure pat00100
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-브로모-4-클로로아닐린 (3 g, 14.53 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (5.53 g, 21.80 mmol), KOAc (3.66 g, 37.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (0.32 g, 0.44 mmol) 및 DMSO (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2로 퍼징하고, 마개를 막고, 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 염을 용해시킨 다음, 반응물을 여과하였다. 나머지 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.15 g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z:172.3 (M-C6H10+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 1.34 (s, 12H).
9B. 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
Figure pat00101
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (3.13 g, 21.62 mmol), 4-클로로-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (7.31 g, 21.62 mmol), Na2CO3 (2.29 g, 21.62 mmol), DME (86 ml), EtOH (10.81 ml) 및 물 (10.81 ml)을 함유하는 RBF에 응축기를 장착하였다. 혼합물을 Ar로 수분 동안 퍼징한 다음, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (1.77 g, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2.86 g, 56.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 236.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H).
9C. 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00102
0℃에서 ACN (90 ml) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1.5 g, 6.36 mmol)의 용액에 3-메틸부틸 니트라이트 (1.28 ml, 9.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (1.26 ml, 9.55 mmol)을 적가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 에티닐트리메틸실란 (2.72 ml, 19.09 mmol) 및 Cu2O (0.09 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 NH4Cl에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (2.13 g, 5.92 mmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 360.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.32 - 0.28 (m, 9H).
9D. 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00103
ACN (28.9 ml) 중 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-메톡시피리미딘 (1.56 g, 4.33 mmol)의 용액에 NCS (2.03 g, 15.17 mmol) 및 실리카 겔 (6.51 g, 108 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하여 실리카 겔을 제거하고, 수집된 실리카 겔을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 (0.90 g, 64.5% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 322.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
9E. 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00104
AcOH (6 ml) 중 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 (900 mg, 2.79 mmol)의 용액에 48% 수성 HBr (3 ml, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O 중에서 현탁시키고, 여과하고, Et2O로 세척하여 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올 (610 mg, 70.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 308.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J=0.9 Hz, 1H).
중간체 10
6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00105
10A. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
N2 하에 -10℃에서 Et2O (300 mL) 중 4-클로로-3-플루오로아닐린 (10.67 g, 73.3 mmol) 및 Na2CO3 (24.5 g, 125 mmol)의 현탁액에 TFAA (12.23 mL, 88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 빙수, 10% 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 연황색 고체를 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (17 g, 96% 수율)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 242.1 (M+H)+.
10B. (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)보론산의 제조
THF (69.0 ml) 중 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (5 g, 20.70 mmol)의 냉각된 (-78℃) 투명한 무색 용액에 헥산 중 2.5 M BuLi (16.56 ml, 41.4 mmol)를 15분에 걸쳐서, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 반응물을 -50℃로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 생성된 투명한 갈색 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, B(O-iPr)3 (10.51 ml, 45.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, 1 N HCl (40 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (3 g, 76.6% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 190.1 (M+H)+.
10C. 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
반응을 350 ml 압력 병에서 수행하였다. 톨루엔 (25 ml) 및 EtOH (25 ml) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (1.784 g, 12.34 mmol), (6-아미노-3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (3.3 g, 12.34 mmol)의 용액을 N2로 수분 동안 퍼징하였다. DIEA (4.31 ml, 24.68 mmol)에 이어서 Pd(Ph3P)4 (1.426 g, 1.234 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 마개를 막고, 반응물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2 g, 45.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 254.0 (M+H)+.
10D. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00106
ACN (118 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2.1 g, 8.28 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (1.67 ml, 12.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (1.63 ml, 12.42 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 에티닐트리메틸실란 (3.54 ml, 24.84 mmol) 및 Cu2O (0.118 g, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (2.71 g, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 378.1 (M+H)+.
10E. 4-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00107
교반 막대 및 응축기가 장착된 RBF에서 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (2.71 g, 7.17 mmol), NCS (3.35 g, 25.1 mmol), 및 실리카 겔 (10.77 g, 179 mmol)에 이어서 ACN (47.8 ml)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (1.05 g, 43.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 340.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
10F. 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00108
HOAc (15.43 ml) 및 48% 수성 HBr (17.46 ml, 154 mmol) 중 4-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (1.05 g, 3.09 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 검을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 Et2O (10 ml)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 초음파처리한 다음, 여과하였다. 고체를 Et2O (2 ml)로 헹구고, 흡인 하에 공기-건조시켜 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.79 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 326.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H).
중간체 11
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00109
11A. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (11.26 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.2 g, 0.79 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.16 mL, 1.18 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.16 mL, 1.18 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, Cu2O (0.011 g, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 3,3,3-트리플루오로프로프-1-인 (0.5 mL, 0.79 mmol) 기체를 반응을 통해 5분 동안 버블링한 다음, 반응물을 마개로 막고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.24 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.3 (M+H)+.
11B. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
HOAc (1.34 ml) 및 48% 수성 HBr (1.51 ml, 13.38 mmol) 중 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.1 g, 0.268 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 검을 EtOAc로 현탁시키고, 포화 NaHCO3 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 Et2O (3 ml)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 초음파처리한 다음, 여과하였다. 고체를 Et2O (2 ml)로 헹구고, 흡인 하에 공기-건조시켜 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.07 g, 72.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H).
중간체 12
1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00110
12A. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조
ACN (56.3 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1 g, 3.94 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.79 ml, 5.91 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.79 ml, 5.91 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 프로피올아미드 (0.817 g, 11.83 mmol) 및 Cu2O (0.056 g, 0.394 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 황색 탁한 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. DCM (10 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 공기-건조시켰다. 황색 고체를 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (1.003 g, 73.0% 수율)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 349.0 (M+H)+.
12B. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
EtOAc (13 ml) 중 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (1.003 g, 2.88 mmol)의 현탁액에 TEA (1.20 ml, 8.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 T3P® (EtOAc 중 50%) (5.14 ml, 8.63 mmol)을 적가하였다. 반응물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브처리한 다음, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.815 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 331.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.9, 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
12C. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
ACN (16.33 ml) 중 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.81 g, 2.449 mmol)의 현탁액에 실온에서 TMSI (2.00 ml, 14.70 mmol)를 첨가한 다음, 투명한 용액을 50℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 10% Na2S2O3 용액에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 고체를 DCM으로 헹구고, 공기-건조시켜 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.73 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 317.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -114.93 (s, 1F).
중간체 13
6-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드의 제조
Figure pat00111
13A. 4-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (6.06 ml) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.100 g, 0.42 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.086 ml, 0.64 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.084 ml, 0.64 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 에티닐시클로프로판 (0.120 g, 1.27 mmol) 및 Cu2O (6.07 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응을 50℃로 1시간 동안 가열한 다음, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.024 g, 17.3% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 328.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.96 (tt, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
13B. 6-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올 히드로브로마이드의 제조.
HOAc (0.73 ml) 및 48% 수성 HBr (0.41 ml, 3.66 mmol) 중 4-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.024 g, 0.073 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 검을 EtOAc 중에 현탁시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 Et2O (3 ml)를 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 Et2O (2 ml)로 헹구고, 흡인 하에 공기-건조시켜 6-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드 (0.03 g, 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H).
중간체 14
6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00112
14A. 4-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (5.6 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.100 g, 0.39 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.079 ml, 0.59 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.078 ml, 0.59 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 에티닐시클로프로판 (0.112 g, 1.18 mmol) 및 Cu2O (5.64 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응을 50℃로 1시간 동안 가열한 다음, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.05 g, 36.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 346.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.76 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.90 (tt, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
14B. 6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-올의 제조
HOAc (1.45 ml) 및 48% 수성 HBr (0.82 ml, 7.23 mmol) 중 4-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.05 g, 0.145 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.04 g, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 332.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.50 - 6.47 (m, 1H), 1.97 (tt, J=8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -115.39 (s).
중간체 15
6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00113
15A. 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00114
0℃에서 ACN (60.6 ml) 중 중간체 9B에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1.0 g, 4.24 mmol)의 용액에 3-메틸부틸 니트라이트 (0.86 ml, 6.36 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.84 ml, 6.36 mmol)을 적가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 10분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, Cu2O (61 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 3,3,3-트리플루오로프로프-1-인 기체를 5분의 기간에 걸쳐 느린 버블링하였다. 추가로 10분 후, 반응물을 DCM과 포화 NH4Cl 사이에 분배한 다음, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (1.46 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -61.10 (s).
15B. 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00115
AcOH (10ml) 중 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (1.46 g, 4.10 mmol)의 용액에 48% 수성 HBr (5 ml, 44.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음, EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 일부 고체가 형성되기 시작할 때까지 용매를 진공 하에 감소시켰다. 생성된 현탁액을 Et2O로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (1 g, 71.3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 6.45 (d, J=0.9 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.61 (s).
중간체 16
6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00116
16A. {1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메탄올의 제조
Figure pat00117
{1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메탄올 (0.44 g, 52.5% 수율)을 중간체 9C에 기재된 바와 같이 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 에티닐트리메틸실란을 프로파르길 알콜 (0.38 ml, 6.36 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 318.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 6.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
16B. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드의 제조
Figure pat00118
DMSO (1 mL) 중 {1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메탄올 (95 mg, 0.3 mmol)의 용액에 IBX (92 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-클로로-2-(6-메톡시 피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (82 mg, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 316.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
16C. 4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00119
DCM (30 ml) 중 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (427 mg, 1.35 mmol)의 용액에 DAST (0.54 ml, 4.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (441 mg, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 338.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 6.89 (t, J=54.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -112.40 (s).
16D. 6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00120
6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (370 mg, 88% 수율)을 중간체 9E에 기재된 바와 같이, 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘을 4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (441 mg, 1.31 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 324.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J=54.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -112.69 (s).
중간체 17
6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00121
17A. 4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
AcOH (3 mL) 중에 용해시킨 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (300 mg, 1.183 mmol)에 실온에서 트리메톡시메탄 (377 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 교반하였다. 30분 후, NaN3 (231 mg, 3.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였으며, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하여 고체 잔류물을 수집하고, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 수집된 원래 고체 잔류물과 합하였다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (367 mg, 100% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 307.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1.9, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
17B. 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
ACN (1.6 ml) 중에 용해시킨 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (50 mg, 0.163 mmol), NaI의 용액 (244 mg, 1.630 mmol)에 TMSCl (0.2 ml, 1.630 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트®를 첨가하고, 슬러리를 여과하고, 수집된 유기부를 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 Et2O로 연화처리하여, 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (46 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 293.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H).
중간체 18
1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00122
18A. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure pat00123
1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 80% 수율)를 중간체 9C에 기재된 바와 같이 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로, 에티닐트리메틸실란을 프로프-2-인아미드 (176 mg, 2.55 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 331.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H).
18B. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00124
EtOAc (6.88 ml) 중 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (91 mg, 0.28 mmol) 및 TEA (115 μl, 0.83 mmol)의 현탁액에 T3P® (EtOAc 중 50%) (0.49 ml, 0.83 mmol)를 적가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 추가의 TEA (115 μl, 0.83 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50%) (0.49 ml, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 추가로 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (91 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 313.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
18C. 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00125
ACN (3 mL) 중 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (91 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 실온에서 TMSI (0.2 mL, 1.47 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 정치 시, 고체는 유기 층으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, EtOAc로 헹구고, 공기-건조시켜 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (60 mg, 69.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H).
중간체 19
(9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00126
19A. 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸의 제조
0℃에서 THF (100 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (0.948 mL, 4.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 SEM-Cl (12.55 mL, 70.7 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.4 g, 21% 수율).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.05 - 0.03 (m, 9H).
19B. (S)-벤질 (1-(4-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 압력 바이알에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-벤질 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.9 g, 6.00 mmol), 중간체 41A에 기재된 바와 같이 제조된 4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (1.6 g, 6.60 mmol), 디(아다만트-1-일)(부틸)포스핀 (0.323 g, 0.90 mmol), PvOH (0.209 mL, 1.80 mmol) 및, K2CO3 (2.48 g, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 상기 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (45 mL)를 첨가하고, 바이알을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.135 g, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 다시 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 LiCl (15 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 (1-(4-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.92 g, 58% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 524.2 (M+H)+.
19C. (S)-벤질(1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
MeOH (20 mL) 및 AcOH (2 mL) 중 중간체 41B에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-벤질 (1-(4-(4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.92 g, 3.68 mmol)의 용액을 40℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 투명한 용액에 Zn (0.481 g, 7.35 mmol, 3부분 (50:25:25%))을 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하였고, 완결 시, 냉각된 반응 혼합물에 K2CO3 (1 mL AcOH에 대해 1 g) 2.0 g 및 2 mL 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 EtOAc (30 mL)와 포화 NaHCO3 (15 mL) 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 (1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.15 g, 63% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 494.4 (M+H)+.
19D. 벤질 ((S)-1-(4-(4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 3구 250 mL RBF에 실시예 41C에 기재된 바와 같이 제조된 용액 (S)-벤질 (1-(4-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.15 g, 2.33 mmol), 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 중간체 2에 제조된 바와 같은 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (350 mg, 3.49 mmol), 피리딘 (0.564 mL, 6.99 mmol) 및 T3P® (2.77 mL, 4.66 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간의 기간에 걸쳐 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 구배 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 벤질 ((S)-1-(4-(4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.12 g, 79% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 576.4 [M+H]+.
19E. 벤질 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 250 mL, 3구 RBF에 DCE (18 mL) 중 중간체 41D에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 ((S)-1-(4-(4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.12 g, 1.945 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (662 mg, 0.778 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 벤질 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (477 mg, 42% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 548.3 [M+H]+.
19F. (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Pd/C (0.93 g, 0.871 mmol)를 EtOH (20 mL) 중 중간체 41E에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (477 mg, 0.871 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (245 mg, 64% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 416.4 [M+H]+.
중간체 20
6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00127
20A. 4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
AcOH (5.4 ml) 중에 용해시킨 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.507 g, 2.151 mmol)의 용액에 트리메톡시메탄 (0.685 g, 6.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, NaN3 (0.420 g, 6.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 EtOAc로 추출하고, 이어서 이를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 합한 고체 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.59 g, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 289.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
20B. 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
ACN (20.44 ml) 중 4-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.59 g, 2.044 mmol), NaI (3.06 g, 20.44 mmol)의 용액에 TMSCl (2.6 ml, 20.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트®를 반응 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 여과하고, 농축시켜 조 고체 혼합물을 수득하였다. 고체를 정상 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, EtOAc로부터 재결정화하여 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (370 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 275.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br. s., 1H), 9.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 6.48 (d, J=0.7 Hz, 1H).
중간체 21
6-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00128
21A. (1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올의 제조
ACN (59.6 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1.058 g, 4.17 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.84 ml, 6.26 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.82 ml, 6.26 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 프로파르길 알콜 (0.75 ml, 12.51 mmol) 및 Cu2O (0.060 g, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (0.8 g, 57.1% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.1 Hz, 1H).
21B. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드의 제조
DMSO (9.53 ml) 중 (1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (0.8 g, 2.38 mmol)의 용액에 IBX (0.734 g, 2.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 물 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (0.64 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 334.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
21C. 4-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
DCM (24 ml) 중 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르브알데히드 (0.3 g, 0.9 mmol)의 용액에 DAST (0.54 ml, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.256 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.69 (m, 2H), 4.00 (s, 3H).
21D. 6-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
HOAc (3.6 ml) 및 48% 수성 HBr (4.07 ml, 36.0 mmol) 중 4-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.256 g, 0.72 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 3시간 동안 가온한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 검을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 (2x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O (3 ml) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 Et2O (2 ml)로 헹구고, 흡인 하에 공기-건조시켜 6-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.23 g, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J=1.2 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -114.68 (s), -115.20 (s).
중간체 22
6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00129
22A. 7-브로모-5-클로로-1-메틸-1H-인다졸의 제조
DMSO (24.91 ml) 중 7-브로모-5-클로로-1H-인다졸 (5.0 g, 21.60 mmol) 및 K2CO3 (14.93 g, 108 mmol)의 용액에 실온에서 CH3I (1.62 ml, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 위치이성질체를 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하였으며, 1H NMR 및 음성 NOE에 의해 확인된 바와 같이 칼럼으로부터 용리된 제1 이성질체는 7-브로모-5-클로로-1-메틸-1H-인다졸 (2.83 g, 53.4%)이었다. MS(ESI) m/z: 245 (M+H)+ 및 247 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H).
22B. 5-클로로-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조
실온에서 디옥산 (20.37 ml) 중 7-브로모-5-클로로-1-메틸-1H-인다졸 (1.0 g, 4.07 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.190 g, 4.68 mmol) 및 KOAc (1.839 g, 18.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 Ar (3x)로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 DCM 착물 (0.266 g, 0.326 mmol)을 첨가하고, 반응물을 Ar로 다시 퍼징하고, 90℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (0.47 g, 39.4% 수율) 오일을 수득하였으며, 이를 정치 시 천천히 고체화시켰다. MS(ESI) m/z: 293.0 (M+H)+ 및 295.0 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).
22C. 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸의 제조
큰 마이크로웨이브 바이알에 DME (5.56 ml)/EtOH (0.696 ml) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.201 g, 1.391 mmol), 5-클로로-1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (0.407 g, 1.391 mmol), 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.70 ml, 1.391 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 수분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.114 g, 0.139 mmol)을 첨가한 다음, 90℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색-갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸 (0.382, 100%)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 275.1 (M+H)+ 및 277.1 (M+2+H)+.
22D. 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
AcOH (3 ml) 및 48% 수성 HBr (1.639 ml, 14.49 mmol) 중 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸 (0.382 g, 1.391 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O로 현탁시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (0.085 g, 23.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 261.0 (M+H)+ 및 263.0 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
중간체 23
tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00130
23A. 4-클로로-2-[(E)-2-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에테닐]피리딘의 제조
DCM (14.13 mL) 중 S-(-)-t-부틸-술핀아미드 (0.856 g, 7.06 mmol)의 용액에 순차적으로 CuSO4 (2.481 g, 15.54 mmol) 및 4-클로로피콜린알데히드 (1.0 g, 7.06 mmol)를 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 갈색 현탁액을 셀라이트®를 통해, DCM으로 용리시키면서 여과하여, 투명한 갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 조 생성물을 1.85 g 중량의 갈색 오일로서 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (1.31 g)를 투명한 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 245.0 (M+H)+.
23B. (R)-N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
THF (170 mL) 중 InCl3 (13.56 g, 61.3 mmol)의 냉각된 (0-5℃) 혼합물에 30분에 걸쳐 Et2O 중 1 M 알릴마그네슘 브로마이드 (62 mL, 61.3 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, EtOH (170 mL) 중 4-클로로-2-[(E)-2-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에테닐]피리딘 (10 g, 40.9 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2-3시간 후, 반응물을 진공 하에 50-55℃에서 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (200ml)와 물 (50ml) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.5 g, 106%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 287.2 (M+H)+.
23C. (1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-아민의 제조
(R)-N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (75 g, 261 mmol)를 MeOH (1500 mL) 중에 용해시켰다. 6 N HCl (750 ml, 4.5 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (2 L)로 희석하고, EtOAc (500 ml)로 세척하였다. 수성 층을 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시킨 다음, EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 50-55℃에서 농축시켜 (1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-아민 (43g, 90%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 183.2 (M+H)+.
23D. tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-아민 (42g, 230 mmol)을 DCM (420 mL) 중에 용해시키고, Et3N (32.1 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 이어서 BOC2O (53.4 mL, 230 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 DCM (1 L)으로 희석하고, 물 (500 ml) 및 염수 (500ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (61 g, 86%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 7.26-7.16 (dd, 2H), 5.69-5.61 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.76 (bs, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
중간체 24
tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트의 제조
Figure pat00131
24A. (R)-N-[(1E)-(3-브로모페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
3-브로모벤즈알데히드 (7.8 g, 42.2 mmol)에, DCM (211 ml) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.11 g, 42.2 mmol), Cs2CO3 (20.60 g, 63.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 (50 ml) 및 DCM (50 ml)을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 (R)-N-[(1E)-(3-브로모페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (11.8 g, 97%)를 호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.02 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H). MS(ESI) m/z: 290 (M+H)+.
24B. (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
0℃로 냉각시킨, 3구 플라스크에서, THF (190 ml) 중 (R)-N-[(1E)-(3-브로모페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (11.8 g, 40.9 mmol)에, 알릴 브로마이드 (3.90 ml, 45.0 mmol) 및 In (6.58 g, 57.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 50℃로 6시간 동안 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 물 (100 ml)로 켄칭하였다. 농후한 투명한 젤라틴성 물질이 수성 층에서 형성되었다. 유기부를 EtOAc (4 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 투명한 오일로서 수득하였다 (9.6 g, 71%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 4.46 (ddd, J=8.1, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 9H).
24C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00132
MeOH (300 ml) 중 (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.6 g, 29.1 mmol)에 진한 HCl (4 ml)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (300 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, DCM (20 ml) 중 TEA (16.20 ml, 116 mmol) 및 Boc2O (6.75 ml, 29.1 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 추가의 Boc2O (1 g)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 ml)로 켄칭하고, DCM (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (7.3 g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 326.08 (M+H)+.
중간체 25
N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00133
25A. (R)-N-[(1E)-(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
DCM (200 mL) 중에 용해시킨 3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 (25g, 123 mol)에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (14.96 g, 123 mol) 및 Cs2CO3 (40.2 g, 123 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 120 g 실리카 겔 이스코(ISCO) 칼럼을 사용하여 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (R)-N-[(1E)-(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (35 g, 93%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 1.20 (s, 9H). LCMS m/z 306.1 (M+H).
25B. (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
N-[(1E)-(3-브로모-5-플루오로페닐)메틸리덴]-2,2-디메틸프로판아미드 (35 g, 114 mol)를 큰 3구 RB 플라스크에서 THF (500 mL) 중에 용해시키고, Ar로 플러싱하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, In 분말 (18.4 g, 160 mol)을 첨가하고, 이어서 알릴브로마이드 (15.2 g, 126 mol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (2 L)로 켄칭하고, 젤라틴성 물질을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 유성 질량으로 농축시켰다. 조 물질을 물 (2 L) 중에 용해시키고, 유기부를 EtOAc (4 x 200 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 유성 액체를 실리카 겔 이스코 칼럼에 의해 및 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (34.9 g, 88% 수율)를 반고체 물질로서 수득하였다. LCMS m/z 348.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.79 - 5.65 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
25C. N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
MeOH (100 mL) 중에 용해시킨 (R)-N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (21.9 g, 100 mol)의 냉각된 0℃ 용액에 진한 HCl (50 mL)을 적가한 다음, 반응을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체 덩어리를 수득하였다. 잔류물을 물 (1 L) 중에 용해시키고, 유기부를 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일 (11.5 g)로 농축시켰다. 수성 층을 NaOH로 염기성화시키고, 유기부를 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일 (18 g)로 농축시켰다. 합한 오일을 DCM (500 mL) 중에 용해시키고, 여기에 Boc2O (22 g)에 이어서 TEA (15 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 330g 실리카 겔 이스코 칼럼에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 헥산으로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (29.5 g, 87% 수율)를 수득하였다.
중간체 26
N-[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00134
26A. (R)-N-[(1E)-(5-클로로피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
5-브로모니코틴알데히드 (6.6g, 35.9 mmol)를 DCM (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 Cs2CO3 (11.68g, 35.9 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.34 g, 35.9 mol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 무기부를 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-N-[(1E)-(5-클로로피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 오일로서 수득하였다 (10.4g, 100% 수율). LCMS m/z = 291.3.
26B. (R)-N-[(1S)-1-(5-클로로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
0℃에서 THF (150 mL) 중 (R)-N-[(1E)-(5-클로로피리딘-3-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10.36 g, 35.8 mmol)의 용액에 분말 In (5.76 g, 50.2 mmol)에 이어서 알릴브로마이드 (3.72 mL, 43.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물은 연황색으로부터 녹색빛 황색에서 짙은 녹색빛 황색으로 서서히 변하면서 인듐 금속이 미립자를 형성하였다. 녹색빛 검정 균질 용액의 LCMS는 목적 생성물 피크 및 질량을 나타내었다. 용액을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용액을 농축시켜 황색 고체 덩어리를 수득하였다. 고체를 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl의 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 진한 HCl (1 mL)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 THF 및 디옥산 및 DCM의 혼합물 (1:1:1, 200 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 TEA (20 mL)에 이어서 Boc2O (8.1 g, 37.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 형성을 확인하였다. 반응 혼합물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 80 g 실리카 겔 이스코 칼럼에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. (R)-N-[(1S)-1-(5-클로로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 연황색 반고체 물질 (4.3 g, 36.7% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z 327.1(M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 2H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 9H).
중간체 27
tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트의 제조
Figure pat00135
27A. (R)-N-[(1E)-(2-브로모피리딘-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure pat00136
DCM (400 ml) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.03 g, 108 mmol) 및 Cs2CO3 (52.5 g, 161 mmol)의 교반 현탁액에 2-브로모피리딘-4-카르브알데히드 (20 g, 108 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 염수 (3 x 20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 (R)-N-[(1E)-(2-브로모피리딘-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (27.2 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 289-291.0 (M+H)+.
27B. (R)-N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술폰아미드의 제조
Figure pat00137
THF (6 ml) 중 (R)-N-[(1E)-(2-브로모피리딘-4-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.73 g, 2.52 mmol) 및 In (0.435 g, 3.79 mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (0.458 g, 3.79 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc (100 ml) 및 5% 수성 NaHCO3 (1 L)을 첨가하였으며, 에멀젼이 즉시 형성되었다. 현탁액을 종이를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 (R)-N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (0.62 g, 74%)를 황색 액체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 331-333.0 (M+H)+.
27C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00138
MeOH (10 ml) 중 (R)-N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.38 g, 4.17 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (5.21 mL, 20.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 ACN (10 ml), TEA (5.8 ml, 41.7 mmol) 및 Boc2O (1.818 g, 8.33 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.80 g, 58.7%)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 324-326.1 (M+H)+.
중간체 28
(9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00139
28A. (S)-N-[(1E)-(6-클로로피리딘-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
DCM (61.4 mL) 중 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.712 g, 14.13 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.91 g, 21.19 mmol) 및 6-클로로피콜린알데히드 (2.0 g, 14.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-N-[(1E)-(6-클로로피리딘-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.58g, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.79 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 10H).
28B. (S)-N-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조, 및
28C. (S)-N-[(1R)-1-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
THF (17.7 ml) 중 (S)-N-[(1E)-(6-클로로피리딘-2-일)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.73 g, 7.07 mmol) 및 In (0.92 g, 10.60 mmol)의 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔 (0.92 g, 10.60 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여, 5.6:1의 (S)-N-[(1S)-1-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드:(S)-N-[(1R)-1-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.42 g, 58%)를 갈색 반고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 287.4 (M+H)+.
28D. (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 A)의 제조, 및
28E. (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 B)의 제조
N2 플러싱된 압력 바이알에 5.6:1의 (S)-N-[(1S)-1-(6- 클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드: (S)-N-[(1R)-1-(6-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.18 g, 7.60 mmol), 중간체 32A에 기재된 바와 같이 제조된 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.966 g, 7.60 mmol), 디(아다만트-1-일)(부틸)포스핀 (0.954 g, 2.66 mmol), PvOH (0.300 ml, 2.58 mmol), K2CO3 (3.62 g, 26.2 mmol), Pd(OAc)2 (0.341 g, 1.52 mmol) 및 DMF (15.2 mL)를 첨가하였다. 바이알을 Ar로 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 제2 정제하여 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 A) (0.275 g, 13%), MS(ESI) m/z: 274.4 (M+H)+; 및 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 B) (1.2 g, 57%); MS(ESI) m/z: 274.4 (M+H)+를 수득하였다.
28F. tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
(1S)-1-(6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-아민 (부분입체이성질체 B) (1.2 g, 3.18 mmol)을 MeOH (5 mL) 및 디옥산 (25 ml) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 4 N HCl (4.8 ml, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공증발시키고, DCM (40 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (4.43 mL, 31.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 BOC2O (0.738 mL, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (393 mg, 33% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.58 (m, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
28G. tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
MeOH (6.4 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일) 피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (393 mg, 1.05 mmol)의 용액에 AcOH (0.64 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열한 다음, Zn 분말 (206 mg, 3.16 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 Zn (198 mg)을 첨가하였다. 반응의 완결 시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (343 mg, 95% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.70 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 9H).
28H. tert-부틸 N-[(1S)-1-(6-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (3.33 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[6-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일) 피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (343 mg, 0.999 mmol)에 EtOAc (1 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.150 g, 1.498 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.24 ml, 3.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 50% T3P®의 용액 (1.19 ml, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(6-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-2-일) 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (360 mg, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 6.01 (ddd, J=17.4, 10.0, 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.57 (m, 1H), 5.35 - 5.04 (m, 5H), 4.91 (br. s., 1H), 4.06 (s, 3H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 2H), 1.54 - 1.30 (m, 12H).
28I. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (25 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(6-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-2-일) 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (140 mg, 0.329 mmol)의 용액을 Ar로 20분 동안 퍼징하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (0.112 g, 0.132 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 이어서 역상 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 포화 NaHCO3으로 염기성 (pH ~8)으로 만든 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3x) 및 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (96mg, 66% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.12 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.55 (dd, J=15.7, 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 3H), 3.15 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 2H), 1.51 - 1.32 (m, 12H).
28J. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조, 및
28K. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-2(6),4-디엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOH (4 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.096 g, 0.024 mmol)의 용액을 PtO2 (20 mg)의 존재 하에 20 psi H2에서 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 분획을 중화 및 추출하여, tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-2(6),4-디엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 20.4% 수율), MS(ESI) m/z: 406.2 (M+H)+; 및 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (68 mg, 70.5% 수율), MS(ESI) m/z: 400.2 (M+H)+를 수득하였다.
28L. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
DCM (0.5 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.035 g, 0.088 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, CH3CN으로 공증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시킴으로써 중화시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스(StratoSpheres) SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시키고, 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 57% 수율)을 투명한 유리로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 300.5 (M+H)+.
중간체 29
(9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00140
29A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.19 g, 0.552 mmol), 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.070 g, 0.552 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.059 g, 0.166 mmol), 피발산 (0.019 ml, 0.166 mmol), K2CO3 (0.229 g, 1.656 mmol)에 DMF (1.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 Ar로 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.110 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (15 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.123 g, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dt, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H).
29B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
0℃로 냉각시킨, 아세톤 (5 ml) / 물 (1 ml) 중 용해시킨 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.123 g, 0.315 mmol)에, NH4Cl (0.084 g, 1.575 mmol) 및 Zn (0.206 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 3시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 물 (10 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.105 g, 92%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 361.08 (M+H)+.
29C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (0.58 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.105 g, 0.291 mmol)에 0.3 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.035 g, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 휘니그 염기 (0.153 ml, 0.874 mmol)에 이어서 EtOAc 중 50% T3P®의 용액 (0.347 ml, 0.583 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (5 ml) 및 EtOAc (5 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (53.0 mg, 41%)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 443.5 (M+H)+.
29D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCE (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.053 g, 0.120 mmol)의 용액을 제2 세대 그럽스 촉매 (0.041 g, 0.048 mmol)의 존재 하에 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (27.0 mg, 54%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.4 (M+H)+.
29E. (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
EtOH (3 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.027 g, 0.065 mmol)의 용액을 PtO2 (5 mg)의 존재 하에 6시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 tert-부틸 N-[(9R,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (19 mg)로 농축시켰다. 상기 물질을 50% TFA/DCM 3 ml 중에 용해시킴으로써 Boc 보호기를 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 및 MeOH에 녹이고, 염기성 카트리지를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (19 mg, 92%)을 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 317.4 (M+H)+.
중간체 30
(9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00141
30A. 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
Cs2CO3 (14.41 g, 44.2 mmol)을 4-니트로-1H-피라졸 (5.00 g, 44.2 mmol) 및 DMF (40 mL)의 용액 중에 현탁시켰다. 120℃로 5분 동안 가열한 후, 고체 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (13.48 g, 88 mmol)를 10개의 동등한 부분으로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응은 10분의 추가의 가열 후 완결되었다. 혼합물을 100 mL 물을 함유하는 분리 깔때기에 첨가하고, Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 용리 구배 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (6.99 g, 42.9 mmol, 97% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.05 (t, J = 60 Hz, 1H).
30B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 -플러싱된, 500 mL RBF에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (10 g, 35.4 mmol), 중간체 30A에 기재된 바와 같이 제조된 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (6.34 g, 38.9 mmol) 및 디옥산 (100 mL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 버블링하고, Pd(OAc)2 (0.40 g, 1.7 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (1.27 g, 3.5 mmol), K2CO3 (14.7 g, 106 mmol) 및 PvOH (1.08 g, 10.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 다음, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (12.91 g, 31.5 mmol, 89% 수율)를 황색빛 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 410.4 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 6.91 (t, J=58 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 4.92 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.46 (br. s., 9H).
30C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
100 mL, 3구 RBF에 MeOH (12 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.78 g, 1.90 mmol)의 용액 및 물 (3 mL) 중 NH4Cl (1.02 g, 19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액에 Fe (0.53 g, 9.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, MeOH (200 mL)로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.585 g, 1.54 mmol, 81% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 380.1 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 6.97 (t, J=58 Hz, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.87 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 2H), 2.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 9H).
30D. tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2에 플러싱된, 3구 250 mL RBF에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (5 g, 13.18 mmol) 및 EtOAc (50 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 중간체 2에 기재된 바와 같은 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (1.72 g, 17.13 mmol), 피리딘 (4.26 mL, 52.7 mmol), 및 T3P® (23.54 mL, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간의 기간에 걸쳐 교반하였다. 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (5.69 g, 12.33 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.32 (t, J=59 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.20 (s, 1H), 5.97 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 2H), 5.12 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.48 - 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).
30E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2에 플러싱된, 2 L, 3구 RBF에, EtOAc (1300 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3 g, 6.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (1.38 g, 1.63 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (2.13 g, 4.91 mmol, 76% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 434.4 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.27 (t, J=58 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (br. s., 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H).
30F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Pd/C (0.60 g, 0.570 mmol)를 EtOH (100 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (2.46 g, 5.68 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 이어서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (2.17 g, 88% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=58 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.42 - 1.28 (m, 9H), 1.15 (d, J=18.2 Hz, 2H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 30G. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
디옥산 중 4 N HCl (3.88 mL, 15.5 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (2.25 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, MeOH 중 7 N NH3 (13.3 mL, 93.0 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 CH2Cl2 (80 mL)로 희석하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.3 g, 3.88 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J=58 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 31
(9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 히드로클로라이드의 제조
Figure pat00142
31A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (2 g, 6.13 mmol), 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.779 g, 6.13 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸) 포스핀 (0.659 g, 1.839 mmol), 피발산 (0.213 ml, 1.839 mmol), K2CO3 (2.54 g, 18.39 mmol)에 DMF (9 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 10분 동안 퍼징하고, Pd(OAc)2 (0.275 g, 1.226 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하고, 용액을 종이를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(3-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.186 g, 3.18 mmol, 51.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 371.1 (M-H)+.
31B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐] 부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
0℃로 냉각시킨 아세톤 (5ml) / 물 (1 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.097 g, 0.260 mmol)에 NH4Cl (0.070 g, 1.302 mmol) 및 Zn (0.170 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 3시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 물 (10 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (76.6 mg, 86%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 343.2 (M+H)+.
31C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (0.58 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.076 g, 0.222 mmol)에 0.3 mL EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.027 g, 0.266 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 휘니그 염기 (0.116 ml, 0.666 mmol)에 이어서 EtOAc 중 50% T3P®의 용액 (0.264 ml, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (5 ml) 및 EtOAc (5 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (69 mg, 73%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 425.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (br. s., 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 4H), 4.95 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 9H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H).
31D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCE (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.069 g, 0.163 mmol)의 용액을 제2 세대 그럽스 촉매 (0.055 g, 0.065 mmol)의 존재 하에 120℃로 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 2회 직접 정제하여 목적 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (33 mg, 51.2%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 397.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 6.83 (s, 1H), 5.63 (ddd, J=15.1, 9.4, 5.6 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.89 (dd, J=15.2, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 9H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H).
31E. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOH (5 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.089 g, 0.224 mmol)의 용액을 H2 분위기 하에 55 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 작은 플러그를 통해 여과하고, EtOH/MeOH/DCM으로 헹구어 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (89 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 399.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 2.44 (br. s., 1H), 1.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.42 (br. s., 9H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.96 (br. s., 1H).
31F. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드의 제조
Figure pat00143
tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (88 mg, 0.221 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (3 ml)로 5시간 동안 탈보호하였다. 반응물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드 (70 mg, 95%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 4.46 (dd, J=12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.58 (td, J=14.3, 8.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 1H).
중간체 32
(9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00144
32A. 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
THF (50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2.5 g, 22.11 mmol)의 용액에 NaH (0.973 g, 24.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 현탁액에 CH3I (1.382 mL, 22.11 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 희석하고, 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 이어서 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 백색 고체 (1.9 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
32B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 압력 바이알에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.0 g, 10.61 mmol), 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (1.348 g, 10.61 mmol), 디(아다만트-1-일)(부틸) 포스핀 (1.141 g, 3.18 mmol), PvOH (0.369 ml, 3.18 mmol), K2CO3 (4.40 g, 31.8 mmol) 및 DMF (21 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하고, Pd(OAc)2 (0.476 g, 2.122 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 LiCl (15 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.2 g, 29% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)+.
32C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.2 g, 3.21 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 이어서, 상기 투명한 용액에 Zn (0.420 g, 6.43 mmol)을 3 부분 (50:25:25%)으로 천천히 첨가하고, 40℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하고, 완결 시, 용액을 실온으로 냉각시키고, K2CO3 및 1 mL 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (30 mL)와 포화 NaHCO3 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.88 g, 76% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.4 (M+H)+.
32D. tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 3구 250 mL RBF에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (620 mg, 1.805 mmol) 및 EtOAc (15 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 중간체 2에 제조된 바와 같은 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (271 mg, 2.71 mmol), 피리딘 (0.437 mL, 5.42 mmol) 및 T3P® (2.149 mL, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간의 기간에 걸쳐 교반하였다. 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.26 g, 34% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.5 [M+H]+.
32E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 250 mL, 3구 RBF에 DCE (18 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (266 mg, 0.625 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (213 mg, 0.250 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (60 mg, 23% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.4 [M+H]+.
32F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Pd/C (0.016 g, 0.015 mmol)를 EtOH (6 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (60 mg, 0.151 mmol)의 용액을 함유하는 100 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (48 mg, 76% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400.5 [M+H]+.
32G. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (48 mg, 0.120 mmol)의 용액에 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 비스 트리플루오로아세테이트 (63 mg, 94% 수율)를 갈색 고체로서 수득한 다음, 이것을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켜 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 사전에 헹군 애질런트(AGILENT)® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미황색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (25 mg, 93%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 300.4 [M+H]+.
중간체 33
(9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00145
33A. 1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
DIAD (5.59 mL, 28.7 mmol)를 THF (40 ml) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2.5 g, 22.11 mmol), CD3OD (0.898 mL, 22.11 mmol), 및 Ph3P (수지 결합됨) (8.84 g, 26.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸 (1.92 g, 14.76 mmol, 66.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 131.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
33B. tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
큰 마이크로웨이브 바이알에 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (2.61 g, 9.22 mmol), 1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 7.69 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.413 g, 1.15 mmol), K2CO3 (3.19 g, 23.06 mmol), 피발산 (0.268 ml, 2.306 mmol) 및 DMF (15.37 ml)를 첨가하였다. 반응물을 Ar로 10분 동안 퍼징하고, Pd(OAc)2 (0.173 g, 0.769 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (1.49 g, 3.96 mmol, 51.5% 수율)를 라벤더 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 377.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 2H), 4.89 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
33C. tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (1.45 g, 3.85 mmol)를 아세톤 (15ml)/ 물 (3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NH4Cl (1.030 g, 19.26 mmol) 및 Zn (2.52 g, 38.5 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 1시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 물 (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.62 g, 46.5%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 347.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 2H), 4.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
33D. tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (17.900 ml) 중 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (233 mg, 2.327 mmol), tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (620 mg, 1.79 mmol), 피리딘 (0.433 ml, 5.37 mmol)을 Ar 하에 -10℃로 냉각시켰다. T3P® (EtOAc 중 50wt%) (2.13 ml, 3.58 mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M K2HPO4에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (529 mg, 1.234 mmol, 69.0% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 429.2 (M+H)+.
33E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
5개의 큰 마이크로웨이브 바이알을 하기와 함께 동등한 양으로 채웠다: 탈기된 DCE (90 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.51 g, 1.190 mmol)를 제2 세대 그럽스 촉매 (0.404 g, 0.476 mmol)의 존재 하에 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.124 g, 26.0%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.68 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 1.93 (q, J=11.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.9 Hz, 3H).
33F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
PtO2 (6.80 mg, 0.030 mmol)를 EtOH (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.120 g, 0.300 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 현탁액을 H2 분위기 (55 psi)에 1시간 동안 적용하였다. 촉매를 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.104 g, 86%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 403.2 (M+H)+.
33G. (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
디옥산 중 4 M HCl (1.62 ml)을 MeOH (3 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.100 g, 0.248 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 두었다. 히드로클로라이드 염을 MeOH 중에 용해에 의해 유리 염기화시키고, 수지 결합된 NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시키고, 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 303.4 (M+H)+.
중간체 34
(9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00146
(9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 중간체 33에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-아미노-3-c(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온과 유사한 방식으로, 중간체 23에 기재된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트를 중간체 27에 기재된 (S)-tert-부틸 (1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 303.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.72 (td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.53 (m, 1H).
중간체 35
(9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00147
35A. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
DMF (40.9 ml) 중 중간체 24에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (4.0 g, 12.29 mmol)의 용액에, 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (2.20 g, 13.49 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸) 포스핀 (0.659 g, 1.839 mmol), K2CO3 (5.08 g, 36.8 mmol) 및 피발산 (0.427 ml, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 Ar로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.275 g, 1.226 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (4.0 g, 80.0%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 407 (M-H)-.
35B. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (4.0 g, 9.79 mmol)를 아세톤 (100 ml)/H2O (24 ml) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 용액에 NH4Cl (2.62 g, 49.0 mmol) 및 Zn (6.40 g, 98 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (30 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (3.33 g, 8.80 mmol, 90%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
35C. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
0℃에서 EtOAc (20 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (3.3 g, 8.72 mmol)의 용액에 EtOAc (10 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (1.048 g, 10.46 mmol), 피리딘 (2.116 ml, 26.2 mmol), 및 T3P®/50% EtOAc (10.38 ml, 17.44 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, K2HPO4의 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (3.10 g, 6.73 mmol, 77% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 461.2 (M+H)+.
35D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCM (800 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(디플루오로메틸)-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (3.0 g, 6.51 mmol)의 용액에, 제2 세대 그럽스 촉매 (2.212 g, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (1.8 g, 63.9%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 433.2 (M+H)+.
35E. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOH (50 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (1.3 g, 3.01 mmol)의 용액에 PtO2 (0.102 g, 0.451 mmol)를 첨가하고, 반응물을 55 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.973 g, 74.5%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 435.2 (M+H)+.
35F. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
DCM (50 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.973 g, 2.239 mmol)의 용액에 TFA (5.18 ml, 67.2 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.619 g, 83%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 335 (M+H)+.
중간체 36
(9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00148
36A. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
DMF (35 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (3.8 g, 11.65 mmol)의 용액에 1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸 (1.667 g, 12.81 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.626 g, 1.747 mmol), K2CO3 (4.83 g, 34.9 mmol) 및 피발산 (0.406 ml, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징하고, Pd(OAc)2 (0.262 g, 1.165 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 115℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 1:1 EtOAc/물 (50 ml)로 희석하고, 종이를 통해 여과하여 Pd 고체를 제거하였다. 여과물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 2회 정제하여 tert-부틸-N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (1.89 g, 43.2%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.4 (M-H)+.
36B. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
아세톤 (40 ml) / 물 (12 ml) 중에 용해시킨 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (1.89 g, 5.03 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NH4Cl (1.346 g, 25.2 mmol) 및 Zn (3.29 g, 50.3 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 종이를 통해 여과하고, 여과물을 물 (20 ml)과 EtOAc (75 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc에 이어서 DCM /0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.84 g, 48.3%)를 담갈색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 346.5 (M+H)+.
36C. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (6 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[4-아미노-1-(2H3)메틸-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.7 g, 2.026 mmol)에 1 mL EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.26 g, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.49 ml, 6.08 mmol)에 이어서 EtOAc 중 50% T3P®의 용액 (2.41 ml, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.69 g, 81%)를 장미 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 3H), 5.89 (ddd, J=17.4, 9.9, 7.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 4H), 5.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H), 1.30 (s, 3H).
36D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-[1-(2H3)메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.699 g, 1.635 mmol)의 탈기된 DCM (200 ml) 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.555 g, 0.654 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.511 g, 78%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.66 (ddd, J=15.2, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (dd, J=15.3, 8.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (br. s., 9H), 1.25 - 1.19 (m, 3H).
36E. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.40 g, 1.001 mmol)의 EtOH (20 ml) 용액에 PtO2 (0.023 g, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 55 psi에서 수소화시켰다. 압력 하에 1.5시간 후, 이어서 반응 혼합물을 N2 하에 밤새 정치되도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트®를 통해 DCM 및 EtOH로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.38 g, 95%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 402.5 (M+H)+.
36F. (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00149
tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.38 g, 0.946 mmol)의 디옥산 (2 ml) 및 MeOH (2 ml) 용액에 디옥산 중 4 N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 거의 농축 건조시켰다. 건조 잔류물을 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 500 mg 염기성 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.28 g, 98%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 302.5 (M+H)+.
중간체 37
(9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00150
37A. (S)-tert-부틸 (1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
큰 마이크로웨이브 바이알에 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(2-브로모피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.5 g, 4.58 mmol), 중간체 30A에 기재된 바와 같이 제조된 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (0.822 g, 5.04 mmol), DMF (15.3 mL), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.247 g, 0.688 mmol), K2CO3 (1.901 g, 13.75 mmol) 및 피발산 (0.160 mL, 1.375 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 15분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.103 g, 0.458 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 115℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (973 mg, 52%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 410.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 5.69 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
37B. (S)-tert-부틸 (1-(2-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
(S)-tert-부틸 (1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.974 g, 2.379 mmol)를 아세톤 (15 mL) / 물 (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl (0.636 g, 11.90 mmol) 및 Zn (1.555 g, 23.79 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 생성물을 그대로 다음으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
37C. tert-부틸 ((S)-1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
EtOAc (7.91 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.900 g, 2.372 mmol)의 용액에 0℃에서, EtOAc (0.50 mL) 중 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.309 g, 3.08 mmol), T3P® / 50% EtOAc (2.82 mL, 4.74 mmol) 및 피리딘 (0.576 mL, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (680 mg, 62.1%)를 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 10.74 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.00 (ddd, J=17.3, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 2H), 5.21 - 5.15 (m, 2H), 3.22 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 12H).
37D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
3개의 큰 마이크로웨이브 바이알에 동등한 부분을 하기로 수용하였다: 제2 세대 그럽스 촉매 (0.500 g, 0.589 mmol)의 존재 하에 탈기된 DCE (61.4 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(2-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.680 g, 1.473 mmol)를 120℃로 30분 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (158 mg, 24.7%)를 갈색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 434.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 5.73 (ddd, J=15.2, 9.7, 5.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.73 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.30 - 1.24 (m, 4H).
37E. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
PtO2 (8.28 mg, 0.036 mmol)를 EtOH (10mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.158 g, 0.365 mmol)의 용액에 첨가하고, H2 분위기 (55 psi)로 처리하였다. 3시간 후, 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)+.
37F. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.159 g, 0.365 mmol)를 MeOH (0.50 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (1.83 mL, 7.30 mmol)로 처리하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 아민 HCl 염을 MeOH 중에 용해시킴으로써 유리 염기화시키고, 2개의 연속 NaHCO3 카트리지를 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.085 g, 69%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
중간체 38
(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]의 제조
노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온.
Figure pat00151
38A. {3-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부트-3-엔-1-일]페닐} 보론산의 제조
디옥산 (50 ml) 중 중간체 24에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (2.36 g, 7.23 mmol)의 용액에, 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.798 g, 7.96 mmol), 및 KOAc (2.130 g, 21.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.295 g, 0.362 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열한 다음, 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트® 상에 흡착시키고, 100 g 역상 카트리지에 채우고, 이것을 10-100% 용매 B (용매 A: 90% H2O - 10% MeCN - 0.05% TFA; 용매 B: 90% MeCN - 10% H2O - 0.05% TFA)로부터의 25분 구배로 용리시켜 {3-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부트-3-엔-1-일]페닐}보론산을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 292.08 (M+H)+.
38B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노피리딘-2-일) 페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
{3-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부트-3-엔-1-일]페닐}보론산 (0.36 g, 1.236 mmol), 2-브로모피리딘-3-아민 (0.214 g, 1.236 mmol), 및 2 M 수성 Na2CO3 (3.09 ml, 6.18 mmol)을 디옥산 (8 ml)에 첨가하고, Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.143 g, 0.124 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 40g 칼럼에 의해 DCM/0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 황갈색 발포체 (0.352g, 84%)를 수득하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.352 g, 84%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 340.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.82 - 5.57 (m, 1H), 5.23 - 5.02 (m, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 2H), 2.81 - 2.41 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 9H).
38C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.334 g, 1.03 mmol)의 냉각된 (0℃) EtOAc (6 mL) 용액에 1 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.135 g, 1.348 mmol), 피리딘 (0.252 ml, 3.11 mmol)을 첨가하고, T3P®의 50% EtOAc 용액 (1.235 ml, 2.074 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (30 ml)과 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.334 g, 76%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.62 (m, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 4H), 4.92 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.04 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
38D. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.15 g, 0.356 mmol)의 탈기된 DCE (20 ml) 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.121 g, 0.142 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 이어서 역상 정제용 HPLC (페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 악시아(Luna Axia) C18 5μ 30 x 100 mm 칼럼, 8-분 구배; 용매 A: 30% MeOH - 70% H2O- 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (71 mg, 39%)를 투명한 잔류물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 394.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.84 - 5.67 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.04 (q, J=11.4 Hz, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.18 - 1.09 (m, 3H).
38E. tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.37 g, 0.940 mmol) (유리 염기를 실시예 38D에서와 같이 제조하였음)의 EtOH (5 ml) 용액에 PtO2 (21 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고, 20-30 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.37g, 99%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 396.3 (M+H)+.
38F. (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2 (7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.18 g, 0.455 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (2 ml) 및 MeOH (2 ml) 중에 용해시켰다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 500 mg 염기성 카트리지 (2x)를 통과시킴으로써 유리-염기화시켰다. 여과물을 농축시켜 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.11g, 49%)을 암갈색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 296.3 (M+H)+.
중간체 39
(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00152
39A. (S)-tert-부틸 (1-(3-아미노-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
디옥산 (12 ml) 중 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산 트리플루오로아세테이트 (0.60 g, 1.477 mmol)의 용액에 2-브로모피리딘-3-아민 (0.256 g, 1.477 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (3.69 ml, 7.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.171 g, 0.148 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(3-아미노-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.500 g, 99% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 341.1 (M+H)+.
39B. tert-부틸 ((S)-1-(3-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
EtOAc (14.69 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.191 g, 1.909 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(3-아미노-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.500 g, 1.469 mmol), 및 피리딘 (0.356 ml, 4.41 mmol)의 용액을 Ar 하에 0℃로 냉각시킨 다음, T3P® (EtOAc 중 50wt%) (1.75 ml, 2.94 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.5 M K2HPO4에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(3-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.458 g, 73.8% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)+.
39C. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트, 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
제2 세대 그럽스 촉매 (0.080 g, 0.095 mmol)의 존재 하에 탈기된 DCE (14.79 ml) 중 tert-부틸 ((S)-1-(3-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (100 mg, 0.237 mmol)를 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트, 비스-트리플루오로아세테이트 (39 mg, 26.5% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 395.2 (M+H)+.
39D. tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
PtO2 (2.245 mg, 9.89 μmol)를 EtOH (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트, 비스-트리플루오로아세테이트 (0.039 g, 0.099 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, H2 분위기 (55 psi)로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
39E. (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
TFA (0.15 mL, 1.967 mmol)를 DCM (2.0 ml) 중 tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.039 g, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고진공 하에 12시간 동안 두었다. 잔류물은 MeOH 중에 용해시켜 중성이었으며, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시키고, 여과물을 농축시켜 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 297.5 (M+H)+.
중간체 40
(9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00153
40A. 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
DMF (50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (4.0 g, 35.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.68 g, 38.9 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (8.35 mL, 38.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 희석하고, 10% LiCl 용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 백색 고체 (8.6 g, 85% 수율)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 272.4 (M+H)+.
40B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된 압력 바이알에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.0 g, 10.61 mmol), 중간체 40A에 기재된 바와 같이 제조된 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (2.88 g, 10.61 mmol), 디(아다만트-1-일)(부틸)포스핀 (0.571 g, 1.59 mmol), PvOH (0.369 ml, 3.18 mmol), K2CO3 (4.40 g, 31.8 mmol) 및 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2로 5분 동안 퍼징하고, Pd(OAc)2 (0.238 g, 1.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 간략히 N2로 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 LiCl (15 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.4 g, 25% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
40C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
MeOH (25 mL) 및 CH3COOH (2.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (2.4 g, 4.64 mmol)의 용액을 40℃로 가열하였다. 이어서 생성된 투명한 용액에 Zn (0.606 g, 9.27 mmol, 3 부분 (50:25:25%))을 천천히 첨가하고, 반응물을 40℃에서 5분 동안 교반하였다. 추가의 Zn을 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하고, 완결 시, 이어서 냉각된 반응 혼합물에 K2CO3 (1 mL AcOH에 대해 1 g) 2.5 g 및 2.5 mL 물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc (40 mL)와 포화 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.9 g, 80% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 488.6 (M+H)+.
40D. tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 3구 250 mL RBF에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.9 g, 3.90 mmol) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 중간체 2에서 제조된 바와 같은 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (390 mg, 3.90 mmol), 피리딘 (0.630 mL, 7.79 mmol) 및 T3P® (3.48 mL, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 구배 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 ((S)-1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시) 에틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.68 g, 28% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 570.1 [M+H]+.
40E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 250 mL, 3구 RBF에, EtOAc (56 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (680 mg, 1.193 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (253 mg, 0.298 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (400 mg, 61% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 542.6 [M+H]+.
40F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Pd/C (0.078 g, 0.074 mmol)를 EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (400 mg, 0.738 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (375 mg, 92% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 544.6 [M+H]+.
40G. (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (375 mg, 0.690 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (5 mL, 20.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 비스 히드로클로라이드 (220 mg, 96% 수율)를 연황색 고체로서 수득한 다음, 이것을 MeOH (4 mL) 중에 용해시켜 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 용액을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여 투명한 미황색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (170 mg, 96%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 330.5 [M+H]+.
중간체 41
(9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00154
41A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
중간체 25에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모-5- 플루오로페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.19 g, 0.552 mmol)의 DMF (1 ml) 용액에, 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.070 g, 0.552 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸) 포스핀 (0.059 g, 0.166 mmol), 피발산 (0.019 ml, 0.166 mmol), K2CO3 (0.229 g, 1.656 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 120℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 물 (15 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다 (0.123 g, 57%).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dt, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.41 (br. s., 9H).
41B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.123 g, 0.315 mmol)를 아세톤 (5 ml) / 물 (1 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl (0.084 g, 1.575 mmol) 및 Zn (0.206 g, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 여과하고, 물 (10 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.105 g, 92%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 361.08 (M+H)+.
41C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로페닐] 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.105 g, 0.291 mmol)에 EtOAc (0.6 ml), 0.3 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.035 g, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, T3P® (0.347 ml, 0.583 mmol) 및 휘니그 염기 (0.153 ml, 0.874 mmol)의 50% EtOAc 용액을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (5 ml)과 EtOAc (5 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트를 황색 발포체 (53 mg, 41%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 443.5 (M+H)+.
41D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-플루오로-5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.053 g, 0.120 mmol)의 탈기된 DCE (10 ml) 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.041 g, 0.048 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산 및 EtOAc로 용리시키면서 직접 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로- 3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트를 암색 고체 (27 mg, 54%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 415.4 (M+H)+.
41E. (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00155
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.027 g, 0.065 mmol)의 EtOH (3 ml) 용액에 PtO2 (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징한 다음, 55 psi에서 수소화시켰다. 6시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 암색 고체 19 mg을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 417.08 (M+H)+. 암색 고체 잔류물을 50% TFA/DCM (3 ml) 중에 용해시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염기성 카트리지를 통과시키고, 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 암색 고체 (19 mg, 92%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 317.4 (M+H)+.
중간체 42
(9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00156
42A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
큰 마이크로웨이브 바이알에 중간체 27에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-브로모피리딘-4-일) 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (1.0 g, 3.06 mmol), 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.427 g, 3.36 mmol), 디옥산 (10 ml), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3 (1.267 g, 9.17 mmol) 및 피발산 (0.106 ml, 0.917 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.069 g, 0.306 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후, 가열을 중지시키고, 반응을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일) 피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.62 g, 54%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 1H), 3.97 - 3.85 (m, 3H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).
42B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.62 g, 1.660 mmol)의 냉각된 (0℃) 아세톤 (40 ml) / 물 (12 ml) 용액에 NH4Cl (0.444 g, 8.30 mmol) 및 Zn (1.086 g, 16.60 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 종이를 통해 여과하고, 물 (20 ml) 및 EtOAc (75 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.46 g, 60%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)+.
42C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.6 g, 1.747 mmol)에 0℃로 냉각된 EtOAc (5.8 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.189 g, 1.893 mmol)을 첨가하였다. 피리딘 (0.424 ml, 5.24 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (2.080 ml, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.35 g, 47%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.23 (br. s., 1H), 8.70 - 8.56 (m, 1H), 8.35 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.03 (ddd, J=17.2, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 3H), 5.03 - 4.63 (m, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 3.22 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.42 - 1.37 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H).
42D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-(2-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일} 피리딘-4-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.160 g, 0.376 mmol)의 탈기된 DCE (20 ml) 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.096 g, 0.113 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (29 mg, 19%)을 녹색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H).
42E. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00157
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (29 mg, 0.073 mmol)의 EtOH (3 mL) 용액에 PtO2 (4 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징한 다음, 55 psi에서 수소화시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0.45μM 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 암색 고체를 수득하였다 (MS(ESI) m/z: 400.3 (M+H)+). 암색 고체 잔류물을 디옥산 중 4 N HCl (1 ml) 및 MeOH (1 ml) 중에 용해시켰다. 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 HCl 염을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염기성 카트리지를 통과시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 암색 고체 (21 mg, 96%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 300.2 (M+H)+.
중간체 43
(9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00158
43A. (S)-tert-부틸 (1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
큰 마이크로웨이브 바이알에 중간체 26에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 g, 3.06 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (0.548 g, 3.36 mmol), DMF (10.19 ml), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3 (1.267 g, 9.17 mmol) 및 피발산 (0.106 ml, 0.917 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼징하였다. 10분 후, Pd(OAc)2 (0.069 g, 0.306 mmol)를 첨가한 후, 용기를 밀봉하고, 115℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 헵탄/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.25 g, 100%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 410.2 (M+H)+.
43B. (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
(S)-tert-부틸 (1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.27 g, 3.10 mmol)를 아세톤 (15ml) / 물 (3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl (0.830 g, 15.51 mmol) 및 Zn (2.028 g, 31.0 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.720 g, 61.2% 수율)를 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 380 (M+H)+.
43C. tert-부틸 ((S)-1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
EtOAc (20 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.720 g, 1.898 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (10 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.228 g, 2.277 mmol), 피리딘 (0.460 ml, 5.69 mmol), 및 T3P® (EtOAc 중 50wt%) (2.259 ml, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 1.5 M K2PO4 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.386 g, 44.1% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)+.
43D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
RBF에 tert-부틸 ((S)-1-(5-(1-(디플루오로메틸)-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.190 g, 0.412 mmol), pTsOH (0.086 g, 0.453 mmol), 탈기된 DCE (103 ml)를 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 40℃로 가온하고, Ar로 1시간 동안 탈기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (0.140 g, 0.165 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 제2 세대 그럽스 촉매 (0.2 당량)를 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 총 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.020 g, 11.2%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 434.3 (M+H)+.
43E. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.020, 0.046 mmol)의 EtOH (3 mL) 용액에 PtO2 (1.048 mg, 4.61 μmol)를 첨가하고, 반응물을 H2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (55 psi)로 처리하였다. 2시간 후, 촉매를 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.2 (M+H)+.
43F. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.020 g, 0.046 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (0.230 ml, 0.919 mmol) 중에 용해시켰다. 최소량의 MeOH를 첨가하여 용해를 보조하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시키고, 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.2 (M+H)+.
중간체 44
6-(2-브로모-5-클로로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00159
44A. 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
CH3CN (20 mL) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (100 mg, 0.424 mmol) 및 TsOHㆍH2O (97 mg, 0.509 mmol)의 현탁액에 CuBr2 (9.48 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 이어서, t-부틸 니트라이트 (0.067 mL, 0.509 mmol)를 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (274 mg, 0.849 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘 (115mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
44B. 6-(2-브로모-5-클로로페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(2-브로모-5-클로로페닐)피리미딘-4-올을 6-(5-클로로-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-올의 합성에 대해 중간체 5에 기재된 절차에 따라 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올을 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 285.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H).
실시예 45
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00160
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 2 트리플루오로아세테이트 (2.75 mg, 19% 수율)를 실시예 314에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 4-브로모피리미딘 히드로클로라이드 (6.78 mg, 0.035 mmol)를 2-브로모피리미딘 (5.51 mg, 0.035 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 582.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.42 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.06 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.33분, 97.9% 순도; 인자 XIa Ki = 2,000 nM.
실시예 46
에틸 2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트의 제조
Figure pat00161
에틸 2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 트리플루오로아세테이트 (3.67 mg, 15% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (13.67 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 641.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.92분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 25 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 7,000 nM.
실시예 47
2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산의 제조
Figure pat00162
2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (8.6 mg, 35% 수율)를 또한 실시예 46으로부터 단리시켰다. MS(ESI) m/z: 613.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 6.45 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.33 (tt, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.68분, 99.0% 순도; 인자 XIa Ki = 12 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6,000 nM.
실시예 48
2-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)아세토니트릴의 제조
Figure pat00163
2-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)아세토니트릴 트리플루오로아세테이트 (2.2 mg, 11% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (9.52 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 528.35 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.46분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 850 nM.
실시예 49
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00164
1,4-디옥산 (0.6 ml) 및 물 (0.2 ml) 중 실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.024 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (7.61 mg, 0.037 mmol), 및 K2CO3 (8.43 mg, 0.061 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(Ph3P)4 (2.82 mg, 2.440 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브처리한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (7.9 mg, 47% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 569.6 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.01분, 98.4% 순도; 인자 XIa Ki = 14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 930 nM.
실시예 50
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00165
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11.3 mg, 49% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10.84 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 583.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.15분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 270 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,200 nM.
실시예 51
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00166
51A. 5-브로모피리다진-4-아민의 제조
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 N-(5-브로모피리다진-4-일)카르바메이트 (400 mg, 1.183 mmol)에 TFA (4.56 mL, 59.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시켜 5-브로모피리다진-4-아민.트리플루오로아세테이트를 암색 갈색빛 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 174.2 (M+H)+.
51B. (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온의 제조
(10R,14S)-14-아미노-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온을 중간체 38에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 2-브로모피리딘-3-아민을 5-브로모피리다진-4-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 297.5 (M+H)+.
51C. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (3.8 mg, 32.7% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-4,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온 (4.5 mg, 0.015 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.35 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 621.0 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.24분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 52
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산의 제조
Figure pat00167
THF (56 μl) 중 에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (7 mg, 0.011 mmol)의 용액에 물 (56 μl) 중 LiOHㆍH2O의 용액 (4.7 mg, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물에 MeOH (1 방울)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 용액을 1.0 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (0.0024 g, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 599.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3CN) δ 8.73 - 8.66 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.16 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.61 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): 선파이어, RT = 6.48분, 99.3% 순도; 인자 XIa Ki = 5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,400 nM.
실시예 53
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00168
53A. 6-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-4-올의 제조
MeCN (1401 μl) 중 중간체 44에 기재된 바와 같이 제조된 6-(2-브로모-5-클로로페닐)피리미딘-4-올 (40 mg, 0.140 mmol)의 현탁액에 NCS (20.58 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 6-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-4-올 (42 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 320.9 (M+H)+.
53B. (9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (8.3 mg, 41.1% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-(2-브로모-5-클로로페닐)-5-클로로피리미딘-4-올 (8.6 mg, 0.027 mmol) 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (8 mg, 0.027 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 603.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.72 (td, J=6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.24분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,200 nM.
실시예 54
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00169
54A. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (26.3 ml) 중 중간체 10C에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1 g, 3.94 mmol)을 0℃로 냉각시키고, pTsOH.H2O (1.875 g, 9.86 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (13.14 ml) 중 NaNO2 (0.544 g, 7.88 mmol) 및 NaI (1.477 g, 9.86 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 부분적으로 농축시켜 ACN을 제거한 다음, NaHCO3을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.934 g, 65% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 365.2 (M+H)+.
54B. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올을 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올의 합성에 대해 중간체 4B에 기재된 바와 같은 절차에 따라 중간체 4A에 기재된 바와 같이 제조된 4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘을 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 350.8 (M+H)+.
54C. (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올 (62.7 mg, 0.179 mmol) 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (60 mg, 0.179 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 667.1 (M+H)+.
54D. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
마이크로웨이브 튜브에 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.030 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (9.47 mg, 0.045 mmol), K3PO4 (29.9 μl, 0.090 mmol) 및 THF (299 μl)를 첨가하였다. 용액을 Ar을 통해 수분 동안 버블링한 다음, (DtBPF)PdCl2 (0.974 mg, 1.495 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, Ar을 다시 용액을 통해 수분 동안 버블링하고, 추가의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (9.47 mg, 0.045 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.46 mg, 2.99 μmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1,3-티아졸-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.67 mg, 2.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 625.9 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.51분, 순도 = 96.4%; 인자 XIa Ki = 1.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 230 nM.
실시예 55
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00170
55A. 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 제조
THF (50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2.5 g, 22.11 mmol)의 용액에 NaH (0.973 g, 24.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 MeI (1.382 mL, 22.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 이어서 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 백색 고체 (1.9 g, 80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
55B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
압력 바이알에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-에닐카르바메이트 (3.0 g, 10.61 mmol), 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (1.348 g, 10.61 mmol), 디(아다만트-1-일)(부틸)포스핀 (1.141 g, 3.18 mmol), 피발산 (0.369 mL, 3.18 mmol) 및 K2CO3 (4.40 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 DMF (21 mL)를 첨가하고, 바이알을 퍼징하고, Ar로 배기(3x)시켰다. 이 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.476 g, 2.122 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 10% 수성 LiCl (15 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.2 g, 29% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)+.
55C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
MeOH (10 mL) 및 CH3COOH (1 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.2 g, 3.21 mmol)의 용액을 60℃로 가열하였다. 이어서, 상기 투명한 용액에 Zn (0.420 g, 6.43 mmol)을 천천히 첨가하고, 용액이 60℃에서 추가로 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.88 g, 76% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.4 (M+H)+.
55D. tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Ar 하에 -10℃에서 EtOAc (40 mL) 중 중간체 2A에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-4-벤질-3-((R)-2-메틸부트-3-에노일)옥사졸리딘-2-온 (385 mg, 3.84 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (880 mg, 2.56 mmol) 및 피리딘 (0.620 mL, 7.69 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50wt%) (3.05 mL, 5.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 교반하고, 실온까지 서서히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 함께 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.6 g, 52% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)+.
55E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
DCE (18 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(4-(1-메틸-4-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (600 mg, 1.410 mmol)의 용액을 Ar (3x)로 퍼징하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (480 mg, 0.564 mmol)를 첨가하고, Ar을 다시 반응 혼합물 내로 버블링하고, 배기시켰다 (3x). 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 중에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 정상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (118 mg, 20% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.5 (M+H)+.
55F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOH (12 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트 (118 mg, 0.297 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (31.6 mg, 0.030 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 55 psi의 H2 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (92 mg, 72%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400.4 (M+H)+.
55G. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 디히드로클로라이드의 제조
MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (92 mg, 0.230 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 디히드로클로라이드 (86 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 300.4 (M+H)+.
55H. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차에 따라 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 디히드로클로라이드 및 중간체 7에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 574.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (ddt, J=12.7, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd, J=15.1, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 (m., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.41분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 1.0 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 24 nM.
실시예 56
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00171
무수 ACN (0.5 mL) 중 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (22.8 mg, 0.067 mmol), HATU (33.0 mg, 0.087 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 DBU (15 mL, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 0.5ml CH3CN 및 DMF (0.1 ml) 중 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.067 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (26.98 mg, 53.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 624.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=15.0, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) d -62.54 (s), -77.44 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.02분, 순도 = 96.7%; 인자 XIa Ki = 1.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 24 nM.
실시예 57
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00172
57A. 2-에틸부트-3-엔산의 제조
Figure pat00173
건조 플라스크에 THF 중 2 M DIA (8.28 mL, 58.1 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M nBuLi (23.23 mL, 58.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 부트-3-엔산 (2.00 g, 23.23 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, EtI (5.44 g, 34.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하였다. 반응물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 <4로 조정하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-60% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 2-에틸부트-3-엔산 (450 mg, 2.37 mmol, 10.2% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 1H), 1.83 (dt, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.61 (dt, J=13.6, 7.4 Hz, 1H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H).
57B. tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(2-에틸부트-3-엔아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
Figure pat00174
RBF에 중간체 32C에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1000 mg, 2.91 mmol), EtOAc (20 mL), 2-에틸부트-3-엔산 (332 mg, 2.91 mmol), 및 피리딘 (0.71 mL, 8.74 mmol)을 첨가하였다. 용액을 염수/빙조에서 냉각시키고, 50% T3P® (2.60 mL, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서의 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(2-에틸부트-3-엔아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.10 g, 2.50 mmol, 86% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 440.0 (M+H)+.
57C. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00175
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(2-에틸부트-3-엔아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (500 mg, 1.138 mmol) 및 DCE (12 mL)를 첨가하였다. 반응물을 Ar로 1분 동안 퍼징하였다. 이어서, 제2 세대 그럽스 촉매 (386 mg, 0.455 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 시스템 (0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)을 이용하여 정제하였다. 2종의 생성물을 단리시켰다. 빠른 용리 생성물은 tert-부틸 N-[(9R,10E)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (75 mg, 0.182 mmol, 16.0% 수율), MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)+였고, 이것을 다음으로 이월하고, 느린 용리 생성물은 다른 부분입체이성질체, tert-부틸 N-[(9S,10E)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (75 mg, 0.182 mmol, 16.0% 수율), MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)+였다.
57D. tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00176
3구 RBF에 tert-부틸 N-[(9R,10E)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트 (115 mg, 0.279 mmol), EtOH (10 mL) 및 PtO2 (31.7 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 (풍선 압력) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 조심스럽게 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)을 이용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (75 mg, 0.181 mmol, 64.9% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)+.
57E. (9R,13S)-13-아미노-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00177
RBF에 tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-에틸-3-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (75 mg, 0.181 mmol), 디옥산 (3 mL), 4 N HCl (18.14 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 (9R,13S)-13-아미노-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 트리히드로클로라이드를 수득하였다. 생성물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켜 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (75 mg, 0.177 mmol, 98% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 314.2 (M+H)+.
57F. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00178
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5 mg, 6.82 μmol, 26.3% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (8 mg, 0.026 mmol), 및 (9R)-13-아미노-9-에틸-3-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (8 mg, 0.026 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.06 (dd, J=12.5, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 604.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.23분, 순도 = 97.0%; 인자 XIa Ki = 0.36 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 37 nM.
실시예 58
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00179
58A. 2-이소프로필부트-3-엔산의 제조
Figure pat00180
불꽃-건조 RBF에 THF 중 2 M DIA (3.64 ml, 25.6 mmol) 및 THF (58.1 ml)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 1.6 M nBuLi (15.97 ml, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 부트-3-엔산 (0.990 ml, 11.62 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, -78℃에서, iPrI (1.74 ml, 17.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (15 ml)로 켄칭하였다. 용액의 pH를 1 N HCl을 사용하여 <4로 조정하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-50% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 2-이소프로필부트-3-엔산 (800 mg, 6.24 mmol, 53.7% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.98 - 5.65 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.73 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.09 - 0.74 (m, 6H).
58B. tert-부틸 ((1S-[1-(4-{1-메틸-4-[2-(프로판-2-일)부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00181
RBF에 중간체 32C에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (765 mg, 2.228 mmol), EtOAc (20 mL), 2-이소프로필부트-3-엔산 (286 mg, 2.228 mmol), 및 피리딘 (0.540 mL, 6.68 mmol)을 첨가하였다. 용액을 염수/빙조에서 냉각시키고, 50% T3P® (1.989 mL, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서의 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(2-이소프로필부트-3-엔아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (850 mg, 1.874 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 454.2 (M+H)+
58C1 및 58C2. tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트, 및 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15 테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00182
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(4-(2-이소프로필부트-3-엔아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (250 mg, 0.551 mmol) 및 DCE (15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 Ar로 1분 동안 퍼징하였다. 이어서, 제2 세대 그럽스 촉매 (187 mg, 0.220 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 58C1, tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.093 mmol, 16.8% 수율), (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+ 및 보다 긴 체류 시간을 갖는 58C2, tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (50 mg, 0.093 mmol, 16.8% 수율), MS(ESI) m/z: 426.2 (M+H)+를 수득하였다.
58D. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00183
3구 RBF에 tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 0.037 mmol), EtOH (3 mL) 및 PtO2 (4.21 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 (풍선 압력) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 조심스럽게 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (12 mg, 0.028 mmol, 76% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.2 (M+H)+.
58E. (9R,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00184
둥근 RBF 플라스크에 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 0.047 mmol), 디옥산 (3 mL), 디옥산 중 4 N HCl (0.14 mL, 4.68 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 (9R,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드를 수득하였다. 생성물을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (7 mg, 0.016 mmol, 34.3% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 328.2 (M+H)+.
58F. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00185
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (6 mg, 8.03 μmol, 40.4% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (6.12 mg, 0.020 mmol), 및 (9R,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (6.5 mg, 0.020 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.16 (tt, J=12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.71 (m, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.03 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 6H), 0.82 (q, J=11.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.50분, 순도 = 98.0%; 인자 XIa Ki = 56 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,300 nM.
실시예 59
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트
Figure pat00186
59A. tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00187
3구 RBF에 실시예 58C2에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (15 mg, 0.028 mmol), EtOH (3 mL) 및 PtO2 (3.16 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 (풍선 압력) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 조심스럽게 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (10 mg, 0.023 mmol, 84% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)+.
59B. (9S,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00188
RBF에 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-메틸-8-옥소-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 0.047 mmol), 디옥산 (3 mL), 디옥산 중 4 N HCl (0.142 mL, 4.68 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 (9S,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드를 수득하였다. 생성물을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9S,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.5 mg, 3.43 μmol, 7.34% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 328.2 (M+H)+.
59C. (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00189
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.6 mg, 0.778 μmol, 21.23% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (1.129 mg, 3.66 μmol), 및 (9S,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.2 mg, 3.66 μmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.43 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 618.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.52분, 순도 = 95.0%; 인자 XIa Ki = 3.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 370 nM.
실시예 60
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00190
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.8 mg, 1.013 μmol, 3.32% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-올 (12.43 mg, 0.031 mmol) 및 (9S,13S)-13-아미노-3-메틸-9-(프로판-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10 mg, 0.031 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 636.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.266분, 순도 = 95.0%; 인자 XIa Ki = 0.53 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 40 nM.
실시예 61
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00191
61A. 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pat00192
건조 RBF에 1-클로로-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (180 mg, 0.997 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 2 M LDA (0.498 mL, 0.997 mmol)를 적가하였다. 반응물은 첨가 후에 즉시 암적색으로 변화하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (371 mg, 1.994 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 색상은 연황색으로 변화하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-30% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (125 mg, 0.408 mmol, 40.9% 수율)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.74 (m, 1H), 1.31 (s, 12H).
61B. 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00193
마이크로웨이브 바이알에 2-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (120 mg, 0.391 mmol), 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (56.6 mg, 0.391 mmol), 톨루엔 (2 mL), EtOH (1 mL) 및 2 M Na2CO3 (0.587 mL, 1.174 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징하고, Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-30% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (40 mg, 0.139 mmol, 35.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.11 - 6.76 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
61C. 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2 플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00194
RBF에 4-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (40 mg, 0.139 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 48% HBr (0.784 mL, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (25 mL)을 첨가하고, 반응물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc (25 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (36 mg, 0.131 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.25 (br. s., 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.79 (m, 1H), 6.72 (br. s., 1H).
61D. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00195
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.1 mg, 4.44 μmol, 7.38% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(3-클로로-6-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (16.51 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.75 (td, J=6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (tt, J=12.7, 4.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (ddd, J=15.0, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 557.1 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.516분, 순도 = 96.0%; 인자 XIa Ki = 2.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 45 nM.
실시예 62
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00196
62A. 1-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로벤젠의 제조
Figure pat00197
밀봉된 튜브에 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)에타논 (1 g, 5.79 mmol), CH2Cl2 (10 mL) 및 DAST (2.297 mL, 17.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH가 7 초과일 때까지 차가운 포화 NaHCO3으로 30분에 걸쳐 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-10% EtOAC/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 1-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로벤젠 (300 mg, 1.54 mmol, 26.6% 수율)을 담갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 1.90 (t, J=18.2 Hz, 3H).
62B. 2-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pat00198
건조 RBF에 1-클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로벤젠 (230 mg, 1.182 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 2 M LDA 용액 (0.71 mL, 1.418 mmol)을 적가하였다. 반응물은 첨가 후에 적색으로 변화하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (440 mg, 2.364 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 색상은 연황색으로 변화하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-30% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 2-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (330 mg, 1.030 mmol, 87% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.93 (t, J=18.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H).
62C. 4-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00199
마이크로웨이브 바이알에 2-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (325 mg, 1.014 mmol), 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (147 mg, 1.014 mmol), 톨루엔 (4 mL), EtOH (2 mL) 및 2 M Na2CO3 (1.52 mL, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징하고, Pd(PPh3)4 (116.7 mg, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-30% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 4-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (40 mg, 0.132 mmol, 13.03% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.91 (t, J=18.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 303.0, 305.0 (M+H)+.
62D. 6-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00200
RBF에 4-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (35 mg, 0.116 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 HBr (0.654 mL, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (25 mL)을 첨가하고, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)와 포화 NaHCO3 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 6-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (28 mg, 0.097 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 289, 291.0 (M+H)+.
62E. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00201
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (30 mg, 0.042 mmol, 69.9% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 6-(3-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (22.2 mg, 0.06 mmol)로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (br. s., 1H), 8.74 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67 (br. s., 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.06 (br. s., 2H), 1.89 (t, J=18.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (br. s., 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 636.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.078분, 순도 = 96.0%; 인자 XIa Ki = 16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 240 nM.
실시예 63
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00202
중간체 7에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.018 g, 0.060 mmol)에, HATU (0.030 g, 0.078 mmol) 및 CH3CN (0.5 ml) 중 DBU (0.014 mL, 0.090 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 중간체 29에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.019 g, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30 x100 mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 AcN/H2O, 0.1%TFA) (20% B 출발 10분 구배)을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4.5 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 591.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.79 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 2.52 (td, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.90 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.41분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 0.25 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 34 nM.
실시예 64
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00203
CH3CN (1 ml) 중 중간체 4에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드 (0.017 g, 0.053 mmol)의 용액에, HATU (0.026 g, 0.068 mmol) 및 DBU (0.028 mL, 0.184 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 중간체 29에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.019 g, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 이어서 정제용 LCMS에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-16-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (3.4 mg, 11.9%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 542.1 (M+H)+.
1H NMR ((500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.69 (br. s., 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.21 (br. s., 1H), 1.11 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.50분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 26 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 450 nM.
실시예 65
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00204
중간체 7에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (13.07 mg, 0.045 mmol)에, HATU (22.14 mg, 0.058 mmol) 및 ACN (0.5 ml) 중 DBU (0.017 mL, 0.112 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 중간체 31에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 히드로클로라이드 (15 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 이어서 정제용 LCMS에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (3.2 mg, 12%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 573.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.60 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 2.32 (br. s., 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.14 (br. s., 2H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT= 1.41분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 0.23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 22 nM.
실시예 66
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00205
CH3CN (0.5 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.026 g, 0.084 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 1-드램 바이알에 HATU (0.041 g, 0.109 mmol) 및 DBU (0.019 mL, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DCM/MeOH 중 염기성 카트리지를 통해 유리-염기화시키고, CH3CN /DMF (0.5 ml) 중에서 건조시킨 바 있는 중간체 31에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30 x100 mm (10:90 MeOH/H2O에서 90:10 MeOH/H2O, 0.1%TFA) (20% B 출발 10분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (13.9 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 589.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=13.1, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.25분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 67
(9R)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00206
실시예 65를 역상 HPLC에 이어서 정제용 LCMS에 의해 또한 정제하여 (9R)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 제1 용리 부분입체이성질체로서 수득하였다 (1.4 mg, 5.4%). MS(ESI) m/z: 573.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.60 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.68 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 2H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT= 1.39분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 256 nM.
실시예 68
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00207
CH3CN (0.8 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.031 g, 0.100 mmol)의 용액에 HATU (0.049 g, 0.129 mmol) 및 DBU (0.023 mL, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.03 g, 0.100 mmol)을 첨가하였다 (0.2 ml DMF로 헹굼). 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O에서 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (25% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (19.6 mg, 33% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 592.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.44분, 95% 순도; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6 nM.
실시예 69
(10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00208
CH3CN (0.2 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐] 피리미딘-4-올 (4.42 mg, 0.014 mmol)의 용액에 HATU (6.69 mg, 0.018 mmol) 및 DBU (3.06 μl, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.004 g, 0.014 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (2 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 604.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 - 8.65 (m, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.55 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 6.32분. 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 1.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 54 nM.
실시예 70
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00209
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 12에 기재된 바와 같이 제조된 1-[4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (13.0 mg, 0.041 mmol)의 용액에 HATU (0.020 g, 0.053 mmol) 및 DBU (9.28 μl, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (14.0 mg, 0.041 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 추가의 CH3CN (0.2 ml) 및 DMF (0.2 ml)를 첨가하여 바이알을 헹구고, 시약을 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (6 mg, 24.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 643.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 2H), 7.71 - 7.55 (m, 4H), 7.39 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 5.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 3H). 분석용 HPLC (방법 A) rt = 8.83분, 순도 =99%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4 nM.
실시예 71
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00210
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.043 mmol)의 용액에 HATU (0.021 g, 0.056 mmol) 및 DBU (9.78 μl, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.14 g, 0.043 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 추가의 CH3CN (0.2 ml) 및 DMF (0.2 ml)를 첨가하여 바이알을 헹구고, 시약을 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (9.9 mg, 35.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 641.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 - 6.81 (m, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.79분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 0.17 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 46 nM.
실시예 72
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00211
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.043 mmol)의 용액에 HATU (0.021 g, 0.056 mmol) 및 DBU (9.78 μl, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.13 g, 0.043 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 추가의 CH3CN (0.2 ml) 및 DMF (0.4 ml)를 첨가하여 시약을 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10.5 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 608.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 6.83 (m, 1H), 6.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=6.9, 3.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H) 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.94분, 순도 =99%; 인자 XIa Ki = 0.15 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 21 nM.
실시예 73
1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00212
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 12에 기재된 바와 같이 제조된 1-[4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.010 g, 0.032 mmol)의 용액에 HATU (0.016 g, 0.041 mmol) 및 DBU (7.14 μl, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9- 메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.095 g, 0.032 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 추가의 CH3CN (0.2 ml) 및 DMF (0.2 ml)를 첨가하여 시약을 용해시켰다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (4.7 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 601.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 5.85 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.99분, 순도 =97%; 인자 XIa Ki = 0.15 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 9 nM.
실시예 74
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00213
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 18에 기재된 바와 같이 제조된 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.016 g, 0.054 mmol)의 용액에 HATU (0.026 g, 0.070 mmol) 및 DBU (0.012 mL, 0.080 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.018 g, 0.054 mmol)을 DMF (0.5 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (11.7 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 616.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 4H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.50 (td, J=6.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.90 (dd, J=10.0, 4.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.82, 순도 = 97%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 10 nM.
실시예 75
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00214
CH3CN (0.8 ml) 중 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (0.029 g, 0.084 mmol)의 용액에 HATU (0.041 g, 0.109 mmol) 및 DBU (0.019 mL, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.028 g, 0.084 mmol)을 DMF (0.4 ml)와 함께 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (18.8 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 659.03 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J=10.2, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 9.40분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 15 nM.
실시예 76
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00215
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (0.035 g, 0.102 mmol)의 용액에 HATU (0.050 g, 0.132 mmol) 및 DBU (0.023 mL, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.030 g, 0.102 mmol)을 DMF (0.6 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 (5:95 ACN/H2O에서 95:5 ACN/H2O, 0.1% TFA)을 사용하여 정제하여 (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (8.6 mg, 11.1%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 620.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.72 (m, 1H), 8.59 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 2.49 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.28 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.55분, 순도 = 97%; 인자 XIa Ki = 1.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 130 nM.
실시예 77
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00216
CH3CN (0.4 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올 (0.019 g, 0.060 mmol)의 용액에 HATU (0.030 g, 0.078 mmol) 및 DBU (0.014 mL, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 42에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (11.9 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ d 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 5.77 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.38분, 순도 = 96%; 인자 XIa Ki = 0.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 23 nM.
실시예 78
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00217
작은 바이알에 들은 6-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]피리미딘-4-올 (0.05 g, 0.142 mmol) 및 HATU (0.070 g, 0.184 mmol)에 CH3CN (0.8 ml) 중 DBU (0.032 mL, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.043 g, 0.142 mmol)을 첨가하고, 바이알을 DMF (0.2 ml)로 헹구었다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O에서 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (30 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 후속 반응에 사용하고, 소량 (4 mg, 동결-건조 후 백색 고체)을 (5:95 AcN/H2O에서 95:5 AcN/H2O, 10 mM NH4OAc)을 사용하여 정제용 LCMS에 의해 단리시켰다. MS(ESI) m/z: 638.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.71 (dd, J=12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.10 (br. s., 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.60분, 순도 = 96%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 7 nM.
실시예 79
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00218
실시예 78에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.014 g, 0.022 mmol), 피리미딘-2-일보론산 (2.59 mg, 0.021 mmol), 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.033 mL, 0.066 mmol)을 디옥산 (0.6 ml)에 첨가하고, 생성된 용액을 Ar의 스트림으로 퍼징하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (1.270 mg, 1.099 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 재농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 (5:95 ACN/H2O에서 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc)을 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리미딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (2.5 mg, 25%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 636.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.16 - 9.11 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 5.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.44 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.43분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 1.0 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 150 nM.
실시예 80
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00219
80A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) 페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
RBF에 디옥산 (35 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (2.6 g, 7.97 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난 (1.980 g, 8.77 mmol), 및 KOAc (2.347 g, 23.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 10분 동안 퍼징한 다음, PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (0.325 g, 0.398 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 ml)와 물 (40 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (15 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (2.62 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 292.08 (M+H)+.
80B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.67 g, 1.865 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 (0.349 g, 1.865 mmol), 및 2 M 수성 Na2CO3 (4 mL, 8.00 mmol)을 디옥산 (9 ml)에 첨가하고, 용액을 Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.108 g, 0.093 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.94g, 100%, 70% 순도)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 354.5 (M+H)+.
80C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{6-메틸-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도] 피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (0.58 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)페닐] 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.65 g, 1.83 mmol)의 용액에 0.3 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.239 g, 2.391 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.446 ml, 5.52 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (2.189 ml, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (15 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{6-메틸-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.65 g, 82%)를 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.90 - 5.67 (m, 2H), 5.22 - 5.03 (m, 4H), 5.00 - 4.75 (m, 3H), 3.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 (br. s. 및 m, 4H), 1.50 - 1.39 (m, 9H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H).
80D. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-4,10-디메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCE (20 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{6-메틸-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일} 페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.2 g, 0.459 mmol)의 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.156 g, 0.184 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-4,10-디메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.19g, 100%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 408.08 (M+H)+.
80E. (10R,14S)-14-아미노-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00220
tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-4,10-디메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.187 g, 0.459 mmol)를 PtO2의 존재 하에 20-30 psi에서 EtOH (3 ml) 중에 수소화시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 암색 고체 (MS(ESI) m/z: 410.3 (M+H)+)를 수득한 다음, 이것을 디옥산 중 4 N HCl (2 ml) 및 MeOH (2 ml)로 탈보호하였다. 생성된 HCl 염을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염기성 카트리지를 통과시켜 주요 성분으로서 (10R,14S)-14-아미노-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 함유하는 조 암색 고체 (0.16g, 118%)를 수득하였고, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z: 310.3 (M+H)+.
80F. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00221
작은 바이알에 들은 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.033 g, 0.097 mmol), 및 HATU (0.048 g, 0.126 mmol)에 ACN (0.4 ml) 중 DBU (0.022 mL, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (10R,14S)-14-아미노-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.033 g, 0.097 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 LCMS에 의해 (5:95 ACN/H2O에서 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc)을 사용하여 정제하여 (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4,10-디메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (5.8 mg, 7.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 634.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.54분, 순도 = 97%; 인자 XIa Ki = 2.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 260 nM.
실시예 81
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00222
81A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.348 g, 0.969 mmol), 2-브로모-5-메톡시피리딘-3-아민 (0.197 g, 0.969 mmol), 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (2.422 mL, 4.84 mmol)을 디옥산 (8 ml)에 첨가하고, 용액을 Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.056 g, 0.048 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일) 페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.391g, 100%)를 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 370.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H).
81B. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-메톡시-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조.
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.358 g, 0.972 mmol)에 EtOAc (3 ml) 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.126 g, 1.263 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (0.236 ml, 2.91 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (1.157 ml, 1.943 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-메톡시-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.347g, 79%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 452.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (dt, J=7.5, 1.9 Hz, 2H), 5.86 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 4H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.93 (s, 3H), 3.07 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 3H).
81C. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-메톡시-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트의 제조
제2 세대 그럽스 촉매 (0.107 g, 0.126 mmol)의 존재 하에 탈기된 DCE (20 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-메톡시-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일} 페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.189 g, 0.419 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-메톡시-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.17g, 96%)를 암갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 424.1 (M+H)+.
81D. (10R,14S)-14-아미노-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00223
tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-메톡시-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.177 g, 0.418 mmol)를 PtO2 (20 mg)의 존재 하에 8시간에 걸쳐 EtOH (3 ml) 중에 수소화시켰다. 생성된 농후한 슬러지를 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM, MeOH 및 EtOH로 헹구어 암색 고체 0.121g을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.4 (M+H)+. 탈보호를 MeOH (4 ml) 중 디옥산 중 4 N HCl (2 ml)로 3시간에 걸쳐 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH에 녹이고, 염기성 카트리지를 통해 여과하여 (10R,14S)-14-아미노-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 암색 고체로서 수득하였다 (0.108g, 79%). MS(ESI) m/z: 326.4 (M+H)+.
81E. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00224
작은 바이알에 들은 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.032 g, 0.092 mmol), 및 HATU (0.046 g, 0.120 mmol)에 ACN (0.4 ml) 중 DBU (0.021 mL, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (10R,14S)-14-아미노-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.030 g, 0.092 mmol)을 DMF (0.4 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 2회 정제하여 (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5-메톡시-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (3.7 mg, 4.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 650.3 (M+H)+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.44, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 22 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 950 nM.
실시예 82
(10R,14S)-5-클로로-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00225
82A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.339 g, 0.944 mmol), 2-브로모-5-클로로피리딘-3-아민 (0.196 g, 0.944 mmol), 및 2.0 M 수성 Na2CO3 (2.36 mL, 4.72 mmol)을 디옥산 (8 ml)에 첨가하고, 생성된 용액을 Ar의 스트림으로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.055 g, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 상에서 120℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일) 페닐]부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.375g, 106%)를 황갈색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.72 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 1.43 (br. s., 9H).
82B. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-클로로-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도] 피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.358 g, 0.958 mmol)에 3 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.125 g, 1.245 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 피리딘 (0.232 ml, 2.87 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (1.140 ml, 1.915 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (10 ml) 및 EtOAc (10 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-클로로-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.31 g, 71%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 456.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H).
82C. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-클로로-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCE (20 ml) 중 제2 세대 그럽스 촉매 (0.107 g, 0.126 mmol) 및 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{5-클로로-3-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]피리딘-2-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.191 g, 0.419 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 직접 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-클로로-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.17 g, 95%)를 암갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.2 (M+H)+.
82D. (10R,14S)-14-아미노-5-클로로-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00226
tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-클로로-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.17 g, 0.397 mmol)를 PtO2 (20 mg)의 존재 하에 EtOH (3 ml) 중에 8시간 동안 수소화시켰다. MS(ESI) m/z: 430.3 (M+H)+. 농후한 슬러지를 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM/MeOH/EtOH로 헹구어 암색 고체 0.169 g을 수득하였다. 탈보호를 디옥산 중 4 N HCl (2 ml) 및 MeOH (2 ml)로 4시간에 걸쳐 수행하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH에 녹이고, 염기성 카트리지를 통과시켜 (10R,14S)-14-아미노-5-클로로-10-메틸-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 조 생성물 (0.159g, 121%)로서 수득하였고, 이것을 '그대로' 사용하였다. MS(ESI) m/z: 330.08 (M+H)+.
82E. (10R,14S)-5-클로로-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00227
작은 바이알에 들은 HATU (0.045 g, 0.118 mmol) 및 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.031 g, 0.091 mmol)에 CH3CN (0.4 ml) 중 DBU (0.021 mL, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-5-클로로-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.030 g, 0.091 mmol)를 DMF (0.4 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 2회 정제하여 (10R,14S)-5-클로로-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (3.0 mg, 4.2% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 654.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.79 - 7.67 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.82 (dd, J=12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 9.88분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 3.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 240 nM.
실시예 83
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00228
83A. tert-부틸 N-[(1S)-1-[5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일) 피리딘-3-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
디옥산 (10 ml) 중 중간체 26에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (1.0 g, 3.06 mmol)의 용액에 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (0.427 g, 3.36 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.164 g, 0.458 mmol), K2CO3 (1.267 g, 9.17 mmol) 및 피발산 (0.106 ml, 0.917 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.069 g, 0.306 mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 물 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.85 g, 74%)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (t, J=1.9 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.43 (br. s., 9H).
83B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[5-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
0℃에서 아세톤 (60 ml) / 물 (15 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[5-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일) 피리딘-3-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.85g, 2.276)의 용액에 NH4Cl (0.609 g, 11.38 mmol) 및 Zn (1.488 g, 22.76 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 종이를 통해 여과하고, 물 (20 ml)과 EtOAc (75 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[5-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.64 g, 65% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)+.
83C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (4 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-3-일) 부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.5 g, 1.45 mmol)의 용액에 0.3 ml EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산의 용액 (0.189 g, 1.893 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (0.353 ml, 4.37 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (1.733 ml, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (15 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일}피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.48 g, 77% 수율)를 분홍색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 426.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.91 (ddd, J=17.2, 10.0, 8.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 4H), 4.95 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.10 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 3H).
83D. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
DCM (90 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(5-{1-메틸-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일} 피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.153 g, 0.36 mmol)의 용액에 pTsOHㆍH2O (0.075 g, 0.396 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (0.122 g, 0.144 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (15 ml)으로 켄칭하고, DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 14%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 398.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 4H), 1.46 (br. s., 9H), 1.30 - 1.23 (m, 3H).
83E. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00229
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 0.050 mmol)를 PtO2 (4 mg)의 존재 하에 55 psi에서 EtOH (3 ml) 중에 수소화시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 암색 고체 (MS(ESI) m/z: 400.08 (M+H)+) 16 mg을 수득한 다음, 이것을 디옥산 중 4 N HCl (1 ml) 및 MeOH (1 ml)로 탈보호하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 HCl 염을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염기성 카트리지를 통과시켜 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 100%)을 암색 고체로서 수득하였다.
83F. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00230
작은 바이알에 들은 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.050 mmol), 및 HATU (0.025 g, 0.065 mmol)에 CH3CN (0.4 ml) 중 DBU (0.011 mL, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.050 mmol)을 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4.1 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 5.79 (dd, J=13.0, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A) rt = 6.29분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 0.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 43 nM.
실시예 84
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드의 제조
Figure pat00231
84A. 3-브로모-5-[(1E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸] 벤즈아미드의 제조
진한 H2SO4 (12 ml) 중 3-포르밀벤조니트릴 (3.49 g, 26.6 mmol)을 60℃로 가열하고, NBS (5.68 g, 31.9 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부어 켄칭하였다. 생성물을 여과하고, 건조시켰다. 수집된 조 생성물을 후속 단계에 '그대로' 사용하였다. 조 물질을 DCM (57.0 ml) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.382 g, 11.40 mmol), Cs2CO3 (5.57 g, 17.10 mmol)과 합하고, 18시간 동안 교반하였다. 겔로 증점된 반응물을 DCM으로 희석하고, 교반을 3시간 동안 재개하였다. 반응물을 염수 (40 ml)와 DCM (50 ml) 사이에 분배하였다. 불용성 겔을 여과하였다. 수성 층을 DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 3-브로모-5-[(1E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]벤즈아미드 (3.3 g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.26 (s, 2H), 7.68 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H).
84B. 3-브로모-5-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부트-3-엔-1-일]벤즈아미드의 제조
THF (75 ml) 중 3-브로모-5-[(1E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]벤즈아미드 (3.3 g, 9.96 mmol)에 In (1.716 g, 14.94 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔 (1.30 ml, 14.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 72시간 후, 반응은 회색 현탁액이 되었고, LCMS는 이것이 완결되지 않았음을 나타내었다. 추가의 In 4 g 및 3-브로모프로프-1-엔 2.6 ml를 첨가하였다. 추가의 주 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 3-브로모-5-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부트-3-엔-1-일]벤즈아미드 4 g을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 373-375.1 (M+H)+.
84C. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모-5-카르바모일페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트의 제조
(1:1) 디옥산/MeOH (50 ml) 중 3-브로모-5-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부트-3-엔-1-일]벤즈아미드 (3.7 g, 9.91 mmol)에 진한 HCl 15 ml를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (8.29 ml, 59.5 mmol) 및 BOC2O (2.301 ml, 9.91 mmol)를 첨가하였다. 추가량의 1 N NaOH를 첨가하여 반응이 염기성이었음을 보장하였다. 24시간 후, 농후한 반응물을 여과하여 점착성 고체를 수득하였다. 점착성 고체 및 여과물 둘을 합하고, 물 (100 ml)과 EtOAc (150 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모-5-카르바모일페닐)부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.92 g, 25%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 311-313.3 (M+H-t-부틸)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.56 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.66 (br. s., 1H), 6.40 (br. s., 1H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 2.57 - 2.45 (m, 3H), 1.49 - 1.34 (m, 9H).
84D. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
디옥산 (3 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3-브로모-5-카르바모일페닐)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.542 mmol)의 용액에 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸 (0.106 g, 0.650 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.029 g, 0.081 mmol), K2CO3 (0.225 g, 1.625 mmol) 및 피발산 (0.019 ml, 0.162 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.054 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 물 (20 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 사용하여 분배하고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.177 g, 72.4%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 450.1 (M-H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.16 - 6.82 (m, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 5.75 - 5.55 (m, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 9H).
84E. tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸) -4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
0℃로 냉각시킨 아세톤 (40 ml) / 물 (12 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.177 g, 0.392 mmol)에 NH4Cl (0.105 g, 1.960 mmol) 및 Zn (0.256 g, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 종이를 통해 여과하고, 여과물을 물 (20 ml) 및 EtOAc (25 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0℃에서 EtOAc (3 ml) 중 조 황색 오일에, 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.051 g, 0.510 mmol), 피리딘 (0.095 mL, 1.176 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (0.233 mL, 0.784 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸)-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.113 g, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 448.3 (M+H-t-부틸)+.
84F. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-카르바모일-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
탈기된 DCE (11 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{3-카르바모일-5-[1-(디플루오로메틸)-4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1H-피라졸-5-일]페닐}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.113 g, 0.224 mmol)의 용액에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.08 g, 0.094 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM 및 0-10% MeOH를 용리액으로서 사용하여 직접 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-카르바모일-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (33 mg, 31%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 420.2 (M+H-t-부틸)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.73 (ddd, J=15.2, 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.70 (dt, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.03 (q, J=11.4 Hz, 1H), 1.46 (br. s., 9H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H).
84G. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드의 제조
Figure pat00232
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-카르바모일-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.033 g, 0.069 mmol)를 PtO2 (5 mg)의 존재 하에 EtOH (1 ml) 중에 수소화시켰다. 4시간 후, 반응물을 0.45 μM 필터를 통해 여과하여 황갈색 고체 0.022 g을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 422.3 (M+H-t-부틸)+. 중간체를 MeOH (1 ml)와 디옥산 중 4 N HCl (0.5 ml) 중에 탈보호하였다. 3시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH에 녹이고, 염기성 카트리지를 통과시키고, 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드 (22mg, 84%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 378.2(M+H)+.
84H. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드의 제조
Figure pat00233
작은 바이알에 들은 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.018 g, 0.058 mmol), 및 HATU (0.029 g, 0.076 mmol)에 ACN (0.4 ml) 중 DBU (0.013 mL, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드 (0.022g, 0.058 mmol)를 DMF (0.2 ml)와 함께 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드 (10 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 668.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 5.84 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=10.0, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.39분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 85
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure pat00234
85A. 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조
Figure pat00235
ACN (1 ml) 중 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 TMSI (12 μL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% Na2S2O3 용액에 부었다. 형성된 불용성 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 41.8% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 317.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.39 (s, 1H).
85B. 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조
작은 바이알에 들은 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (0.004 g, 0.013 mmol) 및 HATU (6.24 mg, 0.016 mmol)에 CH3CN (0.8 ml) 중 DBU (2.86 μl, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 고체 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.038 g, 0.013 mmol)을 첨가하였다 (0.2 ml DMF로 헹굼). 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS에 의해 (5:95 ACN/H2O에서 95:5 ACN/H2O, 10 mM NH4OAc)을 사용하여 정제하여 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (3.1 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 601.08 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.28 (m, 1H), 5.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.31분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 0.3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 60 nM.
실시예 86
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00236
86A. 4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸의 제조
0℃에서 THF (50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (5.1 g, 45.1 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (19.32 mL, 90 mmol)을 첨가하고, 이어서 SEM-Cl (12 mL, 67.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸 (4.6 g, 43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 244 (M-H)+
1H NMR (500MHz, CD3Cl) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.04 - 0.00 (m, 9H).
86B. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
DMF (3.07 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-브로모페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.4 g, 1.226 mmol)의 용액에 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.066 g, 0.184 mmol), 4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸 (0.298 g, 1.226 mmol), K2CO3 (0.508 g, 3.68 mmol) 및 피발산 (0.043 ml, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 10분 동안 퍼징한 다음, Pd(OAc)2 (0.028 g, 0.123 mmol)를 첨가하고, 반응물을 115℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc / 물로 희석하고, 종이를 통해 여과하여 Pd를 제거하였다. 여과물을 EtOAc로 추출 (2 x 20 ml)하였다. 합한 유기 층을 물 (15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일] 카르바메이트 (0.315 g, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 487.3 (M-H)+.
1H NMR (500MHz, CD3Cl) δ 8.23 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 4H), 5.69 (ddt, J=17.1, 10.1, 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 9H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.07 - 0.02 (m, 9H).
86C. tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-니트로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일) 페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.315 g, 0.645 mmol)를 아세톤 (40 ml) / 물 (12 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NH4Cl (0.172 g, 3.22 mmol) 및 Zn (0.421 g, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 3시간 후, 반응물을 물 (20 ml) 및 EtOAc (75 ml)를 사용하여 분배하고, 종이를 통해 여과하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.269 g, 91%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 459.5 (M-H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 5.72 (ddt, J=17.0, 10.1, 7.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.03 (br. s., 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.04 -0.03 (m, 9H).
86D. tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (1 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-아미노-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.269 g, 0.586 mmol)에 1 mL EtOAc 중 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.076 g, 0.762 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 피리딘 (0.142 ml, 1.759 mmol) 및 T3P®의 50% EtOAc 용액 (0.698 ml, 1.173 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.241 g, 76%)를 분홍색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 541.6 (M-H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 5.92 (ddd, J=17.2, 10.1, 7.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 2H), 5.25 - 5.10 (m, 4H), 4.93 (br. s., 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.12 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.03 - 0.02 (m, 9H).
86E. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
DCM (55 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(3-{4-[(2R)-2-메틸부트-3-엔아미도]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피라졸-5-일}페닐)부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.241 g, 0.446 mmol)의 용액을 Ar로 15분 동안 퍼징하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (0.151 g, 0.178 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 0-10% MeOH를 사용한 다음, 용리액으로서 헥산 및 EtOAc 를 다시 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.224 g, 98%)를 암색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 513.5 (M+H)+.
86F. tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7 -트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.16 g, 0.312 mmol)를 PtO2 (7.09 mg, 0.031 mmol)의 존재 하에 EtOH (4 ml) 중에 55 psi에서 수소화시켰다. 3시간 후, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.15g, 93%) 목적 생성물을 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 515.5 (M+H)+.
86G. 및 86H. (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 및 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00237
tert-부틸 N-[(9R,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.15 g, 0.291 mmol)를 마이크로웨이브에서 물 (10 ml) 중에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 타르상 물질로부터 가만히 따르고, 동결건조시켜 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (MS(ESI) m/z: 415.5 (M+H)+)) 및 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (MS(ESI) m/z: 285.5 (M+H)+) (29 mg)의 혼합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 '그대로' 사용하였다.
86I. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00238
작은 바이알에 들은 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.046 mmol), 및 HATU (0.023 g, 0.059 mmol)에 CH3CN (0.8 ml) 중 DBU (10.34 μl, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (0.8 ml) 중 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 및 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (13 mg)의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 MeOH/H2O에서 90:10 MeOH/H2O, 0.1% TFA) (25%B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (2 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 593.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.38분, 순도 = 90%; 인자 XIa Ki = 1.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 90 nM.
실시예 87
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00239
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 7에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.034 g, 0.116 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.039 g, 0.116 mmol)을 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 610.2 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 8H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.67 (d, J=7.2 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.59분, 순도 = 97.5%; 인자 XIa Ki = 0.22 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 42 nM.
실시예 88
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00240
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.019 g, 0.062 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.021 g, 0.062 mmol)을 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 626.2 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.78 - 8.71 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (t, J=58 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 6.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.95 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.87분, 순도 = 99.7%; 인자 XIa Ki = 0.12 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 30 nM.
실시예 89
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온; 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00241
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.025 g, 0.063 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.021 g, 0.063 mmol)을 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 644.3 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 - 8.84 (m, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (t, J=58 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.07 - 5.97 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.36분, 순도 = 98.8%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 11 nM.
실시예 90
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00242
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.054 g, 0.167 mmol), 및 중간체 40에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.055 g, 0.167 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (45 mg, 34% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.71 (td, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.68 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.75 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 638.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.32분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.34 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 28 nM.
실시예 91
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00243
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.049 g, 0.152 mmol), 및 중간체 40에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.050 g, 0.152 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (32 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.16 - 6.80 (m, 1H), 6.34 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 2.67 (td, J=6.8, 3.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.34 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 636.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.32분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 2.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 220 nM.
실시예 92
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00244
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.042 g, 0.137 mmol), 및 중간체 40에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.045 g, 0.137 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (65 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.37 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.96 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.69 (td, J=6.8, 3.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 620.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.29분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 1.3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 130 nM.
실시예 93
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00245
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 20에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.037 g, 0.137 mmol), 및 중간체 40에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.045 g, 0.137 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (52 mg, 52% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 587.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.40분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.65 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 45 nM.
실시예 94
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00246
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (47 mg, 0.137 mmol), 및 중간체 40에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.045 g, 0.137 mmol)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (67 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.93 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 2.65 (dt, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.41 (td, J=10.0, 5.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 654.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.10분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 1.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 130 nM.
실시예 95
2-[(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00247
아세톤 (2 mL) 중 실시예 90에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.034 g, 0.053 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 냉각된 혼합물에 존스 시약의 2.86 M 용액 (0.037 mL, 0.107 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 2시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 IPA 0.5 mL로 켄칭하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 2-[(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (8 mg, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.3, 4.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 2.72 (dt, J=6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 652.2 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.45분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 12 nM.
실시예 96
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00248
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산을 실시예 95에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 실시예 91에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.024 g, 0.038 mmol)를 사용하여 제조하여, 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (6 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 5.27 - 5.06 (m, 2H), 2.72 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 650.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.52분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.65 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 78 nM.
실시예 97
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00249
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트를 실시예 95에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 실시예 92에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.038 g, 0.061 mmol)를 사용하여 제조하여, 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (8 mg, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 634.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.49분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.38 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 52 nM.
실시예 98
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00250
2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트를 실시예 95에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 실시예 93에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.020 g, 0.034 mmol)를 사용하여 제조하여, 2-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (5.1 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 8.80 - 8.68 (m, 2H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 601.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.62분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 20 nM.
실시예 99
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00251
2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트를 실시예 95에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 실시예 94에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.038 g, 0.058 mmol)를 사용하여 제조하여, 2-[(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 (7.5 mg, 16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 668.3 [M+H]+; 인자 XIa Ki = 0.29 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 52 nM.
실시예 100
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00252
100A. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.027 g, 0.083 mmol), 및 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 N-[(9R,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.034 g, 0.081 mmol)를 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10 mg, 14% 수율)을 연백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 723.5 [M+H]+.
100B. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (0.8 mL) 중 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10 mg, 0.014 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4.8 mg, 46% 수율)를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.59 (m, 2H), 8.42 - 8.30 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 594.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.11분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 1.6 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 85 nM.
실시예 101
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00253
101A. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.034 g, 0.110 mmol), 및 중간체 41에 기재된 바와 같이 제조된 벤질 N-[(9R,13S)-9-메틸-8-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.046 g, 0.110 mmol)를 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (12 mg, 14% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 706.5 [M+H]+.
101B. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (0.8 mL) 중 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (12 mg, 0.017 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5.3 mg, 43% 수율)를 연분홍색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.57 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.11 - 5.95 (m, 1H), 2.81 (td, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 576.4 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.98분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 4.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 300 nM.
실시예 102
메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00254
102A. (S)-tert-부틸 (1-(4-히드라지닐피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트의 제조
테플론 격막 마개가 구비된 바이알을 EtOH (10 mL) 중 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (2 g, 7.0 mmol), 및 35% 수성 히드라진 (10 mL, 111 mmol, 15.75 당량)의 용액으로 채웠다. 용액을 알루미늄 블록에 의해 115℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켜 분홍색 오일을 수득하였다. 잔류물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-히드라지닐피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.67 g, 85% 수율)를 황색의 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.79 - 5.54 (m, 3H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 2.59 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H). MS(ESI) m/z: 279.2 (M+H)+.
102B. (S)-에틸 5-아미노-1-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
소듐 (Z)-1-시아노-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-2-올레이트 (0.29 g, 1.8 mmol)를 EtOH (15 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-히드라지닐피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트 (0.50 g, 1.8 mmol)의 용액 중에 현탁시켰다. TFA (0.4 ml, 5.39 mmol, 3 당량)를 적가하고, 80℃로 가열 시 고체를 천천히 용해시켰다. 교반을 80℃에서 2시간 동안 계속한 다음, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 오일로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 pH = 7 포스페이트 완충제로 세척하고, 분리하고, 유기 층을 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 정상 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-에틸 5-아미노-1-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.7 g, 97% 수율)를 투명한 무색, 농후한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.67 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 5.56 - 5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 3H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (br. s., 2H), 2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 402.2 (M+H)+.
102C. 에틸 1-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일) 피리딘-4-일)-5-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
N2 플러싱된, 3구 250 mL RBF에 용액 (S)-에틸 5-아미노-1-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.75 g, 4.36 mmol) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, 중간체 2에 제조된 바와 같은 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (436 mg, 4.36 mmol), 피리딘 (0.705 mL, 8.72 mmol) 및 T3P® (3.89 mL, 6.54 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 구배 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)-5-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.81 g, 86% 수율)를 백색 발포 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 484.5 [M+H]+.
102D. 에틸 (10E,13S)-13-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,10,14,16-헥사엔-4-카르복실레이트의 제조
N2 플러싱된, 250 mL, 3구 RBF에 DCM (30 mL) 중 에틸 1-(2-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)-5-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.81 g, 3.74 mmol) 및 CH3SO3H (0.23 ml, 3.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃로 가열하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. DCM (10 mL) 중에 용해시킨 제2 세대 그럽스 촉매 (253 mg, 0.298 mmol)를 40℃에서 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 에틸 (10E,13S)-13-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,10,14,16-헥사엔-4-카르복실레이트 (670 mg, 39% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 556.5 [M+H]+.
102E. 에틸 (13S)-13-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트의 제조
Pd/C (0.16 g, 0.147 mmol)를 EtOH (15 mL) 중 에틸 (10E,13S)-13-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,10,14,16-헥사엔-4-카르복실레이트 (670 mg, 1.471 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 에틸 (13S)-13-{[(tert-부톡시) 카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (500 mg, 70% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 458.4 [M+H]+.
102F. 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트, 비스 히드로클로라이드
MeOH (5 mL) 중 에틸 (13S)-13-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.093 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (5 mL, 20.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트, 비스 히드로클로라이드 (380 mg, 97% 수율, 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물)를 연황색 고체로서 수득하였다. 추가적으로, 또한 MeOH를 용매로서 사용하였기 때문에 메틸 에스테르로의 에틸 에스테르의 에스테르교환으로 인한 메틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트, 비스 히드로클로라이드의 형성이 관찰되었다. 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트, 비스 히드로클로라이드 및 메틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트, 비스 히드로클로라이드의 혼합물을 MeOH (4 mL) 중에 용해시켜 투명한 연갈색 용액을 수득하였다. 용액을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미황색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (MS(ESI) m/z: 330.5 [M+H]+) 및 메틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (295 mg, 97%) 카르복실레이트 (MS(ESI) m/z: 344.3 [M+H]+) 혼합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
102G. 메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00255
메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.035 g, 0.115 mmol), 및 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 및 메틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트의 혼합물 (0.041 g, 0.115 mmol)을 사용하여 제조하여, 메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 및 에틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적 메틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (7 mg, 8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.12 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.34 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.48 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.45 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 634.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.07분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 360 nM.
실시예 103
메틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00256
메틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.037 g, 0.115 mmol), 및 실시예 102F에 기재된 바와 같이 제조된 에틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 및 메틸 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (0.041 g, 0.115 mmol)의 혼합물을 사용하여 제조하여, 메틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 및 에틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 메틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (7 mg, 8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.45 (d, J=13.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 650.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.98분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 6.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 200 nM.
실시예 104
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00257
실시예 102에 기재된 바와 같이 제조된 에틸 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (0.035 g, 0.054 mmol)를 2 M LiOH 용액 (0.08 mL, 0.162 mmol)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 가수분해하였다. 반응물을 1 N HCl을 사용하여 중화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.48 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 620.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.96분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 1.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 470 nM.
실시예 105
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00258
실시예 103에 기재된 바와 같이 제조된 에틸 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실레이트 (0.035 g, 0.053 mmol)를 2 M LiOH (0.079 mL, 0.158 mmol)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 가수분해하였다. 반응물을 1 N HCl을 사용하여 중화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC 정제를 이용하여 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-8-옥소-2,3,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),3,5,14,16-펜타엔-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.20 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.46 (d, J=10.1 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 636.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.97분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.92 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 470 nM.
실시예 106
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00259
ACN (1 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.028 g, 0.089 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.044 g, 0.116 mmol) 및 DBU (0.020 ml, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.027 g, 0.089 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (19 mg, 28.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 593.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J=12.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.55분, 순도 = 99.0%; 인자 XIa Ki = 0.27 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 27 nM.
실시예 107
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00260
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 히드로브로마이드 (0.034 g, 0.083 mmol)를 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.041 g, 0.107 mmol) 및 DBU (0.034 ml, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.027 g, 0.089 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (20.3 mg, 32.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 611.2 (M+H)+ 및 613.1 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.66분, 순도 = 96.8%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 108
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00261
ACN (1 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.023 g, 0.075 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.037 g, 0.097 mmol) 및 DBU (0.017 ml, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.075 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 조 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (11 mg, 22.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 625.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.6, 3.0 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J=12.8, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.12분, 순도 = 98.0%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 16 nM.
실시예 109
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00262
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.020 g, 0.060 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.030 g, 0.107 mmol) 및 DBU (0.014 ml, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.020 g, 0.060 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (7.5 mg, 19.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 643.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 3H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.85 (dd, J=12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.53 (td, J=6.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 4H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.18분, 순도 = 98.5%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5 nM.
실시예 110
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00263
110A. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 하에 CD3OD (7 ml) 중 중간체 32E에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (165 mg, 0.415 mmol)의 용액에 Pd/C (44.2 mg, 0.042 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 N2로 다시 충전한 다음, 퍼징하고, D2로 (3x) 다시 충전하였다. 용액을 실온에서 50 psi D2에서 29시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®에 이어서 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 진공 하에 추가로 건조시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 402.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 4.77 (dd, J=11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.94 (br. s., 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H).
110B. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
CF3COOD (0.230 ml, 2.99 mmol)를 실온에서 CD2Cl2 (1 ml, 15.67 mmol) 중 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.040 g, 0.100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 2개의 연속 수지 결합된 NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시킴으로써 유리 염기화시키고, 농축시켰다. (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 후속 반응으로 '그대로' 이월하였다. MS(ESI) m/z: 302.2 (M+H)+.
110C. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.027 g, 0.083 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.041 g, 0.108 mmol) 및 DBU (0.019 ml, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (22 mg, 35.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 610.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.61 (t, J=6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.94분, 순도 = 99.3%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 111
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00264
111A. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 하에 CD3OD (7 ml) 중 실시예 33E에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (153 mg, 0.382 mmol)에 Pd/C (0.0382 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 퍼징하고, N2로 다시 충전한 다음, D2 (3x)로 다시 충전하고, 실온에서 50 psi D2에서 65시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®에 이어서 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 진공 하에 추가로 건조시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)3,4,7,15 테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트를 담갈색 고체 (143.4 mg, 88.2%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 405.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 3.61 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (t, J=5.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H).
111B. (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
CF3COOD (0.229 ml, 2.97 mmol)를 실온에서 CD2Cl2 (1 ml, 15.67 mmol) 중 용액 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.040 g, 0.099 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 2개의 연속 수지 결합된 NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시킴으로써 유리 염기화시키고, 농축시켰다. 생성물, (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 '그대로' 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 305.2 (M+H)+.
111C. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.027 g, 0.083 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.041 g, 0.108 mmol) 및 DBU (0.019 ml, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸 (10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.082 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (19.2 mg, 30.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 613.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.75 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.00 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.61 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.90분, 순도 = 99.1%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 112
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00265
112A. tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조.
N2 하에 CD3OD (7 ml) 중 실시예 30E에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (180 mg, 0.415 mmol)에 Pd/C (0.0415 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 퍼징하고, N2로 다시 충전하고, D2 (3x)로 다시 충전한 다음, 실온에서 50 psi D2에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®에 이어서 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 추가로 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트를 담갈색 고체 (167 mg, 88.9%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 438.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 3.61 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 13H), 1.33 - 1.14 (m, 6H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 6H).
112B. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
CF3COOD (0.211 ml, 2.74 mmol)를 실온에서 CD2Cl2 (1 ml, 15.67 mmol) 중 용액 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.040 g, 0.091 mmol)에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 2개의 연속 수지 결합된 NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시킴으로써 유리 염기화시키고, 농축시켰다. 생성물, (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 후속 반응으로 그대로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 338.2 (M+H)+.
112C. (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조.
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.024 g, 0.074 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.037 g, 0.096 mmol) 및 DBU (0.017 ml, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.074 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (16.8 mg, 29.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 646.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (quin, J=6.8 Hz, 1H), 2.31 (td, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.81분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6 nM.
실시예 113
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00266
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 112에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.023 g, 0.075 mmol)을 사용하여 제조하여, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸(10,11-2H2)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 백색 고체 (20.4 mg, 36.3%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 628.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 5H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.32 (td, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.59 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.81분, 순도 = 99.3%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 25 nM.
실시예 114
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00267
ACN (1 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.021 g, 0.067 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.033 g, 0.088 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.020 g, 0.067 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트 (3.7 mg, 6.72%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (dd, J=12.8, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.28 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.60분, 순도 = 99.0%; 인자 XIa Ki = 3.3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 200 nM.
실시예 115
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00268
ACN (1 ml) 중 중간체 22에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (0.017 g, 0.066 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.033 g, 0.086 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.020 g, 0.066 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (7.2 mg, 16.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.10 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 2.76 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.41분, 순도 = 100.0%.; 인자 XIa Ki = 113 nM.
실시예 116
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00269
ACN (1 ml) 중 중간체 8에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]피리미딘-4-올 (0.016 g, 0.060 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.030 g, 0.078 mmol) 및 DBU (0.014 ml, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.020 g, 0.060 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 591.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.90 - 7.72 (m, 5H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.83 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.11 (m, 4H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.82분, 순도 = 98.4%; 인자 XIa Ki = 0.72 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 120 nM.
실시예 117
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00270
ACN (1 ml) 중 중간체 22에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일) 피리미딘-4-올 (0.016 g, 0.060 mmol)의 현탁액을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.030 g, 0.078 mmol) 및 DBU (0.014 ml, 0.090 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.020 g, 0.060 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (11 mg, 30.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 578.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.83 (dd, J=13.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 4H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.56분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 90 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,800 nM.
실시예 118
(10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00271
ACN (1 ml) 중 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (0.028 g, 0.084 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.042 g, 0.11 mmol) 및 DBU (0.019 ml, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 39에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.025 g, 0.084 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 농축 및 동결건조 후 (10R,14S)-14-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트 (13 mg, 17.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 611.2 (M+H)+ 및 613.1 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1H NMR (500MHz, CD3OD-d4) d 8.98 (s, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.11분, 순도 = 97.5%; 인자 XIa Ki = 1.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 73 nM.
실시예 119
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00272
119A. 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
2-브로모-4-메틸아닐린 (3 g, 16.12 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.14 g, 24.19 mmol), KOAc (4.07 g, 41.4 mmol)를 DMSO (9 mL)에 N2 분위기 하에 첨가한 다음, 10분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2부가물 (0.395 g, 0.484 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정상 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.52 g, 94% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이것을 정치 시 백색 고체로 고체화시켰다. MS(ESI) m/z: 152.3 (M-C6H10+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 2.23 - 2.20 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 12H).
119B. 2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-메틸아닐린의 제조
DME (42.9 mL), EtOH (5.36 mL)를 함유하는 환류 응축기가 장착된 RBF에 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (1.55 g, 10.72 mmol), 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.5 g, 10.72 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (5.36 mL, 10.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 10분 동안 퍼징한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.876 g, 1.072 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-메틸아닐린 (670 mg, 29%)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 216.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
119C. 4-메톡시-6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘의 제조
ACN (44.5 mL) 중 2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-4-메틸아닐린 (0.670 g, 3.11 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 이소아밀니트라이트 (0.63 mL, 4.67 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.62 mL, 4.67 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온으로 가온되도록 하였다. 4.5시간 후, Cu2O (0.045 g, 0.311 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-인 (0.293 g, 3.11 mmol) 기체를 암녹색 용액으로 실온에서 버블링하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 4-메톡시-6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘 (941 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
119D. 6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올의 제조
AcOH (14.03 mL) 및 48% 수성 HBr (15.88 mL, 140 mmol) 중 4-메톡시-6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘 (0.941 g, 2.81 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 황색 검을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. Et2O (3 mL)를 첨가하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 Et2O (5 mL)로 헹구고, 흡인 하에 밤새 공기-건조시켜 6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.609 g, 67.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 12.90 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 6.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
119E. (9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (13 mg, 23%)를 실시예 56에 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 및 중간체 37에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 640.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 3H), 8.00 - 7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J=13.4, 5.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.90분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 1.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 340 nM.
실시예 120
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00273
TFA/DMSO 용액을 DMSO (2.5 mL) 중에 TFA (10 μL)를 용해시킴으로써 제조하였다. 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0084 g, 0.013 mmol), 및 Zn(SO2CF3)2 (8.31 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 함유하는 개별 바이알에 DMSO (0.25 mL)를 첨가하였다. 다음에, TFA/DMSO 용액 0.25 mL를 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 70% 수성 t-BuOOH (5.21 μl, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 Zn(SO2CF3)2 (16.6 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 추가의 70% 수성 t-BuOOH (10.4 μl, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 중지시켰다. MeOH (1.5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.0024 g, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 624.4 (M+H)+, 626.4 (M+2+H)+. 회전장애이성질체의 혼합물을 1H NMR 및 19F NMR에 의해 관찰하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.09 - 9.06 (m, 0.5H), 9.03 - 9.00 (m, 0.5H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.87 (br. s., 0.5H), 7.80 (br. s., 0.5H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.06 (s, 1.5H), 4.05 (s, 1.5H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -60.90 (s, 1F), -60.94 (s, 1F). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.55분, 순도 = 97.9%; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 121
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00274
ACN (2 ml) 중 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.027 g, 0.078 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.038 g, 0.101 mmol) 및 DBU (0.018 ml, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, ACN (1.0 ml) 중 중간체 39에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.023 g, 0.078 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 후, 조 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-3,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트 (18 mg, 26.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+ 및 623.1 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.13 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.91 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 0.87 (d, J=7.2 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.18분, 순도 = 98.3%; 인자 XIa Ki = 2.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 190 nM.
실시예 122
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00275
ACN (1 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 현탁액 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.046 mmol)을 함유하는 바이알 (4 ml)에 HATU (0.019 g, 0.051 mmol) 및 DBU (0.009 ml, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF (1.0 ml) 중 중간체 43에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.0155 g, 0.046 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 조 혼합물을 역상 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.7 mg, 5.86%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 626 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.57 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 4H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.52분, 순도 = 100.0%; 인자 XIa Ki = 0.16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 34 nM.
실시예 123
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00276
123A. (9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-아민의 제조
THF (3022 μl) 중 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 디히드로클로라이드 (45 mg, 0.121 mmol)의 용액에 BH3.THF 착물 (1813 μl, 1.813 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. MeOH를 첨가하고, 이어서 MeOH 중 1.25 M HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 또 다른 MeOH 중 HCl 0.5 mL를 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 밤새 냉각시켰다. 또 다른 디옥산 중 4 N HCl 0.5 mL를 첨가하고, 용액을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 농축시키고, NaHCO3 카트리지를 통과시킨 후, (9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-아민 (28 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 286.5 (M+H)+.
123B. 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온의 제조
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온 트리플루오로아세테이트 (12.5 mg, 30.4% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 (9R,13S)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-아민 (6.5 mg, 0.020 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.97 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 2H), 1.56 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 0.86 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.75 - 0.40 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.97분, 순도 = 99.1%; 인자 XIa Ki = 2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 690 nM.
실시예 124
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00277
124A. tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-8-옥소 3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Fe2(C2O4)3ㆍ6H2O (2.797 g, 5.78 mmol)를 H2O (30 ml)를 함유하는 RBF에 첨가하였다. 현탁액을 수조 (50℃)에 의해 가온하여 용해를 보조하였다. 3시간 후, 투명한 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, Ar로 퍼징하였다. 20분 후, ACN (5 ml) 중 셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)® (2.048 g, 5.78 mmol)를 첨가하고, 이어서 ACN (10 ml) 중 실시예 35D에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.500 g, 1.156 mmol)를 적가하였다. 5분 후, NaBH4 (0.350 g, 9.25 mmol)를 2개의 개별 부분으로 5분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 수성 NH4OH (28-30%; 15 mL)로 켄칭하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이성질체의 조 혼합물을 수득하였다. 물질을 75 ml/분, 150 Bar, 40℃에서 10%MeOH / 90% CO2를 사용하여 키랄팩® IC, 21 x 250 mm, 5 μ를 사용하여 키랄 정제에 적용하였다. 초기 용리된 이성질체는 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (99.5% ee; 38 mg, 7.26%)로서 할당되었고, 제2 용리 이성질체는 tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-11-플루오로-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (99.5% ee; 34 mg, 6.50%)로서 할당되었다. MS(ESI) m/z: 397 (M-tBu)+.
124B. (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온
초기 용리된 이성질체 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.038 g, 0.084 mmol)를 HCl (디옥산 중 4.0 M) (0.420 ml, 1.680 mmol)로 처리하였다. 최소량의 MeOH를 첨가하여 용해를 보조하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 유기 염기를 일시적으로 치워두었다. 개별적으로, ACN (1.120 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올 (0.026 g, 0.084 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 플라스크에 HATU (0.035 g, 0.092 mmol) 및 DBU (0.016 ml, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF 중 유리 염기 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (선파이어 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 유기부로부터 유리시키고, 나머지 수성 상을 동결-건조시켜 (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-10-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (18.2 mg, 33.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=13.3, 4.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 (ddt, J=12.9, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.83 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.3분, 순도 = 99.5%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 24 nM.
실시예 125
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-11-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00278
실시예 124A, tert-부틸 N-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-11-플루오로-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.034 g, 0.075 mmol)로부터의 제2 용리 이성질체를 HCl (디옥산 중 4.0 M) (0.376 ml, 1.50 mmol)로 처리하였다. 최소량의 MeOH를 첨가하여 용해를 보조하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 유리 염기를 일시적으로 치워두었다. 개별적으로, ACN (1.120 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.023 g, 0.075 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 플라스크에 HATU (0.031 g, 0.083 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF 중 유리 염기 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (선파이어 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 나머지 수성 상을 동결-건조시켜 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-11-플루오로-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (8.9 mg, 18.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 6.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=13.1, 2.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): 9.41분, 순도 = 99.5%; 인자 XIa Ki = 20 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,400 nM.
실시예 126
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00279
126A. N-[(9S,13S)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Fe2(C2O4)3ㆍ6H2O (2.16 g, 4.46 mmol)를 H2O (30 ml)를 함유하는 RBF에 첨가하였다. 현탁액을 수조 (50℃)에 의해 가온하여 용해를 보조하였다. 3시간 후, 투명한 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, Ar로 퍼징하였다. 20분 후, ACN (5 ml) 중 셀렉트플루오르® (1.58 g, 4.46 mmol)를 첨가하고, 이어서 ACN (10 ml) 중 중간체 29D에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-16-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.370 g, 0.893 mmol)를 적가하였다. 5분 후, NaBH4 (0.270 g, 7.14 mmol)를 2개의 개별 부분으로 5분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 28-30% 수성 NH4OH (15 mL)로 켄칭하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고, 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 이성질체의 조 혼합물을 수득하였다. 물질을 45 ml/분, 150 Bar, 40℃에서 10% EtOH / 90% CO2를 사용하여 키랄팩® IC, 21 x 250 mm, 5 μ를 사용하여 키랄 정제에 적용하였다. 초기 용리된 이성질체를 tert-부틸 N-[(9S,13S)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (99.5% ee; 68 mg, 17.50%)로 및 제2 용리 이성질체를 tert-부틸 N-[(9R,13S)-11,16-디플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (99.5% ee; 32 mg, 8.3%)로 할당하였다. 435 (M+H)+.
126B. (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
tert-부틸 N-[(9S,13S)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.034 g, 0.078 mmol)로 할당된 초기 용리된 이성질체를 디옥산 중 4 M HCl (0.391 ml, 1.570 mmol)로 처리하였다. 최소량의 MeOH를 첨가하여 용해를 보조하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 유리 염기를 일시적으로 치워두었다. 개별적으로, ACN (1.120 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐)피리미딘-4-올 (0.024 g, 0.078 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 플라스크에 HATU (0.033 g, 0.086 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF 중 유리 염기 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (선파이어 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA) 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜 대부분의 ACN을 제거하고, 나머지 수성 상을 동결-건조시켜 (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (18.5 mg, 37.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 643 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (dt, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.16 (ddd, J=11.3, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.84분, 순도 = 99.5%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 12 nM.
실시예 127
(9S,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00280
실시예 126A에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9S,13S)-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.034 g, 0.078 mmol)로 할당된 초기 용리된 이성질체를 HCl (디옥산 중 4.0 M) (0.391 ml, 1.570 mmol)로 처리하였다. 최소량의 MeOH를 첨가하여 용해를 보조하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 카트리지 (스트라토스피어스 SPE; 500 mg, 0.90 mmol 로딩)를 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 유리 염기를 일시적으로 치워두었다. 개별적으로, ACN (1.120 ml) 중 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.027 g, 0.078 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 플라스크에 HATU (0.033 g, 0.086 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, DMF 중 유리 염기 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (선파이어 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 20% ACN - 80% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O-0.1% TFA) 정제하였다. 순수한 분획을 유기부로부터 유리시키고, 나머지 수성 상을 동결-건조시켜 (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10,16-디플루오로-3,9-디메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (23 mg, 44.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 659.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.99 (dt, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=13.3, 4.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 3.15 (ddd, J=11.5, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (tt, J=13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.23 (tt, J=13.0, 4.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.26분, 순도 = 99.7%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 10 nM.
실시예 128
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00281
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (1.68 mg, 15% 수율)을 실시예 167에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (5.35 mg, 0.018 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 598.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (dd, J=13.1, 3.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.80 (m, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 4H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.69 (m, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.15분, 순도 = 95.3%; 인자 XIa Ki = 2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 280 nM
실시예 129
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온의 제조
Figure pat00282
6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-3,4-디히드로피리미딘-4-온을 실시예 123에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD δ 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.18 (dd, J=12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.24 (m, 1H), 0.76 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.45 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 630.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.06분, 순도 = 99.3%; 인자 XIa Ki = 0.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 880 nM.
실시예 130
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴의 제조
Figure pat00283
0℃로 냉각시킨 ACN (0.3 mL) 중 실시예 84에 기재된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드 (0.004 g, 5.98 μmol)에, 여러 방울의 피리딘을 첨가한 다음, POCl3 (0.91 mg, 5.98 μmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 LCMS에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르복스아미드 (1.7 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 650.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J=2.9 Hz, 3H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.12 (br. s., 1H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C) RT= 1.76분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 0.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 29 nM.
실시예 131
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00284
131A. 6-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올, 히드로브로마이드의 제조
AcOH (0.75 ml) 및 48% 수성 HBr (0.42 ml, 3.75 mmol) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-메톡시피리미딘 (0.027 g, 0.075 mmol)의 투명한 황색 용액을 65℃로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응물을 농축시켰다. MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이를 반복 (2x)하여 86:14 혼합물 6-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올, 히드로브로마이드 및 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올, 히드로브로마이드 (0.0294 g, 92% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 346.0 (M+H)+.
131B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0087 g, 16% 수율)를 실시예 128에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 히드로브로마이드 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 628.4 (M+H)+ 및 630.5 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 - 0.58 (m, 1H), 0.29 (m, 9H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.51 (br. s., 1F).
분석용 HPLC (방법 X): RT = 6.62분, 순도 = 93.5%; 인자 XIa Ki = 29 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 760 nM.
실시예 132
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조.
Figure pat00285
ACN (0.54 ml) 중 중간체 4에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐) 피리미딘-4-올 (0.013 g, 0.054 mmol), 및 HATU (0.027 g, 0.070 mmol)의 백색 현탁액을 함유하는 1-드램 바이알에 DBU (0.012 ml, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 시간에 걸쳐 이 용액은 흐릿한 황색빛-오렌지색이 되었다. 이어서, DMF (0.54 ml) 중 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 2 HCl (0.020 g, 0.054 mmol), 및 DBU (0.016 ml, 0.107 mmol)의 투명한 갈색 용액을 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응을 중지시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0152 g, 43% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 525.1 (M+H)+
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (ddd, J=9.1, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.02 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (tt, J=12.8, 4.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.80 - 0.65 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.53 (s), -114.79 (d, J=4.3 Hz), -115.50 (d, J=4.3 Hz). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.37분, 순도 = 99.7%; 인자 XIa Ki = 33 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 290 nM.
실시예 133
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00286
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14 mg, 38% 수율)를 실시예 132에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올을 중간체 8에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.054 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 558.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.72 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.72 - 0.59 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.37 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.22분, 순도 = 99.2%; 인자 XIa Ki = 1.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 110 nM.
실시예 134
(13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00287
134A. tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-(부트-3-엔아미도)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
EtOAc (10.1 ml) 중 중간체 30C에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.608 g, 1.60 mmol)의 냉각된 (-5℃) 황색 용액에 부트-3-엔산 (0.14 ml, 1.60 mmol) 및 피리딘 (0.26 ml, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 다음에, T3P® (EtOAc 중 50%, 1.43 ml, 2.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.702 g 중량의 황색 발포체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-(부트-3-엔아미도)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.374 g, 52% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 448.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (t, J=58.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.92 (ddt, J=17.1, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (ddt, J=17.2, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.08 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -93.82 (br. s).
134B. tert-부틸 N-[(10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
DCE (20.89 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-{4-[4-(부트-3-엔아미도)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리딘-2-일}부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.374 g, 0.836 mmol)의 용액을 Ar (3x)로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 제2 세대 그럽스 촉매 (0.284 g, 0.334 mmol)를 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 밀봉하고, 반응을 마이크로웨이브에서 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.106 g, 30% 수율)를 갈색 잔류물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 420.1 (M+H)+.
134C. tert-부틸 N-[(13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
EtOH (5.0 ml) 중 tert-부틸 N-[(10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.105 g, 0.250 mmol)의 투명한 오렌지색-갈색 용액을 Ar로 수분 동안 퍼징하였다. 다음에, 10% Pd/C (0.027 g, 0.025 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 H2 기체를 사용하여 55 psi로 가압하였다. 17시간 후, 셀라이트®를 첨가하였다. 반응물을 EtOH로 용리시키면서 나일론 필터를 통해 여과하여 투명한 오렌지색 용액을 수득하였다. 여과물을 농축시켜 투명한 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 포화 NaHCO3으로의 분획의 중화 및 농축 후, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.0518 g, 49% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 422.1 (M+H)+.
134D. (13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 비스-히드로클로라이드의 제조
디옥산 중 4 M HCl (1.54 ml, 6.15 mmol) 중 tert-부틸 N-[(13S)-3-(디플루오로메틸)-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.0518 g, 0.123 mmol)의 투명한 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 5분 후, 백색 침전물이 형성되었다. 1시간 후, 반응물을 농축시켜 (13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 비스-히드로클로라이드 (0.0503 g, 104% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 322.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J=60.0, 57.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.61 (dd, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=12.6, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -89.17 (d, J=228.9 Hz, 1F), -98.00 (d, J=227.5 Hz, 1F).
134E. (13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
ACN (0.51 ml) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.016 g, 0.051 mmol), 및 HATU (0.025 g, 0.066 mmol)의 황색 현탁액을 함유하는 1-드램 바이알에 DBU (0.011 ml, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색-오렌지색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 시간에 걸쳐 용액은 흐릿한 황색빛-오렌지색이 되었다. 이어서, DMF (0.51 ml) 중 (13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 비스-히드로클로라이드 (0.020 g, 0.051 mmol) 및 DBU (0.015 ml, 0.101 mmol)의 투명한 황색 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.040 g 중량의 투명한 황색 잔류물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0175 g, 47% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 612.2 (M+H)+ 및 614.1 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6, 60℃) δ 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J=57.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 0.76 - 0.66 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -73.75 (br. s), -90.34 (d, J=227.4 Hz), -95.01 (d, J=228.9 Hz). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.78분, 순도 = 99.8%.
실시예 135
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00288
135A. tert-부틸 ((1S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 3구, 250 mL RBF에 중간체 30C에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.8 g, 4.74 mmol), 및 EtOAc (20 mL)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각시키고, (±)-2-메틸부트-3-엔산 (0.475 g, 4.74 mmol), 피리딘 (0.767 mL, 9.49 mmol), 및 T3P® (4.24 mL, 7.12 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온되도록 한 다음, 20시간의 기간에 걸쳐 교반하였다. 물 (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 구배 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 라세미 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.7 g, 3.50 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 462.4 [M+H]+.
135B1. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트, 및 135B2. tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 500 mL, 3구 RBF에 EtOAc (175 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.7 g, 3.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 Ar로 15분 동안 폭기하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (0.782 g, 0.921 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (분리된 부분입체이성질체) tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.33 g, 0.75 mmol, 20% 수율) 및 tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.34 g, 0.77 mmol, 21% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. 2종의 부분입체이성질체: MS(ESI) m/z: 434.3 [M+H]+.
135C. tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Pd/C (0.082 g, 0.078 mmol)를 EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 N-[(9S,10E,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.33 g, 0.775 mmol)의 용액을 함유하는 100 mL 파르 수소화 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 55 psi의 H2로 가압하고, 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.3 g, 0.654 mmol, 84% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.3 [M+H]+.
135D. (9S,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
디옥산 중 4 N HCl (5.00 mL, 20.0 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(9S,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (0.300 g, 0.689 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켜 (9S,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 비스-히드로클로라이드 (0.24 g, 0.644 mmol, 93% 수율)를 갈색 고체로서 수득한 다음, 이것을 MeOH (1 mL) 중에 용해시켜 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미황색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9S,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.18 g, 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.3 [M+H]+.
135E. (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.221 g, 0.716 mmol), 및 (9S,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.021 g, 0.062 mmol)을 사용하여 제조하여 (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.16 g, 0.205 mmol, 29% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 626.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.03분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 1.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 35 nM.
실시예 136
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00289
136A. 4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 트리플루오로아세테이트의 제조
EtOH (5.0 ml) 중 중간체 8A에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.095 g, 0.403 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 황색 용액에 휘니그 염기 (0.42 ml, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, ACN (3.3 ml) 중 N'-[(2E)-1,1-디클로로프로판-2-일리덴]-4-메틸벤젠-1-술포노히드라지드 (0.242 g, 0.52 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 23시간 후, 반응을 중지시키고, 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 농축 후, 4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘 트리플루오로아세테이트 (0.0499 g, 30% 수율)를 투명한 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 302.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (d, J=0.8 Hz, 3H).
136B. 6-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
AcOH (1.20 ml) 및 48% 수성 HBr (0.68 ml, 6.00 mmol) 중 4-(5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘, TFA (0.0499 g, 0.12 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 0.032 g 중량의 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (1 mL) 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 헹구고, 공기-건조시키고, 진공 하에 건조시켜 6-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (0.0144 g, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 288.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
136C. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0070 g, 32% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 및 중간체 30에 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 606.3 (M+H)+ 및 608.2 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.67 (m, 1H), 7.65 (t, J=60.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 6.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.67 - 0.52 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -74.24 (s), -75.74 (s), -77.66 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.55분, 순도 = 99.8%; 인자 XIa Ki = 2.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 630 nM.
실시예 137
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00290
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(4-{5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11 mg, 24%)를 실시예 56에서와 유사한 방식으로 실시예 119D에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 640.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.85 - 8.74 (m, 3H), 7.84 - 7.67 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65 (br. s., 1H)분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.85분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 0.32 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 132 nM.
실시예 138
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00291
(9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (160 mg, 46.8% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (22.8 mg, 0.067 mmol)을 중간체 44에 기재된 바와 같이 제조된 6-(2-브로모-5-클로로페닐)피리미딘-4-올 (143 mg, 0.501 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 567.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 - 0.66 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.45분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 420 nM.
실시예 139
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00292
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.0174 g, 62% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 실시예 137B에 기재된 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올, 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2 (6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 624.3 (M+H)+ 및 626.2 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (br. s, 1H), 7.65 (t, J=58.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -74.25 (s), -75.75 (s), -115.22 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.54분, 순도 = 99.8%; 인자 XIa Ki = 0.63 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 119 nM.
실시예 140
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00293
140A. 4-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
밀봉가능한 바이알에 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.08 g, 0.267 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.072 g, 0.294 mmol), 3 M 수성 KH2PO4 (0.27 ml, 0.81 mmol) 및 THF (2.67 ml)를 첨가하였다. Ar을 반응 혼합물을 통해 수분 동안 버블링하고, (DtBPF)PdCl2 (8.70 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.05 g, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
140B. 6-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐) 피리미딘-4-올의 제조
HOAc (0.742 ml) 및 48% 수성 HBr (0.84 ml, 7.42 mmol) 중 4-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.05 g, 0.148 mmol)의 투명한 용액을 65℃로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. Et2O (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O (2 ml)로 헹구고, 공기-건조시켜 6-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.03 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 323.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 5H), 6.40 (d, J=1.1 Hz, 1H).
140C. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 32% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)피리미딘-4-올 (14.01 mg, 0.043 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 605.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.25 (m, 7H), 6.42 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.18분, 98.5% 순도; 인자 XIa Ki = 9 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 910 nM.
실시예 141
(9R,13S)-13-[4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00294
141A. 4-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리미딘의 제조
RBF에 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (3.15 g, 21.79 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 (10.92 mL, 21.79 mmol), 톨루엔 (50 mL) 및 Pd(PPh3)4 (1.259 g, 1.090 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징한 다음, 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (30 ml)와 물 (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl (20 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 이스코 시스템 (0-30% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 4-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (200 mg, 0.501 mmol, 2.3% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 6H), 1.36 - 1.32 (m, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 401.1 (M+H)+.
141B. 4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘 트리플루오로아세테이트의 제조
밀봉된 튜브에 2-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘 (25.7 mg, 0.135 mmol), 4-메톡시-6-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (45 mg, 0.113 mmol), 톨루엔 (1.5 mL) 및 Pd(PPh3)4 (13.03 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 Ar로 퍼징한 다음, 밀봉하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (25 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 0.060 mmol, 53.2% 수율)를 자주색 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 4.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 220.1 (M+H)+.
141C. 6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-올의 제조
RBF에 4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-메톡시피리미딘 (20 mg, 0.060 mmol), AcOH (0.5 mL) 및 HBr (0.34 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (25 ml)을 첨가하고, 반응물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc (25 ml)와 포화 NaHCO3 (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (15 ml) 및 포화 NaCl (15 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-올 (10 mg, 0.049 mmol, 81% 수율)을 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 206.1 (M+H)+.
141D. (9R,13S)-13-[4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14 mg, 22 μmol, 41.4% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-올 (15.3 mg, 0.053 mmol) 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (16 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 6.10 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 488.2 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.97분, 순도 = 97.0%; 인자 XIa Ki = 110 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,200 nM.
실시예 142
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00295
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14.2 mg, 24%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 및 중간체 37에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)+ 및 628.1 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.13 (m, 3H), 7.85 (s, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.54분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 0.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 90 nM.
실시예 143
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00296
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (9.7 mg, 21% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (20 mg, 0.065 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 590.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.74 - 0.61 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.54분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 0.17 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 20 nM.
실시예 144
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4- 클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00297
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (9.9 mg, 22% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올 (20 mg, 0.061 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 608.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.5, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.29 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.67 (m., 1H). 19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -76.98 (s), -115.06 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.58분, 순도 = 98.5%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6 nM.
실시예 145
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00298
145A. 4-[5-클로로-2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00299
4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-메톡시피리미딘 (114 mg, 56.0% 수율)을 중간체 9D에 기재된 바와 같은 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 NCS를 NBS (346 mg, 1.945 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 368.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
145B. 6-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐] 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00300
6-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]피리미딘-4-올 (47 mg, 42.9% 수율)을 중간체 9E에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘을 4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5- 클로로페닐]-6-메톡시피리미딘 (114 mg, 0.311 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 354.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H).
145C. (9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00301
(9R,13S)-13-{4-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (18.7 mg, 36.3% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 6-[2-(4-브로모-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]피리미딘-4-올 (23.6 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 636.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.77 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.12분, 순도 = 96.9%; 인자 XIa Ki = 0.13 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 146 및 147
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트, 및
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로 아세테이트의 제조
Figure pat00302
146A. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조, 및
147A. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00303
DCM (1 mL) 중 중간체 18A에 기재된 바와 같이 제조된 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.45 mmol)의 현탁액에 실온에서 TFAA (0.3 mL, 2.12 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 53.3% 수율, MS(ESI) m/z: 331.3 (M+H)+)를 수득하고; 1-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (60.5 mg, 21.3% 수율, MS(ESI) m/z: 331.3)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
146B. 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조, 및
147B. 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00304
ACN (1 mL) 중 1-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 및 1-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 1:1 혼합물의 현탁액 (60.5 mg, 0.194 mmol)에 TMSI (12 μL, 0.88 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 10% 수성 Na2S2O3에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축 건조시킨 다음, DCM 중에 현탁시켰다. 불용성 황색 고체를 여과하여 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 및 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 5:3 혼합물 (15 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS(ESI) m/z: 317.3, 299.3 (M+H)+. 여과물을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (20 mg, 34.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.3
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H)로서 수득하였다.
146C. 1-(4-클로로-2-{1[(9R,13S)- 3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조, 및
147C. 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00305
ACN (1 mL) 중 1-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 및 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 혼합물 (15 mg, 0.050 mmol)을 함유하는 섬광 바이알에 HATU (24.8 mg, 0.065 mmol) 및 DBU (11 μL, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, ACN (0.5ml) 및 DMF (0.1 ml) 중 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (18.4 mg, 0.061 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다. 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (3.8 mg, 10.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 599.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.06분, 순도 = 98.4%; 인자 XIa Ki = 0.44 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 99 nM.
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (1.7 mg, 4.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 581.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.46 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.08분, 순도 = 99.2%; 인자 XIa Ki = 0.11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 20 nM.
실시예 148
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴의 제조
Figure pat00306
148A. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-브로모-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00307
tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-브로모-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트를 실시예 81C와 유사한 방식으로 2-브로모-5-메톡시피리딘-3-아민을 2,5-디브로모피리딘-3-아민으로 대체하여 제조하였다 (0.1 g, 49% 수율, 암색 고체). LCMS (M+H)+ 474-476.08.
148B. tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-시아노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
마이크로웨이브 튜브에 들은 tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-브로모-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.1 g, 0.211 mmol)에 Zn(CN)2 (0.037 g, 0.316 mmol), Zn (4.13 mg, 0.063 mmol) 및 DMF (2.1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 수분 동안 퍼징하였다. Pd(t-Bu3P)2 (10.77 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 100% DCM에서 10% MeOH를 사용하여 정상 크로마토그래피 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-시아노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17 -헥사엔-14-일]카르바메이트 (20 mg, 22.56% 수율)를 수득하였다. LCMS (M+H)+ 421.3.
148C. (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴의 제조
Figure pat00308
tert-부틸 N-[(10R,14S)-5-시아노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.02 g, 0.048 mmol), 실시예 148B를 탈보호하고, 유리-염기를 실시예 81D와 유사한 방식으로 생성하여 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴 (13 mg, 85%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+ 321.3.
148D. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴의 제조
작은 바이알에 들은 중간체 15에 기재된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.041 mmol) 및 HATU (0.020 g, 0.053 mmol)에 ACN (0.2 mL) 중 DBU (9.17 μl, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴을 DMF (0.4 ml) 중에 첨가하였다. 18시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 페노메넥스® 루나 5U 30x100mm (10:90 ACN/H2O에서 90:10 ACN/H2O, 0.1% TFA) (20% B 출발, 14분 구배)를 사용하여 정제하여 (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-9-옥소-3,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-5-카르보니트릴 (4.9 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 645.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 5.81 (dd, J=12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 9.37분, 순도 = 90%; 인자 XIa Ki = 1.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 120 nM.
실시예 149
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00309
149A. 4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00310
DCM (6 ml) 중 중간체 16A에 기재된 바와 같이 제조된 {1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메탄올 (95 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DAST (0.040 mL, 0.300 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (56 mg, 0.175 mmol, 58.4% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 320.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -208.23 (s).
149B. 6-{2-[4-(브로모메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐} 피리미딘-4-올의 제조.
Figure pat00311
AcOH 중 33% HBr (0.5 ml, 4.14 mmol) 중 4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (56 mg, 0.175 mmol)의 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 절반 부피로 농축시킨 다음, 48% 수성 HBr (0.2 ml)을 첨가하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-{2-[4-(브로모메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐}피리미딘-4-올을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 368.2(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.38 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
149C. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00312
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시} 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (12.1 mg, 42.1% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{2-[4-(브로모메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-5-클로로페닐} 피리미딘-4-올 (12.3 mg, 0.033 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 704.24 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 2H), 8.66 - 8.60 (m, 2H), 8.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.55 (m., 1H), 2.62 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.39 (m., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.41분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 3.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 310 nM.
실시예 150
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(히드록실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00313
150A. 6-{5-클로로-2-[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00314
AcOH 중 33% HBr (0.6 ml, 4.97 mmol) 중 중간체 16A에 기재된 바와 같이 제조된 {1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메탄올 (65 mg, 0.205 mmol)의 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 절반 부피로 농축시킨 다음, 48% 수성 HBr (0.2 ml)을 첨가하고, 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-{5-클로로-2-[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (13 mg, 20.9% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 304.4(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.59 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 2H).
150B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00315
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (1.5 mg, 4.7% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-(히드록실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (13.19 mg, 0.043 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 586.20 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 4.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.35 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.19분, 순도 = 92%; 인자 XIa Ki = 7.3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,400 nM.
실시예 151
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00316
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 20.4% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (21.62 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 - 6.84 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (qd, J=8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=14.6, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.76 (s), -114.46 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.81분, 순도 = 98.7%; 인자 XIa Ki = 0.27 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 54 nM.
실시예 152
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00317
152A. 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00318
2 부분 중 DMF (698 μl) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (34.2 mg, 0.251 mmol)의 용액에 NaH (12.57 mg, 0.314 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 5A에 기재된 바와 같이 제조된 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (50 mg, 0.210 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 MeOH로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (60 mg, 32.3% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 355.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.36 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 3H).
152B. 6-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올의 제조.
Figure pat00319
6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (23 mg, 25.5% 수율)을 중간체 9E에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (60 mg, 0.169 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 341.3(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.27 (d, J=0.9 Hz, 1H).
152C. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00320
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 40.2% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (22.76 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 623.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.20 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.30 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (ddd, J=14.9, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -57.99 (s), -77.75 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.98분, 순도 = 99.1%; 인자 XIa Ki = 10 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,900 nM.
실시예 153
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00321
153A. 6-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00322
ACN (1 mL) 중 실시예 149A에 기재된 바와 같이 제조된 4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘 (35 mg, 0.109 mmol)의 용액을 TMSI (75 μL, 0.55 mmol)로 처리하고, 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% 수성 Na2S2O3에 부었다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (14 mg, 41.8% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 306.4(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.55 (d, J=48.2 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -208.21 (s).
153B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00323
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (12 mg, 37% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 6-{5-클로로-2-[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (14 mg, 0.046 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 588.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J=48.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.74 (s), -207.90 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.01분, 순도 = 98.5%; 인자 XIa Ki = 1.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 150 nM.
실시예 154
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00324
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (8 mg, 18% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 18에 기재된 바와 같이 제조된 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (17.81 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 617.2 (M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 5H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.99 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.04분, 순도 = 99.0%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 17 nM.
실시예 155
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00325
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11 mg, 30% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 627.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 2H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, J=6.5, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.63 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.64분, 순도 = 99.4%; 인자 XIa Ki = 0.14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 33 nM.
실시예 156
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00326
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (22 mg, 57% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 16에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (16.41 mg, 0.051 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (17 mg, 0.051 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 642.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.99 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.9, 4.7 Hz, 1H), 2.70 (td, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 - 0.52 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.94분, 순도 = 99.0%; 인자 XIa Ki = 0.22 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 50 nM.
실시예 157
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00327
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (20 mg, 50% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (17 mg, 0.051 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 660.3 (M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=3.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 5H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.51 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.74분, 순도 = 97.8%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 34 nM.
실시예 158
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00328
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (12 mg, 36% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (16 mg, 0.053 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 626.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=10.3, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.06분, 순도 = 99.2%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 159
(9S,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00329
159A. (R)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
RBF에 4-클로로피콜린알데히드 (5.0 g, 35.3 mmol), CH2Cl2 (100 mL), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.14 g, 42.4 mmol) 및 Cs2CO3 (34.5 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 시스템 (0-50% EtOAc/Hep 구배)을 이용하여 정제하여 (R)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.36 g, 26.0 mmol, 73.6% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.67 (dd, J=5.3, 0.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.0, 0.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 245.1 (M+H)+.
159B. (R)-N-((R)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
RBF에 (R)-N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.39 g, 26.1 mmol), THF (40 mL), 3-브로모프로프-1-엔 (3.39 mL, 39.2 mmol) 및 In (4.50 g, 39.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (100 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hep 구배)을 이용하여 정제하여 (R)-N-((R)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.67 g, 19.8 mmol, 76% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.71 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 2H), 4.77 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
159C. (R)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
RBF에 (R)-N-((R)-1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.67 g, 19.77 mmol), MeOH (100 mL) 및 디옥산 중 4 N HCl (24.71 mL, 99 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체에 CH2Cl2 (100 mL), Et3N (5.51 mL, 39.5 mmol) 및 (Boc)2O (5.51 mL, 23.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (100 ml)로 희석하고, 물 (100 ml) 및 포화 NaCl (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-50% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (4.92 g, 17.40 mmol, 88% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5.2, 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.60 (m, 1H), 5.49 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
159D. (R)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
RBF에 (R)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트 (2.54 g, 15.56 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.507 g, 1.415 mmol), K2CO3 (5.87 g, 42.4 mmol), 피발산 (0.433 g, 4.24 mmol) 및 디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 5분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.159 g, 0.707 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (200 mL) 및 포화 NaCl (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이어서 이를 이스코 시스템 (0-60% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (4.12 g, 10.06 mmol, 71.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.59 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.46 (br. s., 9H); MS(ESI) m/z: 410.1 (M+H)+.
159E. (R)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
둥근 바닥에 (R)-tert-부틸 (1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (4.12 g, 10.06 mmol), Zn (2.63 g, 40.3 mmol), MeOH (40 mL) 및 AcOH (4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 ml)와 포화 NaHCO3 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 ml) 및 포화 NaCl (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-30% MeOH/CH2Cl2 구배)을 이용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.37 g, 8.88 mmol, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 5.10 (s, 1H), 5.07 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 9H); MS(ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
159F. tert-부틸 ((1R)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
RBF에 (R)-tert-부틸 (1-(4-(4-아미노-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.37 g, 8.88 mmol), EtOAc (20 mL), 2-메틸부트-3-엔산 (0.889 g, 8.88 mmol) 및 피리딘 (1.44 mL, 17.76 mmol)을 첨가하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (7.93 mL, 13.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (100 ml)와 포화 NaHCO3 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-80% EtOAc/Hex 구배)을 이용하여 정제하여 tert-부틸 ((1R)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.33 g, 7.22 mmol, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 이는 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.98 - 5.83 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (br. s., 1H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 1.50 - 1.42 (m, 9H), 1.33 (dd, J=7.0, 4.5 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 462.2 (M+H)+.
159G 및 159H. tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트, 및 tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트의 제조
RBF에 tert-부틸 ((1R)-1-(4-(1-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸부트-3-엔아미도)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.33 g, 7.22 mmol) 및 EtOAc를 첨가하였다. 제2 세대 그럽스 촉매 (1.531 g, 1.804 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 Ar 하에 2일 동안 환류하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-100% EtOAc/Hex 구배에 이어서 100% EtOAc)을 이용하여 정제하였다. 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다. 칼럼으로부터 첫 번째로 나오는 화합물은 159G, tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트 (490 mg, 1.13 mmol, 15.7% 수율)였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.87 (s, 1H), 6.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=15.2, 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 434.1 (M+H)+. 칼럼으로부터 두 번째로 나오는 화합물은 159H, tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (460 mg, 1.06 mmol, 14.7% 수율)였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.28 (br. s., 1H), 5.84 - 5.69 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 9H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z: 434.1 (M+H)+.
159I. tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
3구 RBF에 tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트 (485 mg, 1.119 mmol), EtOH (35 mL) 및 PtO2 (127 mg, 0.559 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 조심스럽게 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)을 이용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (370 mg, 0.850 mmol, 76% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (m, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 2.62 (td, J=6.5, 2.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.41 (d, J=12.1 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)+.
159J. (9S,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
RBF에 tert-부틸 N-[(9S,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (370 mg, 0.850 mmol), 디옥산 (1 mL), MeOH (1 mL) 및 4 N HCl (6.37 mL, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. 이 HCl 염을 MeOH 중에 용해시키고, 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9S,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (285 mg, 0.850 mmol, 100% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
159K. (9S,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9S,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (230 mg, 360 μmol, 42.3% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (331 mg, 0.850 mmol), 및 (9S,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (285 mg, 0.850 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 6.39 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (td, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.64 (br. s., 1H); MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.96분, 순도 = 95.0%; 인자 XIa Ki = 14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 880 nM.
실시예 160
(9R,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00330
160A. tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일] 카르바메이트의 제조
3구 RBF에 tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트 (450 mg, 1.038 mmol), EtOH (35 mL) 및 PtO2 (118 mg, 0.519 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 조심스럽게 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 시스템 (0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)을 이용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (300 mg, 0.689 mmol, 66.4% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.30 (m, J=4.2 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 11H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=11.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 436.1 (M+H)+.
160B. (9R,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
RBF에 tert-부틸 N-[(9R,13R)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (300 mg, 0.689 mmol), 디옥산 (1 mL), MeOH (1 mL) 및 4 N HCl (6.37 mL, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. 이 HCl 염을 MeOH 중에 용해시키고, 사전에 헹군 애질런트® 스트라토스피어스 SPE PL-HCO3 MP 수지 카트리지에 첨가하였다. MeOH로 용리시키면서 중력 여과하여, 투명한 미갈색 여과물을 수득하였다. 농축시켜 (9R,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (220 mg, 0.656 mmol, 95% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
160C. (9R,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조.
(9R,13R)-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (140 mg, 219 μmol, 33.4% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (255 mg, 0.656 mmol), 및 (9R,13R)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (225 mg, 0.656 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J=13.6 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.37분, 순도 = 97.0%; 인자 XIa Ki = 18 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,200 nM.
실시예 161
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00331
마이크로웨이브 바이알에 실시예 138에 제조된 (9R,13S)-13-[4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.035 mmol), 피리딘-3-일보론산 (4.76 mg, 0.039 mmol), 3 M 수성 K3PO4 (0.035 ml, 0.106 mmol) 및 THF (1 ml)를 첨가하였다. Ar을 반응을 통해 수분 동안 버블링한 다음, (DtBPF)PdCl2 (1.15 mg, 1.761 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브처리하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.21 mg, 12% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 566.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.79 - 8.68 (m, 4H), 8.34 (dt, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 6.52 (d, J=0.5 Hz, 1H), 5.98 - 5.90 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77 - 0.61 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 4.22분, 99.8% 순도; 인자 XIa Ki = 100 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,700 nM.
실시예 162
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00332
162A. 6-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00333
6-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올을 Cu2O (0.05 g)의 존재 하의 6-(2-아지도-5-클로로페닐)피리미딘-4-올 (0.9g, 3.44 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올 (0.289 g, 3.44 mmol)로 이루어진 ACN (5 ml) 용액의 축합에 의해 제조하였다. 생성물을, 용리액으로서의 헥산:EtOAc를 사용하는 이스코 실리카 겔 크로마토그래피 후, 오일 (0.5 g)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.57 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 1.52 (s, 6H). 이어서, 오일을 AcOH (1 ml) 중에 용해시킨 다음, 여기에 48% 수성 HBr (0.5 ml)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켜 점착성 고체 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 용액을 경사분리하여 수집하였다. 고체를 물로 수회 세척하고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 용액을 농축시켜 6-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.15 g, 13%)을 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z = 332.1(M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.51 - 11.06 (m, 1H), 8.33 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 6.87 - 6.68 (m, 1H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 2.12 (s, 6H).
162B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 (6-{5-클로로-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.01 g, 0.030 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.010 g, 0.030 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다 (4.2 mg, 21% 수율). MS m/z = 651.1(M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 - 9.40 (m, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 5.94 - 5.85 (m, 1H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 4H), 2.07 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.26 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (d, 3H), 0.44 - 0.24 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.75분, 순도 = 97%; 인자 XIa Ki = 1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 230 nM.
실시예 163
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(6-옥소-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00334
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-(6-옥소-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 (6-{2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올 (0.012 g, 0.04 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.013 g, 0.04 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다 (1.6 mg, 6.2% 수율). LCMS m/z = 626.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 - 9.42 (m, 1H), 9.20 - 9.15 (m, 1H), 8.76 - 8.67 (m, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.28 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (d, 3H), 0.49 - 0.19 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.65분, 순도 = 96%; 인자 XIa Ki = 10 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,900 nM.
실시예 164
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00335
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 (6-{5-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.05 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.05 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다 (8 mg, 26% 수율). LCMS m/z = 644.2(M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 - 8.72 (m, 3H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 6.44 - 6.41 (m, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (d, 3H), 0.79 - 0.54 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.22분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,100 nM.
실시예 165
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00336
165A. 6-(5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올의 제조
DCM (1 ml) 중 6-(5-클로로-2-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올, 히드로브로마이드 (0.027 g, 0.068 mmol)의 용액에 AlCl3 (0.090 g, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브처리하고, 실온으로 냉각시켰다. 다음에 반응물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, MeOH (1 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 반응을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 1 N HCl (1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.012 g, 61.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 290.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.27 (d, J=0.7 Hz, 1H).
165B. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조.
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (1.42 mg, 4.9% 수율)를 실시예 162에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.012 g, 0.041 mmol) 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.012 g, 0.041 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 572.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.75 - 0.61 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.12분, 97.7% 순도; 인자 XIa Ki = 13 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 750 nM.
실시예 166
5-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)피리딘-3-카르보니트릴의 제조.
Figure pat00337
5-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)피리딘-3-카르보니트릴, 2 트리플루오로아세테이트 (1.5 mg, 5% 수율)를 실시예 161에 기재된 절차와 유사한 방식으로 피리딘-3-일보론산 (4.76 mg, 0.039 mmol)을 (5-시아노피리딘-3-일)보론산 (5.73 mg, 0.039 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 591.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 6.43 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.75 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.86분, 99.5% 순도; 인자 XIa Ki = 58 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6,500 nM.
실시예 167
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00338
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.96 mg, 9.6% 수율)를 실시예 162에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 13에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드 (0.022 g, 0.057 mmol), 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.017 g, 0.057 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 596.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 5H), 0.81 - 0.58 (m, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.43분, 98.0% 순도; 인자 XIa Ki = 3.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 210 nM.
실시예 168
메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트의 제조
Figure pat00339
168A. 메틸 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조, 및
168B. 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조산의 제조
ACN (1.8 ml) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.067 g, 0.466 mmol) 및 (5-클로로-2-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (0.1 g, 0.466 mmol)의 현탁액을 Ar로 수분 동안 퍼징한 다음, 2 M Na2CO3 수성 (0.47 ml, 0.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (0.027 g, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 130℃에서 0.5시간 동안 마이크로웨이브처리한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.086 g, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 279.0 (M+H)+. 후처리로부터의 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 중화시켜 백색 탁한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 헹구고, 공기-건조시켜 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조산 (0.026 g, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 265.0 (M+H)+.
168C. 메틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조
메틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.046 g, 56% 수율)를 실시예 140B에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘을 메틸 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.086 g, 0.309 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 265.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 6.57 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
168D. 메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트 트리플루오로아세테이트의 제조
메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (0.067 g, 58% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시예 168C에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.046 g, 0.174 mmol)를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.66 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.69분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 27 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 650 nM.
실시예 169
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00340
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (22 mg, 41.7% 수율)를 실시예 162에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(3-클로로-6-(4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올, 히드로브로마이드 (0.030 g, 0.072 mmol) 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.072 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 618.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.59 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -115.15 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.32분, 99.7% 순도; 인자 XIa Ki = 0.88 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 95 nM.
실시예 170
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00341
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.02 g, 42.8% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 14에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.021 g, 0.063 mmol), 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.022 g, 0.063 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 614.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 3H), 1.67 - 1.39 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 5H), 0.77 - 0.60 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -115.19 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.35분, 99.2% 순도; 인자 XIa Ki = 0.93 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 95 nM.
실시예 171
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00342
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.016 g, 40.1% 수율)를 실시예 162에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드 (0.021 g, 0.057 mmol) 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.057 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 575.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.64 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -59.04 (s), -77.76 (s), -115.37 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.30분, 99.3% 순도; 인자 XIa Ki = 12 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 190 nM.
실시예 172
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00343
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (5.4 mg, 22.0% 수율)을 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 14에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.013 g, 0.040 mmol), 및 중간체 36에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.012 g, 0.040 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 616.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.82 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.18분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 0.36 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 45 nM.
실시예 173
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00344
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0215 g, 56.3% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 11에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.018 g, 0.050 mmol), 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.050 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 642.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.58 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.57 (s), -77.74 (s), -114.95 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.64분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 0.11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 13 nM.
실시예 174
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00345
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (0.0105 g, 0.015 mmol, 23.13% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 12에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (0.02 g, 0.063 mmol), 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9- 디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.019 g, 0.063 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 599.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.4, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.60 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.72 (s), -114.94 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.85분, 99.2% 순도; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6 nM.
실시예 175
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00346
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.018 g, 44.8% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 11에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.019 g, 0.053 mmol), 및 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.016 g, 0.053 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 645.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.60 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -62.59 (s), -77.76 (s), -114.95 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.44분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 0.11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 12 nM.
실시예 176
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00347
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (9 mg, 20.1% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 12에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴 (18.89 mg, 0.060 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 635.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.48 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73 - 0.55 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.28 (s), -90.87 - -92.15 (m), -96.05 - -97.42 (m), -114.86 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.02분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 7 nM.
실시예 177
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00348
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (7.07 mg, 20.6% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 14에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐) 피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.045 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.045 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 650.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.47 (m, 7H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.66 - 1.41 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 5H), 0.73 - 0.50 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.68 (s), -90.26 - -91.77 (m), -95.81 - -97.73 (m), -115.24 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.74분, 99.8% 순도; 인자 XIa Ki = 0.50 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 120 nM.
실시예 178
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00349
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.016 g, 46.0% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 21에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.015 g, 0.045 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13- 아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.045 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 660.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.52 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.48 (m, 5H), 6.96 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 - 0.52 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.73 (s), -90.24 - -92.35 (m), -95.39 - -97.64 (m), -114.57 (d, J=10.3 Hz), -115.06 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.91분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 16 nM.
실시예 179
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00350
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.015 g, 43.3% 수율)를 실시예 160에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 21에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-6-(4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.016 g, 0.047 mmol), 및 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.014 g, 0.047 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 624.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.97 (t, J=54.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.59 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.74 (s), -114.52 (d, J=8.0 Hz), -115.03 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.79분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 0.14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 16 nM.
실시예 180
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00351
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.35 mg, 15% 수율)를 실시예 161에 기재된 절차와 유사한 방식으로 피리딘-3-일보론산 (4.76 mg, 0.039 mmol)을 리튬 4-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,6,7-트리옥사-1-보라비시클로 [2.2.2]옥탄-1-우이드 (8.41 mg, 0.039 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 489.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (dt, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 6.93 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.33분, 99.0% 순도; 인자 XIa Ki = 360 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6,800 nM.
실시예 181
4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조산의 제조
Figure pat00352
0℃에서 DCM (0.5 ml) 중 실시예 168에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (0.02 g, 0.030 mmol)의 용액에 BBr3 (0.029 ml, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 황색 현탁액이 되었다. 10분 후, 냉각 조를 제거하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조산 트리플루오로아세테이트 (0.011 g, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 533.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 5.54분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 500 nM.
실시예 182
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-{6-옥소-4-[5-(프로판-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00353
182A. 4-이소프로필-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
4-이소프로필-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.21 g, 99%)을 2-브로모-4-이소프로필아닐린으로부터 출발하여 실시예 119A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(ESI) m/z: 180 (M-C6H10+H)+.
182B. 4-이소프로필-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-이소프로필-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (511 mg, 46%)을 실시예 119B와 유사한 방식으로 4-이소프로필-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 244.1 (M+H)+.
182C. 4-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
4-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (522 mg, 68%)을 실시예 119C와 유사한 방식으로 4-이소프로필-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 364.1 (M+H)+.
182D. 6-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올의 제조
6-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (459 mg, 91%)을 실시예 119D와 유사한 방식으로 4-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 350.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.53 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 6H).
182E. (9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-{6-옥소-4-[5-(프로판-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-13-{6-옥소-4-[5-(프로판-2-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 트리플루오로아세테이트 (1.6 mg, 3.4%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (21 mg, 0.060 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 668.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.43 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.90 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.09 (dt, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.29 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.9 Hz, 5H), 0.87 (d, J=6.9 Hz, 2H), 0.37 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 2.00분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 500 nM.
실시예 183
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00354
백색 고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.068 g, 18.7%)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 15에 기재된 바와 같은 6-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.188 g, 0.549 mmol), 및 중간체 34에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.166 g, 0.549 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 627.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=12.4, 3.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.04분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 0.15 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 184
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴의 제조
Figure pat00355
백색 고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴 (8 mg, 13.5%)을 실시예 130에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-16-카르보니트릴과 유사한 방식으로 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올을 중간체 15에 기재된 바와 같은 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올로 대체하여 제조하였다. LCMS(ESI) m/z: 684.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.73 - 7.43 (m, 2H), 6.48 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=13.1, 3.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.88 (dt, J=7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 9.31분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 0.10 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 15 nM.
실시예 185
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00356
백색 고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.16 g, 27%)을 실시예 56과 유사한 방식으로 중간체 15에 기재된 바와 같은 6-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.308 g, 0.902 mmol), 및 중간체 42에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.27 g, 0.902 mmol)을 사용하여 제조하였다. LCMS(ESI) m/z: 624.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=13.3, 3.6 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.07분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 0.14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 186
(9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00357
186A. tert-부틸 N-[(9S,13S)-10-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00358
Fe2(C2O4)3ㆍ6H2O (1.910 g, 3.95 mmol)를 물 (75 mL) 중에 용해시킨 다음, Ar (3x)로 퍼징하였다. 셀렉트플루오르® (1398 mg, 3.95 mmol)를 첨가하고, 이어서 ACN (75 mL) 중 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (523 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. NaBH4 (398 mg, 10.53 mmol)를 조금씩 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30% 수성 NH4OH (40 ml)로 켄칭하고, DCM 중 500 ml 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(9S,13S)-10-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(9R,13S)-11-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 혼합물 (130 mg)을 고체로서 수득하였다. 키랄 역상 크로마토그래피로 추가 정제하여 단일 이성질체로서의 tert-부틸 N-[(9S,13S)-10-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (59 mg, 10% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
186B. (9S,13S)-13-아미노-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00359
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(9S,13S)-10-플루오로-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (96 mg, 0.230 mmol)의 용액에 TFA (0.709 mL, 9.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 (9S,13S)-13-아미노-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이어서 이를 MeOH 중에 용해시키고, 6 ml 튜브당 PL-HCO3 MP SPE 500 mg을 통과시키고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 (9S,13S)-13-아미노-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (72 mg, 99% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 318.08 (M+H)+.
186C. (9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
((9S,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온) 트리플루오로아세테이트 (7.7 mg, 39% 수율)를 실시예 184에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 메틸 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-9-옥소-8,16-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-4-카르복실레이트를 (9S,13S)-13-아미노-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 608.08 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.39 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 - 0.51 (m, 1H) 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.33분, 순도 = > 97%; 인자 XIa Ki = 0.37 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 30 nM.
실시예 187
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-에틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00360
187A. 4-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
4-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.638 g, 52%)을 실시예 119A와 유사한 방식으로 2-브로모-4-에틸아닐린으로부터 출발하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 166.0 (M-C6H10+H)+.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 1.38 - 1.33 (m, 12H), 1.27 (s, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 3H).
187B. 4-에틸-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-에틸-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (611 mg, 60%)을 실시예 119B와 유사한 방식으로 4-에틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 230.1 (M+H)+.
187C. 4-(5-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
4-(5-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (430 mg, 46%)을 실시예 119C와 유사한 방식으로 4-에틸-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 350.1 (M+H)+.
187D. 6-(5-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올의 제조
6-(5-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (345 mg, 84%)을 실시예 119D와 유사한 방식으로 4-(5-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 336.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.80 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 2.83 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
187E. (9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-에틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-에틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.9 mg, 2.0%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-에틸-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (21 mg, 0.060 mmol) 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 654.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.09 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.47 (dt, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 4H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.36 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.896분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 188
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00361
(9S,13S)-13-{4-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-플루오로-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (9.33 mg, 32% 수율)을 실시예 186에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올을 중간체 10에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-6-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-플루오로페닐]피리미딘-4-올로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (dd, J=11.8, 6.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 - 0.52 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.41분, 순도 = > 99%; 인자 XIa Ki = 0.15 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 19 nM.
실시예 189
(9R,13S)-13-{5-클로로-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00362
189A. 5-클로로-6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올의 제조.
ACN (3.24 mL) 중 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.325 mmol)의 용액에 팔라우'클로르 (82 mg, 0.389 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc/Hex를 사용한 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.135 g 중량의 백색 고체를 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-클로로-6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올 (63 mg, 57%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 342 (M+H)+, 344.1 (M+2+H)+, 및 346.0 (M+4+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H).
189B. (9R,13S)-13-{5-클로로-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{5-클로로-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0071 g, 23%)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 5-클로로-6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 624 (M+H)+, 626.3 (M+2+H)+, 및 628.2 (M+4+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.45 - 0.29 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.03분, 순도 = 99.5%; 인자 XIa Ki = 0.46 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 29 nM.
실시예 190
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00363
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 (6-{4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.006 g, 0.018 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.006 g, 0.018 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다 (0.72 mg, 6% 수율). LCMS m/z = 644.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 4H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (d, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.75분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 191
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00364
백색 고체로서의 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10.8 mg, 18.4%)을 실시예 56과 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같은 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올 (0.024 g, 0.079 mmol), 및 중간체 34에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.024 g, 0.079 mmol)을 사용하여 제조하였다. LCMS(ESI) m/z: 593.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 - 8.69 (m, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 1H), 5.77 (dd, J=12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=9.5, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 7.77분, 순도 = 96%; 인자 XIa Ki = 0.19 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 22 nM.
실시예 192
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00365
192A. 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
중간체 4에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올 히드로브로마이드를 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O 중에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)+ 및 245.0 (M+2+H)+.
192B. (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0092 g, 30%)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올 (10.8 mg, 0.045 mmol) 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.045 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 561.1 (M+H)+ 및 563.1 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2.25H), 7.67 - 7.60 (m, 1.5H), 7.56 - 7.52 (m, 1.25H), 7.14 (dt, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.11 - 6.04 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.60 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -114.75 (d, J=4.3 Hz), -115.47 (d, J=4.3 Hz), -77.66 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.38분, 순도 = 99.7%; 인자 XIa Ki = 30 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 670 nM.
실시예 193
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-페닐페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00366
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-페닐페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5 mg, 21% 수율)를 실시예 161에 기재된 절차와 유사한 방식으로 피리딘-3-일보론산 (4.76 mg, 0.039 mmol)을 페닐보론산 (4.72 mg, 0.039 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 565.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.74 - 0.59 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 12.43분, 98.2% 순도; 인자 XIa Ki = 160 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,700 nM.
실시예 194
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00367
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5mg, 4.9%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올, 및 중간체 43에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,16-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 660.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 6.50 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.10분, 순도 = 90%; 인자 XIa Ki = 0.13 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 66 nM.
실시예 195
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-에틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00368
195A. 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올을 중간체 22와 유사한 방식으로 MeI를 EtI로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 275.1 (M+H)+ 및 277.1 (M+2+H)+.
195B. (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-에틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-에틸-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 트리플루오로아세테이트 (10.8 mg, 25%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 593.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.12 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.67 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.69분, 순도 = >99%; 인자 XIa Ki = 110 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8,400 nM.
실시예 196
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00369
196A. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (760 mg, 0.975 mmol, 74% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올 (0.452 g, 1.323 mmol), 및 중간체 19에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.550 g, 1.323 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 740.6 [M+H]+.
196B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (4.0 mL) 중 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (760 mg, 1.027 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (480 mg, 92% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (br. s., 1H), 7.24 - 6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.59 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 610.1 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.57분, 순도 = 97.0%; 인자 XIa Ki = 1.9 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 205 nM.
실시예 197
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00370
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (6.9 mg, 16% 수율)를 실시예 196에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 575.2 (M+H)+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.46 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.53 (br. s., 1H), 6.70 (br. s., 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 1H), 2.32 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.03 (br. s., 3H), 0.77 (br. s., 1H) 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.71분, 순도 = > 99%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 198
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00371
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (9.7 mg, 33% 수율)를 실시예 196에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 610.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.62분, 순도 = > 99%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4 nM.
실시예 199
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00372
199A. 6-(5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (25 mg, 62%)을 중간체 22와 유사한 방식으로 MeI를 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 329 (M+H)+ 및 331 (M+2+H)+.
199B. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14.5 mg, 25%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 647.2 (M+H)+ 및 649.2 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.14 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.08 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.21분, 순도 = >99%; 인자 XIa Ki = 57nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,500 nM.
실시예 200
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00373
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (22.1 mg, 44% 수율)를 실시예 198에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올을 중간체 20에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 593.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.42 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 5.88 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.60 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.93분, 순도 = > 99%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 10 nM.
실시예 201
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00374
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10.5 mg, 40% 수율)을 실시예 200에 기재된 절차와 유사한 방식으로 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 중간체 35에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.42 (m, 7H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76 (dd, J=12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.21 - 1.03 (m, 4H) 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.50분, 순도 = > 99%; 인자 XIa Ki = 0.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 6 nM.
실시예 202
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00375
202A. 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-플루오로피리미딘-4-올의 제조
CH3CN (2 mL) 중 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.325 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르® (115 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, DMF (0.5 ml)를 첨가하여 혼합물을 가용화하였다. 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-플루오로피리미딘-4-올 (13 mg, 12.3% 수율)을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 326.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H).
202B. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3 mg, 10% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-플루오로피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 608.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.68 (m., 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -77.46 (s), -147.07 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.43분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 0.12 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 13 nM.
실시예 203
(9R,13S)-13-{5-브로모-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00376
203A. 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-플루오로피리미딘-4-올의 제조
CH3CN (2 mL) 중 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.325 mmol)의 용액에 NBS (63.5 mg, 0.357 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올 (117 mg, 93% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 388.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H).
203B. (9R,13S)-13-{5-브로모-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{5-브로모-4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4 mg, 13% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시예 203A에 기재된 바와 같이 제조된 5-브로모-6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 670.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 5.99 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m,1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.12분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 4.6 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 220 nM.
실시예 204
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-3-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00377
204A. 6-(5-클로로-3-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-3-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐) 피리미딘-4-올을 중간체 15와 유사한 방식으로 2-브로모-4-클로로아닐린 대신 2-브로모-4-클로로-6-플루오로아닐린으로부터 출발하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)+.
204B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-3-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-3-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (25 mg, 23.4%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-3-플루오로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 575.1 (M+H)+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.36 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.60 (td, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 2.14 (tt, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.04분, 순도 = 99.5%; 인자 XIa Ki = 6.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,700 nM.
실시예 205
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00378
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (0.0076 g, 36%)를 실시예 46에 기재된 절차에 따라 실시예 15B에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올, 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 및 중간체 38B에서의 4-브로모피리딘-3-아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.60 (m, 4H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.30 (m, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.87분, 순도 = 90%; 인자 XIa Ki = 0.11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 11 nM.
실시예 206
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00379
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (0.0062 g, 31%)를 실시예 205에 기재된 절차에 따라 중간체 9E에 기재된 바와 같이 제조된 6-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐] 피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 586.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.82 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.26분, 순도 = 90%; 인자 XIa Ki = 0.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 17 nM.
실시예 207
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00380
207A. 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조.
4-브로모-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (0.600 g, 2.59 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.790 g, 3.11 mmol), KOAc (0.763 g, 7.78 mmol)를 디옥산 (10.9 mL)에 첨가하였다. 용액을 통해 2분 동안 Ar 버블링한 후, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 착물 (0.106 g, 0.130 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 암색 고체 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 197.0 (M-C6H10+H)+.
207B. 6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
DME (20.74 mL) 중 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.562 g, 3.89 mmol), 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (0.722 g, 2.59 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.549 g, 5.18 mmol), EtOH (2.59 mL)를 Ar로 수분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.212 g, 0.259 mmol)을 첨가하고, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하여 정제하여 6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (148 mg, 22%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 261.1 (M+H)+ 및 263.1 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
207C. 6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리미딘-4-올의 제조
AcOH (2.88 ml) 중 6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (0.148 g, 0.568 mmol)의 투명한 용액에 63% 수성 HBr (0.548 ml, 4.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 1시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 ml)로 희석한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (20 ml)으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리미딘-4-올을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)+ 및 249 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 2H).
207D. (9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.7 mg, 0.77%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=17.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H), 1.40 (br. s., 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.20분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 120 nM.
실시예 208
메틸 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00381
실시예 328에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피페리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (0.015 g, 0.023 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (2.2 mg, 0.023 mmol), 및 Et3N (0.016 mL, 0.114 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일] 피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 717.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.11 - 5.99 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.13 (m, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.40분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 460 nM.
실시예 209
(9R,13S)-13-(4-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00382
(9R,13S)-13-(4-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4 mg, 20% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 6-{4-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.01 g, 0.028 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.01 g, 0.028 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다. LCMS m/z = 660.2(M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 - 8.80 (m, 2H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 6.49 - 6.46 (s, 1H), 6.08 - 5.99 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.05 - 0.96 (d, 3H), 0.74 - 0.54 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 8.77분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 48 nM.
실시예 210
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00383
210A. 4-클로로-2-(6-메톡시-5-메틸피리미딘-4-일)아닐린의 제조
4-클로로-2-(6-메톡시-5-메틸피리미딘-4-일)아닐린 (230mg, 73% 수율)을 중간체 9B에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-6-메톡시피리미딘을 4-클로로-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (200 mg, 1.261 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 250.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 12H).
210B. 4-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘의 제조
4-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (70 mg, 20% 수율)을 중간체 9C에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린을 4-클로로-2-(6-메톡시-5-메틸피리미딘-4-일)아닐린 (230 mg, 0.921 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 374.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 0.04-0.05 (m, 9H).
210C. 4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘의 제조
4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (29 mg, 46% 수율)을 중간체 9D에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-{5-클로로-2-[4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-메톡시피리미딘을 4-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (70 mg, 0.187 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 336.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
210D. 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (10 mg, 36% 수율)을 중간체 9E에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-메톡시피리미딘을 4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (29 mg, 0.086 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 322.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).
210E. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (8.8 mg, 37% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (0.010 g, 0.031 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 604.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.95 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 (m., 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.79분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 3.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 240 nM.
실시예 211
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00384
211A. 4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
ACN (56.6 ml) 중 중간체 8A에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2 g, 8.49 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, p-TsOHㆍH2O (4.04 g, 21.22 mmol)를 첨가하였다. 물 (28.3 ml) 중 NaNO2 (1.171 g, 16.97 mmol) 및 NaI (3.18 g, 21.22 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였고, 반응은 암갈색 용액으로 변화하였다. 몇 분 후, 반응물은 탁하게 변화하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (2.13 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 347.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) d 8.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
211B. 6-(5-클로로-2-아이오도페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-2-아이오도페닐)피리미딘-4-올 (0.24 g, 100% 수율)을 실시예 140B에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-(5-클로로-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘을 4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.25 g, 0.721 mmol)으로 대체하여 제조하였고, 반응 시간은 85℃에서 1시간이었다. MS(ESI) m/z: 333.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J=0.9 Hz, 1H).
211C. (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (125 mg, 68% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-아이오도페닐)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.301 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 615.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.07 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.38 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.71분, 99.6% 순도; 인자 XIa Ki = 12 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 140 nM.
실시예 212
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00385
(9R,13S)-13-{4-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (3 mg, 19% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-[3-클로로-2-플루오로-6-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]피리미딘-4-올 (9 mg, 0.024 mmol), 및 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (7.3 mg, 0.024 mmol)을 사용하여 제조하였다. LCMS m/z 650.3(M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.66 - 7.62 (dd, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.98-5.94(m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (d, 3H), 0.86 - 0.67 (m, 1H); 인자 XIa Ki = 0.81 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 28 nM.
실시예 213
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)카르바메이트 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00386
213A. N-[4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐] 카르바메이트의 제조
4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.024 g, 0.095 mmol)을 DCM (5ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 순차적으로 TEA (1 mL)에 이어서 메틸 클로로포르메이트 (8.94 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에 오일로 농축시키고, 묽은 HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 유기부를 EtOAc (2x25 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. LCMS m/z 312.1(M+H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.30 - 10.24 (m, 1H), 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 조 생성물을 작은 바이알에 녹이고, AcOH (1 mL) 중에 용해시키고, 여기세 48% HBr (0.1 mL)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 N-[4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐] 카르바메이트를 백색 필름 (13 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z 299.1(M+H).
213B. N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)카르바메이트의 제조
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)카르바메이트 (1.1 mg, 4.21% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차에 따라 N-[4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]카르바메이트 (13 mg, 0.044 mmol), (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.044 mmol)을 사용하여 제조하였다. LCMS m/z 580.1(M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 - 9.34 (m, 1H), 9.24 - 9.21 (m, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 5.99 - 5.87 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 3H), 0.56 - 0.36 (m, 1H). 오르토 RT. 1.605분 순도 97%; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 214
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-15-윰-15-올레이트의 제조
Figure pat00387
실시예 88에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 EtOAc (2 mL) 중에 용해시키고, m-CPBA (0.021 g, 0.120 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-15-윰-15-올레이트 (11 mg, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 642.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.49 - 5.31 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.85 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.45분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.35 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 74 nM.
실시예 215
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00388
215A. 6-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐} 피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00389
4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (0.1 g, 0.424 mmol)을 ACN (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 이소펜틸니트라이트 (0.075 g, 0.636 mmol)를 첨가하고, 이어서 TMSN3 (0.073 g, 0.636 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용액에 Cu2O (6.1 mg, 0.042 mmol)에 이어서 3-에티닐피리딘 (0.044 g, 0.424 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응물은 약 2분 내에 우윳빛 회색에서 투명하게 변화하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 용리액으로서 헥산/EtOAc를 사용하여 12 g 실리카 겔 이스코 칼럼에 의해 직접 정제하여 6-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.069 g)을 황색빛 오렌지색 액체로서 수득하였다. LCMS m/z 355.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.89 - 8.86 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 3H). 생성물을 AcOH (1 mL) 중에 용해시키고, 48% 수성 HBr (0.2 mL)을 첨가하고, 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 오일 (0.011 g, 7% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z 351.1 (M+H).
215B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 절차에 따라 6-{5-클로로-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (12 mg, 0.034 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (11 mg, 0.034 mmol)을 사용하여 제조하였다 (3.5 mg, 14.1%). LCMS m/z 668.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.45 - 9.41 (m, 1H), 9.13 - 9.09 (m, 1H), 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.50 - 6.46 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 2.55 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (d, 3H), 0.50 - 0.31 (m, 1H). 직교 RT. 1.652 순도 > 92%; 인자 XIa Ki = 0.48 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 75 nM.
실시예 216
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00390
실시예 101에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.09 g, 0.156 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.022 g, 0.156 mmol), Cs2CO3 (0.102 g, 0.312 mmol), 및 3-아이오도피리딘 (0.032 g, 0.156 mmol)을 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 바이알을 Ar (3x)로 퍼징하였다. CuI (2 mg, 10.50 μmol)를 첨가하고, 바이알을 마이크로웨이브 바이알 마개로 밀봉하고, 반응을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (52 mg, 42% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.34 - 9.21 (m, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.69분, 순도 = 97.5%; 인자 XIa Ki = 0.57 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 10 nM.
실시예 217
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00391
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온, 실시예 216을 생성하는 반응으로부터 부차 생성물 (24 mg, 19% 수율)로서 합성하였다. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.27 - 9.27 (m, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.63 (s, 6H), 8.39 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 5H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.45분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 74 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 600 nM.
실시예 218
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00392
218A. 4-니트로-1-페닐-1H-피라졸의 제조
3구 플라스크에 4-니트로-1H-피라졸 (3.0 g, 26.5 mmol), 페닐보론산 (5.18 g, 42.4 mmol), NaOH (1.061 g, 26.5 mmol), CuCl2 (0.357 g, 2.65 mmol) 및 MeOH (25 mL)를 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시키면서 그를 통해 공기 버블링하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-니트로-1-페닐-1H-피라졸 (3.5 g, 17.58 mmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 190.1 [M+H]+.
218B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
N2 플러싱된, 500 mL RBF에 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일) 부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (2.5 g, 8.84 mmol), 4-니트로-1-페닐-1H-피라졸 (1.67 g, 8.84 mmol) 및 디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 버블링하고, Pd(OAc)2 (0.1 g, 0.442 mmol), 디(아다만탄-1-일)(부틸) 포스핀 (0.317 g, 0.884 mmol), K2CO3 (3.67 g, 26.5 mmol) 및 PvOH (0.271 g, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 다음, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 구배 헥산/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.0 g, 6.54 mmol, 74% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 436.5 [M+H]+.
218C. (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 중간체 30에 기재된 바와 유사한 방식으로 (S)-tert-부틸 (1-(4-(4-니트로-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트를 사용하여 제조하였다 (0.11 g, 0.34 mmol, 90% 수율). MS(ESI) m/z: 362.5 [M+H]+.
218D. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.024 g, 0.030 mmol, 33% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.028 g, 0.091 mmol), 및 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.033 g, 0.091 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 5H), 6.66 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.76 (td, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.65 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 652.6 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.41분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 83 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,700 nM.
실시예 219
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00393
고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4 mg, 3% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.04 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.014 g, 0.04 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 661.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.27 (m, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.14 - 6.00 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (d, 3H), 0.75 - 0.55 (m, 1.H). 분석용 HPLC (방법 A) RT = 11.3분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 35 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 7,200 nM.
실시예 220
(9R,13S)-13-(5-브로모-4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00394
(9R,13S)-13-(5-브로모-4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 5-브로모-6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}피리미딘-4-올을 함유하는 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피리딘-3-일}피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.04 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.014 g, 0.04 mmol)의 커플링을 통해 고체로서의 실시예 219의 부산물 (3 mg, 9% 수율)로서 단리시켰다. MS m/z = 740.4(M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A) RT = 12.2분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 250 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 7,000 nM.
실시예 221
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00395
고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4 mg, 15% 수율)을 상기 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 이용하여 6-{5-클로로-4-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.013 g, 0.036 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.012 g, 0.036 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 678.1 (M+H).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H); 인자 XIa Ki = 4.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,300 nM.
실시예 222
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00396
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4.5 mg, 0.005 mmol, 6% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.031 g, 0.091 mmol), 및 실시예 218 C에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-9-메틸-3-페닐-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.033 g, 0.091 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 5H), 6.66 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.76 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (tt, J=12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 686.6 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.03분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 48 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,700 nM.
실시예 223
(9R,13S)-13-(4-{4,5-디클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00397
고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{4,5-디클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (5 mg, 22% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 이용하여 6-{4,5-디클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.012 g, 0.03 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.011 g, 0.03 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 694.1 (M+H)+
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 - 8.83 (m, 2H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 6.47 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (d, 3H), 0.71 - 0.53 (m, 1H).분석용 HPLC (방법 A) RT = 13.3분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,500 nM.
실시예 224
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00398
복숭아색 고체로서의 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (21 mg, 18%)을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 656.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.06 - 9.01 (m, 1H), 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.17 - 6.06 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 5.81분, 순도 = 91%; 인자 XIa Ki = 4.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 220 nM.
실시예 225
4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드의 제조
Figure pat00399
225A. 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 벤즈아미드의 제조
RBF에 실시예 168B에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조산 (0.374 g, 1.413 mmol), EtOAc (7.07 ml), 2,2,2-CF3CH2NH2 (0.14 g, 1.413 mmol), 및 피리딘 (0.229 ml, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 MeOH/빙조 중에 냉각시키고, EtOAc 중 50%w/w 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (1.26 ml, 2.120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. DCM (~10ml)을 첨가하고, 몇 방울의 MeOH를 더하여 황색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (0.155 g, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 346.4 (M+H)+.
225B. 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 벤즈아미드의 제조
ACN (0.96 ml) 중 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸) 벤즈아미드 (0.05 g, 0.145 mmol)의 용액에 TMSI (0.118 ml, 0.868 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 10% 수성 Na2S2O3에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (0.02 g, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 332.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 6.63 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J=9.5 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -73.22 (s).
225C. 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (4.8 mg, 11% 수율)를 실시에 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (0.02 g, 0.060 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 614.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 -7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -73.10 (s), -77.67 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.78분, 98.2% 순도; 인자 XIa Ki = 23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,400 nM.
실시예 226
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00400
226A. N-[(1S)-1-[4-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트의 제조
마이크로웨이브 바이알에 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산 (500 mg, 1.712 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (301 mg, 1.712 mmol), (DtBPF)PdCl2 (55.8 mg, 0.086 mmol), 3 M K3PO4 (1.712 mL, 5.13 mmol), 및 THF (18 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar (3x)로 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하여 N-[(1S)-1-[4-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트 (0.5 g, 1.383 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.5 (M+H)+.
226B. (9R,13S)-13-아미노-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-아미노-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온 (83 mg, 0.263 mmol, 88% 수율)을 중간체 32에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 32C를 N-[(1S)-1-[4-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]카르바메이트로 대체하고, 중간체 32의 제조에 기재된 바와 같은 순서의 나머지를 통해 계속하여 제조하였다.
226C. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (24 mg, 0.032 mmol, 34% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (28.8 mg, 0.094 mmol), 및 (9R,13S)-13-아미노-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온 (28.0 mg, 0.094 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 3H), 1.00 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 590.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.04분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 106 nM.
실시예 227
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00401
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-5,9-디메틸-4,5,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),3,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (21 mg, 0.027 mmol, 29% 수율)를 실시예 226에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올을 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (32.0 mg, 0.094 mmol)로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 2H), 8.02 (br. s., 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.32 (br. s., 1H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H), 0.99 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 624.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.83분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 97 nM.
실시예 228
(9R,13S)-13-[4-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00402
228A. 6-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (32 mg, 32%)을 중간체 22와 유사한 방식으로 MeI를 BnBr로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)+ 및 339 (M+2+H)+.
228B. (9R,13S)-13-[4-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4 mg, 9.7%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(1-벤질-5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 655 (M+H)+, 및 657 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) d 8.99 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.65 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.53 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.76분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 229
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00403
229A. 6-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (53 mg, 50% 수율)을 중간체 18C에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴을 4-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (0.110 g, 0.294 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 560.4 (M+H)+.
229B. 6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올의 제조
THF (5 mL) 중 6-(5-클로로-2-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (53 mg, 0.147 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 1 M TBAF (0.162 mL, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (14 mg, 33% 수율)을 오렌지색 유리로서 수득하였다. MS(ESI) m/z:288.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H).
229C. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (13 mg, 37% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 6-(5-클로로-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-5-메틸피리미딘-4-올 (0.014 g, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 570.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.93 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (ddt, J=12.6, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 (m,1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.51분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 63 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,200 nM.
실시예 230
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00404
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (1.14 mg, 7% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (7.61 mg, 0.037 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 569.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.34분, 98.4% 순도; 인자 XIa Ki = 800 nM.
실시예 231
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00405
DMSO (1 ml) 중 실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 1H-이미다졸 (8.86 mg, 0.130 mmol) 및 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.02 g, 0.033 mmol)의 용액에 CuI (0.62 mg, 3.25 μmol), L-프롤린 (0.75 mg, 6.51 μmol), 및 K2CO3 (0.013 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 555.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.79 - 0.63 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 4.41분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,100 nM.
실시예 232
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00406
232A. 6-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (13.8 mg, 17%)을 실시예 207C와 유사한 방식으로 4-브로모-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 대신 7-브로모-5-클로로-1H-인다졸로부터 출발하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)+ 및 249 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=0.7 Hz, 1H).
232B. (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조.
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5 mg, 13%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)+ 및 567 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 13.40 (br. s., 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.35 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 11.43분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 110 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,300 nM.
실시예 233
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00407
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도-2-메톡시피리딘을 사용하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 갈색 고체 (12 mg, 23%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 683.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 2H), 8.36 (d, J=7.4 Hz, 2H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.08분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 1.1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 16 nM.
실시예 234
(10R,14S)-3-클로로-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00408
(10R,14S)-3-클로로-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (0.0069 g, 44%)를 실시예 206에 기재된 절차에 따라 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-3-클로로-10-메틸-5,8-디아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 사용하고, 2-브로모피리딘-3-아민을 중간체 38B에서의 4-브로모-5-클로로피리딘-3-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD, 60℃) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 - 8.60 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 4H), 7.73 (br. s., 1H), 6.70 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.23 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.14분, 순도 > 99%; 인자 XIa Ki = 0.29 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 80 nM.
실시예 235
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00409
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.97 mg, 14% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (14.35 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 555.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.80 - 0.63 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.50분, 99.7% 순도; 인자 XIa Ki = 14 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 550 nM.
실시예 236
N-벤질-4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤즈아미드의 제조
Figure pat00410
DCE (1.48 ml) 중 페닐메탄아민 (0.081 ml, 0.741 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 헥산 중 2.0 M Al(Me)3 (0.36 ml, 0.72 mmol)을 적가하였다. 기체의 백색 플룸이 상기 반응 혼합물에 형성되었다. 기체 발생이 용액에서 관찰되었다. 생성된 투명한 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 다음에, DCE (1 ml) 중 실시예 168에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤조에이트 (0.049 g, 0.074 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 투명한 황색 반응을 40℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응을 DCM/포화 로쉘 염의 차가운 (0℃), 격렬한 교반 현탁액에 첨가하였다. 2상 혼합물을 10-15분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1.0 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (6 mg, 11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 622.6 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77 - 0.59 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.27분, 97.9% 순도; 인자 XIa Ki = 23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,600 nM.
실시예 237
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00411
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 2-아이오도피리딘을 사용하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (44 mg, 47%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 653.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.56 - 9.54 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 - 8.73 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.12 - 5.95 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.65 - 0.40 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.75분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 150 nM.
실시예 238
1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00412
238A. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
0℃에서 CH3CN (90 ml) 중 4-클로로-3-플루오로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (2 g, 7.88 mmol)의 현탁액에 pTsOHㆍH2O (3.75 g, 19.71 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 (22.5 ml) 중 NaNO2 (1.088 g, 15.77 mmol) 및 NaI (2.95 g, 19.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (2.18 g, 76% 수율)을 점성의 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
238B. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올의 제조
ACN (6.03 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.22 g, 0.603 mmol)의 현탁액에 TMSI (0.411 ml, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 50℃로 15시간 동안 가열하였다. 추가의 TMSI (0.4 ml)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% Na2S2O3 및 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc (2x), 및 DCM 및 MeOH의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올 (190 mg, 90% 수율)을 황색 유리로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 351.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H).
238C. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
디옥산 (0.24 mL) 중 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (50.5 mg, 0.542 mmol), K3PO4 (233 mg, 1.084 mmol) 및 6-(3-클로로-2-플루오로-6-아이오도페닐)피리미딘-4-올 (190 mg, 0.542 mmol)의 현탁액에 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (38.6 mg, 0.271 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 Ar로 퍼징하고, CuI (5.16 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (74 mg, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 316.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (t, J=1.1 Hz, 1H).
238D. 1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴, 트리플루오로아세테이트의 제조
1-(4-클로로-3-플루오로-2-{1-[(9R,13S)-3-(2H3)메틸-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (9.5 mg, 41% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (10 mg, 0.032 mmol) 및 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (9.58 mg, 0.032 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 601.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.70 (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72 (m., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.58분, 순도 = 98.5%; 인자 XIa Ki = 2.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,500 nM.
실시예 239
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00413
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 실시예 238에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 33에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 30G에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (10.62 mg, 0.032 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 634.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.01 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.31 (t, J=13.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.67 (m., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): 선파이어, RT = 8.75분, 98.8% 순도; 인자 XIa Ki = 1.0 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,100 nM.
실시예 240
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00414
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14.3 mg, 62% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.52 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 597.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.77 (sxt, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.75 - 0.66 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.12분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 35 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,800 nM.
실시예 241
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00415
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-아이오도피리딘을 사용하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (29 mg, 30% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.01 - 5.87 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.22 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59 - 0.36 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.42분, 순도 = 98%; 인자 XIa Ki = 0.58 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 20 nM.
실시예 242
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00416
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온, 실시예 241을 생성하기 위한 반응으로부터 부차 생성물 (2 mg, 2.4%)로서 합성하였다. MS(ESI) m/z: 653.6 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.65 (br. s., 3H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.88 - 7.66 (m, 5H), 6.41 (br. s., 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.45 (br. s., 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.67 (br. s., 2H), 1.54 (br. s., 3H), 1.30 (br. s., 4H), 1.21 (br. s., 4H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.37분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 22 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 470 nM.
실시예 243
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00417
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (9.7 mg, 37% 수율)를 실시예 231에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1H-이미다졸을 1H-이미다졸-4-카르보니트릴 (0.012 g, 0.130 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 580.20 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.11 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 - 0.34 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B): RT = 8.12분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 53 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,400 nM.
실시예 244
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pat00418
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 1에 기재된 바와 같이 제조된 N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.19 g, 0.60 mmol), 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.20 g, 0.60 mmol)을 사용하여 제조하여, N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (222 mg, 58%)를 백색 분말로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 636.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.89분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 3.9 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 260 nM.
실시예 245
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00419
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (15.5 mg, 67% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.52 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 597.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.46 (spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.67 - 1.37 (m, 8H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 - 0.64 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.07분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 44 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,600 nM.
실시예 246
(9R,13S)-13-{4-[5-(디플루오로메톡시)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00420
고체로서의 (9R,13S)-13-{4-[5-(디플루오로메톡시)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (13 mg, 60% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU,DBU 커플링 방법론을 사용하여 6-[5-(디플루오로메톡시)-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]피리미딘-4-올 (0.012 g, 0.03 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.011 g, 0.03 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 692.1 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.24 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.19 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.8분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 110 nM.
실시예 247
(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-메톡시-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00421
고체로서의 (9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-13-(4-{5-메톡시-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (12 mg, 50% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 사용하여 6-{5-메톡시-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}피리미딘-4-올 (0.012 g, 0.03 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.012 g, 0.03 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 656.2 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.12 (m, 1H), 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.00 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (d, 3H), 0.20 - 0.04 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.72분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 7.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,400 nM.
실시예 248
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00422
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (7.6 mg, 32% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.20 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 611.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 6.37 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.63 (m, 7H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.63분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 73 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8,900 nM.
실시예 249
(9R,13S)-13-{4-[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00423
(9R,13S)-13-{4-[2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.68 mg, 11% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (13.86 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 645.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 6H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.90분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 100 nM.
실시예 250
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00424
250A. 4-(5-클로로-2-에티닐페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 [4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.520 g, 1.50 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.087 g, 0.075 mmol)를 함유하는 불꽃-건조된 플라스크를 Ar로 수분 동안 퍼징하였다. 다음에, 탈기된 THF (7.50 ml) 및 트리부틸스탄닐아세틸렌 (0.651 ml, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 버건디색 용액을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 암자색 반응을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 자주색 고체를 수득하였다. 0-10% EtOAc/Hex를 사용한 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-에티닐페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.176 g, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 244.9 (M+H)+.
250B. 4-(5-클로로-2-{1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일} 페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
TMSN3 (0.091 ml, 0.61 mmol), 4-(5-클로로-2-에티닐페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.050 g, 0.20 mmol), 아스코르브산나트륨 (8.10 mg, 0.041 mmol), 및 CuSO4 (3.26 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 바이알을 60℃에서 교반하였다. 2시간 후, 암흑색 반응을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 혼탁한 용액을 물 (3x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 0.110 g을 흑색 오일로서 수득하였다. 0-40% EtOAc/Hex를 사용한 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-{1-[(트리메틸실릴) 메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}페닐)- 6-메톡시피리미딘 (0.0191 g, 25%)을 황색 잔류물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.0 (M+H)+.
250C. 4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
THF (0.508 ml) 및 물 (1.831 μl, 0.102 mmol) 중 4-(5-클로로-2-(1-((트리메틸실릴) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.019 g, 0.051 mmol)의 냉각된 (0℃) 투명한 황색 용액에 THF 중 1.0 M TBAF (0.061 ml, 0.061 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 추가의 THF 중 1.0 M TBAF (0.061 ml, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 51시간 후, 추가의 THF 중 1.0 M TBAF (0.51 ml, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 44시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.015 g, 98%)을 황색 잔류물로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 302.0 (M+H)+.
250D. 6-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4- 일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
AcOH (0.50 ml) 및 48% 수성 HBr (0.28 ml, 2.486 mmol) 중 4-(5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.015 g, 0.050 mmol)의 투명한 황색 용액을 85℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하여 회백색 고체를 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 포화 NaHCO3으로 유기-염기화시킨 후, 6-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 페닐]피리미딘-4-올 (0.0090 g, 63%)을 백색 고체로서 수 득하였다. MS(ESI) m/z: 288.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
250E. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0055 g, 25%)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 6-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]피리미딘-4-올로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 570.1 (M+H)+ 및 572.0 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.40 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.30분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 11 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,000 nM.
실시예 251
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00425
251A. tert-부틸 N-(6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트의 제조
BuLi (11.31 ml, 28.3 mmol)를 Et2O (47.1 ml) 중 tert-부틸 (6-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (2 g, 9.42 mmol) 및 TMEDA (4.27 ml, 28.3 mmol)의 교반, 냉각된 (-78℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, Et2O (25 mL) 중 I2 (4.90 g, 19.32 mmol)의 냉각된 (-10℃) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 Et2O 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2S2O3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛 오일을 수득하였으며, 이를 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트 (0.859 g, 27% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 338.9 (M+H)+.
251B. 6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-아민의 제조
DCM (15 mL) 중 N-(6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-일)카르바메이트 (400 mg, 1.183 mmol)의 용액에 TFA (4.56 mL, 59.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시켜 6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-아민.트리플루오로아세테이트 (551 mg, 100%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 238.9 (M+H)+.
251C. (10R,14S)-14-아미노-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온의 제조
(10R,14S)-14-아미노-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온을 중간체 39에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 2-브로모피리딘-3-아민을 6-플루오로-4-아이오도피리딘-3-아민으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 315.4 (M+H)+.
251D. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (7.3 mg, 33.7% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 (10R,14S)-14-아미노-4-플루오로-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온 (8.8 mg, 0.028 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.48 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=12.5, 4.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 639.0 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.64분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.53 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 71 nM.
실시예 252
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00426
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (9.5 mg, 17%)을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 2-아이오도-6-메톡시피리딘 (31 mg, 0.131 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.04 g, 0.066 mmol)을 사용하여 정제하였다. MS(ESI) m/z: 717.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.71 (d, J=15.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 3H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.57 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 2.07분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 23 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,100 nM.
실시예 253
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00427
실시예 196에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.033 mmol), 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (50 mg, 0.33 mmol), Cs2CO3 (0.021 g, 0.066 mmol), 및 DMF (2 mL)를 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (2 mg, 8%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 660.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.24 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.61 - 0.38 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.82분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 360 nM.
실시예 254
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00428
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 43% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (11.42 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 595.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.46 (m, J=1.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.35 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 7H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.82분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,700 nM.
실시예 255
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00429
255A. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸의 제조
DMF (1 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (100 mg, 0.515 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Cs2CO3 (252 mg, 0.773 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.144 ml, 1.031 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (0.111 g, 78% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 277.4 (M+H)+.
255B. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (10.6 mg, 43% 수율)를 실시예 49에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 255A에 기재된 바와 같이 제조된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (13.47 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 637.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.26분, 99.5% 순도; 인자 XIa Ki = 52 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,500 nM.
실시예 256
3-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]벤조니트릴의 제조
Figure pat00430
3-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 3-아이오도벤조니트릴 (3.97 mg, 0.017 mmol)을 사용하여 제조하여 3-[(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-4-일]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (4.5 mg, 33% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.54 (s, 1H), 2.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 677.1 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.91분, 순도 = 100.0%; 인자 XIa Ki = 2.0 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 30 nM.
실시예 257
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00431
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.3 mg, 9% 수율)를 실시예 231에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1H-이미다졸을 4-메틸-1H-이미다졸 (10.68 mg, 0.130 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 569.20 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.41 (br. s., 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.50 - 0.37 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.49분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 7,500 nM.
실시예 258
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00432
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸 (18.9 mg, 0.043 mmol)을 사용하고, 이어서 스캐빈저로서의 DCM 중 50% TFA 및 Et3SiH를 사용하여 탈보호하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4.8 mg, 3.2 μmol, 6% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.76 - 8.69 (m, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.02 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.56 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.51분, 순도 = 100.0%; 인자 XIa Ki = 0.29 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 18 nM.
실시예 259
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00433
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도피리미딘 (21.4 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (15 mg, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.58 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 3H), 8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 0.99 - 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.56 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 654.6 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.96분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 0.63 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 17 nM.
실시예 260
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(피라진-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00434
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(피라진-2-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (9.0 mg, 34%)를 실시예 216에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-아이오도피라진 (6.75 mg, 0.033 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20.0 mg, 0.033 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 7.95 (d, J=16.5 Hz, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.83 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 688.0 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.923분, 순도 = >100.0%; 인자 XIa Ki = 2.6 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 54 nM.
실시예 261
(9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00435
실시예 244에 기재된 바와 같이 제조된 N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.2 g, 0.31 mmol)를 MeOH 중 1.25 M HCl (5 ml, 6.25 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 75℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 생성물을 CH3CN-H2O로부터 재결정화하여 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (160 mg, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 540.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 7.96 (t, J=57.75 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.49 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=4.92, 0.85 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.80, 2.51 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 5.95 (dd, 12.17, 3.13 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.34 (tm, J=12.83 Hz, 1 H), 2.08 (tm, J=13.09 Hz, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 0.89 (d, J=6.87 Hz, 3 H), 0.39 (br-s, 1 H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.75분, 순도 = 94%; 인자 XIa Ki = 170 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,700 nM.
실시예 262
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00436
262A. 6-(3-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(3-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.032 g, 85% 수율)을 실시예 140A 및 140B에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.08 g, 0.267 mmol)을 4-(6-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.1 g, 0.315 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 341.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (t, J=59.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
262B. (9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11.7 mg, 36% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (22.8 mg, 0.067 mmol)을 6-(3-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)피리미딘-4-올 (14.79 mg, 0.043 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 623.6 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.28 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.04 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (tt, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.66 (m, 1H). 19F NMR (471MHz, CD3OD) δ -77.75 (s), -96.25 (s), -117.96 (s). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.18분, 98.0% 순도; 인자 XIa Ki = 4.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 340 nM.
실시예 263
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00437
263A. 6-(5-클로로-1H-인돌-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-1H-인돌-7-일)피리미딘-4-올을 실시예 207C에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-브로모-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 7-브로모-5-클로로-1H-인돌로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 246 (M+H)+.
263B. (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1H-인돌-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다 (0.61 mg, 1.3%). MS(ESI) m/z: 564 (M+H)+ 및 566 (M+2+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.71분, 순도 = >90%; 인자 XIa Ki = 4,600 nM.
실시예 264
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00438
264A. 6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)피리미딘-4-올을 실시예 207C에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-브로모-6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸을 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 247 (M+H)+.
264B. (9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4 mg, 9.4%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 565 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 4H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.32분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 260 nM.
실시예 265
(14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00439
265A. (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산, 트리플루오로아세테이트의 제조
DMSO (10 mL) 중 중간체 23에 기재된 바와 같이 제조된 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (1.198 g, 5.30 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-(4-클로로피리딘-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.0 g, 3.54 mmol)의 용액에 Ar 하에 KOAc (1.041 g, 10.61 mmol)를 첨가하였다. PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 부가물 (0.289 g, 0.354 mmol) 및 혼합물을 Ar로 추가로 10분 동안 퍼징한 다음, 85℃에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 암색 오일을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 농축 및 동결건조 후 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산 트리플루오로아세테이트 (1.05 g, 2.59 mmol, 73.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 293.2 (M+H)+.
265B. (S)-tert-부틸 (1-(3'-아미노-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트의 제조.
디옥산 (17 mL) 중 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부트-3-엔-1-일)피리딘-4-일)보론산, 트리플루오로아세테이트 (1.0 g, 2.462 mmol) 및 4-브로모피리딘-3-아민 (0.511 g, 2.95 mmol)의 용액에 2 M 수성 Na2CO3 (4.92 mL, 9.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar의 스트림으로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (0.285 g, 0.246 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(3'-아미노-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.736 g, 88% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 341.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 2.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
265C. tert-부틸 ((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
EtOAc (21.6 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3'-아미노-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트 (736 mg, 2.16 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (303 mg, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 피리딘 (0.525 mL, 6.49 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P® / 50% EtOAc (2.57 mL, 4.32 mmol)를 적가하였다. 반응물을 천천히 실온에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일) 카르바메이트 (815 mg, 89%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 5.80 (ddd, J=17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 4H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 3H).
265D. tert-부틸 N-[(11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트의 제조
새로이 개봉되고 탈기된 DCM (500 mL) 중 tert-부틸((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[4,4'-비피리딘]-2-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (400 mg, 0.947 mmol)의 용액에 p-TsOHㆍH2O (378 mg, 1.988 mmol)를 첨가하였다. N2의 스트림을 10분 동안 버블링한 후 용액을 40℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 1시간 후, 탈기된 DCM (20 ml) 중에 용해시킨 제2 세대 그럽스 촉매 (201 mg, 0.237 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 가열을 40℃에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 1.5 M K2HPO3 (30 mL)으로 켄칭하고, 이어서 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 수지 카트리지 (2x)를 통과시킴으로써 중화시키고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (24.6 mg, 6.59% 수율)를 갈색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 395 (M+H)+.
265E. tert-부틸 N-[(14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
PtO2 (0.018 g, 0.079 mmol)를 EtOH (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.031 g, 0.079 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 3시간 동안 H2 분위기 (55 psi)로 처리하였다. 촉매를 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[(14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트를 갈색 필름으로서 수득하였다 (수율은 정량적으로 추정됨). MS(ESI) m/z: 397 (M+H)+.
265F. (14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
TFA (0.18 mL, 2.35 mmol)를 tert-부틸 N-[(14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 교반하는 용액 (31 mg, 0.078 mmol)에 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 밤새 두었다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, NaHCO3 수지 카트리지를 통과시키고, 농축시켜 (14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온을 갈색 필름으로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 297.3 (M+H)+.
265G. (14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온트리플루오르아세테이트의 제조
(14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온, 트리플루오로아세테이트를 실시예 56과 유사한 방식으로 (14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,16-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 및 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다 (10.4 mg, 16.5%). 화합물은 NMR 데이터에 따라 명백한 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 - 8.81 (m, 4H), 8.75 - 8.69 (m, 3H), 8.07 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 2H), 6.09 (dd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 2H), 4.61 (dd, J=15.2, 9.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 5.22분, 순도 = 98%.
실시예 267
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00440
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.8 mg, 10% 수율)를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도피리다진-3(2H)-온 (7.28 mg, 0.033 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20.0 mg, 0.033 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 2.24 (d, J=16.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.0 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.735분, 순도 = 98.0%; 인자 XIa Ki = 0.21 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 9 nM.
실시예 268
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피라진-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00441
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피라진-2-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (10.9 mg, 16% 수율)를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 2-아이오도-6-메톡시피라진 (19.35 mg, 0.082 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (50.0 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.21 - 6.93 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 718.0 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 2.06분, 순도 = 100.0%; 인자 XIa Ki = 9 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 260 nM.
실시예 269
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00442
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (6.6 mg, 19%)을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-플루오로-4-아이오도-2-메톡시피리딘 (21 mg, 0.082 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.025 g, 0.041 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 735.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=17.7 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.68 - 0.41 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 2.09분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 7.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 280 nM.
실시예 270
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴의 제조
Figure pat00443
270A. tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일] 카르바메이트의 제조
Figure pat00444
tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (0.02 g, 45%), 암색 필름을 중간체 35D에 기재된 바와 동일한 방식으로 3-브로모벤즈알데히드를 2-브로모-4-포르밀벤조니트릴로 치환하여 제조하였다. LCMS(ESI) m/z: 458.6 (M+H)+.
270B. tert-부틸 N-[(9R,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸) -9 - 메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트의 제조
Figure pat00445
EtOH (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(9R,10E,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,10,14,16-헥사엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 0.044 mmol)에 PtO2 (0.005 g, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응을 55 psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물에 DCM (2 ml), TEA (6.09 μl, 0.044 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (74.2 mg, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 N-[(9R,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸) -9- 메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (20 mg 100%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 460.5 (M+H)+.
270C. (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴의 제조
Figure pat00446
tert-부틸 N-[(9R,13S)-17-시아노-3-(디플루오로메틸)-9- 메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]카르바메이트 (20 mg, 0.044 mmol)에 디옥산 (1 ml)에 이어서 디옥산 중 4 N HCl 1 ml를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH 중에 용해시키고, 염기성 카트리지를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴 (12 mg, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 360.4 (M+H)+.
270D. (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴의 제조
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴 (2.2 mg, 9.6%)을 실시예 56에 기재된 바와 유사한 방식으로 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-8-옥소-3,4,7-트리아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-17-카르보니트릴을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 683.9 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.00 (d, J=16.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.62 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C) RT = 1.93분, 순도 = 부분입체이성질체의 혼합물로서 100%; 인자 XIa Ki = 0.35 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 84 nM.
실시예 271
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00447
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (11.7 mg, 45% 수율)는 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트, 실시예 257의 제조로부터 단리된 주요 생성물이었다. MS(ESI) m/z: 569.20 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.90 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.53 - 0.38 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.14분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 90 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,600 nM.
실시예 272
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00448
실시예 269에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.027 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl (500 μl, 6.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (5.3 mg, 26%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 721.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 6.14 - 5.94 (m, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=17.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.64 - 0.42 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.68분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.73 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 130 nM.
실시예 274
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00449
실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.033 mmol)의 탈기된 디옥산 (1 ml) 용액에 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (11.65 mg, 0.033 mmol)을 첨가하고, 이어서 Pd(Ph3P)4 (3.76 mg, 3.25 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.38 mg, 11% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 556.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.05 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.77 - 0.62 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.13분, 99.0% 순도; 인자 XIa Ki = 100 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,500 nM.
실시예 275
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피라진-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00450
실시예 313에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드 (0.01 g, 0.017 mmol), 2-브로모피라진 (5.51 mg, 0.035 mmol) 및 EtOH (1 ml)를 함유하는 밀봉된 마이크로웨이브 바이알을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물에 Cs2CO3 (0.030 g, 0.093 mmol), Pd(OAc)2 (1.05 mg, 4.66 μmol), Xantphos (5.39 mg, 9.31 μmol), 및 2-브로모피라진 (5.51 mg, 0.035 mmol)에 이어서 디옥산 (0.931 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 85℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피라진-2-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.95 mg, 20% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 582.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.06분, 94.0% 순도; 인자 XIa Ki = 560 nM.
실시예 276
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(4-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00451
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(4-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 296에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(4-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.82 mg, 4.44 μmol, 42% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.04분, 순도 = >95.0%; 인자 XIa Ki = 2.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 70 nM.
실시예 277
에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pat00452
디옥산 (0.24 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.51 mg, 0.023 mmol), K3PO4 (9.79 mg, 0.046 mmol) 및 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (14 mg, 0.023 mmol)의 현탁액에 (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.619 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징하고, CuI (0.434 mg, 2.277 μmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (3.21 mg, 17% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 641.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT =7.46분, 94% 순도; 인자 XIa Ki = 170 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,700 nM.
실시예 278
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00453
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.85mg, 5% 수율)를 실시예 277에 기재된 절차와 유사한 방식으로 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 3,4-디메틸-1H-피라졸 (2.189 mg, 0.023 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 583.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.71 (d, J=3.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.68 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.78분, 92% 순도; 인자 XIa Ki = 540 nM.
실시예 279
에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pat00454
에틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (9.9 mg, 56% 수율)를 실시예 277에 기재된 절차와 유사한 방식으로 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.19 mg, 0.023 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 627.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.98 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.30 (tt, J=12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (ddd, J=15.0, 9.8, 5.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.06분, 99% 순도; 인자 XIa Ki = 2.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 960 nM.
실시예 280
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00455
DMF (1.63 ml) 중 1H-이미다졸 (2.21 mg, 0.033 mmol), Pd(OAc)2 (0.73 mg, 3.25 μmol) 및 CuI (0.012 g, 0.065 mmol)의 혼합물을 Ar (3x)로 퍼징한 다음, 실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 140℃에서 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (1.76 mg, 9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 505.6 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.35 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.47분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 57 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 180 nM.
실시예 281
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00456
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4 mg, 15% 수율)를 실시예 231에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1H-이미다졸을 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.018 g, 0.130 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 623.25 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.58분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 73 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,700 nM.
실시예 282
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조, 및
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00457
실시예 101에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.010 g, 0.014 mmol), 및 피리딘 (0.012 ml, 0.145 mmol)의 냉각된 (0℃), 투명한 연분홍색 용액에 MsCl (1.1 μl, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 후, TEA (0.020 ml, 0.145 mmol)를 첨가하고, 이어서 MsCl (1.1 μl, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 TEA (0.020 ml, 0.145 mmol)를 첨가하고, 이어서 추가의 MsCl (5.5 μL, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 중지시키고, EtOAc로 희석하고, 1.5 M K2HPO4, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 농축 및 동결건조 후, (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 및 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-메탄술포닐-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16 -펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 1:1 혼합물 (0.0020 g, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 654.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.34 - 8.32 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 4H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 3H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, J=5.2, 1.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.36 (m, 2H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.80 - 0.61 (m, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.98 및 8.11분, 순도 = 96.9%; 인자 XIa Ki = 1.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 290 nM.
실시예 283
(9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00458
고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (12 mg, 100% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 이용하여 6-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.007 g, 0.02 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.07 g, 0.02 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 662.1(M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 9.30 (m, 1H), 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.46 - 1.16 (m, 2H), 0.84 - 0.70 (d, 3H), 0.37 - 0.17 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.73분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 570 nM.
실시예 284
메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
Figure pat00459
메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (10 mg, 24% 수율)를 실시예 231에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1H-이미다졸을 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.195 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 613.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.96 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.10분, 99.9% 순도; 인자 XIa Ki = 16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,800 nM.
실시예 285
(9R,13S)-13-[4-(2,5-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00460
(9R,13S)-13-[4-(2,5-디클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4.3 mg, 13% 수율)는 메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트, 실시예 284의 제조로부터 단리된 주요 생성물이었다. MS(ESI) m/z: 523.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.38 (tt, J=12.8, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.29분, 98.6% 순도; 인자 XIa Ki = 50 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 770 nM.
실시예 286
(9R,13R)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pat00461
286A. (9R,13R)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00462
(9R,13R)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 100% 수율)을 중간체 28에 기재된 절차와 유사한 방식으로 (S)-2-메틸-N-[(1S)-1-[6-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 B)를 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[6-(1-메틸-4-니트로- 1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일]부트-3-엔-1-일]프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 A)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 300.5 (M+H)+.
286B. (9R,13R)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13R)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (7.2 mg, 19% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (15.4 mg, 0.050 mmol) 및 실시예 286A에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13R)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 590.25 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (dd, J=12.4, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.74 (dt, J=11.4, 5.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.29 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B): RT 1.64분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 1,800 nM.
실시예 287
(9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00463
고체로서의 (9R,13S)-13-(4-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (3 mg, 27% 수율)을 실시예 56에 기재된 바와 같은 HATU, DBU 커플링 방법론을 이용하여 6-{2,3-디플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올 (0.005 g, 0.015 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(2H3)메틸-9-메틸-3,4,7,17-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.004 g, 0.015 mmol)의 커플링을 통해 제조하였다. MS m/z = 629.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.99 - 1.76 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (d, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.55분, 순도 = 94%; 인자 XIa Ki = 4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 520 nM.
실시예 288
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산의 제조
Figure pat00464
MeOH (1 ml) 중 실시예 284에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.008 g, 9.51 μmol)의 용액에 1 N NaOH (0.057 ml, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 몇 방울의 TFA로 켄칭하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (4.8 mg, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 599.5 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.11 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 5.13분, 99.5% 순도; 인자 XIa Ki = 3.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 450 nM.
실시예 289
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00465
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (1.8 mg, 5% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (15.4 mg, 0.050 mmol) 및 중간체 28에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,18-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 590.25 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 6.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.7 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 B): RT 1.59분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 2.3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 380 nM.
실시예 290
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00466
(10R,14S)-14-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-10-메틸-3,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 트리플루오로아세테이트 (0.004 g, 28%)를 실시예 206에 기재된 절차에 따라 중간체 38에 기재된 바와 같이 제조된 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-3,5,8-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온, 및 중간체 38B에 기재된 바와 같이 제조된 및 4-브로모피리미딘-5-아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 587.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.12분, 순도 > 99%; 인자 XIa Ki = 2.4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 150 nM.
실시예 292
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00467
292A 및 292B. 7-브로모-5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸, 및 7-브로모-5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸의 제조
DMSO (9.97 mL) 중 7-브로모-5-클로로-1H-인다졸 (2.0 g, 8.64 mmol) 및 K2CO3 (5.97 g, 43.2 mmol)의 현탁액에 Ar의 블랭킷 하에 실온에서 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.812 mL, 8.64 mmol)을 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 위치이성질체의 조 혼합물 (1:1)을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 7-브로모-5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸을 초기 용리된 이성질체 (덜 극성) (0.766 g, 30%)로서, 및 7-브로모-5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸을 후기 용리된 이성질체 (보다 극성) (1.18 g, 47%)로서 수득하였다.
292A. MS(ESI) m/z: 290 (M+H)+ 및 292 (M+2+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.85 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H).
292B. MS(ESI) m/z: 290 (M+H)+ 및 292 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
292C. 5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조
실온에서 디옥산 (13.23 mL) 중 7-브로모-5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸 (0.766 g, 2.65 mmol)의 교반 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.773 g, 3.04 mmol) 및 KOAc (1.194 g, 12.17 mmol)를 첨가하고, 시스템을 Ar (3x)로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 착물 (0.173 g, 0.212 mmol)을 첨가하고, 반응물을 Ar로 퍼징하고, 90℃로 가열하였다.
밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)+.
292D. 5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸의 제조
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.574 g, 3.97 mmol), 5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (0.891 g, 2.65 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (2.65 mL, 5.29 mmol)을 DME (17.65 mL)/EtOH (2.206 mL)에 첨가하고, Ar로 수분 동안 퍼징하였다. Pd(dppf)ㆍCH2Cl2부가물 (0.216 g, 0.265 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 가열하였다. 14시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (0.777 g, 92% 수율) 갈색 오일을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 319 (M+H)+.
292E. 6-(5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 트리플루오로아세테이트의 제조
ACN (3.14 mL) 중 5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (0.300 g, 0.941 mmol)의 현탁액에 실온에서 TMSI (1 mL, 7.35 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 투명한 황색 용액을 50℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 30% MeOH - 70% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 90% MeOH - 10% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 6-(5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (0.127 g, 33.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 291 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.9 Hz, 2H).
292F. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (6.6 mg, 29%)를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 트리플루오로아세테이트 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 609 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.38 - 0.28 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.16분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 180 nM.
실시예 293
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00468
293A. 5-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌의 제조
실온에서 디옥산 (10.20 mL) 중 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 (0.470 g, 2.039 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.595 g, 2.345 mmol) 및 KOAc (0.921 g, 9.38 mmol)를 첨가하고, 시스템을 Ar (3x)로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2착물 (0.133 g, 0.163 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar로 다시 퍼징하고, 90℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하고, 유기부를 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 물질을 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 278 (M+H)+.
293B. 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.391 g, 2.70 mmol), 5-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (0.500 g, 1.801 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 (1.801 ml, 3.60 mmol)을 DME (14.41 mL)/EtOH (1.801 mL)에 첨가하고, Ar로 수분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.147 g, 0.180 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 정제하여 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.339 g, 72.5% 수율)을 호박색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 260 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.21 (br. s., 1H), 11.36 - 11.06 (m, 1H), 8.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=3.1, 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
293C. 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)피리미딘-4-올의 제조
MeI (0.212 ml, 3.39 mmol)를 실온에서 DMSO (5.22 mL) 중 5-클로로-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인돌 (0.339 g, 1.305 mmol) 및 K2CO3 (0.902 g, 6.53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 NH4Cl 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 묽은 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액, NaHCO3, 염수로 희석한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 AcOH (5 mL) 중에 용해시키고, 45% 수성 HBr i (1.73 mL, 14.36 mmol)로 처리하고, 85℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축 건조시키고, 물질을 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 260 (M+H)+.
293D. (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (4 mg, 18%)를 실시예 56에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 578 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.90 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.37 - 0.29 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.19분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 390 nM.
실시예 294
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00469
294A. 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸의 제조
5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 실시예 292C와 유사한 방식으로 실시예 292B에 기재된 바와 같이 제조된 7-브로모-5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸을 실시예 292C에 기재된 바와 같이 제조된 7-브로모-5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 337 (M+H)+.
294B. 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2H-인다졸의 제조
5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2H-인다졸 (300 mg, 26%)을 실시예 292D에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 319 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.39 (t, J=1.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
294C. 6-(5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올의 제조
6-(5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 (50 mg, 18%)을 실시예 292E와 유사한 방식으로 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2H-인다졸을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 291 (M+H)+ 및 293 (M+2+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 2H).
294D. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-7-일)피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다 (2 mg, 8.8%). MS(ESI) m/z: 609 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.92 - 5.89 (m, 1H), 4.48 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.38 - 0.30 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.86분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 6,100 nM.
실시예 295
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00470
295A. 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸의 제조
6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 실시예 293A에 기재된 바와 유사한 방식으로 7-브로모-5-클로로-1H-인돌을 4-브로모-6-클로로-1H-인다졸로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 197 (M-C6H10+H)+.
295B. 6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸의 제조
6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (183 mg, 33%)을 실시예 293B에 기재된 바와 유사한 방식으로 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 261 (M+H)+.
295C. 6-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-4-올의 제조
MeI (0.12 mL, 1.825 mmol)를 실온에서 DMSO (2.81 mL) 중 6-클로로-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1H-인다졸 (0.183 g, 0.702 mmol) 및 K2CO3 (0.485 g, 3.51 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 수성 NH4Cl 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 묽은 NaHCO3 및 Na2S2O3 용액, NaHCO3, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이러한 위치이성질체의 혼합물 (2:1)을 후속 반응으로 이월하였다. 잔류물을 AcOH (3 mL) 중에 용해시키고, 45% 수성 HBr (0.932 ml, 7.72 mmol)로 처리하고, 85℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (페노메넥스® 루나 악시아 C18 5μ 30 x 100mm 칼럼, 10-분 구배; 용매 A: 30% ACN - 70% H2O - 0.1% TFA; 용매 B: 80% ACN - 20% H2O - 0.1% TFA)에 의해 정제하여 목적 이성질체, 6-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일) 피리미딘-4-올 (0.127 g, 69.4%)을 백색 고체로서, 및 목적하지 않는 이성질체, 6-(6-클로로-2-메틸-2H-인다졸-4-일)피리미딘-4-올 (0.051 g, 27.9%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 메틸 기는 목적하는 이성질체에 비해 목적하지 않는 것에 대해 보다 다운필드였다. MS(ESI) m/z: 261 (M+H)+.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) d 12.69 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
295D. (9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 56과 유사한 방식으로 6-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-4-일) 피리미딘-4-올 및 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다 (1.5 mg, 6.9%). MS(ESI) m/z: 579 (M+H)+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.40분, 순도 = >95%; 인자 XIa Ki = 7,400 nM.
실시예 296
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00471
실시예 233에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온을 THF (1 mL) 및 HCl (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 70℃로 8시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(6-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (2.2 mg, 21%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 669.3 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.55 - 9.54 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.65 - 0.49 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.41분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 1 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 43 nM.
실시예 297
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00472
297A. 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에탄-1-온의 제조
Figure pat00473
ClCH2CH2Cl (3 mL) 중 4-(2-브로모-5-클로로페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.173 g, 0.578 mmol), CeF (0.351 g, 2.310 mmol)의 용액을 Ar로 퍼징하고, Pd(PPh3)4 (0.033 g, 0.029 mmol) 및 1-(트리메틸실릴)에타논 (0.165 mL, 1.155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 밀봉하고, 75℃에서 2일 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 헥산 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하면서 10 ml EtOAc로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐] 에탄-1-온 (0.057 g, 38% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 263.08 (M+H)+.
297B. N'-{1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에테닐} 에톡시카르보히드라지드의 제조
Figure pat00474
EtOH (3 mL) 중 1-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)에타논 (0.057 g, 0.217 mmol) 및 에틸 히드라진카르복실레이트 (0.022 g, 0.217 mmol)의 용액에 2 방울의 진한 수성 HCl을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 고체 N'-{1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에테닐}에톡시카르보히드라지드를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 349.4 (M+H)+.
297C. 4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-메톡시피리미딘의 제조
Figure pat00475
바이알에 들은 N'-{1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에테닐} 에톡시카르보히드라지드 (0.076 g, 0.217 mmol)에 SOCl2 (0.32 ml, 4.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1,2,3-티아디아졸 (0.017 g, 26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 305.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
297D. 6-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]피리미딘-4-올의 제조
Figure pat00476
AcOH (2 ml) 중 4-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-1,2,3-티아디아졸 (0.059 g, 0.194 mmol)에 48% 수성 HBr (1.1 ml, 9.68 mmol)을 첨가하고, 용액을 85℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-(5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일) 페닐)피리미딘-4-올 (0.053 g, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 291.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J=0.7 Hz, 1H).
297E. (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.006 g, 7.7%)를 실시예 56에 기재된 절차에 따라 중간체 30에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온, 및 6-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 609.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD δ 8.93 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 6H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.63 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.80분, 순도 > 96%; 인자 XIa Ki = 1.6 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 520 nM.
실시예 298
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00477
298A. 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐)-6-메톡시피리미딘의 제조
4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (42 mg, 25% 수율)을 실시예 238 C에 기재된 절차와 유사한 방식으로 1H-피라졸-4-카르보니트릴을 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (37.3 mg, 0.274 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 373.3 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (t, J=1.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
298B. 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐)피리미딘-4-올의 제조
6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (0.017 g, 42.1% 수율)을 중간체 18C에 기재된 바와 같은 1-[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴의 제조에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 1-[4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴을 4-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.042 g, 0.113 mmol)으로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 359.4 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.50 (t, J=1.1 Hz, 1H).
298C. (9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-(4-{3-클로로-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (13 mg, 37% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 6-(3-클로로-2-플루오로-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리미딘-4-올 (17 mg, 0.047 mmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 641.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70 (td, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.70 (m., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 8.81분, 순도 = 99%; 인자 XIa Ki = 3.8 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,200 nM.
실시예 299
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00478
299A. (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (78 mg, 89% 수율)을 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 4에 기재된 바와 같이 제조된 6-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-올 (0.033 g, 0.137 mmol), 및 중간체 19에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.057 g, 0.137 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 641.6 [M+H]+.
299B. (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트의 제조
DCM (1.6 mL) 중 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (78 mg, 0.122 mmol)의 용액에 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (70 mg, 0.112 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 7.92 - 7.71 (m, 3H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.64 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 511.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.47분, 순도 = 94.0%; 인자 XIa Ki = 970 nM.
실시예 300
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조.
Figure pat00479
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.0072 g, 37.8%)를 실시예 297에 기재된 절차와 유사한 방식으로 중간체 32에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-아미노-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 573.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.99 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.46분, 순도 > 99%; 인자 XIa Ki = 1.5 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 280 nM.
실시예 301
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00480
실시예 323에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.027 mmol)을 THF (2 mL) 및 HCl (500 μl, 6.00 mmol) 중에 용해시키고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (1.1 mg, 6%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 703.0 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.84 - 8.69 (m, 2H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.95 - 7.79 (m, 3H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.27 (br. s., 2H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.53 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.58분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 8 nM.
실시예 302
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00481
(9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-4-(피리미딘-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (13.7 mg, 0.019 mmol, 33% 수율)를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도피리미딘 (24 mg, 0.117 mmol) 및 실시예 299에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (30 mg, 0.059 mmol)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (td, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.28 (br. s., 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.55 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 589.2 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.64분, 순도 = 100.0%; 인자 XIa Ki = 100 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 530 nM.
실시예 303
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리다진-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00482
ACN (1 ml) 중 실시예 211에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(5-클로로-2-아이오도페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (20 mg, 0.033 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (18.01 mg, 0.049 mmol), CuI (1.24 mg, 6.51 μmol), 및 CsF (9.88 mg, 0.065 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(Ph3P)4 (3.76 mg, 3.25 μmol)를 첨가하였다. 45℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리다진-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (14.9 mg, 67% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 567.35 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 9.19 (m, 2H), 9.09 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.50 - 0.32 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.28분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 110 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 9,300 nM.
실시예 304
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00483
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도피리미딘-2-올 (9.63 mg, 0.043 mmol)을 사용하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(2-히드록시피리미딘-5-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.9 mg, 1.032 μmol, 2% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.85 - 8.66 (m, 4H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.24 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.50 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 670.2 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.39분, 순도 = 90.0%; 인자 XIa Ki = 0.17 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 14 nM.
실시예 305
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
Figure pat00484
305A. (S)-tert-부틸 (1-(5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
톨루엔 (38.8 mL) 중 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (2.9 g, 12.84 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (3.0 g, 9.17 mmol)의 용액에 KOAc (2.70 g, 27.5 mmol) 및 Pd (dppf) Cl2ㆍCH2Cl2부가물 (0.599 g, 0.733 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Ar로 10분 동안 퍼징한 다음, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. MS(ESI) m/z: 293 (M-C6H10+H)+.
305B. (S)-tert-부틸 (1-(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-5-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
(S)-tert-부틸 (1-(5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.5 g, 4.16 mmol), 4-브로모피리딘-3-아민 (0.72 g, 4.16 mmol), 4 M NaHCO3 (3.12 mL, 12.49 mmol)을 디옥산 (5 mL)에 첨가하고, Ar로 퍼징하였다. 15분 후, Pd(PPh3)4 (0.241 g, 0.208 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100ml)로 희석하고, EtOAc (2x50ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 흑색 오일로 증발시키고, 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 341.2 (M+H)+.
305C. tert-부틸 ((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[3,4'-비피리딘]-5-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트의 제조
EtOAc (43.8 ml) 중 (R)-2-메틸부트-3-엔산 (0.576 g, 5.76 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(3'-아미노-[3,4'-비피리딘]-5-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.4 g, 4.11 mmol), 피리딘 (0.998 ml, 12.34 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. T3P® (EtOAc 중 50wt%) (5.23 g, 8.23 mmol)를 첨가하고, 용액을 서서히 실온이 되도록 하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc 및 MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[3,4'-비피리딘]-5-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (747 mg, 43%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 423.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.38 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 3H), 3.71 (d, J=11.0 Hz, 3H), 3.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 9H), 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H).
305D. tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,17-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트의 제조
tert-부틸 ((S)-1-(3'-((R)-2-메틸부트-3-엔아미도)-[3,4'-비피리딘]-5-일)부트-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.747 g, 1.768 mmol) 및 pTsOH (0.689 g, 3.62 mmol)를 EtOAc (1040 mL)에 첨가하고, 60℃로 가열하면서 Ar로 퍼징하였다. 1시간 후, 제2 세대 그럽스 촉매 (0.600 g, 0.707 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.180 g, 25.8% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 395.2 (M+H)+.
305E. tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,17-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트의 제조
PtO2 (10.36 mg, 0.046 mmol)를 EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(10R,11E,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,11,15,17-헵타엔-14-일]카르바메이트 (0.180 g, 0.456 mmol)의 용액에 첨가하고, H2 분위기 (55 psi)로 처리하였다. 3시간 후, 현탁액을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고 후속 반응으로 이월하였다. MS(ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
305F. (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7] 노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온의 제조
TFA (0.70 mL, 9.08 mmol)를 실온에서 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(10R,14S)-10-메틸-9-옥소-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-14-일]카르바메이트 (0.180 g, 0.454 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7),3,5,15,17-헥사엔-9-온 (0.037 g, 27.5%)을 갈색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 297.2 (M+H)+.
305G. (10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로 [13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트의 제조
(10R,14S)-14-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2,4,6,15,17-헥사엔-9-온, 비스-트리플루오로아세테이트를 실시예 56과 유사한 방식으로 (10R,14S)-14-아미노-10-메틸-5,8,17-트리아자트리시클로[13.3.1.02,7]노나데카-1(19),2(7) ,3,5,15,17-헥사엔-9-온 및 중간체 15에 기재된 바와 같이 제조된 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 사용하여 제조하였다 (5.2 mg, 11%). MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.19 - 9.13 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 3H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.96분, 순도 = 93%; 인자 XIa Ki = 0.17 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 25 nM.
실시예 306
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피페리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00485
실시예 101에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.020 g, 0.035 mmol), tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트 (11 mg, 0.035 mmol), Cs2CO3 (0.023 g, 0.069 mmol), 및 DMF (2 mL)를 테플론 격막-밀봉된 마개를 갖는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였으며, 이때 이것을 실온으로 냉각시키고, DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(피페리딘-4-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3 mg, 14%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 659.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.05 - 5.85 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.70 - 0.49 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.31분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 700 nM.
실시예 307
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure pat00486
1-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (2 mg, 43% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 6-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피리미딘-4-올을 실시예 238C에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-클로로-3-플루오로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (2 mg, 6.34 μmol)로 대체하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 598.1 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 - 8.67 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.00 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.71 (td, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.58분, 순도 = 97.1%; 인자 XIa Ki = 2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 1,500 nM.
실시예 308
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(1H-이미다졸-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00487
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(1H-이미다졸-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (18.9 mg, 0.043 mmol)을 사용하고, 이어서 스캐빈저로서의 DCM 중 50% TFA 및 Et3SiH를 사용하여 탈보호하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(1H-이미다졸-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (3.3 mg, 3.5 μmol, 7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 3H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 6.41 (s, 1H), 6.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.2 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 5.74분, 순도 = 80.0%; 인자 XIa Ki = 1.9 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 180 nM.
실시예 309
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00488
담갈색 분말로서의 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (9 mg, 33%)을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 5-아이오도-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 643.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.18 - 6.04 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J=11.8 Hz, 2H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 6.27분, 순도 = 95%; 인자 XIa Ki = 3 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 220 nM.
실시예 310
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pat00489
310A. N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
TEA (0.71 ml, 5.09 mmol)를 DCM (25 ml) 중 중간체 8A에 기재된 바와 같이 제조된 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)아닐린 (1 g, 4.24 mmol), 및 TFAA (0.72 ml, 5.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색 고체를 N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.4 g, 99% 수율)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 332.0 (M+H)+.
310B. N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
HOAc (10 ml) 및 48% 수성 HBr (2.39 ml, 21.10 mmol) 중 N-(4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (1.4 g, 4.22 mmol)의 투명한 황색 용액을 60℃로 3시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 농축시켰다. EtOAc (~400 ml)를 잔류물에 첨가하고, 이어서 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.095 g, 7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 318.0 (M+H)+.
310C. N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (0.113 g, 63% 수율)를 실시예 56에 기재된 절차와 유사한 방식으로 N-(4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.095 g, 0.301 mmol)를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 600.0 (M+H)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.58 - 0.39 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.82분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 1.7 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 180 nM.
실시예 311
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00490
실시예 319에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (0.02 g, 0.027 mmol)을 THF (2 mL) 및 진한 HCl (500 μl, 6.00 mmol) 중에 용해시키고, 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-히드록시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (15 mg, 64%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 703.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.48 (dd, J=6.6, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=0.6 Hz, 1H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.36분, 순도 = 97.6%; 인자 XIa Ki = 19 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 800 nM.
실시예 312
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00491
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-9-메틸-3-(1H-피라졸-3-일)-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-아이오도-1-트리틸-1H-피라졸 (18.9 mg, 0.043 mmol)을 사용하고, 이어서 스캐빈저로서의 DCM 중 50% TFA 및 Et3SiH를 사용하여 탈보호하여 제조하여 (9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-4-(1H-이미다졸-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5.3 mg, 3.5 μmol, 7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (br. s., 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.24 - 6.96 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.80 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.29 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.30 (br. s., 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.97 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 642.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.48분, 순도 = 99.0%; 인자 XIa Ki = 28 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 720 nM.
실시예 313
(9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00492
MeOH (2 ml) 중 실시예 310에 기재된 바와 같이 제조된 N-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.111 g, 0.185 mmol)의 용액에 MeOH 중 1.25 M HCl (0.5 ml, 0.625 mmol)을 첨가하였다. 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 밤새 동결건조시켜 (9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드 (0.1 g, 94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질로부터, 10 mg을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 504.4 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.69 - 0.54 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B): RT = 1.45분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 57 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 2,400 nM.
실시예 314
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-4-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00493
EtOH (1 ml) 중 실시예 313에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-[4-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일]-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 히드로클로라이드 (0.01 g, 0.017 mmol), 4-브로모피리미딘 히드로클로라이드 (6.78 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브처리하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[(피리미딘-4-일)아미노]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (6.3 mg, 45% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 582.2 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.89 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.16분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 6,000 nM.
실시예 315
(9R,13S)-13-{4-[2-(아미노메틸)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00494
315A. tert-부틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤질카르바메이트의 제조
Figure pat00495
마이크로웨이브 바이알에서, tert-부틸 2-브로모-4-클로로벤질카르바메이트 (0.78 g, 2.43 mmol)를 취하고, 디옥산 (10 ml) 중에 용해시키고, 용액을 Ar로 0.5시간 동안 퍼징하였다. 이어서, 이 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.93 g, 3.64 mmol)에 이어서 KOAc (0.64 g, 6.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2부가물 (0.06 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하였다. 마이크로웨이브 바이알을 80℃에서 밤새 가열하였다. LCMS는 목적 보로네이트/보론산의 형성을 확인하였고, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 여기에 클로로메톡시피리미딘 (0.351 g, 2.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 2 M 수성 Na2CO3 (3.04 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar로 0.5시간 동안 퍼징하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2부가물 (0.06 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 다시 밀봉하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 반응을 물 (100 ml)로 켄칭하였다. 유기부를 EtOAc (2x200ml)로 추출하고, 건조시키고, 흑색빛 오일로 증발시켰다. Hex:EtOAc로 용리시키면서 40g 실리카 겔 이스코 칼럼으로 정제하여 순수한 생성물을 유성 물질로서 수득하였다. LCMS m/z = 350.08 (M+H)+.
315B. tert-부틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤질카르바메이트의 제조
tert-부틸 4-클로로-2-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤질카르바메이트를 작은 바이알 중에 취하고, 여기에 AcOH (1 ml)에 이어서 48% 수성 HBr (0.1 ml)을 첨가하고, 밀봉하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 336 (M+H)+의 생성물 피크 및 질량을 확인하였다. 용액을 냉각시키고, N2의 스트림 하에 유성 물질로 농축시키고, 디옥산 (3 ml)을 첨가하였으며, 이때 고체가 침전되었다. 용액을 경사분리하고, 잔류물을 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (2 ml) 용액으로 옮겼다. 여기에 Boc2O (0.1 g)에 이어서 TEA (2 ml)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 NaOH 용액 (1N, 5 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 암갈색 오일로 농축시켰다. MeOH/물/TFA 구배를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)벤질카르바메이트 (0.05 g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.32 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). MS m/z = 236.1 (M+H)+.
315C. (9R,13S)-13-{4-[2-(아미노메틸)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
(9R,13S)-13-{4-[2-(아미노메틸)-5-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (4 mg, 42% 수율)을 실시예 56에 기재된 HATU, DBU 커플링 방법론을 이용하여 N-{[4-클로로-2-(6-히드록시피리미딘-4-일)페닐]메틸}카르바메이트 (0.005 g, 0.015 mmol) 및 (9R,13S)-13-아미노-3-(디플루오로메틸)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6), 4,14,16-펜타엔-8-온 (0.005 g, 0.015 mmol)의 커플링을 통해 고체로서 제조하였다. MS m/z = 554.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.53 - 9.43 (m, 1H), 9.11 - 9.04 (m, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.01 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.08 - 5.91 (m, 1H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.30 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (d 3H), 0.53 - 0.27 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 B) RT = 1.17분, 순도 = 96%: 인자 XIa Ki = 43 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 4,900 nM.
실시예 316
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00496
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-2-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (13.3 mg, 51% 수율)를 실시예 303에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-(트리부틸스탄닐)피리다진을 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (17.96 mg, 0.049 mmol)으로 대체하여 제조하였고, 반응 시간은 45℃에서 2시간 및 이어서 90℃에서 6시간이었다. MS(ESI) m/z: 566.15 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.52 - 0.33 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.12분, 100% 순도; 인자 XIa Ki = 350 nM.
실시예 317
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00497
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 3-아이오도-2-메톡시피리딘 (39 mg, 0.164 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같이 제조된 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.05 g, 0.082 mmol)을 사용하여 제조하여 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (49 mg, 71% 수율)를 담녹색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 717.5 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.10 - 5.95 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 0.95 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.69 - 0.45 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT = 10.02분, 순도 = 99.2%; 인자 XIa Ki = 18 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 850 nM.
실시예 318
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00498
부차 생성물로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (0.83 mg, 0.908 μmol, 1% 수율)를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-아이오도-6-메톡시피리미딘 (19.35 mg, 0.082 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (50 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H). MS(ESI) m/z: 718.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.47분, 순도 = 91.0%; 인자 XIa Ki = 280 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 5,200 nM.
실시예 319
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00499
주요 생성물로서의 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5.5 mg, 6.28 μmol, 7% 수율)를 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-아이오도-6-메톡시피리미딘 (19.35 mg, 0.082 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (50 mg, 0.082 mmol)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.43 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J=12.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 718.3 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 9.90분, 순도 = 95.0%; 인자 XIa Ki = 4 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 100 nM.
실시예 320
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-히드록시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00500
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(6-히드록시피리미딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 트리플루오로아세테이트 (5.4 mg, 6.47 μmol, 26% 수율)를 실시예 296에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400MHz,CD3OD) δ 8.85 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.00 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 2.86 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (br. s., 1H). MS(ESI) m/z: 704.5 [M+H]+. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 7.47분, 순도 = 98.0%; 인자 XIa Ki = 0.2 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 39 nM.
실시예 321
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00501
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2,5,14,16-펜타엔-8-온 (4 mg, 6%)을 실시예 216에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4-아이오도-2-메톡시피리딘 (39 mg, 0.164 mmol) 및 실시예 196에 기재된 바와 같은 (9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-9-메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온 (0.05 g, 0.082 mmol)을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 717.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (dd, J=18.3, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.81 (br. s., 1H), 2.27 (d, J=18.9 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.54 (br. s., 1H). 분석용 HPLC (방법 C): RT = 1.81분, 순도 = 100%; 인자 XIa Ki = 0.6 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 17 nM.
실시예 322 내지 352의 제조
하기 화합물을 하기 절차를 사용하여 평행한 방식으로 제조하였다: 시약을 바이오타지(BIOTAGE)® 0.5 - 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 칭량하였다. 원액을 시약 첨가에 대해 제조하였다: 18.6 mL 1,4-디옥산 (0.04M) 중에 용해된 472.9 mg 코어. 6.2 mL 물 0.3 M 중에 용해된 265.7 mg 탄산칼륨. 시약을 함유하는 각각의 마이크로웨이브 바이알에 Si-DPP-Pd (12.40 mg, 3.72 μmol)를 아르고스쿱(ArgoScoop)을 통해, 0.600 mL 코어 용액, 및 0.200 mL 탄산칼륨 용액을 첨가하였다. 반응을 바이오타지® 개시제 (400 W) 마이크로웨이브 상에서 120℃에서 30분 동안 실행되도록 큐잉하면서 10초의 사전교반 및 고정 유지 시간을 사용하였다.
마이크로웨이브 실행의 완결 시, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 1.8 mL DMF 중에 재용해시키고, 45 μM 시린지 필터를 통해 여과하였다. 생성된 투명한 용액을 하기 조건을 갖는 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 10분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 구배는 화합물의 극성에 따라 각각의 반응에 대해 변경하였다.
화합물 순도를 하기 방법을 기준으로 하여 할당하였다.
방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (10 mM 아세트산암모늄 함유); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 322
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00502
MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 5.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.41 - 0.26 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.02분, 순도 =98.7%; 인자 XIa Ki = 180 nM.
실시예 323
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00503
MS(ESI) m/z: 599.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, J=5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.79 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.43 - 0.29 (m, 1H). 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.03분, 순도 =94.8%; 인자 XIa Ki = 7,500 nM.
실시예 324
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00504
MS(ESI) m/z: 595.1 (M+H)+.;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.78 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.43 - 0.29 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.91분, 순도 =97.5%; 인자 XIa Ki = 550 nM.
실시예 325
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00505
MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 5.85 - 5.78 (m, 2H), 4.00 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.46 - 0.31 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.05분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 3,900.
실시예 326
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00506
MS(ESI) m/z: 649 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.34 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.14분, 순도 =100%.; 인자 XIa Ki = 640.
실시예 327
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(2-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00507
MS(ESI) m/z: 599 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 5.93, 5.91 (2s, 1H), 5.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.01, 4.00 (2s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.45 - 0.31 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.01분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 3,300 nM.
실시예 329
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00508
MS(ESI) m/z: 633.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.32 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.09분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 380 nM.
실시예 330
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(프로판-2-일술파닐)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6] 옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00509
MS(ESI) m/z: 639.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.83 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.42 - 0.28 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.25분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 400 nM.
실시예 331
4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤젠-1-술폰아미드의 제조
Figure pat00510
MS(ESI) m/z: 644 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.54분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 130 nM.
실시예 332
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00511
MS(ESI) m/z: 631 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.97분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 180 nM.
실시예 333
N-[3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure pat00512
MS(ESI) m/z: 658 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.49 - 0.35 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.68분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 1,200 nM.
실시예 334
3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조니트릴의 제조
Figure pat00513
MS(ESI) m/z: 590.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 - 0.36 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.8분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 1,600 nM.
실시예 335
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00514
MS(ESI) m/z: 649 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.1, 3.9 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.49 - 0.36 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.13분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 3,700 nM.
실시예 336
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메탄술포닐페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00515
MS(ESI) m/z: 643 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24, 9.21 (s, 1H), 9.02, 8.79 (2s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, J=14.0, 4.9 Hz, 1H), 8.17 - 7.43 (m, 9H), 7.07, 6.32 (2s, 1H), 5.99 - 5.78 (m, 1H), 4.01 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.91, 3.11 (2s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 1H), 1.54 - 1.26 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 3H), 0.55 - 0.35 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.65분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 1,200 nM.
실시예 337
메틸 4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조에이트의 제조
Figure pat00516
MS(ESI) m/z: 623.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.42 - 0.25 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.91분, 순도 =98.6%; 인자 XIa Ki = 750 nM.
실시예 338
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(3-메틸페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00517
MS(ESI) m/z: 579.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.03분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 1,400 nM.
실시예 339
4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조니트릴의 제조
Figure pat00518
MS(ESI) m/z: 590.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.49 - 0.33 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.8분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 290 nM.
실시예 340
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00519
MS(ESI) m/z: 618.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.45 - 0.32 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.02분, 순도=100%; 인자 XIa Ki = 1,300 nM.
실시예 341
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(이소퀴놀린-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00520
MS(ESI) m/z: 616 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J=16.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.43 (br. s., 1H), 8.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.85 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.41 - 0.28 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 B): RT =1.32분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 6,500 nM.
실시예 342
메틸 3-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)벤조에이트의 제조
Figure pat00521
MS(ESI) m/z: 623.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.86 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.50 - 0.36 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.87분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 2,200 nM.
실시예 343
N-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure pat00522
MS(ESI) m/z: 657.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 5.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.28 (m, 2H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.33 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 B): RT =1.63분, 순도 =97.8%; 인자 XIa Ki = 450 nM.
실시예 344
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00523
MS(ESI) m/z: 633 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.52 - 0.38 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =2.06분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 4,800 nM.
실시예 345
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-메톡시페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00524
MS(ESI) m/z: 595 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.89분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 350 nM.
실시예 346
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(4-클로로페닐)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00525
MS(ESI) m/z: 599 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.49 - 0.34 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 B): RT =2분, 순도 =95.5%; 인자 XIa Ki = 220 nM.
실시예 347
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리딘-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00526
MS(ESI) m/z: 566.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.87 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.52분, 순도 =98.9%; 인자 XIa Ki = 2,000 nM.
실시예 348
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(이소퀴놀린-7-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00527
MS(ESI) m/z: 616 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=7.3 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.85 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.47 - 0.32 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.77분, 순도 =94.8%; 인자 XIa Ki = 260 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,600 nM.
실시예 349
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(피리미딘-5-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00528
MS(ESI) m/z: 567 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 3H), 7.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, J=13.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.48 - 0.35 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.4분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 16 nM, 혈장 칼리크레인 Ki = 3,000 nM.
실시예 350
에틸 2-[4-(4-클로로-2-{1-[(9R,13S)-3,9-디메틸-8-옥소-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-13-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일}페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트의 제조
Figure pat00529
MS(ESI) m/z: 631.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (br. s., 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, J=7.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.99분, 순도 =96.9%; 인자 XIa Ki = 600 nM.
실시예 351
(9R,13S)-13-{4-[5-클로로-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일}-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로[12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00530
MS(ESI) m/z: 583.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.02 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.64 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.55분, 순도 =95.5%; 인자 XIa Ki = 96 nM.
실시예 352
(9R,13S)-13-(4-{5-클로로-2-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-1-일)-3,9-디메틸-3,4,7,15-테트라아자트리시클로 [12.3.1.02,6]옥타데카-1(18),2(6),4,14,16-펜타엔-8-온의 제조
Figure pat00531
MS(ESI) m/z: 649.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.96 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.51 - 0.38 (m, 1H); 분석용 HPLC (방법 A): RT =1.99분, 순도 =100%; 인자 XIa Ki = 7 nM.

Claims (1)

  1. 화합물의 용도.
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