CN112876461B - 尼古丁及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及尼古丁及其中间体的制备方法，其中中间体具有式(II)所示结构：
X1、X2和X3各自独立地为CR2R3；R1为C1‑6烷基；R2和R3各自独立地为H或C1‑6烷基；本发明的尼古丁及其中间体的制备方法操作简单，反应条件温和，原料易得，且各反应基本可以经过简单的后处理即可直接后投，转化率高，故可以有效地降低尼古丁的生产成本，具备工业生产的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及尼古丁及其中间体的制备方法。
背景技术
早在上世纪90年代，世界卫生组织就在世界范围内大力推广“尼古丁替代疗法”进行戒烟，帮助人们摆脱对燃烧型卷烟的生理以及心理依赖。近年来，随着电子烟行业的迅速发展，电子烟成为人们戒烟的首选，而尼古丁作为电子烟中核心的功效成分，可以使戒烟人群迅速得到尼古丁的补充，降低戒断反应。
电子烟行业的快速增长也使得对尼古丁的需求日益增加，然而，市售的尼古丁大多是从烟草中提取得到，受烟草原材料生长、产量、气候、提取工艺等因素影响，供应极不稳定，不利于广泛应用。从烟草中提取的尼古丁中，也不可避免的会含有麦思明、可替宁、去氢新烟碱、新烟碱等对人体健康有潜在危害的尼古丁衍生物。而有机合成的手段人工合成尼古丁可以解决以上问题，故而受到广泛关注。
中国专利CN107011321A报道了以4-N-甲基-1-3-(吡啶基)-丁酮盐酸盐为初始原料合成尼古丁的工艺路线，反应机理如下：
但是该反应初始原料4-N-甲基-1-3-(吡啶基)-丁酮盐酸盐成本十分昂贵，中间体吡咯烷醇的还原转化率低，最终产率低。
文献Journal of the Chemistry,1990,55(6),1736-44:报道了从吡咯烷出发，按照以下反应路线制备尼古丁：
但是该反应的反应条件十分苛刻，例如含叔丁基锂的反应(第二步)需要将温度控制在-120℃作用，且中间体转化率较低。
发明内容
基于此，有必要提供一种尼古丁及其中间体的制备方法，该制备方法操作简单、反应条件温和、转化率高，能够有效地降低生产成本，具备工业生产的潜力。
一种中间体，具有式(II)所示结构：
X1、X2和X3各自独立地为CR2R3；
R1为C1-6烷基；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基。
在其中一实施例中，R1为叔丁基；R2和R3为H。
上述中间体的制备方法，包括以下步骤：
将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物进行反应，制得式(II-3) 所示化合物；
将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物进行反应，制得式(II)所示化合物。
在其中一实施例中，将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物进行反应的步骤包括以下步骤：
将式(II-1)所示化合物、式(II-2)所示化合物、碱和溶剂混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，制得所述式(II-3)所示化合物。
在其中一实施例中，将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物进行反应的步骤包括以下步骤：
将式(II-4)所示化合物制成格式试剂；
将式(II-3)所示化合物和所述式(II-4)所示化合物的格式试剂进行反应，反应完全后，后处理，制得所述式(II)所示化合物。
一种尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
提供上述中间体；
将式(II)所示化合物进行关环反应，制得式(I-1)所示化合物；
将式(I-1)所示化合物进行甲基化反应，制得式(I)所示化合物。
在其中一实施例中，还包括上述中间体的制备方法制备所述式(II)所示化合物的步骤。
在其中一实施例中，将式(II)所示化合物进行关环反应的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示化合物和酸的水溶液混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应预定时间后，得到反应液；其中，所述酸的水溶液的pH值为1-3；
将所述反应液的pH值调值9-12，并加入第一还原剂，在温度为40-60℃的条件下进行反应，反应预定时间，过滤，收集滤液；
将所述滤液进行萃取，收集有机相，得到萃取液，所述萃取液中包含有所述式(I-1)所示化合物。
在其中一实施例中，将式(I-1)所示化合物进行甲基化反应的步骤包括以下步骤：
将包含有所述式(I-1)所示化合物的所述萃取液和多聚甲醛混合，在温度为30-50℃的条件下进行反应；
反应预定时间后，加入第二还原剂，在40-60℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，得到所述尼古丁。
在其中一实施例中，所述酸为盐酸、硫酸、高氯酸、氟化氢和三氟醋酸中的一种或多种；和/或
所述第一还原剂选自：乙硼烷、连二亚硫酸钠、三甲氧基硅烷和氰基硼氢化钠中的一种或多种；和/或
所述第二还原剂选自：硼氢化钠、氢化铝锂、乙硼烷和异丙醇铝中的一种或多种。
有益效果：
上述尼古丁及其中间体的制备方法操作简单，反应条件温和，原料易得，且各反应基本可以经过简单的后处理即可直接后投，转化率高，故可以有效地降低尼古丁的生产成本，具备工业生产的潜力。
附图说明
图1为实施例1的2-甲基-N-(吡啶-3-亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺的核磁图；
图2为实施例2的N-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-2-甲基-N-(吡啶-3- 基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺的核磁图；
图3为实施例3的尼古丁的核磁图；
图4为实施例3的尼古丁的手性高效液相色谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg 等化工领域公知的质量单位。
本发明第一方面涉及一种中间体，具有式(II)所示结构：
X1、X2和X3各自独立地为CR2R3；
R1为C1-6烷基；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基。
在一实施例中，R1为C3-6烷基；通过选择较大的R1基团，有利于后续反应中消去。
在一实施例中，R1为1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2- 戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、 1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、或3,3-二甲基-2-丁基。
在一实施例中，R1为叔丁基。
在一实施例中，R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基。R2和R3选择较小的基团，可以减少关环时的位阻，提高转化率。
在一实施例中，R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2- 丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、 2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、 2,3-二甲基-2-丁基、或3,3-二甲基-2-丁基。
在一实施例中，R2和R3各自独立地为H、甲基、乙基、1-丙基、或2-丙基。
在一实施例中，R2和R3为H。
本发明第一方面所述的中间体，仅需进行关环反应和甲基化反应即可获得尼古丁，且上述中间体制备方法操作简单，反应条件温和，原料易得，故可以有效地降低尼古丁的生产成本。
本发明第二方面涉及上述中间体的制备方法，包括以下步骤：
S110:将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物进行反应，制得式(II-3) 所示化合物。
R1如本发明第一方面所定义，在此不再进行赘述。
式(II-1)所示化合物(即3-吡啶甲醛)和式(II-2)所示化合物可以为市售原料，也可以采用现有的方法制备得到。
在一实施例中，式(II-2)所示化合物为叔丁基亚磺酰胺(即R1为叔丁基)。
在一实施例中，步骤S110包括以下步骤：
S111：将式(II-1)所示化合物、式(II-2)所示化合物、碱和溶剂混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，制得式(II-3)所示化合物。
进一步地，步骤S111中，碱为无机强碱；更进一步地，步骤S111中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；更进一步地，步骤S111中，碱为碳酸铯。
在一实施例中，步骤S111中，溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。进一步地，步骤S111中，溶剂为二氯甲烷。
在一实施例中，式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物的摩尔比为 (0.8-1.2):1。在一实施例中，每1g式(II-1)所示化合物加入5-10mL溶剂。
在一实施例中，步骤S111中，后处理方法为：将反应完的反应液进行过滤，收集滤液，将滤液进行浓缩，除去溶剂，得到浓缩物，该浓缩物主要为式(II-3) 所示化合物，可以直接后投。
S120:将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物进行反应，制得式(II) 所示化合物。
X1、X2和X3的定义如本发明第一方面所定义。
在一实施例中，步骤S120包括以下步骤：
S121:将式(II-4)所示化合物制成格式试剂。
进一步地，步骤S121包括以下步骤：
将镁屑和溶剂混合，置于惰性气体氛围下，于-10℃以下的条件，缓慢加入溶解有式(II-4)所示化合物的溶液，添加完毕后，升温引发格式试剂(优选30℃以上，更优选45℃-55℃)，反应完全后，制得式(II-4)所示化合物的格式试剂。
S122：将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物的格式试剂进行反应，反应完全后，后处理，制得式(II)所示化合物。
进一步地，步骤S122包括以下步骤：
将式(II-3)所示化合物溶解于溶剂中，冷却至-10℃以下，缓慢加入式(II-4) 所示化合物的格式试剂，滴加完毕后，升温至20℃-40℃，进行反应，反应完全后，淬灭反应，过滤，收集滤液，萃取，收集有机相，浓缩，除去溶剂，得到式(II)所示化合物。
进一步地，式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物的摩尔比为 (0.5-1.5):1。
进一步地，步骤S121和S122中，溶剂为无水溶剂，进一步地，溶剂为四氢呋喃、甲苯、丙酮、二甲亚砜和苯中一种或多种。更进一步地，溶剂为无水四氢呋喃。
上述中间体的制备方法操作简单，原料易得，反应条件较为温和，各步骤均可以粗品直接后投，后处理简单方便，且产率较高，为制备尼古丁的制备奠定了基础。
本发明第三方面提供了一种尼古丁的制备方法，包括以下步骤：
S210：将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物进行反应，制得式 (II-3)所示化合物。
R1如本发明第一方面所定义，在此不再进行赘述。
式(II-1)所示化合物(即3-吡啶甲醛)和式(II-2)所示化合物可以为市售原料，也可以采用现有的方法制备得到。
在一实施例中，式(II-2)所示化合物为叔丁基亚磺酰胺(即R1为叔丁基)。
在一实施例中，步骤S210包括以下步骤：
S211：将式(II-1)所示化合物、式(II-2)所示化合物、碱和溶剂混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，制得式(II-3)所示化合物。
进一步地，步骤S211中，碱为无机强碱；更进一步地，步骤S111中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；更进一步地，步骤S211中，碱为碳酸铯。
在一实施例中，步骤S211中，溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。进一步地，步骤S111中，溶剂为二氯甲烷。
在一实施例中，式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物的摩尔比为 (0.8-1.2):1。在一实施例中，每1g式(II-1)所示化合物加入5-10mL溶剂。
在一实施例中，步骤S211中，后处理方法为：将反应完的反应液进行过滤，收集滤液，将滤液进行浓缩，除去溶剂，得到浓缩物，该浓缩物的主要成分为式(II-3)所示化合物，可以直接后投。
S220:将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物进行反应，制得式(II) 所示化合物。
X1、X2和X3的定义如本发明第一方面所定义。
在一实施例中，步骤S220包括以下步骤：
S221:将式(II-4)所示化合物制成格式试剂。
进一步地，步骤S221包括以下步骤：
将镁屑和溶剂混合，置于惰性气体氛围下，于-10℃以下的条件，缓慢加入溶解有式(II-4)所示化合物的溶液，添加完毕后，升至引发格式试剂(优选温度为30℃以上，更优选45℃-55℃)，反应完全后，制得式(II-4)所示化合物的格式试剂。
S222：将式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物的格式试剂进行反应，反应完全后，后处理，制得式(II)所示化合物。
进一步地，步骤S222包括以下步骤：
将式(II-3)所示化合物溶解于溶剂中，冷却至-10℃以下，缓慢加入式(II-4) 所示化合物的格式试剂，滴加完毕后，升温至20℃-40℃，进行反应，反应完全后，淬灭反应，过滤，收集滤液，萃取，收集有机相，浓缩，除去溶剂，得到式(II)所示化合物。
进一步地，式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物的摩尔比为 (0.5-1.5):1。
进一步地，步骤S221和S222中，溶剂为无水溶剂，进一步地，溶剂为四氢呋喃、甲苯、丙酮、二甲亚砜和苯中一种或多种。更进一步地，溶剂为无水四氢呋喃。
S230：将式(II)所示化合物进行关环反应，制得式(I-1)所示化合物。
进一步地，步骤S230包括以下步骤：
S231：将式(II)所示化合物和酸的水溶液进行混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应预定时间后，得到反应液；其中，所述酸的水溶液的pH 值为1-3；(优选1-2)
S232：将反应液pH值调值9-12，并加入第一还原剂，在温度为40-60℃的条件下进行反应，反应预定时间，过滤，收集滤液，萃取，浓缩，除去部分溶剂，得到萃取液，萃取液中包含有式(I-1)所示化合物。
进一步地，步骤S231中，酸为盐酸、硫酸、高氯酸、氟化氢和三氟醋酸中的一种或多种。更进一步地，步骤S231中，酸为三氟醋酸。
进一步地，步骤S231中，采用体积百分含量为85％-95％(优选为90％)的三氟醋酸水溶液。
进一步地，步骤S231中，每1g式(II)所示化合物加入2-5mL酸水溶液。
进一步地，步骤S231中，反应完全后，将第一反应液浓缩至原体积的1/4-1/2。
进一步地，步骤S232中，第一反应液pH值调值12。
进一步地，步骤S232中，第一还原剂选自：乙硼烷、连二亚硫酸钠、三甲氧基硅烷和氰基硼氢化钠中的一种或多种；更进一步地，第一还原剂选自连二亚硫酸钠。由于连二亚硫酸钠反应后，产生硫酸钠固体，过滤就可以去除，能够降低后处理的繁琐性，且具有较高的环保效应。
进一步地，步骤S232中，式(II)所示化合物和第一还原剂的摩尔比为 (0.4-0.8)：1。
进一步地，步骤S232中，采用二氯甲烷和甲醇体积比为(7-10):1的混合溶剂来进行萃取。
进一步地，步骤S232中，浓缩至原溶液体积的1/4-1/2。
S240：将式(I-1)所示化合物进行甲基化反应，制得式(I)所示化合物。
进一步地，步骤S240中，采用多聚甲醛进行甲基化反应。
进一步地，步骤S240包括以下步骤：
S241：将包含有式(I-1)所示化合物的萃取液和多聚甲醛混合，在温度为 30-50℃的条件下进行反应；
S242：反应预定时间后，加入第二还原剂，在40-60℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，得到尼古丁。
进一步地，步骤S242中，后处理方法为：
S2421：将反应完全后的反应液进行过滤，收集滤液，浓缩，除去溶剂，得到浓缩物；
S2422：将浓缩物加入酸的水溶液，并调节pH至1-3，萃取，收集水相，将水相的pH调至10-12，萃取，收集有机相，浓缩有机相，得到产物为固体状尼古丁。
在一实施例中，步骤S2422的酸水溶液为20％的盐酸水溶液。
在一实施例中，第二还原剂选自：硼氢化钠、氢化铝锂、乙硼烷和异丙醇铝中的一种或多种；进一步地，第二还原剂选自硼氢化钠，其安全性较高，且无需严苛的无水无氧等操作条件。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
以下实施例中所用的仪器包括：LC-MS(液质联用仪)，型号为ultimate3000，生产厂家为赛默飞世尔科技公司；GC-MS(气质联用仪)，型号为5973-6890，生产厂家为安捷伦科技有限公司；核磁共振波谱仪，型号为500MHZ仪器，生产厂家为武汉中科牛津波谱技术有限公司；手性高效液相，生产厂家苏州纳微科技股份有限公司。
以下实施例中所用的原料和试剂均为常规分析纯级别试剂。
实施例1
取3-吡啶甲醛100g，100.5克叔丁基亚磺酰胺，180.5克碳酸铯，溶于700ml 二氯甲烷中，在25℃(室温)搅拌反应4h，通过LC-MS检测反应完成度，反应完全后，过滤去除固体杂质，减压蒸馏回收二氯甲烷溶剂，得到2-甲基-N-(吡啶-3-亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺190.5g，产率97％，核磁参见图1。
实施例2
取95g镁屑，用200ml四氢呋喃分散后投入反应瓶中，氮气保护，将2-(2- 溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷用300ml四氢呋喃溶解后，在冰浴下(-15℃)于1h 内分6批加入反应瓶中，等放热结束后，反应温度升至50℃反应4h，引发格式试剂。
取实施例1中产物2-甲基-N-(吡啶-3-亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺190g，用500ml 四氢呋喃溶解，后在冰浴下(-15℃)，1h内分五次加入反应瓶中，25℃(室温) 反应5h，通过LC-MS检测反应完成度，反应完全后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤固体杂质，浓缩水相体积至800ml，用1200ml乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩回收溶剂，得到N-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-2-甲基-N-(吡啶-3- 基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺273.41g，产率92.7％，核磁参见图2。
实施例3
取实施例2得到的N-(2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基)-2-甲基-N-(吡啶-3- 基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺273g，后加入90％三氟醋酸水溶液1000ml，30℃下反应4h，用LC-MS检测反应完成度，反应结束后，减压浓缩反应液体积至300ml；在冰浴下(-15℃)用氢氧化钠固体调pH＝12，加入230g连二亚硫酸钠 固体，60℃反应6h，用LC-MS检测反应完成度，反应结束后，过滤固体杂质，用二氯甲烷：甲醇＝9:1的溶剂1200ml萃取三次，浓缩有机相体积至500ml；加入75g多聚甲醛，25℃(室温)反应3h，加入65g硼氢化钠 固体，50℃反应6h，反应完成后，过滤固体杂质，浓缩去除有机溶剂，得到消旋尼古丁92.8g，产率80％。
得到的消旋尼古丁用20％盐酸水溶液调pH＝2，用500ml二氯甲烷萃取2次，保留水相，水相用氢氧化钠固体在冰浴下(-15℃)调pH＝12，用600ml二氯甲烷萃取3次，并用饱和食盐水洗涤有机相两次，保留有机相，并减压回收二氯甲烷溶剂，减压蒸馏纯化后，GC纯度＞99％，通过手性高效液相测定，消旋尼古丁中R,S两种异构体比例为49.355:50.645(参见图4)，即两种异构体比例接近1：1，(DMSO，500HZ)：δ：8.52(s，1H)，8.48-8.46(m,1H)，7.76-7.72 (m,1H)，7.39-3.35(m，1H)，3.19-3.09(m，2H)，2.30-2.23(m，1H)，2.20-2.15(m， 1H)，2.08(s，3H)，1.91-1.76(m，2H)，1.67-1.56(m,1H)，具体参见图3。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种尼古丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，X1、X2和X3各自独立地为CR2R3；
R1为C1-6烷基；
R2和R3各自独立地为H或C1-6烷基；
将式（
-1）所示化合物和式（
-2）所示化合物进行反应，制得式（
-3）所示化合物；
将式（
-3）所示化合物和式（
-4）所示化合物进行反应，制得式（
）所示化合物；
在式（
）所示化合物中加入第一还原剂进行关环反应，制得式（
-1）所示化合物，所述第一还原剂为连二亚硫酸钠；
对式（
-1）所示化合物进行甲基化反应，制得式（I ）所示化合物；
其中，所述将式（
）所示化合物进行关环反应包括以下步骤：
将式（
）所示化合物和酸的水溶液混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应预定时间后，得到反应液；其中，所述酸的水溶液的pH值为1-3；
将所述反应液的pH值调值9-12，并加入第一还原剂，在温度为40-60℃的条件下进行反应，反应预定时间，过滤，收集滤液；
将所述滤液进行萃取，收集有机相，得到萃取液，所述萃取液中包含有所述式（
-1）所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为叔丁基；R2和R3为H。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将式（
-1）所示化合物和式（
-2）所示化合物进行反应的步骤包括以下步骤：
将式（
-1）所示化合物、式（
-2）所示化合物、碱和溶剂混合，在温度为20-40℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，制得所述式（
-3）所示化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；
和/或所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯；和/或所述溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物的摩尔比为(0 .8-1.2)：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将式（
-3）所示化合物和式（
-4）所示化合物进行反应的步骤包括以下步骤：
将式（
-4）所示化合物制成格式试剂；
将式（
-3）所示化合物和所述式（
-4）所示化合物的格式试剂进行反应，反应完全后，后处理，制得所述式（
）所示化合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将式（
-1）所示化合物进行甲基化反应的步骤包括以下步骤：
将包含有所述式（
-1）所示化合物的所述萃取液和多聚甲醛混合，在温度为30-50℃的条件下进行反应；
反应预定时间后，加入第二还原剂，在40-60℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，得到所述尼古丁。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、高氯酸、氟化氢和三氟醋酸中的一种或多种；和/或
所述第二还原剂选自：硼氢化钠、氢化铝锂、乙硼烷和异丙醇铝中的一种或多种。
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