JP2018505903A - Ｇｄｆ−８阻害剤 - Google Patents

Abstract

２,２’−ビピリジル化合物、ならびにその医薬組成物および使用方法が開示される。１の実施態様は、Ｒ１、Ｚおよびｎが本明細書に記載されるとおりである、構造式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよびＮ−オキシド（およびその水和物および溶媒和物）である。ある実施態様において、本明細書に開示の化合物はＧＤＦ８を阻害し、ＧＤＦ８のシグナル伝達を遮断することにより疾患を治療するのに使用され得る。

Description

本願は医薬的に活性な化合物およびその使用方法に関する。特に、本願はキナーゼ阻害剤に関する。１の態様において、該化合物はまた、一連の膜貫通型キナーゼ受容体を通して合図する、ＴＧＦ−β１、増殖分化因子−８（ＧＤＦ−８）およびＴＧＦ−βの他の構成員、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管抑制因子などのサイトカインのシグナル伝達を阻害する。該阻害剤は、炎症などの炎症性障害、あるいは閉塞性気道疾患、例えば肺高血圧症、肺線維症、肝臓線維症、およびがんを治療するのに有用である。該阻害剤は、筋肉組織の増強が治療上有益であろうヒトまたは動物障害の診断、予防または治療に特に有用である。典型的な障害として、神経筋障害（例えば、筋ジストロフィーおよび筋萎縮）、うっ血性閉塞性肺疾患、筋消耗性症候群、筋肉減弱症および悪液質；脂肪組織障害（肥満など）；２型糖尿病；および骨変性疾患（骨粗鬆症など）が挙げられる。

ミオスタチンとしても知られる成長および分化因子−８（ＧＤＦ−８）およびＴＧＦ−β１は、構造的に関連付けられる成長因子の形質転換増殖因子−β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーの構成員であり、そのすべてが生理学的に重要な成長調節および形態形成特性を有する（Kingsleyら（1994） Genes Dev., 8：133-46；Hoodlessら（1998） Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228：235-72）。例えば、ＴＧＦ−β１シグナル伝達の活性化および細胞外マトリックスの拡張は、慢性腎疾患および血管疾患に関与するなどの、線維性障害の発症および進行に至る初期かつ続的な病因である。Border W. A.ら、N. Engl. J. Med., 1994；331（19）, 1286-92を参照のこと。ＧＤＦ−８は骨格筋量の負の調節因子であり、その生物学的活性を制御する因子を同定することについてかなりの関心がある。例えば、ＧＤＦ−８は発達中および成熟した骨格筋にて高度に発現される。遺伝子導入マウスにおけるＧＤＦ−８ヌル変異は骨格筋の著しい肥大および過形成を特徴とする（McPherronら（1997） Nature, 387：83-80）。骨格筋量の同様の増加がウシでのＧＤＦ−８の自然に生じる変異でも明らかである（Ashmoreら（1974） Growth, 38：501-507；SwatlandおよびKieffer（1994） J. Anim. Sci., 38：752-757；McPherronおよびLee（1997） Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94：12457-12461；およびKambadurら（1997） Genome Res., 7：910-915）。ＧＤＦ−８は発達中および成熟した筋肉の両方で発現されるため、それが発育の間に、または成熟してから筋量を調節するかどうかは明らかでない。かくして、ＧＤＦ−８が成人において筋肉量を制御するか、しないかの問題は、科学的および治療的見地から重要である。最近の研究でもＨＩＶ感染に付随するヒトにおける筋肉の消耗がＧＤＦ−８タンパク質発現の増加ぶ伴って起こることが明らかにされた（Gonzalez-Cadavidら（1998） PNAS, 95：14938-43）。さらには、ＧＤＦ−８は筋特異的酵素（例えば、クレアチンキナーゼ）の生成を調節し、筋芽細胞増殖を調節し得る（ＷＯ００／４３７８１）。

ヒトおよび動物の多くの障害が、筋ジストロフィー、筋萎縮、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉疲労症候群、サルコペニアおよび悪液質を含む、筋組織の喪失または機能損傷と関連付けられる。今日に至るまで、これらの障害に対して信頼できる、または効果的な療法はほとんどない。しかしながら、これらの障害に付随するひどい徴候は、その障害に罹患している患者の筋組織の量を増やす療法を用いることにより実質的に減らすことができる。その症状を治せないが、かかる療法はこれらの患者の生活の質を向上させ、これらの疾患のいくつかの作用を改善することができた。かくして、当該分野にて、これらの障害に罹患している患者において筋肉組織の全体的な増加に寄与しうる新たな療法を同定することに対する要求がある。

骨格筋におけるその成長調節および形態形成特性に加えて、ＧＤＦ−８はまた、２型糖尿病の進行におけるグルコース恒常性および肥満などの脂肪組織障害を含む、他の多数の生理学的プロセスと関連付けられる。例えば、ＧＤＦ−８は前含脂肪細胞の含脂肪細胞への分化を調節する（Kimら（2001） BBRC, 281：902-906）。

また、特に年配のおよび／または閉経後の婦人において、骨粗鬆症を含む骨量減少に付随して多くの症状がある。現行の利用可能な療法はこれらの症状に対して骨吸収を阻害することで対処する。新たな骨形成を促進する療法は、これらの療法の望ましい別のまたはさらなる方法である。

ＴＧＦ−β−１、−２および−３と同様に、ＧＤＦ−８タンパク質は、アミノ末端プロペプチドおよびカルボキシ末端成熟ドメインからなる前駆体のタンパク質として合成される（McPherronおよびLee（1997） Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94：12457-12461）。切断の前に、前駆体のＧＤＦ−８タンパク質はホモダイマーを形成する。次にアミノ末端プロペプチドが成熟ドメインから切断される。その切断されたプロペプチドは成熟ドメインダイマーとの非共有結合を保持し、その生物学的活性を不活化してもよい（Miyazonoら（1988） J. Biol. Chem., 263：6407-6415；Wakefieldら（1988） J. Biol. Chem., 263；7646-7654；およびBrownら（1990） Growth Factors, 3：35-43）。２つのＧＤＦ−８プロペプチドがＧＤＦ−８の成熟ダイマーと結合すると考えられる（Thiesら（2001） Growth Factors, 18：251-259）。この不活化特性のため、該プロペプチドは、「潜在関連ペプチド」（ＬＡＰ）として知られており、成熟ドメインとプロペプチドとの複合体は一般に「小型潜在的複合体（small latent complex）」とも称される（GentryおよびNash（1990） Biochemistry, 29：6851-6857；Derynckら（1995） Nature, 316：701-705；およびMassague（1990） Ann. Rev. Cell Biol., 12：597-641）。他のタンパク質はまたＧＤＦ−８または構造的に関連するタンパク質と結合し、その生物学的活性を阻害することが知られている。かかる阻害性タンパク質として、ホリスタチン、可能性として、ホリスタチン関連タンパク質が挙げられる（Gamerら（1999） Dev. Biol., 208：222-232）。成熟ドメインは、プロペプチドが取り外されると、ホモダイマーとして活性であると考えられる。

ＧＤＦ−８は生物種間の遺伝子配列および機能にて高度に保存される。ネズミおよびヒトＧＤＦ−８のアミノ酸配列は、そのままでｍＲＮＡ発現のパターンであり、同一である（McPherronら（1997） Nature 387：83-90；Gonzalez-Cadavidら（1998） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95：14938-14943）。この配列および機能の保存は、ヒトにおけるＧＤＦ−８の阻害がマウスにおけるＧＤＦ−８の阻害と類似する効果を有する可能性のあることを示唆する。

ＧＤＦ−８は多数の生物学的に重要なプロセスの制御と関連付けられる。これらのプロセスにおけるその鍵となる機能に起因して、ＧＤＦ−８は治療的介入のための望ましい標的であり得る。

例えば、米国特許第７,３２０,７８９号は、ＧＤＦ−８抗体がマウス実験にて筋力を増大させ（例えば、サルコペニアの治療）、ジストロフィー筋の筋量および強度を増大させ（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療）、骨量および骨密度を増加させ（例えば、骨粗鬆症の予防および治療）、骨の治癒を向上させ（例えば、確立された筋肉または骨退化性疾患（例、骨折修復および脊椎固定）の治療）、エストロゲン欠乏に伴う骨量、骨微細構造および強度の減少を防止し、骨梁密度を増加させることができ、２型糖尿病、耐糖能異常、代謝性症候群（例、シンドロームＸ）、外傷（例、火傷）により誘発されるインスリン耐性、および脂肪組織障害（例、肥満）などの代謝性障害の治療に有用である。

特に、ＧＤＦ−８の活性を阻害する治療剤は、筋肉組織の増加が治療に有益であるヒトまたは動物の障害、上記されるように、特に筋肉および脂肪組織障害、骨変性疾患、神経筋障害および糖尿病を治療するのに使用され得る。

１の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）：

［式中、ｎ、Ｒ^１およびＺは本明細書にて定義されるとおりである］
の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。

もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物が開示される。

もう一つ別の態様において、ＧＤＦ−８を細胞において阻害する方法であって、該細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物と接触させることを含む、方法が開示される。

もう一つ別の態様において、疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、該患者が筋肉組織の質量または強度の増加によって治療上の利益を受け、該患者に治療的に効果的な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。

もう一つ別の態様において、哺乳動物における筋肉量を増加させる方法であって、治療的に効果的な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。

もう一つ別の態様において、哺乳動物における筋力を増加させる方法であって、治療的に効果的な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。

もう一つ別の態様において、骨梁密度の増加を必要とする患者においてそれを増加させる方法であって、治療的に効果的な量の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。

もう一つ別の態様において、本明細書に開示の化合物および組成物は、ＧＤＦ−８阻害のＧＤＦ−８活性によって影響を受ける生物学的過程に対する効果を研究する目的で、限定されるものではないが、ＴＧＦ−β、ＧＤＦ−８、アクチビン−Ａまたはその組み合わせを含む、ＴＧＦ−βスーパーファミリーサイトカインを、インビトロ、エクスビボ、およびインビボにて阻害するのに有用である。この態様に係る実施態様は、本明細書に記載の化合物または組成物を、化合物または組成物とＧＤＦ−８との間の接触を容易にする環境下で接触させるか、または（必要に応じて）投与し、それにより該化合物または組成物によるＧＤＦ−８の阻害を容易にすることを含む。所望により、ＧＤＦ−８をインビトロ、エクスビボおよびインビボにおいて阻害する方法は、その阻害の効果を測定する適切なアッセイにより追従されてもよい。この態様の一の実施態様は、ＧＤＦ−８をインビボにて阻害する方法であって、本明細書に記載の化合物または組成物をＧＤＦ−８を阻害する効果的な量でヒトなどの哺乳動物に投与することを含む。

１の態様において、本発明は、ＴＧＦ−β受容体スーパーファミリーキナーゼなどの１または複数のキナーゼを阻害する化合物を含む。それ自体、特定の理論に何ら限定されることなく、本発明において開示される化合物は、ＴＧＦ−β、アクチビンＡ、ＧＤＦ−８またはそれらの組み合わせなどのＴＧＦ−βスーパーファミリーサイトカインのシグナル伝達を阻害する。

この第１の態様の実施態様Ｉ_０において、該化合物は、構造式（Ｉ°）：

［式中
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであって、ここで、Ｒ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
ｐは１、２、３または４であり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ｂ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ｂであって、ここでＲ^ｂは−ＯＲ^Ｓ４、−ＳＲ^Ｓ４、−ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、または−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ４であり；
ここで、ｑは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ４は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｚは、式：

（式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基により所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で所望により置換されてもよく；
ここでＲ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；および
−Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示されるか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である。

この第１の態様の実施態様Ｉ_１において、化合物は、構造式（Ｉ）：

［式中
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであって、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；
Ｚは、式：

（式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり；
ここで
Ｚは、１または２個の、各々が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２、または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；および
−Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示されるか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物である。

実施態様Ｉ’において、該化合物は実施態様Ｉ_１の化合物である：ただし、国際公開番号ＷＯ ２０１４／０５５９５５Ａ１にて明確に示される化合物以外のいずれかの化合物である。

実施態様Ｉ’’において、該化合物は実施態様Ｉ_０の化合物である：ただし、国際公開番号ＷＯ ２０１４／０５５９５５Ａ１にて明確に示される化合物以外のいずれかの化合物である。

実施態様Ｉ_２において、該化合物は実施態様Ｉ_１の化合物である：ただし、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の化合物である。

実施態様Ｉ_２’において、該化合物は実施態様Ｉ_０の化合物である：ただし、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の化合物である。

実施態様Ｉ_３において、該化合物は実施態様Ｉ_１の化合物であって、ここでＺは、式：

［式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であって、
ここで、
Ｚは、１または２個の、各々が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２、または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノにより所望により置換されてもよい。

実施態様Ｉ_４において、該化合物は実施態様Ｉ_１の化合物であって、ここで
Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であり、
ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい。

実施態様Ｉ_４において、該化合物は実施態様Ｉ_１の化合物であって、ここでｎは１または２であり、Ｒ^１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルである。

本発明はさらには、構造式（Ｉ）中、ｎ、Ｒ^１およびＺが、後記されるいずれかの基、または基の組み合わせである、下位群の式（Ｉ）を含む（例えば、化合物が上記される実施態様のいずれかで定義される構造式（Ｉ）の化合物である際には、Ｚは１個のＲ^Ｚ基で所望により置換されてもよいベンゾイミジゾリルであって、ここでＲ^Ｚはハロゲンであるか；あるいは該化合物が式（Ｉｂ）である際には、Ｚは群（２ｇ）であり、Ｒ^１が群（１ｄ）であり、ｎが群３（ｅ）である）。

構造式（Ｉ）は式（Ｉａ）−（Ｉｍ）の１つである：

Ｒ ^１ は以下の群（１ａ）−（１ｔｔ）より選択される：
（１ａ） Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｂ） Ｒ^１は（１ａ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｃ） Ｒ^１は水素、−Ｒ^ａまたは−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｄ） Ｒ^１は（１ｃ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｅ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｆ） Ｒ^１は（１ｅ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｇ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。

（１ｈ） Ｒ^１は（１ｇ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｉ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここでＲ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｊ） Ｒ^１は（１ｉ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｋ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｌ） Ｒ^１は（１ｋ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｍ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｎ） Ｒ^１は（１ｍ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｏ） Ｒ^１は水素または−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｐ） Ｒ^１は（１ｏ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｑ） Ｒ^１はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｒ） Ｒ^１は（１ｑ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｓ） Ｒ^１は水素または−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１であり；
ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（１ｔ） Ｒ^１は（１ｓ）に記載されるとおりであり、ここでＲ^Ｓ１は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
（１ｕ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
（１ｖ） Ｒ^１は水素、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
（１ｗ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｘ） Ｒ^１はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｙ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである。
（１ｚ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。

（１ａａ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｂｂ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｃｃ） Ｒ^１は水素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｄｄ） Ｒ^１は水素、シアノ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｅｅ） Ｒ^１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルである。
（１ｆｆ） Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルである。
（１ｇｇ） Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである。
（１ｈｈ） Ｒ^１は水素またはハロゲンである。
（１ｉｉ） Ｒ^１はハロゲンまたはＣ_１−６アルキルである。
（１ｊｊ） Ｒ^１はハロゲンまたはＣ_１−４アルキルである。
（１ｋｋ） Ｒ^１はハロゲンまたはＣ_１−４アルキルである。
（１ｌｌ） Ｒ^１は水素、ハロゲンまたはメチルである。
（１ｍｍ） Ｒ^１はハロゲンまたはメチルである。
（１ｎｎ） Ｒ^１は水素、フルオロまたはメチルである。
（１ｏｏ） Ｒ^１はフルオロまたはメチルである。
（１ｐｐ） Ｒ^１は水素、フルオロである。
（１ｑｑ） Ｒ^１はフルオロである。
（１ｒｒ） Ｒ^１は水素、メチルである。
（１ｓｓ） Ｒ^１はメチルである。
（１ｔｔ） Ｒ^１は水素である。

Ｚは、以下の群（２ａ）−（２ｄｄｄｄ）の一つより選択される：
（２ａ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５または６員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であり、
ここで、Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、or −（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよく；および
−Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい。
（２ｂ） Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の基である。
（２ｃ） Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは

以外の基である。
（２ｄ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり；
環Ｂは５または６員のＨｅｔであって、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｅ） Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の基である。
（２ｆ） Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである：ただし、Ｚは

以外の基である。
（２ｇ） Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｈ） Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。

（２ｉ） Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｊ） Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｋ） Ｚは、式：

［式中
（１）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｌ） Ｚは、式：

［式中
（１）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｍ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｎ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｏ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。

（２ｐ） Ｚは、式：

［式中
環ＡはＡｒであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｑ） Ｚは、式：

［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｒ） Ｚは、式：

［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは６員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｓ） Ｚは、式：

［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。
（２ｔ） Ｚは、式：

［式中
環Ａは６員のＨｅｔであり、および
環Ｂは５員のＨｅｔであり；
上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい］
で示される縮合した二環式環である。

（２ｕ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｖ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｗ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｘ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｙ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｚ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。

（２ａａ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｂｂ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｃｃ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｄｄ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｅｅ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｆｆ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｇｇ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｈｈ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｉｉ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。

（２ｊｊ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｋｋ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｌｌ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｍｍ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｎｎ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｏｏ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｐｐ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｑｑ） Ｚは、上記の（２ａ）に記載されるように、所望により置換されてもよい

であり、ここでＲ^Ｚは上記の（２ａ）に記載されるとおりである。
（２ｒｒ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは上記の（２ａ）に記載されるとおりである。

（２ｓｓ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである。
（２ｔｔ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｕｕ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは−ＮＨ_２、−シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。
（２ｖｖ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｗｗ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｘｘ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｙｙ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｚｚ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。

（２ａａａ） Ｚは

である。
（２ｂｂｂ） Ｚは

である。
（２ｃｃｃ） Ｚは

である。
（２ｄｄｄ） Ｚは

である。
（２ｅｅｅ） Ｚは

である。
（２ｆｆｆ） Ｚは

である。
（２ｇｇｇ） Ｚは

である。
（２ｈｈｈ） Ｚは

である。

（２ｉｉｉ） Ｚは

である。
（２ｊｊｊ） Ｚは

である。
（２ｋｋｋ） Ｚは

である。
（２ｌｌｌ） Ｚは

である。
（２ｍｍｍ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。

（２ｎｎｎ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｏｏｏ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｐｐｐ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｑｑｑ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｒｒｒ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｓｓｓ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。

（２ｔｔｔ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｕｕｕ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｖｖｖ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｗｗｗ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｘｘｘ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｙｙｙ） Ｚは

であって、上記の（２ａ）に記載されるように所望により置換されてもよい。
（２ｚｚｚ） Ｚは

であって、上記の（２ｄ）に記載されるように所望により置換されてもよい。

（２ａａａａ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである。
（２ｂｂｂｂ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。
（２ｃｃｃｃ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ａ）に記載されるとおりである。
（２ｄｄｄｄ） Ｚは

であり、ここでＲ^Ｚは（２ｄ）に記載されるとおりである。

ｎは以下の群（３ａ）−（３ｉ）の一つより選択される：
（３ａ） ｎは０、１、２、３または４である。
（３ｂ） ｎは０、１、２または３である。
（３ｃ） ｎは０、１または２である。
（３ｄ） ｎは０または１である。
（３ｅ） ｎは０である。
（３ｆ） ｎは１である。
（３ｇ） ｎは２である。
（３ｈ） ｎは３である。
（３ｉ） ｎは４である。

本発明のこの態様の特定の実施態様は、式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉａ）−（Ｉｍ）のいずれか１つで示される化合物（各々、以下の表中の各列に規定されるとおり）（あるいはその医薬的許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、ここで各記入は上記の群番号であり（例えば、（３ｉ）はｎが４であることをいう）、およびダッシュ「−」は変数が実施態様Ｉ_１にて定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な変数定義（１ａ）−（３ｉ）のいずれか１つに従って定義されること［例えば、Ｒ^１がダッシュである場合、それは実施態様Ｉ_１−Ｉ_８のいずれか、または定義（１ａ）−（１ｔｔ）のいずれか１つで定義され得ること］を意味する。

ある実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｍ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩＩ）の化合物は以下の化合物の一つ（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である：

この態様の実施態様ＩＩ_１において、本発明は、構造式（ＩＩ）：

［式中
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；
Ｚは、式：

（式中
環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員または６員のＨｅｔである）
で示される縮合した二環式環であり、
ここで
Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよく；
ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで所望により置換されてもよい］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物を含む。

実施態様ＩＩ_２において、該化合物は実施態様ＩＩ_１の化合物である：ただし５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の化合物である。

実施態様ＩＩ_３において、該化合物は実施態様ＩＩ_１の化合物であり、ここで
Ｚは、式：

［式中
（１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
（２）環Ａは６員のＨｅｔであり、
環Ｂは５員のＨｅｔである］
で示される縮合した二環式環であり、
ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい。

実施態様ＩＩ_４において、該化合物は実施態様ＩＩ_１の化合物であり、ここで
Ｚは

であり；
ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい。

実施態様ＩＩ_５において、該化合物は実施態様ＩＩ_１の化合物であり、ここで
Ｚは

であり；
ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい。

実施態様ＩＩ_６において、該化合物は実施態様ＩＩ_１の化合物であり、ここで
Ｚは

であり；
ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で所望により置換されてもよい。

実施態様ＩＩ_７において、該化合物は実施態様ＩＩ_１−ＩＩ_６のいずれかで示される化合物であり、ここでＺは置換されていない。

実施態様ＩＩ_８において、該化合物は実施態様ＩＩ_１−ＩＩ_７のいずれかで示される化合物であり、ここでＲ^１は水素またはメチルである。

実施態様ＩＩ_９において、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）−（ＩＩＩ）で示される化合物であり、ここでＲ^１およびＺは上記の実施態様ＩＩ_１−ＩＩ_８において定義されるとおりである：

構造式（ＩＩ）は式（ＩＩａ）−（ＩＩｌ）の１つである：

本発明のこの態様の特定の実施態様は、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）のいずれか１つで示される化合物（各々、以下の表中の各列に規定されるとおり）（あるいはその医薬的許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはその溶媒和物もしくは水和物）を含み、ここで各記入は上記の群番号であり（例えば、（１ｓｓ）はＲ^１がメチルであることをいう）、およびダッシュ「−」は変数が実施態様Ｉ_１にて定義されるとおりであるか、あるいは適用可能な変数定義（１ａ）−（１ｔｔ）および（２ａ）−（２ｄｄｄｄ）のいずれか１つに従って定義されること［例えば、Ｒ^１がダッシュである場合、それは実施態様ＩＩ_１−ＩＩ_８のいずれか、または定義（１ａ）−（１ｔｔ）のいずれか１つで定義され得ること］を意味する。

ある実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、以下の化合物：２、２Ａ、３、４、５、６、９、１１、１１Ａ、１２および１２Ａの一つ（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物２（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物２Ａ（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物３（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物４（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物５（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物６（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物９（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物１１（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物１１Ａ（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物１２（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

他の実施態様において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｇ）の化合物は、化合物１２Ａ（あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物）である。

もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の上記したいずれか１つの態様またはそのいずれかの実施態様に記載の化合物と、医薬的許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を含む。

もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の上記したいずれか１つの態様またはそのいずれかの実施態様に記載の化合物をサイトカインのシグナル伝達を阻害することで利益を得る疾患または病態の治療のための医薬を調製することを含む。この態様にて予期される病態は本明細書に記載のすべての疾患および症状を包含する。

上記した式（Ｉ°）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｍ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）−（ＩＩＩ）の化合物は、キナーゼ阻害剤および／またはサイトカインシグナル伝達阻害剤として有用である。本発明にて開示される化合物により阻害される典型的なキナーゼは、ＡＣＶＲ１；ＡＣＶＲ１Ｂ（ＡＬＫ−４）；ＡＣＶＲ１Ｃ；ＡＣＶＲ２Ａ；ＡＣＶＲ２Ｂ；ＡＣＶＲＬ１；ＢＭＰＲ１Ａ；ＢＭＰＲ１Ｂ；ＢＭＰＲ２；ＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ−５）、ＰＩ３ＫおよびＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物によりそのシグナル伝達が阻害される典型的なサイトカインは、ＴＧＦ−βスーパファミリー（アクチビン（Activin）、ノダル（Nodal）、ＴＧＦ−β１、およびＧＤＦ−８を含む）を包含するが、これに限定されない。１の態様にて、本発明の化合物は１または複数のキナーゼおよび／またはサイトカインシグナル伝達経路に対して選択的である。例えば、典型的な化合物はＴＧＦ−β１シグナル伝達系、ＧＤＦ−８シグナル伝達系またはその両方を阻害する。１の態様において、本発明の化合物はＴＧＦ−β１シグナル伝達系と比べてＧＤＦ−８シグナル伝達系を優先的に阻害し、それでＧＤＦ−８シグナル伝達系は、少なくとも１.５倍以上強く、あるいは約１.１倍から約２５倍以上強く阻害される。１の実施態様において、特定の化合物はＧＤＦ−８シグナル伝達系を、約８倍ないし約５０倍のように少なくとも約５倍以上強く、または約１５倍ないし約３００倍以上のように少なくとも約１０倍以上強く阻害する。

特に、本発明の化合物は、肺高血圧、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎障害、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、特発性肺線維症を含む肺線維症および肝線維症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発性肝炎、がん、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、がん、骨機能障害、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および光老化などの障害を治療するのに使用され得る。

本発明の化合物で治療され得る特定の増殖性疾患として、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管がん、特に結腸がんまたは結腸直腸がんまたは頸頭部腫瘍、上皮過増殖、黒色腫、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮形質の新生物、白血病およびリンパ腫、乳がんまたは乳腺白血病より選択される疾患が挙げられる。

本明細書に記載の化合物はまた、１または複数の原子が自然界に一般的に見られる原子量と異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も包含する。本明細書に開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ等が挙げられるが、これらに限定されない。かくして、その開示の化合物は、かかる同位体の天然存在度と比べて、１または複数のこれらの同位体に富んでいてもよい。当業者に公知であるように、かかる同位体に富む化合物は種々の目的に有用である。例えば、重水素（^２Ｈ）などの重い同位体と置き換えることで、代謝的安定性が大きいことに起因する特定の治療上の利点を得ることができる。^１８Ｆなどの陽電子放出同位体で置換することで陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用であり得る。例として、重水素（^２Ｈ）の天然存在度は約０.０１５％である。従って、自然界において存在する約６,５００個の水素原子に１個の割合で重水素原子が存在する。具体的には、本明細書において１または複数の位置で重水素に富む化合物が予想される。かくして、その開示の重水素を含有する化合物は（場合によっては）１または複数の位置で重水素を０.０１５％よりも大きな存在度で有する。

もう一つ別の態様にて、本発明は、前がん状態および悪性新生物の両方を含む、がんの治療のための併用療法を含む。この態様において、本発明は、本明細書に開示の化合物をがんの療法的治療剤と併せて対象に投与することを含むがんの治療方法を含む。本発明のある実施態様において、本明細書に開示の化合物はがんの標準治療の増殖抑制治療剤と併用して使用される。その併用療法に使用される本明細書に開示の化合物の量は、がん幹細胞の生存および／または分化を促進し、それにより療法的治療の効能を高める、ＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバー（ノダルおよびアクチビンなど）によるシグナル伝達を阻害するのに十分な量である。かくして、本発明の化合物での治療はがん幹細胞の能力を遮断し、標準治療での処置により腫瘍の破壊を繰り返す。治療の効能は、例えば、腫瘍増殖の遅延、阻害または退行を含め、特定のがんを治療するのに汎用されるいずれかの分野にて認識された方法により決定され得る。

本明細書に開示の化合物ともう一つ別の療法的治療剤と「併せて」用いる「併用療法」および治療への言及は、得られる治療効果がいずれか単独での治療よりも効果的であるように、該化合物および他の療法的治療剤を同時にまたは連続して投与し得ることを意味する。

対象においてがんを治療する一の実施態様は、上記の量の本明細書に開示の化合物を治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤の投与と組み合わせてその必要な対象に投与することを含むものであり、ここでその１または複数の化学療法剤は、抗代謝剤、アルキル化剤、共同作用性化合物、白金錯体、ＤＮＡ連結化合物、転写酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパクキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ小溝結合化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、Ｂ−ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびモノクローナル抗体からなる群より選択される。

ＢＣＬ−２阻害剤の中で、本発明において有用な阻害剤はＡＢＴ−１９９である。

対象を治療する方法のもう一つ別の実施態様は、対象に（上記される）一定量の本明細書に開示の化合物を、治療的に効果的な量の１または複数の化学療法剤と組み合わせて投与すること含むものであり、ここで１または複数の化学療法剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、ホルメスタン、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプロテシン、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、ダブラフェニブ、エボロリムス、イブルチニブ、ＬＤＫ３７８、ＬＧＸ８１８、ＭＥＫ１６２、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポマチニブ、セマキサニブ、シロリムス、スニチニブ、テムシロリムス、バタラニブ、バンデタニブ、抗Ｈｅｒ２抗体、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、インターフェロン２、ＧＭ ＣＳＦ、抗ＣＴＬＡ４抗体、リツキシマブ、抗ＣＤ３３抗体、ＭＧＣＤ０１０３、ボリノスタット、１７−ＡＡＧ、タリドミド、レナリドミド、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ＮＰＩ０５２、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブ・エムタンシン、オビヌツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗−ＴＲＡＩＬ細胞死受容体抗体からなる群より独立して選択される。

ＣＴＬＡ４抗体の中でも、本発明において使用され得る抗体は、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ（Bristol-Myers Squibb）がヤーボイ（YERVOY）（登録商標）で市販するイピリムマブである。

他の化学療法剤は、チェックポイント経路阻害剤、例えば、ニボルマブおよびラムブロリズマブなどのＰＤ−１阻害剤、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ−Ｌ１阻害剤を包含する。本明細書に開示の化合物と組み合わせるためのさらなるチェックポイント阻害剤としてＢＭＳ−９８６０１６（ＭＤＸ−１４０８）などの抗ＬＡＧ−３剤が挙げられる。

本明細書に開示のＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学療法剤は、ヒト化モノクローナル抗体のエロツズマブ（ＢＭＳ−９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体のリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体のウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤を包含する。

次表は、本発明の併用療法にて治療可能な典型的ながん、および本明細書に開示の化合物と一緒に用いるための治療的薬物および／または他の治療法を表示する。

もう一つ別の態様において、本発明は、がん、より具体的には腫瘍を同定するために、本明細書に開示の化合物の、ノダルおよびアクチビンなどのＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーによるシグナル伝達系を阻害する能力を決定し、測定する方法を含む。１の実施態様において、かかる併用療法に感受的な新生物は、当業者に公知の技法、例えば、Leonardo,E.ら（2011）Cell Stem Cell 9, 433-446（出典明示によりその内容を本明細書の一部とする）に記載のアッセイを用いてノダルおよびアクチビンのシグナル伝達活性を試験することにより同定され得る。この実施態様にて任意ではあるが、試験化合物が、その試験された新生物にてノダルおよびアクチビンなどのＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーのシグナル伝達系を阻害することが判明した場合、該化合物は本明細書に記載されるようにその新生物の治療用の併用療法にて続いて使用される。

定義
本明細書で使用される用語は、シングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」の前方にあっても、および／または後方にあってもよく、指定された置換基とその親部分との間の結合の結合次数をいい；シングルダッシュは単結合をいい、ダブルダッシュは二重結合またはスピロ置換基の場合には単結合の対をいう。シングルダッシュまたはダブルダッシュのない時には、置換基とその親部分との間に単結合が形成されていると理解され；さらには、ダッシュが特記されない限り、置換基は「左から右に」読むものとする。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、および−アルキルアリールは、同じ官能基を指す。

簡潔にするために、化学的部分は、基本的には全体を通して、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）をいうものと定義される。それにもかかわらず、かかる用語はまた、当業者に明らかな適当な構造の状況下で対応する多価の部分を伝えるのに使用される。例えば、「アルキル」部分は一価の基（例、ＣＨ_３−ＣＨ_２−）をいうことができるが、ある状況では二価の結合部分を「アルキル」とすることができ、その場合には、当業者はアルキルが二価の基（例、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）であり、「アルキレン」なる語と同等であると理解するであろう。（同様に、二価の部分を必要とし、そこに「アリール」であると記載されている状況では、当業者は「アリール」なる語が対応する二価の部分、アリーレンをいうものと理解するであろう。）すべての原子は結合形成のためにその正常数の原子価（すなわち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、およびＳではＳの酸化状態に応じて２、４または６）を有すると解される。本明細書に開示の化合物中の窒素は超原子価の、例えばＮ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩の状況であり得る。時に、部分は、例えば、（Ａ）_ａ−Ｂ（ここでａは０または１である）と定義されてもよい。そのような状況では、ａが０の場合、該部分はＢ−であり、ａが１の場合、該部分はＡ−Ｂ−である。

本明細書にて用いられる際の「アルキル」なる語は、炭素数１ないし６（すなわち、１および６を含む）、１ないし６個の炭素、１ないし３個の炭素、あるいは１、２、３、４、５または６個の炭素などの所定の数の炭素原子のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する。「Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル」なる語は、炭素数ｍないしｎ（すなわち、ｍおよびｎを含む）のアルキル基を意味する。「Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル」なる語は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、文脈に応じて一価の基であっても、二価の基（すなわち、アルキレン基）であってもよい。炭素数が０のアルキルまたはアルキル基（すなわち、「Ｃ_０アルキル」）の場合には、その基が二価の基であるならば、それは単に一つの共有結合であり、あるいは一価の基であるならば、それは水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ」は、所望により置換されてもよいアリールが単結合または炭素数１ないし６のアルキレン架橋を介して結合することを意味する。「アルキル」の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso-、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが挙げられる。炭素原子の数が特定されていないなら、対象となる「アルキル」または「アルキル」部分は１ないし６個の炭素を有する。

「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩで置換されるアルキル基をいう。より具体的な語、例えば、「フルオロアルキル」は１または複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピル等が挙げられる。本明細書に開示の化合物の特定の実施態様において、ハロアルキルは、各々、フルオロアルキルである。

「アリール」または「Ａｒ」なる語は、単環（例えば、フェニル）が所望により他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に縮合してもよい、芳香族環系をいう。「アリール」は複数の縮合環を有する環系であって、その内の少なくとも１つが炭素環式の芳香族環（例えば、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）である環系を包含する。アリール基の例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニルおよび６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。ある例では、アリール基として第１の炭素環式芳香族環が芳香族または脂肪族ヘテロ環に縮合した基、例えば、２,３−ジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。アリール基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。

「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」なる語は、芳香族環中に窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族環系をいう。最も一般的には、ヘテロアリール基は１、２、３または４個のヘテロ原子を有するであろう。ヘテロアリールは１または複数の非芳香族環、例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合してもよく、ここでシクロアルキル（Ｃａｋ）およびヘテロシクロアルキル（Ｈｃａ）環は本明細書に記載されるとおりである。本発明の化合物の１の実施態様において、ヘテロアリール基はヘテロアリール基の芳香族環にある原子を介して残りの構造物に結合する。もう一つ別の実施態様において、ヘテロアリール基は非芳香族環の原子を介して残りの構造物に結合する。ヘテロアリール基の例として、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１,４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ,Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基として、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、各々、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、およびテトラゾリル−Ｎ−オキシドより選択される。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。ヘテロアリール基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。

「ヘテロシクロアルキル」または「Ｈｃａ」なる語は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族環または環系をいい、ここで該ヘテロ原子は非芳香族環にある。ヘテロシクロアルキルは、１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよい。ヘテロシクロアルキルは飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）であっても、部分的に不飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、３ないし８個の環原子の単環基、ならびに架橋および縮合系を含む二環式および多環式環系であって、各環が３ないし８個の環原子を含む環系を包含する。ヘテロシクロアルキル環は、所望により、別のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に縮合してもよい。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に３ないし７個の環原子を有する。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に５または６個の環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は単環中に３、４、５、６または７個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、例えば、アザビシクロ［２.２.２］オクチル（その都度、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３.２.１］オクチル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ−オキシド、チオモルホリニル Ｓ,Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル Ｓ,Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニル Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル Ｓ,Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニル Ｓ−オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基として、モルホリニル、３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザビシクロ［２.２.２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換のテトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換のピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル Ｓ,Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、特に明記しない限り、下記に示されるように、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換され得る。

「シクロアルキル」または「Ｃａｋ」なる語は、非芳香族炭素環式環または環系をいい、それは飽和（すなわち、シクロアルキル）であっても、部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であってもよい。シクロアルキル環は、所望により、他のシクロアルキル環に縮合しても、さもなければ結合（例えば、架橋系）してもよい。開示の化合物中に存するある種のシクロアルキル基は、単環にて５または６個の環原子を有するなどの、単環にて３ないし７個の環原子を有する。ある実施態様において、シクロアルキル基は、単環にて３、４、５、６または７員の環原子を有する。シクロアルキル基の例として、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書にて、置換されていなくても、あるいは「所望により置換されてもよい」と記載されている場合、１または複数の置換可能な位置で種々の基で置換されてもよい。

「環系」なる語は、単環、ならびに縮合および／または架橋多環を包含する。

「オキサ」なる語は、鎖中にある二価の酸素基を意味し、時に−Ｏ−と表される。

「オキソ」なる語は、二重結合の酸素を意味し、時に＝Ｏと表されるか、あるいは例えばカルボニルの記載において、オキソ置換の炭素を示すのに「Ｃ（Ｏ）」が用いられてもよい。

「電子求引基」なる語は、水素原子が結合した時よりも、同様にしてある基が結合した時に構造物から電子密度を引き寄せる基を意味する。例えば、電子求引基は、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、シアノ、−（Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、ＮＯ_２および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａ（ここで、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合している窒素原子を含む）からなる群より選択することができ、ここでアルキル、フルオロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはいずれも、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。

「置換」なる語は、特定の基を修飾するのに用いられる場合、特定の基の１または複数の水素原子が、相互に各々独立して、特に限定されない限り、以下に定義される同一または異なる置換基で置き換えられていることを意味する。

特定の基での飽和炭素原子上で水素の代わりに使用される置換基は、特に限定されない限り、−Ｒ^６０、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ−ＯＲ^７０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７０、−ＯＳＯ_２Ｒ^７０、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０である。Ｒ^６０は、各々独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群独立して選択され、その各々は、所望により、１、２、３、４または５個のハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７１、−ＳＲ^７１、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８１Ｒ^８１、＝ＮＲ^７１、＝Ｎ−ＯＲ^７１、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７１、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７１、−ＯＳＯ_２Ｒ^７１、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７１）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７１、−Ｃ（ＮＲ^７１）Ｒ^７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−Ｃ（ＮＲ^７１）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）Ｒ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｓ）Ｒ^７１、−ＮＲ^７１ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７１ＣＯ_２Ｒ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７１、−ＮＲ^７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８１Ｒ^８１、−ＮＲ^７１Ｃ（ＮＲ^７１）Ｒ^７１および−ＮＲ^７１Ｃ（ＮＲ^７１）ＮＲ^８１Ｒ^８１からなる群より選択される基で置換されてもよい。各Ｒ^７０は独立して水素またはＲ^６０であり；各Ｒ^８０は独立してＲ^７０であるか、あるいはまた２個のＲ^８０が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル置換基を有してもよく；およびＭ^＋は、各々、正味の単一正電荷を有する対イオンである。Ｒ^７１は、各々独立して、水素またはＲ^６１であり、ここでＲ^６１はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、その各々は、１、２、３、４または５個の、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、＝Ｏ、−ＯＲ^７２、−ＳＲ^７２、−Ｓ⁻Ｍ^＋、＝Ｓ、−ＮＲ^８２Ｒ^８２、＝ＮＲ^７２、＝Ｎ−ＯＲ^７２、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７１、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７２、−ＯＳＯ_２Ｒ^７２、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７２）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７２、−Ｃ（ＮＲ^７２）Ｒ^７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−Ｃ（ＮＲ^７２）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｓ）Ｒ^７２、−ＮＲ^７２ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７２ＣＯ_２Ｒ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７２、−ＮＲ^７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８２Ｒ^８２、−ＮＲ^７２Ｃ（ＮＲ^７２）Ｒ^７２および−ＮＲ^７２Ｃ（ＮＲ^７２）ＮＲ^８２Ｒ^８２からなる群より選択される基で所望により置換されてもよく；Ｒ^８１は、各々独立して、Ｒ^７１であるか、あるいはまた、２個のＲ^８１が、その結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル置換基を有してもよい。Ｒ^７２は、各々独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または（Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル）であり；Ｒ^８２は、各々独立して、Ｒ^７２であるか、あるいはまた、２個のＲ^８２が、その結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を所望により含んでもよい５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、その内のＮは−ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル置換基を有してもよい。Ｍ^＋は、各々独立して、例えば、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋などのアルカリイオン；^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４などのアンモニウムイオン；あるいは［Ｃａ^２＋］_０.５、［Ｍｇ^２＋］_０.５、または［Ｂａ^２＋］_０.５などのアルカル土類金属イオン（「下付き文字の０.５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類の対イオンの一つが本明細書に開示の化合物のイオン化形態であり、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであるか、または２個のイオン化された本発明の分子がそのような二価のアルカル土類金属イオンの対イオンとして供するか、または二重にイオン化された化合物がそのような二価のアルカル土類金属イオンの対イオンとして供しうることを意味する）であってもよい。具体例として、−ＮＲ^８０Ｒ^８０は、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを包含するものとする。

「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基において、不飽和炭素原子での水素に代わる置換基は、特記されない限り、−Ｒ^６０、ハロ、−Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_３Ｒ^７０、−ＯＳＯ_２Ｒ^７０、−ＯＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_３Ｒ^７０、−ＰＯ_３ ^−２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＯＣＯ_２Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯ_２ ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、ここでＲ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は、上記されたとおりである。

「置換された」ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基において、窒素原子での水素に代わる置換基は、特記されない限り、−Ｒ^６０、−Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−Ｓ⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７０、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、ここでＲ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０およびＭ^＋は上記されたとおりである。

本明細書に開示の化合物の特定の実施態様において、置換される基は、１、２、３または４個の置換基、１、２または３個の置換基、１または２個の置換基、あるいは１個の置換基を有する。

ある実施態様において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基での置換基は−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）、Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ（Ｃ_０−Ｃ_４アルキル）および−ＮＯ_２であり、ここでアルキルはさらに置換されない。

本明細書に開示の化合物はまた、医薬的に許容される塩として提供されてもよい。「医薬的に許容される塩」または「その医薬的に許容される塩」なる語は、無機酸および塩基および有機酸および塩基を含め、医薬的に許容される非毒性の酸または塩基より調製される塩をいう。化合物が塩基性である場合、塩は医薬的に許容される非毒性の酸より調製されてもよい。かかる塩は、例えば、少なくとも１つの以下の酸：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌまたはｄｌ）、トシル酸（tosic acid）（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ピバリン酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシル硫酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−カンフル酸、ｄ−カンフルスルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸塩、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸の酸付加塩であってもよい。

本明細書に記載の化合物はまた、プロドラッグの形態でも提供され得る。「プロドラッグ」は、体内などの使用の条件下で変形して活性な薬物を放出する、活性な化合物（薬物）の誘導体をいう。プロドラッグは、必ずというわけではないが、高い頻度で、活性な薬物に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、プロ基を用いて活性に部分的に必要と思われる薬物における官能基をマスキングし、プロ部分を形成し、それを官能基の放出、すなわち活性な薬物の放出に使用される具体的な条件下で切断するなどの変形に供する。プロ部分の切断は、加水分解反応によるなどの方法で自発的に進行するか、あるいは酵素によるか、光によるか、酸によるか、または温度の変化などの物理的もしくは環境パラメーターへの暴露の変化によるかなどのもう一つ別の作用因子により触媒作用に供されるか、または誘発され得る。その作用因子は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素、または胃の酸性条件などの使用条件に内因的であるか、あるいは該因子は外因的に供給され得る。プロドラッグを生成するのに活性な薬物の官能基をマスキングするのに適する多種多様なプロ基ならびにその得られるプロ部分は当該分野にて周知である。例えば、ヒドロキシル官能基はスルホン酸エステルまたはカルボナートのプロ部分としてマスキングされ、それがインビボにて加水分解されてヒドロキシル基を提供し得る。アミノ官能基はアミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはするフェニルのプロ部分としてマスキングされ、それがインビボにて加水分解されてアミノ基を提供し得る。カルボキシル基はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドのプロ部分としてマスキングすることができ、それがインビボにて加水分解されてカルボキシル基を提供し得る。適切なプロ基およびその個々のプロ部分の具体例は当業者に明らかである。

本明細書に開示の化合物はＮ−オキシドとしても提供され得る。

本明細書に開示の化合物、塩、プロドラッグおよびＮ−オキシドは、例えば、溶媒和物または水和物の形態にて提供され得る。

医薬品化学の分野の当業者にも、開示される構造が本発明の化合物を同位体に富む形態にて含まれるものとすることは明らかであろう。本明細書にて使用されるように、「同位体」は、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。当業者にとって明らかなように、水素などのある原子は異なる同位体の形態にて存在する。例えば、水素は３種の形態、プロチウム、重水素および三重水素を包含する。本発明の化合物を考慮する際に当業者に明らかなように、ある化合物は、所定の位置でその位置にある原子の特定の同位体が濃縮され得る。例えば、フッ素原子を有する化合物は、放射性活性のフッ素の同位体^１８Ｆに濃縮された形態にて合成され得る。同様に、化合物は、水素の重同位体：重水素および三重水素に富んでいてもよく；同様にして、^１３Ｃなどの炭素の放射性同位体に濃縮することもできる。そのような同位体の可変化合物は異なる代謝経路を経て、例えば、疾患における１または複数のキナーゼおよび／またはサイトカインシグナル伝達経路およびその役割を研究するのに有用であり得る。

本明細書にて用いられる場合の、「細胞」なる語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボにある細胞をいうものとする。ある実施態様において、エクスビボ細胞は哺乳類などの有機体から摘出された組織試料の一部とすることができる。ある実施態様において、インビトロ細胞は細胞培養物にある細胞であり得る。ある実施態様において、インビボ細胞は哺乳類などの有機体にある細胞である。

本明細書にて用いられる場合の、「接触させる」なる語は、指示される部分をインビトロ系またはインビボ系にて一つにすることをいう。例えば、酵素を化合物と「接触させる」とは、本明細書に記載の化合物をヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、化合物を細胞含有の試料に、または酵素含有の精製調製物に導入することをいう。

本明細書にて用いられる場合の、互換的に使用される「個体」、「患者」または「対象」なる語は、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、馬または霊長類、最も好ましくはヒトを含む、いずれの動物をもいう。

本明細書にて用いられる場合の、「治療的に効果的な量」なる語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって組織、システム、動物、個体またはヒトにて求められる生物学または薬剤応答を誘発する活性な化合物または医薬の量をいう。

ある実施態様において、治療的に効果的な量は、
（１）疾患を防止するのに適する；例えば、疾患、症状または障害に罹りやすいか、さもなければ感受的であり得るが、まだ該疾患の病状または症候を経験または発症していない、個体において該疾患、症状または障害を防止するのに適する量；
（２）疾患を阻害するのに適する；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害を阻害するのに適する量；または
（３）疾患（その徴候を含む）を改善するのに適する；例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害の重度を軽減するなどの該疾患を改善する（すなわち、該病状または症候を反転させる）のに適する量であり得る。

本明細書にて用いられる場合の、「治療」および「治療する」なる語は、（ｉ）例えば、疾患またはその徴候の重度を軽減する等の、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または発症している、個体において該疾患、症状または障害を改善する（すなわち、該病状および／または症候を反転または好転させる）などの、その言及される病態、症状または障害（あるいはその徴候）を改善すること；あるいは（ｉｉ）言及される生物学的効果を誘発すること（例えば、ＧＤＦ−８またはＴＧＦ−β１を調節または阻害すること）を意味する。

ＧＤＦ−８またはＴＧＦ−β１を阻害することによって病態の改善が現れるには、がんの場合には抗腫瘍剤、あるいはウイルス疾患の場合には抗レトロウイルス剤などのさらなる治療剤を同時投与または連続投与する必要があるかもしれない。例えば、がんの治療でＧＤＦ−８およびＴＧＦ−β１阻害剤の投与は、それが単剤として用いられた場合には、必ずしも直接的な抗腫瘍作用をもたらすとは限らない。しかしながら、化学療法剤（抗腫瘍剤）と併用されると、その各々を単独で用いた効果を合計したよりも観察される抗腫瘍作用は大きい。

本明細書にて用いられる場合の、「触媒ポケット」、「触媒部位」、「活性部位」なる語は、集合的かつおおまかに、基質結合（電荷、疎水性、立体障害）に関与するアミノ酸残基を含有し、かつプロトンのドナーまたはアクセプターとして作用するか、あるいは共同因子との結合に関与し、化学反応の触媒作用に関与する触媒性アミノ酸残基を含有する酵素の領域をいう。

本明細書にて用いられる場合の、「医薬的に許容される塩」なる語は、医薬的に許容される酸および塩基付加塩と、溶媒和物の両方をいう。かかる医薬的に許容される塩は、塩酸、リン酸。臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０−４）等などの酸の塩を包含する。非毒性の医薬的な塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等などの塩基の塩を包含する。当業者は多種多様な非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するであろう。

医薬製剤および剤形
構造式（Ｉ）−（ＩＩ）の化合物は、例えば、１または複数の医薬的許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する投与単位製剤にて、経口的、局所的、吸入剤または噴霧剤によって非経口的に、あるいは経直腸的に投与され得る。本明細書にて用いられる場合の「非経口的」なる語は、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、またはくも膜下への注射または注入技法等を包含する。

医薬組成物は本発明に開示の化合物を用いて製造され得る。例えば、１の実施態様において、医薬組成物は、医薬的許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式（Ｉ）−（ＩＩ）に関連して上記される化合物を含む。

本明細書に開示の医薬組成物において、構造式（Ｉ）−（ＩＩ）の１または複数の化合物は、１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、必要とあれば、他の活性な成分と併せて配合されてもよい。構造式（Ｉ）−（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルとして経口的に用いるのに適する形態であってもよい。

経口使用を意図とする組成物は医薬組成物を製造するのに適するいずれかの方法に従って調製され、かかる組成物は、医薬的に洗練されて口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と合わさって含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されなくても、既知の方法で被覆されてもよい。ある場合には、かかる被覆を適切な技法により調製し、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放性作用を提供することができる。例えば、グリセリル・モノステアラートまたはグリセリル・ジステアラートなどの時間遅延材料が利用され得る。

経口用製剤は、ハードゼラチンカプセル（ここで、活性成分は不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）として、あるいはソフトゼラチンカプセル（ここで、活性成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される）として提供され得る。

経口用製剤はまた、ロゼンジとしても提供され得る。

水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と合わさって含有する。これらの賦形剤は、沈殿防止剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然に存するホスファチドなどの分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、ポリオキシエチレンソルビトール・モノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン・モノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１または複数の着色剤、１または複数の矯味矯臭剤、およびシュークロースまたはサッカリンなどの１または複数の甘味剤を含有してもよい。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることで処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤および矯味矯臭剤を添加して口当たりのよい経口用製剤を提供してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することで保存されてもよい。

水を添加することで水性懸濁液を調製するのに適する分散性散剤および顆粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１または複数の保存剤と混合して提供される。適切な分散または湿潤剤あるいは沈殿防止剤は上記に具体的に記載されるとおりである。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤も配合され得る。

医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油または鉱油あるいはこれらの混合油であり得る。適切な乳化剤は、天然に存するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存するホスファチド、例えば大豆粉末、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタン・モノオレアート、および該部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール・モノオレアートであり得る。エマルジョンもまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。

ある実施態様において、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は水以外の物質である。他の実施態様において、水が組成物の５０％未満を占める。ある実施態様において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％の水を含む。他の実施態様において、組成物中の水分量は微量である。

ある実施態様において、医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤はアルコール以外の物質である。他の実施態様において、アルコールが組成物の５０％未満を占める。ある実施態様において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％または５％のアルコールを含む。他の実施態様において、組成物中のアルコール含量は微量である。

シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはシュークロースと一緒に処方され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤および着色剤を含有し得る。医薬組成物は滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記されるような、それらの適切な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の操作に従って処方され得る。その滅菌注射可能な製剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌性の注射可能な溶液または懸濁液とすることもでき、例えば１,３−ブタンジオール中溶液として提供され得る。許容され得る媒体および溶媒の中で、利用され得るのは、水、リンガー溶液、および生理食塩液である。加えて、滅菌した固定油が溶媒または沈殿防止媒体として利用され得る。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含め、どのような口当たりのよい固定油も利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であることが判明した。

構造式（Ｉ）−（ＩＩ）の化合物は、例えば、薬物を経直腸投与するための坐剤の形態にて投与され得る。これらの組成物は、化合物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、かくして直腸中で融解し、薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる材料として、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。

構造式（Ｉ）−（ＩＩ）の化合物はまた、滅菌媒体中にて非経口的に投与され得る。薬物は、使用される媒体および濃度に応じて、媒体に懸濁または溶解させるかのいずれかとすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを媒体に溶かすことができる。

組成物は、各剤形が約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形に処方され得る。「単位剤形」なる語は、各単位が適切な医薬品賦形剤と関連して所望の治療的効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する、ヒト対象および他の哺乳類用の単一の剤形として適する物理的に別々の単位をいう。

活性な化合物は、広範な投与範囲にわたって効果的とすることができ、一般に、薬学的に効果的な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常は、治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重篤度等を含む、関連する状況に従って、医師により決定されることが認識されよう。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主成分としての活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本明細書に記載の化合物の均質な混合物を含有する前処方の固形組成物を形成する。これらの前処方の組成物が均質と言われる時には、その活性成分は、典型的には、組成物全体を通して均一に分散しており、その結果、組成物は錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分割され得る。次にこの固形前処方剤は、例えば、０.１〜約５００ｍｇの活性成分の本明細書に記載の化合物を含有する上記の型の単位剤形に細分割される。

錠剤またはピルは被覆され、あるいは別の方法で混ぜ合わせて、持続性作用の利点を付与する剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側投与成分と外側投与成分とから構成され、後者は前者を上から包む包装の形態とすることができる。２つの成分は、胃内での崩壊に耐えるのに供し、内側成分が無傷の状態で十二指腸に入るか、放出を遅らせることを可能とする腸溶層により分けることができる。かかる腸溶層または被覆用に種々の材料を用いることができ、そのような材料として多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。

患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、予防を目的とするか、または治療を目的とするかなどの投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて変化するであろう。治療で用いる場合には、組成物が、疾患およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻むのに十分な量にて既にその疾患に罹患している患者に投与され得る。効果的な用量は、治療されるべき病態、ならびにその疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全身状態などの要因に応じて担当医の判断によって決まるであろう。

患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技法により滅菌処理することができ、あるいは滅菌濾過に供されてもよい。水溶液をそのままで用いるのにパッケージするか、あるいは凍結乾燥させることができ、その凍結乾燥させた調製物は投与前に滅菌水性担体と合わせられる。その化合物の調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。上記した特定の賦形剤、担体または安定化剤を用いることで、医薬的に許容される塩の形成がもたらされることが理解されよう。

化合物の治療用量は、例えば、処理がなされるための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態、処方医師の判断に従って、変化し得る。本明細書に記載の化合物の医薬組成物中の割合または濃度は、投与量、化学特性（例えば、疎水性）および投与経路を含む、多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与では、約０.１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。ある典型的な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇに付き約１μｇ〜約１ｇである。ある実施態様において、用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇに付き約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投与量は、疾患または障害の型および進行の程度、個々の患者の総合的な健康状態、選択された化合物の生物学的相対効率、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数によって決まる可能性が高い。効果的な用量は、インビトロまたは動物実験検査システムより誘導される用量応答曲線から推定され得る。

本明細書に記載の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、免疫促進剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等などのいずれの医薬品をも含み得る、１または複数のさらなる活性成分と組み合わせて処方され得る。

実施例
一般的合成方法
開示される化合物を合成するのに有用な周知の化学的合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参考文献が利用可能である（例えば、SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001；またはVogel、A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York：Longman, 1978を参照のこと）。

本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン排除クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該分野にて公知のいずれかの手段により精製され得る。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む、適切ないずれかの固定相を用いることができる。最も典型的には、この開示の化合物はシリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを通して精製され得る。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, L.R.SnyderおよびJ. J. Kirkland編、John Wiley and Sons, 1979；およびThin Layer Chromatography, E.Stahl編, Springer-Verlag, New York, 1969を参照のこと。

目的とする化合物を調製するいずれかの工程の間において、関連するいずれかの分子上の感受性または反応性に富む基を保護することが必要および／または望ましい可能性がある。このことは、J. F. W. McOmie、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、Plenum Press, London and New York 1973；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「有機合成の保護基」、Third edition、Wiley, New York 1999；「ペプチド（The Peptides）」：Volume 3（E. GrossおよびJ. Meienhofer編）, Academic Press, London and New York 1981；「有機化学の方法（Methoden der organischen Chemie）」, Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Aminosauren, Peptide, Proteine）」 Verlag Chemie, Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982；および／またはJochen Lehmann、「炭水化物：単糖類および誘導体の化合物（Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate）」 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な文献に記載されるように、通常の保護基を用いて達成され得る。保護基は、その後の都合のよい段階で当業者に公知の方法を用いて除去され得る。

本明細書に開示の化合物は、当業者によく知られており、本明細書に記載されるような操作を用いて製造され得る。例えば、構造式（Ｉ°）、（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれか１つの化合物は、本明細書に記載のスキームまたは同様の合成スキームに従って調製され得る。

当業者は、所望の標的分子に適合するように、本明細書に記載のスキームの反応式を適応させることができる。もちろん、ある状況において、当業者は異なる試薬を用いて、１または複数の個々の工程に作用させるか、あるいは特定の置換基の保護形態を用いるであろう。加えて、当業者は、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）の化合物または医薬的に許容される塩が全く異なる経路を用いて合成され得ることを理解するであろう。

本明細書に開示される医薬組成物にて用いるのに適する化合物として、上記に開示される化合物が挙げられる。これらの化合物は、上記の一般的スキームに従って、例えば以下の実施例にて記載される操作と同様の操作を用いて製造され得る。

以下の実施例は特定の実施態様をさらに説明するものとし、本明細書に開示される化合物の範囲を限定するものではない。

疾患の治療方法
本発明にて開示の化合物は、ヒトまたは動物における種々の医学的障害を防止、診断および治療するのに有用である。該化合物は、ＧＤＦタンパク質と関連付けられる１または複数の活性を、その同じ化合物と結合していないＧＤＦタンパク質と比べて、阻害または減少させるのに用いられる。該化合物は、所望により、成熟ＧＤＦ−８（単量体の形態、活性な二量体の形態またはＧＤＦ−８潜在的複合体にて複合化された形態のいずれにも関係なく）の１または複数の活性を、その同じ化合物と結合していない成熟ＧＤＦ−８タンパク質と比べて、阻害または減少させるかもしれない。実施態様において、成熟ＧＤＦ−８タンパク質の活性は、１または複数の本発明に開示の化合物と結合した場合に、本発明に開示の１または複数の化合物によって結合されていない成熟ＧＤＦ−８タンパク質と比べて、少なくとも５０％、所望により少なくとも６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７２、７６、７８、８０、８２、８４、８６または８８％、所望により少なくとも９０、９１、９２、９３または９４％、所望により少なくとも９５％ないし１００％阻害される。

本発明にて開示される化合物により診断、治療または防止される医学的障害は、所望により、筋肉および神経筋障害；肥満などの脂肪組織障害；２型糖尿病、耐糖能異常、代謝症候群（例、シンドロームＸ）、熱傷などの外傷により誘発されるインスリン耐性；または骨粗鬆症などの骨変性疾患であってもよい。医学的症状は、所望により、筋ジストロフィー、筋萎縮、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉疲労症候群、サルコペニアまたは悪液質などの筋肉または神経筋障害、ならびに特に年配のおよび／または閉経後の婦人における骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨減少症、および骨粗鬆症関連性骨折を含む、骨喪失に付随する障害であってもよい。本発明にて開示されるＧＤＦ−８阻害剤での治療で修正可能な他の標的となる代謝性骨疾患および障害として、グルココルチコイドの長期治療に起因する骨量の低下、早期性腺機能不全、アンドロゲン抑制、ビタミンＤ欠乏症、二次性副甲状腺機能亢進症、栄養失調、および神経性食欲不振症が挙げられる。所望により、抗体を用い、哺乳動物、特にヒトにおいてかかる医学的障害を防止、診断または治療してもよい。

本発明にて開示の化合物または組成物は治療的に効果的な量で投与される。本明細書にて使用される場合、抗体の「効果的な量」は、ＧＤＦタンパク質の活性を下げ、所望の生物学的成果（例、筋量または筋力の増加）を達成するのに十分な用量である。一般に、治療的に効果的な量は、対象の年齢、症状、および性別で、ならびにその対象における医学的症状の重篤度で変化してもよい。投与量は医者により決定されてもよく、必要とあれば、観察される治療効果に適合するように調整されてもよい。通常、組成物は、化合物が１μｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇとの間の用量で付与されるように、投与される。該化合物は、投与した後に化合物の循環レベルを最長の時間にわたって最大とするために、ボーラス投与として付与されてもよい。

上記した医学的症状を本発明に開示の化合物で治療、診断または防止する方法はまた、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの他のタンパク質に対しても使用され得る。これらのタンパク質の多くは、例えば、ＢＭＰ−１１は、その構造において、ＧＤＦ−８と関連付けられる。従って、もう一つ別の実施態様において、該開示は、ＢＭＰ−１１またはアクチビンの阻害能を有する化合物を、単独で、またはＧＤＦ−８に拮抗する中和抗体などの他のＴＧＦ−β阻害剤と組み合わせて、対象に投与することにより上記した障害を治療する方法を含む。

従って、１の態様において、該開示は、細胞においてＧＤＦ−８を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）またはそのいずれかの実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物または塩を含む医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。もう一つ別の態様において、該開示は、疾患または障害に罹患しており、筋肉組織の量または強度が増すことにより治療的に利益を受ける患者を治療するための方法であって、患者に治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）またはそのいずれかの実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物または塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を包含する。その疾患または障害は、筋肉障害、脂肪組織障害、神経筋障害、代謝性障害、糖尿病、または骨変性障害とすることができる。ある実施態様において、該疾患または障害は、限定されるものではないが、筋ジストロフィー、筋萎縮、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉疲労症候群、サルコペニアまたは悪液質などの筋肉障害である。特定の別の実施態様において、該疾患または障害は、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常、シンドロームＸ、外傷により誘発されるインスリン耐性、または骨粗鬆症である。特定の実施態様において、該疾患または障害は骨粗鬆症である。

さらに別の実施態様において、該疾患または障害は、グルココルチコイドの長期治療に起因する骨量の低下、早期性腺機能不全、アンドロゲン抑制、ビタミンＤ欠乏症、二次性副甲状腺機能亢進症、栄養失調、および神経性食欲不振である。

もう一つ別の態様において、該開示は、哺乳動物において筋肉量を増やすための方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）またはそのいずれかの実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物または塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を包含する。もう一つ別の態様において、該開示は、哺乳動物において筋力を増やすための方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）またはそのいずれかの実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物または塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を包含する。もう一つ別の態様において、該開示は、骨梁密度の増加を必要とする患者においてそれを増やすための方法であって、治療的に効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ°）またはそのいずれかの実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは該化合物または塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を包含する。上記した方法およびその実施態様のいずれにおいても、対象は哺乳動物であり得る。本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」または「対象」なる語は、互換的に使用され、哺乳動物を含む、好ましくはマウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含む、いずれの動物をもいう。

実施例
以下の実施例は特定の実施態様をさらに説明するものであり、本発明において開示される化合物の範囲を限定することを意図としない。
実施例１：合成および特徴付け
スキーム１：３−ヘテロアリール−２,２’−ビピリジンを２−ピリジル亜鉛ブロミドから調製するための一般的スキーム

触媒１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホシフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）、またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’−６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２,６−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム・水和物、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２,６−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル−３−スルホンン酸ナトリウム・水和物

触媒２：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）、またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）
スキーム２：３−ヘテロアリール−２,２’−ビピリジンを２−ピリジルボロン酸種から調製する一般的スキーム

スキーム３：３−ヘテロアリール−２,２’−ビピリジンを調製する実験的スキーム

ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ（方法Ａまたは方法Ｂ）、ｒｔ＝ピーク保持時間
方法Ａ：カラム：ルナ（Luna）５μｍ Ｃ８（１００ｘ４.６ ｍｍ）、流速 １.０ｍＬ／分、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ ０.０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ ０.０５％ ＴＦＡ

方法Ｂ：カラム：ジェミニ（Gemini）５μｍ Ｃ１８（１００ｘ４.６ｍｍ）、流速 １.５ｍＬ／分、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ ０.０５％ ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ ０.０５％ ＨＣＯＯＨ

化合物１：４−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノロン

４−（２−クロロピリジン−３−イル）キノロン（２００ｍｇ、０.８３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０.０３ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、６２ｍｇ、０.１３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下にて攪拌子を含む、マイクロ波バイアル（２０ｍＬ）に移した。その後で該バイアルに栓をし、真空により空気を抜いた。６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、４.０ｍＬ、２.０ミリモル）を上記した反応体に添加し、真空下で脱気処理に付し、つづいてバルーンを通してアルゴンを導入した。３サイクルの脱気処理に付した後、該反応混合物をマイクロ波（１５０℃）にて４０分間加熱した。反応混合物をロッシェル塩飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して揮発性成分を除去した。その粗濃縮物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フルオロシル（Fluorosil）（登録商標）／セライト（Celite）（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。生成物のフラクションを濃縮し、水で希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた個体を濾過で集め、乾燥させて４−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノロン（７８ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｔ，Ｊ＝８.４、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝４.４、０.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）

化合物３：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０.６９ミリモル）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２、３５ｍｇ、０.０５ミリモル）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）および攪拌子をスクリュ式キャップのバイアルに移し、穿通可能なテフロン（登録商標）製キャップで密封した。該バイアル中の中身を攪拌し、真空にして脱気処理に付し、アルゴンを導入する、脱気処理を３サイクル繰り返した。その後で、脱気処理に付した不均一なスラリーを６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、２.７７ｍＬ、１.３８ミリモル）でアルゴン下にて３分間にわたって処理した。その褐色透明な均一の反応混合物を再び脱気処理に付し、加熱して７０℃で２４時間攪拌した。複数のピークが、室温に冷却した反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析して、９０％の６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの消費と共に観察された。この段階で、褐色の均質な反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。不均一なスラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、攪拌し、有機層を幾らか分離可能な不均一な混合物より分離した。残りの水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４／セライト（登録商標）で攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、レジセップ（登録商標）２４Ｇ シリカゲルカラムで、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２−１％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する、コンビフラッシュ（Combiflash）（登録商標）に付して精製した。生成物およびＭＨ^＋１８５不純物（ＭＨ^＋１８５）を含有するフラクションを減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の固体（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、吸引乾燥させ、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（６８ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.８０分間（Ａ）、純度 ９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１２（ＭＨ^＋）

化合物４：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン

攪拌子を含有する二口丸底フラスコのその口の一方に還流冷却器を、そして他方の口にゴム隔膜を装着した。３方活栓を還流冷却器に取り付け、残りの２つの入口をアルゴンバルーンと真空ポンプのホースにつないだ。６−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（１.０ｇ、４.３４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.１５ｇ、０.１３ミリモル）を反応フラスコに移し、真空下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を導入し、真空を適用して脱気処理し、つづいてアルゴンを導入するこの操作を３サイクル行った。その後で、脱気処理に付した不均一なスラリーをアルゴン下３分間にわたって６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１７ｍＬ、８.５ミリモル）で処理した。得られた暗色の不均一な懸濁液を再び脱気処理に付し、７０℃で一夜攪拌した。複数のピークが、室温に冷却した反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析して、７７％の６−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンの消費と共に観察された。この段階で、褐色の反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（３５ｍＬ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）でクエンチさせ、２０分間攪拌した。有機層を不均一なスラリーから分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４／セライト（登録商標）上で攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、レジセップ（登録商標）４０Ｇ シリカゲルカラムで、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２−２％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する、コンビフラッシュ（登録商標）に付して精製した。ＭＨ^＋１８５不純物を含有する生成物のフラクションを減圧下で濃縮した。こうして得られたオフホワイトの固体（３７０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中７０℃で５分間攪拌し、熱混合物を濾過し、吸引乾燥させ、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（３１５ｍｇ、２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９０（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.０６分間（Ａ）、純度 ９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ２８８（ＭＨ^＋）

化合物５：７−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン

７−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンが、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンの調製と同様の方法にて、７−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（１.０ｇ、４.３４ミリモル）と６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１７ｍＬ、８.５ミリモル）とをＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.１５ｇ、０.１３ミリモル）の存在下で反応させることにより調製かつ単離された（２２９ｍｇ、１８％）。白色の固体；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.１、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.０８分間（Ａ）、純度 ９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ２８８（ＭＨ^＋）

化合物６：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

濃Ｈ_２ＳＯ_４（０.２ｍＬ）をマイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中の室温で３分間攪拌したＴＦＡ（０.８ｍＬ）に添加し、淡褐色の均一な酸性混合物をさらに５分間攪拌した。６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０.４０ミリモル）固体を上記の酸性溶液に室温にて５分間にわたって数回に分けて添加し、不均一な混合物を１０分間攪拌した。その後で、該混合物を８５℃で加熱した。反応混合物を２時間後にＬＣ／ＭＳで解析し、それは６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注いだ。その後、酸性の均一な水溶液を５０％水性ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＞９）、室温で２時間攪拌した。得られたオフホワイトの沈殿固体を吸引濾過で集め、水で洗浄し、乾燥させ、レジセップ（登録商標）１２Ｇ シリカゲルカラムで、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２で、つづいて７％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するコンビフラッシュ（登録商標）に付して精製した。６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの白色の固体（６０ｍｇ、４５％）が、生成物のフラクションを濃縮した後に得られた固体を乾燥させることで、単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０２−７.８５（重複ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ａｐｐｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 １.８８分間（Ａ）、純度 ９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３３０（ＭＨ^＋）

化合物７：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルが、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンの調製と同様の方法にて、６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１.０ｇ、３.９３ミリモル）と２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１３ｍＬ、６.５ミリモル）とをＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.１４ｇ、０.１２ミリモル）の存在下で反応させることにより、調製かつ単離された。オフホワイトの固体（４３５ｍｇ、３７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ａｐｐｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ａｐｐｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝９.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.８５分間（Ａ）、純度 ９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３３０（ＭＨ^＋）

化合物８：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン

６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンが、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンの調製と同様の方法にて、６−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（１.０ｇ、４.３４ミリモル）を２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、１７ｍＬ、８.５ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.１５ｇ、０.１３ミリモル）の存在下で反応させることにより調製かつ単離された（３９５ｍｇ、３１％）。オフホワイトの固体；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ａｐｐｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝９.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.１１分間（Ａ）、純度 ９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ２７４（ＭＨ^＋）

化合物９：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドが、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの調製と同様の方法にて、６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.６７ミリモル）から調製かつ単離された。白色の固体（９８ｍｇ、４６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３９（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９２（重複ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄｄ，Ｊ＝６.７、４.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 １.８８分間（Ａ）、純度 ９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１６（ＭＨ^＋）

化合物１０：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミンが、次のスキーム：

に記載されるように調製された。

６−クロロ−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン：４,６−ジクロロピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（ＰＣＴ国際出願２００５０５８９１３、ＰＣＴ国際出願２０１１１３１７４１、ＰＣＴ国際出願２０１００９４６９より調製）（２.５ｇ、１２.４ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（３.１ｇ、３１ミリモル）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下の７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その粗濃縮物を水で希釈し、濾過した。固体を吸引乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で攪拌し、濾過して６−クロロ−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（１.８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）

６−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン：反応フラスコに６−クロロ−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（３.５ｇ、１７.８ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（４.３５ｇ、１８.２ミリモル）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４.０ｇ、３８.２ミリモル）および１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）ならびに攪拌子を充填した。内容物を脱気処理およびアルゴンでの埋め戻しを攪拌しながら３回繰り返した。その後で、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_３（０.８７ｇ、０.７５ミリモル）を該反応内容物に加え、脱気処理サイクルを繰り返し、アルゴン下の９８℃で一夜加熱した。黄色の不均一な反応混合物を室温に冷却し、ブフナー漏斗で吸引濾過した。漏斗で集めた固体をさらなる量のジオキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の透明な濾液をセライト（登録商標）パッドに通し、濃縮した。このようにして得られた淡黄色の固体の粗残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗濃縮物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中で攪拌し、吸引濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて６−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（純度：９５％）（１.６ｇ）を白色の固体として得た。濾液を濃縮し、その濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（レジセップ（登録商標）カラム４０ｇで、０−３０−６０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒で溶出する）に付して精製し、さらに標記化合物（０.６５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）

４−メトキシ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン：攪拌子を含有する二口丸底フラスコのその一方の口に還流冷却器を、そして他方の口にゴム隔膜を装着した。３方活栓を還流冷却器に取り付け、残りの２つの入口をアルゴンバルーンと真空ポンプのホースにつないだ。６−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（２.０ｇ、７.３ミリモル）、およびＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０.１６ｇ、０.２２ミリモル）を反応フラスコに移し、真空下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を導入し、真空を適用して脱気処理し、つづいてアルゴンを導入するこの操作を３サイクル行い、同時に黄色の懸濁液の反応混合物を加熱する操作を開始した。その後で、６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０.５Ｍ、２２ｍＬ、１１ミリモル）をアルゴン下にて３４℃で１０分間にわたって添加した。得られた淡褐色の不均一な混合物を再び脱気処理に付し、４５℃で攪拌した。１時間後、反応混合物は均一な溶液となり、ＬＣ／ＭＳによる分析では、７％の６−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジンが未反応であることを示した。反応混合物を５時間後に室温に冷却し（＜３％の６−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシピリド［３,２−ｄ］ピリミジンが未反応であった）、減圧下で濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）の混合液中で攪拌した。有機層を幾らか分離可能な不均一な混合物より分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４／セライト（登録商標）上で攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、レジセップ（登録商標）４０Ｇ シリカゲルカラムで、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２−１％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−３％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する、コンビフラッシュ（登録商標）に付して精製した。生成物を含有するＵＶトレースで２つのピークが観察された。保持時間の短いピークに相当する不純な生成物のフラクションを濃縮し（１.２ｇ）、ＥｔＯＡｃからの結晶化させた。得られた結晶の白色の固体を濾過で集め、吸引乾燥させて４−メトキシ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（０.６０ｇ、９６％純度）を得た。濾液を保持時間の長いピークから由来の不純な生成物のフラクションと合わせ、上記されるのと同様の方法にて濃縮物（１.４ｇ）をもう一度精製し、もう一つ別のロットの４−メトキシ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（０.７８ｇ、９４％純度、白色の固体）を得た。合算収率（６１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.８、１.２、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、１.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ３.６５分間（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３３０（ＭＨ^＋）

６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩：濃ＨＣｌ（０.０.５ｍｌ）を４−メトキシ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（１.１ｇ、３.３３ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の室温での不均一な攪拌スラリーに添加し、該スラリーを５８℃まで徐々に加熱し、反応の進行度をモニター観察した。濃ＨＣｌをさらなる量で不均一な反応混合物に、各々、１時間（０.０５ｍＬ）、１時間３０分（０.１ｍＬ）および２時間３０分（０.０５ｍＬ）で添加し、４−メトキシ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジンの消費を理解した。２時間３０分で濃ＨＣｌを添加すると、反応混合物は均一な溶液となり、３０分間にわたって不均一な混合物に逆戻りした。この段階で、加熱をさらに２時間続け、室温に冷却した。結晶固体を反応混合物から濾過により集め、吸引乾燥させて６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。濾液を減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得、それを１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で２０分間攪拌し、濾過により集めてもう一つ別のロットの６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩（０.８１ｇ）を得た。合算収率（１.１ｇ、９３％）；ＬＣＭＳ：保持時間 ２.８０分間（Ａ）、純度 ９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１６（ＭＨ^＋）

４−クロロ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン・塩酸塩（１.０ｇ、２.８ミリモル）および乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）のアルゴン下での攪拌混合物に、塩化オキサリル（２ｍＬ、３.０ｇ、２３.６ミリモル）を室温で添加した。反応内容物を１０分間攪拌した後、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶かした触媒量のＤＭＦ（０.１ｍＬ）を反応混合物に１０分間にわたって加え、６５℃で３時間加熱した。こうして形成された暗色の反応混合物を解析に付し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの完全な消費と、微量生成物の形成を観察した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ_２ＣＯ_３（５.０ｇ）と一緒に３０分間攪拌した。暗色のスラリーを氷水（３０ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗濃縮物をレジセップ（登録商標）４０Ｇ シリカゲルカラムで、３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するコンビフラッシュ（登録商標）に付して精製し、４−クロロ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジンをオフホワイトの固体（１２０ｍｇ、１２％）として得た。ＬＣＭＳ：保持時間 ４.００分間（Ａ）、純度 ９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３３４（ＭＨ^＋）

６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン：４−クロロ−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０.３６ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および４％ＮＨ_３／i−ＰrＯＨ（３ｍＬ）をスクリュー式キャップのバイアル中で７０℃で４時間攪拌した。淡紫色の反応混合物を濃縮し、レジセップ（登録商標）４Ｇ シリカゲルカラムで、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２−３％７Ｎ ＮＨ_３ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するコンビフラッシュ（登録商標）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７２（ｍ，４Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝６.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 １.９３分間（Ａ）、純度 ９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１５（ＭＨ^＋）

２−クロロ−３−（ヘテロアリール）ピリジンの調製

５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：

tert−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−カルボキシラート：磁気攪拌子を含有する一口丸底フラスコに、窒素の緩やかな流れの下、室温で５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３.０ｇ、１５.２ミリモル）、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（４.２ｇ、１９.２ミリモル）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（１.８ｇ、２.５ｍＬ、１７.７ミリモル）を上記の攪拌した均一な溶液に一度に添加し、つづいて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２.２ｇ、１８ミリモル）を１５分間にわたって少しずつ添加した。均一なオフブラウンの透明な反応混合物を窒素下の室温で攪拌し、反応の進行をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニター観察した。３時間後に攪拌を中止し、その反応混合物をロータリーエバポレーターを用いて真空下で濃縮した。透明な粘性の液体が得られ、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３、２００ｍＬ）に溶かし、（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で、つづいて１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを除去した。有機層を合わせ、水（２ｘ７５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ７５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させてtert−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−カルボキシラート（４.５ｇ、純度 ９７％）を淡黄色の粘性液体として得、それをさらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８.３６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ａｐｐｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝８.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ２４１（ＭＨ^＋−ｔ−Ｂｕ）。磁気攪拌子を装填した一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、１,４−ジオキサン（１３０ｍＬ）に溶かしたtert−ブチル ５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−カルボキシラート（４.０ｇ、１３.４ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジン ボロン酸ピナコールエステル（４ｇ、１６.７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１.５ｇ、１.３ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ、４０ミリモル）を窒素雰囲気下で充填した。ゴム隔膜をアルゴンで満たしたバルーンを装着した３方活栓含有の還流冷却器と置き換えた。その反応内容物を攪拌し、その密閉した反応系から真空操作によって空気を除去し、アルゴンを埋め戻した。脱気処理を３サイクル繰り返した後、該反応混合物をアルゴン下にて１００℃（油浴）で加熱した。膨脹したアルゴンバルーンを空にし、再びアルゴンを充填し、反応のコースを再びマウントした。初めの淡黄色の不均一な反応混合物は透明な二相のオフブラウン溶液になった。１８時間後、ＬＣ／ＭＳで分析されるように、生成物の割合（６２％）に何ら新しい変化もなく、該反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水（２００ｍＬ／７５ｍＬ）を該濃縮物に移し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層 ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬｘ２）；ＭｇＳＯ_４（２０ｇ）およびセライト（登録商標）（２０ｇ）を合わせた有機層に加え、１時間攪拌した後にその内容物を吸引濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターにより真空下で濃縮した。その粗濃縮物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、溶媒を蒸発させ、つづいて乾燥させることによりシリカゲル（２０ｇ）に吸着させた。その後で、乾燥粉末をフラッシュシリカゲルカラム精製（レジセップ（登録商標）シリカゲルカラム１２０ｇで、３０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒で溶出する、コンビフラッシュ（登録商標）コンパニオンシステム（登録商標））に付して精製し、所望の生成物のフラクションを濃縮した後に、５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（１.５ｇ、４７％）を白色の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １３.２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝１.８および４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ２３０（ＭＨ^＋）

４−（２−クロロピリジン−３−イル）キノリン

４−（２−クロロピリジン−３−イル）キノロンは、５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製と同様の方法にて、４−ブロモキノリン（２.５ｇ、１２ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジン ボロン酸ピナコールエステル（３.４ｇ、１４.４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.７ｇ、０.６０ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２１ｍＬ、４２ミリモル）を、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１００℃で反応させることにより調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９.０１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４、６.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）

６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製と同様の方法にて、６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル［JMC 54（7）, 2455-2466, 2011］（１.５ｇ、６.７ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１.９ｇ、８.０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.５４ｇ、０.４６ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（９.２ｍＬ、１８.４ミリモル）を、１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、１００℃で一夜反応させることにより調製された。ＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出後処理に付し、つづいてＭｇＳＯ_４／セライト（登録商標）での乾燥および濾過に付した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡褐色の固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中で攪拌し、濾過して６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈz）、８.５４−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ５.３４分間（Ｂ）、純度 ９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ＭＨ^＋ ２５５

６−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン

６−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンは、６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製と同様の方法にて、６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（２.５ｇ、１２.５ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（３.６ｇ、１５.０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.５８ｇ、０.５０ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１７ｍＬ、３４ミリモル）を１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中１００℃で一夜反応させることにより、調製かつ単離された。白色の綿毛状の固体（１.７６ｇ、６１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９.１８（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｄｄ，Ｊ＝４.９、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝９.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ４.８８分間（Ａ）、純度 ９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ＭＨ^＋ ２３１

７−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン

７−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジンは、６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製と同様の方法にて、７−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（１.０ｇ、５.０ミリモル）、２−クロロ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（３.６ｇ、８.３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.３ｇ、０.２６ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（８ｍＬ、１６ミリモル）を１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中１００℃で一夜反応させることにより、調製かつ単離された。白色の綿毛状の固体（０.６７ｇ、５８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：保持時間 ４.８３分間（Ａ）、純度 ９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ） ＭＨ^＋ ２３１

化合物２：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

ＬＣＭＳ：保持時間 ２.１５分間（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１４ ＭＨ^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：８.７１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、）：８.５５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０９−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｍ，３Ｈ）

化合物１１：６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

ＬＣＭＳ：保持時間 ３.４３分間（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３１８ ＭＨ^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｍ，１Ｈ）、８.０７−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７６−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１２：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

ＬＣＭＳ：保持時間 １.０７分間（Ａ）、ＭＳ（ｍ／ｅ） ３００ ＭＨ^＋

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，２Ｈ）、８.１２−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）

実施例２：アルファスクリーン（AlphaScreen）（登録商標）シュア・ファイアー（SureFire）（登録商標）ＳＭＡＤ３（ｐ‐Ｓｅｒ４２３／４２５）アッセイ
内在性細胞のｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）の細胞溶解液中のリン酸化を測定するのに、受容体活性化の両方のモジュレータ（例えば、アゴニストおよびアンタゴニスト）ならびに上流の事象の小型分子の阻害剤などの細胞内で作用する試剤をスクリーニングするためのシステムである、ｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）シュアファイア（登録商標）アッセイが設計された。該アッセイはクローン化または内在性のいずれかの受容体によるｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）の活性化を測定し、初代細胞に適用され得る。

ｐ−ＳＭＡＤ−３（Ｓｅｒ４２３／４２５）シュア・ファイアー（登録商標）アッセイプロトコル
工程Ａ：バッファの調製
１Ｘ溶解バッファ：５Ｘ溶解バッファ（１ｍｌ）を滅菌水（４ｍｌ）で希釈した。希釈した後に、余剰分の１Ｘ溶解バッファは活性を喪失することなく５回まで凍結と解凍を行うことができる。

活性化バッファ：該バッファは３７℃までゆっくりと加温処理に付され、それを静かに混合して再び懸濁させた。活性化バッファは活性を喪失することなく室温で貯蔵され得る。

反応バッファ：該バッファは使用中において４℃に保持された。

アルファスクリーン（登録商標）プロテインＡ ＩｇＧキット：該キットは４℃の暗所で貯蔵された。

反応バッファ＋活性化バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）アクセプタビーズ：反応バッファ（４０部）、活性化バッファ（１０部）およびアクセプタビーズ（１部）を混合し、その混合物を室温で貯蔵してその日のうちに用いた。混合物を３８４−ウェルプレートに加え、余分な混合物は廃棄した。

希釈バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズ：希釈バッファ（２０部）およびドナービーズ（１部）を混合し、その混合物を室温で貯蔵してその日のうちに用いた。余分な混合物は廃棄した。

アッセイ対照サンプル：水（２５０μｌ）で復元した後、溶解物は−２０℃で単回使用のアリコートにて保持された。

工程Ｂ：サンプルおよび細胞の調製
２９３ＦＴおよびＲＭＳ１３接着細胞についての９６ウェルアッセイプロトコルが、手動で、あるいは液体処理ロボットを用いてハイスループットにて実施され得る。

細胞（９６ウェルプレートに付き８０μＬの細胞）をコラーゲン被覆の組織培養プレート中のＲＰＭＩまたはフリースタイル（FreeStyle）培地（Invitrogen）に入れ、一夜インキュベートした。手分析では、ＧＤＦ８について６枚のプレート、ＴＧＦβについて６枚のプレート、そして任意のＡｌｋ５ｃａ（構成的に活性なＡｌｋ５）について６枚のプレートを用いた。

化合物の希釈プレートは次のようにして調製された：ＤＭＳＯ（１２μＬ）を９６ウェルプレートの第１列に移し、ＤＭＳＯ（１６μＬ）を９６ウェルプレートの第２〜１２列に移した。１２μＬの化合物の溶液をＤＭＳＯ含有の９６ウェルプレートの第１列に移した。ＤＭＳＯ含有の９６ウェルプレートの第１０列まで３倍希釈を行った。

工程Ｃ：処理および解析
細胞含有のプレートを化合物で約１０分間処理し、次にリガンドを加えた。ＧＤＦ８またはＴＧＦｂをプレートに加えて刺激させた。２９３ＦＬ細胞を３７℃で９０分間刺激させ、ＲＭＳ１３細胞を３７℃で６０分間刺激させた。次に細胞から培地を取り除き、１Ｘ溶解バッファ（約２５μＬ）を添加し、そのプレートをプレート振盪器で５−１０分間静かに揺り動かした。

溶解物（５μＬ）を３８４ウェルの浅いプレートに入れ、気泡の発生を回避した。これに、反応バッファ＋活性化バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）アクセプタービーズの混合物（５μＬ）を加えた。該プレートを付着性カバーで密封し、光を（例えば、金属ホイルで）遮断し、プレート振盪器で２時間にわたって室温で静かに揺り動かした。

次に、希釈バッファ＋アルファスクリーン（登録商標）ドナービーズ（２μＬ）を加え、そのプレートをプレート振盪器上でさらに１.５時間インキュベートさせた。終了後、該プレートをシナジー（Synergy）−４またはエンスピアー（Enspire）プレートリーダーでアルファスクリーン（登録商標）ｐＳＭＡＤ３（登録商標）セッティングを用いて読み取った。

ＴＧＦ−β（データ＝ＴＧＦ−β ｐＳＭＡＤ（ＭＰＣ１１）（μＭ））およびＧＤＦ８（データ＝ＧＤＦ ｐＳＭＡＤ（ＭＰＣ−１１）（μＭ））のシグナル伝達の阻害についての代表的結果を表１に示す：

実施例３：合成および特徴付け２
以下の化合物について報告される分析用ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ保持時間は、次の一般的な分析用ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ条件の一つを用いて得られた：

ＬＣＭＳ条件：
Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ；勾配＝１.１分間にわたって２０−９０％Ｂとし、次に９０％Ｂで０.６分間保持する；温度：５０℃；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）１.７μ、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、アセトニトリル（９５：５）；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝１.１分間にわたって２０−９０％Ｂとし、次に９０％Ｂで０.６分間保持する；温度：５０℃；流速：０.７ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

Ｃ：カラム：アズセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７μ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ、アセトニトリル（５：９５）、勾配＝３分間にわたって０−１００％Ｂとする；温度：５０℃；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

Ｄ：カラム：アズセンティス・エクスプレス Ｃ１８（５０ｘ２.１）ｍｍ、２.７μ；移動相Ａ：０.１％ ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：０.１％ ＴＦＡ：アセトニトリル（５：９５）、勾配＝３分間にわたって０−１００％Ｂとする；温度：５０℃；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

Ｅ：カラム：キネテックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ） ２.６μ；移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（９８：２）、移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（２：９８）、勾配＝４分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.６分間保持する；温度：２７℃；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

プレパラティブＨＰＬＣ条件：ウォーターズ・エックス・ブリッジ
Ｆ：カラム：ウォーターズ・エックス・ブリッジ（Waters X-Bridge）Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分

Ｇ：カラム：イナートシル（Inertsil）ＯＤＳ、２５０ｘ２０ｍｍ ＩＤ、５μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｈ：カラム：イナートシル・ＯＤＳ、２５０ｘ２０ｍｍ ＩＤ、５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：メタノール；勾配：２５分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｉ：カラム：ＤＡＤ−１ エックス・ブリッジ・フェニル（X-Bridge phenyl）、１５０ｘ４.６ｍｍ ５μ；ＤＡＤ−２ サンファイア（Sunfire）Ｃ１８、１５０ｘ４.６ｍｍ ５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１ｍＬ／分

Ｊ：カラム：サンファイア Ｃ１８、１５０ｘ４.６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１ｍＬ／分

Ｋ：カラム：イナートシル・ＯＤＳ、１５０ｘ４.６ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｌ：カラム：サンファイア Ｃ１８、１５０ｘ１９ｍＭ ＩＤ、５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｍ：カラム：シナジーポラー（Synergy Polar） ２５０ｘ２１.２ ＩＤ、４μ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｎ：カラム：ウォーターズ・エックス・ブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｏ：カラム：シンメトリー(Symmetry) Ｃ８、３００ｘ１９ｍＭ ＩＤ、７μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｐ：カラム：エックス・ブリッジ・フェニル、２５０ｘ１９ｍＭ ＩＤ、５μ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：１７ｍＬ／分

Ｑ：カラム：ＤＡＤ１−エックス・ブリッジ・フェニル、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μ；ＤＡＤ２−エックス−テラ（X-Terra）ＲＰ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μ；移動相Ａ：水中０.０５％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２ｍＬ／分

スティルカップリングのための一般的実験操作
スキーム１（方法Ａ）：
化合物１３：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１およびＷＯ２０１４０５５９５５Ａ１）（２００ｍｇ、０.７８５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３１８ｍｇ、０.８６４ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気処理に付した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９１ｍｇ、０.０７９ミリモル）を加え、該反応混合物をもう一度脱気処理に付し、１１０℃で３６時間攪拌した。ついでそれを室温に冷却し、揮発性成分を減圧下で除去し、褐色の固体を得た。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１３（２０５ｍｇ、０.６９０ミリモル、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｄｄ，Ｊ＝１.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄｄ，Ｊ＝１.２、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.３０−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝２.０、９.６Ｈｚ，１Ｈ）

スキーム２（方法Ｂ）：
化合物１４：６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１Ａ（２００ｍｇ、０.７８５ミリモル）および２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９５ｍｇ、０.８６４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ヘキサメチルジスズ（０.３２６ｍＬ、１.５７１ミリモル）を加え、その反応混合物に窒素を５分間にわたってパージした。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.０９１ｇ、０.０７９ミリモル）を添加し、混合物を再び１０分間パージした。次にそれを１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、その濾液を濃縮した。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１４（０.１５ｇ、０.４１１ミリモル、収率５２.３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間１.６７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８１−８.８５（ｍ，１Ｈ）、８.５８−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.４４−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.２９−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.０８−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.２８（ｍ，１Ｈ）

スキーム３（方法Ｃ）：
化合物１５：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１Ａ（５０ｍｇ、０.１９６ミリモル）および６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（３７.３ｍｇ、０.１９６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチルジスズ（０.０４１ｍＬ、０.１９６ミリモル）を添加した。該溶液をアルゴンで脱気処理に付し、次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２.６９ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波装置にて１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１５（１５.９ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率２４.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間１.２８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）

スキーム４（方法Ｄ）：
化合物１６：６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

２−ブロモ−４−フルオロピリジン（０.３ｇ、１.７１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ヘキサメチルジスズ（０.４３ｍＬ、２.１ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ_２で１０分間パージし、それにＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０.２０ｇ、０.１７ミリモル）を添加した。反応混合物をもう一度Ｎ_２でさらに１０分間パージし、１１０℃で２時間加熱した。次に、室温に冷却した後、化合物１Ａ（０.４３ｇ、１.７１ミリモル）を添加し、該混合物をＮ_２で５分間パージし、つづいてＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０.２ｇ、０.１７ミリモル）を添加した。該反応物を１１０℃で１８時間再び加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残留物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１６（０.３８ｍｇ、０.８９ミリモル、収率５２.３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９３−８.８９（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.１９（ｍ，３Ｈ）、８.０３−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）

スキーム５（方法Ｅ）：
化合物１７：６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１Ａ（０.２ｇ、０.７９ミリモル）および２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン１Ｂ（０. ２４ｇ、１.０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０.５ｇ、２.３６ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気処理に３分間供し、次にそれにＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.０３２ｇ、０.０３９ミリモル）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。次に反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１７（０.２ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率６８.５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間１.４９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９−６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）

ニトリルをアミドに加水分解するための一般的実験操作
スキーム６（方法Ａ）：
化合物１８：６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物１４をＨ_２ＳＯ_４（０.０６６ｍＬ、１.２３２ミリモル）のＴＦＡ（０.２７４ｍＬ、３.５６ミリモル）中室温での攪拌溶液に添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。次にそれを８５℃で２時間加熱した。その後で、氷冷水（５ｍＬ）を加え、該溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド１８（５０ｍｇ、０.１３０ミリモル、収率４７.６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.８２分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３２−９.３６（ｍ，１Ｈ）、８.８０−８.８４（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２２−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.１５−８.２１（ｍ，１Ｈ）、８.０４−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.１７（ｍ，２Ｈ）

スキーム７（方法Ｂ）：
化合物１９：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

２５ｍＬの丸底フラスコに、１５（１４０ｍｇ、０.４２５ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１７６ｍｇ、１.２７５ミリモル）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ_２（０.９７７ｍＬ、１２.７５ミリモル、３０％ｖ／ｖ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にし、さらに３時間攪拌した。次に反応混合物を氷水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド１９（７３ｍｇ、０.２０５ミリモル、収率４８.２％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３４分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３７（ｄｄ，Ｊ＝２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１６−７.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）

化合物２０：６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物２０は、１Ａを６−ブロモ−３−フルオロピリジンと反応させ、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用して合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２０（１４ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率３４.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１３−８.０７（ｍ，１Ｈ）、８.０３−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物２１：６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物２１は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて２０から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２１（５７.３ｍｇ、０.１７２ミリモル、収率２４.８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３４−８.２６（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｔｄ，Ｊ＝８.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物２２：６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物２２は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて１６から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド化合物２２（３.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率０.９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.４０（ｄｄ，Ｊ＝２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.２２（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、５.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物２３：６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物２３は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａを６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２３（２５０ｍｇ、０.４３８ミリモル、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０６（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.５５（ｍ，１Ｈ）

化合物２４：６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物２４は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて２３から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２４（３７.６ｍｇ、０.０９８ミリモル、収率２５.６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.６６−９.５８（ｍ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.２２（ｍ，２Ｈ）、８.２０−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−６.９６（ｍ，１Ｈ）

化合物２５：メチル ３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラート

化合物２５は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａをメチル ６−ブロモニコチナートと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、メチル ３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラート２５（１５０ｍｇ、０.３５ミリモル、収率２５.２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５６.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８１（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.６８−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９ ８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.１１−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）

化合物２６および２７：メチル ３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラートおよび３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボン酸

化合物２６および２７は、スキーム７（方法Ｂ）に記載されるように、１９の合成と同様の実験的操作を利用した場合に２５から得られた。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、メチル ３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラート２６（４ｍｇ、１０.７１マイクロモル、収率３.８％）および３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボン酸２７（２０.１ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率１９.９％）を得た。２６の分析：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.７０−９.６７（ｍ，１Ｈ）、９.０８−９.０２（ｍ，２Ｈ）、８.６６−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３６−８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.２５−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）；２７の分析：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.５７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７２−９.６４（ｍ，１Ｈ）、９.０９−８.９７（ｍ，２Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.３５−８.１８（ｍ，３Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）

化合物２８：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物２８は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２８（０.２２ｇ、０.６３３ミリモル、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７９−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.５３−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.０７−８.１３（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.１８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.３３−６.６６（ｍ，１Ｈ）

化合物２９：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物２９は、スキーム６（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、１８と同様の方法にて２８から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド２９（４５ｍｇ、０.１２３ミリモル、収率２８.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６６.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５８分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３６−９.４３（ｍ，１Ｈ）、８.７６−８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９８−８.１１（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｓ，１Ｈ）、７.０９−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.３６−６.６９（ｍ，１Ｈ）

化合物３０：６−（６’−エチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物３０は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａを２−ブロモ−６−エチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−エチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３０（２.４ｍｇ、収率１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.０２−９.０５（ｍ，１Ｈ）、８.７５−８.７８（ｍ，１Ｈ）、８.７０−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０４−８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.９４−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.４４（ｍ，１Ｈ）、２.５７−２.６６（ｍ，２Ｈ） ０.７６−０.８３（ｍ，３Ｈ）

化合物３１：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル：

化合物３１は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａを２−ブロモ−６−イソプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３１（１５０ｍｇ、４.４ミリモル、収率４５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６−８.８０（ｍ，１Ｈ）、８.４３−８.５０（ｍ，２Ｈ）、８.０５−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝２.７６、５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｔｄ，Ｊ＝１.６３、３.７６Ｈｚ，１Ｈ）、０.６４（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，６Ｈ）

化合物３２：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド：

化合物３２は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて３１から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド３２（５９.７ｍｇ、０.１６４ミリモル、収率５５.６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.４０（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，６Ｈ）、７.４４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，１Ｈ）、１.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.７１、４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、０.６９（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、１.７１Ｈｚ，１Ｈ）

化合物３３：６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド：

化合物３３は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて１７から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド３３（５３ｍｇ、０.１５０ミリモル、収率２４.６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.４２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８−８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.００−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.６３−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）

化合物３４：６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物３４は、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１Ａを２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｆ）に付して精製し、６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３４（１００ｍｇ、２.９６ミリモル、収率３０.２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.５、８.３、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.４８−０.４１（ｍ，２Ｈ）、０.０３−０.０８（ｍ，２Ｈ）

化合物３５：６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物３５は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて３４から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド３５（１６.３ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率３０.６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.６１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.０６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，１Ｈ）、０.７２−０.５６（ｍ，２Ｈ）、０.２２−０.１３（ｍ，２Ｈ）

化合物３６：６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物３６は、スキーム４（方法Ｄ）に記載の実験的操作を利用し、１Ａを６−ブロモ−２−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３６（１３０ｍｇ、４.１２ミリモル、収率５２.４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.０６（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.２９（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）

化合物３７：６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物３７は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて３６から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド３７（１３.５ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率１２.６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.０１−８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝２.３２、７.２１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，２Ｈ）

化合物３８：６−（６’−（ベンジルオキシ）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物３８は、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１Ａを２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−（ベンジルオキシ）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３８（２４.１ｍｇ、０.０６ミリモル、収率１５.２１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.９７；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，４Ｈ）、６.９５−６.８７（ｍ，２Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）

化合物３９：６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物３９は、スキーム６（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、１８と同様の方法にて１３から合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド３９（１４.３ｇ、０.０４５ミリモル、収率１３.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２２分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.４０（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝１.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｂｓ，１Ｈ）、７.２８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝２.０、９.２Ｈｚ，１Ｈ）

化合物４０：６−（６’−アセチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物４０は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１Ａを１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−アセチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル４０（６.５ｍｇ、０.０１９ミリモル、４.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３８；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）

スキーム８：

化合物４１：６−（６’− ６−（６’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
化合物４０（０.０９ｇ、０.２６５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウムの３.４Ｍ溶液（０.０８６ｍＬ、０.２９２ミリモル）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。次にそれをＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’− ６−（６’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル４１（７.１ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率７.４６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５１−８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｄｄ，Ｊ＝０.９２、１.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.２５（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｓ，１Ｈ）、０.７６（ｓ，６Ｈ）

化合物４２：６−（４’,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物４２は、スキーム４（方法Ｄ）にて記載される実験的操作を利用し、１Ａを２−ブロモ−４,６−ジメチルピリジンと反応させ、ついでその得られたシアノ化合物をスキーム７（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用して１９と同様にして加水分解することにより合成される。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｐ）に付して精製し、６−（４’,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド４２（４２.６ｍｇ、０.１２２ミリモル、収率３９.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）

化合物４４：Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）メタンスルホンアミド

化合物４４は、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１ＡをＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド［参考文献：ＷＯ ２０１１１４１８４８Ａ１／Organic & Biomolecular Chemistry（2015）, 13（25）, 7050-7066］と反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）メタンスルホンアミド４４（０.０７ｇ、０.１７９ミリモル、収率２２.８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.３１（ｓ，１Ｈ）、８.６８−８.８９（ｍ，１Ｈ）、８.５５−８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.０８−８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.０７−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.９２（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.７６（ｍ，３Ｈ）

スキーム９：

化合物３ＡＡ：６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物３ＡＡは、スキーム１（方法Ａ）に記載の実験的操作を利用し、１Ａを２−クロロ−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（RediSep）（登録商標）カラム、石油エーテル中２０−３０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３ＡＡ（０.２５ｇ、０.４６０ミリモル、収率２９.３％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ２.４６分間；条件Ｅ

化合物４５：Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７.６ｍｇ、０.０３０ミリモル）を、６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル３ＡＡ（１００ｍｇ、０.３０１ミリモル）、アセトアミド（２６.７ｍｇ、０.４５２ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテンアセトアミド（３４.９ｍｇ、０.０６０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９６ｍｇ、０.６０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド４５（１７.４ｍｇ、０.０４８ミリモル、収率１５.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.１４（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−６.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｓ，３Ｈ）

化合物４６：６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物４６は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて３ＡＪから合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、化合物６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド４６（７.３ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率５.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）

スキーム１０：

化合物４７：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン

化合物４７は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、化合物１３と同様の方法にて、３ＡＤ（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１／ＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）を２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｉ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４７（１７ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率１５.８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）

化合物４８：６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン

化合物４８は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、３ＡＤを６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｉ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン４８（６.８ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率３.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.９２−６.５６（ｍ，２Ｈ）

スキーム１１：

化合物４９：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物４９は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、４（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１およびＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）を２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル４９（２４２ｍｇ、０.０６０４ミリモル、収率６２.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.１８（ｍ，２Ｈ）、８.１６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）

スキーム１２：

化合物５０：６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物５０は、スキーム５（方法Ｅ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｌ）に付して精製し、６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル５０（１２５ｍｇ、０.３５ミリモル、収率４４.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９.２［Ｍ＋１］^＋；保持時間 １.５４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.４８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２−６.１９（ｍ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）

化合物５１：６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド：

化合物５１は、スキーム６（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、５０から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｌ）に付して精製し、化合物５１（２８.９ｍｇ、０.０８３ミリモル、収率２７.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０２分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８８−８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.２９−８.１９（ｍ，３Ｈ）、７.８９−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、６.７７−６.７１（ｍ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）

化合物５２：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物５２は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて５から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド５２（３８.７ｍｇ、０.１０５ミリモル、収率３６.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１８分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２−８.２１（ｍ，４Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）

化合物５３：６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物５３は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−ブロモ−５−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル５３（２２０ｍｇ、０.５８ミリモル、収率３４.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.２２（ｍ，３Ｈ）、８.２０−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.９４−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）

化合物５４：６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物５４は、スキーム６（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、５３から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｍ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド５４（１０.３ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率６.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.７７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８６（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，３Ｈ）、８.２２−８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ，１Ｈ）

化合物５５：６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物５５は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−ブロモ−５−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル５５（６５ｍｇ、０.２ミリモル、収率２１.５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.０９（ｍ，２Ｈ）、８.０５−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）

化合物５６：６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物５６は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて５５から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド５６（１２ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率２８.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８６（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）

化合物５７：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物５７は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ａ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル５７（３.４ｍｇ、１０.８９マイクロモル、収率２.８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４０分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９２−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.２６−８.２０（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，１Ｈ）、８.０８−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）

化合物５８：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物５８は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて５７から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド５８（５.１ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率１２.１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.１５−９.１０（ｍ，１Ｈ）、８.５４−８.４５（ｍ，３Ｈ）、８.２２−８.１７（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.０４−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８９−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）

化合物５９：６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物５９は、スキーム４（方法Ｄ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−ブロモ−４−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物５９（４.３ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率３.１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９３−８.８９（ｍ，１Ｈ）、８.６０−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.２７−８.１９（ｍ，３Ｈ）、８.０３−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，１Ｈ）

化合物６０：６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物６０は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて５９から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物６０（７.９ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率１８.３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９３−８.８７（ｍ，１Ｈ）、８.３２−８.２０（ｍ，４Ｈ）、７.９８−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）

化合物６１：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物６１は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、４を６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物６１（１４０ｍｇ、０.４２４ミリモル、収率５４.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）

化合物４３：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物４３は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて６１から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド４３（２０ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率１９.０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９.１；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８６（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.２６−８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.５８（ｍ，４Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）

化合物６３：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物６３は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、４を２−ブロモ−６−イソプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｆ）に付して精製し、６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル６３（１２５ｍｇ、３.６７ミリモル、収率３７.５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８７−８.９１（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.１７（ｍ，１Ｈ）、８.０１−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２４（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｔｄ，Ｊ＝１.９５、３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、０.５８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，６Ｈ）

化合物６４：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物６４は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて４から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド６４（３４.９ｍｇ、０.０９６ミリモル、３２.８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １.１５（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，３Ｈ）、２.０９−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.７７、７.７０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４０（ｍ，１Ｈ）、９.４９（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，６Ｈ）

化合物６５：６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル

化合物６５は、スキーム４（方法Ｄ）に記載の実験的操作を利用し、４を６−ブロモ−２−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル６５（１.４ｍｇ、４.３８マイクロモル、収率０.３８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝１.７１、４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝４.８９、７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１８（ｍ，１Ｈ）

スキーム１３：

化合物６Ｂ：Ｎ−（tert−ブチル）−６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アミン

化合物６Ｂは、スキーム５（化合物１７）に記載される実験的操作を利用し、６Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１３０６４９８４Ａ１）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１／ＷＯ ２０１５０４４１７２Ａ１／ＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）と反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中２０−６０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、化合物６Ｂ（１８０ｍｇ、０.５９ミリモル、収率１６.１％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１.２［Ｍ−Ｈ］^＋；保持時間 ２.１３分間；条件Ｅ

化合物６Ｃ：Ｎ−（tert−ブチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アミン

化合物６Ｃは、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、６Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（レジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中２０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、Ｎ−（tert−ブチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アミン６Ｃ（０.０７g、０.２０ミリモル、３９.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７３分間；条件Ｅ

化合物６６：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド

Ｎ−（tert−ブチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−アミン６Ｃ（０.０５ｇ、０.１４０ミリモル）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６.０ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌した。ＴＦＡを減圧下で蒸発させ、残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド６６（５.７ｍｇ、０.１４ミリモル、収率９.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７５−８.８１（ｍ，１Ｈ）、８.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８−８.０６（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.７５（ｍ，５Ｈ）、７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）

スキーム１４：

化合物６７：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル７Ａ（１００ｍｇ、０.３２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合液中溶液に、ＬｉＯＨ（６１.５ｍｇ、２.５７ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。次にその反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５.０の酸性にし、セライト（登録商標）床を通した。濾液を蒸発乾固させた。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸６７（４.４ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率４.１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄｄ，Ｊ＝０.９８、１.７１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.４７、７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.０５−７.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）

化合物６８：Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物６７（０.０.１ｇ、０.３０３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０.２３ｇ、０.６０５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１６ｍＬ、０.９０８ミリモル）を、つづいて２,２−ジフルオロエタナミン（２９.４ｍｇ、０.３６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド６８（３.２ｍｇ、８.０５マイクロモル、収率２.７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４０分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３５（ｄｄ，Ｊ＝１.００、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.５１、４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９５−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.０８−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.９５−６.２９（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）

化合物６９：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物６９は、スキーム１４において６８について記載される実験的操作を利用して、６７を２,２,２−トリフルオロエタナミンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド６９（２.１ｍｇ、５.０５マイクロモル、収率１.７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３２−９.３６（ｍ，１Ｈ）、９.０８（ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.０９−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.０５−４.１６（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）

化合物７０：Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物７０は、スキーム１４において６８について記載される実験的操作を利用して、６７を２−メトキシエタナミンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド７０（１.７ｍｇ、４.３４マイクロモル、収率１.４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄｄ，Ｊ＝１.００、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.１０（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.４９（ｍ，４Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）

化合物７１：Ｎ−（^２Ｈ_３）メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物７１は、スキーム１４において６８について記載される実験的操作を利用して、６７を（^２Ｈ_３）メチルアミンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物７１（０.４ｍｇ、１.１２０マイクロモル、収率０.４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９０分間；条件Ｄ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝１.５９、７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝１.７１、９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）

化合物７２：メチル−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物７２は、スキーム１４にて６８について記載される実験的操作を利用し、６７をメチルアミンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物７２（２.４ｍｇ、６.６４マイクロモル、収率２.２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３８（ｄｄ，Ｊ＝１.００、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.４０−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、７.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４−７.１０（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）

スキーム１５：

化合物７３：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸

５７（０.０２ｇ、０.０６４ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０.０１８ｇ、０.３２ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間にわたって９５℃まで加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、濾液を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨを６の酸性にした。沈殿した生成物を焼成漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させて粗残留物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸７３（８.７ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率４１.０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.７１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １２.９４（ｂｓ，１Ｈ）、８.８９−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，２Ｈ）、８.０１−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）

化合物７４：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物７４は、スキーム１４において６８について記載される実験的操作を利用して、７３をオキセタン−３−アミンと反応させることにより合成された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド６Ｍ（１１.３ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率１６.１５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８９−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.６９−８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，２Ｈ）、８.２６−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.９９−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１５（ｍ，１Ｈ）、４.９５−４.８８（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、１.８６（ｓ，３Ｈ）

化合物７５：Ｎ−シクロプロピル−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド

化合物７５は、スキーム１４において６８について記載される実験的操作を利用して、７３をシクロプロピルアミンと反応させることにより合成された。その粗残渣をＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−シクロプロピル−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド７５（７.６ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率１６.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９０−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，３Ｈ）、８.１５−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.１３（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.７０（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）、０.７５−０.６９（ｍ，２Ｈ）、０.３９−０.３３（ｍ，２Ｈ）

スキーム１６：

化合物９Ｂ：Ｎ−（６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

化合物９Ａ（参考文献：ＵＳ２００９／０１６３４８９Ａ１）（０.３１５ｇ、１.２４ミリモル）および２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（参考文献 ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１／ＷＯ ２０１５０４４１７２Ａ１／ＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）（０.４４５、１.８６ミリモル）の１,４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０.３９４ｇ、３.７２ミリモル）を添加した。反応混合物を３分間脱気処理に供し、次にそれにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０.１４３g、０.１２４ミリモル）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。次に反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させてその粗化合物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、Ｎ−（６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド９Ｂ（２１１ｍｇ、０.７３６ミリモル、収率５９.４％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４９分間；条件Ｃ

化合物７６：Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

化合物７６は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、９Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド７６（７.６ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率１２.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.６５（ｓ，１Ｈ）、８.７０−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）

化合物７７：Ｎ−（６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

化合物７７は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、９Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｇ）に付して精製し、Ｎ−（６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド７７（２７.３ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率２１.０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.８（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝１.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝１.２、７.６、１Ｈ）、７.６５−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）

スキーム１７：

化合物１０Ｂ：エチル ６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート

化合物１０Ｂは、スキーム１２において５０について記載される実験的操作を利用して、１０Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１５０８６５２６Ａ１、ＷＯ ２０１１０５０２４５Ａ１およびＷＯ ２００９１１２６５１Ａ１）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１、ＷＯ ２０１５０４４１７２Ａ１およびＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）と反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してエチル ６−（２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート７４（０.５g、１.６５ミリモル、収率５５.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ２.２１分間；条件Ｅ

化合物１０Ｃ：エチル ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート

化合物１０Ｃは、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１０Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンおよびビス−（トリブチルスズ）と反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮してエチル ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１０Ｃ（０.０５ｇ、０.１３３ミリモル、収率２５.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５０分間；条件Ｅ

化合物７８：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド

エチル ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１０Ｃ（０.０５ｇ、０.１３３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、アンモニア（１ｍＬ、２.５Ｍ）を加え、その反応物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物８Ｄ（１.５ｍｇ、４.３２ マイクロモル、収率３.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.３１、４.６８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝１.３５、７.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝４.７１、７.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４６（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝９.４５、１.６２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１０Ｅ：エチル ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート

化合物１０Ｅは、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１０Ｂを２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびビス−（トリブチルスズ）と反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させてエチル ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート１０Ｅ（０.２g、収率４８.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３.３［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１４分間；条件Ｂ

化合物７９：６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド

化合物７９は、７８の合成について記載される実験的操作を利用して、１０Ｅをアンモニアと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法−Ｎ）に付して精製し、化合物７９（６.５ｍｇ、０.０１７ミリモル、６.９％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４０分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７８−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.５７−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，２Ｈ）、８.１７−８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０３−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.８８−６.９４（ｍ，１Ｈ）

化合物１０Ｇ：エチル ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート

化合物１０Ｇは、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、１０Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して化合物１０Ｇ（０.０６ｇ、０.１７ミリモル、収率３８.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３９分間；条件Ｅ

化合物８０：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド

化合物８０は、７８について記載の実験的操作を利用し、１０Ｇをアンモニアと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド８０（２１.５ｍｇ、収率１１.４６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７３−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、６.８８−６.９３（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）

スキーム１８：

化合物１１Ｃ：６−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１１Ｃは、スキーム１６において９Ｂについて記載される実験的操作を利用して、１１Ａ’（参考文献：ＷＯ２０１３１７１６４０Ａ１）を６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１１Ｂと反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて化合物１１Ｃ（０.３２ｇ、１.１７ミリモル、収率４５.３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７３分間；条件Ｅ

化合物８１：６−（５−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル １１Ｃ（０.０５ｇ、０.１８３ミリモル）および２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０.０７０ｇ、０.１８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中脱気処理に付した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１２７ｇ、０.１１０ミリモル）を窒素下で添加した。その反応混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃で１時間攪拌し、粗残留物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（５−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル８１（４.５ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率７.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７７−８.８０（ｍ，１Ｈ）、８.６８−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、２.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.１５−７.２４（ｍ，２Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）

化合物８２：６−（５−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物８２は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて８１から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｉ）に付して精製し、化合物８２（２２ｍｇ、０.０６３ミリモル、収率１７.３８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄ，Ｊ＝０.７３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、２.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１５.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０７−７.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）

化合物８３：６−（６’−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物９Ｆは、スキーム３（方法Ｃ）に記載の実験的操作を利用し、１１Ｃを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物８３（６５ｍｇ、０.１８ミリモル、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７９（ｄ，Ｊ＝２.６９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝０.７３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.００−８.１４（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝９.１７、１.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２−６.６２（ｍ，１Ｈ）

化合物８４：６−（６’−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物８４は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、８３から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物８４（７ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率１３.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.４１（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝２.６９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０３−８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝９.１７、１.８３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５−６.６８（ｍ，１Ｈ）

化合物８５：６−（５,５’−ジフルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物８５は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、１１Ｃを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させ、その得られたシアノ化合物をスキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用して１９と同様にして加水分解することにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物８５（１２ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率１９.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３９（ｄ，Ｊ＝０.７３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、２.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０７−７.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）

スキーム１９：

化合物１２Ａ’：６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

中間体１２Ａ’は、スキーム１６において示されるように、９Ｂについて記載される実験的操作を利用して、１１Ｂを（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中２０−３０％の勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、化合物１２Ａ’（１５０ｍｇ、０.４９７ミリモル、収率３１.５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７分間；条件Ｅ

化合物８６：６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物８６は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、１２Ａ’を２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル８６（８５ｍｇ、０.１４９ミリモル、収率５７.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.４９（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１４（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）

化合物８７：６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物８７は、スキーム７（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１９と同様にして８６から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｏ）に付して精製し、６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル８７（１６.９ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率２４.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５−７.０３（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）

化合物８８：６−（６’−（ジフルオロメチル）−６−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物８８は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１２Ａ’を２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させ、ついでその得られたシアノ化合物をスキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用して１９と同様にして加水分解して合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｈ）に付して精製し、化合物８８（１４.１ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率１９.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９７−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９−６.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）

スキーム２０：

化合物１３Ｂ：Ｎ−（４−（（２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド

５０ｍＬのフラスコ中にて、３−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン１３Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１５０５２２６４Ａ１）（０.３ｇ、１.１５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０.４４ｇ、１７３ミリモル）および酢酸カリウム（０.１９ｇ、２.３ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を窒素下で１０分間脱気処理に付し、ついでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２アダクツ（０.０９４ｇ、０.１１５ミリモル）を窒素下で添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。それを水（８ｍＬ）でクエンチさせ、有機層を分離した。水層をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物１３Ｂ（０.２５ｇ、０.８１３ミリモル、収率７０.６％）を褐色の固体として得、それを精製することなく次の工程に持ち越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７.７６−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｓ，１２Ｈ）

化合物１３Ｃ：６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物１３Ｃは、スキーム１６にて６７について記載される実験的操作を利用し、１３Ｂを６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１１Ｂと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１３Ｃ（０.２ｇ、０６２ミリモル、収率５７.２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ２.４３分間；条件Ｅ

化合物８９：６−（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

化合物８９は、スキーム１８にて８１について記載される実験的操作を利用して、１３Ｃを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物８９（０.１５ｇ、０.３９５ミリモル、６３.８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.９５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）

化合物９０：６−（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物９０は、スキーム７（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、１９と同様にして８９から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｋ）に付して精製し、化合物９０（１１ｍｇ、０.０２７ミリモル、収率８.６６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３０−８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.５６、６.１１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）

スキーム２１：

化合物１４Ｂ：メチル ３−ブロモ−２−クロロイソニコチナート

３−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸１４Ａ（１ｇ、４.２３ミリモル）の窒素下０℃でのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（２.０ｍＬ、２７.４ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を８０℃で５時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で蒸発させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１４Ｂ（０.８ｇ、３.１９ミリモル、収率７６％）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９分間；条件Ｂ

化合物１４Ｄ：メチル ２−クロロ−３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）イソニコチナート

化合物１４Ｄは、スキーム５（方法Ｅ）に記載される実験的操作を利用し、１４Ｂを６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１４Ｃと反応させることにより合成された。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中２−４％勾配のメタノールで溶出）に付して精製し、化合物１４Ｄ（０.２５ｇ、０.７９９ミリモル、収率４０.０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３.３［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.７５分間；条件Ｂ

化合物９１：メチル ３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−カルボキシラート

化合物９１は、スキーム１（方法Ａ）に記載の実験的操作を利用し、１４Ｄを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法：Ｎ）に付して精製し、化合物９１（２１５ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８.９３−８.９１（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.０８−７.０７（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）

化合物９２：６−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

メチル ３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−カルボキシラート９１（０.０５ｇ、０.１３５ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、０℃で１０分間攪拌したＮａＢＨ_４（５.１２ｍｇ、０.１３５ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌させた。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル９２（６ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８.７４（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，２Ｈ）、７.７６−７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.３７−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−７.０４（ｍ，１Ｈ）、５.４（ｂｓ，１Ｈ）、４.３７−４.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）

化合物１４Ｇ：６−（４−ホルミル−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル９２（０.０５ｇ、０.５２７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中攪拌溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（０.０９３ｇ、０.２２ミリモル）を窒素下の０℃で添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗６−（４−ホルミル−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１４Ｇ（０.０５３ｇ、０.０１６ミリモル、収率１１.５％）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.５４分間；条件Ｂ

化合物９３：６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル

６−（４−ホルミル−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１４Ｇ（０.２ｇ、０.５８９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下の−７８℃でＤＡＳＴ（０.１５６ｍＬ、１.１７９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル９３（１１５ｍｇ、０.３０ミリモル、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.３７（ｍ，１Ｈ）、６.８８−７.１４（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）

化合物９４：６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物９４は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて９３から合成された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９４（９.１ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率８.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.７７−７.０１（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）

スキーム２２：

化合物１５Ｂ：５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン

６−クロロピリジン−２−アミン１３Ａ（参考文献：ＷＯ２０１４０５５９５５Ａ１）（１.０ｇ、７.７８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１.３８４ｇ、７.７８ミリモル）を室温にて滴下して加え、攪拌を２時間続けた。次にその反応混合物を減圧下で蒸発させて粗残留物を得た。これに水性アンモニア（６０ｍＬ、２５％溶液）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中２７−２９％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン１５Ｂ（０.４ｇ、１.９２８ミリモル、収率２４.７９％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７４分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１５Ｃ：Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド

５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン１５Ｂ（０.３７ｇ、１.７８４ミリモル）のＡｃ_２Ｏ（５ｍＬ、５３.０ミリモル）中溶液を室温で１時間攪拌した。次に該反応物を氷冷水中に注ぎ、２０分間攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５Ｃ（０.３３ｇ、１.３２３ミリモル、収率７４.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.８６分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.９４（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）

化合物１５Ｄ：Ｎ−（６−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド

化合物８９は、スキーム２０に示されるように、１３Ｂと同様にしてＮ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド１５Ｃより合成された。その粗生成物Ｎ−（６−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド１５Ｄ（０.２９ｇ、収率４６.２％）をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５.２［Ｍ−Ｈ］^＋；保持時間 １.２７分間；条件Ｃ

化合物１５Ｅ：Ｎ−（６−クロロ−５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド

化合物１５Ｅは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用して、Ｎ−（６−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド１５Ｄを６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル１１Ｂと反応させることで合成された。その粗生成物１５Ｅ（０.１８ｇ、収率１６％）は、さらに精製すること次の反応に私用された。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０.２［Ｍ−Ｈ］^＋；保持時間 ０.６５分間；条件Ｃ

化合物１５Ｆ：Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド

化合物１５Ｆは、スキーム１（方法Ａ）に記載の実験的操作を利用し、Ｎ−（６−クロロ−５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド１５Ｅを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗生成物Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド１５Ｆ（０.０４ｇ、収率１８.８％）はさらに精製すること次の反応に用いられた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９.５［Ｍ−Ｈ］^＋；保持時間 ０.５４分間；条件Ｄ

化合物９５：６−（６−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物９５は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて１５Ｆから合成された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（６−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９５（６.６ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率１５.７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.７９−１０.７３（ｍ，１Ｈ）、９.３８−９.３２（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２６−８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.０５（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）

スキーム２３：

化合物１６Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド

化合物１６Ｂは、スキーム２２にて化合物１５Ｃについて記載される実験的操作を利用し、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン１６Ａより合成され、Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド１６Ｂ（０.２５ｇ、１.００２ミリモル、収率４９.５％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５３分間；条件Ｅ

化合物１６Ｃ：Ｎ−（６−クロロ−５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド

化合物１６Ｃは、スキーム５（方法Ｅ）に記載される実験的操作を利用し、ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）アセトアミド１６Ｂを６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルと反応させることにより合成された。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中４２−４８％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、Ｎ−（６−クロロ−５−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド１６Ｃ（０.３ｇ、０.９６２ミリモル、収率４８.０％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２３分間；条件Ｅ

化合物９６：Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−５−イル）アセトアミド

化合物９６は、スキーム１（方法Ａ）に記載の実験的操作を利用し、１６Ｃを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物９６（１２.５ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率１７.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.４５（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝９.３、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）

化合物９７：６−（５−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物９７は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて９６から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物９７（１５.６ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率１３.５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０.４５（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１２−７.０１（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、２.０６−２.０１（ｓ，３Ｈ）

化合物９８および９９：６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９８および６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸９９

Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−５−イル）アセトアミド９７（０.０５５ｇ、０.１４９ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、２.０ミリモル）を添加した。その反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次にそれをセライト（登録商標）床を通して濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、褐色の油状物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、化合物９８および９９を得た。
６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド９８：（４.６ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率８.９５％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.４４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.０８−６.９３（ｍ，２Ｈ）、５.７６（ｓ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）
６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸１４Ｇ：（３.３ｍｇ、９.５６マイクロモル、収率６.４０％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４１−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０１−５.８４（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）

スキーム２４：

化合物１７Ｂ：３−ブロモ−２−クロロピリジン−４−アミン

２−クロロピリジン−４−アミン１７Ａ（２ｇ、１５.５６ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（２.７７ｇ、１５.５６ミリモル）を窒素下の０℃にて少しずつ添加した。ついで該反応混合物を室温で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、つづいてエタノールとの共沸蒸留で除去した。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中１０−２０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、化合物１５Ｂ（２ｇ、９.６４ミリモル、収率６２.０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８４分間；条件Ｂ

化合物１７Ｃ：Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）アセトアミド

３−ブロモ−２−クロロピリジン−４−アミン１７Ｂ（１ｇ、４.８２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＲＡ（１.６８４ｍＬ、９.６４ミリモル）を、つづいて塩化アセチル（０.５１４ｍＬ、７.２３ミリモル）を窒素下にて添加した。次に該反応混合物を室温で１時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）アセトアミド１７Ｃ（０.８ｇ，収率６６％）を得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１.３［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９２分間；条件Ｂ

化合物１７Ｄ：Ｎ−（２−クロロ−３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−４−イル）アセトアミド

化合物１７Ｄは、スキーム５（方法Ｅ）に記載される実験的操作を利用し、１７と同様にして１７Ｃから合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中４％メタノールで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを集め、減圧下で蒸発させて化合物１７Ｄ（０.１３ｇ、０.４１７ミリモル、収率２０.８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２.４［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８５分間；条件Ｂ

化合物１００：Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−イル）アセトアミド

化合物１００は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、１７Ｄを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−イル）アセトアミド１００（１１０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，２Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｔ，Ｊ＝１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）

化合物１０１：６−（４−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物１０１は、スキーム６（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、３Ａと同様の方法にて１００から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、６−（４−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド１０１（１０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.６６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１０−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｂｓ，１Ｈ）、７.５３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｂｓ，１Ｈ）、７.１２−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、５.８（ｓ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）

化合物１０２：６−（４−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド

化合物１０２は、スキーム７（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９と同様の方法にて１００から合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、１０２（１４ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２１−９.２０（ｍ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１（ｂｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝１２.００Ｈz、１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.９（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｓ，３Ｈ）

スキーム２５：

化合物１８Ｂ：６−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

化合物１８Ｂは、スキーム５（方法Ｅ）に記載の実験的操作を利用し、１８Ａ（参考文献：Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 3484-3493）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１、ＷＯ ２０１５０４４１７２Ａ１およびＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）と反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中３−１０％勾配のメタノールで溶出）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して化合物１８Ｂ（３２０ｍｇ、１.２４２ミリモル、収率３７.４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０８分間；条件Ｅ

化合物１０３：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

化合物１０３は、スキーム３（方法Ｃ）に示されるように、化合物１５について記載される実験的操作を利用し、１８Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｋ）に付して精製し、１０３（１３.９ｍｇ、０.０４１ミリモル、収率１４.２３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７７（ｄｄ，Ｊ＝４.７７、１.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.７０、１.５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）

化合物１０４：６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

化合物１０４は、スキーム３（方法Ｃ）に示されるように化合物１５について記載される実験的操作を利用し、１８Ｂを６−ブロモ−３−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｑ）に付して精製し、化合物１０４（３５.６ｍｇ、０.１１１ミリモル、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｄｄ，Ｊ＝４.６５、１.４７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.３２（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.６９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.８０、４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.９１（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、４.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１０５：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

化合物１０５は、スキーム３（方法Ｃ）に示されるように、化合物１５について記載される実験的操作を利用し、１８Ｂを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｋ）に付して精製し、化合物１０５（３０.１ｍｇ、０.０８５ミリモル、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８２（ｄｄ，Ｊ＝４.７７、１.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、１.７１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−８.１８（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、４.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１９−６.４８（ｔ，Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１０６：６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

化合物１０６は、スキーム３（方法Ｃ）に示されるように、化合物１５について記載の実験的操作を利用し、１８Ｂを２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｋ）に付して精製し、化合物１０６（４８ｍｇ、０.１４１ミリモル、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.７７、１.５９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、１.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.８３、４.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.３４、１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.７７（ｍ，１Ｈ） ０.４０２−０.３５８（ｍ，２Ｈ） ０.１３７−０.１６４（ｍ，２Ｈ）

スキーム２６：

化合物１９Ｂ：６−（２−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン

化合物１９Ｂは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用し、１９Ａ（参考文献：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 305-309）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中３５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、６−（２−クロロピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン１８Ｂ（０.６g、２.３３７ミリモル、収率５２.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０６分間；条件Ｅ

化合物１０７：６−（６’−エチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

化合物１０７は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９Ｂを６−ブロモ−２−エチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｆ）に付して精製し、化合物１０７（４.２ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２.０９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.８０−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.２６−６.９３（ｍ，３Ｈ）、２.３０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.６０−０.５０（ｍ，３Ｈ）

化合物１０８：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

化合物１０８は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９Ｂを２−ブロモ−６−イソプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、化合物１０８（１４.６ｍｇ、０.０４ミリモル、収率７.０３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７５−８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.５４（ｍ，１Ｈ）、０.６２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）

化合物１０９：６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

化合物１０９は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９Ｂを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｋ）に付して精製し、化合物１０９（０.０１５ｇ、０.０４２ミリモル、収率１０.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０８分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７７（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.５Ｈｚ，３Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２（ｓ，１Ｈ）

化合物１１０：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド

化合物１１０は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｋ）に付して精製し、化合物１１０（１５ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率１１.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０３分間；条件Ｅ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１１１：６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン

化合物１１１は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、１９Ｂを２−ブロモ−６−シクロプロピルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、化合物１１１（３１.２ｍｇ、０.０９１ミリモル、収率１１.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.６８−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３５−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.１５−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.８９−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.５５−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，１Ｈ）、０.３３−０.４１（ｍ，２Ｈ）、−０.１３−０.０６（ｍ，２Ｈ）

スキーム２７：

化合物２０Ｂ：６−（２−クロロピリジン−３−イル）キノキサリン

化合物２０Ｂは、スキーム５（方法Ｅ）に記載される実験的操作を利用し、２０Ａを２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（参考文献：ＷＯ ２０１５１５７０９３Ａ１、ＷＯ ２０１５０４４１７２Ａ１およびＷＯ ２０１４０５５９５５Ａ１）と反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、化合物２０Ｂ（２.３２ｇ、９.６１ミリモル、収率６７.０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６６分間；条件Ｃ

化合物１１２：６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン

化合物１１２は、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、２０Ｂを２−メチル−３−フルオロ−６−ブロモピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、化合物１１２（７９.９ｍｇ、０.２５３ミリモル、収率４０.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８.９４（ｓ，２Ｈ）、８.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.２、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１１３：６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン

化合物１１３は、スキーム１（方法Ａ）に記載される実験的操作を利用し、２０Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｎ）に付して精製し、６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン１１３（６８.６ｍｇ、０.２３０ミリモル、収率５５.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８.９２（ｓ，２Ｈ）、８.７４−８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.０５−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）

化合物１１４：６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン

化合物１１４は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、２０Ｂを２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｈ）に付して精製し、６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン１１４（５６.９ｍｇ、０.１６２ミリモル、収率３９.０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ ８.９３（ｓ，s、２Ｈ）、８.８３−８.８４（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.８Ｈｚ，１Ｈ）

スキーム２８：

化合物２１Ｂ：５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール２０（５ｇ、２５.４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３０.５ｍＬ、３０.５ミリモル）を−７８℃で添加し、反応混合物をその同じ温度で３０分間攪拌した。次に、２−（トリメチルシラニル）エトキシメチルクロリド（６.７５ｍＬ、３８.１ミリモル）を添加し、反応混合物がゆっくりと室温となるようにし、１６時間攪拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ_３（３ｘ１５０ｍＬ）溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、その粗生成物を淡黄色の液体として得た。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中１−５％の勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｂ（８.１３ｇ、２４.８４ミリモル、収率９８％）を明黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７.０［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.７６分間；条件Ｅ

化合物２１Ｃ：５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

化合物２１Ｃは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用し、２１Ｂを２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）と反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５−１０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｃ（１.９２５ｇ、５.３５ミリモル、収率５０.０％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.３［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２１分間；条件Ｂ

化合物２１Ｄ：５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

化合物２１Ｄは、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、２１Ｃを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン（９５ｍｇ、０.４５８ミリモル）と反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中５−１０％勾配のメタノールで溶出）に付して精製し、５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｄ（９３ｍｇ、０.２０５ミリモル、収率４９.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３.７［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１分間；条件Ｂ

化合物１１５：５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール

５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｄ（１１０ｍｇ、０.２４３ミリモル）をＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（８ｍＬ、２０５ミリモル）に溶かし、１２時間攪拌した。その後で、該反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｈ）に付して精製し、５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１１５（３７.５ｍｇ、０.１１６ミリモル、収率４７.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３.０３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝１.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−８.０１（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝５５.２Ｈｚ，１Ｈ）

化合物２１Ｆ：５−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

化合物２１Ｆは、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、２１Ｃを２−ブロモ−５−フルオロピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中５−１０％勾配のメタノールで溶出）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｆ（１０５ｍｇ、０.２５０ミリモル、収率５９.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.１３分間；条件Ｅ

化合物１１６：５−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール

化合物１１６は、スキーム２８において化合物１１５について記載される実験的操作を利用し、２１Ｆを反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｈ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１１６（２３.２ｍｇ、０.０８０ミリモル、収率２８.０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.６５−８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.９８（ｍ，１Ｈ）

化合物２１Ｈ：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

化合物２１Ｈは、スキーム２（方法Ｂ）に記載の実験的操作を利用し、２１Ｃを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、クロロホルム中５−１０％勾配のメタノールで溶出）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２１Ｈ（１３５ｍｇ、０.３１１ミリモル、収率７４.５％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５.４［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.３分間；条件Ｅ

化合物１１７：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール

化合物１１７は、スキーム２８に示されるように、化合物１１５について記載される実験的操作を利用し、２１Ｈを反応させることにより合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｈ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１１７（１３ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率１４.２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３.０３（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.６、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.６、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４２（ｍ，２Ｈ）、６.９７−７.００（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）

スキーム２９：

化合物２２Ｂ：５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド

化合物２２Ｂは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用して、２２Ａ（参考文献：ＵＳ２０１４０１９４４４１Ａ１）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５−１０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、５−（２−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド２２Ｂ（１.２０２ｇ、３.１０ミリモル、収率７３.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.５２分間；条件Ｅ

化合物２２Ｃ：５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド

化合物２２Ｃは、スキーム２（方法２）に記載される実験的操作を利用し、２２Ｂを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５−１０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド２２Ｃ（３３５ｍｇ、０.６９７ミリモル、収率４９.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.５６分間；条件Ｅ

化合物２２Ｄ：３−（ジフルオロメチル）−５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール

５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド２２Ｃ（１００ｍｇ、０.２０８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（０.０５５ｍＬ、０.４１６ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温処理に付し、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して明黄色の半固体の塊を得た。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中１０−３０％勾配の酢酸エチルで溶出）に付して精製し、３−（ジフルオロメチル）−５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール２２Ｄ（７２ｍｇ、０.１４３ミリモル、収率６８.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ３.４７分間；条件Ｅ

化合物１１８：３−（ジフルオロメチル）−５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール

化合物１１８は、スキーム２９に示されるように、化合物１１５について記載される実験的操作を利用し、２２Ｄから合成された。その粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｈ）に付して精製し、３−（ジフルオロメチル）−５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール１１５（９.７ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率１２.３５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝１３.５７（ｓ，１Ｈ）、８.７２−８.７４（ｍ，１Ｈ）、７.９７−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、６.５２（Ｊ＝５４.８Ｈｚ，１Ｈ）

スキーム３０：

化合物２３Ｂ：５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

化合物２３Ｂは、スキーム１６に示されるように化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用し、２３Ａ［参考文献：Heterocycles（2010）, 80（2）, 1359-1379］を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）を用いて精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて化合物の５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル２３Ｂ（９００ｍｇ、３.５２ミリモル、収率６２.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.６４分間；条件Ｂ

化合物１１９：５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

化合物１１９は、スキーム１８に示されるように、化合物８１について記載される実験的操作を利用し、２３Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル１１９（１２０ｍｇ、０.３８４ミリモル、収率４９.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４４分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝９.１９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）

化合物１２０：５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２０は、スキーム６（方法Ａ）に記載の実験的操作を利用し、３Ａと同様にして１１９より合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１２０（１０.６ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.１６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−６.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９５（ｓ，３Ｈ）

化合物１２１：５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

化合物１２１は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、２３Ｂを２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル１２１（１４０ｍｇ、０.３８２ミリモル、収率４８.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.７２分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.１９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１２２：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

化合物１２２は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、２３Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル１２２（１３０ｍｇ、０.３９４ミリモル、収率５０.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.５５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９２（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９−８.１９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）

スキーム３１：

化合物２４Ｂ：エチル ５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート

化合物２４Ｂは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用し、２４Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１３０５９５８７Ａ１）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）を用いて精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させてエチル ５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート２４Ｂ（１ｇ、３.３０ミリモル、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８２分間；条件Ｂ

化合物１２３：エチル ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート

化合物１２３は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、２４Ｂを２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、エチル ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート１２３（１８０ｍｇ、０.４３５ミリモル、収率６５.９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.８１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.１８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.１７（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１２４：５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

８ｍＬのバイアルにて、エチル ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート２３Ｂ（１２０ｍｇ、０.２９０ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（６.９５ｍｇ、０.２９０ミリモル）を添加した。次に、該反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌを用いて酸性にし、完全に蒸発させて粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１２４（２２.５ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率２０.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.０６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.２７−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１２５：Ｎ−メチル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２５は、スキーム１４に示されるように、化合物６８について記載される実験的操作を利用し、１２４をメチルアミンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−メチル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１２５（１.１ｍｇ、２.７６マイクロモル、収率３.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４６６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９３−８.８８（ｍ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.２４（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.６５（ｍ，３Ｈ）

化合物１２６：Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２６は、スキーム１４に示されるように６８について記載される実験的操作を利用し、１２４をシクロプロパンアミンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１２６（５.８ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率１７.５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６１７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.３０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.２５（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，１Ｈ）、０.７１−０.６３（ｍ，２Ｈ）、０.２９−０.２２（ｍ，２Ｈ）

化合物２４Ｇ：エチル ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート

化合物２４Ｇは、スキーム１８に示されるように、化合物８１について記載される実験的操作を利用し、２４Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）を用いて精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させてエチル ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート２４Ｇ（２００ｍｇ、０.５５７ミリモル、収率６７.４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８４分間；条件Ｂ

化合物２４Ｈ：５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

化合物２４Ｈは、スキーム３１に示されるように、化合物１２４について記載される実験的操作を利用し、２４Ｇから合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２３Ｇ（１２０ｍｇ、０.３６２ミリモル、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.８６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｓ，３Ｈ）

化合物１２７：Ｎ−メチル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２７は、スキーム１４に示されるように、化合物６８について記載される実験的操作を利用し、２４Ｈから合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−メチル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１２７（１ｍｇ、２.９０マイクロモル、収率３.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.０８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.１７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.９４−１.９０（ｍ，３Ｈ）

化合物１２８：Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２８は、スキーム１４（化合物６８）に記載される実験的操作を利用し、２４Ｈから合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド ２３I（３.４ｍｇ、９.１８マイクロモル、収率１０.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.１３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.９４−１.８６（ｍ，３Ｈ）、０.７３−０.６５（ｍ，１Ｈ）、０.３８−０.２７（ｍ，１Ｈ）

化合物１２９：５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１２９は、スキーム１４に示されるように、化合物６８について記載される実験的操作を利用し、２４Ｈから合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１２９（１６.５ｍｇ、０.０４３ミリモル、収率４７.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９９分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１２（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｄｑ，Ｊ＝１３.８、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，３Ｈ）

化合物１３０：エチル ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート

化合物１３０は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、２４Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、エチル ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート１３０（１８０ｍｇ、０.４７７ミリモル、収率７２.２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６６分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝９.３７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３１：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

化合物１３１は、スキーム３１に示されるように、化合物１２４について記載される実験的操作を利用し、１３０から合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１３１（１５.４ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率１３.８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０.２［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.６７分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.８７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３２：Ｎ−シクロプロピル−５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１３２は、スキーム１４に示されるように、化合物６８について記載される実験的操作を利用し、１３１から合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、Ｎ−シクロプロピル−５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１３２（１.８ｍｇ、４.６３マイクロモル、収率５.４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４７５分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.７、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.６７（ｍ，２Ｈ）、０.３８−０.３０（ｍ，２Ｈ）

化合物１３３：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド

化合物１３３は、スキーム１４に示されるように、化合物６８について記載される実験的操作を利用し、１３１から合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド１３３（２.２ｍｇ、５.４４マイクロモル、収率６.３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.３１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ９.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１３−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.２８−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｄｔ，Ｊ＝１０.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３４：エチル ５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート

化合物１３４は、スキーム３（方法Ｃ）に記載される実験的操作を利用し、２４Ｂを２−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、エチル ５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート１３４（２６ｍｇ、０.０６６ミリモル、収率１９.９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝９.１０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８−６.２４（ｍ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３５：５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

化合物１３５は、スキーム３１に示されるように化合物１２４について記載される実験的操作を利用し、１３４より合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸１３５（６.２ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率３５.１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.９１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８−８.８５（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３１−８.２６（ｍ，１Ｈ）、８.１９−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９−６.２６（ｍ，１Ｈ）

スキーム３２：

化合物２５Ｂ：５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン

化合物２５Ｂは、スキーム１６に示されるように、化合物９Ｂについて記載される実験的操作を利用し、２５Ａ（参考文献：ＷＯ ２０１４０７４６５７Ａ１）を２−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇレジセップ（登録商標）カラム、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出）を用いて精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン２４Ａ（１ｇ、４.３４ミリモル、収率６６.６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１.３［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 ０.７６分間；条件Ｂ

化合物１３６：５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン

化合物１３６は、スキーム２（方法Ｂ）に記載される実験的操作を利用し、２５Ｂを２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン１３６（１１.８ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率７.９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.６１分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１２（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）

化合物１３７：５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン

化合物１３７は、スキーム３（方法Ｃ）に記載の実験的操作を利用し、２５Ｂを６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン１３７（１０.２ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率７.７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.４２３分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝８.９４（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２−６.６４（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，３Ｈ）

化合物１３８：５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン

化合物１３８は、スキーム１８に示されるように、化合物８１について記載される実験的操作を利用し、２５Ｂを２−メチル−６−（トリブチルスズ）ピリジンと反応させることにより合成された。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（条件Ｎ）に付して精製し、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン１３８（６１ｍｇ、０.２１２ミリモル、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８.１［Ｍ＋Ｈ］^＋；保持時間 １.２８分間；条件Ｃ；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８.９１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.８、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８−６.６０（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）

実施例４：生物学的アッセイ
下記に報告される化合物についてのアッセイを１５３６−ウェルプレートで行い、ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、抗−ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋ_ｄ＝＜１００ｎＭ；ｋ_ｏｆｆ＝＜０.００１ｓ^−１）および試験化合物をアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.０１５％Ｂｒｉｊｉ３５、４ｍＭ ＤＴＴ、および０.０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）に添加することで反応体（２ｍＬ）を調製した。その反応体を室温で１時間インキュベートし、エンビジョン（Envision）プレートレコーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）でＨＴＲＦシグナルを測定した。１００％阻害について酵素不含の対照反応と、０％阻害のベヒクルだけの反応とを比較することで阻害データを算定した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、１ｎＭのＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１ Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ ＷＴ、０.２ｎＭ抗−ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋ_ｄでの）および０.５％ＤＭＳＯである。用量応答曲線を作成し、５０％のキナーゼ活性の阻害に必要とされる濃度（ＩＣ_５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。非線形回帰分析によりＩＣ_５０値を誘導した。

Claims (39)

1. 構造式（Ｉ°）：
   

   

   ［式中
   ｎは１、２、３または４であり；
   Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであって、ここで、Ｒ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
   ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
   ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
   ｐは１、２、３または４であり；
   Ｒ^２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ｂ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ｂであって、ここでＲ^ｂは−ＯＲ^Ｓ４、−ＳＲ^Ｓ４、−ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、または−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ４であり；
   ここで、ｑは０、１、２または３であり；および
   ここで、Ｒ^Ｓ４は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
   Ｚは、式：
   

   

   （式中
   環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
   環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
   で示される縮合した二環式環であり；
   ここで
   Ｚは、１または２個の、各々が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
   ここでＲ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
   −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
   ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
   で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
2. 構造式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   ｎは、０、１、２、３または４であり；
   Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
   ここでｍは０、１、２または３であり；および
   ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
   Ｚは、式：
   

   

   （式中、
   環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
   環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
   で示される縮合した二環式環であり；
   ここで
   Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
   ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
   −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
   ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
   で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物：
   ただし、該化合物は５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の化合物。
3. Ｚが、式：
   

   

   ［式中
   （１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
   環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
   （２）環Ａは６員のＨｅｔであり、
   環Ｂは５員のＨｅｔである］
   で示される縮合した二環式環であり；
   ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
4. Ｚが
   

   

   であり；
   ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
5. Ｚが
   

   

   であり；
   ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
6. Ｚが
   

   

   である、請求項２に記載の化合物。
7. Ｚが
   

   

   である、請求項２に記載の化合物。
8. Ｚが
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
9. ｎが１または２であり、Ｒ^１が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
10. 構造式（Ｉａ）−（Ｉｈ）：
    

    

    で示される１の化合物である、請求項２に記載の化合物。
11. ４−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノリン；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ２,２,２−トリフルオロアセタート；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ホルマート；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
    ７−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ２,２,２−トリフルオロアセタート；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；または
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ホルマート
    である化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
12. 構造式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６ハロアルキルであり；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５員または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり、
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物：
    ただし、５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール以外の化合物。
13. Ｚが、式：
    

    

    ［式中
    （１）環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは６員のＨｅｔであるか；または
    （２）環Ａは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５員のＨｅｔである］
    で示される縮合した二環式環であり、
    ここで、Ｚは１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｚが
    

    

    であり；
    ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｚが
    

    

    であり；
    ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
16. Ｚが
    

    

    であり；
    ここで、Ｚは、１または２個の−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
17. Ｚが置換されていない、請求項１２に記載の化合物。
18. Ｒ^１が水素またはメチルである、請求項１２に記載の化合物。
19. 構造式（ＩＩａ）−（ＩＩｈ）：
    

    

    で示される１の化合物である、請求項１２に記載の化合物。
20. ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ２,２,２−トリフルオロアセタート；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
    ７−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン；
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド；
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ２,２,２−トリフルオロアセタート；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン；
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミニウム ホルマート
    である化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
21. 請求項１−２０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
22. 細胞を有効量の化合物と接触させることを含む、ＧＤＦ−８の該細胞での阻害方法であって、ここで該化合物が、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
23. 疾患または障害に罹患しており、筋肉組織の量または強度が増すことにより治療的に利益を受ける患者を治療するための方法であって、患者に治療的に効果的な量の化合物を投与することを含み、その化合物が、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
24. 疾患または障害が、筋肉障害、脂肪組織障害、神経筋障害、代謝性障害、糖尿病、または骨変性障害である、請求項２３に記載の方法。
25. 疾患または障害が筋肉障害である、請求項２３に記載の方法。
26. 疾患または障害が、筋ジストロフィー、筋萎縮、鬱血性閉塞性肺疾患、筋肉疲労症候群、サルコペニアまたは悪液質である、請求項２３に記載の方法。
27. 疾患または障害が筋ジストロフィーである、請求項２３に記載の方法。
28. 疾患または障害が、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常、シンドロームＸ、外傷により誘発されるインスリン耐性、または骨粗鬆症である、請求項２３に記載の方法。
29. 疾患または障害が骨粗鬆症である、請求項２３に記載の方法。
30. 疾患または障害が、グルココルチコイドの長期治療に起因する骨量の低下、早期性腺機能不全、アンドロゲン抑制、ビタミンＤ欠乏症、二次性副甲状腺機能亢進症、栄養失調、および神経性食欲不振である、請求項２３に記載の方法。
31. 哺乳動物における筋肉量を増加させる方法であって、治療的に効果的な量の化合物を投与することを含み、その化合物が、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
32. 哺乳動物における筋力を増大させる方法であって、治療的に効果的な量の化合物を投与することを含み、その化合物が、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
33. 骨梁密度の増加を必要とする患者においてそれを増加させる方法であって、治療的に効果的な量の化合物を投与することを含み、その化合物が、式（Ｉ）：
    

    

    ［式中
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであり、ここでＲ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基で置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここで、Ｒ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示される構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。
34. 患者が哺乳動物である、請求項２３−３０のいずれか一項に記載の方法。
35. 哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
36. 構造式（Ｉｉ）−（Ｉｍ）、（ＩＩｉ）−（ＩＩｋ）および（ＩＩＩ）：
    

    

    で示される１の化合物である、請求項１に記載の化合物。
37. ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    メチル ３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラート
    メチル ３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボキシラート
    ３’−（３−カルバモイルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−５−カルボン酸
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−エチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−（ベンジルオキシ）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−アセチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−６−（６’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（４’,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）メタンスルホンアミド
    Ｎ−（３’−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド
    ６−（６’−クロロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（５’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（４’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
    ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
    Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−（^２Ｈ_３）メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    メチル−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−シクロプロピル−６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−（６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
    Ｎ−（６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
    ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
    ６−（５−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（５−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５,５’−ジフルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６,６’−ジメチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−６−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    メチル ３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−カルボキシラート
    ６−（４−（ヒドロキシメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
    ６−（４−（ジフルオロメチル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（６−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−５−イル）アセトアミド
    ６−（５−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
    Ｎ−（３−（３−シアノイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−４−イル）アセトアミド
    ６−（４−アミノ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（４−アセトアミド−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    ６−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    ６−（６’−シクロプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
    ６−（６’−エチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン
    ６−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−カルボキシアミド
    ６−（６’−イソプロピル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キナゾリン−４−アミン
    ６−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン
    ６−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン
    ６−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）キノキサリン
    ５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
    ５−（５’−フルオロ−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
    ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
    ３−（ジフルオロメチル）−５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−１Ｈ−インダゾール
    ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
    ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
    ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
    エチル ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
    ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
    Ｎ−メチル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−メチル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    Ｎ−シクロプロピル−５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    エチル ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
    ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
    Ｎ−シクロプロピル−５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド
    エチル ５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
    ５−（６’−（ジフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
    ５−（６’−（トリフルオロメチル）−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
    ５−（５’−フルオロ−６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
    ５−（６’−メチル−［２,２’−ビピリジン］−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
    である化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシドまたはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
38. 請求項３６または３７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
39. 細胞を有効量の化合物と接触させることを含む、ＧＤＦ−８の該細胞での阻害方法であって、ここで該化合物が、式（Ｉ°）：
    

    

    ［式中
    ｎは１、２、３または４であり；
    Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ａ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ａであって、ここで、Ｒ^ａは−ＯＲ^Ｓ１、−ＳＲ^Ｓ１、−ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１、−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ１Ｒ^Ｓ１または−Ｎ（Ｒ^Ｓ１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ１であり；
    ここで、ｍは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ１は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    ｐは１、２、３または４であり；
    Ｒ^２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^ｂ、または−Ｃ_１−６アルキル−Ｒ^ｂであって、ここでＲ^ｂは−ＯＲ^Ｓ４、−ＳＲ^Ｓ４、−ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ４Ｒ^Ｓ４、または−Ｎ（Ｒ^Ｓ４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ４であり；
    ここで、ｑは０、１、２または３であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ４は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであり、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキル、およびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；
    Ｚは、式：
    

    

    （式中
    環ＡはＡｒまたは６員のＨｅｔであり、
    環Ｂは５または６員のＨｅｔである）
    で示される縮合した二環式環であり；
    ここで
    Ｚは、１または２個の、各々が独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ２、−ＳＲ^Ｓ２、−ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ２ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ２）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ２）である、−Ｒ^Ｚ基により置換されてもよく、ここで各アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシは、１または２個の−Ｒ^Ｚ２基で置換されてもよく；
    ここでＲ^Ｓ２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよく；および
    −Ｒ^Ｚ２は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＲ^Ｓ３、−ＳＲ^Ｓ３、−ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ３、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｓ３ _２、−Ｎ（Ｒ^Ｓ３）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｓ３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）_２または−ＣＨ_２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^Ｓ３）であり；および
    ここで、Ｒ^Ｓ３は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｃａｋ、または−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−Ｈｃａであって、ここでＡｒ、Ｈｅｔ、Ｃａｋ、Ｈｃａ、アルキルおよびハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはシアノで置換されてもよい］
    で示されるか、あるいはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはＮ−オキシド、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物である、方法。