EP3049403A1 - Substituierte phenylalanin-derivate - Google Patents

Substituierte phenylalanin-derivate

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Publication number
EP3049403A1
EP3049403A1 EP14776625.7A EP14776625A EP3049403A1 EP 3049403 A1 EP3049403 A1 EP 3049403A1 EP 14776625 A EP14776625 A EP 14776625A EP 3049403 A1 EP3049403 A1 EP 3049403A1
Authority
EP
European Patent Office
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amino
mmol
methyl
substituted
carbonyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14776625.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14776625.7A priority Critical patent/EP3049403A1/de
Publication of EP3049403A1 publication Critical patent/EP3049403A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, Hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -al
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, trifluoromethyl or benzyloxy,
  • R 11 is hydrogen, amino, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 3 alkylsulfonyl, -S (0) 2 NR 13 R 14, or a pyridinyloxy Nitrogen atom bound 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C1-C3 alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted with a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, and heterocyclyl substituted may be with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l -yl, Ci-C
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 14 is hydrogen or Ci-Cs-alkyl, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, for hydrogen, Is fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, is hydrogen, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as For example, of deuterium, lead to certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an extension of the half-life in the body or a reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which themselves are biologically active or inactive may, however, be converted into compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • the mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or “prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and A ⁇ N-diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkylsulfonyl represents a sulfonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and iso-propylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radicals R 13 and R 17 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 Ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • 4- to 7-membered heterocycle in the definition of the radicals R 13 and R 14 and R 17 and R 18 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 Heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- May exemplify and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably oxadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle is together with the phenyl ring to which it is attached exemplarily and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran -5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazol-5-yl, 2,3 - Dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, l, 3-dihydro -2,1-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 4 , R 11 and R 15 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl and piperazinyl, more preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line, next to each of a #, not a carbon atom or a CEE group but is part of the bond to the atom to which R 1 is attached
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 2 is the end point of the line, next to each a * is not a carbon atom or a CEE group but is part of the bond to the atom to which R 2 is attached ,
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group from hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino,
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, R 5 is hydrogen, hydroxy , Methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or
  • R 11 is hydrogen, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, Ci-C3-alkylsulfonyl, -S (0) 2 NR 13 R 14, Pyridinyloxy or bound via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted with a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, and wherein
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 14 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, represents hydrogen, chlorine, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, hydrogen, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulfonyl, S (O) 2 NR 17 R 18 , pyridinyloxy or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 Alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted by a 5- or
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -
  • R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R is a group of the formula
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, represents 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents Oxo, R 10 is hydrogen, a group of the formula
  • R 4 is amino, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy or benzyloxy
  • R 11 is hydrogen, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, Ci-C 3 alkylsulfonyl, -S (0) 2 NR 13 R 14, or a pyridinyloxy Nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted with a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents methyl, and wherein
  • R 13 is a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 14 is hydrogen, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 12 is hydrogen, hydroxy, methyl or trifluoromethyl,
  • R 15 represents hydrogen, C 1 -C 4 -alkoxy or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents methyl
  • R 16 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen or fluorine
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred where # is the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 6 is oxadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl, where oxadiazolyl, pyrazolyl and triazolyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 4 is amino, C 1 -C 3 -alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents of methyl, represents hydrogen, hydroxyl, methyl, methoxy or benzyloxy, hydrogen, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulfonyl, -S (O) 2NR 13 R 14 , pyridinyloxy or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morphohnyl and piperazinyl, where alkoxy may be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted by a
  • R 13 is piperidinyl bound via a carbon atom
  • R 14 is hydrogen, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl in which morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, hydrogen, hydroxy, methyl or trifluoromethyl, hydrogen, Ci-Gt Alkoxy or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl can be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 16 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is oxadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, pyrazolyl and triazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, and R 7 is hydrogen or fluorine.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl and l / hndazole-6 -yl may be substituted with a substituent oxo.
  • Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 2 is a group of the formula where * is the point of attachment to the phenyl ring
  • R 4 is amino, C 1 -C 3 -alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morphohnyl and
  • Piperazinyl wherein morphohnyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 2 substituents methyl, and R 5 is hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy or benzyloxy.
  • phenyl ring is hydrogen, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, Ci-C3-alkylsulfonyl, -S (0) 2 NR 13 R 14 , Pyridinyloxy or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morphohnyl and piperazinyl, where alkoxy may be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein alkylamino may be substituted with a heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morphohnyl and piperazinyl, and wherein morphohnyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 2 substituents methyl, and wherein
  • R 13 is piperidinyl bound via a carbon atom
  • R 14 is hydrogen, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, and
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, methyl or trifluoromethyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R is hydrogen, Ci-Gt-alkoxy or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, and
  • R 16 is hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • Q 2 is -B (OH) 2
  • a boronic acid ester preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3
  • Suzuki coupling conditions or [C] compounds of the formula
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula H 2 N-R ( vni), in which
  • R 1 has the meaning given above, be reacted in the presence of dehydrating reagents.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl- (2 '
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-Dicyclohexylcarbodiimid, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ - are suitable as dehydrating reagents such as N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2 Ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlor
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (III) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (V) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, customary for the borylation of aryl halides palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium,
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • Literature K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, News from Chemistry, Jan 2009, 57, 34
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl, are reacted with a base.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, Acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compounds of the formula (X) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • the reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions reocclusions and restenoses after coronary interventions
  • coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, ve
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorpo
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic disorders of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic disorders of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism. in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and Associated pulmonary arterial hypertension (AP AH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, use of certain drugs and medications, other diseases (thyroid disease, glycogen storage disorders, Gaucher disease, here medical telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • perioperative use of extracorporeal circulation systems or filter systems such as, for example, heart lung machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular support system, such as artificial heart, may occur.
  • This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used for the prevention of coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical devices and equipment, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples which might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor);
  • Coronary / vasodilators particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adren
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • UH tissue plasminogen activator
  • LMWH low molecular weight heparin
  • tinzaparin certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Antiplatelet agents such as, for example, aspirin, ticlopidine (ticlid), clopidogrel (plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel,
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and It is also possible to combine two or more active substances, ie two or more combinations.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example,
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H 2 NR 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
  • Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5 ⁇ - ⁇ [(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 4-iodo-N- [(trans - ⁇ (ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 mL of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was removed and the aqueous phase washed twice with ieri-butylmethyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was slowly mixed with 8.5 ml (14.53 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and Stirred under reflux for 3 h and at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was added to water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed on a rotary evaporator. This gave 3.29 g (68% of theory) of the title compound.
  • the suspension was added dropwise at 0 ° C with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide Solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and treated with dimethylformamide until dissolved and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction.
  • the residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% TFA).
  • the crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1580 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (1200 ml), washed with water (150 ml) and once with aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent is removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 540 mg (38% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 3.2 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (2500 ml), washed three times with water (300 ml) and once with aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1400 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was mixed with a little dimethylformamide, water and acetonitrile, filtered and the filtrate was separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)).
  • the vials containing product were concentrated and dried under high vacuum. The residue was recrystallized from a little methanol, filtered off with suction, and after-dried again in a high vacuum. 33 mg (14% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 19A ieri-butyl-5- [4 - ( ⁇ 4-bromo-N - [(1 ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl ⁇ amino) phenyl ] -3-oxo-2,3-dihydro-1 / pyrazole-1-carboxylate
  • the suspension was treated with a 0.19 ml (0.33 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was dissolved in a little methanol and separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). 134 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (1.46 g, 4.93 mmol) was placed under argon atmosphere in dichloromethane (ca 30 ml), with 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (0.82 g, 5.42 mmol) and stirred for 10 min at RT.
  • a solution of 4-bromo-3-methoxybenzaldehyde (1.00 g, 23 mmol) in dichloromethane (6.5 ml) was added and stirred at RT for 90 min. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution.
  • the reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.0 ml, 2.19 mmol) and bis added to the precipitate with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed four times with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue was acetonitrile stirred hot, filtered off with suction and dried under high vacuum.
  • the reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.5 ml, 2.51 mmol) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 1.12 g (72% of theory, 87% purity) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was mixed with a little methanol over a millipore syringe filter filtered and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 134 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 41 A NaI / ia - [(ira «A-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- (6-hydroxypyridin-3-yl) -N- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide trifluoroacetate
  • the intermediate mixture obtained was dissolved in 70 ml of methanol and 30 ml of dichloromethane, and 20 mg (0.02 mmol) of palladium on activated carbon (10%) were added.
  • the suspension was hydrogenated at RT under hydrogen normal pressure for 2.5 h and then filtered through kieselguhr. The filtrate was concentrated and the residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 25 mg (21% of theory) of the title compound were obtained over 2 stages.
  • reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Millipore syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 96 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 44A NaI / ia - [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- (3-methoxypyridin-4-yl) -N- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide trifluoroacetate
  • reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through kieselguhr and a Millipore syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 92 mg of a mixture of the title compound and the partially deprotected title compound, which was used directly in the next step.
  • Example 58A N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- [6- (morpholin-4-yl) pyridin-3-yl] -N- [4- (5-oxo-2,5-dihydro-1-pyrazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide trifluoroacetate
  • reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through kieselguhr and a Millipore syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 99 mg of a mixture of the title compound and the partially deprotected title compound, which was used directly in the next step.
  • Example 63A NaI / ia - [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- [5- (methylsulfonyl) pyridin-3-yl] -N - [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide trifluoroacetate
  • reaction mixture was filtered through a Milhspornes syringe filter and concentrated on a rotary evaporator. The residue was taken up in a little methanol and dimethyl sulfoxide and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 54 mg (54% of theory, 91% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 71 A ieri-butyl-4- (5- ⁇ 4 - [(2 l r S) -2- ⁇ [(ira " ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) - carbonyl] amino ⁇ -3- ⁇ [3-fluoro-4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ -3-oxopropyl] phenyl ⁇ -4-methylpyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Example 82A 4- [4- (Benzyloxy) -2- (piperidin-1-yl) -pyrimidin-5-yl] -Na / j / ia - [(1 ⁇ '-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) -amino ] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide trifluoroacetate
  • Example 83A Methyl 3- ⁇ 5- [4- ( ⁇ 4-biom-N - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl ⁇ amino) phenyl] - IH-l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate
  • reaction solution was concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue with 6 ml of methanol and 0.5 ml of DMSO stirred and then filtered out the solid.
  • the residue was dissolved with methanol, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried under high vacuum. 45 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

Substituierte Phenylalanin-Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht,
R11 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R14 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR17R18, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
(A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-fropyl-N-n-propylamino und A^N-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.
Alkylsulfonyl steht für eine Sulfonyl-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R13 und R17 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Piperidinyl.
4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R13 und R14 und R17 und R18 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R6 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R8 und R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen-
5- yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 1/i-Benzimidazol-
6- yl und l/i-Indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und 1/Hndazol- 6-yl. Heterocyclus in der Definition der Reste R4, R11 und R15 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.
Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEE-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. Γη den Formeln der Gruppe, die für R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEE-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R2 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino,
C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormefhyl oder
Benzyloxy steht,
R11 für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und wobei
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, für Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR17R18, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und wobei
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-
Alkyl,
R 16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Oxo, R10 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht,
R11 für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei
R13 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R14 für Wasserstoff steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R15 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R16 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpf stelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl, und wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei
R13 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,
R14 für Wasserstoff steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Ci-Gt-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R16 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpf stelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, und R7 für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und
Piperazinyl steht, wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl, und wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei
R13 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,
R14 für Wasserstoff steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und
R12 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R für Wasserstoff, Ci-Gt-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und
R16 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff oder Fluor steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder
steht, mit Verbindungen der Formel
X1 R2 (IV), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
Q2— R2 (VI), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder [C] Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H2N— R (vni), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)] .
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Efhyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexa
oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium,
Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin,
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl-
(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X3 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, X3 für Methyl oder Ethyl steht, und X4 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux;
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,
Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (HPLC): Isolera: Cartridge SNAP 100 g, n-Hexan/Essigsäureethylester 90%/10% bis 100% Essigsäureethylester in 30 min, dann 100% Essigsäureethylester bis 85 min; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-L- phenylalaninat
Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+.
Beispiel 2A
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin
Methyl-4-iod-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit ieri-Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H]+. Beispiel 3A
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid
Cl N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (2.4 g, 4.5 mmol), 4-(l/i-3-Chlortriazol-5-yl)anilin (70%ig, 1.4 g, 5.0 mmol) und Triethylamin (1.6 ml, 11 mmol) wurden in 44 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.3 ml, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.5 g (78% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 707.3 [M+H]+. Beispiel 4A 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (6.3 g, 13 mmol), 4-(l/i-3-Chlortriazol-5-yl)anilin (2.8 g, 14.3 mmol) und N,N-Diisopropylamin (6.8 ml, 39 mmol) wurden in 130 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 21 g, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Isolera (Methode 16) und HPLC (Methode 11 ; 40-70% B) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (23% d. Th) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 659.4 [M-H]\ Beispiel 5A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-N-(3- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (1.91 g, 3.6 mmol), 6-Amino-l,2-dihydro-3#-indazol-3-on (0.55 g, 3.60 mmol) und N,N- Diisopropylamin (1.9 ml, 10.8 mmol) wurden in 23 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.73 g, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert, weiteres 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol- 3-on (0.14 g, 0.90 mmol), N,N-Diisopropylamin (0.47 ml, 2.70 mmol) und 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 1.43 g, 2.25 mmol) zugefügt und nochmals 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der in beiden Phasen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.35 g (57% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.66 - 0.91 (m, 2 H), 1.01 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 662.1 [M+H]+.
Beispiel 6A Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat
Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 7A
Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } -cyclohexyl)carbonyl] -DL- phenylalaninat
5.00 g (20.48 mmol) 4-Brom-DL-phenylalanin wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 0°C langsam mit 4.5 ml (61.45 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 16 h gerührt und das Lösungsmittel anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether gewaschen und der Feststoff am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.02 g (95% d. Th.) DL-Methyl-4-bromphenylalaninat.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+.
2.50 g (9.69 mmol) DL-Methyl-4-bromphenylalaninat, 2.49 (9.69 mmol) trans4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure und 4.22 ml (24.21 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 48 ml Essigsäureethylester suspendiert und auf 0°C gekühlt. Die Suspension wurde langsam mit 8.5 ml (14.53 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.29 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 8A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin
Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481
Beispiel 9A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-DL-phenylalanin
Eine Lösung von 1.60 g (3.22 mmol) Methyl -4-brom-N- [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methyl}cyclohexyl)carbonyl]-DL-phenylalaninat in 60 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.35 g (32.17 mmol) Lithiumhydroxid gelöst in 20 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, anschließend mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit etwas Acetonitril verrührt, abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.34 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\
Beispiel 10A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel IIA
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -DL-phenylalaninamid
100 mg (0.21 mmol) 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-DL-phenylalanin und 37 mg (0.23 mmol) 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin in 1.5 ml Dimethylformamid wurden mit 0.09 ml (0.52 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit 0.15 ml (0.25 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt und dreimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mit Acetonitril verrührt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\ Beispiel 12A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[3-fluor- 4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin 10 g, 20.7 mmol), 3-Fluor-4-(2/Metrazol-5-yl)anilin (4 g, 22.8 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 210 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 33 g, 52 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert, 48 h bei RT gerührt und weiter 3 h refluxiert. Es erfolgte die Zugabe von 3-Fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)anilin (741 mg, 4.1 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 4 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.9 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.07 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.73 (m, 4 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.68 - 6.80 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 644.3 [M-H]\ Beispiel 13A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und Bis(pinakolacto)diboran (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H]+. Beispiel 14A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % TFA). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 15A 4-Biom-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl }cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1000 mg, 2 mmol) und 3-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-on (403 mg, 2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.9 ml, 5 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1580 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) eingerührt, mit Wasser (150 ml) und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 540 mg (38% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]\ Beispiel 16A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -Ν-1/ί- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (2000 mg, 4 mmol) und 6-Aminoindazol (606 mg, 5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.8 ml, 10 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 3.2 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (2500 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1400 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+. Beispiel 17A
Ethyl-5- { 4- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}-6-methylpyridin-2-carboxylat- Trifluoracetat
Eine Lösung von 102.8 mg (0.45 mmol) 5-Brom-6-methylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 121.6 mg (0.48 mmol) Bis(pinacolato)diboran in 2.5 ml Toluol wurden mit 93.9 mg (0.96 mmol) Kaliumacetat versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.0 mg (0.02 mmol) von [1, 1-Bis- (Diphenylphosphin)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex wurde zugesetzt und die Mischung 3 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol aufgenommen. Es wurden 200 mg (0.32 mmol) 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 13.0 mg (0.02 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphin)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser zugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Dimethylformamid, Wasser und Acetonitril versetzt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)) getrennt. Die produkthaltigen Gläschen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde aus etwas Methanol umkristallisiert, abgesaugt, und erneut am Hochvakuum nachgetrocknet. 33 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 711 [M+H-TFA]+. Beispiel 18A ieri-Butyl-5-(4-aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat
2.50 g (12.19 mmol) 5-(4-Nitrophenyl)-l,2-dihydro-3/i-pyrazol-3-on wurden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.7 ml (12.19 mmol) Triethylamin und 2.66 g (12.19 mmol) Oi-tert- butyldicarbonat versetzt und die Reaktionsmischung 4 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 200: 1 — > 100: 1) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst. Es wurden 253 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hinzugefügt. Die Suspension wurde 2 h bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert, anschließend über einen Papierfilter filtriert und mit etwas Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet. Man erhielt 1.99 g (53% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung über 2 Stufen. LC-MS (Methode 1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
Beispiel 19A ieri-Butyl-5-[4-({4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanyl }amino)phenyl] -3-oxo-2,3-dihydro- 1/i-pyrazol- 1-carboxylat
Eine Lösung von 134 mg (0.28 mmol) 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin und 101 mg (0.33 mmol, 90% Reinheit) ieri-Butyl-5-(4- aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat (949 mg, 3.7 mmol) in 2 ml Essigsäureethylester wurde mit 0.12 ml (0.69 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Suspension wurde mit einer 0.19 ml ( 0.33 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde in etwas Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 134 mg (64% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.59 (m, 10 H), 1.60 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H), 8.13 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 12.95 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H]\
Beispiel 20A
Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat
Methyl-[(ieri-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)acetat (1.46 g, 4.93 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (ca. 30 ml) vorgelegt, mit 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec- 7-en (0.82 g, 5.42 mmol) versetzt und für 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-3- methoxybenzaldehyd (1.00 g, 23 mmol) in Dichlormethan (6.5 ml) wurde zugegeben und 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und die Lösung mit IN Salzsäure-Lösung auf circa pH 4 gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureefhylester 10: 1— > 5: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.19 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 1.39 (s, 9 H), 3.74 (s, 3 H), 7.1 (br. s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 8.9 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.44 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel 21 A Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalaninat
Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat (1.19 g, 3.17 mmol) wurde in Ethanol (34 ml) vorgelegt, die Mischung mit Argon entgast, mit (+)-l,2-Bis((2S,5S)-2,5- diethylphospholano)benzen(cyclooctadien)rhodium(I)-Trifluormethansulfonsäure (49 mg, 0.06 mmol) versetzt und für 48 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol gewaschen und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1.11 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = -0.014° (23°C, c = 0.505 g/100 ml)
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.22 - 1.35 (m, 9 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
Beispiel 22A Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid
Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalaninat (1.05 g, 2.78 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit 10.4 ml (41.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 0.57 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H-HC1]\
Beispiel 23A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-L- Phenylalanin
Eine Lösung von Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (569 mg, 1.82 mmol) und ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (562 mg, 2.19 mmol) in Essigsäureethylester (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.79 ml, 4.55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.0 ml, 2.19 mmol) sowie bis zur Lösung des Niederschlags mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril heiß verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in 28 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (472 mg, 11.25 mmol) in Wasser (8 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit etwas Diethylether umkristallisiert und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1048 mg (quant.) der leicht verunreinigten Titelverbindung über zwei Stufen. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.79 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 12.0 (br. s, 1 H), 12.7 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]\
Beispiel 24A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- 3-fluor-L-phenylalanin (1.05 g, 2.09 mmol) und 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (404 mg, 2.51 mmol) in Essigsäureethylester (16 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.91 ml, 5.23 mmol) versetzt und wenige Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.5 ml, 2.51 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.12 g (72% d. Th., 87% Reinheit) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H]\
Beispiel 25A ieri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat
5-Brompyridin-3-sulfonylchlorid (1.0 g, 3.9 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit N,N-Diisopropylamin (1.7 ml, 9.7 mmol) und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat (1.2 g, 5.8 mmol) versetzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT kommen und rührte 2 h nach. Anschließend wurde eingeengt und via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (62% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 1.09 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.58 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H]". Beispiel 26A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat
4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^buto
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (107 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 28 mg (18% der Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 711 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 27A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 5- [(4- methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]pyridin-3-yl }-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Formiat
H-C - N N - S= 0
N— ' o x HCOOH
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und l-Mefhyl-4-{ [5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl }piperazin (132 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 111 mg (59% der Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 787.5 [M+H-HCOOH]+.
Beispiel 28A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-chlorpyridin- 3 -yl) -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Formiat
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Chlor-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (86 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 31 mg (20% der Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 659.5 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 29A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6- (dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (46 mg, 0.07 mmol) und [6-(Dimethylamino)pyridin-3- yljboronsäure (13 mg, 0.08 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (0.7 ml) gelöst und mit 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenedichlorpalladium(II) (6 mg, 7 μηιοΐ), Natriumcarbonat (23 mg, 0.22 mmol) und Wasser (0.11 ml, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 3 mg (7% der Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 668.2 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 30A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 146 mg (0.48 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]oxy}propan-l-amin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 120 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESfneg): m/z = 724 [M-H-TFA]".
Beispiel 31 A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 139 mg (0.48 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phasen wurde eingeengt und der Rückstand mit Methanol/DMSO verrührt. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 69 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H-TFA]". Beispiel 32A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-4-yl-L-phenylalaninamid
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclo- hexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 57 mg (0.48 mmol) Pyridin-4-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 40 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H]\
Beispiel 33A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [(2^5,6^)- 2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 152 mg (0.48 mmol) (2RlS,,6.S,R)-2,6-Dimethyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]morpholin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit einigen Tropfen 4N Salzsäure versetzt, eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 104 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 736 [M-H-TFA]". Beispiel 34A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 75 mg (0.48 mmol) (5-Chlorpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 93 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA]".
Beispiel 35A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-pyridin-4-yl-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
400 mg (0.64 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 74 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 235 mg (1.92 mmol) Pyridin-4-boronsäure in 3 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 2.4 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 313 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-TFA]".
Beispiel 36A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(4-chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 92 mg (0.48 mmol) (4-Chlorpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 83 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA]". Beispiel 37A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2- methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 66 mg (0.48 mmol) (2-Methylpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 63 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 637 [M-H-TFA]".
Beispiel 38A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-3-yl-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 57 mg (0.47 mmol) Pyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 78 mg (75% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA]". Beispiel 39A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-chlorpyridin- 4-yl)-N-[4-(2/f-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 75 mg (0.48 mmol) 3-Chlor-4-pyridinboronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 74 mg (56% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA]".
Beispiel 40A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-{ [2-
(morpholin-4-yl)ethyl]amino }pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-
Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 160 mg (0.47 mmol) N-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- 2-amin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 134 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 751 [M-H-TFA]".
Beispiel 41 A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6- hydroxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 110 mg (0.48 mmol) [6-(Benzyloxy)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Das erhaltene Zwischenproduktgemisch wurde in 70 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 mg (0.02 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt. Die Suspension wurde 2.5 h bei RT unter Wasserstoff -Normaldruck hydriert und anschließend über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 25 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung über 2 Stufen.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA]". Beispiel 42A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl] -4-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 91 mg (0.48 mmol) [6-(Trifluormethyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 64 mg (49% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 691 [M-H-TFA]".
Beispiel 43A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3-
(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclo- hexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 143 mg (0.48 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 96 mg (71 % d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESfneg): m/z = 740 [M-H-TFA]".
Beispiel 44A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3- methoxypyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 73 mg (0.48 mmol) (3-Methoxypyridin-4-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 78 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H-TFA]". Beispiel 45A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(6-methoxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 67 mg (0.40 mmol) 2-Methyl-6-methoxypyridin-3- boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 89 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESfneg): m/z = 667 [M-H-TFA]".
Beispiel 46A
4-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 109 mg (0.40 mmol) [4-(Benzyloxy)-2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 114 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 773 [M-H-TFA]". Beispiel 47A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 67 mg (0.49 mmol) 3-Methylpyridin-4-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 70 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 625 [M-H-TFA]". Beispiel 48A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- y l)pyridin-3 -yl] -N-(3 -oxo-2, 3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 142 mg (0.49 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]morpholin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 92 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.88 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-TFA]". Beispiel 49A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(dimethyl- amino)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 67 mg (0.40 mmol) [2-(Dimethylamino)pyrimidin-5- yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 73 mg (58% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 667 [M-H-TFA]".
Beispiel 50A
4-(2-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/f-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 128 mg (0.40 mmol) ieri-Butyl-[3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamat wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 64 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 638 [M-H-TFA]".
Beispiel 51 A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-methyl- pyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 67 mg (0.49 mmol) 2-Methylpyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 55 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 625 [M-H-TFA]". Beispiel 52A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- l/i-indazol-6-yl- 4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.17 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-L-phenylalaninamid, 12.2 mg (0.02 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 70 mg (0.42 mmol) (6-Methoxy-2- methylpyridin-3-yl)boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 90 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA]". Beispiel 53A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [4-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2#-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 121 mg (0.40 mmol) 4-[4-Methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 45 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESfneg): m/z = 722 [M-H-TFA]".
Beispiel 54A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(6-methoxy-2- methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 82 mg (0.49 mmol) 2-Methyl-6-methoxypyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 81 mg (61 % d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 655 [M-H-TFA]". Beispiel 55A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[4-methoxy-2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 133 mg (0.40 mmol) 4-Methoxy-2-(4- methylpiperazin-l-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 126 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 752 [M-H-TFA]".
Beispiel 56A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[6-(pyridin-3- yloxy)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 86 mg (0.40 mmol) [6-(Pyridin-3-yloxy)pyridin-3- yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 105 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H-TFA]". Beispiel 57A ieri-Butyl-4-(4-{4-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl ]cyclohexyl)carbonyl]- amino ]-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}pyridin-2-yl)piperazin-l- carboxylat-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 124 mg (0.32 mmol) ieri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotations verdampf er vom Acetonitril befreit und der Rückstand am Gefriertrockner getrocknet. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 807 [M-H-TFA]".
Beispiel 58A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
123 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-5-[4-({4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanyl}amino)phenyl]-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.8 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 145 mg (0.50 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin in 0.66 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 99 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-TFA]". Beispiel 59A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 93 mg (0.32 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h unter Rückfluß sowie 7 d bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H-TFA]".
Beispiel 60A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid, 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 94 mg (0.33 mmol) 4-[4- (4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden das Reaktionsgemisch für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und das Filtrate mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-TFA]". Beispiel 61A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2- methoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
250 mg (0.40 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 46 mg (0.04 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 3.6 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 281 mg (1.20 mmol) 2-Methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin in 1.35 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 3 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwas Methanol/Acetonitril gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhielt 217 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 653 Beispiel 62A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-methoxy- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 73 mg (0.48 mmol) 2-Methoxypyridin-5-boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5N wässriger Salzsäurelösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäueethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in etwas Methanol gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient) getrennt. Man erhielt 43 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H]\
Beispiel 63A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[5-(methyl- sulfonyl)pyridin-3-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 96 mg (0.48 mmol) [5-(Methylsulfonyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäurelösung versetzt und von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 103 mg (51 % d. Th., 64% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.83 min; MS (ESIneg): m/z = 701 [M-H-TFA]".
Beispiel 64A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [4-hydroxy-2- (piperidin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
H 100 mg (0.11 mmol) 4-[4-(Benzyloxy)-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat und 35 mg Palladium 10%ig auf Aktivkohle wurden unter Argon in 45 ml Methanol aufgenommen und 3 h bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milhporespritzenfilter filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Methanol und Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 54 mg (54% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 723 [M-H-TFA]". Beispiel 65A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)-carbonyl]- amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)- piperazin- 1 -carboxylat-Trifluoracetat
150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 193 mg (0.48 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l- carboxylat und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden in 2 ml 1,2- Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 153 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 821 [M-H-TFA]".
Beispiel 66A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2- efhoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 80 mg (0.48 mmol) 2-Ethoxypyridin-3-boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5N wässriger Salzsäurelösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in etwas Methanol gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit etwas Acetonitril verrührt. Man erhielt 31 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 667 Beispiel 67A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3-cM
(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 104 mg (0.32 mmol) 4- [3-Chlor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin und 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde nochmals über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 742 [M-H-TFA]".
Beispiel 68A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-4-[6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 135 mg (0.47 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]morpholin in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 80 mg (57% d. Th., 93% Reinheit) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 726 [M-H-TFA]". Beispiel 69A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy] pyridin-3 -yl } -3 -fluor-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 143 mg (0.47 mmol) 2-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)pyridin-5- boronsäurepinacolester in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.92 min; MS (ESIneg): m/z = 742 [M-H-TFA]". Beispiel 70A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3-fluor-2- (morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 98 mg (0.32 mmol) 4- [3-Fluor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin und 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)-ferrocenpalladium(II)chlorid wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 60 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 726 [M-H-TFA]".
Beispiel 71 A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl]phenyl } -4- methylpyridin-2-yl)piperazin- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 148.2 mg (0.35 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 2 ml DMSO wurden 26.9 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.0 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.5 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 82 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 841.6 [M+H]+.
Beispiel 72A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4- methylpyridin-2-yl)piperazin- 1 -carboxylat
Eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 144.7 mg (0.34 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 2 ml DMSO wurden mit 26.3 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat und 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) nachgegeben und für 1 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 51 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 856.5 [M+H]+. Beispiel 73A 4-(5-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 79.0 mg (0.36 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amin in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 11 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 640.4 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 74A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( 1/i-tetrazol- 5-yl)phenyl] -4-[2-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Formiat
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 98.1 mg (0.36 mmol) 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)pyridin in 1.8 ml Dimethylformamid wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. 3-(4,4,5,5-Tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)pyridin zugegeben und 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. 25 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 693.5 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 75A 4-(6-Aniino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 84.1 mg (0.36 mmol) 6-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amin in 1.8 ml DMSO gab man 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 19 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 654.5 [M+H-HCOOH] Beispiel 76A ieri-Butyl-4-{ [(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy l]phenyl } pyridin-3 - yl)sulfonyl] amino Jpiperidin- 1 -carboxylat
Zu einer Lösung aus 200 mg (0.3 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 149.8 mg (0.36 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3- yl)sulfonyl] amino jpiperidin- 1 -carboxylat in 2 ml DMSO gab man unter Argon 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.48 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 63 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 887.6 [M+H]+. Beispiel 77A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(4-methyl- piperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 108.9 mg (0.36 mmol) l-Methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 23 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 887.6 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 78A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(4-methyl- piperazin- 1 -yl)pyridin-3 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 108.9 mg (0.36 mmol) l-Methyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 49 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 723.6 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 79A
4-(2-Aniino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
Eine Lösung aus 200 mg (0.3 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 67.0 mg (0.36 mmol) 5-Brom-4-methylpyrimidin-2-amin in 2 ml DMSO wurden mit 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.48 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 24.2 mg (26.7 μηιοΐ) 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid nachgegeben und für 60 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 11 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 655.5 [M+H]+.
Beispiel 80A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalaninamid-
Formiat
Eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 104.4 mg (0.34 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- 2-yl]oxy}propan-l-amin in 2 ml DMSO wurden mit 26.3 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy}propan-l-amin und 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nachgegeben und für 1 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 38 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H-HCOOH]+. Beispiel 81 A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(4-methyl- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 49.2 mg (0.36 mmol) (4-Methylpyridin-3-yl)boronsäure in 2.5 ml Dimethylformamid wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.5 mg (24 μηιοΐ) von l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. 60 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+. Beispiel 82A 4-[4-(Benzyloxy)-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat
200 mg (0.32 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 37 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 2.9 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 300 mg (0.96 mmol) 4-Benzyloxy-2-piperidin-l-yl-pyrimidin-5-boronsäure in 1.1 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 2.4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 194 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESfneg): m/z = 814 [M-H-TFA]".
Beispiel 83A Methyl-3- { 5-[4-( { 4-biom-N-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
1500 mg (3.1 mmol) 4-Brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin und 1185 mg (3.7 mmol) Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol- 3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 7.2 ml (50% in DMF, 12.4 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid versetzt und 5 h bei 85 °C gerührt. Es wurde Wasser zuegegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 785.4 [M+H]+.
Beispiel 84A
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat
30.3 g (90.8 mmol) 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure wurde in 500 ml Methanol gelöst und mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wurde 22 h bei 65 °C gerührt. Dann wurden 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und nochmals 22 h bei 65 °C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
Beispiel 85A Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
24.0 g (68.9 mmol) Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat wurde in 370 ml THF vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Pd/C (10%, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeent und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+. Beispiel 86A
3-{5-[4-({Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)arrüno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure
125 mg (0.16 mmol) Methyl-3-{5-[4-({4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanyl } amino)phenyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluor- propanoat und 93 mg (0.32 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2- yl]morpholin wurden in 1.3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.16 ml (0.32 mmol) 2 M Natriumcarbonatlösung versetzt und entgast. Nach Zugabe von 12 mg (0.02 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 72 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 854.5 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomemyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 28 mg (0.04 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde 20 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 19 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.33 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 3.64 (m, 4 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1]+.
Beispiel 2 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 5- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)- sulfonyl]pyridin-3-yl } -N-[4-( l/f-tetrazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 111 mg (0.14 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-{5-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.35 ml (1.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 1 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 106 mg (97% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81 - 0.95 (m, 2 H), 1.10 - 1.29 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 4.66 - 4.75 (m, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.80 (m, 8 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.24 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.68 - 10.82 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.6 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H-HC1]+. Beispiel 3
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 31 mg (0.05 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-chlo^
alaninamid-Formiat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 7.38 (m, 4 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.69 - 7.84 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 559.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 4
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(dimethylamino)pyridin-3-yl] -N- [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
x HCl
Eine Suspension von 47 mg (0.11 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-[6-(dimem^
L-phenylalaninamid-Formiat in 1.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (5% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81 - 0.93 (m, 2 H), 1.12 - 1.30 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 3 H), 2.10 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.04 (s, 6 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.33 - 8.38 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 568.3 [M+H-HC1]+
Beispiel 5 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-pyridin-3-yl-N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]phenylalaninamid
Eine Lösung von 100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 18.4 mg (0.02 mmol) (Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 59 mg (0.48 mmol) Pyridin-3-boronsäure wurde zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml einer 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wenigen Millilitern 0.5N Hydrochlorid-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas DMSO und Methanol gelöst, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 16 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.58-7.71 (m, 6H), 7.91 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H]\
Analog folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift (AAV 1) wurden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 36 und 40 und 41 synthetisiert:
0.03-0.5 mmol der Ausgangsverbindungen aus Beispiel 6A bis Beispiel 36A und Beispiel 40A und Beispiel 41A wurden in 1,4-Dioxan vorgelegt (2.0-6.7 ml/0.1 mmol Ausgangsverbindung). Nach der Zugabe von 10-40 Äquivalenten 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde 4 h bis 14 d bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan oder Acetonitril gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 6
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy] - pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (64 mg, 0.088 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.33 ml, 1.3 mmol), Ausbeute: 55 mg (89% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, IH), 3.08-3.25 (m, 3H), 4.36 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, IH), 6.89 (d, IH), 7.40 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79-7.92 (m, 5H), 7.98-8.04 (m, 3H), 8.26 (d, IH), 8.46 (d, IH), 10.22 (bs, IH), 10.58 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H-HC1]\
Beispiel 7
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (118 mg, 0.17 mmol), Dioxan (3.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.62 ml, 2.5 mmol), Ausbeute: 110 mg (94% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.86-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, IH), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.14 (dd, IH), 3.60- 3.70 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 4.68-4.76 (m, IH), 7.25-7.39 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.80-7.99 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.17-8.32 (m, 3H), 10.63 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\
Beispiel 8
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl] -4-pyridin-4-yl-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-4-yl-L-phenyl- alaninamid (36.5 mg, 0.057 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.14 ml, 0.57 mmol), Ausbeute: 40 mg (quant.). :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, IH), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.01 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 4.71- 4.80 (m, IH), 7.59 (d, 2H), 7.75-8.05 (m, 8H), 8.25-8.39 (m, 3H), 8.83-8.96 (m, 2H), 10.70 (s, IH), 12.98 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 9
Ή-alpha- { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [(2RS,6SR)-2,6-dimethylmorpholin- 4-yl]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[(2R5,65R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (100 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.51 ml, 2.0 mmol), Ausbeute: 97 mg (92% d. Th., 92% Reinheit).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, IH), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.92 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.67-4.75 (m, IH), 7.15-7.28 (m, IH), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.75-7.89 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.03-8.17 (m, IH), 8.24 (d, IH), 8.32 (s, IH), 10.58 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HC1]\ Beispiel 10 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(5-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (90 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.51 ml, 2.0 mmol), Ausbeute: 84 mg (96% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.13 (dd, IH), 4.69- 4.78 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 7.70-7.87 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.60 (d, IH), 8.87 (d, IH), 10.57 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\
Beispiel 11
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-pyridin-4-yl-N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -4-pyridin-4-yl-N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (310 mg, 0.42 mmol), Dioxan (15 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (1.57 ml, 6.3 mmol), Ausbeute: 267 mg (98% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.72- 4.80 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77-8.06 (m, 8H), 8.29-8.39 (m, 3H), 8.90 (d, 2H), 10.66 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.48 min; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H-HC1]\ Beispiel 12
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl- carbonyl]-4-(4-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (80 mg, 0.10 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.38 ml, 1.55 mmol), Ausbeute: 64 mg (98% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 4.72- 4.80 (m, IH), 7.45 (q, 3H), 7.70-7.93 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.55-8.61 (m, 2H), 10.60 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\ Beispiel 13
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (60 mg, 0.08 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.3 ml, 1.2 mmol), Ausbeute: 43 mg (88% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (dd, IH), 3.17 (dd, IH), 4.72-4.81 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.75-7.90 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.16-8.26 (m, IH), 8.30 (d, IH), 8.70 (d, IH), 10.57 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 537 [M-H-HC1]". Beispiel 14
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl] -4-pyridin-3-yl-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-3-yl-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (73 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.28 ml, 1.14 mmol), Ausbeute: 59 mg (82% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 4.70- 4.78 (m, IH), 7.50 (dd, 2H), 7.75-7.94 (m, 9H), 8.31 (d, IH), 8.55-8.61 (m, IH), 8.76 (d, IH), 9.12 (s, IH), 10.71 (s, IH), 12.94 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\
Beispiel 15 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-chlorpyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-chlorpyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (71 mg, 0.09 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.32 ml, 1.3 mmol), Ausbeute: 67 mg (quant.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 4.73- 4.80 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.74-7.91 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.58 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\
Beispiel 16
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino }- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-{ [2-(mo holin-4-yl)ethyl]amino }pyridin-3-yl)-N-[4-(2/ί-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (126.4 mg, 0.15 mmol), Dioxan (4 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.36 ml, 1.46 mmol), Ausbeute: 94 mg (83% d. Th.). :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.12 (dd, IH), 3.20- 3.45 (m, 6H), 3.70-4.00 (m, 7H), 4.68-4.75 (m, IH), 7.04-7.20 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.80-8.00 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.12-8.30 (m, 3H), 10.62 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 651 [M-H-HC1]\ Beispiel 17
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-hydroxypyridin-3-yl)-N- [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-hydroxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-
Trifluoracetat (23 mg, 0.03 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.11 ml, 0.46 mmol), Ausbeute: 16 mg (80% d. Th., 93% Reinheit).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 4.65- 4.72 (m, IH), 6.41 (d, IH), 7.06-7.10, 7.19-7.24 (je m, IH), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (s, IH), 7.76-7.93 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 10.58 (s, IH), 11.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 18
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [6- (trifluormethyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-4-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (59 mg, 0.07 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.18 ml, 0.73 mmol), Ausbeute: 48 mg (96% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 4.70- 4.79 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.66-7.91 (m, 7H), 7.96 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, IH), 8.35 (d, IH), 9.09 (s, IH), 10.60 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 591 [M-H-HC1]".
Beispiel 19 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy]pyridin- 3-yl}-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4- oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (89 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.04 mmol), Ausbeute: 71 mg (93% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.77 (d, 6H), 2.94 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.15-3.23 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, IH), 6.89 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.76-8.00 (m, 7H), 8.01 (dd, IH), 8.29 (d, IH), 8.45 (d, IH), 10.45 (bs, IH), 10.58 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H-HC1]".
Beispiel 20
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-methoxypyridin-4-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-methoxypyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (75 mg, 0.10 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.36 ml, 1.46 mmol), Ausbeute: 60 mg (94% d. Th.). :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.72-7.91 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 553 [M-H-HC1]\ Beispiel 21
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (86 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.41 ml, 1.65 mmol), Ausbeute: 67 mg (88% d. Th., 93% Reinheit).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84-0.98 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.75-7.87 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1]\ Beispiel 22
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-(benzyloxy)-2-(dimethyl pyrimidin-5-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: 4-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«i-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (50 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.21 ml, 0.84 mmol), Ausbeute: 30 mg (70% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-0.97 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.08 (dd, IH), 3.20 (s, 6H), 4.65-4.72 (m, IH), 5.46-5.54 (m, 2H), 7.29-7.47 (m, 9H), 7.76-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.17 (s, IH), 8.26 (d, IH), 10.58 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 673 [M-H-HC1]\
Beispiel 23 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (64 mg, 0.09 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.21 ml, 0.86 mmol), Ausbeute: 48 mg (92% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.82-8.03 (m, 5H), 8.34 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.39 min; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H-HC1]\
Beispiel 24
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-(3- oxo-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (50 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.23 ml, 0.92 mmol), Ausbeute: 65 mg (89% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.93 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.61- 3.71 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.67-4.75 (m, IH), 7.05 (d, IH), 7.26-7.38 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.83-7.98 (m, 4H), 8.18-8.32 (m, 3H), 10.42 (s, IH), 11.3 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 596 [M-H-HC1]\
Beispiel 25
~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (70 mg, 0.09 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.55 ml, 2.25 mmol), Ausbeute: 60 mg (quant.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.90 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.16 (s, 6H), 4.65-4.74 (m, IH), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.70-7.95 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.25 (d, IH), 8.69 (s, 2H), 10.58 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1]". Beispiel 26
tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: 4-(2-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } -cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (60 mg, 0.08 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.30 ml, 1.20 mmol), Ausbeute: 45 mg (92% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86-1.01 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.43-1.66 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.14 (dd, IH), 4.68- 4.76 (m, IH), 6.99 (t, IH), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 6H), 8.00- 8.06 (m, 3H), 8.32 (d, IH), 10.63 (s, IH), 14.0 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.47 min; MS (ESIneg): m/z = 538 [M-H-HC1]".
Beispiel 27 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (48 mg, 0.07 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.16 ml, 0.65 mmol), Ausbeute: 37 mg (95% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 5H), 2.97 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.71- 4.80 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.85-8.05 (m, 5H), 8.30-8.40 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.2 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.36 min; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H-HC1]\
Beispiel 28
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- l/i-indazol-6-yl-4-(6-methoxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (87 mg, 0.12 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.43 ml, 1.73 mmol), Ausbeute: 71 mg (quant.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76-7.95 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 29 N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (42 mg, 0.05 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.19 ml, 0.75 mmol), Ausbeute: 31 mg (83% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.35 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.10-2.23 (m, 4H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.55- 3.62 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.72- 7.85 (m, 7H), 8.01 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]\ Beispiel 30
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxy-2-me
oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (75 mg, 0.10 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.25 ml, 0.98 mmol), Ausbeute: 62 mg (97% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 555 [M-H-HC1]\
Beispiel 31 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methoxy-2-(4-methylpiperazin- 1 - yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrirnidin-5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (122 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.53 ml, 2.10 mmol), Ausbeute: 87 mg (85% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.35 (m, 2H), 1.41-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.92 (dd, IH), 2.99- 3.13 (m, 4H), 3.31-3.52 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.65-4.69 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.74- 7.97 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (s, IH), 8.27 (d, IH), 10.59 (s, IH), 10.9 (bs, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]\
Beispiel 32
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-yl]-N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (101 mg, 0.12 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.46 ml, 1.82 mmol), Ausbeute: 77 mg (87% d. Th.). :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83-0.98 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.66- 4.75 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.57-7.74 (m, 3H), 7.75-7.97 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 616 [M-H-HC1]\ Beispiel 33
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -4-[2-(piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (72 mg, 0.08 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.29 ml, 1.17 mmol), Ausbeute: 64 mg (quant.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.87-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.22 (bs, 4H), 3.94 (bs, 4H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.75-7.98 (m, 7H), 8.03 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.4 (bs, 2H), 10.67 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 607 [M-H-HC1]\ Beispiel 34
N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4- (5-oxo-2,5-dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (93 mg, 0.11 mmol), Dioxan (4.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.41 ml, 1.66 mmol), Ausbeute: 71 mg (92% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.92 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.60- 3.79 (m, 8H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.04 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.66-7.79 (m, 4H), 7.84-8.05 (m, 2H), 8.21 (d, IH), 8.25-8.33 (m, 2H), 10.51 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]".
Beispiel 35 ~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (81 mg, 0.1 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.37 ml, 1.5 mmol), Ausbeute: 59 mg (88% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 6H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.74- 7.94 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.63 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\
Beispiel 36
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-(3- oxo-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (81 mg, 0.10 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.37 ml, 1.50 mmol), Ausbeute: 51 mg (74% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.70- 3.84 (m, 8H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.80-8.02 (m, 6H), 8.08 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\
Beispiel 37
~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-hydroxypyridin-3-yl)-N- [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-methoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.76 ml (3.05 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.38 ml (1.53 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.38 ml (1.53 mmol) der 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan hinzugegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 69 mg (69% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.66- 4.73 (m, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75-7.97 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.85 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 38 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 40 mg (0.06 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -4-(6-methoxypyridin-3 -y 1) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid in 1.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.61 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.08 ml (0.31 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 3 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol/DMSO aufgenommen, durch einen Millipore- Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 18 mg (52% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.38-1.64 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50-7.80 (m, 6H), 7.88 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 553 Beispiel 39
~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 100 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 38 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand mit 6 ml Methanol und 0.5 ml DMSO verrührt und der Feststoff anschließend herausfiltriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gelöst, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 4.70-4.79 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.66-7.85 (m, 4H), 8.01 (d, 2H), 8.25 (d, IH), 8.51 (s, IH), 9.02 (s, IH), 9.22 (s, IH), 10.57 (s, IH), 16.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 601 [M-H-HC1]\
Beispiel 40
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-hydroxy-2-(piperidin- 1 -yl)pyrimidin- 5-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-hydroxy-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (49 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.22 ml, 0.88 mmol), Ausbeute: 23 mg (55% d. Th.).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, IH), 1.55-1.70 (m, 7H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.61-3.77 (m, 4H), 4.64-4.73 (m, IH), 7.32 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76-7.98 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.27 (d, IH), 10.61 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HC1]\
Beispiel 41
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methyl-6-(piperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Ausgangsverbindung: feri-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]- phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carboxylat-Trifluoracetat (150 mg, 0.16 mmol), Dioxan (4.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.60 ml, 2.40 mmol), Ausbeute: 72 mg (58% d. Th., 90% Reinheit).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.04-2.30 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.07-3.34 (m, 5H), 3.88 (d, 4H), 4.70-4.78 (m, IH), 7.15 (bs, IH), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.75-7.98 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, IH), 9.4 (bs, IH), 10.61 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.47 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HC1]\
Beispiel 42
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-ethoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 27 mg (0.04 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-ethoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurden mit 0.10 ml (0.41 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.10 ml (0.41 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas 1,4-Dioxan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (81% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 1.14 - 1.34 (m, 5 H), 1.40 - 1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89
- 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.02
- 7.09 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1]". Beispiel 43
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [3-chlor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 71 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3-chlor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.31 ml (1.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde anschließend lyophilisiert. Man erhielt 26 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.85 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.33 (m, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 4 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.35-7.49 (m, 4 H), 7.67-7.92 (d, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.30 (d, 1H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H-HC1]\
Beispiel 44
N-a/ j/ia-{ [ira«5-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-fluor-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 80 mg (0.10 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-fluor-4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.36 ml (1.42 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 3.71 - 3.77 (m, 4 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 1 H), 7.73 - 7.97 (m, 6 H), 8.03 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M-H-HC1]\
Beispiel 45 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy]pyridin- 3 -yl } -3 -fluor-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 69 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-3-fluor-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.20 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.66 (m, 2 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.78 (d, 6 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 3 H), 4.33 - 4.41 (m, 2 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 5 H), 8.04 (d, 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 2 H), 10.3 (bs, 1 H), 10.66 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H-HC1]\
Beispiel 46 ~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [3-fluor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 57 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-[3-fluor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.02 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 44 mg (83% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.28 - 3.45 (m, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 4 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 1 H), 7.40 - 7.57 (m, 4 H), 7.72 - 7.90 (m, 5 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H), 8.30 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M-H-HC1]\
Beispiel 47
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [4-methyl-6-(piperazin- 1 -yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 79.9 mg (0.1 mmol) tert-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 119 μΐ (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Es wurde 23.8 μΐ (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan nachgegeben und weitere 24 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 62 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurde erhalten. :H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 3 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 4 H), 3.79 - 3.84 (m, 4 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 5 H), 8.01 (t, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 9.28 (br. s, 2 H), 10.81 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 641.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 48
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-4-[4-methyl-6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 48.5 mg (56.6 μηιοΐ) tert-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carboxylat in 1.4 ml Dioxan wurden 70.8 μΐ (283.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 30 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 4 H), 3.75 - 3.82 (m, 4 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H), 7.86 (d, 2 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.20 (br. s, 2 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 656.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 49
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-aminopyridin-3-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 11 mg (17 μηιοΐ) 4-(5-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid-Formiat in 0.7 ml Dioxan wurden 0.04 ml (172 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 9 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 13 H), 7.89 - 8.01 (m, 5 H), 8.17 - 8.28 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 540.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 50
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [2- (trifluormefhyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid
Zu einer Lösung aus 24.6 mg (3.5 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i etrazol-5-yl)phenyl]-4-[2-(trifluormethyl)pyridm^ phenylalaninamid-Formiat in 1 ml Dichlormethan wurden 0.09 ml (35.5 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 8 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 0.97 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 593.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 51 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N- [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 19 mg (2.9 μηιοΐ) 4-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Formiat in 1.2 ml Dioxan wurden 0.07 ml (29.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 16 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.70 - 7.84 (m, 9 H), 7.97 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 554.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 52
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-[5-(piperidin-4-ylsulfamoyl)pyridin-3- yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid
Zu einer Lösung aus 60.9 mg (68.7 μηιοΐ) [(5-{A-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]phenyl }pyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurden 120 μΐ (480.6 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 18 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.10 - 1.27 (m, 2 H), 1.39 - 1.61 (m, 5 H), 1.65 - 1.79 (m, 6 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 - 2.99 (m, 4 H), 3.07 - 3.17 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.69 - 7.76 (m, 4 H), 7.81 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 2 H), 8.36 - 8.39 (m, 1 H), 8.89 - 8.92 (m, 1 H), 8.94 - 8.97 (m, 1 H), 9.10 - 9.14 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 685.4 [M-H-HC1]\ Beispiel 53
N-alpha-{ [iraws-4-(Arninomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 23.2 mg (32 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 1.4 ml Dioxan wurden 80 μΐ (321 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 4 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.96 (m, 2 H), 1.09 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.35 - 2.40 (m, 4 H), 2.60 (d, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.87 (d, 2 H), 8.08 - 8.15 (m, 3 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 623.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 54
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 49 mg (67.8 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 1 ml Dichlormethan wurden 169 μΐ (678 μmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. 30 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 0.96 (m, 2 H), 1.13 - 1.31 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.37 - 2.42 (m, 4 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.49 - 3.52 (m, 4 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.41 - 8.42 (m, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 623.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 55
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N- [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 11.4 mg (17 μηιοΐ) 4-(2-Amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 0.7 ml Dioxan wurden 43.5 μΐ (174 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 8 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.59 (m, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.79 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 56
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)- phenyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 35.4 mg (46.6 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4- { 6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid-Formiat in 1.2 ml Dichlormethan wurden 58.3 μΐ (233.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 2 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 28 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 2 H), 4.29 - 4.36 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 3 H), 7.89 (d, 2 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 10.15 - 10.29 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 659.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 57 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 40 mg (61 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -4-(4-methylpyridin-3 -y 1) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 4.1 ml Tetrahydrofuran wurden 68.4 μΐ (2.74 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei RT nachgerührt. Es wurden weitere 15 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und über Nacht gerührt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Tetrahydrofuran nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 36 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.61 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 3.00 (dd, 1 H), 3.18 (dd, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.93 (m, 4 H), 8.04 (d, 2 H), 8.37 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 10.67 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 539.3 [M+H-HC1]+.
Beispiel 58
Ethyl-5- { 4- [(2S)-2-( { [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl }-6-methylpyridin-2-carboxylat-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 30.3 mg (43 μηιοΐ) Ethyl-5-{4-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - phenyl}-6-methylpyridin-2-carboxylat-Trifluoracetat in 1.5 ml Dioxan wurden 160 μΐ (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 6 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit etwas Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 32 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 (d, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 (m, 5 H), 7.95 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 8.27 - 8.33 (m, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.7 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1 [M+H-HC1]+. Beispiel 59
3-(5-{4-[(Ar-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl }-4-[2-(morpholin-4-yl)py
L-phenylalanyl)amino]phenyl }-l/ ,2,4 riazol-3-yl)-2,2,3,3 etrafluo ropansäu^
Zu einer Lösung aus 64 mg (75 μηιοΐ) 3-{5-[4-({Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalanyl}amino)- phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 280 μΐ (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 53 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.92 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.64 - 3.70 (m, 4 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.70 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.81 (m, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.72 (s, 2 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.06 - 15.31 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 754.5 [M+H-HC1] B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
1 5.7 2 5.3
3 2.3 4 3.8
5 7.0 6 15 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
7 2.2 8 9.2
9 3.6 10 6.2
11 5.2 12 5.9
13 2.1 14 8.5
15 2.8 16 13
17 10 18 2.7
19 16 20 3.8
21 1.3 22 6.1
23 3.6 24 3.1
25 8.0 26 3.7
27 5.6 28 7.8
29 1.3 30 6.7
31 15 32 2.4
33 20 34 5.4
35 5.5 36 7.2
37 5.3 38 4.8
39 15 40 2.6
41 3.2 42 3.0
43 1.8 44 2.0
45 13 46 3.7
47 1.1 48 3.5
49 3.2 50 1.3
51 3.7 52 6.9
53 11 54 7.2
55 3.0 56 9.6
57 4.4 58 0.8 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
59 2.6
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüf Substanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: Tabelle B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr» aPTT
[μπιοΐ/ΐ] [pmol l]
2 0.28 3 0.24
4 0.23 5 0.35
7 0.29 8 0.15
9 0.35 11 0.24
12 0.43 13 0.13
14 0.28 15 0.14
16 0.33 18 0.33
19 0.17 20 0.22
21 0.27 22 0.27
23 0.24 24 0.18
25 0.29 26 0.19
27 0.24 29 0.21
30 0.34 31 0.22
32 0.3 33 0.29
34 0.14 35 0.48
37 0.26 39 0.38
40 0.08 41 0.06
43 0.37 44 0.22
45 0.35 46 0.45
47 0.08 48 0.11
49 0.14 50 0.16
51 0.19 52 0.21
53 0.21 54 0.21
55 0.22 56 0.25 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT
[μιηοΙΛ] [ moWl
57 0.35 58 0.34
59 0.08
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung
Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Prüf Substanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt: Tabelle C
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci- C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo,
Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht,
R11 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R14 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl und Ci- C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR17R18, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorefh-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei
R17 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C4-Alkyl, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci- C3-Alkylaminocarbonyl,
R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Oxo,
R10 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei
R13 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R14 für Wasserstoff steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff, Ci-C t-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, für eine Gruppe der Formel steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und
Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht, R11 für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR13R14, Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei R13 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,
R14 für Wasserstoff steht, oder
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff, Ci-C t-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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