CN107531666A - Gdf‑8抑制剂 - Google Patents

Gdf‑8抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107531666A
CN107531666A CN201680022627.4A CN201680022627A CN107531666A CN 107531666 A CN107531666 A CN 107531666A CN 201680022627 A CN201680022627 A CN 201680022627A CN 107531666 A CN107531666 A CN 107531666A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
bases
bipyridyls
imidazo
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680022627.4A
Other languages
English (en)
Inventor
P·丁
M·格尔曼
T·金塞拉
R·辛格
S·巴米迪帕提
U·维拉帕蒂
R·M·博尔齐莱里
H·拉赫曼
J·S·沃里尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN107531666A publication Critical patent/CN107531666A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/02—Formic acid
    • C07C53/06—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请公开了2,2’‑联吡啶化合物，以及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物及其药用盐、前药和N‑氧化物(及其溶剂化物和水合物)，其中R1、Z和n如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物抑制GDF8，且可用于通过阻断GDF8信号传导来治疗疾病。

Description

GDF-8抑制剂
技术领域
本申请涉及药学活性化合物及其使用方法。本申请具体涉及激酶抑制剂。在一个方面中，所述化合物还抑制经跨膜激酶受体家族传导信号的细胞因子的信号传导，所述细胞因子为例如TGF-β1、生长分化因子-8(GDF-8)和TGF-β的其它成员、活化素(activin)、抑制素(inhibin)、骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein)和缪勒管抑制物质(Mullerian-inhibiting substance)。所述抑制剂用于治疗炎性病症和癌症，所述炎性病症为例如炎性或阻塞性气道疾病，例如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化。所述抑制剂具体用于诊断、预防或治疗人类或动物病症，其中肌肉组织的增加将会是治疗学上有益的。示例性病症包括神经肌肉病症(例如，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)和肌肉萎缩(muscleatrophy))、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征(muscle wasting syndrome)、肌肉减少症(sarcopenia)和恶病质(cachexia)；脂肪组织病症(例如肥胖症)；2型糖尿病；以及骨退行性疾病(例如骨质疏松症)。
背景技术
生长和分化因子-8(GDF-8)(也称为肌肉生长抑制素(myostatin))和TGF-β1是结构相关性生长因子中转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，它们都具有生理学上重要的生长-调节和形态发生性质(Kingsley et al.(1994)Genes Dev.,8:133-46；Hoodless etal.(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235-72)。例如，TGF-β1信号传导的活化和细胞外基质的扩张(例如慢性肾病和血管病中)是纤维化病症的发生和进展的早期和持续贡献者。Border W.A.,et al,N.Engl.J.Med.,1994；331(19),1286-92。GDF-8为骨骼肌质量的负调节物，并且在鉴定调节其生物学活性的因素中具有相当大的兴趣。例如，GDF-8在发展中的骨骼肌和成体骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF-8无效突变特征在于骨骼肌的明显肥大(hypertrophy)和增生(hyperplasia)(McPherron et al.(1997)Nature,387:83-90)。骨骼肌质量的类似提高在牛的自然存在的GDF-8突变中是明显的(Ashmore etal.(1974)Growth,38:501 507；Swatland and Kieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752-757；McPherron and Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461；and Kambadur etal.(1997)Genome Res.,7:910-915)。由于GDF-8在发展中的肌肉和成体肌肉中都表达，尚不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉质量。因此，从科学和治疗角度看，在成人中GDF-8是否调节肌肉质量的问题是重要的。最近的研究已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉萎缩(muscle wasting)伴随着GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavid et al.(1998)PNAS,95:14938-43)。此外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如，肌酸激酶)的产生并调节成肌细胞增殖(WO 00/43781)。
许多人类和动物病症与骨骼肌的损失(loss)或功能性损害(impairment)，其包括肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症和恶病质。迄今，对于这些病症存在非常少的可靠的或有效的疗法。然而，与这些病症相关的可怕症状可基本上通过使用如下疗法来减轻：增加罹患所述病症的患者中肌肉组织的量。当不能治愈所述病况时，上述疗法将明显地改善这些患者的生活质量并可改良这些疾病的一些效果。因此，本领域中需要鉴定在罹患这些病症的患者中可有助于肌肉组织的整体增加的新疗法。
除了其在骨骼肌中的生长调节和形态发生性质之外，GDF-8还可参与许多其它生理学过程，包括2型糖尿病发展中的葡萄糖代谢稳态(glucose homeostasis)和脂肪组织病症，例如肥胖症。例如，GDF-8调节前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Kim et al.(2001)BBRC,281:902-906)。
还存在许多与骨损失(loss of bone)相关的病症，其包括骨质疏松症，尤其是长者和/或绝经后妇女中的骨质疏松症。目前可用的针对这些病况的疗法通过抑制骨吸收起作用。对于这些疗法，促进新骨形成的疗法将会是期望的替代物(alternative)或增加物(addition)。
如TGF-β-1、-2和-3一样，GDF-8蛋白被合成为由氨基末端前肽和羧基末端成熟域组成的前体蛋白(McPherron and Lee,(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461)。在裂解前，前体GDF-8蛋白形成同型二聚体。然后从成熟域中裂解出氨基末端前体。裂解的前体可仍与成熟域二聚体非共价结合，使其生物学活性去活化(Miyazono et al.(1988)J.Biol.Chem.,263:6407-6415；Wakefield et al.(1988)J.Biol.Chem.,263；7646-7654；and Brown et al.(1990)Growth Factors,3:35-43)。据信，两种GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thies et al.(2001)Growth Factors,18:251-259)。由于该去活化性质，所述前体被称作“潜在相关肽(latency-associated peptide)”(LAP)，并且成熟域和前肽的复合物通常被称为“小前体复合物(small latent complex)”(Gentry and Nash(1990)Biochemistry,29:6851-6857；Derynck et al.(1995)Nature,316:701-705；and Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12:597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构上相关的蛋白结合并抑制其生物学活性。上述抑制蛋白包括卵泡抑素(follistatin)并潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gamer et al.(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。当前肽被除去时，相信作为同型二聚体的成熟蛋白是有活性的。
GDF-8在跨物种的序列和功能中是高度保守的。如同mRNA表达的方式，鼠类和人类GDF-8的氨基酸序列是一致的(identical)(McPherron et al.(1997)Nature 387:83-90；Gonzalez-Cadavid et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:14938-14943)。这种序列和功能的保守提示在人类中抑制GDF-8很可能与在小鼠中抑制GDF-8的具有类似的效果。
GDF-8参与调节许多关键的生物学过程。由于其在这些过程中的重要功能，GDF-8可为用于治疗性介入的理想靶标(desirable target)。
例如，美国专利第7,320,789号显示在小鼠模型中GDF-8抗体可提高肌肉力量(例如，用于治疗肌肉减少症)，在营养不良性肌肉(dystrophic muscle)中提高肌肉质量和力量(例如，用于治疗Duchenne's肌肉萎缩症)，提高骨量和骨密度(例如，用于预防和治疗骨质疏松症)，增进骨愈合(例如，用于治疗确定的(established)肌肉或骨变性疾病(例如，骨折修复(racture repair)和脊柱融合术(spine fusion)，预防与雌激素缺乏相关的骨量、微体系结构(microarchitecture)和力量的下降，增加小梁骨密度)，并且可用于治疗代谢性病症，例如2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、代谢综合征(例如，X综合征)、由创伤(例如，烧伤)引起的胰岛素抵抗和脂肪组织病症(例如，肥胖症)。
具体而言，抑制GDF-8活性的治疗剂可用于治疗人类或动物的病症(其中肌肉组织的增加将会是治疗学上有益的)，所述病症具体地为如上所述的肌肉和脂肪组织病症、骨变性疾病、神经肌肉病症和糖尿病。
发明内容
在一个方面，本申请涉及式(I)化合物及其药用盐，
其中n、R1和Z在本文中定义。
在另一个方面中，本申请披露了包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个方面中，本申请披露了抑制细胞中GDF-8的方法，其包括使所述细胞与治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐或者包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
在另一个方面中，本申请披露了治疗罹患疾病或病症的患者的方法，其包括对患者给药治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐或者包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其中所述患者将会从肌肉组织的质量或力量的提高中得到治疗性益处。
在另一个方面中，本申请披露了提高哺乳动物中肌肉质量的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐或者包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个方面中，本申请披露了提高哺乳动物中肌肉力量的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐或者包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个方面中，本申请披露了提高有此需要的患者中小梁骨密度的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐或者包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个方面，出于研究GDF-8抑制对受GDF-8活性影响的生物过程的作用的目的，本申请公开的化合物和组合物可用于体外、离体和体内抑制TGF-β超家族细胞因子，包括但不限于TGF-β、GDF-8、活化素-A或其组合。根据该方面的实施方案包括在促进本文所述的化合物或组合物与GDF-8之间接触的情况下接触或施用(视需要)该化合物或组合物，由此促进该化合物或组合物对GDF-8的抑制。任选地，体外、离体和体内抑制GDF-8的方法通过用于测定抑制的作用的适当分析来追踪。该方面的一个实施方案包括一种体内抑制GDF-8的方法，其包括向哺乳动物(例如人类)施用抑制GDF-8有效量的本申请公开的化合物或组合物。
具体实施方式
在一个方面，本发明包括抑制一种或多种激酶诸如TGF-β受体超家族激酶的化合物。因此且不受任何特定理论限制，本申请公开的化合物抑制TGF-β超家族细胞因子诸如TGF-β、活化素A、GDF-8或其组合的信号传导。
在该第一方面的实施方案I0中，所述化合物具有结构式(I°)：
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，
其中
n为1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
p为1、2、3或4；
R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Rb或-C1-6烷基-Rb，其中Rb为-ORS4、-SRS4、-NRS4RS4、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4RS4、-S(O)2NRS4RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-O(CH2)qC(O)NRS4RS4、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(R)C(O)NRS4RS4、-N(RS4)S(O)2NRS4RS4或-N(RS4)S(O)2RS4；
其中q为0、1、2或3；且
其中各RS4独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
在该第一方面的实施方案I1中，所述化合物具有结构式(I)：
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，
其中
n为1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
在实施方案I’中，所述化合物为实施方案I1的化合物，条件是所述化合物不为国际公开WO 2014/055955 A1中明确记载的任何化合物。
在实施方案I”中，所述化合物为实施方案Io的化合物，条件是所述化合物不为国际公开WO 2014/055955 A1中明确记载的任何化合物。
在实施方案I2中，所述化合物为实施方案I1的化合物，条件是所述化合物不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
在实施方案I2’中，所述化合物为实施方案I0的化合物，条件是所述化合物不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
在实施方案I3中，所述化合物为实施方案I1的化合物，其中
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
在实施方案I4中，所述化合物为实施方案I1的化合物，其中
Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案I4中，所述化合物为实施方案I1的化合物，其中n为1或2且各R1独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基。
本发明进一步包括式(I)的亚属，其中结构式(I)、n、R1和Z为如下文所定义的任何组或组的组合(例如，其中所述化合物为如上文任何实施方案中所定义的结构式(I)的化合物，且Z为任选地经一个RZ基团取代的苯并咪唑基，其中RZ为氢；或所述化合物为式(Ib)，Z为组(2g)，R1为组(1d)且n为组(3e))：
结构式(I)为式(Ia)-(Im)之一：
R1选自下组(1a)–(1tt)之一：
(1a)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1b)R1如(1a)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1c)R1为氢、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1d)R1如(1c)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1e)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1f)R1如(1e)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1g)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1h)R1如(1g)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1i)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1j)R1如(1i)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1k)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1l)R1如(1k)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1m)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1n)R1如(1m)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1o)R1为氢或-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1p)R1如(1o)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1q)R1为卤素、氰基、C1-6烷基或-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1r)R1如(1q)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1s)R1为氢或-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-N(RS1)C(O)ORS1；
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(1t)R1如(1s)中所述，其中RS1独立地为氢或C1-C6烷基。
(1u)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
(1v)R1为氢、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基。
(1w)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1x)R1为卤素、氰基、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1y)R1为氢、卤素、氰基或硝基。
(1z)R1为氢、卤素、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1aa)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1bb)R1为氢、卤素、氰基、硝基或卤代C1-6烷基。
(1cc)R1为氢、氰基、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1dd)R1为氢、氰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1ee)R1为氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
(1ff)R1为氢、卤素或C1-6烷基。
(1gg)R1为氢或C1-6烷基。
(1hh)R1为氢或卤素。
(1ii)R1为卤素或C1-6烷基。
(1jj)R1为卤素或C1-4烷基。
(1kk)R1为卤素或C1-4烷基。
(1ll)R1为氢、卤素或甲基。
(1mm)R1为卤素或甲基。
(1nn)R1为氢、氟或甲基。
(1oo)R1为氟或甲基。
(1pp)R1为氢、氟。
(1qq)R1为氟。
(1rr)R1为氢、甲基。
(1ss)R1为甲基。
(1tt)R1为氢。
Z选自下组(2a)–(2dddd)之一：
(2a)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
(2b)Z如(2a)中所述，条件是Z不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
(2c)Z如(2a)中所述，条件是Z不为
(2d)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)。
(2e)Z如(2d)中所述，条件是Z不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
(2f)Z如(2d)中所述，条件是Z不为
(2g)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2h)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2d)中所述取代。(2i)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2j)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2k)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2l)Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2m)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2n)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2o)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2p)Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2q)Z为
式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2r)Z为
式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且
环B为6元Het；或
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2s)Z为
式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2t)Z为
式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且
环B为5元Het；
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2u)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2v)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2w)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2x)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2y)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2z)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2aa)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2bb)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2cc)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2dd)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2ee)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2ff)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2gg)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2hh)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2ii)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2jj)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2kk)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2ll)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2mm)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2nn)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2oo)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2pp)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2qq)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代，且其中RZ如上文(2a)中所述。
(2rr)Z为
其中RZ如上文(2a)中所述。
(2ss)Z为
其中RZ如(2a)中所述。
(2tt)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2uu)Z为
其中RZ为-NH2、-氰基或-C(O)NH2。
(2vv)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2ww)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2xx)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2yy)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2zz)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2aaa)Z为
(2bbb)Z为
(2ccc)Z为
(2ddd)Z为
(2eee)Z为
(2fff)Z为
(2ggg)Z为
(2hhh)Z为
(2iii)Z为
(2jjj)Z为
(2kkk)Z为
(2lll)Z为
(2mmm)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2nnn)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2ooo)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2ppp)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2qqq)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2rrr)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2sss)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2ttt)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2uuu)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2vvv)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2www)Z为
任选地如上文(2a)中所述取代。
(2xxx)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2yyy)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2zzz)Z为
任选地如上文(2d)中所述取代。
(2aaaa)Z为
其中RZ如(2a)中所述。
(2bbbb)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2cccc)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
(2dddd)Z为
其中RZ如(2d)中所述。
n选自下组(3a)–(3i)之一：
(3a)n为0、1、2、3或4。
(3b)n为0、1、2或3。
(3c)n为0、1或2。
(3d)n为0或1。
(3e)n为0。
(3f)n为1。
(3g)n为2。
(3h)n为3。
(3i)n为4。
本发明的该方面的特定实施方案包含式(I)、(I’)和(Ia)–(Im)中任一项的化合物，其各自如在下列中的每一个中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)，其中各项为如上文所定义的组编号(例如，(3i)是指n为4且破折号“-”表示该变量如在实施方案I1中所定义或根据可适用的变量定义(1a)-(3i)中的任一个所定义[例如，当R1为破折号时，其可如在实施方案I1-I8中的任一个或定义(1a)-(1tt)中的任一个中所定义]：
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)-(Im)、(II)或(IIa)-(IIl)的化合物为以下化合物之一(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：
在该方面的实施方案II1中，本发明包括具有式(II)的结构的化合物：
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，
其中
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，其各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
在实施方案II2中，所述化合物为实施方案II1的化合物，条件是所述化合物不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
在实施方案II3中，所述化合物为实施方案II1的化合物，其中
Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案II4中，所述化合物为实施方案II1的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案II5中，所述化合物为实施方案II1的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案II6中，所述化合物为实施方案II1的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案II7中，所述化合物为实施方案II1-II6中任一项的化合物，其中Z为未取代的。
在实施方案II8中，所述化合物为实施方案II1-II7中任一项的化合物，其中R1为氢或甲基。
在实施方案II9中，本发明化合物为式(IIa)–(IIl)之一，其中R1和Z如上文实施方案II1-II8中所定义：
结构式(II)为式(IIa)–(IIl)之一：
本发明的该方面的特定实施方案包含式(II)和(IIa)–(IIg)中任一项的化合物，其各自如在下列中的每一个中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)，其中各项为如上文所定义的组编号(例如，(1ss)是指R1为甲基，且破折号“-”表示该变量如在实施方案I1中所定义或根据可适用的变量定义(1a)-(1tt)和(2a)-(2dddd)中的任一个所定义[例如，当R1为破折号时，其可如在实施方案II1-II8中的任一个或可适用的定义(1a)-(1tt)中的任一个中所定义]：
在一些实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为以下化合物之一(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：2、2A、3、4、5、6、9、11、11A、12和12A。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物2(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物2A(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物3(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物4(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物5(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物6(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物9(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物11(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物11A(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物12(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在其他实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIg)的化合物为化合物12A(或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)。
在另一方面，本发明包括药物组合物，其包含根据本发明的前述方面中任一项或其任一实施方案的化合物与药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一方面，本发明包括本发明的前述方面中任一项或其任一实施方案所述的化合物的用途，其用于制备用来治疗受益于细胞因子信号传导抑制的医学疾病或病症的药物。该方面中所涵盖的医学病症包括本文所述的所有疾病和病症。
上述式(I°)、(I)、(I’)、(Ia)-(Im)、(II)和(IIa)-(IIl)化合物可用作激酶抑制剂和/或细胞因子信号传导的抑制剂。由本申请公开的化合物所抑制的示例性激酶包括但不限于：ACVR1；ACVR1B(ALK-4)；ACVR1C；ACVR2A；ACVR2B；ACVRL1；BMPR1A；BMPR1B；BMPR2；TGFBR1(ALK-5)、PI3K和MAP4K4(HGK)。由本申请化合物抑制其信号传导的示例性细胞因子包括但不限于：TGF-β超家族，其包括活化素、Nodal、TGF-β1和GDF-8。在一个方面，本申请化合物对一种或多种激酶和/或细胞因子信号传导通路具有选择性。例如，示例性化合物抑制TGF-β1信号传导、GDF-8信号传导或两者。在一个方面，本申请化合物优先于TGF-β1信号传导而抑制GDF-8信号传导，由此使得GDF8信号传导更有效地被抑制至少约1.5倍或者更有效地被抑制约1.1倍至约25倍。在一个实施方案中，某些化合物更有效地抑制GDF8信号传导至少约5倍，例如更有效地抑制约8倍至约50倍，或者约10倍，例如更有效地抑制约15倍至约300倍。
具体而言，本申请化合物可用于治疗病症，例如肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤(cornealwounds)、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱导型肝炎(alcohol-induced hepatitis)、癌症、血色病(haemochromatosis)、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤的瘢痕形成和光老化(photaging)。
可用本申请化合物治疗的具体增殖性疾病包括选自以下的疾病：良性或恶性肿瘤；脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤(gastric tumor)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；成胶质细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠道癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌(colorectal adenoma)或头颈部瘤；表皮过度增殖；黑色素瘤；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成(neoplasia)、上皮癌的瘤形成(neoplasia of epithelial character)；白血病和淋巴瘤；乳腺癌(mammary carcinoma)或白血病。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中常规发现的原子质量不同的原子质量。可掺入本申请公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18F等。因此，相对于这种同位素的自然丰度，本申请公开的化合物可富含一种或多种这些同位素。如本领域技术人员所知，这种富含同位素的化合物可用于多种目的。例如，用更重同位素例如氘(2H)的取代可提供由更好代谢稳定性引起的某些治疗优势。用正电子发射同位素例如18F的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。举例而言，氘(2H)的自然丰度为约0.015％。因此，对于自然界中出现每大约6,500个氢原子，就有一个氘原子。本文意欲具体涵盖在一个或多个位置富含氘的化合物。因此，本公开的含氘化合物在一个或多个位置具有丰度大于0.015％的氘(根据具体情况而定)。
在另一方面，本发明包括用于治疗癌症的组合疗法，包括恶性前和恶性肿瘤。在该方面，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向受试者给予本申请公开的化合物与癌症的治疗性处置的组合。在本发明的一些实施方案中，本申请公开的化合物用于与癌症的抗增殖性治疗的标准护理组合。用于组合疗法的本申请公开的化合物的量为这样的量，其足以抑制TGF-β超家族成员例如Nodal和活化素(其促进癌症干细胞的存活和/或分化)的信号传导，且由此增强治疗性处置的效果。由此使用本申请化合物的治疗阻断癌症干细胞重新生成通过使用标准护理治疗而破坏的肿瘤的能力。治疗效果可通过针对待治疗的具体癌症所通常采用的任何本领域知晓的方法来确定，且包括例如阻滞、抑制肿瘤生长或使肿瘤生长退化。
提及“组合疗法”以及使用本申请公开的化合物“与其它治疗性处置组合”的治疗是指所述化合物以及其它治疗性处置可同时或先后施用以使得所得的治疗相比于单独治疗而言更有效。
治疗受试者的癌症的一个实施方案包括向有此需要的受试者给予如上所述的量的本申请公开的化合物与施用治疗有效量的一种或多种化学治疗剂的组合，其中所述一种或多种化学治疗剂选自抗代谢物、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物(DNAminor-groove binding compound)、长春花生物碱、紫杉烷、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标记物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
用于本发明的BCL-2抑制剂为ABT-199。
用于治疗受试者的方法的另外的实施方案包括向受试者给予一定量的(如上所述)本申请公开的化合物与施用治疗有效量的一种或多种化学治疗剂的组合，所述一种或多种化学治疗剂独立地选自氮芥(mechlorothamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、乙烯亚胺(ethyleneimines)、甲基三聚氰胺(methylmelamines)、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、巯嘌呤(mecaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、秋水仙碱(colchicine)、放线菌素D(actinomycin D)、柔红霉素(daunorubicin)、博来霉素(bleomycin)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、福美坦(formestane)、阿那曲唑(anastrozole)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、他莫昔芬(tamoxifen)、安吖啶(amsacrine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、依罗莫司(evorolimus)、依鲁替尼(ibrutinib)、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼(regorafenib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)、维罗非尼(vemurafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕博西尼(palbociclib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普纳替尼(pomatinib)、司马沙尼(semaxanib)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、瓦他拉尼(vatalanib)、凡德他尼(vandetanib)、抗Her2抗体(anti Her2antibodies)、干扰素-α(interferon-α)、干扰素-γ(interferon-γ)、白细胞介素2(interleukin 2)、GM CSF、抗CTLA 4抗体(anti CTLA4antibodies)、利妥昔单抗(rituximab)、抗CD33抗体(anti CD33antibodies)、MGCD0103、伏立诺他(vorinostat)、17-AAG、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、雷帕霉素(rapamycin)、CCI-779、阿霉素(doxorubicine)、吉西他滨(gemcitabine)、美法仑(melphalan)、NPI052、吉妥单抗(gemtuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxaetan)、托西莫单抗(tositumomab)、碘-131托西莫单抗(iodine-131tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、曲妥单抗-美坦辛偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、利妥昔单抗(rituximab)和抗TRAIL死亡受体抗体(anti-TRAIL death receptorantibodies)。
可用于本发明的CTLA 4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)，其商品名为Bristol-Myers Squibb的
其他化学治疗剂包括检查点通路抑制剂(checkpoint pathway inhibitor)，例如PD-1抑制剂例如尼鲁单抗(nivolumab)和兰布鲁单抗(lambrolizumab)，以及PD-L1抑制剂例如派姆单抗(pembrolizumab)、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本申请公开的化合物组合的额外的检查点通路抑制剂包括抗LAG-3剂，例如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本申请公开的TGF-β信号传导抑制剂组合的其他化学治疗剂包括抗SLAMF7剂，例如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(humanized monoclonal antibody elotuzumab)(BMS-901608)；抗KIR剂，例如抗-KIR单克隆抗体利利单抗(anti-KIR monoclonalantibody lirilumab)(BMS-986015)；以及抗CD137剂，例如完全人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(fully human monoclonal antibody urelumab)(BMS-663513)。
下表显示了可用本发明的组合疗法以及与本申请公开的化合物一起使用的治疗性药物和/或其他治疗来治疗的示例性癌症：
在另一方面，本发明包括确定和测量本申请公开的化合物抑制TGF-β超家族成员例如Nodal和活化素的信号传导的能力的方法，从而鉴别癌症且更具体地肿瘤。在一个实施方案中，易受所述组合疗法治疗的肿瘤可通过测试Nodal和活化素信号传导活性来鉴别，其使用本领域技术人员已知的技术，包括例如在Lonardo，E.等人(2011)Cell Stem Cell 9，433-446(其通过引用整体并入本文)中所述的测定。任选地在该实施方案中，其中发现所测试的化合物在测试的肿瘤中抑制TGF-β超家族成员例如Nodal和活化素的信号传导，所述化合物随后用于如本文所述的肿瘤治疗的组合疗法中。
定义
本文所用的术语可前加和/或后接单破折号“-”或双破折号“＝”以指示所命名的取代基与其母体部分之间键的键次序；单破折号指示单键且双破折号指示双键或在螺-取代基的情况下指示一对单键。在不存在单破折号或双破折号的情况下，应理解单键在所述取代基与其母体部分之间形成；此外，除非破折号另有指示，否则意在“从左向右”读取取代基。例如，芳基烷基、芳基烷基-和–烷基芳基指示相同的官能团。
为简单起见，通篇中化学部分被主要定义和指代为一价化学部分(例如，烷基、芳基等)。尽管如此，在对于本领域技术人员而言是清楚的适当结构情况下，这种术语也被用于表示相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分可指代一价基团(例如CH3-CH2-)，在某些情况下二价连接部分可以为“烷基”，在此情况下本领域技术人员应理解烷基为二价基团(例如-CH2-CH2-)，其等价于术语“亚烷基”。(类似地，在其中需要二价部分并将其称为“芳基”的情况下，本领域技术人员应理解术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基)。所有原子被理解为具有其正常数目的用于成键的化合价(即，碳为4个，N为3个，O为2个，S为2、4或6个，取决于S的氧化状态)。本申请公开的化合物中的氮可以为高价的，例如N-氧化物或四取代的铵盐。部分偶尔可被定义为例如(A)a-B-，其中a为0或1。在这种情况下，当a为0时该部分为B-且当a为1时该部分为A-B-。
本文所用的术语“烷基”包括具有指定数目的碳原子，例如1至6个碳(即，包括1和6)、1至6个碳、1至3个碳、或1、2、3、4、5或6个碳的烷基、烯基和炔基。术语“Cm-Cn烷基”表示具有从m至n个碳原子的烷基(即，包括m和n)。术语“Cm-Cn烷基”表示具有从m至n个碳原子的烷基。例如，“C1-C6烷基”为具有一至六个碳原子的烷基。烷基和烷基基团可以为直链或支链的并取决于上下文，可以为一价基团或二价基团(即，亚烷基)。在具有0个碳原子的烷基或烷基基团(即，“C0烷基”)的情况下，如果其为二价基团，该基团仅是指单个共价键或如果其为一价基团，其为氢原子。例如，部分“-(C0-C6烷基)-Ar”表示通过单键或具有1至6个碳的亚烷基桥与任选地取代的芳基的连接。“烷基”的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基和炔丙基。如果未详细说明碳原子的数目，目标“烷基”或“烷基”部分具有1至6个碳。
术语“卤代烷基”为经一个或多个卤素原子，例如F、Cl、Br和I取代的烷基。更具体的术语，例如，“氟烷基”为经一个或多个氟原子取代的烷基。“氟烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟异丙基等。在本申请公开的化合物的某些实施方案中，每个卤代烷基为氟烷基。
术语“芳基”或“Ar”表示具有任选地与其它芳族烃环或非芳族烃环稠合的单个环(例如，苯基)的芳族环系统。“芳基”包括具有多个稠环并且其中至少一个为碳环和芳族的环系统(例如，1,2,3,4-四氢萘基、萘基)。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、1,2,3,4-四氢化萘基(tetralinyl)和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。在某些实例中，芳基包括具有第一碳环、芳环与芳族或脂族杂环稠合的那些芳基，例如，2,3-二氢苯并呋喃基。本文的芳基为未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，除非另有说明，可在一或多个可取代位置中经如下所述的各种基团取代。
术语“杂芳基”或“Het”是指在芳环中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族环系统。最常见地，杂芳基将具有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可以与一个或多个非芳环，例如环烷基或杂环烷基环稠合，其中该环烷基(Cak)和杂环烷基(Hca)环描述于本文中。在本申请化合物的一个实施方案中，杂芳基通过杂芳基芳环中的原子键结至结构的其余部分。在另一个实施方案中，杂芳基通过非芳环原子键结至结构的其余部分。杂芳基的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1,4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、二氮杂萘基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基(chromanonyl)，N-氧化吡啶基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并噁唑啉酮基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化喹啉基、N-氧化吲哚基、N-氧化二氢吲哚基、N-氧化异喹啉基、N-氧化喹唑啉基、N-氧化喹喔啉基、N-氧化酞嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吲嗪基、N-氧化吲唑基、N-氧化苯并噻唑基、N-氧化苯并咪唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基、N-氧化四唑基、S-氧化苯并噻喃基、S,S-二氧化苯并噻喃基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施方案中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、N-氧化吡啶基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基和N-氧化四唑基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本文的杂芳基为未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，除非另有说明，可在一或多个可取代位置中经如下所述的各种基团取代。
术语“杂环烷基”或“Hca”是指含有至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族环或环系统，其中所述杂原子位于非芳族环中。所述杂环烷基可以具有1、2、3或4个杂原子。所述杂环烷基可为饱和的(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，杂环烯基)。杂环烷基包括三至八个环原子的单环基团以及二环和多环环系统，包括桥连和稠合系统，其中各环包括三至八个环原子。所述杂环烷基环任选地与其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯环稠合。在某些实施方案中，所述杂环烷基在单个环中具有3至7个成员。在其他实施方案中，杂环烷基在单个环中具有5或6个成员。在一些实施方案中，所述杂环烷基在单个环中具有3、4、5、6或7个成员。杂环烷基的实例包括例如氮杂二环[2.2.2]辛基(在每种情况中也称为“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S,S-二氧代硫吗啉基、2-噁唑烷酮基、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、异二氢吲哚二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、S,S-二氧代高硫吗啉基、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷酮基、S-氧代四氢噻吩基、S,S-二氧代四氢噻吩基和S-氧代高硫吗啉基。特别理想的杂环烷基包括吗啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂二环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即，氧代取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰氨基(即，氧代取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫吗啉基、S,S-二氧代硫吗啉基、2-噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、异二氢吲哚二酮基、哌嗪酮基。本文的杂环烷基为未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，除非另有说明，可在一或多个可取代位置中经如下所述的各种基团取代。
术语“环烷基”或“Cak”是指非芳族碳环或环系统，其可为饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(即，环烯基)。环烷基环任选地与其他环烷基环稠合或以其他方式连接(例如，桥连系统)。存在于所公开的化合物中的环烷基的某些实例在单个环中具有3至7个成员，例如在单个环中具有5或6个成员。在一些实施方案中，环烷基在单个环中具有3、4、5、6或7个成员。环烷基的实例包括例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和二环[2.2.1]庚烷。本文的环烷基为未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，可在一或多个可取代位置中经各种基团取代。
术语“环系统”涵盖单环，以及稠合和/或桥连多环。
术语“氧杂”表示链中的二价氧基团，有时表示为-O-。
术语“氧代”表示双重键结的氧，有时表示为＝O，或者例如在描述羰基“C(O)”时可用于显示氧代取代的碳。
术语“吸电子基团”表示与类似连接的氢原子相比，从与其相连接的结构中吸引电子密度的基团。例如，吸电子基团可以选自卤素(例如，氟、氯、溴和碘)、氰基、-(C1-C4氟代烷基)、-O-(C1-C4氟代烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、NO2和-C(O)-Hca，其中Hca包括结合-C(O)-的氮原子，其中没有烷基、氟代烷基或杂环烷基经含有芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团取代。
术语“取代的”当用于修饰特定基团或原子团时，表示特定基团或原子团的一个或多个氢原子中的每个相互独立地被下文所定义的相同或不同的取代基所代替，除非另有说明。
除非另有说明，否则特定基团或原子团中取代饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O–M+，＝O、-OR70、-SR70、-S–M+，＝S、-NR80R80，＝NR70，＝N-OR70、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2，＝N2、-N3、-SO2R70、-SO2O–M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O–M+、-OSO2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80。各R60独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个任选地被1、2、3、4或5个选自卤素、-O–M+、＝O、-OR71、-SR71、-S–M+、＝S、-NR81R81、＝NR71、＝N-OR71、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R71、-SO2O–M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O–M+、-OSO2OR71、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR71)O–M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、-C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O–M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、-C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、-OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2 –M+、-NR71CO2R71、-NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71和-NR71C(NR71)NR81R81的基团取代。各R70独立地为氢或R60；各R80独立地为R70或可替换地，两个R80与其所键结的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选地包括1至4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；以及各M+为具有净单一正电荷的抗衡离子。各R71独立地为氢或R61，其中R61为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个任选地被1、2、3、4或5个选自卤素、-O–M+、＝O、-OR72、-SR72、-S–M+、＝S、-NR82R82、＝NR72、＝N-OR72、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R71、-SO2O–M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O–M+、-OSO2OR72、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O–M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O–M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2 –M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72和-NR72C(NR72)NR82R82的基团取代；并且各R81独立地为R71或可替换地，两个R81与其所键结的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选地包括1至4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。各R72独立地为氢、(C1-C6烷基)或(C1-C6氟代烷基)；各R82独立地为R72或可替换地，两个R82与其所键结的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选地包括1、2、3或4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。各M+可独立地为，例如，碱金属离子，例如K+、Na+、Li+；铵离子，例如+N(R60)4；或碱土金属离子，例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5表示例如这种二价碱土金属离子的抗衡离子中的一个可为本申请公开的化合物的离子化形式以及另一个为典型的抗衡离子例如氯，或者两个离子化的本申请公开的分子可作为这种二价碱土金属离子的抗衡离子，或者双重离子化的化合物可作为这种二价碱土金属离子的抗衡离子)。作为特定实例，-NR80R80意在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除非另有说明，否则“取代的”烯基、炔基、芳基和杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80，三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 –M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 –M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 –M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 –M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如先前所定义。
除非另有说明，否则“取代的”杂烷基和杂环烷基中的氮原子上的氢的取代基为-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)-R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如先前所定义。
在本申请公开的化合物的某些实施方案中，取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
在某些实施方案中，“取代的”烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上的取代基为-卤素、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-SH、-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-N(C0-C4烷基)C(O)(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-OC(O)-(C0-C4烷基)、S(O)2-O(C0-C4烷基)和-NO2，其中没有烷基进一步被取代。
本申请公开的化合物也可以以药用盐的形式提供。术语“药用盐”或“其药用盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。如果所述化合物为碱性，则盐可从药学上可接受的无毒酸制备。这种盐可为例如以下酸中的至少一种的酸加成盐：苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(d、l或dl)、对甲苯磺酸(甲苯磺酸)、戊酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-葡糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、马来酸、1,5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、d-樟脑磺酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氯酸、甲磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸和/或4-乙酰氨基苯甲酸。
本文所述的化合物也可以以前药形式提供。“前药”是指活性化合物(药物)的衍生物，其在使用条件下，例如在体内经历转化，以释放活性药物。前药经常是，但不必须是，药理惰性的，直到转化成活性药物。前药通常通过以下方法获得：用前基团(progroup)(下面进行了定义)掩蔽在药物中被认为活性所部分需要的官能团，以形成前部分(promoiety)，该前部分在指定的使用条件下经历转化，例如断裂，以释放官能团，因此释放出活性药物。前部分的断裂可自发进行，例如通过水解反应，或者它可被另一种试剂催化或诱导，例如通过酶，通过光，通过酸或通过物理或环境参数的变化或者暴露于物理或环境参数，例如温度的变化。所述试剂可为使用条件内源性的，例如存在于向其施用前药的细胞中的酶或胃的酸性条件，或者可对它进行外源性供给。适于掩蔽活性药物中的官能团以得到前药的宽范围的前基团以及所得的前部分是本领域公知的。例如，可将羟基官能团掩蔽为磺酸盐、磺酸酯或碳酸酯前部分，所述前部分可在体内水解以提供羟基。可将氨基官能团掩蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基(phosphenyl)、磷酰基或亚磺酰(sulfenyl)前部分，所述前部分可在体内水解以提供氨基。可将羧基掩蔽为酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前部分，所述前部分可在体内水解以提供羧基。适合的前基团和它们各自的前部分的具体实例对本领域技术人员而言是显而易见的。
本申请公开的化合物也可以以N-氧化物形式提供。
本申请公开的化合物、盐、前药和N-氧化物可例如以溶剂化物或水合物形式提供。
药物化学领域的普通技术人员还应理解，所公开的结构意欲包括本申请化合物的同位素富集形式。本文所用的“同位素”包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。如本领域技术人员已知的，某些原子(例如氢)以不同同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式，氕、氘和氚。如在考虑本申请化合物后对于本领域技术人员将为显而易见的，某些化合物可在既定位置处由该位置处原子的特定同位素富集。例如，具有氟原子的化合物可合成为富集放射性氟同位素18F的形式。类似地，化合物可富集氢的重同位素：氘和氚；并且类似地，可富集碳的放射性同位素，例如13C。这种同位素变体化合物经历不同的代谢途径，并且可用于例如研究一种或多种激酶和/或细胞因子信号传导途径及其在疾病中的作用。
本文所用的术语“细胞”意图指代体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从有机体(例如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是存活于有机体(例如哺乳动物)中的细胞。
本文所用的术语“接触”是指将所指示部分在体外系统或体内系统中放在一起。例如，将酶与化合物“接触”包括将本文所述的化合物施用于个体或患者(例如人)，以及，例如，将化合物引入包含含有所述酶的细胞制剂或纯化试剂的样品中。
本文所用的术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，是指任意动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类(rodent)、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类(primate)，且最优选为人类。
本文所用的短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或药物反应的活性化合物或药物的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适合于以下的量：
(1)预防疾病；例如，在可能倾向于患有或以其他方式易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症候学的个体中预防疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症候学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或
(3)改善疾病(包括其症状)；例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症候学的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症候学)，例如降低疾病的严重程度。
本文所用的术语“治疗(treatment/treating)”意指(i)改善所提及的疾病状态、病状或病症(或其症状)，例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症候学的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转或改良病理学和/或症候学)，例如降低疾病或其症状的严重程度；或(ii)引发所提及的生物效应(例如，GDF-8或TGF-β1的调节或抑制)。
通过抑制GDF-8或TGF-β1来改善疾病病状的操作可能需要同时或顺序施用其它治疗剂，例如在癌症的情况下施用抗肿瘤剂或在病毒性疾病的情况下施用抗逆转录病毒剂。例如，施用用于治疗癌症的GDF-8和TGF-β1抑制剂在以单一药物使用时并不总是产生直接的抗肿瘤作用。然而，当与化疗药物(抗肿瘤药)组合时，所观察到的抗肿瘤作用高于各药物单独作用之和。
本文所用的术语“催化口袋(catalytic pocket)”、“催化部位”、“活性部位”共同且不区分地指代酶的区域，该区域含有负责底物结合(电荷、疏水性、空间位阻)的氨基酸残基以及充当质子供体或受体或者负责结合辅因子和参与化学反应催化的催化性氨基酸残基。
本文所用的短语“药用盐”是指药用酸和碱加成盐和溶剂化物。这种药用盐包括以下酸的盐，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、烷酸(例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4))等。无毒药物碱加成盐包括以下碱的盐，例如钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员将认识到多种无毒的药学上可接受的加成盐。
药物制剂和剂型
结构式(I)-(II)的化合物可以含有一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位剂型，例如，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或者经直肠施用。本文所用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。
可使用本申请公开的化合物制备药物组合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物包括药用载体、稀释剂或赋形剂，和上文关于结构式(I)-(II)所述的化合物。
在本申请公开的药物组合物中，结构式(I)–(II)的一种或多种化合物可与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂以及，如果需要的话，其它活性成分一起存在。含有结构式(I)–(II)的化合物的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenges)、水混悬剂或油混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。
意欲用于口服的组合物可根据制造药物组合物的任何适合的方法制备，并且这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优质和适口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或者可通过已知技术对它们进行包衣。在一些情况中，这种包衣可通过适合的技术制备，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此在较长时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂也可以作为硬胶囊剂提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软胶囊剂提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于口服的制剂也可以作为锭剂提供。
水混悬剂含有与适于制造水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂可为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中配制。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存。
适于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或湿润剂或助悬剂已通过上文提及的那些例示。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物也可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或这些油的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇/酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为水。在其他实施方案中，水占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％水。在其他实施方案中，水含量以痕量存在于组合物中。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为醇。在其他实施方案中，醇占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％醇。在其他实施方案中，醇含量以痕量存在于组合物中。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。这种制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可为无菌可注射的水或油混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇溶液。水、林格溶液和等渗氯化钠溶液是可使用的可接受的媒介物和溶剂。另外，可使用无菌非挥发油作为溶剂或助悬介质。对于该目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射物的制备中使用脂肪酸例如油酸。
结构式(I)–(II)的化合物也可以栓剂形式施用，例如，用于药物的直肠施用。这些组合物可通过以下方法制备：将所述化合物与适合的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温为固体，但在直肠温度为液体，因此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。
结构式(I)–(II)的化合物也可以在无菌介质中以肠胃外的方式施用。取决于所用的媒介物和浓度，药物可悬浮或溶解在媒介物中。有利地，可将辅助剂例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂溶解在媒介物中。
所述组合物可配制成单位剂型，每个剂量含有活性成分约5mg至约100mg，更常见约10mg至约30mg。术语“单位剂型”是指适于作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理可区分单位，每单位含有计算的产生期望治疗效果的预定量活性物质以及合适的药用赋形剂。
所述活性化合物在宽广的剂量范围内有效，并且通常以药学有效量施用。然而，应理解，实际施用化合物的量将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
制备固体组合物例如片剂时，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均质的时，是指活性成分通常均匀分散于整个组合物中，使得所述组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1mg至约500mg本文所述的化合物的活性成分。
所述片剂或丸剂可以包衣或以其它方式混合，以提供产生延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内层剂量成分和外层剂量组分，后者为前者的包裹物(envelope)。这两种组分可由肠衣层分隔，所述肠衣层可抵御在胃中的崩解，并使内层组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种物质可用作这种肠衣层或包衣，这种物质包括许多聚合酸和聚合酸与这种物质例如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的混合物。
向患者给予的化合物或组合物的量将取决于所施用的物质、给药目的(例如预防或治疗)、患者状态、给药方式等而变化。在治疗性应用中，可以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病病状以及主治医师根据以下因素来判断，所述因素例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般条件等。
向患者给予的组合物可呈上文所述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或者可经无菌过滤。水溶液可封装以按原样使用或冻干，所述冻干制剂在给药之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的给药方式、患者的健康状况和条件以及处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于多种因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给药途径。例如，本文所述的化合物可以含有约0.1％w/v至约10％w/v化合物的生理学缓冲水溶液的形式提供以用于肠胃外给药。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，所述剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。所述剂量很可能取决于如下变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给药途径。有效剂量可由衍生自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线来推算。
本文所述的化合物还可与一种或多种另外的活性成分组合配制，所述活性成分可包括任意药物，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
实施例
一般合成方法
提供可用于合成所公开的化合物的通常已知的化学合成方案和条件的多种通用参考文献可供使用(参见，例如，Smith and March，March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Fifth Edition，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，A Textbook of Practical Organic Chemistry，IncludingQualitative Organic Analysis，Fourth Edition，New York：Longman，1978)。
如本文所述的化合物可通过本领域中已知的任意方法来纯化，所述方法包括色谱方法，例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱纯化。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography，2nd Edition，ed.L.R.Snyder and J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979；and Thin LayerChromatography，ed E.Stahl，Springer-Verlag，New York，1969。
在制备标题化合物的任何进程期间，可能必要和/或需要保护任意相关分子上的敏感性或反应性基团。这可借助于如标准著作中所述的常规保护基来实现，例如J.F.W.McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry,”Plenum Press，London andNew York 1973，in T.W.Greene and P.G.M.Wuts，"Protective Groups in OrganicSynthesis,”Third edition，Wiley，New York 1999，in"The Peptides"；Volume 3(editors：E.Gross and J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，in"Methoden der organischen Chemie,”Houben-Weyl，4.sup.th edition，Vol.15/l，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，"Aminosauren，Peptide，Proteine,”Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，andBasel 1982，and/or in Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharideand Derivate,”Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。可在适宜的后续阶段使用本领域已知的方法除去保护基。
本申请公开的化合物可使用本领域普通技术人员熟悉的操作且如本文所述来制备。例如，结构式(I°)、(I)或(II)中任一项的化合物可根据本文的方案或类似的合成方案来制备。
本领域技术人员可改变本文方案的反应顺序以配合所需目标分子。当然，在某些情况中，本领域技术人员将使用不同的试剂来影响一个或多个个别步骤或使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员将认识到，结构式(I)、(II)或(I°)的化合物或药用盐可一起使用不同的路线来合成。
适用于本申请公开的药物组合物中的化合物包括上文公开的化合物。这些化合物可根据上文所述的通用方案来制备，例如使用与下文在实施例中所述的程序类似的操作。
以下实施例意欲进一步说明某些实施方案，且不意欲限制本申请公开的化合物的范围。
治疗疾病的方法
本公开的化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物中的各种医学病症。与未被相同化合物所结合的GDF蛋白相比，所述化合物用于抑制或降低一种或多种与GDF蛋白相关的活性。任选地，与未被相同化合物所结合的成熟GDF-8蛋白相比，所述化合物抑制或降低一种或多种成熟GDF-8蛋白的活性(不论是呈单体形式、活性二聚体形式或是在GDF-8潜在络合物中络合)。在一个实施方案中，当被一种或多种本申请公开的化合物结合时，与未被一种或多种本申请公开的化合物结合的成熟GDF-8蛋白相比，成熟GDF-8蛋白的活性被抑制至少50％，任选地至少60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、72％、76％、78％、80％、82％、84％、86％或88％，任选地至少90％、91％、92％、93％或94％，以及任选地至少95％至100％。
由本申请公开的化合物所要诊断、治疗或预防的医学病症任选地为肌肉和神经肌肉病症；脂肪组织病症，例如肥胖症；II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、代谢综合征(例如，X综合征)、由创伤例如烧伤引起的胰岛素抵抗；或者骨退行性疾病，例如骨质疏松症。医学病状任选地为肌肉或神经肌肉病症，例如肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症或恶病质，以及与骨损失相关的病症，其包括骨质疏松症，尤其是长者和/或绝经后妇女中的骨质疏松症、糖皮质激素引起的骨质疏松症、骨质减少(osteopenia)和与骨质疏松症有关的骨折。可对使用本公开的GDF-8抑制剂的治疗进行修正的其它目标代谢性骨疾病和病症包括由长期糖皮质激素疗法、过早的性腺衰竭、雄激素阻抑、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏和神经厌食症引起的低骨量。所述抗体任选地用于在哺乳动物(任选地为人类)中预防、诊断或治疗这种医学病症。
本公开的化合物或组合物以治疗有效量来施用。本文所用的“有效量”的抗体为足以降低GDF蛋白的活性以实现期望生物学结果(例如，增加肌肉质量或力量)的剂量。通常，治疗有效量可随受试者的年龄、病状和性别以及受试者医学病状的严重程度而变化。如果需要，所述剂量可由医师确定并调整，以适于观察到的治疗效果。通常，施用组合物从而使得以1μg/kg至20mg/kg的剂量施用化合物。任选地，以冲击剂量(bolus dose)施用化合物，以使给药后化合物的循环水平最大化且持续最长时间。连续输注还可在冲击剂量后使用。
用本申请公开的化合物治疗、诊断或预防上述医学病状的方法还可用在TGF-β超家族的其它蛋白上。这些蛋白中的多种，例如，BMP-11，在结构上与GDF-8相关。因此，在另一个实施方案中，本公开包括治疗前述病症的方法，其通过向受试者单独或与其它TGF-β抑制剂(例如对抗GDF-8的中和抗体)组合施用能够抑制BMP-11或活化素的化合物。
因此，在一个方面，本公开提供了抑制细胞中GDF-8的方法，其包括使所述细胞与有效量的式(I)、(II)或(I°)或其任意实施方案的化合物或药用盐或者包含它们的药物组合物接触。在另一个方面，本公开包括治疗患有疾病或病症的患者的方法，其中所述患者将会从肌肉组织的质量或力量的提高中得到治疗性益处，其包括向患者给予治疗有效量的式(I)、(II)或(I°)或其任意实施方案的化合物或药用盐或者包含它们的药物组合物。所述疾病或病症可为肌肉病症、脂肪组织病症、神经肌肉病症、代谢性病症、糖尿病或骨退行性病症。在某些实施方案中，所述疾病或病症为肌肉病症，例如但不限于肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症或恶病质。在某些其他实施方案中，所述疾病或病症为肌肉萎缩症。在其他实施方案中，所述疾病或病症为肥胖症、II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、X综合征、由创伤引起的胰岛素抵抗或骨质疏松症。在特定实施方案中，所述疾病或病症为骨质疏松症。
在另外其他实施方案中，所述疾病或病症为由长期糖皮质激素疗法、过早的性腺衰竭、雄激素阻抑、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏和神经厌食症引起的低骨量。
在另一个方面，本公开包括提高哺乳动物中肌肉质量的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)、(II)或(I°)或其任意实施方案的化合物或药用盐或者包含它们的药物组合物。在另一个方面，本公开包括提高哺乳动物中肌肉力量的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)、(II)或(I°)或其任意实施方案的化合物或药用盐或者包含它们的药物组合物。在另一个方面，本公开包括提高有此需要的患者中小梁骨密度的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)、(II)或(I°)或其任意实施方案的化合物或药用盐或者包含它们的药物组合物。在任意前述方法及其实施方案中，所述受试者可为哺乳动物。本文所用的术语“个体”或“患者”或“受试者”可互换使用，且是指任意动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选为人类。
以下实施例意欲进一步说明某些实施方案，且不意欲限制本申请公开的化合物的范围。
实施例
实施例1：合成和表征
方案1：从2-吡啶基溴化锌制备3-杂芳基-2,2’-联吡啶的一般方案
催化剂1：Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)或Pd(OAc)2/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(Xphos)，Pd(OAc)2/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(Xphos)或(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]二氯化钯(II)(SPhos-Pd-G2)或(2-二环己基膦基-2’,4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-2’-氨基-1,1’-联苯)]二氯化钯(II)(XPhos-Pd-G2)或Pd2(dba)3/2’-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1’-联苯-3-磺酸钠水合物或Pd(OAc)2/2’-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1’-联苯-3-磺酸钠水合物
催化剂2：Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)或Pd(OAc)2/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)或Pd2(dba)3/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(Xphos)，Pd(OAc)2/2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(Xphos)或(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]二氯化钯(II)(SPhos-Pd-G2)或(2-二环己基膦基-2’,4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-2’-氨基-1,1’-联苯)]二氯化钯(II)(XPhos-Pd-G2)
方案2：从2-吡啶基硼酸物质制备3-杂芳基-2,2’-联吡啶的一般方案
方案3：制备3-杂芳基-2,2’-联吡啶的预示方案
LC/MS：rt(方法A或方法B)，rt＝峰保留时间
方法A：柱：Luna 5μm C8(100X4.6mm)，流速1.0mL/min，流动相：A：H2O 0.05％TFA，B：CH3CN 0.05％TFA
方法B：柱：Gemini 5μm C18(100X4.6mm)，流速1.5mL/min，流动相：A：H2O 0.05％HCOOH，B：CH3CN 0.05％HCOOH
化合物1：4-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹诺酮
在氩气氛下将4-(2-氯吡啶-3-基)喹诺酮(200mg，0.83mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPHOS，62mg，0.13mmol)转移到含有搅拌棒的微波小瓶(20mL)中。随后将小瓶密封并通过真空抽去空气。将6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，4.0mL，2.0mmol)加入到上述反应混合物中并在真空下脱气，接着借由气囊引入氩气。在三个脱气循环之后，在微波(150℃)中加热反应混合物40min。用罗谢尔盐的饱和水溶液(5mL)稀释反应混合物并减压浓缩以除去挥发物。用EtOAc(30mL)稀释粗浓缩物并分离有机层。用EtOAc(30mL)进一步萃取水层。用NaCl水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4搅拌，通过垫过滤，浓缩并通过反相制备型HPLC来纯化。浓缩产物馏分，用水稀释并用NaHCO3水溶液中和。通过过滤收集所得固体并干燥，得到呈白色固体状的4-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹诺酮(78mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.81(d，J＝4.3Hz，1H)，7.99(dt，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70–7.52(m，3H)，7.34(dd，J＝4.4，0.9Hz，2H)，7.26(d，J＝4.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，1.59(s，3H)。
化合物3：6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
将6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(175mg，0.69mmol)、(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]二氯化钯(II)(SPhos-Pd-G2，35mg，0.05mmol)、无水THF(10mL)和搅拌棒转移到螺旋盖小瓶中并用可刺穿的特氟龙(teflon)盖密封。通过在三个脱气循环中施加真空和引入氩气来使小瓶中搅拌的内容物脱气。随后，在氩气下经3min的时段用6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，2.77mL，1.38mmol)处理脱气的不均匀浆液。使棕色透明的不均匀反应混合物再次脱气并加热以在70℃搅拌24h。在通过LC/MS分析冷却至室温的反应混合物后，注意到多个峰以及6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的90％消耗。在此阶段，减压浓缩棕色均匀反应混合物，并用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭。用CH2Cl2(50mL)稀释不均匀浆液，搅拌并从部分可分离(semi-separable)的不均匀混合物中分离有机层。用CH2Cl2(2×50mL)萃取剩余水层。经MgSO4/搅拌合并的有机层，过滤并浓缩。在24G硅胶柱上并在用100％CH2Cl2-1％7N NH3 MeOH/CH2Cl2洗脱的情况下通过来纯化所得粗物质。减压浓缩含有产物和MH+185杂质(MH+185)的馏分。在EtOAc(4mL)中搅拌所得淡黄色固体(100mg)，过滤并抽吸干燥，得到呈灰白色固体状的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(68mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.55(dd，J＝1.6，1.0Hz，1H)，8.44(d，J＝0.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.77–7.63(m，3H)，7.59(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，2.08(s，3H)。LCMS：rt 3.80min(A)，纯度96％，MS(m/e)312(MH+)。
化合物4：6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
含有搅拌棒的两颈圆底烧瓶在一个颈处配备有回流冷凝器，并在另一个颈处配备有橡胶隔片。将三通活塞附接于回流冷凝器上，并将其余两个入口连接至氩气气囊和真空泵软管上。将6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，4.34mmol)和Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)转移到反应烧瓶中，在真空下引入无水THF(20mL)，并通过在三个循环中施加真空接着引入氩气来脱气。随后，在氩气下经3min的时段用6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，17mL，8.5mmol)处理脱气的不均匀浆液。使所得深色不均匀悬浮液再次脱气，并在70℃搅拌过夜。在通过LC/MS分析冷却至室温的反应混合物后，注意到多个峰以及6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的77％消耗。在此阶段，减压浓缩棕色反应混合物，并用饱和Na2CO3水溶液(35mL)/CH2Cl2(130mL)淬灭，并搅拌20min。从不均匀浆液中分离有机层，并用CH2Cl2(2×75mL)萃取水层。经MgSO4/搅拌合并的有机层，过滤并浓缩。将所得粗混合物吸附在硅胶上，并在40G硅胶柱上并在用100％CH2Cl2-2％7N NH3 MeOH/CH2Cl2洗脱的情况下通过来纯化。减压浓缩含有MH+185杂质的产物馏分。将由此获得的灰白色固体(370mg)在EtOAc(25mL)中在70℃搅拌5min，过滤热混合物并抽吸干燥，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(315mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.01(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.79–7.69(m，2H)，7.66(dd，J＝9.2，0.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.2，1.4Hz，1H)，2.02(s，3H)。LCMS：rt 3.06min(A)，纯度97％，MS(m/e)288(MH+)。
化合物5：7-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
以与制备6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类似的方式通过7-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，4.34mmol)和6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，17mL，8.5mmol)在Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)存在下的反应来制备和分离7-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(229mg，18％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(dd，J＝7.1，0.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.00(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.78–7.66(m，3H)，7.59(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，2.01(s，3H)。LCMS：rt 3.08min(A)，纯度99％，MS(m/e)288(MH+)。
化合物6：6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温经3min将浓H2SO4(0.2mL)加入到微波小瓶(20mL)中的搅拌TFA(0.8mL)中，并将淡棕色均匀酸性混合物再搅拌5min的时段。在室温向以上酸性溶液中分批加入固体6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(125mg，0.40mmol)持续5min，并搅拌不均匀混合物10min。随后，在85℃加热混合物。在2h之后通过LC/MS来分析反应混合物，其指示6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈完全消耗。将反应混合物冷却至室温并倾倒至冰水上。随后，用50％NaOH水溶液使酸性均匀水溶液碱化(pH>9)，并在室温搅拌2h。通过抽吸过滤来收集所得灰白色沉淀，用水洗涤，干燥，并在12G硅胶柱上并在用100％CH2Cl2接着用7％7N NH3 MeOH/CH2Cl2洗脱的情况下通过来纯化。在干燥由浓缩产物馏分之后所获得的固体后，分离6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的白色固体(60mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(d，J＝1.5Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.02-7.85(重叠的br s，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(app s，1H)，7.59–7.55(m，1H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，7.45-7.28(br s，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，2.08(s，3H)。LCMS：rt 1.88min(A)，纯度96％，MS(m/e)330(MH+)。
化合物7：6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
以与制备6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类似的方式通过6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(1.0g，3.93mmol)和2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，13mL，6.5mmol)在Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol)存在下的反应来制备和分离6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈。灰白色固体(435mg，37％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.28(dt，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.89(app d，J＝1.4Hz，1H)，7.88(app d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.2，0.8Hz，1H)，7.61(app dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.29(app dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)。LCMS：rt3.85min(A)，纯度95％，MS(m/e)330(MH+)。
化合物8：6-([2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
以与制备6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类似的方式通过6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，4.34mmol)和2-吡啶基溴化锌((0.5M于THF中，17mL，8.5mmol)在Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)存在下的反应来制备和分离6-([2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(395mg，31％)。灰白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.25(dt，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝1.3Hz，1H)，7.88(app d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.2，0.8Hz，1H)，7.60(appdd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.29(app dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)。LCMS：rt 3.11min(A)，纯度96％，MS(m/e)274(MH+)。
化合物9：6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以与制备6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类似的方式自6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(200mg，0.67mmol)制备和分离6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。白色固体(98mg，46％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.26(dt，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.00-7.92(重叠的br s，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.85–7.79(m，1H)，7.59(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.3，0.9Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.28(ddd，J＝6.7，4.8，2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)。LCMS：rt 1.88min(A)，纯度97％，MS(m/e)316(MH+)。
化合物10：6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
如以下方案中所描绘来制备6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺：
6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶：在氮气气氛下将MeOH(20mL)中的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(由PCT国际申请2005058913、PCT国际申请2011131741、PCT国际申请201009469制备)(2.5g，12.4mmol)和NaHCO3(3.1g，31mmol)在70℃加热12h。过滤反应混合物，并浓缩滤液。用水稀释粗浓缩物，并过滤。在EtOAc(20mL)中搅拌抽吸干燥的固体，并过滤，获得呈灰白色固体状的6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.8g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.88(s，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14(s，3H)。
6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶：向反应烧瓶中装入6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.5g，17.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(4.35g，18.2mmol)、Na2CO3(4.0g，38.2mmol)和1,4-二噁烷(100mL)和搅拌棒。在搅拌下通过真空使内容物脱气并用氩气回填三次。随后，将Pd(PPh3)3(0.87g，0.75mmol)加入到反应内容物中，重复脱气循环，并在氩气下在98℃加热过夜。使黄色不均匀反应混合物冷却至室温，并在布氏漏斗上抽吸过滤。用另外量的二噁烷(30mL)洗涤在漏斗上收集的固体。使淡黄色透明滤液溶液通过垫，并浓缩。将由此获得的淡黄色粗固体残余物分配于CH2Cl2(150mL)/水(50mL)之间。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在EtOAc(30mL)中搅拌粗浓缩物，并抽吸过滤。用EtOAc(10mL)洗涤滤饼，并干燥，获得1.6g呈白色固体状的6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(纯度：95％)。浓缩滤液，并通过快速柱色谱(companion使用硅胶柱40g，0-30-60％EtOAc/己烷洗脱溶剂梯度)来纯化浓缩物，获得另外0.65g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(s，1H)，8.57(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，4.16(s，3H)。
4-甲氧基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶：含有搅拌棒的两颈圆底烧瓶在一个颈处配备有回流冷凝器，并在另一个颈处配备有橡胶隔片。将三通活塞附接于回流冷凝器上，并将其余两个入口连接至氩气气囊和真空泵软管上。将6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.0g，7.3mmol)和SPhos-Pd-G2(0.16g，0.22mmol)转移到反应烧瓶中，在真空下引入无水THF(20mL)，通过在三个循环中施加真空接着引入氩气来脱气，并同时开始加热黄色悬浮液反应混合物。随后，在氩气下在34℃经10min的时段加入6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，22mL，11mmol)。使所得淡棕色不均匀混合物再次脱气，并在45℃搅拌。在1h之后，反应混合物变成均匀溶液，且如通过LC/MS所分析，指示7％未反应的6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶。在5h之后(<3％未反应的6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶)，使反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并在饱和Na2CO3水溶液(100mL)/CH2Cl2(300mL)中搅拌。从部分可分离的不均匀混合物中分离有机层，并用CH2Cl2(3×200mL)萃取水层。经MgSO4/搅拌合并的有机层，过滤并浓缩。将所得粗混合物吸附在硅胶上，并在40G硅胶柱上并在用100％CH2Cl2-1％7NNH3 MeOH/CH2Cl2-3％7N NH3 MeOH/CH2Cl2洗脱的情况下通过来纯化。在含有产物的UV痕迹上观测到两个峰。将对应于低保留时间峰的不纯产物馏分浓缩(1.2g)，并从EtOAc结晶。通过过滤收集所得结晶白色固体，并抽吸干燥，得到0.60g纯度96％的4-甲氧基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶。将滤液与来自较高保留时间峰的不纯产物馏分合并，并以与上文类似的方式再次纯化浓缩物(1.4g)，获得另一批次的4-甲氧基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.78g，94％纯度，白色固体)。合并产率(61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.80(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.90(ddd，J＝7.8，1.2，0.6Hz，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.6，1.1，0.6Hz，1H)，4.12(s，3H)，1.81(s，3H)。LCMS：rt 3.65min(A)，MS(m/e)330(MH+)。
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐：在室温将浓HCl(0.05ml)加入到4-甲氧基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.1g，3.33mmol)于EtOH(6mL)中的搅拌不均匀浆液中，并将浆液逐渐加热至58℃，并监测反应进程。分别在1h(0.05mL)、1h30min(0.1mL)和2h30min(0.05mL)时将另外量的浓HCl加入到不均匀反应混合物中以实现4-甲氧基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的消耗。在于2h30min时加入浓HCl后，反应混合物变成均匀溶液，并经30min的时段转化回不均匀混合物。在此阶段，继续加热另外2h的时段，并冷却至室温。通过过滤收集来自反应混合物的结晶固体，并抽吸干燥，得到200mg呈HCl盐形式的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮。在减压浓缩滤液后，得到淡黄色固体，将其在10％EtOH/EtOAc(50mL)中搅拌20min，并通过过滤收集，得到另一批次的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(0.81g)。合并产率(1.1g，93％)。LCMS：rt 2.80min(A)，纯度96％，MS(m/e)316(MH+)。
4-氯-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶：在室温在氩气下向6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮盐酸盐(1.0g，2.8mmol)和无水CH2Cl2(30mL)的搅拌混合物中加入草酰氯(2mL，3.0g，23.6mmol)。在搅拌反应内容物10min之后，经10min的时段将溶解于无水CH2Cl2(2mL)中的催化量DMF(0.1mL)加入到反应混合物中，并在65℃加热3h。分析由此形成的深色反应混合物以注意6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮完全消耗，形成次要产物。使反应混合物冷却，浓缩，用EtOAc(75mL)稀释，并在固体Na2CO3(5.0g)中搅拌30min。用冰水(30mL)稀释深色浆液，搅拌20min，分离有机层，并用EtOAc(2×50mL)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在40g硅胶柱上并在用30-60％EtOAc/己烷洗脱的情况下通过对粗浓缩物进行纯化，获得呈灰白色固体状的4-氯-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(120mg，12％)。LCMS：rt 4.00min(A)，纯度95％，MS(m/e)334(MH+)。
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺：将螺旋盖小瓶中的4-氯-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(120mg，0.36mmol)、THF(3mL)和4％NH3/i-PrOH(3mL)在70℃搅拌4h。浓缩淡紫色反应混合物，并在4G硅胶柱上并在用100％CH2Cl2-3％7N NH3 MeOH/CH2Cl2洗脱的情况下通过来纯化，得到呈灰白色固体状的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(53mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.88–7.72(m，4H)，7.61(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.4，2.3Hz，1H)，1.92(s，3H)。LCMS：rt 1.93min(A)，纯度99％，MS(m/e)315(MH+)。
2-氯-3-(杂芳基)吡啶的制备
5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备：
5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯：在室温在温和氮气流下向含有磁性搅拌棒的单颈圆底烧瓶中装入5-溴-1H-吲唑(3.0g，15.2mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(4.2g，19.2mmol)和乙腈(30mL)。将三乙胺(1.8g，2.5mL，17.7mmol)一次性加入到以上搅拌均匀溶液中，接着经15min的时段分批加入4-(二甲基氨基)吡啶(2.2g，18mmol)。在室温在氮气下搅拌均匀灰棕色透明反应混合物，并通过TLC(50％EtOAc/己烷)监测反应进程。在3h之后中断搅拌，并在真空下通过旋转蒸发器来浓缩反应混合物。获得透明黏性液体，并将其溶解于EtOAc/己烷(7:3，200mL)中，并用水(75mL)稀释。分离有机层，并用EtOAc/己烷(1:1，125mL)萃取水层。用水(100mL)，接着用1N HCl水溶液(2×75mL)洗涤合并的有机层以除去4-(二甲基氨基)吡啶。用水(2×75mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×75mL)和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层。经无水MgSO4干燥分离的有机层，过滤，浓缩，并在真空下干燥，得到呈淡黄色黏性液体状的5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(4.5g，纯度97％)，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，8.11(app d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(app dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，1.62(s，9H)。LCMS：97％，MS(m/e)241(MH+-t-Bu)。在氮气气氛围下向配备有磁性搅拌棒的单颈圆底烧瓶(250mL)中装入溶解于1,4-二噁烷(130mL)中的5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(4.0g，13.4mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(4g，16.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mmol)和2M Na2CO3水溶液(20mL，40mmol)。用含有三通活塞、配备有氩气填充气囊的回流冷凝器置换橡胶隔膜。搅拌反应内容物，并通过真空从封闭反应系统移除空气并用氩气回填。在三个脱气循环后，在氩气下在100℃(油浴)下加热反应混合物。清空充气的氩气气囊用氩气再填充，并在反应过程中再安装。初始淡黄色不均匀反应混合物变成透明双相灰棕色溶液。在18h之后，如通过LC/MS所分析，产物比例无另外变化(62％)，使反应混合物冷却至室温。在浓缩反应混合物后，将EtOAc/水(200mL/75mL)转移到浓缩物中，并搅拌30min。分离有机层，并用EtOAc(100mL×2)萃取水层。将MgSO4(20g)和(20g)加入到合并的有机层中，并在搅拌1h之后对内容物进行抽吸过滤。用EtOAc(300mL)洗涤滤饼，其在真空下通过旋转蒸发器浓缩合并的滤液。将粗浓缩物溶解于1％McOH/CH2Cl2中，并通过蒸发溶剂接着干燥来吸附在硅胶(20g)上。通过干粉(companion使用硅胶柱120g，30-70％EtOAc/己烷洗脱溶剂)快速硅胶柱纯化来进行后续纯化，在浓缩所需产物馏分之后得到呈白色结晶固体状的5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑(1.5g，47％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.2(s，1H)，8.41(dd，J＝1.8和4.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.90(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，4.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)。LCMS：95％，MS(m/e)230(MH+)。
4-(2-氯吡啶-3-基)喹啉
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式通过使4-溴喹啉(2.5g，12mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(3.4g，14.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.7g，0.60mmol)和2MNa2CO3水溶液(21mL，42mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中在100℃反应来制备4-(2-氯吡啶-3-基)喹啉。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(d，J＝4.4Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)。
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
以与5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑制备类似的方式从6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈[JMC 54(7)，2455-2466，2011](1.5g，6.7mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.9g，8.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.54g，0.46mmol)和2M Na2CO3水溶液(9.2mL，18.4mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中在100℃过夜制备6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈。在用CH2Cl2进行萃取处理，接着经MgSO4/干燥，并过滤之后，减压浓缩滤液。在EtOAc(25mL)中搅拌所得淡棕色固体，并过滤，得到呈白色固体状的6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.82(d，J＝1.9Hz)，8.54–8.45(m，2H)，8.07(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)。LCMS：rt 5.34min(B)，纯度95％，MS(m/e)MH+255。
6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
与6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈制备类似地通过6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.5g，12.5mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(3.6g，15.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.58g，0.50mmol)和2M Na2CO3水溶液(17mL，34mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中在100℃的过夜反应来制备和分离6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。白色蓬松固体(1.76g，61％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.18(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.50(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.1，0.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，1.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)。LCMS：rt 4.88min(A)，纯度95％，MS(m/e)MH+231。
7-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
以与6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈制备类似的方式通过7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，5.0mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(3.6g，8.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.3g，0.26mmol)和2M Na2CO3水溶液(8mL，16mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中在100℃的过夜反应来制备和分离7-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。白色蓬松固体(0.67g，58％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.06(d，J＝6.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.58(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)。LCMS：rt 4.83min(A)，纯度98％，MS(m/e)MH+231。
化合物2：6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS：rt 2.15min(A)，MS(m/e)314MH+。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：8.71(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H)，)：8.55(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，2.31(m，3H)。
化合物11：6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS：rt 3.43min(A)，MS(m/e)318MH+。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：8.77(m，1H)，8.65(m，1H)，8.32(m，1H)，8.07-7.94(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.71-7.63(m，2H)，7.00(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)。
化合物12：6-([2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS：rt 1.07min(A)，MS(m/e)300MH+。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：8.72(m，1H)，8.38(m，2H)，8.12-8.06(m，2H)，7.85-7.80(m,1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)。
实施例2： SMAD3(p‐Ser423/425)测定
p-SMAD-3(Ser423/425)测定已经设计以测量细胞裂解液中的内源性细胞p-SMAD-3(Ser423/425)的磷酸化，并为用于筛选受体活化调节剂(例如激动剂和拮抗剂)以及胞内作用剂(例如上游事件的小分子抑制剂)的系统。该分析将通过克隆或内源性受体测量p-SMAD-3(Ser423/425)活化，并可应用于初代细胞。
P-SMAD-3(Ser423/425)测定方案
步骤A：缓冲剂的制备
1X裂解缓冲液：用4ml无菌水稀释1ml 5×裂解缓冲液。在稀释之后，过量的1×裂解缓冲液可经冷冻和解冻高达5次而无活性损失。
活化缓冲液：使缓冲液缓慢升温至37℃并轻轻地混合以再悬浮。活化缓冲液可储存在室温而无活性损失。
反应缓冲液：缓冲液在使用中保持在4℃。
蛋白质A IgG试剂盒：将试剂盒储存在4℃暗处下。
反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠粒：将反应缓冲液(40份)、活化缓冲液(10份)和受体珠粒(1份)混合，并将混合物储存在室温并在当天使用。将混合物加入到384孔培养板中；弃去过量的混合物。
稀释缓冲液+供体珠粒：将稀释缓冲液(20份)和供体珠粒(1份)混合，并将混合物储存在室温并在当天使用。弃去过量的混合物。
分析对照样本：在于250μl水中复原之后，将裂解液在-20℃分成单次使用等分试样。
步骤B：样本和细胞的制备
用于293FT和RMS13粘附细胞的96孔测定方案可手动进行或用液体处理机器人以高通量进行。
将细胞(用于96孔培养板的80μL细胞)涂覆在经胶原蛋白涂布的组织培养培养板中的RPMI或FreeStyle培养基(Invitrogen)中并孵育过夜。对于手动分析，GDF8使用6个培养板，TGFβ使用6个培养板，并且Alk5ca(ALK5组成性活性)任选地使用6个培养板。
如下制备化合物稀释培养板：将12μL DMSO转移到96孔培养板的第一行中，并将16μL DMSO转移到96孔培养板中的第2-12行中。将12μL化合物溶液转移到含DMSO的96孔培养板的第一行中。进行三倍稀释直至第10行含DMSO的96孔培养板。
步骤C：处理和分析
用化合物处理含有细胞的培养板约10分钟，然后加入配体。将GDF8或TGFb加入到培养板中以进行刺激。在37℃刺激293FL细胞90分钟；并在37℃刺激RMS13细胞60分钟。然后从细胞中移除培养基，并加入1×裂解缓冲液(约25μL)，并将培养板在培养板震荡器上轻轻搅动5-10分钟。
然后将裂解液(5μL)置于384孔浅培养板中，避免产生气泡。向其中加入反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠粒混合物(5μL)。用粘附性覆盖层密封培养板，并遮光(例如，用金属箔)，并在室温在培养板震荡器上轻轻搅动2小时。
然后加入稀释缓冲液+供体珠粒(2μL)，并将培养板插在培养板震荡器上再11/2小时。在完成之后，使用设定在Synergy-4或Enspire培养板读取器上读取培养板。
TGF-β(资料＝TGF-βpSMAD(MPC-11)(μM))和GDF8(资料＝GDFpSMAD(MPC11)(μM))信号传导抑制的代表性结果示于表1中：
实例3：合成和表征2
对以下化合物中的每一个所报导的分析型LC-MS/HPLC保留时间使用以下通用分析型LC-MS/HPLC条件中的一个来产生：
LCMS条件：
A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm)，1.7μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度＝经1.1分钟20-90％B，然后在90％B下保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：220nm处的UV。
B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm)1.7μ，流动相A：10mM NH4OAc，乙腈(95:5)；流动相B：10mM NH4OAc：乙腈(5:95)，梯度＝经1.1分钟20-90％B，然后在90％B下保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：220nm处的UV
C：柱：Ascentis Express C18(2.1x50mm)，2.7μ；流动相A：10mM NH4OAc，乙腈(95:5)，流动相B：10mM NH4OAc，乙腈(5:95)，梯度＝经3分钟0-100％B；温度：50℃；流速：1.1mL/min；检测：220nm处的UV。
D：柱：Ascentis Express C18(50x2.1)mm，2.7μ；流动相A：0.1％TFA：乙腈(95:5)，流动相B：0.1％TFA：乙腈(5:95)，梯度＝经3分钟0-100％B；温度：50℃；流速：1.1mL/min；检测：220nm处的UV。
E：柱：Kinetex XB-C18(75x3mm)2.6μ；流动相A：10mM甲酸铵：乙腈(98:2)，流动相B：10mM甲酸铵：乙腈(2:98)，梯度＝经4分钟20-100％B，然后在100％B下保持0.6分钟；温度：27℃；流速：1.0mL/min；检测：220nm处的UV。
制备型HPLC条件：
F：柱：Waters X-Bridge C18，19x150mm，5μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min。
G：柱：Inertsil ODS，250x20mm ID，5μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
H：柱：Inertsil ODS，250x20mm ID，5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：甲醇；梯度：经25分钟10-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
I：柱：DAD-1X-Bridge phenyl，150x4.6mm 5μ；DAD-2Sunfire C18，150x4.6mm 5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：1mL/min。
J：柱：Sunfire C18，150x4.6mm，5μ；流动相A：0.05％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：1mL/min。
K：柱：Inertsil ODS，150x4.6mm，5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
L：柱：Sunfire C18，150x19mm ID，5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
M：柱：Synergy Polar，250x21.2ID，4μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
N：柱：Waters X-Bridge C18，19x150mm，5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
O：柱：Symmetry C8，300x19mm ID，7μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
P：柱：X-Bridge Phenyl，250x19mm ID，5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：17mL/min。
Q：柱：DAD1-X-Bridge Phenyl，4.6X 250mm，5μ；DAD2-X-Terra RP18，4.6X 250mm，5μ；流动相A：0.05％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：经18分钟0-100％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：2mL/min。
用于Stille偶联的一般试验操作
方案1(方法A)：
化合物13：6-([2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向化合物1A(参考文献：WO 2015157093 A1和WO2014055955 A1)(200mg，0.785mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(318mg，0.864mmol)。用氩气使反应混合物脱气。然后，加入Pd(PPh3)4(91mg，0.079mmol)，并再次使反应混合物脱气，并在110℃搅拌36h。然后使其冷却至室温，并减压除去挥发物，得到棕色固体。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈13(205mg，0.690mmol，产率88％)。LCMS：m/z＝298.1[M+H]+；保留时间0.99min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.2，1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.30-8.31(m，1H)，8.11(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.90-7.92(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.33-7.34(m，1H)，7.16(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)。
方案2(方法B)：
化合物14：6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向化合物1A(200mg，0.785mmol)和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(195mg，0.864mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入六甲基二锡(0.326mL，1.571mmol)，并用氮气吹扫反应混合物5分钟。然后加入Pd(PPh3)4(0.091g，0.079mmol)，并再次吹扫混合物10分钟。然后将其在110℃加热16h。通过针筒过滤器过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈黄色固体状的6-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈14(0.15g，0.411mmol，产率52.3％)。LCMS：m/z＝366.1[M+H]+；保留时间1.67min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81-8.85(m，1H)8.58-8.62(m，1H)8.44-8.48(m，1H)8.29-8.36(m，1H)8.17-8.24(m，1H)8.08-8.13(m，1H)7.78-7.83(m，1H)7.66-7.72(m，2H)7.22-7.28(m，1H)。
方案3(方法C)：
化合物15：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向化合物1A(50mg，0.196mmol)和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(37.3mg，0.196mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入六甲基二锡(0.041mL，0.196mmol)。用氩气使溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4(22.69mg，0.020mmol)。在CEM微波仪器中将反应混合物在140℃搅拌1h。使反应混合物冷却，过滤并减压蒸发滤液。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈15(15.9mg，0.047mmol，产率24.1％)。LCMS：m/z＝330.1[M+H]+；保留时间1.28min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.07(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，3.7Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.61(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，2.07(d，J＝2.9Hz，3H)。
方案4(方法D)：
化合物16：6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向2-溴-4-氟吡啶(0.3g，1.71mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入六甲基二锡(0.43mL，2.1mmol)。用N2吹扫反应混合物10min，并向其中加入Pd(Ph3P)4(0.20g，0.17mmol)。用N2再次吹扫反应混合物再10min，并在110℃加热2h。然后，在冷却至室温之后，加入化合物1A(0.43g，1.71mmol)，并用N2吹扫混合物5min，接着加入Pd(Ph3P)4(0.2g，0.17mmol)。将反应混合物再次在110℃加热18h。在真空下浓缩反应混合物，得到粗残余物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到6-(4’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈16(0.38mg，0.89mmol，产率52.3％)。LC-MS：m/z＝317.1[M+H]+；保留时间1.41min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93-8.89(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.27-8.19(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)。
方案5(方法E)：
化合物17：6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向化合物1A(0.2g，0.79mmol)和2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶1B(0.24g，1.02mmol)于1,4-二噁烷(10mL)/H2O(2mL)中的搅拌溶液中加入K3PO4(0.5g，2.36mmol)。使反应混合物脱气3min，然后向其中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.032g，0.039mmol)，并将所得混合物在100℃加热12h。然后通过垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并减压蒸发合并的滤液，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到6-(6’-甲氧基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈17(0.2mg，0.054mmol，产率68.5％)。LCMS：m/z＝328.1[M+H]+；保留时间1.49min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.07(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.86-7.70(m，2H)，7.66-7.55(m，2H)，7.25(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，6.79-6.66(m，1H)，3.04(s，3H)。
用于将腈水解为酰胺的一般试验操作
方案6(方法A)：
化合物18：6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在室温将化合物14加入到H2SO4(0.066mL，1.232mmol)于TFA(0.274mL，3.56mmol)中的搅拌溶液中，并搅拌所得混合物10min。然后将其在85℃加热2h。此后，加入冰冷水(5mL)，并用10％NaOH水溶液使溶液碱化。过滤沉淀的固体，并通过制备型HPLC(条件H)来纯化，得到呈灰白色固体状的6-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺18(50mg，0.130mmol，产率47.6％)。LCMS：m/z＝384.0[M+H]+；保留时间1.82min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32-9.36(m，1H)8.80-8.84(m，1H)8.31-8.34(m，1H)8.22-8.27(m，2H)8.15-8.21(m，1H)8.04-8.09(m，1H)7.76-7.81(m，1H)7.63-7.71(m，1H)7.54-7.59(m，1H)7.10-7.17(m，2H)。
方案7(方法B)：
化合物19：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中加入DMSO(2mL)中的15(140mg，0.425mmol)和K2CO3(176mg，1.275mmol)。使混合物冷却至0℃，并滴加H2O2(0.977mL，12.75mmol，30％v/v)。使反应混合物达到室温，并再搅拌3h。然后用冰水稀释反应混合物，并过滤所获得的固体，用水洗涤，并干燥，得到呈灰白色固体状的6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺19(73mg，0.205mmol，产率48.2％)。LCMS：m/z 348.2[M+H]+；保留时间1.34min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.35-8.31(m，1H)，8.01-7.87(m，2H)，7.76-7.69(m，1H)，7.69-7.55(m，3H)，7.35(br.s.，1H)，7.16-7.10(m，1H)，2.07(d，J＝3.0Hz，3H)。
化合物20：6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
通过使1A和6-溴-3-氟吡啶反应并采用方案3(方法C)中所述的实验操作来合成化合物20。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈20(14mg，0.044mmol，产率34.7％)。LCMS：m/z＝316.1[M+H]+；保留时间1.49min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，8.13-8.07(m，1H)，8.03-7.95(m，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.15(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)。
化合物21：6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从20合成化合物21。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺21(57.3mg，0.172mmol，产率24.8％)。LCMS m/z＝334.1[M+H]+；保留时间0.98min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.77-8.72(m，1H)，8.34-8.26(m，2H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝0.5Hz，2H)，7.82(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)。
化合物22：6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从16合成化合物22。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(4’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺22(3.9mg，0.012mmol，产率0.96％)。LCMS：m/z＝334.1[M+H]+；保留时间0.86min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.34-8.22(m，2H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.3，1.0Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.26(ddd，J＝8.9，5.7，2.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)。
化合物23：6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶反应来合成化合物23。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(二氟甲基)-5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈23(250mg，0.438mmol，产率33％)。LCMS：m/z＝366.1[M+H]+；保留时间1.62min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.60(d，J＝1.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.24(dd，J＝8.9，3.8Hz，1H)，8.12-8.06(m，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.69-7.57(m，2H)，7.21(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，6.85-6.55(m，1H)。
化合物24：6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从23合成化合物24。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(二氟甲基)-5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺24(37.6mg，0.098mmol，产率25.6％)。LCMS m/z＝384.1[M+H]+；保留时间1.24min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.66-9.58(m，1H)，9.06(d，J＝1.5Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.40(d，J＝3.9Hz，1H)，8.33-8.22(m，2H)，8.20-8.09(m，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.3，0.7Hz，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.41(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，7.13-6.96(m，1H)。
化合物25：3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸甲酯
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和6-溴烟酸甲酯反应来合成化合物25。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到3’-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2’-联吡啶]-5-羧酸甲酯25(150mg，0.35mmol，产率25.2％)。LCMS m/z＝356.2[M+H]+；保留时间1.14min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.78-8.73(m，1H)，8.68-8.62(m，1H)，8.47(s，1H)，8.40(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.19 8.13(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，3.86(s，3H)。
化合物26和27：3'-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸甲酯和3'-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸
当采用类似于如方案7(方法B)中所述的19合成的实验操作时，由25获得化合物26和27。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到3’-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2’-联吡啶]-5-羧酸甲酯26(4mg，10.71μmol，产率3.8％)和3’-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2’-联吡啶]-5-羧酸27(20.1mg，0.056mmol，产率19.9％)。26的分析：LCMS：m/z＝374.1[M+H]+；保留时间0.88min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.70-9.67(m，1H)，9.08-9.02(m，2H)，8.66-8.62(m，1H)，8.60(s，1H)，8.36-8.27(m，2H)，8.25-8.19(m，1H)，7.94(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.65(br.s.，1H)，7.33(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，4.12(s，3H)。27的分析：LCMS m/z＝360.1[M+H]+；保留时间0.57min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.68(br.s.，1H)，9.72-9.64(m，1H)，9.09-8.97(m，2H)，8.62(d，J＝2.2Hz，2H)，8.35-8.18(m，3H)，7.93(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(br.s.，1H)，7.32(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)。
化合物28：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物28。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到呈黄色固体状的6-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈28(0.22g，0.633mmol，产率81％)。LCMS：m/z＝348.1[M+H]+；保留时间1.35min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.79-8.83(m，1H)8.53-8.57(m，1H)8.41-8.47(m，1H)8.07-8.13(m，3H)7.56-7.72(m，3H)7.18-7.24(m，1H)6.33-6.66(m，1H)。
化合物29：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于18的方式采用方案6(方法A)中所述的实验操作从28合成化合物29。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的6-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺29(45mg，0.123mmol，产率28.5％)。LCMS m/z＝366.2[M+H]+；保留时间1.58min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36-9.43(m，1H)8.76-8.82(m，1H)8.32(s，1H)7.98-8.11(m，3H)7.8(s，1H)7.63-7.70(m，1H)7.51-7.62(m，2H)7.4(s，1H)7.09-7.15(m，1H)6.36-6.69(m，1H)。
化合物30：6-(6'-乙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和2-溴-6-乙基吡啶反应来合成化合物30。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-乙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈30(2.4mg，产率1％)。LCMS m/z＝326.1[M+H]+；保留时间1.46min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02-9.05(m，1H)8.75-8.78(m，1H)8.70-8.72(m，1H)8.31-8.36(m，1H)8.04-8.08(m，2H)7.94-7.99(m，1H)7.85-7.90(m，1H)7.49-7.52(m，1H)7.41-7.44(m，1H)2.57-2.66(m，2H)0.76-0.83(m，3H)。
化合物31：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈：
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使1A和2-溴-6-异丙基吡啶反应来合成化合物31。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-异丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈31(150mg，4.4mmol，产率45％)。LCMS：m/z＝340.1[M+H]+；保留时间1.58min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76-8.80(m，1H)，8.43-8.50(m，2H)，8.05-8.11(m，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.26(dd，J＝1.76，9.29Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.76，5.77Hz，1H)，2.68(td，J＝1.63，3.76Hz，1H)，0.64(d，J＝7.03Hz，6H)。
化合物32：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从31合成化合物32。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-异丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺32(59.7mg，0.164mmol，产率55.6％)。LCMS：m/z＝358.2[M+H]+；保留时间1.15min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(d，J＝6.85Hz，6H)，7.44-7.36(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.28-2.18(m，2H)，2.03(dd，J＝1.59，7.70Hz，1H)，1.71(s，1H)，1.26(dd，J＝1.71，4.65Hz，1H)，0.69(dd，J＝0.98，1.71Hz，1H)。
化合物33：6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从17合成化合物33。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-甲氧基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺33(53mg，0.150mmol，产率24.6％)。LCMS：m/z＝346.1[M+H]+；保留时间1.06min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.42(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.78-8.70(m，1H)，8.34(s，1H)，8.00-7.71(m，3H)，7.63-7.52(m，3H)，7.34(br.s.，1H)，7.15(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，3.03(s，3H)。
化合物34：6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使1A和2-溴-6-环丙基吡啶反应来合成化合物34。通过制备型HPLC(条件F)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-环丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈34(100mg，2.96mmol，产率30.2％)。LCMS：m/z＝338.1[M+H]+；保留时间1.65min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.76(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.16(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，1.82(ddd，J＝12.5，8.3，4.6Hz，1H)，0.48-0.41(m，2H)，0.03-0.08(m，2H)。
化合物35：6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从34合成化合物35。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-环丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺35(16.3mg，0.045mmol，产率30.6％)。LCMS：m/z＝356.1[M+H]+；保留时间1.29min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(d，J＝0.7Hz，1H)，9.00(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.21(dd，J＝7.7，1.6Hz，2H)，8.06-7.92(m，2H)，7.90-7.75(m，2H)，7.60(br.s.，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.29(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，2.13-1.94(m，1H)，0.72-0.56(m，2H)，0.22-0.13(m，2H)。
化合物36：6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和6-溴-2-氟吡啶反应来合成化合物36。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈36(130mg，4.12mmol，产率52.4％)。LCMS：m/z＝316.1[M+H]+；保留时间1.35min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.75(s，1H)，8.42-8.29(m，2H)，8.11(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)。
化合物37：6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从36合成化合物37。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺37(13.5mg，0.040mmol，产率12.6％)。LCMS：m/z＝334.1[M+H]+；保留时间1.06min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(dd，J＝0.98，1.96Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.59，4.77Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.01-8.09(m，2H)，7.89-7.99(m，1H)，7.77(dd，J＝2.32，7.21Hz，1H)，7.56-7.68(m，2H)，7.36(br.s.，1H)，7.06-7.15(m，2H)。
化合物38：6-(6'-(苄基氧基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使1A和2-(苯甲氧基)-6-溴吡啶反应来合成化合物38。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(苯甲氧基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈38(24.1mg，0.06mmol，15.21％)。LCMS m/z＝404.1[M+H]+；保留时间1.97；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.07(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.1，7.3Hz，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.29-7.20(m，4H)，6.95-6.87(m，2H)，6.81(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，4.31(s，2H)。
化合物39：6-([2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于18的方式采用方案6(方法A)中所述的实验操作从13合成化合物39。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗化合物，得到6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺39(14.3g，0.045mmol，产率13.3％)。LCMS：m/z＝316.2[M+H]+；保留时间1.22min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.75(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.27(d，J＝4.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.95(bs，1H)，7.83-7.90(m，2H)，7.61(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(bs，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.03(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)
化合物40：6-(6'-乙酰基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使1A和1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮反应来合成化合物40。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-乙酰基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈40(6.5mg，0.019mmol，4.9％)。LCMS：m/z＝340.1[M+H]+；保留时间1.38；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.73(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.33(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.86(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.24(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，1.72(s，3H)。
方案8：
化合物41：6-(6'-6-(6'-(2-羟基丙-2-基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在0℃向化合物40(0.09g，0.265mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.086mL，0.292mmol)的3.4M溶液，并搅拌反应混合物2h。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到粗残余物。其通过制备型HPLC(条件N)来进行纯化，得到6-(6’-(2-羟基丙-2-基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈41(7.1mg，0.020mmol，产率7.46％)。LCMS：m/z＝356.1[M+H]+；保留时间1.05；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.77(s，1H)，8.51-8.51(m，1H)，8.48(dd，J＝0.92，1.59Hz，1H)，8.05(d，J＝7.76Hz，1H)，7.84-7.94(m，2H)，7.74-7.77(m，1H)，7.50-7.64(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，1.81(s，1H)，0.76(s，6H)。
化合物42：6-(4',6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使1A和2-溴-4,6-二甲基吡啶反应，然后类似于19采用方案7(方法B)中所述的实验操作使所得氰基化合物水解，来合成化合物42。通过制备型HPLC(条件P)来纯化粗残余物，得到6-(4’,6’-二甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺42(42.6mg，0.122mmol，产率39.6％)。LCMS：m/z＝344.2[M+H]+；保留时间1.56min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.39(d，J＝0.7Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.6Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.37(br.s.，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.96(s，1H)，2.29(s，3H)，2.02(s，3H)。
化合物44：N-(3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-6-基)甲磺酰胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使1A和N-(6-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺[参考文献：WO2011141848A1/Organic&Biomolecular Chemistry(2015),13(25),7050-7066]反应来合成化合物44。通过制备型HPLC(方法：N)来纯化粗残余物，得到呈黄色固体状的N-(3’-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2’-联吡啶]-6-基)甲磺酰胺44(0.07g，0.179mmol，产率22.8％)。LCMS：m/z＝391.1[M+H]+；保留时间1.03min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.31(s，1H)8.68-8.89(m，1H)8.55-8.58(m，1H)8.41-8.44(m，1H)8.08-8.14(m，1H)7.82-7.89(m，1H)7.60-7.67(m，2H)7.55-7.59(m，1H)7.07-7.13(m，1H)6.87-6.92(m，1H)2.72-2.76(m，3H)。
方案9：
化合物3AA：6-(6'-氯-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使1A和2-氯-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物3AA。通过硅胶色谱(40g柱，用20-30％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到呈无色液体状的6-(6’-氯-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈3AA(0.25g，0.460mmol，产率29.3％)。LCMS：m/z＝332.2[M+H]+；保留时间2.46min；条件E。
化合物45：N-(3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27.6mg，0.030mmol)加入到6-(6’-氯-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈3AA(100mg，0.301mmol)、乙酰胺(26.7mg，0.452mmol)、4,5-二(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨乙酰胺(34.9mg，0.060mmol)和Cs2CO3(196mg，0.603mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在100℃加热12h。使混合物冷却至室温，并通过垫过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并减压蒸发合并的滤液，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到N-(3’-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2’-联吡啶]-6-基)乙酰胺45(17.4mg，0.048mmol，产率15.8％)。LCMS：m/z＝355.1[M+H]+；保留时间1.22min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.14(s，1H)，8.76(d，J＝4.5Hz，1H)，8.66-8.57(m，1H)，8.46(s，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67-7.50(m，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12-6.94(m，1H)，1.95(s，3H)。
化合物46：6-(6'-氯-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作由3AJ合成化合物46。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到6-(6’-氯-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺46(7.3mg，0.020mmol，产率5.6％)。LCMS：m/z＝350.1[M+H]+；保留时间1.13min；条件C。1H NMR 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝0.7Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.2，1.8Hz，1H)。
方案10：
化合物47：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
以类似于化合物13的方式采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使3AD(参考文献：WO 2015157093 A1/WO 2014055955 A1)和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物47。通过制备型HPLC(方法：I)来纯化粗残余物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶47(17mg，0.069mmol，产率15.80％)。LCMS：m/z＝287.1[M+H]+；保留时间1.16min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，2.13(s，3H)。
化合物48：6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使3AD和6-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶反应来合成化合物48。通过制备型HPLC(方法I)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(二氟甲基)-5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶48(6.8mg，0.020mmol，产率3.3％)。LCMS：m/z＝341.1[M+H]+；保留时间1.43min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.76(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.10(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.89(s，1H)，7.64(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42-7.34(m，1H)，6.92-6.56(m，2H)。
方案11：
化合物49：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使4(参考文献：WO 2015157093 A1和WO2014055955 A1)和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物49。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈49(242mg，0.0604mmol，产率62.9％)。LCMS：m/z＝349.1[M+H]+；保留时间1.53min。条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，8.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝9.5Hz，1H)，6.26(s，1H)。
方案12：
化合物50：6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案5(方法E)中所述的实验操作通过使4和2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物50。通过制备型HPLC(条件L)来纯化粗产物，得到6-(6’-甲氧基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈50(125mg，0.35mmol，产率44.8％)。LCMS：m/z＝329.2[M+1]+；保留时间1.54min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.89(d，J＝9.5Hz，2H)，7.77-7.63(m，1H)，7.45(d，J＝5.9Hz，1H)，7.33-7.21(m，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，6.42-6.19(m，1H)，2.91(s，3H)。
化合物51：6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺：
由50并采用方案6(方法A)中所述的实验操作来合成化合物51。通过制备型HPLC条件L)来纯化粗残余物，得到化合物51(28.9mg，0.083mmol，产率27.1％)。LCMS：m/z＝347.2[M+H]+；保留时间1.02min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88-8.82(m，1H)，8.29-8.19(m，3H)，7.89-7.82(m，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.37(s，1H)，6.77-6.71(m，1H)，2.89(s，3H)。
化合物52：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作由5合成化合物52。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺52(38.7mg，0.105mmol，产率36.4％)。LCMS：m/z＝367.2[M+H]+；保留时间1.18min.；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.32-8.21(m，4H)，8.15(s，1H)，7.75(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，6.39(s，1H)。
化合物53：6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使4和2-溴-5-氟吡啶反应来合成化合物53。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈53(220mg，0.58mmol，产率34.3％)。LCMS＝m/z 317.1[M+H]+；保留时间1.24min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.27-8.22(m，3H)，8.20-8.16(m，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.71(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.33(d，J＝9.5Hz，1H)。
化合物54：6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用方案6(方法A)中所述的实验操作从53合成化合物54。制备型HPLC(条件M)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺54(10.3mg，0.031mmol，产率6.4％)。LCMS：m/z＝335.1[M+H]+；保留时间0.77min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.26(s，3H)，8.22-8.18(m，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.87(td，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.70(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.30-7.26(m，1H)。
化合物55：6-(5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使4和2-溴-5-甲基吡啶反应来合成化合物55。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈55(65mg，0.2mmol，产率21.5％)。LCMS：m/z＝313.1[M+H]+；保留时间1.42min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16-8.09(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，2.27(s，3H)。
化合物56：6-(5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从55合成化合物56。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到6-(5’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺56(12mg，0.036mmol，产率28.4％)。LCMS：m/z＝331.1[M+H]+；保留时间1.04min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.24(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝9.5Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(br.s.，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.8，4.8Hz，2H)，7.21(d，J＝9.5Hz，1H)，2.27(s，3H)。
化合物57：6-(6'-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使4和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物57。通过制备型HPLC(条件Q)来纯化粗残余物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈57(3.4mg，10.89μmol，产率2.8％)。LC-MS：m/z＝313.2[M+H]+；保留时间1.40min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92-8.86(m，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.26-8.20(m，1H)，8.18-8.11(m，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，1.87(s，3H)。
化合物58：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从57合成化合物58。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺58(5.1mg，0.015mmol，产率12.1％)。LC-MS：m/z＝331.1[M+H]+；保留时间1.01min；条件C，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15-9.10(m，1H)，8.54-8.45(m，3H)，8.22-8.17(m，1H)，8.07(s，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.56(d，J＝9.5Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，2.15(s，3H)。
化合物59：6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使4和2-溴-4-氟吡啶反应来合成化合物59。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物59(4.3mg，0.013mmol，产率3.1％)，LC-MS：m/z＝317[M+H]+；保留时间1.41min；条件C，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.93-8.89(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，8.27-8.19(m，3H)，8.03-7.97(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)。
化合物60：6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从59合成化合物60。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物60(7.9mg，0.023mmol，产率18.3％)。LC-MS：m/z＝335.1[M+H]+；保留时间1.03min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93-8.87(m，1H)，8.32-8.20(m，4H)，7.98-7.92(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.34(d，J＝9.3Hz，2H)。
化合物61：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使4和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物61。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物61(140mg，0.424mmol，产率54.2％)。LCMS：m/z＝331.1[M+H]+；保留时间1.59min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.25(d，J＝9.5Hz，1H)，8.17-8.09(m，2H)，7.77(t，J＝9.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝9.5Hz，1H)，1.86(d，J＝2.7Hz，3H)。
化合物43：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从61合成化合物43。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺43(20mg，0.057mmol，产率19.0％)。LCMS：m/z＝349.1；保留时间1.13min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.26-8.20(m，2H)，8.03(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，7.82-7.58(m，4H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，1.88(d，J＝2.7Hz，3H)。
化合物63：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案2(方法B)中所述的实验操作从4和2-溴-6-异丙基吡啶合成化合物63。通过制备型HPLC(条件F)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-异丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈63(125mg，3.67mmol，产率37.5％)。LCMS：m/z＝341.1[M+H]+；保留时间1.64min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.87-8.91(m，1H)，8.58(s，1H)，8.28(d，J＝9.54Hz，1H)，8.12-8.17(m，1H)，8.01-8.06(m，1H)，7.84-7.91(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.39(d，J＝9.04Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，2.68(td，J＝1.95，3.64Hz，1H)，0.58(d，J＝7.03Hz，6H)。
化合物64：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从4合成化合物64。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-异丙基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺64(34.9mg，0.096mmol，32.8％)。LCMS：m/z＝359.2[M+H]+；保留时间1.13min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(dd，J＝1.59，4.77Hz，1H)，1.82-1.72(m，3H)，2.09-2.04(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，2.33(dd，J＝4.77，7.70Hz，2H)，2.65-2.57(m，2H)，2.84(dd，J＝0.98，7.83Hz，1H)，7.48-7.40(m，1H)，9.49(d，J＝6.85Hz，6H)。
化合物65：6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
采用方案4(方法D)中所述的实验操作通过使4和6-溴-2-氟吡啶反应来合成化合物65。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈65(1.4mg，4.38μmol，产率0.38％)。LCMS：m/z＝317.1[M+H]+；保留时间1.41min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(dd，J＝1.71，4.65Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.31(d，J＝9.54Hz，1H)，8.17-8.22(m，1H)，8.15(d，J＝8.07Hz，1H)，8.08-8.13(m，1H)，7.73(dd，J＝4.89，7.83Hz，1H)，7.47(d，J＝9.54Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)。
方案13：
化合物6B：N-(叔丁基)-6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
采用方案5化合物17中所述的实验操作通过使6A(参考文献：WO 2013064984 A1)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(参考文献：WO 2015157093A1/WO 2015044172 A1/WO 2014055955 A1)反应来合成化合物6B。通过硅胶色谱(24g柱，用20-60％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物6B(180mg，0.59mmol，产率16.1％)。LCMS：m/z＝301.2[M-H]+；保留时间2.13min；条件E。
化合物6C：N-(叔丁基)-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使6B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物6C。通过硅胶色谱(柱，用20％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到N-(叔丁基)-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺6C(0.07g，0.20mmol，39.3％)。LCMS：m/z＝358.2[M+H]+；保留时间1.73；条件E。
化合物66：2,2,2-三氟-N-(6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
将N-(叔丁基)-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺6C(0.05g，0.140mmol)和TFA(2mL，26.0mmol)的混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发TFA，并通过制备型HPLC(条件N)来纯化残余物。合并含有产物的馏分，并减压浓缩，得到2,2,2-三氟-N-(6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺66(5.7mg，0.14mmol，产率9.7％)。LCMS：m/z＝398.1[M+H]+；保留时间1.27；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.63(br s，1H)，8.75-8.81(m，1H)，8.39(br s，1H)，7.98-8.06(m，2H)，7.59-7.75(m，5H)，7.14-7.19(m，1H)，2.12(s，3H)。
方案14：
化合物67：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
向6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈7A(100mg，0.321mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(2mL)混合物中的溶液中加入LiOH(61.5mg，2.57mmol)。将反应混合物在80℃加热4h。然后用水(20mL)稀释反应混合物，用1.5N HCl水溶液酸化至pH-5.0，并穿过床。将滤液蒸发至干燥。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸67(4.4mg，0.013mmol，产率4.1％)。LCMS：m/z＝330.1[M+H]+；保留时间1.02min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(dd，J＝0.98，1.71Hz，1H)，8.75(dd，J＝1.59，4.77Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.98(dd，J＝1.47，7.83Hz，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.50-7.64(m，3H)，7.05-7.16(m，2H)，2.09(s，3H)。
化合物68：N-(2,2-二氟乙基)-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向化合物67(0.1g，0.303mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.23g，0.605mmol)和DIPEA(0.16mL，0.908mmol)，接着加入2,2-二氟乙胺(29.4mg，0.363mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。减压浓缩反应混合物，得到粗残余物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到呈淡黄色固体状的N-(2,2-二氟乙基)-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺68(3.2mg，8.05μmol，产率2.7％)。LCMS：m/z＝394.1[M+H]+；保留时间1.40min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(dd，J＝1.00，2.01Hz，1H)，8.87(t，J＝6.02Hz，1H)，8.75(dd，J＝1.51，4.52Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.08-7.17(m，1H)，5.95-6.29(m，1H)，3.63-3.76(m，2H)，2.09(s，3H)。
化合物69：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使67和2,2,2-三氟乙胺反应来合成化合物69。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺69(2.1mg，5.05μmol，产率1.7％)。LCMS：m/z＝412.1[M+H]+；保留时间1.53min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32-9.36(m，1H)，9.08(t，J＝6.53Hz，1H)，8.75(dd，J＝1.76，4.77Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.97-8.02(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.09-7.18(m，2H)，4.05-4.16(m，2H)，2.08(s，3H)。
化合物70：N-(2-甲氧基乙基)-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使67和2-甲氧基乙胺反应来合成化合物70。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的N-(2-甲氧基乙基)-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺70(1.7mg，4.34μmol，产率1.4％)。LCMS：m/z＝388.2[M+H]+；保留时间1.3min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(dd，J＝1.00，2.01Hz，1H)，8.73-8.76(m，1H)，8.56(d，J＝4.02Hz，1H)，8.33(d，J＝8.03Hz，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.14(d，J＝7.53Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，3.40-3.49(m，4H)，3.28(s，3H)，2.10(s，3H)。
化合物71：N-(2H3)甲基-6-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使67和(2H3)甲胺反应来合成化合物71。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物71(0.4mg，1.120μmol，产率0.4％)。LCMS：m/z＝347.1[M+H]+；保留时间0.90min；条件D。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，8.74(dd，J＝1.59，4.77Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(dd，J＝1.59，7.70Hz，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.53(d，J＝9.05Hz，1H)，7.13(d，J＝7.83Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.71，9.29Hz，1H)，2.08(s，3H)。
化合物72：甲基-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使67和甲胺反应来合成化合物72。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物72(2.4mg，6.64μmol，产率2.2％)。LCMS：m/z＝344.1[M+H]+；保留时间1.22min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(dd，J＝1.00，2.01Hz，1H)，8.73-8.76(m，1H)，8.40-8.46(m，1H)，8.26(s，1H)，7.98(dd，J＝1.76，7.78Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.14(d，J＝7.53Hz，1H)，7.04-7.10(m，1H)，2.79(d，J＝4.52Hz，3H)，2.09(s，3H)。
方案15：
化合物73：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向57(0.02g，0.064mmol)于水(5mL)中的溶液中加入KOH(0.018g，0.32mmol)。经5min将反应混合物加热至95℃，并搅拌18h。使反应混合物冷却至室温，过滤出沉淀的固体，并用1N HCl水溶液将滤液酸化至pH 6。通过烧结漏斗过滤沉淀产物，并在真空下干燥，得到粗残余物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸73(8.7mg，0.026mmol，产率41.0％)。LCMS：m/z＝332.1[M+H]+；保留时间0.71min；条件C，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.94(bs，1H)，8.89-8.86(m，1H)，8.32(s，1H)，8.13(s，2H)，8.01-7.95(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，1.97(s，3H)。
化合物74：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使73和氧杂环丁-3-胺反应来合成化合物74。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗产物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺6M(11.3mg，0.029mmol，产率16.15％)。LCMS：m/z＝387.2[M+H]+；保留时间1.07min；条件C，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89-8.86(m，1H)，8.69-8.66(m，1H)，8.28(s，2H)，8.26-8.21(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.76(s，2H)，4.38(s，2H)，1.86(s，3H)。
化合物75：N-环丙基-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用在方案14中对68所述的实验操作通过使73和环丙基胺反应来合成化合物75。通过HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到N-环丙基-6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺75(7.6mg，0.020mmol，产率16.8％)。LCMS：m/z＝371.2[M+H]+；保留时间1.26min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90-8.83(m，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，3H)，8.15-8.10(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，1.85(s，3H)，0.75-0.69(m，2H)，0.39-0.33(m，2H)。
方案16：
化合物9B：N-(6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
向化合物9A(参考文献：US 2009/0163489A1)(0.315g，1.24mmol)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(参考文献WO 2015157093 A1/WO2015044172 A1/WO 2014055955 A1)(0.445，1.86mmol)于1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(0.394g，3.72mmol)。使反应混合物脱气3min，然后向其中加入Pd(PPh3)4(0.143g，0.124mmol)，并将所得混合物在100℃加热12h。然后通过垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并减压蒸发合并的滤液，得到粗化合物。其经由硅胶色谱(24g柱，用60％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺9B(211mg，0.736mmol，产率59.4％)。LCMS：m/z＝385.0[M+H]+；保留时间1.49min；条件C。
化合物76：N-(6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使9B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物76。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-(6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺76(7.6mg，0.022mmol，产率12.4％)。LCMS：m/z＝344.1[M+H]+；保留时间1.17min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.65(s，1H)，8.70-8.71(m，1H)，8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)2.15(s，3H)，2.07(s，3H)。
化合物77：N-(6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使9B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物77。通过制备型HPLC(条件G)来纯化粗化合物，得到N-(6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺77(27.3mg，0.073mmol，产率21.0％)。LCMS：m/z＝362.1[M+H]+；保留时间1.29min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.8(s，1H)，8.72(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)。
方案17：
化合物10B：6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
采用在方案12中对50所述的实验操作通过使10A(参考文献：WO 2015086526 A1、WO 2011050245 A1和WO 2009112651 A1)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(参考文献：WO 2015157093 A1、WO 2015044172 A1和WO 2014055955 A1)反应来合成化合物10B。通过硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分，并减压浓缩，得到6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10B(0.5g，1.65mmol，产率55.7％)。LCMS：m/z＝302.1[M+H]+；保留时间2.21min；条件E。
化合物10C：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使10B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶和二(三丁基锡)反应来合成化合物10C。通过硅胶色谱(24g柱，用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分，并减压浓缩，得到6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10C(0.05g，0.133mmol，产率25.1％)。LCMS：m/z＝377.2[M+H]+；保留时间1.50min；条件E。
化合物78：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10C(0.05g，0.133mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入氨(1mL，2.5M)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并通过制备型HPLC(条件N)纯化残余物，得到化合物78(1.5mg，4.32μmol，产率3.3％)。LCMS：m/z＝348.2[M+H[+；保留时间1.13min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(dd，J＝1.31，4.68Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.99(dd，J＝1.35，7.76Hz，1H)，7.75-7.81(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.59(dd，J＝4.71，7.76Hz，1H)，7.36-7.46(m，2H)，6.92(dd，J＝9.45，1.62Hz，1H)，2.07(d，J＝2.75Hz，3H)。
化合物10E：6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使10B和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶和二(三丁基锡)反应来合成化合物10E。通过硅胶色谱(12g，柱，用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗残余物。合并含有产物的馏分，并减压蒸发，得到6-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10E(0.2g，产率48.7％)。LCMS：m/z＝413.3[M+H]+；保留时间1.14min.；条件B。
化合物79：6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
采用对78的合成所述的实验操作通过使10E和氨反应来合成化合物79。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到化合物79(6.5mg，0.017mmol，6.9％)。LCMS m/z＝384.1[M+H]+；保留时间1.40min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78-8.83(m，1H)，8.57-8.60(m，1H)，8.26(s，2H)，8.17-8.23(m，1H)，8.03-8.07(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，6.88-6.94(m，1H)。
化合物10G：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使10B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物10G。通过硅胶色谱(12g柱，用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分，并减压浓缩，得到化合物10G(0.06g，0.17mmol，产率38.9％)。LCMS：m/z＝359.2[M+H]+；保留时间1.39min；条件E。
化合物80：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
采用对78的合成所述的实验操作通过使10G和氨反应来合成化合物80。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺80(21.5mg，产率11.46％)。LCMS：m/z＝330.1[M+H]+；保留时间1.13min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73-8.77(m，1H)，8.58(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97-8.02(m，1H)，7.64-7.79(m，3H)，7.57-7.63(m，1H)，7.40(d，J＝9.35Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.88-6.93(m，1H)，2.11(s，3H)。
方案18：
化合物11C：6-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用在方案16中对9B所述的实验操作通过使11A’(参考文献：WO2013171640A1)和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈11B反应来合成化合物11C。经由硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分并蒸发，得到呈白色固体状的化合物11C(0.32g，1.17mmol，产率45.3％)。LCMS：m/z＝273.2[M+H]+；保留时间1.73min；条件E。
化合物81：6-(5-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在氮气下向6-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈11C(0.05g，0.183mmol)和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.070g，0.183mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的脱气溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.127g，0.110mmol)。将反应混合物在微波烘箱中在120℃搅拌1h，获得粗残余物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到呈灰白色固体状的6-(5-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈81(4.5mg，0.014mmol，产率7.5％)。LCMSm/z＝330.1[M+H]+；保留时间1.55min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77-8.80(m，1H)8.68-8.71(m，1H)8.48(s，1H)8.11(dd，J＝9.29，2.76Hz，1H)7.61-7.78(m，3H)7.15-7.24(m，2H)2.10(s，3H)。
化合物82：6-(5-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从81合成化合物82。通过制备型HPLC(条件I)来纯化粗残余物，得到化合物82(22mg，0.063mmol，产率17.38％)。LCMSm/z＝348.1[M+H]+；保留时间0.84min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(d，J＝0.73Hz，1H)8.32(s，1H)8.02(dd，J＝9.29，2.93Hz，1H)7.86-7.96(m，1H)7.94(br.s.，1H)7.70(d，J＝15.41Hz，1H)7.28-7.45(m，1H)7.36(br.s.，1H)7.07-7.09(m，2H)2.08(s，3H)。
化合物83：6-(6'-(二氟甲基)-5-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使11C和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物9F。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物83(65mg，0.18mmol，产率97％)。LCMS：m/z＝366.1[M+H]+；保留时间1.73min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(d，J＝2.69Hz，1H)8.65(d，J＝0.73Hz，1H)8.47(s，1H)8.00-8.14(m，3H)7.55-7.66(m，2H)7.16(dd，J＝9.17，1.83Hz，1H)6.32-6.62(m，1H)。
化合物84：6-(6'-(二氟甲基)-5-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用方案7(方法B)中所述的实验操作从83合成化合物84。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物84(7mg，0.018mmol，产率13.3％)。LCMS：m/z＝384.1[M+H]+；保留时间1.12min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.41(s，1H)8.81(d，J＝2.69Hz，1H)8.32(s，1H)8.03-8.12(m，2H)7.97(d，J＝7.83Hz，2H)7.52-7.62(m，2H)7.36(br.s.，1H)7.15(dd，J＝9.17，1.83Hz，1H)6.35-6.68(m，1H)。
化合物85：6-(5,5'-二氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使11C和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应，并类似于19采用方案7(方法B)中所述的实验操作使所得氰基化合物水解，来合成化合物85。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物85(12mg，0.033mmol，产率19.1％)。LCMS：m/z＝366.1[M+H]+；保留时间1.32min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.39(d，J＝0.73Hz，1H))8.77(d，J＝2.4Hz，1H)8.32(s，1H)8.02(dd，J＝9.29，2.93Hz，1H)7.86-7.96(br.s.，1H)7.70(m，1H)7.36(br.s.，1H)7.07-7.09(m，1H)2.08(s，3H)
方案19：
化合物12A’：6-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用如方案16中所示对9B所述的实验操作通过使11B和(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)硼酸反应来合成中间物12A’。通过硅胶色谱(40g柱，用20-30％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的化合物12A’(150mg，0.497mmol，产率31.5％)。LCMS：m/z＝269[M+H]+；保留时间1.7min；条件E。
化合物86：6-(6,6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使12A’和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物86。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到6-(6,6’-二甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈86(85mg，0.149mmol，产率57.2％)。LCMS：m/z＝326.1[M+H[+；保留时间1.45min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.14(m，2H)，2.61(s，3H)，2.13(s，3H)。
化合物87：6-(6,6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
类似于19采用方案7(方法B)中所述的实验操作从86合成化合物87。通过制备型HPLC(条件O)来纯化粗残余物，得到6-(6,6’-二甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈87(16.9mg，0.049mmol，产率24.6％)。LCMS：m/z＝344.2[M+H]+；保留时间1.17min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(d，J＝1.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.91-7.81(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.34(br.s.，1H)，7.15-7.03(m，2H)，2.60(s，3H)，2.12(s，3H)。
化合物88：6-(6'-(二氟甲基)-6-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使12A’和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应，然后类似于19采用方案7(方法B)中所述的实验操作使所得氰基化合物水解，来合成化合物88。通过制备型HPLC(条件H)来纯化粗残余物，得到化合物88(14.1mg，0.036mmol，产率19.8％)。LCMS：m/z＝380.2[M+H]+；保留时间1.33min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97-7.85(m，3H)，7.61-7.45(m，3H)，7.38-7.25(m，1H)，7.08(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，6.69-6.32(m，1H)，2.62(s，3H)。
方案20：
化合物13B：N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
在50mL烧瓶中，在氮气下使3-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶13A(参考文献：WO2015052264 A1)(0.3g，1.15mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(0.44g，173mmol)和乙酸钾(0.19g，2.3mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液脱气10min，随后在氮气下加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.094g，0.115mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。其用水(8mL)淬灭，并分离有机层。用乙醚(3×20mL)反萃取水层。用水(2×20mL)、盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到呈棕色固体状的化合物13B(0.25g，0.813mmol，产率70.6％)，其未经纯化即进行下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.76-7.90(m，1H)7.47-7.56(m，1H)1.27(s，12H)。
化合物13C：6-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用在方案16中对67所述的实验操作通过使13B和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈11B反应来合成化合物13C。通过硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗残余物，得到呈白色固体状的6-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈13C(0.2g，062mmol，产率57.2％)。LCMS：m/z＝323.0[M+H]+；保留时间2.43min；条件E。
化合物89：6-(6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
采用在方案18中对81所述的实验操作通过使13C和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物89。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物89(0.15g，0.395mmol，63.8％)。LCMS m/z＝380.1[M+H]+；保留时间1.95min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.72(s，1H)8.48(s，1H)8.37(d，J＝8.07Hz，1H)8.13(d，J＝8.07Hz，1H)7.66-7.82(m，3H)7.20-7.31(m，2H)2.14(s，3H)。
化合物90：6-(6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于19采用方案7(方法B)中所述的实验操作从89合成化合物90。通过制备型HPLC(条件K)来纯化粗残余物，得到化合物90(11mg，0.027mmol，产率8.66％)。LCMS m/z＝398.1[M+H]+；保留时间1.19min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.45(s，1H)8.30-8.35(m，2H)8.10(d，J＝8.07Hz，1H)7.95(br.s.，1H)7.72-7.79(m，1H)7.60(dd，J＝8.56，6.11Hz，2H)7.39(br.s.，1H)7.10-7.23(m，2H)2.14(s，3H)。
方案21：
化合物14B：3-溴-2-氯异烟酸甲酯
在0℃在氮气下向3-溴-2-氯异烟酸14A(1g，4.23mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中滴加SOCl2(2.0mL，27.4mmol)，并使反应混合物在80℃搅拌5h。减压蒸发反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈浅棕色油状的化合物14B(0.8g，3.19mmol，产率76％)。LCMS：m/z＝252.2[M+H]+；保留时间0.9min；条件B。
化合物14D：2-氯-3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)异烟酸甲酯
采用方案5(方法E)中所述的实验操作通过使14B和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈14C反应来合成化合物14D。通过硅胶色谱(24g柱，用2-4％甲醇/氯仿的梯度洗脱)来纯化粗化合物，得到呈淡黄色固体状的化合物14D(0.25g，0.799mmol，产率40.0％)。LCMS m/z 313.3[M+H[+；保留时间0.75min；条件B。
化合物91：3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸甲酯
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使14D和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物91。通过制备型HPLC(方法：N)来纯化粗残余物，得到化合物91(215mg，产率77％)。LCMS：m/z＝370.1[M+H]+；保留时间1.22min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.93-8.91(m，1H)，8.40(s，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.08-7.07(m，1H)，7.40(d，J＝8.00Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.00(s，3H)。
化合物92：6-(4-(羟基甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在0℃向3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸甲酯91(0.05g，0.135mmol)于甲醇(0.5mL)四氢呋喃(0.5mL)的混合物中的搅拌溶液中加入NaBH4(5.12mg，0.135mmol)，搅拌10分钟，并使反应混合物在室温搅拌1h。用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用盐水(1×10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(条件N)来纯化残余物，得到6-(4-(羟甲基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈92(6mg，产率12％)；LCMS：m/z＝342.1[M+H]+；保留时间1.11min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.74(d，J＝4.00Hz，1H)，8.43(s，2H)，7.76-7.60(m，4H)，7.37-7.40(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，5.4(bs，1H)4.37-4.40(m，2H)，1.99(s，3H)。
化合物14G：6-(4-甲酰基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在0℃在氮气下向6-(4-(羟甲基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈92(0.05g，0.527mmol)于CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(0.093g，0.22mmol)，并使反应混合物在室温搅拌1h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM(2×250mL)萃取，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗6-(4-甲酰基-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈14G(0.053g，0.016mmol，产率11.5％)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：m/z＝340.1[M+H[+；保留时间0.54min；条件B。
化合物93：6-(4-(二氟甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在-78℃在氮气下向6-(4-甲酰基-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈14G(0.2g，0.589mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中滴加DAST(0.156mL，1.179mmol)。使反应混合物在室温搅拌4h。使反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC使用(条件N)来纯化，得到6-(4-(二氟甲基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈93(115mg，0.30mmol，产率53％)；LCMS：m/z＝362.1[M+H]+；保留时间1.54min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(d，J＝4.00Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.46(s，1H)，7.83(d，J＝4.00Hz，1H)，7.67-7.70(m，3H)，7.35-7.37(m，1H)，6.88-7.14(m，2H)，2.00(s，3H)。
化合物94：6-(4-(二氟甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从93合成化合物94。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗产物，得到6-(4-(二氟甲基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺94(9.1mg，0.024mmol，产率8.7％)。LCMS：m/z＝380.1[M+H]+；保留时间1.09min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，1H)8.94(d，J＝8.00Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.01-7.82(m，2H)，7.57-7.68(m，3H)，7.25-7.40(m，2H)，6.77-7.01(m，2H)，2.01(s，3H)。
方案22：
化合物15B：5-溴-6-氯吡啶-2-胺
在室温向6-氯吡啶-2-胺13A(参考文献：WO2014055955A1)(1.0g，7.78mmol)于DMF(10mL)中的溶液中分批加入NBS(1.384g，7.78mmol)，并继续搅拌2h。然后减压蒸发反应混合物，得到粗残余物。向此中加入氨水(60mL，25％溶液)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发滤液，得到粗残余物，其通过硅胶色谱(24g柱，用27-29％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化，得到呈棕色固体状的5-溴-6-氯吡啶-2-胺15B(0.4g，1.928mmol，产率24.79％)。LCMS：m/z＝207.0[M+H]+；保留时间1.74min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)。
化合物15C：N-(5-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酰胺
将5-溴-6-氯吡啶-2-胺15B(0.37g，1.784mmol)于Ac2O(5mL，53.0mmol)中的溶液在室温搅拌1h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，搅拌20min，并过滤所获得的沉淀，得到N-(5-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酰胺15C(0.33g，1.323mmol，产率74.2％)。LCMS：m/z＝249.0[M+H]+；保留时间1.86min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.94(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，2.09(s，3H)。
化合物15D：N-(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
类似于如方案20中所示的13B由N-(5-溴-6-氯吡啶-2-基)乙酰胺15C合成化合物15D。粗产物N-(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺15D(0.29g，产率46.2％)未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS：m/z＝295.2[M-H]+；保留时间1.27min；条件C。
化合物15E：N-(6-氯-5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使N-(6-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺15D和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈11B反应来合成化合物15E。粗产物15E(0.18g，产率16％)未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS：m/z＝310.2[M-H]+；保留时间0.65min；条件C。
化合物15F：N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使N-(6-氯-5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺15E和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物15F。粗产物N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-6-基)乙酰胺15F(0.04g，产率18.8％)未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS：m/z＝369.5[M-H]+；保留时间0.54min；条件D。
化合物95：6-(6-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从15F合成化合物95。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗产物，得到6-(6-乙酰胺基-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺95(6.6mg，0.017mmol，产率15.7％)。LC-MS：m/z＝387.2[M+H]+；保留时间1.08min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.79-10.73(m，1H)，9.38-9.32(m，1H)，8.31(s，1H)，8.26-8.21(m，1H)，7.97(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.48-7.28(m，2H)，7.19-7.05(m，2H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)。
方案23：
化合物16B：N-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酰胺
采用在方案22中用于化合物15C的实验操作从5-溴-6-氯吡啶-3-胺16A合成化合物16B，得到呈棕色固体状的N-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酰胺16B(0.25g，1.002mmol，产率49.5％)。LCMS：m/z＝249.0[M+H]+；保留时间1.53min；条件E。
化合物16C：N-(6-氯-5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酰胺
采用方案5(方法E)中所述的实验操作通过使N-(5-溴-6-氯吡啶-3-基)乙酰胺16B和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈反应来合成化合物16C。通过硅胶色谱(24g柱，用42-48％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱来纯化粗化合物，得到呈棕色固体状的N-(6-氯-5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)乙酰胺16C(0.3g，0.962mmol，产率48.0％)。LCMS：m/z＝312.2[M+H]+；保留时间1.23min；条件E。
化合物96：N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-基)乙酰胺
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使16C和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物96。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物96(12.5mg，0.033mmol，产率17.3％)。LCMS：m/z＝369.2[M+H]+；保留时间1.12min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.45(s，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61-8.49(m，1H)，8.47-8.39(m，1H)，8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76-7.61(m，3H)，7.26(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.06(s，3H)。
化合物97：6-(5-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从96合成化合物97。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到化合物97(15.6mg，0.040mmol，产率13.5％)。LCMS：m/z＝387.1[M+H]+；保留时间0.94min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.45(s，1H)，9.40(s，1H)，8.88(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.54(d，J＝9.3Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.12-7.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.06-2.01(s，3H)。
化合物98和99：6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺98和6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸99
向N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-5-基)乙酰胺97(0.055g，0.149mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中加入LiOH(1mL，2.0mmol)。将反应混合物在80℃加热18h。其然后通过床过滤，并在高真空下浓缩滤液，得到棕色油，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到化合物98和99。
6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺98：(4.6mg，0.013mmol，8.95％产率)。LCMS：m/z＝345.1[M+H]+；保留时间0.44min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.91(br.s.，1H)，7.67-7.47(m，3H)，7.36(s，1H)，7.08-6.93(m，2H)，5.76(s，2H)，1.98(s，3H)。
6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸14G：(3.3mg，9.56μmol，6.40％产率)。LCMS：m/z 346.1[M+H]+；保留时间0.5min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(br.s，1H)，8.41-8.28(m，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.91-7.82(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.17(br.s.，1H)，6.01-5.84(s，2H)，2.33(s，3H)。
方案24：
化合物17B：3-溴-2-氯吡啶-4-胺
在0℃在氮气下向2-氯吡啶-4-胺17A(2g，15.56mmol)于乙酸(20mL)中的搅拌溶液中分批加入NBS(2.77g，15.56mmol)。然后使反应混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，接着与乙醇一起共沸蒸馏。通过硅胶色谱(40g柱，用10-20％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗化合物，得到呈白色固体状的化合物15B(2g，9.64mmol，产率62.0％)。LCMS：m/z＝209.0[M+H]+；保留时间0.84min；条件B。
化合物17C：N-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)乙酰胺
在0℃向3-溴-2-氯吡啶-4-胺17B(1g，4.82mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.684mL，9.64mmol)，接着在氮气下加入乙酰氯(0.514mL，7.23mmol)。然后使反应混合物在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯(300mL)稀释。用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤乙酸乙酯层。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到粗物质N-(3-溴-2-氯吡啶-4-基)乙酰胺17C(0.8g，产率66％)。LCMS：m/z＝251.3[M+H]+；保留时间0.92min；条件B，其未经进一步纯化即使用。
化合物17D：N-(2-氯-3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-4-基)乙酰胺
类似于17采用方案5(方法E)中所述的实验操作从17C合成化合物17D。通过硅胶色谱(12g柱，用含4％甲醇/氯仿洗脱)来纯化粗产物。收集含有产物的馏分，并减压蒸发，得到呈白色固体状的化合物17D(0.13g，0.417mmol，产率20.8％)。LCMS：m/z＝312.4[M+H]+；保留时间0.85min；条件B。
化合物100：N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-基)乙酰胺
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使17D和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物100。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-4-基)乙酰胺100(110mg，产率65％)。LCMS：m/z＝369.2[M+H]+；保留时间1.19min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(s，1H)，8.62(d，J＝4.00Hz，1H)，8.46(s，2H)，8.16(d，J＝4.00Hz，1H)，7.74(d，J＝8.00Hz，1H)，7.64(t，J＝16.00Hz，1H)，7.53(d，J＝8.00Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.04(d，J＝8.00Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.97(s，3H)，.
化合物101：6-(4-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于3A的方式采用方案6(方法A)中所述的实验操作从100合成化合物101。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到6-(4-氨基-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺101(10mg，产率34％)。LCMS：m/z＝345.1[M+H]+；保留时间0.66min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.17(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10-8.13(m，1H)，7.8(bs，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.25(bs，1H)7.12-7.14(m，1H)，6.94(d，J＝8.00Hz，1H)，6.73(d，J＝4.00Hz，1H)，5.8(s，2H)2.01(s，3H)。
化合物102：6-(4-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
以类似于19的方式采用方案7(方法B)中所述的实验操作从100合成化合物102。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗残余物，得到102(14mg，产率32％)。LCMS：m/z＝387.1[M+H]+；保留时间0.86min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21-9.20(m，1H)，9.10(s，1H)，8.60(d，J＝4.00Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J＝8.00Hz，1H)8.1(bs，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.40(d，J＝8.00Hz，1H)，7.14(dd，J＝12.00，Hz，1H)，7.00(d，J＝8.00Hz，1H)，6.9(m，1H)2.05(s，3H)，1.96(s，3H)。
方案25：
化合物18B：6-(2-氯吡啶-3-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-胺
采用方案5(方法E)中所述的实验操作通过使18A(参考文献：Journal ofMedicinal Chemistry，2014，57，3484-3493)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(参考文献：WO 2015157093 A1、WO 2015044172 A1和WO 2014055955 A1)反应来合成化合物18B。通过硅胶色谱(24g柱，用3-10％甲醇/氯仿的梯度洗脱)来纯化粗残余物。合并含有产物的馏分，并减压浓缩，得到呈黄色固体状的化合物18B(320mg，1.242mmol，产率37.4％)。LCMS：m/z＝258.0[M+H]+；保留时间1.08min；条件E。
化合物103：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
采用如方案3(方法C)中所示对化合物15所述的实验操作通过使18B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物103。通过制备型HPLC(条件K)来纯化粗残余物，得到103(13.9mg，0.041mmol，产率14.23％)。LCMS：m/z＝333.2[M+H]+；保留时间1.24min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(dd，J＝4.77，1.59Hz，1H)8.40(s，1H)8.25(dd，J＝7.70，1.59Hz，1H)7.76-7.87(m，4H)7.63(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.52(br.s.，1H)7.40(d，J＝8.80Hz，1H)1.94(s，3H)。
化合物104：6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
采用如方案3(方法C)中所示对化合物15所述的实验操作通过使18B和6-溴-3-氟吡啶反应来合成化合物104。通过制备型HPLC(方法Q)来纯化粗残余物，得到化合物104(35.6mg，0.111mmol，产率36％)。LCMS：m/z＝319.2[M+H]+；保留时间1.09min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(dd，J＝4.65，1.47Hz，1H)8.40(s，1H)8.27-8.32(m，1H)8.21(d，J＝2.69Hz，1H)8.09(dd，J＝8.80，4.65Hz，1H)7.84-7.91(m，3H)7.65(dd，J＝7.83，4.89Hz，1H)7.49(br.s.，1H)7.44(d，J＝8.56Hz，1H)。
化合物105：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
采用如方案3(方法C)中所示对化合物15所述的实验操作通过使18B和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物105。通过制备型HPLC(方法K)来纯化粗残余物，得到化合物105(30.1mg，0.085mmol，产率28％)。LCMS：m/z＝351.1[M+H]+；保留时间1.32min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(dd，J＝4.77，1.59Hz，1H)8.38(s，1H)8.30(dd，J＝7.83，1.71Hz，1H)8.09-8.18(m，2H)7.89(d，J＝8.56Hz，1H)7.80(br.s.，1H)7.69(dd，J＝7.83，4.89Hz，1H)7.60(d，J＝6.85Hz，1H)7.53(d，J＝8.80Hz，1H)7.32(br.s.，1H)6.19-6.48(t，J＝54.8Hz，1H)。
化合物106：6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
采用如方案3(方法C)中所示对化合物15所述的实验操作通过使18B和2-溴-6-环丙基吡啶反应来合成化合物106。通过制备型HPLC(方法：K)来纯化粗残余物，得到化合物106(48mg，0.141mmol，产率45％)。LCMS：m/z＝341.1[M+H]+；保留时间1.42min；条件C。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(dd，J＝4.77，1.59Hz，1H)8.41(s，1H)8.17(dd，J＝7.83，1.71Hz，1H)7.87(d，J＝8.80Hz，1H)7.75-7.85(m，3H)7.61(dd，J＝7.83，4.65Hz，1H)7.55(br.s.，1H)7.34(d，J＝8.80Hz，1H)7.25(dd，J＝7.34，1.22Hz，1H)1.73-1.77(m，1H)0.402-0.358(m，2H)0.137-0.164(m，2H)。
方案26：
化合物19B：6-(2-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使19A(参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,305-309)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物19B。通过硅胶色谱(40g柱，用35％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到6-(2-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺19B(0.6g，2.337mmol，产率52.4％)。LCMS：m/z＝257.2[M+H]+；保留时间1.06min；条件E。
化合物107：6-(6'-乙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使19B和6-溴-2-乙基吡啶反应来合成化合物107。通过制备型HPLC(方法：F)来纯化粗残余物，得到化合物107(4.2mg，0.012mmol，产率2.09％)。LCMS：m/z＝328.2[M+H]+；保留时间1.21min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(s，1H)，8.80-8.76(m，1H)，8.41(s，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.26-6.93(m，3H)，2.30(d，J＝7.6Hz，2H)，0.60-0.50(m，3H)。
化合物108：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使19B和2-溴-6-异丙基吡啶反应来合成化合物108。通过制备型HPLC(方法N)来纯化粗残余物，得到化合物108(14.6mg，0.04mmol，产率7.03％)。LCMS：m/z＝342.2[M+H]+；保留时间1.36min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75-8.67(m，1H)，8.33(s，1H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.69-7.52(m，3H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，2.65-2.54(m，1H)，0.62(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物109：6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使19B和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物109。通过制备型HPLC(方法K)来纯化粗残余物，得到化合物109(0.015g，0.042mmol，产率10.7％)。LCMS：m/z＝350.2[M+H]+；保留时间1.08min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，4.5Hz，3H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，1.82(s，1H)。
化合物110：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使19B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物110。通过制备型HPLC(方法K)来纯化粗残余物，得到化合物110(15mg，0.044mmol，产率11.3％)。LCMS：m/z＝332.2[M+H]+；保留时间1.03min；条件E。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.74-7.63(m，4H)，7.60(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，2.03(d，J＝3.0Hz，3H)。
化合物111：6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使19B和2-溴-6-环丙基吡啶反应来合成化合物111。通过制备型HPLC(方法：N)来纯化粗残余物，得到化合物111(31.2mg，0.091mmol，产率11.7％)。LCMS：m/z＝340.1[M+H]+；保留时间1.38min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68-8.72(m，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.15-8.19(m，1H)，7.89-7.94(m，1H)，7.62-7.77(m，4H)，7.55-7.61(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，0.33-0.41(m，2H)、-0.13-0.06(m，2H)。
方案27：
化合物20B：6-(2-氯吡啶-3-基)喹喔啉
采用方案5(方法E)中所述的实验操作通过使20A和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(参考文献：WO 2015157093 A1、WO 2015044172 A1和WO2014055955 A1)反应来合成化合物20B。通过硅胶色谱(40g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物20B(2.32g，9.61mmol，产率67.0％)。LCMS：m/z＝242.0[M+H]+；保留时间1.66min；条件C。
化合物112：6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使20B和2-甲基-3-氟-6-溴吡啶反应来合成化合物112。通过制备型HPLC(方法：N)来纯化粗残余物，得到化合物112(79.9mg，0.253mmol，产率40.7％)。LCMS：m/z＝317.2[M+H]+；保留时间1.51min.；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.94(s，2H)，8.76(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，8.05-8.07(m，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.74-7.77(m，1H)，7.61-7.69(m，2H)，7.51-7.53(m，1H)，1.93(d，J＝2.8Hz，3H)。
化合物113：6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
采用方案1(方法A)中所述的实验操作通过使20B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物113。通过制备型HPLC(方法：N)来纯化粗残余物，得到6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹喔啉113(68.6mg，0.230mmol，产率55.6％)。LCMS：m/z＝299.1[M+H]+；保留时间1.41min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.92(s，2H)，8.74-8.76(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，7.90-7.94(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.60-7.63(m，2H)，7.51(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，1.97(s，3H)。
化合物114：6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使20B和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶反应来合成化合物114。通过制备型HPLC(方法：H)来纯化粗残余物，得到6-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹喔啉114(56.9mg，0.162mmol，产率39.0％)。LCMS：m/z＝353.1[M+H]+；保留时间1.75min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.93(s，s，2H)，8.83-8.84(m，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12-8.20(m，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(d，7.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)。
方案28：
化合物21B：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在-78℃向5-溴-1H-吲唑20(5g，25.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入LiHMDS(30.5mL，30.5mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30min。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(6.75mL，38.1mmol)，并使反应混合物缓慢达到室温并搅拌16h。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)反萃取水层。用10％NaHCO3(3×150mL)溶液和盐水洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色液体状的粗产物。通过硅胶色谱(120g柱，用1-5％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到呈浅黄色液体状的5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21B(8.13g，24.84mmol，产率98％)。LCMS：m/z＝327.0[M+H]+；保留时间3.76min；条件E。
化合物21C：5-(2-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使21B和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)反应来合成化合物21C。通过硅胶色谱(40g柱，用5-10％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到呈浅黄色固体状的5-(2-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21C(1.925g，5.35mmol，产率50.0％)。LCMS：m/z＝360.3[M+H]+；保留时间1.21min；条件B。
化合物21D：5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使21C和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(95mg，0.458mmol)反应来合成化合物21D。通过硅胶色谱(24g柱，用5-10％甲醇/氯仿的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21D(93mg，0.205mmol，产率49.3％)。LCMS：m/z＝453.7[M+H]+；保留时间1.1min；条件B。
化合物115：5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
用TFA(8mL，104mmol)处理5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21D(110mg，0.243mmol)，并将反应混合物在室温搅拌12h。减压除去挥发物，并将残余物溶解于甲醇(10mL)和氢氧化铵(8mL，205mmol)中并搅拌12h。此后，减压蒸发反应混合物，获得粗化合物，其通过制备型HPLC(方法：H)来纯化，得到5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑115(37.5mg，0.116mmol，产率47.9％)。LCMS：m/z＝323.1[M+H]+；保留时间1.14min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm13.03(s，1H)，8.71(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.61-7.68(m，3H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96-7.00(m，1H)，6.58(t，J＝55.2Hz，1H)。
化合物21F：5-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使21C和2-溴-5-氟吡啶反应来合成化合物21F。通过硅胶色谱(24g柱，用5-10％甲醇/氯仿的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到5-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21F(105mg，0.250mmol，产率59.9％)。LCMS：m/z＝421.1[M+H]+；保留时间3.13min；条件E。
化合物116：5-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
采用在方案28中对化合物115所述的实验操作通过使21F反应来合成化合物116。通过制备型HPLC(方法：H)来纯化粗残余物，得到5-(5’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑116(23.2mg，0.080mmol，产率28.0％)。LCMS：m/z＝291.1[M+H]+；保留时间1.32min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.65-8.67(m，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.60(s，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.98(m，1H)。
化合物21H：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使21C和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物21H。通过硅胶色谱(24g柱，用5-10％甲醇/氯仿的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到呈浅黄色固体状的5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑21H(135mg，0.311mmol，产率74.5％)。LCMS：m/z＝435.4[M+H]+；保留时间3.3min；条件E。
化合物117：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
采用如方案28中所示对化合物115所述的实验操作通过使21H反应来合成化合物117。通过制备型HPLC(方法：H)来纯化粗残余物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑117(13mg，0.043mmol，产率14.28％)。LCMS：m/z＝305.1[M+H]+；保留时间1.24min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.03(s，1H)，8.65(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，6.97-7.00(m，1H)，2.13(d，J＝2.8Hz，3H)。
方案29：
化合物22B：5-(2-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使22A(参考文献：US20140194441 A1)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物22B。通过硅胶色谱(40g柱，用5-10％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛22B(1.202g，3.10mmol，产率73.4％)。LCMS：m/z＝388.2[M+H]+；保留时间3.52min；条件E。
化合物22C：5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
采用方案2(方法2)中所述的实验操作通过使22B和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物22C。通过硅胶色谱(24g柱，用5-10％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛22C(335mg，0.697mmol，产率49.2％)。LCMS：m/z＝481.2[M+H]+；保留时间3.56min；条件E。
化合物22D：3-(二氟甲基)-5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
在0℃向5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛22C(100mg，0.208mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DAST(0.055mL，0.416mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌16h。用DCM(20ml)稀释反应混合物，并倒入经冰冷却的10％NaHCO3水溶液(20mL)中。分离有机层，并用DCM(3×15mL)反萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩，得到浅黄色半固体块。通过硅胶色谱(24g柱，用10-30％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗残余物，得到3-(二氟甲基)-5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑22D(72mg，0.143mmol，产率68.8％)。LCMS：m/z＝503.2[M+H]+；保留时间3.47min；条件E。
化合物118：3-(二氟甲基)-5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
采用如方案29中所示对化合物115所述的实验操作从22D合成化合物118。通过制备型HPLC(方法：H)来纯化粗残余物，得到3-(二氟甲基)-5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑115(9.7mg，0.026mmol，产率12.35％)。LCMS：m/z＝373.1[M+H]+；保留时间1.8min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.57(s，1H)，8.72-8.74(m，1H)，7.97-8.00(m，2H)，7.74-7.76(m，1H)，7.56-7.64(m，4H)，7.27(t，J＝54.0Hz，1H)，7.14-7.18(m，1H)，6.52(J＝54.8Hz，1H)。
方案30：
化合物23B：5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使23A[参考文献：Heterocycles(2010)，80(2)，1359-1379]和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物23B。使用硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗物质。合并含有产物的馏分，并减压蒸发，得到化合物5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈23B(900mg，3.52mmol，产率62.9％)。LCMS：m/z＝256.1[M+H]+；保留时间0.64min；条件B。
化合物119：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
采用在方案18中对化合物81所述的实验操作通过使23B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物119。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈119(120mg，0.384mmol，产率49.1％)。LCMS：m/z＝313.1[M+H]+；保留时间1.44min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.19(d，J＝7.3Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.14(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.1Hz，1H)，1.90(s，3H)
化合物120：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
类似于3A采用方案6(方法A)中所述的实验操作从119合成化合物120。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺120(10.6mg，0.032mmol，产率10％)。LCMS：m/z＝332.1[M+H]+；保留时间1.1min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(d，J＝7.1Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.25(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.90-7.77(m，2H)，7.67(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，1.95(s，3H)。
化合物121：5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使23B和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶反应来合成化合物121。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈121(140mg，0.382mmol，产率48.9％)。LCMS：m/z＝367.1[M+H]+；保留时间1.72min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29-8.19(m，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1H)。
化合物122：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使23B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物122。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈122(130mg，0.394mmol，产率50.3％)。LCMS：m/z＝331.2[M+H]+；保留时间1.55min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29-8.19(m，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1H)。
方案31：
化合物24B：5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使24A(参考文献：WO2013059587 A1)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物24B。使用硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗物质。合并含有产物的馏分，并减压蒸发，得到5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯24B(1g，3.30mmol，产率83％)。LCMS：m/z＝303.1[M+H]+；保留时间0.82min；条件B。
化合物123：5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使24B和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶反应来合成化合物123。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯123(180mg，0.435mmol，产率65.9％)。LCMS：m/z＝414.1[M+H]+；保留时间1.81min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(d，J＝7.1Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28-8.17(m，2H)，7.82-7.72(m，2H)，7.18(d，J＝7.1Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物124：5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
在8mL小瓶中，加入5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯23B(120mg，0.290mmol)于THF(2mL)和水(1mL)中的溶液。使混合物冷却至0℃，并加入LiOH(6.95mg，0.290mmol)。然后，将反应混合物在50℃加热12h。使用1N HCl水溶液使反应混合物酸化，并完全蒸发，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化，得到5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸124(22.5mg，0.058mmol，产率20.1％)。LCMS：m/z＝386.1[M+H]+；保留时间0.97min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(d，J＝7.3Hz，1H)，8.89(d，J＝3.7Hz，1H)，8.46(d，J＝7.6Hz，2H)，8.27-8.14(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，6.99(d，J＝6.6Hz，1H)。
化合物125：N-甲基-5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作通过使124和甲胺反应来合成化合物125。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-甲基-5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺125(1.1mg，2.76μmol，产率3.6％)。LCMS：m/z＝399.1[M+H]+；保留时间1.466min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(d，J＝7.3Hz，1H)，8.93-8.88(m，1H)，8.49(s，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.37-8.24(m，2H)，7.84-7.73(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.14(d，J＝4.6Hz，1H)，2.71-2.65(m，3H)。
化合物126：N-环丙基-5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作通过使124和环丙胺反应来合成化合物126。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-环丙基-5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺126(5.8mg，0.014mmol，产率17.55％。LCMS：m/z＝425.1[M+H]+；保留时间1.617min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.91(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.43(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34-8.25(m，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，2.65-2.57(m，1H)，0.71-0.63(m，2H)，0.29-0.22(m，2H)。
化合物24G：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
采用如方案18中所示对化合物81所述的实验操作通过使24B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物24G。使用硅胶色谱(24g柱，用50％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗化合物。合并含有产物的馏分，并减压蒸发，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯24G(200mg，0.557mmol，产率67.4％)。LCMS：m/z＝360.1[M+H]+；保留时间0.84min；条件B。
化合物24H：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
采用如方案31中所示对化合物124所述的实验操作从24G合成化合物24H。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸24H(120mg，0.362mmol，产率100％)。LCMS：m/z＝332.1[M+H]+；保留时间0.86min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(d，J＝7.1Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.11(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.1Hz，1H)，1.93(s，3H)。
化合物127：N-甲基-5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作从24H合成化合物127。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-甲基-5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺127(1mg，2.90μmol，产率3.2％)。LCMS：m/z＝345.2[M+H]+；保留时间1.08min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.27(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.67(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，2.74(d，J＝4.9Hz，4H)，1.94-1.90(m，3H)。
化合物128：N-环丙基-5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用方案14(化合物68)中所述的实验操作从24H合成化合物128。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-环丙基-5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺128(3.4mg，9.18μmol，产率10.1％)。LCMS：m/z＝371.1[M+H]+；保留时间1.13min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(d，J＝7.1Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.24(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.68(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝3.4Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，1.90(s，2H)，1.94-1.86(m，3H)，0.73-0.65(m，1H)，0.38-0.27(m，1H)。
化合物129：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作从24H合成化合物129。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺129(16.5mg，0.043mmol，产率47.2％)。LCMS：m/z＝387.1[M+H]+；保留时间0.99min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(d，J＝7.3Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.31(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝12.2，7.1Hz，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.70(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.22-7.12(m，2H)，4.90(dq，J＝13.8，6.6Hz，1H)，4.75(t，J＝7.0Hz，2H)，4.36(t，J＝6.5Hz，2H)，1.91(s，3H)。
化合物130：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使24B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物130。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯130(180mg，0.477mmol，产率72.2％)。LCMS：m/z＝378.1[M+H]+；保留时间1.66min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.37(d，J＝7.1Hz，1H)，9.10(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.40(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，8.03(t，J＝9.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，2.16(d，J＝2.7Hz，3H)，1.53(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物131：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
采用如方案31中所示对化合物124所述的实验操作从130合成化合物131。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸131(15.4mg，0.044mmol，产率13.8％)。LCMS：m/z＝350.2[M+H]+；保留时间0.67min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.87(d，J＝7.1Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.11(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.6，3.7Hz，1H)，7.74(t，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，6.63(d，J＝7.1Hz，1H)，1.96(d，J＝2.7Hz，3H)。
化合物132：N-环丙基-5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作从131合成化合物132。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到N-环丙基-5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺132(1.8mg，4.63μmol，产率5.40％)。LCMS：m/z＝389.1[M+H]+；保留时间1.475min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(d，J＝7.3Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，3.8Hz，1H)，7.80(t，J＝9.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.45(d，J＝3.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，1.90(d，J＝2.7Hz，3H)，0.77-0.67(m，2H)，0.38-0.30(m，2H)。
化合物133：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
采用如方案14中所示对化合物68所述的实验操作从131合成化合物133。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺133(2.2mg，5.44μmol，产率6.3％)。LCMS：m/z＝405.1[M+H]+；保留时间1.31min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.76(t，J＝9.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，4.80(t，J＝5.5Hz，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.59(dt，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.46-3.37(m，1H)，1.91(d，J＝2.7Hz，3H)。
化合物134：5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使24B和2-溴-6-(二氟甲基)吡啶反应来合成化合物134。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯134(26mg，0.066mmol，产率19.91％)。LCMS：m/z＝396.1[M+H]+；保留时间1.63min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(d，J＝7.3Hz，1H)，8.88(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.22-8.10(m，2H)，7.72(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.1Hz，1H)，6.58-6.24(m，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
化合物135：5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
采用如方案31中所示对化合物124所述的实验操作从134合成化合物135。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-(二氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸135(6.2mg，0.017mmol，产率35.1％)。LCMS：m/z＝368.1[M+H]+；保留时间0.91min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(d，J＝7.5Hz，1H)，8.88-8.85(m，1H)，8.40(s，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.19-8.11(m，2H)，7.70(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59-6.26(m，1H)。
方案32：
化合物25B：5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
采用如方案16中所示对化合物9B所述的实验操作通过使25A(参考文献：WO2014074657 A1)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶反应来合成化合物25B。使用硅胶色谱(24g 柱，用50％乙酸乙酯/石油醚的梯度洗脱)来纯化粗产物。合并含有产物的馏分，并减压蒸发，得到5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶25B(1g，4.34mmol，产率66.6％)。LCMS：m/z＝231.3[M+H]+；保留时间0.76min；条件B。
化合物136：5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
采用方案2(方法B)中所述的实验操作通过使25B和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶反应来合成化合物136。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-(三氟甲基)-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶136(11.8mg，0.035mmol，产率7.97％)。LCMS：m/z＝342.1[M+H]+；保留时间1.61min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(d，J＝7.3Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27-8.12(m，3H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝2.2Hz，1H)。
化合物137：5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
采用方案3(方法C)中所述的实验操作通过使25B和6-溴-3-氟-2-甲基吡啶反应来合成化合物137。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(5’-氟-6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶137(10.2mg，0.033mmol，产率7.7％)。LCMS：m/z＝306.1[M+H]+；保留时间1.423min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.94(d，J＝7.1Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，7.75(t，J＝9.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，6.72-6.64(m，2H)，1.92(d，J＝2.7Hz，3H)。
化合物138：5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
采用如方案18中所示对化合物81所述的实验操作通过使25B和2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应来合成化合物138。通过制备型HPLC(条件N)来纯化粗化合物，得到5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶138(61mg，0.212mmol，产率98％)。LCMS：m/z＝288.1[M+H]+；保留时间1.28min；条件C。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.76(m，1H)，7.61(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，6.68-6.60(m，2H)，1.94(s，3H)。
实施例4：生物学测定
对下文所报导的化合物的测定在1536孔培养板中进行，并由在测定缓冲液(20mMHEPES pH 7.4，10mM MgCl2，0.015％Brij35，4mM DTT和0.05mg/ml BSA)中加入HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(Kd＝<100nM；koff＝<0.001s-1)和测试化合物来制备2mL反应混合物。将反应混合物在室温孵育1小时，并在Envision培养板读取器上测量HTRF信号(Ex：340nm；Em：520nm/495nm)。通过与100％抑制的无酶对照反应和0％抑制的仅媒介物反应进行比较来计算抑制数据。分析中的最终试剂浓度为1nM HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、0.2nM抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(处于Kd)和0.5％DMSO。产生剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，并在十一个浓度下进行评估。通过非线性回归分析导出IC50值。

Claims (39)

1.具有式(I°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物：
其中
n为1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
p为1、2、3或4；
R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Rb或-C1-6烷基-Rb，其中Rb为-ORS4、-SRS4、-NRS4RS4、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4RS4、-S(O)2NRS4RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-O(CH2)qC(O)NRS4RS4、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(R)C(O)NRS4RS4、-N(RS4)S(O)2NRS4RS4或-N(RS4)S(O)2RS4；
其中q为0、1、2或3；且
其中各RS4独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
2.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
条件是所述化合物不为5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
3.权利要求2的化合物，其中
Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
4.权利要求2的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
5.权利要求2的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
6.权利要求2的化合物，其中
Z为
7.权利要求2的化合物，其中
Z为
8.权利要求1的化合物，其中
Z为
9.权利要求2的化合物，其中n为1或2且各R1独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C3-8环烷基。
10.权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)-(Ih)之一的结构：
11.化合物，其为：
4-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹啉；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵2,2,2-三氟乙酸盐；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵甲酸盐；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；
6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵2,2,2-三氟乙酸盐；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵甲酸盐；
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物。
12.具有式(II)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物：
其中
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
条件是所述化合物不为5-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑。
13.权利要求12的化合物，其中
Z为
式的稠合二环，其中
(1)环A为Ar或6元Het，且
环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且
环B为5元Het；
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
14.权利要求12的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
15.权利要求12的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
16.权利要求12的化合物，其中
Z为
其中Z任选地被一个或两个-RZ基团取代。
17.权利要求12的化合物，其中Z为未取代的。
18.权利要求12的化合物，其中R1为氢或甲基。
19.权利要求12的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)-(IIh)的结构：
20.化合物，其为：
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵2,2,2-三氟乙酸盐；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
7-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
6-(6’-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-(6’-氟-[2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵2,2,2-三氟乙酸盐；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺；
6-([2,2’-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-铵甲酸盐；
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物。
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物或药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂。
22.抑制细胞中GDF-8的方法，其包括使所述细胞与有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物接触，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
23.治疗患有疾病或病症的患者的方法，其中所述患者将会从肌肉组织的质量或力量的提高中得到治疗性益处，其包括向患者给予治疗有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
24.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为肌肉病症、脂肪组织病症、神经肌肉病症、代谢性病症、糖尿病或骨退行性病症。
25.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为肌肉病症。
26.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症或恶病质。
27.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为肌肉萎缩症。
28.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为肥胖症、II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、X综合征、由创伤引起的胰岛素抵抗或骨质疏松症。
29.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为骨质疏松症。
30.权利要求23的方法，其中所述疾病或病症为由长期糖皮质激素疗法、过早的性腺衰竭、雄激素阻抑、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏和神经厌食症引起的低骨量。
31.提高哺乳动物中肌肉质量的方法，其包括给予治疗有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
32.提高哺乳动物中肌肉力量的方法，其包括给予治疗有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
33.提高有此需要的患者中小梁骨密度的方法，其包括给予治疗有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
n为0、1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
34.权利要求23-30中任一项的方法，其中所述患者为哺乳动物。
35.权利要求34的方法，其中所述哺乳动物为人。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ii)–(Im)、(IIi)–(IIk)和(III)之一的结构：
37.化合物，其为：
6-([2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸甲酯
3'-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸甲酯
3'-(3-氨基甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-乙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-(苄基氧基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-([2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-乙酰基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(2-羟基丙-2-基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(4',6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-(3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-6-基)甲磺酰胺
N-(3'-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[2,2'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
6-(6'-氯-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(6'-(二氟甲基)-5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(6'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(5'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(6'-甲基-[2,2’-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(4'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-(6'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
2,2,2-三氟-N-(6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
N-(2,2-二氟乙基)-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(2-甲氧基乙基)-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(2H3)甲基-6-[2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-甲基-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-环丙基-6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-(6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
N-(6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(5-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(5-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-(二氟甲基)-5-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-(二氟甲基)-5-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5,5'-二氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6,6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6,6'-二甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-(二氟甲基)-6-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(6'-甲基-6-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸甲酯
6-(4-(羟基甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(4-(二氟甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
6-(4-(二氟甲基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(6-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-基)乙酰胺
6-(5-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸
N-(3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-基)乙酰胺
6-(4-氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(4-乙酰氨基-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(6'-环丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(6'-乙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
6-(6'-异丙基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹唑啉-4-胺
6-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
6-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
6-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)喹喔啉
5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
5-(5'-氟-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
3-(二氟甲基)-5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)-1H-吲唑
5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
N-甲基-5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-环丙基-5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-甲基-5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
N-环丙基-5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
N-环丙基-5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)-N-(氧杂环丁-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
5-(6'-(二氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
5-(6'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
5-(5'-氟-6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
5-(6'-甲基-[2,2'-联吡啶]-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
或其药用盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物。
38.药物组合物，其包含权利要求36或37的化合物或药用盐和药用载体、赋形剂或稀释剂。
39.抑制细胞中GDF-8的方法，其包括使所述细胞与有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物接触，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
n为1、2、3或4；
R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Ra或-C1-6烷基-Ra，其中Ra为-ORS1、-SRS1、-NRS1RS1、-C(O)RS1、-C(O)ORS1、-C(O)NRS1RS1、-S(O)2NRS1RS1、-OC(O)RS1、-N(RS1)C(O)RS1、-OC(O)ORS1、-O(CH2)mC(O)NRS1RS1、-N(RS1)C(O)ORS1、-N(R)C(O)NRS1RS1、-N(RS1)S(O)2NRS1RS1或-N(RS1)S(O)2RS1；
其中m为0、1、2或3；且
其中各RS1独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
p为1、2、3或4；
R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-Rb或-C1-6烷基-Rb，其中Rb为-ORS4、-SRS4、-NRS4RS4、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4RS4、-S(O)2NRS4RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-O(CH2)qC(O)NRS4RS4、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(R)C(O)NRS4RS4、-N(RS4)S(O)2NRS4RS4或-N(RS4)S(O)2RS4；
其中q为0、1、2或3；且
其中各RS4独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；
Z为
式的稠合二环，其中
环A为Ar或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选地被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)RS2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-S(O)2RS2、-OC(O)RS2、-N(RS2)C(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-OP(O)(ORS2)2或-CH2-OP(O)(ORS2)，其中各烷基、卤代烷基和烷氧基任选地被一个或两个-RZ2基团取代；
其中各RS2独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代；且
各-RZ2独立地为卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)；且
其中各RS3独立地为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选地经C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基或氰基取代。
CN201680022627.4A 2015-02-20 2016-02-15 Gdf‑8抑制剂 Pending CN107531666A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562119052P 2015-02-20 2015-02-20
US62/119,052 2015-02-20
PCT/US2016/017938 WO2016133838A1 (en) 2015-02-20 2016-02-15 Gdf-8 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107531666A true CN107531666A (zh) 2018-01-02

Family

ID=55587333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680022627.4A Pending CN107531666A (zh) 2015-02-20 2016-02-15 Gdf‑8抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9981944B2 (zh)
EP (1) EP3259264B1 (zh)
JP (1) JP6800158B2 (zh)
CN (1) CN107531666A (zh)
AR (1) AR103740A1 (zh)
ES (1) ES2928084T3 (zh)
TW (1) TW201643157A (zh)
WO (1) WO2016133838A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2024-05-31 Turning Point Therapeutics Inc Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
AU2016311426B2 (en) 2015-08-26 2021-05-20 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
EP3377497A1 (en) 2015-11-19 2018-09-26 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
RS62959B1 (sr) 2017-01-11 2022-03-31 Alkermes Inc Biciklični inhibitori histon-deacetilaze
MD3664802T2 (ro) 2017-08-07 2022-07-31 Alkermes Inc Inhibitori biciclici ai deacetilazei histonei
EP3672966B1 (de) 2017-08-22 2022-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN110066276B (zh) * 2018-01-24 2020-09-18 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
JP2022502515A (ja) * 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003517580A (ja) 1999-01-21 2003-05-27 メタモーフイクス・インコーポレーテツド 増殖分化因子インヒビター及びそれらの用途
JP2001097950A (ja) * 1999-10-01 2001-04-10 Sankio Chemical Co Ltd 新規なピリジン誘導体
US7320789B2 (en) 2001-09-26 2008-01-22 Wyeth Antibody inhibitors of GDF-8 and uses thereof
JP4936897B2 (ja) 2003-12-18 2012-05-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2010009469A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Peckerar Martin C Thin flexible rechargeable electrochemical energy cell and method of fabrication
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US8575203B2 (en) 2010-04-21 2013-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
ES2535656T3 (es) * 2010-07-05 2015-05-13 Merck Patent Gmbh Derivados de bipiridilo útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
CN104093716B (zh) 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
JP6078640B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-08 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
US9546153B2 (en) 2012-11-08 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
WO2014110086A2 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
US20160280699A1 (en) 2013-09-26 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylalanine derivatives
SI3055302T1 (sl) 2013-10-11 2019-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituirane heterociklične sulfonamidne spojine, uporabne kot modulatorji beljakovine TRPA1
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015157093A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-disubstituted pyridine compounds as tgf-beta inhibitors and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3259264B1 (en) 2022-07-27
JP6800158B2 (ja) 2020-12-16
AR103740A1 (es) 2017-05-31
JP2018505903A (ja) 2018-03-01
WO2016133838A1 (en) 2016-08-25
US9981944B2 (en) 2018-05-29
TW201643157A (zh) 2016-12-16
US20160264553A1 (en) 2016-09-15
ES2928084T3 (es) 2022-11-15
EP3259264A1 (en) 2017-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107531666A (zh) Gdf‑8抑制剂
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
JP6738369B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物
CN103124730B (zh) 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
CN107406412B (zh) TGF-β抑制剂
TWI657083B (zh) 用於抑制ｓｈｐ２活性之化合物及組合物
TWI714590B (zh) 吡啶並［３，４－ｄ］嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽
JP6474068B2 (ja) ２−アミノピリミジン系化合物およびその薬物組成物と使用
CN106132950B (zh) 氨基吡啶类化合物和使用方法
CN106536507A (zh) 作为TGF‑β抑制剂的2,3‑二取代的吡啶化合物及其使用方法
TW201726623A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
CN105899493A (zh) 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
CN105683192A (zh) 用作par-2信号传导途径抑制剂的咪唑并哒嗪类
CN113637008A (zh) Rho激酶抑制剂
CN108473478A (zh) TBK/IKKε抑制剂化合物及其用途
JPWO2016006706A1 (ja) テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体
EP3277673B1 (en) Tgf-beta inhibitors
CN107257798A (zh) TGFβR拮抗剂
CN114901656B (zh) 羟肟酸酯化合物、其制备方法及其应用
CN105073751A (zh) 作为酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂的新的取代的咪唑
CN107207531A (zh) 作为TGF‑β抑制剂的稠合的咪唑衍生物
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
WO2023045960A1 (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
CN101103017A (zh) 具有Aurora-A选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
WO2020162471A1 (ja) ピリドン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20231215