CN115368319A - 一种苄肼类化合物的制备方法 - Google Patents

一种苄肼类化合物的制备方法 Download PDF

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CN115368319A CN202210558676.7A CN202210558676A CN115368319A CN 115368319 A CN115368319 A CN 115368319A CN 202210558676 A CN202210558676 A CN 202210558676A CN 115368319 A CN115368319 A CN 115368319A
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张慈立
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Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本公开提供了一种苄肼类化合物的制备方法。具体而言，本公开提供了一种制备式B化合物或其盐的方法，该制备方法工业化可操作性强。

Description

一种苄肼类化合物的制备方法
技术领域
本公开涉及用于制备4-(1-吡咯烷基)甲基苄肼化合物的方法。
背景技术
WO2018095426公开了一种起效浓度更低，选择性更好(对TLR7有选择性，对TLR8没有激活作用)，激活效果更明显的药物化合物，同时，其对CYP抑制作用弱，是更安全和更有效的TLR7激动剂。如式(I)所示。
Figure BDA0003653552400000011
鉴于简化制备工艺、提高工艺收率，降低生产成本的考虑，本公开提供了一种更为高效的制备苄肼类化合物的方法以及其在制备TLR7激动剂如式(I)化合物的应用。
发明内容
本公开提供了一种制备式B化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003653552400000012
包括：式1化合物与式2化合物、式4化合物“一锅多步法”反应制备式5化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000013
其中：
X1为亚烷基或S(O)m，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起反应形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X为卤素；W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基。
n为0、1、2、3或4；且
s为0、1或2。
本公开所述“一锅多步法”即在同一反应体系中，连续进行多步反应获得目标产物，期间无需中间体的处理，但可以包括物料添加的步骤。具体地说，本公开采用“一锅多步法”合成制备式B化合物或其盐，即在同一反应体系中，依次添加式2化合物、式4化合物完成连续反应而获得式5化合物；或者，在同一反应体系中，一同添加式2化合物和式4化合物完成连续反应而获得式5化合物，期间式1化合物与式2化合物反应步骤与式1化合物与式4化合物反应步骤不分先后顺序。
进一步地，本公开所述方法还包括式5化合物与氢化物发生还原反应以形成式6化合物的步骤，所述氢化物选自四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种，
Figure BDA0003653552400000021
其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如前述所定。
在可选实施方案中，本公开所述的方法中所述的L2为亚烷基。
在可选实施方案中，本公开所述的方法中所述的X1为亚烷基。
在一些实施方案中，式B化合物为
Figure BDA0003653552400000031
进一步地，本公开所述的方法还包括式6化合物脱保氨基护基的步骤，
Figure BDA0003653552400000032
在可选实施方案中，通过氢气/金属催化剂脱除苄基，所述金属催化剂选自但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，优选为钯炭、氢氧化钯。
在可选实施方案中，在酸性条件下脱除叔丁氧羰基(Boc)，提供酸性条件的试剂选自甲磺酸、盐酸、氯化氢、三氟乙酸。
本公开所述的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000033
进一步地，其中式6化合物为
Figure BDA0003653552400000034
在可选实施方案中，本公开所述的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000035
其中，W1、W2如式5化合物所定义。
优选的，本公开所述的方法，其中式5化合物与氢化物发生还原反应后脱保护基“一锅多步法”制备式B化合物或其盐，
Figure BDA0003653552400000041
在可选实施方案中，本公开所述的方法为：
Figure BDA0003653552400000042
即，4-(氯代甲基)苯甲醛、吡咯烷、BocNHNH2“一锅多步法”反应制备获得B-2化合物，期间无需中间体的分离纯化。
本公开还提供了一种制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括前述制备式B化合物或其盐的方法，以及由前述方法所得式B化合物或其盐与2,4,6-三卤代-5-嘧啶甲醛反应的步骤，其中，卤素选自氯、溴、碘或氟。
在可选实施方案中，制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法为：
Figure BDA0003653552400000043
在可选实施方案中，本公开制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法为：
Figure BDA0003653552400000044
在可选实施方案中，本公开制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法为：
Figure BDA0003653552400000051
本公开所述式B化合物的盐选自但不限于盐酸盐，磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐，优选为盐酸盐。
本公开还提供了一种用于制备式(I)所示化合物的方法，
Figure BDA0003653552400000052
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
该方法包括：式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应形成式(I-C)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000053
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G为CH或N；
X1为亚烷基或S(O)m，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和共价键；
R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R3选自卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10和-C(O)NR9R10中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起反应形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X为卤素；
n为0、1、2、3或4；且
m为0、1或2。
进一步地，前述反应在碱性条件下进行，所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶。
在一些实施方案中，式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应温度控制在零度以下更为适宜。在一些实施方案中，式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应温度-20℃～-50℃。在一些实施方案中，式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应温度-20℃～-35℃。在一些实施方案中，式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应温度-35℃～-40℃。在一些实施方案中，式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物反应温度-30℃～-40℃。在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为杂环基，所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为-NR6R7，R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A选自苯基和吡啶基，优选自苯基。
在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述吡啶基选自
Figure BDA0003653552400000071
Figure BDA0003653552400000072
在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的X1为亚烷基。
在一可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
Figure BDA0003653552400000073
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其制备方法，包括：式(I-A)所示化合物与式(II-B)所示化合物或其盐反应形成式(II-C)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000074
其中G、L1～L2、X、R1～R2、R6～R7和n如通式(I)中所定义。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的G为N。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的L2为亚烷基。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
Figure BDA0003653552400000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其制备方法，包括：式(II-A)所示化合物与式(III-B)所示化合物或其盐反应形成式(III-C)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000082
其中：
s为0、1或2；
L1、X、R1～R2和n如通式(I)中所定义。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的L1选自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-，R4为氢原子或烷基。
在一些实施方案中，通式化合物中R4选自C1-6烷基。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为任选被一个或多个烷氧基取代的烷基。
在一个可选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R2相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0003653552400000083
Figure BDA0003653552400000091
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其制备方法，包括：式(II-A)所示化合物与式(B)所示化合物或其盐反应形成式(C)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000092
其中，X如通式(I)中所定义。
优选地，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，还包括在碱性条件下，式(I-C)所示化合物与式(I-D)所示化合物反应形成式(I-E)所示化合物的步骤，所述碱性条件的试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，
Figure BDA0003653552400000093
其中，W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基。
在一些实施方案中，式(I-C)所示化合物与式(I-D)所示化合物在碱性条件下反应如下：
Figure BDA0003653552400000094
所述碱性条件的试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，其中，W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基。
在一些实施方案中，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基或邻苯二甲酰基。
进一步优选，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，还包括式(I-E)所示化合物与式(I-F)所示化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应得到通式(I-G)的化合物，所述碱性条件的试剂选自钠、钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂，
Figure BDA0003653552400000101
其中，环A、G、L1～L2、X、X1、R1～R3和n如通式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I-E)所示化合物与式(I-F)所示化合物在碱性条件下反应如下：
Figure BDA0003653552400000102
所述碱性条件的试剂选自钠、钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂。
在一些实施方案中，式(I-E)所示化合物与式(I-F)所示化合物在碱性条件下反应如下：
Figure BDA0003653552400000103
所述碱性条件的试剂选自钠、钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂。
本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，还包括式(I-G)的化合物在酸性条件下脱去保护基，得到通式(I)的化合物步骤，所述酸性条件的试剂选自氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基氯硅烷(Me3SiCl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，
Figure BDA0003653552400000111
其中，W1、W2分别选自氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基；环A、G、L1～L2、X、X1、R1～R3和n如通式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I-G)的化合物在酸性条件下脱去保护基，得到通式(I)的化合物步骤如下：
Figure BDA0003653552400000112
所述酸性条件的试剂选自氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基氯硅烷(Me3SiCl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在另一些实施方案中，式(I-G)的化合物在酸性条件下脱去保护基，得到通式(I)的化合物步骤如下：
Figure BDA0003653552400000113
所述酸性条件的试剂选自氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基氯硅烷(Me3SiCl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。
在一些实施方案中，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000121
其中，G、L1～L2、X、R1、R2、R6、R7和n如通式(I)中所定义。
在可选实施方案中，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000122
其中，G、L1～L2、X、R1、R2、R6、R7和n如通式(I)中所定义。
在可选实施方案中，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000123
其中，L1、X、R1、R2和n如通式(I)中所定义。
在可选实施方案中，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000131
在可选实施方案中，本公开用于制备通式(I)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000132
进一步地，B-1所示化合物可由一下步骤制备获得：
Figure BDA0003653552400000133
本公开还提供了式(I-B)所示化合物：
Figure BDA0003653552400000134
或其盐，
其中，环A、L2、X1、R2～R3和n如通式(I)中所定义。
在一可选实施方案中，是(I-B)所示化合物，其为：
Figure BDA0003653552400000141
或其盐，
其中，L2、R2、R6、R7和n如通式(I)中所定义。
在一可选实施方案中，所述的式(I-B)所示化合物，其为：
Figure BDA0003653552400000142
或其盐，
其中，s为0、1或2；R2和n如通式(I)中所定义。
在另一可选实施方案中，所述的式(I-B)所示化合物，其为：
Figure BDA0003653552400000143
本公开还提供了制备式(I-B)所示化合物或其盐的方法，该方法包括：式3所示化合物与式4所示化合物反应转化为式5所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000144
其中，式3所示化合物与式4所示化合物反应形成式M化合物，
Figure BDA0003653552400000145
随后，所述式M所示化合物与氢化物源发生还原反应得式5所示化合物的步骤，所述氢化物源选自四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种，
其中，环A、L2、X1、R2、R3和n如通式(I)中所定义；W1、W2如式(I-E)中所定义。
进一步地，本公开制备式(I-B)所示化合物的方法还包括式5所示化合物脱保护基得式(I-B)所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000146
以及在碱性条件下，式1所示化合物与式2所示化合物反应形成式3所示化合物的步骤，
Figure BDA0003653552400000151
其中，环A、L2、X、X1、R2、R3和n如通式(I)中所定义；W1、W2如式(I-E)中所定义。
在一些实施方案中，本公开制备式(I-B)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000152
在一些可选实施方案中，本公开制备式(I-B)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000153
在一些可选实施方案中，本公开制备式(I-B)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000154
在一些可选实施方案中，本公开制备式(I-B)所示化合物的方法，其为：
Figure BDA0003653552400000161
另一方面，本公开所述制备方法还任选包括萃取、分液、过滤、干燥、浓缩以及相应柱层析或精制纯化的步骤。
本公开还提供一种制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括制备式B化合物或其盐的方法步骤，以及由式II-B化合物或其盐与2,4,6-三卤代-5-嘧啶甲醛反应的步骤，其中，所述卤素选自氯、溴、碘或氟。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据前述方法制备的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本公开所述“氨基保护基”是本领域已知的可适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团。作为示例，该羟基保护基选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基，或者，该氨基保护基连同与之结合的氮原子一起，形成内酰胺，如邻苯二甲酰基。脱除保护基的方式也可参照文献(“Protective Groups in OrganicSynthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中氨基保护基团去除的方式，并将相关内容引入本说明书中。作为示例，通过氢气/金属催化剂脱除苄基，所述金属催化剂选自但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，优选为钯炭、氢氧化钯；在酸性条件下脱除叔丁氧羰基(Boc)，提供酸性条件的试剂选自甲磺酸、盐酸、氯化氢、三氟乙酸。
本公开所述氢化物为本领域技术人员所熟知或可确定的，选自但不限于四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种。进一步地，所述金属催化剂选自但不限于钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，优选为钯炭、氢氧化钯。
本公开提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于钠、钾、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
本公开提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指烯烃分子中少一个或几个氢原子而成的烃基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的碳氢化合物。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子，其中1-4是杂原子；更优选包含5至6个环原子；其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003653552400000181
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003653552400000182
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003653552400000191
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开所述纯度或含量通过HPLC检测确定的，化合物表征数据是通过对核磁共振图谱的解析获得；本公开所用试剂可以通过商业途径购得。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，本公开的实质和范围并不局限于此。
实施例1：
Figure BDA0003653552400000201
氮气保护下，往三口烧瓶中加入4-(氯代甲基)苯甲醛(20.0g)和四氢呋喃(160mL)，滴入吡咯烷(20.2g)，升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，将Boc-NHNH2(17.1g)加入到反应体系中，加热至回流反应，TLC检测反应完毕后加入冰醋酸(85mL)，再加入NaBH3CN(24.5g),室温搅拌反应完毕后，浓缩反应液至干，加入二氯甲烷/水(400ml/400ml)，分液，再用2N NaOH洗涤，SatNaCl洗涤，分液，干燥，浓缩得油状物。利用8.7M氯化氢/乙醇溶液与上述油状物进行成盐得白色固体30.4g，纯度98％，收率：84.5％。
实施例2：
Figure BDA0003653552400000211
在-35℃下，向三口瓶中加入实施例1所得式B-1化合物(26.2g)，乙醇(1500mL)，三乙胺(29.7g)，搅拌反应1h，再加入式II-A1化合物(20.1g)，搅拌反应完毕后，再加入对甲氧基苄胺(65.8g)，搅拌反应完毕后，加入甲基叔丁基醚(1500mL)，搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得黄色固体。
用二氯甲烷/水(250ml/250ml)搅拌溶解黄色固体，分液，用25％氯化铵溶液洗涤，分液，干燥，浓缩，经柱层析纯化得30.5g，纯度96％，收率70.0％。
实施例3：
Figure BDA0003653552400000212
取实施例2所得化合物(21.7g)溶解于正丁醇(200ml)中，加入18.9g正丁醇钠(或4.5gNa与14.57g正丁醇制备的正丁醇钠溶液)，加热回流反应，TLC检测反应完毕后，冷却，加入甲基叔丁基醚(200mL)和15％氯化钠溶液(200mL)搅拌，分液，用甲基叔丁基醚萃取，用30％氯化铵溶液调节pH至7-8，分液，有机层经饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩得23g，纯度96％，收率98.0％。
实施例4：
Figure BDA0003653552400000213
将实施例3所得化合物(23g)溶解三氟乙酸(150ml)中，加热回流反应完毕，冷却，浓缩，残留物中加入200ml二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，分液，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化得产品12g，纯度97％，收率68.6％。
实施例5：
Figure BDA0003653552400000221
在-35℃下，向三口瓶中加入按实施例1方法所得式B-1化合物(5.0g)、乙醇(250mL)、三乙胺(5.5g)，搅拌反应1h，再加入式II-A1化合物(3.8g)，搅拌反应完毕后，再向反应液中通入约15L氨气，搅拌反应完毕后，浓缩反应液，柱层析纯化得产品4.7g，纯度为95％，收率为76.3％。
1H NMR(DMSO,400M):1.71(m,4H,CH2),2.51(m,4H,NCH2),3.66(s,2H,CH2),5.42(s,2H,CH2),7.14(d,J＝8.0Hz,2H,CH),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,CH),8.17(b-s,2H,NH),8.41(s,1H,CH).
实施例6：
Figure BDA0003653552400000222
取实施例5所得化合物(4.6g)溶解于正丁醇(46ml)中，加入5.2g正丁醇钠(或1.24gNa与4g正丁醇制备的正丁醇钠溶液)，加热回流反应，TLC检测反应完毕后，冷却，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，分液，浓缩，柱层析纯化得产品3.91g，纯度99％，收率76.6％。
实施例7：
Figure BDA0003653552400000223
在5L三口瓶中，取按实施例6方法制备的化合物(136.0g，0.357mol，1.0eq)，加入1100mL无水乙醇和1100mL乙酸乙酯搅拌溶解，反应液冰浴冷却至0-5℃，滴加268mL 4mol/L盐酸乙醇溶液，滴加完毕后，升温搅拌析晶，过滤，滤饼用272mL无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶液(v:v＝1:1)淋洗，滤饼干燥得到135.3g，收率83.2％。
备注：氯化氢乙醇溶液的制备方法：
取无水乙醇，称重，冷却至-10℃以下，通入氯化氢气体，无水乙醇增重30％以上时，停止通气，检测浓度，用无水乙醇稀释成4moL/L。
对比例1：
Figure BDA0003653552400000231
步骤1：将4-(吡咯基1-甲基)苯甲醛(59.6g)溶于乙醇500ml，加入BocNHNH2(41.6g)和乙酸(1.05g)，升温回流反应，TLC检测反应完毕后，冷却，浓缩反应液，得产品67.0g，纯度98％，收率70.1％。
1H NMR(CDCl3,400M):1.53(s,9H),1.76-1.80(m,4H),2.49-2.52(m,4H),3.61(s,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(s,1H),8.16(brs,1H).
步骤2：将上一步所得产品(15.2g)溶于四氢呋喃(106ml)/乙酸(76ml)中，冷却，加入NaBH3CN(9.45g)，搅拌反应，TLC检测反应完毕后，浓缩反应液，用于乙酸乙酯(190ml)溶解，加入氢氧化钠(4N，150ml)，分液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得产物15.1g，纯度89％，收率98.7％。
1H NMR(CDCl3,400M):1.46(s,9H),1.78-1.83(m,4H),2.54-2.57(m,4H),3.63(s,2H),
3.96(d,J＝5.2Hz,2H),4.16(brs,1H),6.05(brs,1H),7.26-7.30(m,4H).
步骤3：将上一步所得产品(15.1g)溶于8.3M HCl/乙醇(100ml)中，加热反应完毕后，冷却，过滤，得白色固体，随后用乙醇洗涤，干燥得产品10.5g，纯度98％，收率76.3％。

Claims (27)

1.一种制备式B化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003653552390000011
包括：式1化合物与式2化合物、式4化合物“一锅多步法”反应制备式5化合物的步骤，
Figure FDA0003653552390000012
其中：
X1为亚烷基或S(O)m，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，所述R6和R7与相连接的氮原子一起反应形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
X为卤素；W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基；
n为0、1、2、3或4；且
s为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括式5化合物与氢化物发生还原反应以形成式6化合物的步骤，所述氢化物选自四氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、氢气/金属催化剂中的至少一种，
Figure FDA0003653552390000021
其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的L2为亚烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中所述的X1为亚烷基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其式B化合物为：
Figure FDA0003653552390000022
6.根据权利要求1中任一项所述的方法，其还包括式6化合物脱氨基保护基的步骤，
Figure FDA0003653552390000023
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其为：
Figure FDA0003653552390000024
8.根据权利要求1～7任一项所述的方法，其式6化合物为：
Figure FDA0003653552390000031
其中，X1、L2、R2、s如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其为：
Figure FDA0003653552390000032
10.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，式5化合物与氢化物发生还原反应后脱保护基“一锅多步法”制备式B化合物或其盐，
Figure FDA0003653552390000033
其中，X1、W1、W2、L2、R2、s如权利要求1所定义。
11.用于制备通式(II)所示化合物的方法，
Figure FDA0003653552390000034
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
包括：式(I-A)所示化合物与式(II-B)所示化合物或其盐反应形成式(II-C)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003653552390000041
其中，
G为CH或N；
X为卤素；
R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
L1选自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和共价键；
L2为亚烷基或共价键，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4且
m为0、1或2。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述反应在碱性条件下进行，所述碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述的G为N。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的方法，其中所述的L2为亚烷基。
15.根据权利要求11～14中任一项所述的方法，其通式(I)所示化合物为：
Figure FDA0003653552390000051
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
包括：式(II-A)所示化合物与式(III-B)所示化合物或其盐反应形成式(III-C)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003653552390000052
其中，s为0、1或2；X、L1、R1～R2和n如权利要求11中所定义。
16.根据权利要求11～15中任一项所述的方法，其中L1选自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-，R4为氢原子或烷基。
17.根据权利要求11～16中任一项所述的方法，其中R1为任选被一个或多个烷氧基取代的烷基。
18.根据权利要求11～17中任一项所述的方法，其中R2相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
19.根据权利要求11～18中任一项所述的方法，其通式(I)所示化合物选自：
Figure FDA0003653552390000053
Figure FDA0003653552390000061
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
包括：式(II-A)所示化合物与式(B)所示化合物或其盐反应形成式(C)所示化合物的步骤，
Figure FDA0003653552390000062
其中，X如权利要求11中所定义。
20.根据权利要求11或12所述的方法，其还包括在碱性条件下，式(II-C)所示化合物与式(I-D)所示化合物在碱性条件下反应形成式(II-E)所示化合物的步骤，所述碱性条件的试剂优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，
Figure FDA0003653552390000063
其中，W1、W2分别选自氢原子或氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基。
21.根据权利要求20所述的方法，其所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基或邻苯二甲酰基。
22.根据权利要求11～21任一项所述的方法，其还包括式(II-E)所示化合物与式(I-F)所示化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应以形成式(II-G)的化合物，所述碱性条件的试剂选自钠、钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂，
Figure FDA0003653552390000071
其中，G、L1～L2、X、R1～R3和n如权利要求11中所定义。
23.根据权利要求22所述的方法，其还包括式(II-G)的化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物步骤，所述酸性条件的试剂选自氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf，
Figure FDA0003653552390000072
其中，W1、W2分别选自氨基保护基，或W1与W2共同构成氨基保护基；G、L1～L2、X、R1～R3和n如权利要求11中所定义。
24.制备权利要求1所述通式(II)所示化合物的方法，包括
Figure FDA0003653552390000073
其中，G、L1～L2、X、R1、R2、R6、R7和n如权利要求11中所定义。
25.式(II-B)所示化合物：
Figure FDA0003653552390000081
或其盐，
其中，L2、R2、R6、R7和n如权利要求11中所定义。
26.根据权利要求25所述的式(II-B)所示化合物，其为：
Figure FDA0003653552390000082
或其盐，
其中，s为0、1或2；R2和n如权利要求11中所定义。
27.一种制备6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括权利要求1～10所述的方法，以及由权利要求25-26式II-B化合物或其盐与2,4,6-三卤代-5-嘧啶甲醛反应的步骤，其中，所述卤素选自氯、溴、碘或氟。
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