CN106132962B - 作为凝血因子xia抑制剂的具有芳族p2’基团的大环化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为选择性凝血因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本申请亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。
Description
对相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)被赋予对全文并入本申请中的2014年1月31日提交的美国临时专利申请61/933,942及2014年10月1日提交的美国临时专利申请62/058,293的优先权。
技术领域
本申请大体上涉及新颖的大环化合物及其类似物,其为凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂;含有其的组合物;及使用其的方法,例如用于治疗或预防血栓栓塞性病症或用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍然是发达国家人口死亡的主要原因,尽管可得到抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成戊多糖及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷口服抗凝血剂华法林可抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶的翻译后成熟且对静脉和动脉血栓形成都具有经证实的有效性。然而,其用途由于其治疗指数狭窄、疗效出现缓慢、饮食药物相互作用众多及需要监测和剂量调整而受到限制。因此,就预防和治疗很多种血栓栓塞性病症而言发现和开发安全且有效的口服抗凝血剂变得日益重要。
一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)来抑制凝血酶产生。凝血因子XIa是在血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶,而血液凝固通过组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合形成凝血因子VIIa(FVIIa)而在体内引发。所得TF:FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX),这导致凝血因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量的凝血酶,然后该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。然后凝固过程通过催化量的凝血酶所致的凝血因子V、VIII和XI的反馈活化而进一步加强(Gailani,D.etal.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007))。由此引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白,而纤维蛋白聚合形成血凝块的结构框架并活化血小板,而血小板是凝固的关键细胞组成(Hoffman,M.,Blood Reviews,17:S1-S5(2003))。因此,凝血因子XIa在加强该放大回路中发挥关键作用且由此是抗血栓形成疗法中引人关注的靶标。
另一种引发凝血的途径是使血液暴露于人造表面的操作。此过程亦称为接触活化。凝血因子XII的表面吸附使凝血因子XII分子发生构象变化,由此有助于活化成具有蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白,包括血浆前激肽释放酶及凝血因子XI。
血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于凝血因子XI。总之,血浆激肽释放酶的氨基酸序列与凝血因子XI具有58%同源性。据信血浆激肽释放酶在多种炎性病症中发挥作用。血浆激肽释放酶的重要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中存在遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE),其导致面部、手部、喉部、胃肠道及生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有大量血浆激肽释放酶,其裂解高分子量激肽原,释放缓激肽,导致血管通透性提高。已显示用大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂进行的治疗可通过防止释放导致血管通透性提高的缓激肽来有效治疗HAE(Lehmann,A.,“Ecallantide(DX-88),a plasmakallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and theprevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery”,ExpertOpin.Biol.Ther.,8:1187-1199(2008))。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中是异常大量的。最近已发表血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促进视网膜血管功能障碍(Clermont,A.etal.,“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and inducesretinal thickening in diabetic rats”,Diabetes,60:1590-1598(2011))。另外,给药血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440在糖尿病大鼠中使视网膜血管通透性及视网膜血流异常都得以改善。因此,血浆激肽释放酶抑制剂应该可用作旨在使与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性得以降低的治疗。糖尿病的其它并发症例如脑出血、肾病变、心肌病及神经病变,其都与血浆激肽释放酶相关,亦可被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
迄今尚未批准小分子合成性血浆激肽释放酶抑制剂用于医药用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险,如已针对艾卡拉肽所报道。因此,仍然需要以下抑制血浆激肽释放酶的化合物,其不诱导过敏反应且可口服。另外,在现有技术中已知的分子的特征在于高极性及可电离的胍或脒官能团。众所周知的是,上述官能团可限制肠通透性且因此限制口服利用度。
发明内容
本申请提供新颖的大环化合物、其类似物,包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物,其可用作选择性凝血因子XIa抑制剂或凝血因子XIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。
本申请亦提供用于制备本申请化合物的方法及中间体。
本申请亦提供药物组合物,其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
本申请化合物可用于治疗与糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
本申请化合物可在疗法中使用。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物。
本申请化合物可单独、与本申请其它化合物组合或与一或多种、优选一至两种其它药物组合使用。
本申请这些及其它特征随着本公开的继续将以展开形式描述。
具体实施方式
I.本申请化合物
在一个方面,本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基,其中所述芳基及杂环基在化合价容许的情况下任选经一或多个R4取代;
环B为在化合价容许的情况下任选经一或多个R3取代的6元芳基;
G1独立选自C3-10碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基在化合价容许的情况下任选经一或多个R8取代;
X独立选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基,其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代;或所述亚烷基及亚烯基的一或多个碳原子可经以下基团代替:O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH及NR15;
Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2亚烷基;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-6烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至同一碳原子时,它们一起形成氧代基团或C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时,它们一起形成键或碳环基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
R3独立选自H、NO2、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、-(CH2)n-S(=O)pR5、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pR5、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环基及杂环基上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R4独立选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、-S(=O)2NH2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环;
R6独立选自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基、C1-3卤代烷基及C1-3烷基;
R8独立选自H、卤素、-(CH2)nCN、C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯、酰胺、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基羰基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团一起形成任选经R10取代的杂环;
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、卤素、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、-(CH2)n-C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基及杂环基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R13在每次出现时独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C(=O)OH、C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)O(CH2)2O(C1-4烷基)、C(=O)O(C1-4卤代烷基)、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)O(C1-4烷基)、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1-4烷基)、C(=O)N(C1-4烷基)2及-C(=O)NH(C1-4烷氧基);
R15为H或C1-6烷基;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环,其中所述芳基及杂环在化合价容许的情况下任选经一或多个R4取代;
环B为在化合价容许的情况下任选经一或多个R3取代的6元芳基;
G1独立选自C3-10碳环及5至10元杂环,其中所述碳环及杂环在化合价容许的情况下任选经一或多个R8取代;
X独立选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基,其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代;或所述亚烷基及亚烯基的一或多个碳原子可经以下基团代替:O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH、NH及N(C1-4烷基);
Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2亚烷基;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-6烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至同一碳原子时,它们一起形成氧代基团或C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时,它们一起形成键或碳环;
R3独立选自H、NO2、=O、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;任选地,碳环及杂环上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R4独立选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、S(=O)2NH2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环;
R6独立选自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-4至10元杂环及-O-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基及C1-3烷基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基胺、烷基羰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至6元杂环,其中所述芳基、环烷基及杂环任选经R10取代;或两个相邻的R8基团形成任选经R10取代的杂环;
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环(任选经R11取代)、卤素、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OH、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基及杂环,或R11及R11与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R13在每次出现时独立选自H、卤素、C1-4卤代烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、CO2(C1-4卤代烷基)、CO2(CH2)2SO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CONH(C1-4烷氧基)、-CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)(CH2)2O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-CONHBn、-CONH(OBn)、-(CO)0-1(CH2)0-3-C3-6碳环及-(CH2)0-1-(CO)0-1-(V)0-1-(CH2)0-2-(包含碳原子及1至4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p的杂原子的4至6元杂环);其中所述碳环及杂环经0至2个R14取代;
R14在每次出现时独立选自卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2及C1-4烷基;
V独立选自O、NH及N(C1-4烷基);
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环,其中所述芳基及杂环在化合价容许的情况下任选经一或多个R4取代;
环B为在化合价容许的情况下任选经一或多个R3取代的6元芳基;
G1独立选自C3-10碳环及5至10元杂环,其中所述碳环及杂环在化合价容许的情况下任选经一或多个R8取代;
X独立选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基,其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代;或所述亚烷基及亚烯基的一或多个碳原子可经以下基团代替:O、C=O、S(O)p、S(O)pNH、NH及N(C1-4烷基);
Y独立选自-NH-C(O)-及-C(O)-NH-;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-6烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至同一碳原子时,它们一起形成氧代基团或C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时,它们一起形成键或碳环;
R3独立选自H、NO2、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;任选地,碳环及杂环上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R4独立选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、S(O)2NH2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环;
R6独立选自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-4至10元杂环及-O-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基及C1-3烷基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基胺、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至6元杂环;
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-O-4至10元杂环(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)n-OC1-5烷基、-(CH2)n-OR11及-(CH2)n-NR11R11;
R11在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基,或R11及R11与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R12为任选经R11取代的C1-6烷基;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环,其中所述芳基及杂环经1至4个R4取代;
环B为6元芳基;
G1独立选自C3-10碳环及5至10元杂环,其中所述碳环及杂环经1至4个R8取代;
Y独立选自-NH-C(O)-及-C(O)-NH-;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3-5环烷基;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;任选地,碳环及杂环上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R4独立选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、C3-10碳环及4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环;
R6独立选自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-4至10元杂环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、烷氧基、卤素、甲基、乙基及异丙基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至6元杂环;
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-4至10元杂环(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)n-OC1-5烷基、-(CH2)n-OR11及-(CH2)n-NR11R11;
R11在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基,或R11及R11与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R12为任选经R11取代的C1-6烷基;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基;
环B为6元芳基;
G1独立选自C3-6碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基经1至4个R8取代;
W独立选自(CR1R2)1-2、O及NR15;
Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3-5环烷基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环及杂环上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R4独立选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、C3-10碳环基及4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、卤素及甲基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基羰基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团及G1形成选自以下的稠合杂环基: 及
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R10’独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)及-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代);
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经R11取代)、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R13在每次出现时独立选自H、CF3及CH3;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自苯基及5至6元杂环;
G1独立选自芳基、C3-6环烷基及5至6元杂环,其中所述芳基、环烷基及杂环经1至4个R8取代;
R1及R2独立选自H、卤素、CF3、C1-6烷基及羟基;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NHC(O)OR5、-(CH2)n-NHC(O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(O)R5、-(CH2)n-S(O)pR12、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(O)pR12、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;任选地,碳环及杂环上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R3a独立选自H及卤素;
R3b独立选自H、卤素及CN;
R4独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;
R6独立选自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-4至10元杂环及-O-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述环烷基及杂环任选经R10取代;
R7独立选自H、F、甲基及乙基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、C3-6环烷基及4至6元杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自苯基及5至6元杂环基;
G1独立选自芳基、C3-6环烷基及5至6元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基经1至4个R8取代;
R1及R2独立选自H、卤素、CF3、C1-6烷基及羟基;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环基及杂环基上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
R3a独立选自H及卤素;
R3b独立选自H、卤素、甲基及CN;
R4独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-O-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、F、Cl及甲基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、C3-6环烷基及4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经R11取代)、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自 及
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C2-4烯基(任选经C(O)OH取代)、CN、-(CH2)n-OR5、NHR5、-(CH2)n-C(O)OR5、-NHC(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NR5R5、-C(O)NR5R5、-NHC(S)NHC(O)R5、-NHS(O)2C1-4烷基及-(CH2)n-4至6元杂环,所述杂环选自各自任选经R6取代的三唑基及四唑基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环及-O-4至10元杂环,其中所述环烷基及杂环任选经R10取代;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、芳基、C3-6环烷基及4至6元杂环;
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl及OCH3;且
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自及
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C2-4烯基(任选经C(=O)OH取代)、CN、-(CH2)n-OR5、NHR5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5、-NHC(=S)NHC(=O)R5、-NHS(=O)2C1-4烷基及-(CH2)n-4至6元杂环,所述杂环选自各自任选经R6取代的三唑基及四唑基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环,其中所述环烷基、芳基及杂环任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环,其中所述碳环及杂环任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环及-O-4至10元杂环,其中所述环烷基及杂环任选经R10取代;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)C1-4烷基、芳基、C3-6环烷基及任选经R10取代的4至6元杂环;
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OH、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12及-(CH2)n-NR12R12;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基,或R11及R11与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;且
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自及
R1及R2独立选自H及C1-4烷基;
R1a在每次出现时为H;
R3独立选自H、F及-NHC(O)OC1-4烷基;
R4独立选自H及C1-4烷基;
R8a独立选自H、F、Br及任选经R10取代的三唑;
R8b独立选自H及F;
R8c为Cl;且
其它变量如上文式(IV)中所定义。
在另一个方面,本申请提供式(IVa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自 及
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)2C1-4烷基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)CF3、 及
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R10’独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)及-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代);
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IVa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自 及
R1及R2独立选自H及C1-4烷基;
R1a在每次出现时为H;
R3独立选自H、F、Cl、CH3、CHF2、C(CH3)2OH、CF2CH2OH、CF2CONH2、CH2NHCOCF3、CH2NH2、CN、-NHC(=O)OC1-4烷基、-(CH2)0-1OH、OCHF2、OCH2COOCH3、OCH2COOH、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)NH2及S(=O)2C1-4烷基;
R4独立选自H及C1-4烷基;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、OCH3、OCF3、C(=O)OCH3、C(=O)OH、CF3、及
R8b独立选自H及F;
R8c为Cl及OCHF2;
R10独立选自H、CH3、CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、-OC1-4烷基、-OH、-S(=O)pC1-6烷基及C(=NOH)NH2;
R10’独立选自H、CH3、CF3及CHF2;且
其它变量如上文式(IVa)中所定义。
在另一个方面,本申请提供式(IVb)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药:
其中:
环A独立选自 及
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)2C1-4烷基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
在另一个方面,本申请提供式(IIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中:
环A独立选自及
环B为
G1独立选自
及
W独立选自CHR1、O、NH及N(C1-4烷基);
Y独立选自-NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基;
R4独立选自H、F及C1-4烷基;
R7为H;且
其它变量如上文式(IIa)中所定义。
在一个实施方案中,G1独立选自其中R8在每次出现时独立选自H、卤素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基及4至6元杂环基。
在另一个实施方案中,G1为其中R8在每次出现时独立选自H、卤素、CN、甲基、乙基、CF3、CHF2、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、芳基、C3-6环烷基及4至6元杂环基。
在另一个实施方案中,G1为且选自 及
在另一个实施方案中,G1为其中R8a独立选自H、F、OCH3、OCHF2及4至6元杂环基。
在另一个实施方案中,R8b独立选自H、F及Cl。
在另一个实施方案中,R8b独立选自H及F。
在另一个实施方案中,R8c为Cl。
在另一个实施方案中,G1为其选自 及
在另一个实施方案中,G1为
在一个实施方案中,本申请提供式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)及(IVb)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中环A独立选自咪唑、噁二唑、吡啶、吡啶酮、哒嗪、哒嗪酮及苯基。
在另一个实施方案中,独立选自 及
在另一个实施方案中,独立选自 及
在另一个实施方案中,独立选自 及
在另一个实施方案中,独立选自及
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,为
在另一个实施方案中,R1独立选自H、OH、F及C1-4烷基。
在另一个实施方案中,R1独立选自H、甲基、乙基及异丙基。
在一个实施方案中,R2在每次出现时独立选自H及C1-4烷基。
在另一个实施方案中,R2在每次出现时独立选自H及甲基。
在另一个实施方案中,R1及R2中的一个为H且另一个为甲基;
在另一个实施方案中,R1及R2一起为=O;
在一个实施方案中,环B为苯基,R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(O)C(O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(O)NR5R5、-(CH2)n-C(O)NR5R5、-(CH2)n-NR9(S)NR9C(O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NR9S(O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环及杂环基上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环及杂环基任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环。
在另一个实施方案中,R3为NHR5;R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环及杂环基任选经R6取代。
在另一个实施方案中,环B为苯基,R3为NHR5,R5为经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中,环B为苯基,R3独立选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、CO2H、CO2-C1-4烷基、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N[5至6元杂环基)]、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2及-CH2CONH2。
在另一个实施方案中,环B为苯基,R3独立选自H、卤素、NHC(O)O-C1-4烷基、CONH2、CO2-C1-4烷基、COOH、CN、OH及O-C1-4烷基。
在另一个实施方案中,环B为苯基,R3为NHC(O)OR5,R5为任选经以下基团取代的C1-4烷基:卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺及经取代的胺。
在另一个方面,本申请提供本申请所示例的任何化合物子集列表的化合物。
在另一个方面,本申请提供选自以下的化合物:
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,12R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,12R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮,
(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10S,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10S,17S)-17-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2(7),3,5,18,20-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺盐酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈,
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-5-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺,
4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,
(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
2-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酰胺三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-乙炔基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈,
(10R,14S)-14-{5-氯-4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐,
2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸,
N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺,
(10R,14S)-5-(氨基甲基)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-3-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,
(10R,14S)-4-氟-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
N-[(10R,14S)-14-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐,
N-[(10R,14S)-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14R)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯,
(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-N,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酰胺三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A),
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A),
(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B),
N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐,
(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B),
(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-羟基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10S,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮,
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐,
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸盐,
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-N’-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲脒贰三氟乙酸盐,
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
在另一个实施方案中,本申请化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤10μM。
在另一个实施方案中,本申请化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤1μM。
在另一个实施方案中,本申请化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.5μM。
在另一个实施方案中,本申请化合物的凝血因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.1μM。
II.本申请其它实施方案
在另一个实施方案中,本申请提供组合物,其包含至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含药用载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本申请提供制备本申请化合物的方法。
在另一个实施方案中,本申请提供用于制备本申请化合物的中间体。
在另一个实施方案中,本申请提供进一步包含一或多种其它治疗剂的药物组合物。在优选实施方案中,本申请提供药物组合物,其中所述一或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选地,所述抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法,其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中,本申请提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物,其在疗法中使用。
在另一个实施方案中,本申请提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物,其在疗法中用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
在另一个实施方案中,本申请亦提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中,本申请提供治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法,其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂,其中所述第一治疗剂为本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物且所述第二治疗剂为至少一种选自以下的药物:凝血因子Xa抑制剂(例如阿哌沙班、利伐沙班、贝曲沙班、依杜沙班、艾立沙班)、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂(例如达比加群)、血栓溶解剂及纤维蛋白溶解剂。优选地,所述第二治疗剂为至少一种选自以下的药物:华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原活化剂、改性组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。优选地,所述第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选地,所述抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林或其组合。
血栓栓塞性病症包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症的实例包括但不限于不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中,本申请提供治疗和/或预防炎性病症的方法,其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。炎性病症的实例包括但不限于败血症、急性呼吸窘迫综合征及全身性炎性反应综合征。
在另一个实施方案中,本申请提供预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法,其包括向需要此类治疗和/或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病况包括但不限于视觉敏锐度受损、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰脏炎、肾病变、心肌病、神经病变、炎性肠病、关节炎、炎症、败血性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血及心肺旁路手术。
在另一个实施方案中,本申请提供本申请化合物及一或多种其它治疗剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的组合制剂。
在另一个实施方案中,本申请提供本申请化合物及一或多种其它治疗剂用于在治疗和/或预防血栓栓塞性病症中同时、分开或依序使用的组合制剂。
本申请可在不偏离本申请主旨或要义的情况下以其它具体形式实施。本申请包括本申请所记载的本申请优选方面的所有组合。应该理解的是,本申请任何和所有实施方案都可与任何其它实施方案或多个其它实施方案组合以描述额外的实施方案。亦应该理解的是,实施方案的每个单独要素本身即为独立的实施方案。另外,实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述额外的实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书通篇中,所给出的化学式或化学名称在存在立体异构体和光学异构体的情况下应该包括所有立体异构体和光学异构体及其外消旋体。除非另有说明,所有手性形式(对映异构形式和非对映异构形式)和外消旋形式都在本申请范围内。在化合物中也可存在C=C双键、C=N双键、环系等的多种几何异构体且本申请包括所有此类稳定的异构体。描述了本申请化合物的顺式和反式(或E和Z)几何异构体且可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构形式。本申请化合物可被分离成光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式可如下制备:对外消旋形式进行拆分或由光学活性原料合成。用于制备本申请化合物的所有方法及在其中制备的中间体被视为本申请一部分。当制备对映异构产物或非对映异构产物时,它们可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。本申请最终产物基于工艺条件而以游离(中性)形式或盐形式得到。这些最终产物的游离形式和盐形式都在本申请范围内。可按需将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或游离酸转化成盐;可将盐转化成游离化合物或另一种盐;可将本申请异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物(游离形式及其盐)可按多种互变异构形式存在,其中氢原子换位到分子中的其它部分且分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是,所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本申请范围内。
术语“立体异构体”是指组成相同但其原子空间排列不同的异构体。对映异构体及非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指互为镜像但不可重叠的一对分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质组成的组合物,其中该组合物无光学活性。
符号“R”及“S”表示取代基在手性碳原子周围的构形。异构体描述语“R”及“S”如本申请所述用于指示原子相对于核心分子的构形且意在如文献中所定义来使用(IUPACRecommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“均匀手性”是指镜像异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指均匀手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如,“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外,例如“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或通过至少一个氢被另一种化学基团代替而经取代。实例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时,其意在表示直接键。“烷基”亦包括氘代烷基例如CD3。
“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的具有一或多个、优选一至三个可在链中任何稳定点存在的碳-碳双键的烃链。例如,“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基;例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的具有一或多个、优选一至三个可在链中任何稳定点存在的碳-碳叁键的烃链。例如,“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基;例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)及叔丁氧基。烷氧基亦包括氘代烷氧基例如OCD3。类似地,“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基;例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”,其意在包括取代有一或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如,“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地,“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基;例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本申请使用的术语“氨基”是指-NH2。
本申请使用的术语“经取代的氨基”是指下文所定义的词尾为“氨基”的术语例如“芳基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”等。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基氨基”是指-NHR,其中R为烷氧基羰基。
本申请使用的术语“烷基氨基”是指-NHR,其中R为烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的烷基。
本申请使用的术语“烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为烷基羰基。
本申请使用的术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2。
本申请使用的术语“芳基烷基”是指经一个、两个或三个芳基取代的烷基。
本申请使用的术语“芳基氨基”是指-NHR,其中R为芳基。
本申请使用的术语“芳基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的芳基。
本申请使用的术语“芳基羰基氨基”是指-NHR,其中R为芳基羰基。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烷基氨基”是指-NHR,其中R为环烷基。
本申请使用的术语“环烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的环烷基。
本申请使用的术语“环烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为环烷基羰基。
本申请使用的术语“环烷基氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的环烷基。
本申请使用的术语“二烷基氨基”是指NR2,其中每个R都为烷基。所述两个烷基是相同或不同的。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指经一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基氨基”是指-NHR,其中R为卤代烷基。
术语“羰基”是指C(=O)或C(O)。
术语“羧基”是指C(=O)OH。
术语“羧基酯”及“氧基羰基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基及-C(O)O-经取代的杂环基。
术语“氨基酰基”或“酰胺”或词头“氨甲酰基”、“甲酰胺”、“经取代的氨甲酰基”或“经取代的甲酰胺”是指基团-C(O)NRR,其中每个R独立选自氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基及经取代的杂环基。
本申请使用的术语“卤代烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基羰基氨基”是指-NHR,其中R为卤代烷基羰基。
术语“烷基羰基”是指连接至羰基的烷基或经取代的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的烷氧基。
术语“羟基”是指OH。
本申请使用的术语“硫醇”是指-SH。硫醇可经本申请所公开的取代基、具体地经烷基(硫代烷基)、芳基(硫代芳基)或烷氧基(硫代烷氧基)取代。
本申请单独或与其它术语相连(例如烷基磺酰基或芳基磺酰基)使用的术语“磺酰基”是指二价基团-SO2-。在本申请各个方面,磺酰基可连接至经取代或未经取代的羟基、烷基、醚基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、碳水化合物、肽或肽衍生物。
术语“环烷基”是指环化的烷基,其包括单环、二环或多环环系。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。实例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。
本申请使用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”是指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环,其中任何环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所示,桥环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明,优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时,其意在包括“芳基”。当一或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时,形成桥环。优选的桥为一或两个碳原子。应该注意的是,桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时,就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
本申请使用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”是指稳定的9或10元碳环环系,其含有两个稠环并由碳原子构成。在所述两个稠环中,一个环为与第二环稠合的苯并环;及所述第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在形成稳定结构的任何碳原子处与其侧基相连。本申请所述二环碳环基可在任何碳上被取代,只要所得化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基及茚满基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃,包括例如苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且参见例如Lewis,R.J.,ed.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,13th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York(1997)。
“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明,“芳基”、“C6或C10芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的或经1至5个、优选1至3个基团取代,所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基代替的甲基,其中所述苯基可任选经1至5个、优选1至3个基团取代,所述基团为例如OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请使用的术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的3、4、5、6或7元单环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环,其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子;且包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p,其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即N或NR,其中R为H或另一种取代基(若被定义))。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所述杂环可在碳原子或氮原子上被取代,只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选地,当杂环中S原子和O原子的总数超过1时,这些杂原子不彼此相邻。优选地,杂环中S原子和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时,其意在包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚二酮基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。杂环亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚二酮基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本申请使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指稳定的9或10元杂环环系,其含有两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中,一个环为5或6元单环芳环,其包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环,其各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环,其是饱和、部分不饱和或不饱和的且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时,第一环不是苯并的)。
二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所述二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代,只要所得化合物是稳定的。优选地,当杂环中S原子和O原子的总数超过1时,这些杂原子不彼此相邻。优选地,杂环中S原子和O原子的总数不大于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基及1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
本申请使用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”是指稳定的包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基是取代或未取代的。氮原子是取代或未取代的(即N或NR,其中R为H或另一种取代基(若被定义))。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p,其中p为0、1或2)。
桥环亦包括在杂环的定义中。当一或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳原子或氮原子连接起来时,形成桥环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是,桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时,就环所记载的取代基亦可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。
当在环结构中使用虚线环时,其表示所述环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请使用的术语“取代”是指至少一个氢原子被非氢基团代替,条件是保持正常的化合价且取代导致稳定的化合物。当取代基为酮基(即=O)时,原子上的2个氢被代替。酮取代基不存在于芳族部分上。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时,其是指羰基或双键为环的一部分(即在环中)。本申请使用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C=C、C=N或N=N)。
当在本申请化合物中存在氮原子(例如胺)时,这些氮原子可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物以得到本申请其它化合物。因此,所显示和所主张的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时,其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此,例如若显示基团取代有0-3个R基团,则所述基团可任选取代有至多3个R基团且R在每次出现时独立选自R的定义。另外,只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物,所述组合就是允许的。
当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时,所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其余部分相连时,所述取代基可通过所述取代基中的任何原子连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物,所述组合就是允许的。
本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、材料、组合物和/或剂型,其在合理的医药判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症,这与合理的益处/风险比相称。
本申请使用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐;及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐,其例如由无毒无机酸或无毒有机酸制备。例如,此类常规无毒盐包括源于无机酸的那些盐,所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸;及由有机酸制备的盐,所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。
本申请药用盐可通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常,此类盐可如下制备:在水或有机溶剂或这二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适的碱或酸反应;通常,非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’s PharmaceuticalSciences,18th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990),在此将其所公开的内容引入作为参考。
另外,式I化合物可具有前药形式。任何可在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是在本申请范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。此类前药衍生物的实例参见:
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.etal.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.,Chapter 5:“Design and Application of Prodrugs”,ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992);
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988);及
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯,所述酯通过在体内水解以产生式I化合物本身而作为前药。此类前药优选口服给药,这是因为水解在多数情况下主要在消化酶的影响下发生。若酯本身是具有活性的或在水解发生在血液中的情况下,则可使用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯及其它如在青霉素和头孢菌素领域中使用的众所周知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是众所周知的且参见例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994);Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003);Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,SanDiego,CA(1999)。
本申请意在包括存于本申请化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此,氢的同位素包括氘及氚。氘在其原子核中具有一个质子及一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可通过符号例如“2H”或“D”来表示。本申请单独使用或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”是指用氘原子代替一或多个连接至碳的氢原子。碳的同位素包括13C及14C。
经同位素标记的本申请化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述方法类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替原本使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途,例如在确定潜在药物化合物结合至靶蛋白或受体的能力中用作标准品及试剂或用于在体内或在体外使结合至生物受体的本申请化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受由反应混合物分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选地,本申请化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”是指本申请化合物与一或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下将能够分离到溶剂化物,例如当一或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。溶剂化物的实例包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。
本申请使用的缩写如下定义:“1×”表示一次,“2×”表示两次,“3×”表示三次,“℃”表示摄氏度,“eq”表示当量,“g”表示克,“mg”表示毫克,“L”表示升,“mL”表示毫升,“μL”表示微升,“N”表示当量浓度,“M”表示摩尔浓度,“mmol”表示毫摩尔,“min”表示分钟,“h”表示小时,“rt”表示室温,“RT”表示保留时间,“RBF”表示圆底烧瓶,“atm”表示大气压,“psi”表示磅/平方英寸,“conc.”表示浓缩的,“RCM”表示环合易位,“sat”或“sat’d”表示饱和的,“SFC”表示超临界流体色谱,“MW”表示分子量,“mp”表示熔点,“ee”表示对映异构体过量,“MS”或“Mass Spec”表示质谱,“ESI”表示电喷雾离子化质谱,“HR”表示高分辨率,“HRMS”表示高分辨率质谱,“LCMS”表示液相色谱质谱,“HPLC”表示高压液相色谱,“RPHPLC”表示反相HPLC,“TLC”或“tlc”表示薄层色谱,“NMR”表示核磁共振光谱,“NOE”表示核奥弗豪泽效应光谱,“1H”表示质子,“δ”表示德尔塔,“s”表示单峰,“d”表示二重峰,“t”表示三重峰,“q”表示四重峰,“m”表示多重峰,“br”表示宽峰,“Hz”表示赫兹且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc或BOC 叔丁基氧基羰基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
aq 水溶液
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-
二氮杂磷杂苯
BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲酰胺负离子
(1-methoxy-N-triethylammoniosulfonyl-methanimidate)
Cbz 苄氧羰基
DCM或CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
CuI 碘化亚铜(I)
CuSO4 硫酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DEA 二乙胺
戴斯-马丁试剂 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环
戊烯-3(1H)-酮
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或许尼 二异丙基乙基胺
希碱
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-二(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I) 三氟甲磺酸(+)-1,2-二((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊
基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs II (1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基
亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2O2 过氧化氢
H2SO4 硫酸
IBX 2-碘氧基苯甲酸
InCl3 氯化铟(III)
Jones试剂 H2SO4水溶液中的2M CrO3
K2CO3 碳酸钾
K2HPO4 碳酸氢二钾
K3PO4 磷酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化锂铝
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
NH4COOH 甲酸铵
NMM N-甲基吗啉
OTf 三氟甲磺酸盐/酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 炭载钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
rt 室温
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四正丁基碘化铵
TBN 亚硝酸叔丁酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH 对甲苯磺酸
本申请化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备,其更详细地描述于章节VI中。
IV.生物学
尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的,但是在多种病理情况下亦涉及血液凝固。在血栓形成中,血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环,这导致缺血及器官损伤。可选择地,在称为栓塞的过程中,凝块可移动且随后被截留在末梢血管中,在此处凝块再次引起缺血及器官损伤。病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外,在与血液接触的人造表面(包括导管、支架、人造心脏瓣膜及血液透析膜)上发生血栓形成。
一些状况对发展出血栓形成的风险有促进作用。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成的改变。将这些风险因素统称为魏尔啸三联征(Colman,R.W.et al.,eds.,Hemostasis and Thrombosis,Basic Principles and Clinical Practice,FifthEdition,p.853,Lippincott Williams&Wilkins(2006))。
抗血栓药通常给药于因存在魏尔啸三联征中的一或多个易患病风险因素而处于发展出血栓栓塞性疾病风险中的患者以预防闭塞性血栓的形成(一级预防)。例如,在整形手术情况(例如髋部及膝部置换术)下,抗血栓药通常在手术程序前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激:血管流动的改变(淤滞)、潜在的手术性血管壁损伤及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在处于发展出血栓形成性心血管疾病风险中的患者中给药阿司匹林(一种血小板活化抑制剂)。熟知的在该情况下的风险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。
抗血栓药的适应症亦为最初血栓形成发作后的二级预防。例如,向具有凝血因子V突变(亦称为凝血因子V Leiden)及其它风险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下,阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。
抗血栓药亦在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过阻止其发展)。例如,患有深静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林或LMWH)治疗以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药物随时间亦导致病症的消退,这是因为促血栓形成因素和抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡以有利于后者的方式发生变化。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗以预防血管闭塞的进一步发展及最后导致血栓形成性闭塞的消退。
因此,抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防和二级预防(即预防或降低风险)及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh,J.et al.,Blood,105:453-463(2005))。
启动凝血的另一种途径是当血液暴露于人造表面(例如血液透析期间、“带泵”心血管外科、脉管移植物、细菌性脓毒症)时在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA及细胞外基质上进行的。该过程亦称为接触活化。凝血因子XII的表面吸附使凝血因子XII分子发生构象变化,由此有助于活化成具有蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa及凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白,包括血浆前激肽释放酶及凝血因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化凝血因子XII,这导致接触活化的放大。可选择地,丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化在细胞和基质的表面上形成的多蛋白复合体中与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar et al.,Blood,108:192-199(2006))。接触活化是一种由表面介导的部分地负责血栓形成和炎症调节的过程且至少部分地通过纤维蛋白溶解途径、补体途径、激肽原/激肽途径及其它体液和细胞途径来介导(参见Coleman,R.,“Contact Activation Pathway”,Hemostasis and Thrombosis,pp.103-122,Lippincott Williams&Wilkins(2001);Schmaier,A.H.,“Contact Activation”,Thrombosis and Hemorrhage,pp.105-128(1998))。接触活化系统对于血栓栓塞性疾病的生物学关联性得到凝血因子XII缺陷小鼠的表型的支持。更具体地,凝血因子XII缺陷小鼠在几种血栓形成模型及中风模型中受到保护而免于血栓性血管闭塞,而XII缺陷小鼠的表型与XI缺陷小鼠相同(Renne et al.,J.Exp.Med.,202:271-281(2005);Kleinschmitz etal.,J.Exp.Med.,203:513-518(2006))。凝血因子XI位于凝血因子XIIa下游的事实及XII和XI缺陷小鼠的相同表型表明接触活化系统可在凝血因子XI的体内活化中发挥主要作用。
凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化三联体(H413、D464和S557)。据信凝血因子XI通过凝血酶的活化发生在荷负电的表面上,最有可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有针对活化的凝血因子XI的高亲合性(0.8nM)特异性位点(130-500/血小板)。活化后,凝血因子XIa保持表面结合并识别凝血因子IX作为其正常大分子底物(Galiani,D.,TrendsCardiovasc.Med.,10:198-204(2000))。
除上述反馈活化机制外,凝血酶活化经凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)即血浆羧基肽酶,其裂解纤维蛋白上的C-末端赖氨酸和精氨酸残基,这降低纤维蛋白使组织型纤溶酶原活化物(tPA)依赖性纤溶酶原活化得以增强的能力。在FXIa的抗体存在下,血块溶解可较快速地发生而与血浆TAFI浓度无关(Bouma,B.N.et al.,Thromb.Res.,101:329-354(2001))。因此,预期凝血因子XIa的抑制剂是抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。
靶向于凝血因子XI的抗血栓栓塞作用的进一步证据得自凝血因子XI缺陷小鼠。已经证实完全的fXI缺陷保护小鼠免于由氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen etal.,Thromb.Haemost.,87:774-777(2002);Wang et al.,J.Thromb.Haemost.,3:695-702(2005))。另外,凝血因子XI缺陷拯救完全蛋白C缺陷的围产期致命性表型(Chan et al.,Amer.J.Pathol.,158:469-479(2001))。另外,狒狒对人凝血因子XI的交叉反应性功能阻断抗体对抗狒狒动脉-静脉旁路血栓形成(Gruber et al.,Blood,102:953-955(2003))。凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成作用的证据还记载在所公开的美国公开文本2004/0180855A1中。综上,这些研究表明靶向于凝血因子XI将降低血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。
遗传证据表明凝血因子XI不是正常体内稳态所需要的,这暗示凝血因子XI机制具有比竞争性抗血栓形成机制优异的安全性。与血友病A(凝血因子VIII缺陷)或血友病B(凝血因子IX缺陷)不同,导致凝血因子XI缺陷(血友病C)的凝血因子XI基因的突变仅导致轻度至中度的主要以手术后或创伤后出血但很少自发性出血为特征的出血体质。手术后出血大部分发生在具有高度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大部分病例通过aPTT(内源性系统)的手术前延长偶然确定而没有任何先前出血史。
抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性提高还得到以下事实的支持:不具有可检测到的凝血因子XI蛋白的凝血因子XI敲除小鼠发育正常且具有正常寿命。尚未注意到自发性出血的任何证据。以基因剂量依赖性方式延长aPTT(内源性系统)。令人感兴趣的是,即使在强烈刺激凝血系统(尾横切术)后,出血时间与野生型和杂合同窝小鼠相比亦未显著延长(Gailani,D.,Frontiers in Bioscience,6:201-207(2001);Gailani,D.et al.,BloodCoagulation and Fibrinolysis,8:134-144(1997))。综上,这些观察结果表明高水平抑制凝血因子XIa应该是良好耐受的。这与用其它凝血因子(不包括凝血因子XII)进行的基因靶向实验是不同的。
凝血因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来确定。在对50位急性心肌梗塞(AMI)患者进行的研究中,约25%的患者具有高于复合物ELISA上限正常范围的数值。该研究可被视为至少在AMI患者的亚群中凝血因子XI活化促进凝血酶形成的证据(Minnema,M.C.et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,20:2489-2493(2000))。另一项研究在冠状动脉硬化的程度和与α1抗胰蛋白酶复合的凝血因子XIa之间建立了正向关联(Murakami,T.et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,15:1107-1113(1995))。在另一项研究中,百分位数第九十位患者以上的凝血因子XI水平与增加2.2倍的静脉血栓形成风险相关(Meijers,J.C.M.et al.,N.Engl.J.Med.,342:696-701(2000))。
亦优选的是发现与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定例如活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定中具有改善的活性的新化合物(对aPTT和PT测定的描述参见Goodnight,S.H.et al.,“Screening Tests of Hemostasis”,Disorders of Thrombosis and Hemostasis:A Clinical Guide,Second Edition,pp.41-51,McGraw-Hill,New York(2001))。
亦期望和优选的是发现在一或多个以下范畴中与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有有利和改善的性质的化合物,所述范畴以实例形式给出且不是限制性的:(a)药物代谢动力学性质,包括口服生物利用度、半衰期及清除率;(b)药物性质;(c)剂量需求;(d)使血液浓度峰谷特征得以降低的因素;(e)使活性药物在受体处的浓度得以提高的因素;(f)使临床药物-药物相互作用的倾向性得以降低的因素;(g)使不利副作用的可能性得以降低的因素,包括与其它生物靶标相比的选择性;及(h)使制造成本或可行性得以改善的因素。
临床前研究证实小分子凝血因子XIa抑制剂在动脉和静脉血栓形成的兔和大鼠模型中在维持止血的剂量下具有显著的抗血栓形成作用(Wong P.C.et al.,Journal ofThrombosis and Thrombolysis,32(2):129-137(Aug.2011);Schumacher,W.et al.,Journal of Thrombosis and Haemostasis,3(Suppl.1):P1228(2005);Schumacher,W.A.et al.,European Journal of Pharmacology,167-174(2007))。另外,观察到通过特异性XIa抑制剂在体外延长aPTT是我们的血栓形成模型中良好的有效性预测指标。因此,体外aPTT试验可用作体内有效性的代替指标。已显示使用FXI反义(ASO)的临床前及临床研究在多种静脉和动脉血栓形成模型中是有效的,其与华法林或依诺肝素相当且不增加出血(Bueller et al.,DOI:10.1056/NEJMoa1405760(2014))。
本申请使用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请使用的“治疗”包括对哺乳动物特别是人类中的病症进行治疗且包括:(a)抑制所述病症,即阻止其发展;和/或(b)缓解所述病症,即引起所述病症的消退。
本申请使用的“预防”为通过向患者给药治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物对病症进行预防性治疗以降低病症复发的风险和/或使病症复发的风险最小化。可基于已知与一般人群相比使患上临床病症的风险得以增加的因素对患者进行选择以接受预防疗法。对于预防治疗,可已经表现出或尚未表现出临床病症的情形。可将“预防”治疗分成(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为在尚未表现出临床病症的患者中为了降低病症的风险或使病症的风险最小化而进行的治疗,而二级预防被定义为使相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险最小化或降低相同或类似的临床病症复发或再次发生的风险。
本申请使用的“预防”包括对哺乳动物特别是人类中的亚临床病症进行预防性治疗,其目的是降低临床病症发生的可能性。基于已知与一般人群相比使患上临床病症的风险得以增加的因素对患者进行选择以接受预防性疗法。
本申请使用的“风险降低”包括使发展出临床病症的发生率得以降低的疗法。因此,一级预防疗法和二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意在包括本申请化合物当单独或组合给药时有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本申请所列病症的量。当组合施用时,该术语是指活性成分产生预防或治疗作用的组合量,无论是组合给药、顺序给药还是同时给药。
本申请使用的术语“血栓形成”是指血栓的形成或存在;在血管中的凝固,其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请使用的术语“栓塞”是指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞,所述凝块或异物已经被血流带到其沉积位点。本申请使用的术语“血栓栓塞”是指由血栓物质引起的血管阻塞,所述血栓物质被血流由初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”和“栓塞”病症二者(参见上文定义)。
本申请使用的术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请使用的术语“血栓栓塞性病症”亦包括选自但不限于以下的具体病症:不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复用瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器、血管通路端口、心室辅助装置及人造心脏或心脏腔室及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中,术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成及肺栓塞。
在另一个实施方案中,本申请提供治疗血栓栓塞性病症的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中,本申请提供治疗血栓栓塞性病症的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤颤及由于医疗植入物和装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中,本申请提供对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中,本申请提供对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物和装置而引起的血栓形成。
在另一个实施方案中,本申请提供对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中,本申请提供对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤颤及静脉血栓形成。
本申请使用的术语“中风”是指由于颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成而引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。
应该注意的是,血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再次闭塞(例如在经皮腔内冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的情形所引起:动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素作用及妊娠并发症。
血栓栓塞性病症常常与动脉粥样硬化患者相关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍及糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时亦是动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的风险因素。
类似地,动脉纤维性颤动常常与血栓栓塞性病症相关。动脉纤维性颤动及后续血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常及甲状腺毒症。
糖尿病常常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。较常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前变差的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病史或分娩“巨大儿”史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。
已经将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来,所述肿瘤类型为例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般人群中特定癌症类型的频率(Levitan,N.et al.,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999);Levine M.et al.,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996);Blom,J.W.et al.,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此,与血栓形成相关的最常见的癌症在男性中为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌,而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型之间的不同发现率极有可能与对患者群体的选择相关。处于血栓形成风险中的癌症患者可能具有任何或所有下列风险因素:(i)癌症的阶段(即转移的存在);(ii)中央静脉导管的存在;(iii)手术和抗癌疗法(包括化学疗法);及(iv)激素和抗血管生成药。因此,向患有晚期肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已经批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。
当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情形:(i)患者长期卧床不起;(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法;及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti,P.et al.,British Journal of Surgery,88:913-930(2001))。
A.体外测定
可分别使用相关的经纯化的丝氨酸蛋白酶及合适的合成底物来确定本申请化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性。在不存在及存在本申请化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物或荧光底物的速率。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放,其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测;或底物的水解导致AMC(氨基甲基香豆素)的释放,其以荧光光度法通过在380nm处激发然后测量在460nm处发射的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度变化率或荧光度变化率的降低表明对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员已知的。将该测定的结果表示为抑制常数Ki。
在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1%PEG 8000(聚乙二醇;JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人凝血因子XIa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA;Chromogenix或AnaSpec)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1%PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为0.5-10nM的经纯化的人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织凝血因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288;Chromogenix或BMPM-2;AnaSpec)来进行测定。
在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M来匹卢定(Refludan)(Berlex)、0.05M TRIS碱及0.5%PEG 8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的商购制剂中加入来匹卢定以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的经纯化的人凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC;CenterChem)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5%PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的经纯化的人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA;Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.4的含有0.145M NaCl、0.05M KCl及0.1%PEG 8000的0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的经纯化的人凝血因子XIIa(AmericanDiagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH;American Diagnostica)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.1-0.2M氯化钠和0.5%PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的经纯化的人血浆激肽释放酶(EnzymeResearch Laboratories)及浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA;Chromogenix)来进行测定。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5%PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的经纯化的人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA;Chromogenix)来进行测定。
在25℃或37℃在不存在抑制剂的情况下确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数即Km。Ki值通过在抑制剂存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)且测量速率(吸光度变化率或荧光度变化率对时间)。使用以下关系式来计算Ki值:
(Vmax*S)/(Km+S)
对于具有一个结合位点的竞争性抑制剂,(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km));或
vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)));且
对于竞争性抑制剂,Ki=IC50/(1+S/Km)
其中:
vo为对照在不存在抑制剂情况下的速率;
vs为在存在抑制剂情况下的速率;
I为抑制剂的浓度;
A为保留的最小活性(通常锁定为零);
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0);
n为希尔系数即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量;
IC50为在测定条件下产生50%抑制作用的抑制剂浓度;
Ki为酶:抑制剂复合物的解离常数;
S为底物的浓度;且
Km为针对底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过针对给定的蛋白酶的Ki值与针对所关注的蛋白酶的Ki值的比值来评估(即与蛋白酶P相比对FXIa的选择性=针对蛋白酶P的Ki/针对FXIa的Ki)。选择性比值>20的化合物被视为具有选择性。
本申请化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准或修改的凝血测定来确定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该测定的结果可表达为IC1.5×或IC2×,其分别为与抑制剂不存在下的凝固时间相比凝固时间增加1.5倍或2倍所需要的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×如下确定:使用跨越IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度由相对凝固时间对抑制剂浓度图进行线性插值。
凝固时间使用枸橼酸化的正常人血浆及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mM DMSO储备溶液开始将化合物稀释到血浆中。DMSO的最终浓度小于2%。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex,Dade-Behring,Illinois)中进行。类似地,凝固时间可由用本申请化合物给药的实验室动物物种或人类来确定。
活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)使用(Dade-Behring,Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05mL)温热至37℃并保持1分钟。将(0.05mL)加到血浆中并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM,0.05mL)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙的时刻起直到检出血凝块为止的时间(以秒计)。
凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(Innovin,Dade-Behring,Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05mL)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1mL)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶的时刻起直到检出血凝块为止的时间(以秒计)。
糜蛋白酶测定在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1%PEG 8000(聚乙二醇;JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中进行。使用最终浓度为0.2-2nM的经纯化的人糜蛋白酶(Calbiochem)及浓度为0.0005-0.005M的合成底物S-2586(甲氧基-琥珀酰基-Arg-Pro-Tyr-pNA;Chromogenix)来进行测定。
胰蛋白酶测定在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5%PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中进行。使用最终测定浓度为0.1-1nM的经纯化的人胰蛋白酶(Sigma)及浓度为0.0005-0.005M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA;Chromogenix)来进行测定。
在上述凝血因子XIa测定中测试了下述实施例且发现其具有凝血因子XIa抑制活性。观察到凝血因子XIa抑制活性(Ki值)的范围≤10μM(10000nM)。
在上述血浆激肽释放酶测定中测试了下述实施例且一些实施例具有凝血因子XIa及血浆激肽释放酶抑制活性二者。对于观察到血浆激肽释放酶抑制活性(Ki值)≤10μM(10000nM)的那些实施例,报道了抑制活性。
B.体内测定
本申请化合物作为抗血栓药的有效性可使用相关的体内血栓形成模型来确定,包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型。
a.体内电诱导颈动脉血栓形成(ECAT)模型
Wong等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,295:212-218(2000))所描述的兔ECAT模型可用于该研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于一段经分离的颈动脉上以监测血流量。可在血栓形成开始前或在血栓形成开始后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或媒介物。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成和降低血栓形成风险的能力进行建模,而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。通过使用外部不锈钢双极电极以4mA历时3分钟对颈动脉进行电刺激来引起血栓形成。历时90分钟连续测量颈动脉血流量以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形法来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成相对于总对照颈动脉血流量的百分比来确定历时90分钟的平均颈动脉流量,而总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续维持90分钟的情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph;SPSS Inc.,Chicago,IL)来估计化合物的ED50(使历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50%的剂量)。
b.体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型
Wong等人(Wong,P.C.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.292:351-357(2000))所描述的兔AV分流模型可用于该研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度=8cm;内径=7.9mm)和内段导管(长度=2.5cm;内径=4.8mm)构成。AV分流器还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon,Somerville,NJ)。血液由股动脉经由AV分流器流到股静脉中。流动的血液暴露于丝线,这引起明显血栓的形成。40分钟后,将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或媒介物。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分比。通过非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph;SPSS Inc.,Chicago,IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50%抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎作用可在使用C1-酯酶抑制物缺陷小鼠的伊文思蓝染料渗出测定中得以证实。在该模型中,向小鼠给药本申请化合物,通过尾静脉注射伊文思蓝染料并通过分光光度法确定蓝色染料自组织提取物的渗出。
可在体外灌注系统中或通过在较大的哺乳动物(包括狗和狒狒)中进行带泵手术程序来测试本申请化合物减少或预防例如在带泵心血管程序期间观察到的全身炎性应答综合症的能力。评价本申请化合物益处的读取指标包括例如血小板缺失的减少、血小板/白血细胞复合物的减少、血浆中中性白细胞弹性蛋白酶水平的降低、补体凝血因子活化的减少及接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制物)活化和/或消耗的减少。
本申请化合物亦可用作其它丝氨酸蛋白酶尤其是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。这些化合物由于其抑制作用而可用于预防或治疗上述类别的酶所催化的生理反应,包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症及创伤愈合。具体地,所述化合物可用作以下药物,所述药物用于治疗由于上述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性提高而导致的疾病例如心肌梗塞和在出于诊断及其它商业目的而将血液加工成血浆的过程中用作抗凝血剂。
V.药物组合物、制剂及组合
本申请化合物可按口服剂型来给药,例如片剂、胶囊剂(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们亦可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药,其都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药,但是通常将与药物载体一起给药,所述药物载体基于所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。
术语“药物组合物”是指包含本申请化合物及至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物特别是哺乳动物的介质,包括辅料、赋形剂或媒介物,例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂,其取决于给药模式和剂型的性质。根据本领域技术人员所考虑的多种因素来配制药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质、含有药物的组合物所要给药的对象、组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外,上述载体可包括多种不同的成分和添加剂,由于本领域技术人员所熟知的各种原因例如使活性剂、粘合剂等得以稳定而将上述其它成分包含在制剂中。合适的药用载体及在选择它们时涉及的因素参见各种容易得到的资料例如Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990)。
当然,本申请化合物的给药方案可取决于已知的因素而变化,例如特定药物的药物动力学性质及其给药模式和途径;接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重;症状的性质和程度;并行治疗的种类;治疗的频率;给药途径;患者的肾功能和肝功能;及所期望的作用。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症的进展所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导,每种活性成分当用于所指定的作用时的每日口服剂量为约0.001至约1000mg/kg体重,优选约0.01至约100mg/kg体重/天且最优选约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药,在恒定速率输注期间最优选的剂量为约0.001至约10mg/kg/分钟。本申请化合物可按单次每日剂量来给药或总每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本申请化合物亦可通过胃肠外给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时,剂量可连续给药或间歇给药。另外,可开发用于肌内和皮下递送的确保活性药物成份逐渐释放的制剂。在一个实施方案中,药物组合物为固体制剂例如喷雾干燥组合物,其可按原样使用或医生或患者在使用前向其中添加溶剂和/或稀释剂。
本申请化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮递送系统形式给药时,给药在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。
所述化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药,所述药物载体根据预定的给药形式例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂来合适地选择并与常规的药学实践相一致。
例如,对于以片剂或胶囊剂形式口服给药,活性药物组分可与口服无毒药用惰性载体组合,例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等;对于以液体形式口服给药,口服药物组分可与任何口服无毒药用惰性载体组合,例如乙醇、甘油、水等。另外,当期望或需要时,亦可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本申请化合物亦可按脂质体递送系统形式给药,例如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本申请化合物亦可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外,本申请化合物可与一类可用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物偶联,例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。固体分散体亦称为固态分散体。在一些实施方案中,可将本申请所述任何化合物配制为喷雾干燥分散体(SDD)。SDD为药物于聚合物基质中的单相无定形分子分散体。其为通过将药物及聚合物溶解于溶剂(例如丙酮、甲醇等)中且将溶液喷雾干燥制备的固体溶液。溶剂自液滴快速蒸发,这使捕获有呈无定形形式的药物的聚合物及药物混合物得以快速固化为无定形分子分散体。
适于给药的剂型(药物组合物)可在每个剂量单位中含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中,活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95%重量的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉末状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊剂都可被制备成缓释产品以历时数小时提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩盖任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离或可以是肠溶衣的以在胃肠道中选择性地崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。
通常,水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是注射液的合适载体。用于注射给药的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂例如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。亦可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。另外,注射液可含有防腐剂例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
合适的药物载体参见本领域标准参考文献Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company。
若本申请化合物与其它抗凝血药联用,则每日剂量可例如为每千克患者体重约0.1至约100毫克本申请化合物和约0.1至约100毫克其它抗凝血药。对于片剂剂型,本申请化合物通常可按约5至约300毫克/剂量单位的量存在且第二抗凝血药可按约1至约500毫克/剂量单位的量存在。
若本申请化合物与抗血小板剂联用,则作为一般指导,每日剂量通常可为每千克患者体重约0.01至约300毫克本申请化合物和约50至约150毫克抗血小板剂,优选约0.1至约4毫克本申请化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
若本申请化合物与血栓溶解剂联用,则每日剂量通常可为每千克患者体重约0.1至约100毫克本申请化合物且就血栓溶解剂而言,当与本申请化合物联用时,可使血栓溶解剂在单独给药时的通常剂量降低约50-80%。
特别地,当以单一剂量单位形式提供时,在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。出于该原因,当本申请化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时,对它们进行配制,从而尽管活性成分在单一剂量单位中组合,但是使活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如,一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一,不但可使所组合的活性成分之间的接触最小化,而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放,从而使这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一亦可包覆有以下材料,所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放且亦可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。另外,缓释组分可另外包覆有肠溶衣,从而使该组分的释放仅发生在肠中。另一种措施涉及组合产品的配制,其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物,而另一种组分亦包覆有聚合物例如低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适材料以将活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本申请,这些及其它使本申请组合产品中组分之间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是显而易见的,无论是以单一剂型给药还是以分开形式但以相同方式同时给药。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂:钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、促溶栓剂、血纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素代替疗法、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡及胃食道返流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌剂、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布疗法及模拟缺血预处理和/或心肌顿抑的药物或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂:抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、血纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其还包含一或多种选自以下的其它治疗剂:华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原活化剂、改性组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其中其它治疗剂为选自以下的抗高血压剂:ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑)及血管肽酶抑制剂;选自IKur抑制剂的抗心律不齐剂;选自以下的抗凝血剂:凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅凝血因子II活化剂、其它凝血因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗剂、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制剂、凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂及凝血因子Xa抑制剂;或选自以下的抗血小板剂:GPIIb/IIIa阻断剂、GPIb/IX阻断剂、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂及阿司匹林或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其中其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在另一个实施方案中,本申请提供一种药物组合物,其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
本申请化合物可单独给药或与一或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合疗法”的意思是将本申请化合物与一或多种其它治疗剂共同给药于所治疗的哺乳动物。当联合给药时,每种组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序先后给药。因此,每种组分可分开给药,但是在时间上足够接近以提供所期望的疗效。
可与本申请化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂及抗缺血剂。
可与本申请化合物联用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何商购低分子量肝素例如)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如阿匹西班、瑞瓦若西班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970所公开的那些物质)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。
本申请使用的术语“抗血小板剂”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药物,例如通过抑制血小板的聚集、附着或颗粒内容物分泌。上述药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)例如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及其药用盐或前药。在NSAID中,阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(例如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153、SCH-205831)及其药用盐或前药。
在存在或不存在阿斯匹林的情况下适于与本申请化合物联用的抗血小板剂的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂,优选嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂,其中P2Y12是更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格雷洛和坎格雷洛及其药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷亦是优选的化合物,这是因为已知它们在使用时与阿斯匹林相比对胃肠道是较温和的。氯吡格雷是更优选的药物。
优选的实例为本申请化合物、阿司匹林及另一种抗血小板剂的三联组合。所述抗血小板剂优选为氯吡格雷或普拉格雷,更优选氯吡格雷。
本申请使用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)”是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种由凝血酶介导的过程例如由凝血酶介导的血小板活化(所述活化为例如血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且意在将这些抑制剂与本申请化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837及WO98/37075和WO02/044145所公开的那些物质及其药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C-末端α-氨基硼酸衍生物。本申请使用的术语“水蛭素”包括水蛭素的合适衍生物或类似物,在本申请中所指的是二价水蛭素例如二硫酸水蛭素。
本申请使用的术语“血栓溶解剂”(或纤维蛋白溶解剂)(或溶栓剂或纤溶剂)是指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤溶酶原活化剂(天然或重组TPA)及其改进形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化因子抑制物的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及经茴香酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物,包括其药用盐或前药。本申请使用的术语“阿尼普酶”是指经茴香酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物,参见例如欧洲专利申请028,489,在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请使用的术语“尿激酶”是指双链尿激酶和单链尿激酶,后者在本申请中亦称为尿激酶原。
适于与本申请化合物联用的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布疗法的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺和考来替泊)、烟酸或其衍生物(例如)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮)、具有用于调节PPARα、PPARγ和PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-Pick C1样转运蛋白抑制剂(例如依泽替米贝)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、双重LXRα/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如在人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂酶抑制剂及活化胆固醇逆转运的HDL功能模拟物(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟物)。
本申请化合物亦可与可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂、ROMK抑制剂、ACE抑制剂、ATII抑制剂、ATR抑制剂、NEP抑制剂及其它化合物组合以治疗心脏衰竭。
本申请化合物亦可用作标准化合物或参照化合物,例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商业试剂盒形式提供,例如在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。例如,本申请化合物可用作测定中的参照品以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定被正确地进行并为比较提供依据,特别是当试验化合物为参照化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时,可使用本申请化合物来测试其有效性。
本申请化合物亦可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定。例如,凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可如下确定:将相关发色底物(例如凝血因子XIa的底物为S2366)加到一系列含有试验样品及任选含有一种本申请化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生,但是在本申请化合物存在下没有观察到pNA的产生,则可断定存在凝血因子XIa。
极具效力和选择性的本申请化合物即对靶标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的那些本申请化合物亦可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定。例如,血清样品中凝血因子XIa的量可如下确定:在相关发色底物即S2366存在下用本申请强效凝血因子XIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细滴定。
本申请亦包括制品。本申请使用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装。本申请制品包含:(a)第一容器;(b)放置在第一容器中的药物组合物,其中所述组合物包含第一治疗剂,所述第一治疗剂包含本申请化合物或其药用盐形式;及(c)包装说明书,其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如上定义)。在另一个实施方案中,所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含:(d)第二容器,其中组分(a)和(b)放置在第二容器中,而组分(c)放置在第二容器中或放置在第二容器外。放置在第一容器中和放置在第二容器中是指各个容器容纳物品于其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制备、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂)或用于制备、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧或可将其置于第二容器中而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。可选择地,将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时,优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。可选择地,其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。
包装说明书是记载与置于第一容器中的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地,包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地,包装说明书是其上已形成所需信息(例如印刷或涂布的信息)的印刷材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背面涂胶的纸张或塑料等)。
本申请其它特征通过以下关于示例性实施方案的描述而将变得显而易见,给出这些示例性实施方案用于示例说明本申请而非意在限制本申请。已经使用本申请公开的方法制备、分离和表征了以下实施例。
VI.包括方案在内的一般合成
本申请化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成(Maffrand,J.P.et al.,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。以下描述了制备本申请化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的且不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请化合物的可能技术。制备本申请化合物的不同方法对于本领域技术人员是显而易见的。另外,可按交替顺序实施合成中的各个步骤以得到期望化合物。
通过一般方案所描述的方法制备的本申请化合物的实例在下述中间体及实施例章节中给出。均匀手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来实施。例如,均匀手性化合物可通过使用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地,实施例化合物可通过产生富含对映异构体的产物的已知方法来制备。这些方法包括但不限于在外消旋中间体中引入手性辅助官能团,其用于控制转化的非对映异构体选择性,从而在裂解手性辅助官能团后提供富含对映异构体的产物。
本申请化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。本申请化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。反应在适于所使用的试剂和原料且适于所进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是,存在于分子上的官能性应该与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案,从而得到所期望的本申请化合物。
亦应该理解的是,在本领域中当筹划任何合成途径时另一项主要考虑是对用于保护存在于本申请所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智的选择。为本领域技术人员描述多种替换措施的权威说明为Greene等人(Protective Groups in OrganicSynthesis,4th Edition,Wiley-Interscience(2006))。
本申请代表性嘧啶酮化合物1a可如方案1所述制备。适当取代的嘧啶-4-醇衍生物1b可使用Xiao(Organic Letters,11:1421(2009))所述的经修改的程序在HATU及DBU存在下在例如CH3CN等溶剂中与适当取代的大环胺1c偶联以提供嘧啶酮化合物1a。在环A为经SEM保护的咪唑环时,使用二噁烷中的4N HCl或DCM中的TFA的额外脱保护步骤用于提供本申请化合物。
方案1
方案2描述了适当取代的嘧啶-4-醇衍生物1b的合成。在例如许尼希碱或磷酸钾等碱存在下在例如甲苯及乙醇等溶剂混合物或THF中使用例如Pd(PPh3)4或第2代Xphos等预催化剂使6-氯嘧啶-4-醇(2a)与适当取代的芳基硼酸或酯2c进行Suzuki-Miyaura偶联以提供1b。可选择地,在使用4-氯-6-甲氧基嘧啶2b时,需要在升高的温度使用HBr水溶液的额外脱保护步骤以提供嘧啶-4-醇衍生物1b。
方案2
用于制备其中环A为6元杂环(实例为吡啶)的本申请化合物的中间体可根据方案3所概述的一般方法衍生自适当取代的醛3a。在无水硫酸铜或碳酸铯存在下在例如DCM等溶剂中使根据Negi(Synthesis,991(1996))所述的经修改的程序制备的醛3a(X=N)与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合以产生亚磺酰亚胺3b(Ellman,J.,J.Org.Chem.,64:1278(1999))。可使用Kuduk(Tetrahedron Letters,45:6641(2004))所述的经修改的程序将适当取代的Grignard试剂例如烯丙基溴化镁添加至亚磺酰亚胺3b中以产生呈非对映异构体混合物的亚磺酰胺3c,其可在所述流程的各个阶段分离。将烯丙基溴化镁添加至亚磺酰亚胺3b中的非对映异构体选择性可通过根据Xu(Xu,M-H,Organic Letters,2008,10(6),1259)的经修改的程序使用氯化铟(III)来改进。在例如磷酸钾等碱存在下在例如DMSO及H2O等溶剂混合物或DMF中使用例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物等预催化剂使4-氯吡啶3c与适当取代的芳基硼酸或酯3e进行Suzuki-Miyaura偶联以提供3g。可选择地,硼酸3d与适当取代的芳基卤化物3f之间的Suzuki-Miyaura偶联可用于制备3g。保护基团互变可在两个步骤中完成以产生3h。可选择地,可首先对3c进行保护基团互变,然后进行Suzuki-Miyaura偶联。然后可使用及例如吡啶等碱使苯胺3h与适当取代的羧酸3i偶联以产生酰胺3j。可使用Lovely(Tetrahedron Letters,44:1379(2003))所述的经修改的程序使用催化剂例如第二代Grubbs(II)催化剂在例如DCM、DCE或甲苯等合适的溶剂中在升高的温度经由环合易位使3j在用对甲苯磺酸预处理以形成吡啶鎓离子后环化以产生含有吡啶的大环3k。可在炭载钯或氧化铂上用氢气使烯烃还原且随后用DCM中的TFA或二噁烷中的4M HCl脱保护以提供胺3l。可根据方案1使式3l化合物转化为本申请化合物。
方案3
可用于合成本申请化合物的含有吡啶的其它大环亦可根据方案3来制备。在吡啶核心为4-吡啶(Z=N,X=Y=M=CH)而非2-吡啶(X=N,Y=Z=M=CH)的情况下,可通过使用3i的酰氯来容易地完成3h至3j的转化。
合成很多种可用作制备本申请化合物的原料的经取代的吡啶化合物的方法是本领域公知的且已广泛评述(可用于制备吡啶原料的方法的实例参见:Kroehnke,F.,Synthesis,1(1976);Abramovitch,R.A.,ed.,“Pyridine and Its Derivatives”,TheChemistry of Heterocyclic Compounds,14(Suppl.1-4),John Wiley&Sons,New York(1974);Boulton,A.J.et al.,eds.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,2:165-524,Pergamon Press,New York(1984);McKillop,A.,ed.,Comprehensive HeterocyclicChemistry,5:1-300,Pergamon Press,New York(1996))。
在适当取代的硼酸不是市售的情况下,可修改该方法,其中使用Ishiyama,T.等人(J.Org.Chem.,60(23):7508-7510(1995))的方法使芳基卤化物与二硼物质例如二(频哪醇)二硼或二(新戊二醇)二硼进行由钯介导的偶联以提供相应的4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷或5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷中间体。可选择地,该相同中间体可通过使中间体卤化物与相应的二烷氧基氢硼烷反应来制备,如Murata等人(J.Org.Chem.,62(19):6458-6459(1997))所述。硼酸频哪醇酯中间体可代替硼酸用于与芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联或硼酸频哪醇酯中间体可转化为硼酸。可选择地,相应的硼酸可如下制备:对芳基/杂芳基卤化物进行金属-卤素交换,用三烷氧基硼酸酯试剂淬灭并进行水性后处理以提供硼酸(Miyaura,N.et al.,Chem.Rev.,95:2457(1995))。
亦应该理解的是,中间体合成的范围可在使用Suzuki-Miyaura偶联方法学外进一步扩展,这是因为上述前体芳基卤化物或三氟甲磺酸酯亦为Stille、Negishi、Hiyama及Kumada型交叉偶联方法学的前体(Tsuji,J.,Transition Metal Reagents andCatalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&Sons(2000);Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts:Innovations in Organic Synthesis,John Wiley&Sons(1996))。
用于制备其中环A为咪唑环的本申请化合物的中间体可根据方案4所概述的一般方法自N经适当保护的烯丙基甘氨酸(4a)制备(Contour-Galcera et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,11(5):741-745(2001))。在例如碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸铯等合适的碱存在下在例如DMF等合适的溶剂中使4a与适当取代的溴苯乙酮(4b)缩合以提供酮基酯中间体,该中间体可通过在过量乙酸铵存在下在例如甲苯或二甲苯等溶剂中加热来环化以提供咪唑(4c)。该后者转化可方便地在160℃在微波反应器中小规模实施或通过使混合物回流同时经由Dean-Stark分水器除去水来大规模实施。然后所得咪唑中间体(4c)通过在例如氢化钠或二环己基甲基胺等碱存在下在例如THF或DCM等溶剂中用SEM-Cl处理来保护。然后所得芳基溴化物(4d)通过在含有过量氢氧化铵的密封容器中在碘化亚铜、例如碳酸钾等碱及溶剂DMSO中的催化量的脯氨酸存在下加热而转化为相应苯胺(4e)。用合适的烯酸及例如或BOP试剂等偶联剂或通过在例如TEA、DIPEA或吡啶等碱存在下用烯酰氯处理使4e酰化以提供二烯4f,而二烯4f通过在稀溶液中在对甲苯磺酸及第二代Grubbs催化剂存在下在例如DCM或DCE等合适的溶剂中加热而经受环合易位以提供相应的大环(4g)。可选择地,RCM可在微波中在升高的温度进行而不使用pTsOH。还原双键,然后在室温用NBS溴化以提供4h。与甲基硼酸或四甲基锡烷进行Suzuki-Miyaura偶联且除去保护基团(PG)以提供中间体4i。可按照方案1所述的步骤将中间体4i转化为本申请化合物。
方案4
用于制备其中R1或R2为-OH或-F的本申请化合物的中间体可根据方案5来制备。烯烃3k可经受氢氟化以产生多达4种异构烷基氟化物。分离异构体后,通过TFA或HCl的作用完成胺保护基团的脱保护,如先前在方案3中所示。类似地,硼氢化/氧化方案可用于在R1或R2处引入羟基。可根据方案1所述的程序将中间体5a-d加工为本申请化合物。
方案5
方案6描述了其中G1为经取代的苯基的适当取代的嘧啶-4-醇衍生物的合成。可在一锅法两步顺序中将苯胺6a转化为适当取代的三唑6b。具体地,将苯胺6a原位转化为芳基叠氮化物,然后在例如Cu2O等铜催化剂存在下用适当取代的炔烃进行环加成以提供6b。根据方案2使6b去甲基化以提供嘧啶-4-醇衍生物6c。在R10为三甲基甲硅烷基时,可在硅胶存在下在升高的温度用NCS将甲硅烷基部分转化为氯化物。可用p-TsOH、NaNO2及NaI将苯胺6a转化为碘化物6d。使碘化物6d经受各种N-芳基化或Suzuki-Miyaura偶联,然后根据方案2进行去甲基化以产生额外的嘧啶-4-醇衍生物6e。
方案6
其中Y为-CH2-的含有咪唑的本申请大环可根据方案7来制备。在氧化银(I)及例如碳酸钾等碱存在下使用例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物等预催化剂在例如四氢呋喃等溶剂中在升高的温度使如方案4所述制备的4d与适当取代的烷基硼酸7a进行Suzuki-Miyaura偶联以提供7b(Falck,J.R.,Tetrahedron Letters,42:7213(2001))。可使用Lovely(Tetrahedron Letters,44:1379(2003))所述的经修改的程序使用催化剂例如Grubbs II在例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯等合适的溶剂中在升高的温度经由环合易位使7b在用对甲苯磺酸预处理以形成咪唑鎓离子后环化以产生呈烯烃异构体混合物的含有咪唑的大环7c。可在炭载钯或氧化铂上用氢气使烯烃7c还原且随后如上所述进行脱保护以产生胺7d。可按照方案1所述的步骤将胺7d转化为本申请化合物。
方案7
其中W=O且Y=-C(=O)NH-的含有吡啶的本申请大环可根据方案8来制备。对烯烃8a进行Lemieux氧化,然后用NaBH4使醛还原以提供醇8b。用适当取代的α-溴酯8c对醇8b进行烷基化以产生8d。在例如磷酸钾等碱存在下在例如DMSO及H2O等溶剂混合物或DMF中使用例如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物等预催化剂使4-氯吡啶8d与适当取代的芳基硼酸或酯3e进行Suzuki-Miyaura偶联,在皂化后提供8e。对8e进行大环内酰胺化,然后脱保护以提供胺8f。可按照方案1所述的步骤将胺8f转化为本申请化合物。
方案8
用于制备其中氮为连接基的一部分的本申请化合物的中间体可根据方案9来制备。可通过四氧化锇及高碘酸钠将烯烃9a氧化成醛9b。用氨基酯9c对醛9b进行还原氨化以提供9d,可经由Suzuki偶联使9d与取代的硼酸酯9e偶联以产生9f。甲基酯9f可水解成酸9g。可在稀释条件下经由BOP及DMAP进行大环内酰胺化。通过TFA或HCl的作用完成胺保护基团的脱保护,如先前在方案3中所示。可根据方案1所述的程序将中间体9i加工为本申请化合物。
方案9
用于制备其中嘧啶为环A的本申请化合物的中间体可根据方案10来制备。可通过用甲脒处理将β-酮基酯10a转化为羟基嘧啶10b。10c可如下获得:首先将羟基嘧啶10b转化为氯嘧啶,然后进行手性分离。可经由Suzuki偶联使氯嘧啶10c与取代的硼酸酯9e偶联以产生10d。可按照与方案3所述相同的顺序自10d获得中间体10e。可根据方案1所述的程序将中间体10e加工为本申请化合物。
方案10
对中间体及最终产物的纯化经由正相或反相色谱来进行。除非另有说明,正相色谱使用以己烷及EtOAc或DCM及MeOH的梯度洗脱的预填充的SiO2柱来进行。反相制备型HPLC使用C18柱或SunFire Prep C18 OBD 5μ 30×100mm来进行,所述C18柱以溶剂A(90%水,10%MeOH,0.1%TFA)及溶剂B(10%水,90%MeOH,0.1%TFA,UV 220nm)的梯度或溶剂A(90%水,10%ACN,0.1%TFA)及溶剂B(10%水,90%ACN,0.1%TFA,UV 220nm)的梯度或溶剂A(98%水,2%ACN,0.05%TFA)及溶剂B(98%ACN,2%水,0.05%TFA,UV 220nm)的梯度洗脱,所述SunFire Prep C18 OBD 5μ30×100mm以0-100%B的25min梯度洗脱。A=H2O/ACN/TFA 90:10:0.1。B=ACN/H2O/TFA 90:10:0.1。
除非另有说明,对最终产物的分析通过反相分析型HPLC来进行。
方法A:Waters SunFire柱(3.5μm C18,3.0×150mm)。所使用的梯度洗脱(0.5mL/min)为经12分钟10-100%溶剂B,然后在100%溶剂B保持3min。溶剂A为(95%水,5%乙腈,0.05%TFA)且溶剂B为(5%水,95%乙腈,0.05%TFA,UV 254nm)。
方法B:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子;流动相A:5:95乙腈:水,含有10mM乙酸铵;流动相B:95:5乙腈:水,含有10mM乙酸铵;温度:50℃;梯度:经3分钟0-100%B,然后在100%B保持0.75分钟;流速:1.11mL/min。
方法C:Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子;流动相A:5:95乙腈:水,含有0.1%TFA;流动相B:95:5乙腈:水,含有0.1%TFA;温度:50℃;梯度:经3分钟0-100%B,然后在100%B保持0.75分钟;流速:1.11mL/min。
方法X:SB C18柱(4.6×75mm)。所使用的梯度洗脱(2.5mL/min)为经8分钟0-100%溶剂B,然后在100%溶剂B保持2min。溶剂A为(90%水,10%MeOH,0.02%H3PO4)且溶剂B为(10%水,90%MeOH,0.02%H3PO4,UV 220nm)。
实施例1.制备2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基-苯基胺。
向配备有回流冷凝器的含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g,46.1mmol)、二(新戊二醇)二硼(13.01g,57.6mmol)、KOAc(13.57g,138mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941g,1.152mmol)的经火焰干燥的烧瓶中添加DMSO(132mL)。用氩气将所得深红棕色混悬液脱气30min,然后使反应混合物升温至80℃。4h后,使反应混合物冷却至rt。将反应混合物缓慢倾倒至剧烈搅拌的冰冷水(300mL)中,产生棕色混悬液。搅拌10min后,过滤混悬液以收集固体。用水(3×125mL)清洗固体,风干,然后真空干燥,产生棕色固体。通过正相色谱纯化,产生4.36g呈橙色固体的2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基-苯基胺。MS(ESI)m/z:183.1(M-C5H8+H)+。
实施例2.制备(R)-2-甲基丁-3-烯酸。
2A.制备(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮。
在0℃向2-甲基丁-3-烯酸(5.59g,55.9mmol)及NMM(6.14mL,55.9mmol)于THF(62mL)中的溶液中逐滴添加特戊酰氯(6.87mL,55.9mmol)。使反应混合物冷却至-78℃并搅拌约2h。在另一个烧瓶中在-78℃向(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(8.25g,46.6mmol)于THF(126mL)中的溶液中逐滴添加己烷中的2.5MnBuLi(20.49mL,51.2mmol)。35min后,将此反应混合物经由套管转移至第一反应混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌2h,然后移开冷浴并用饱和NH4Cl淬灭反应。用水稀释反应混合物并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生黄色油状物(15g)。通过硅胶色谱纯化,提供呈无色油状物的(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮(6.59g,55%)。MS(ESI)m/z:282.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.19(m,5H),6.03-5.93(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.23-4.15(m,2H),3.29(dd,J=13.5,3.3Hz,1H),2.79(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)ppm。亦获得呈白色固体的另一种非对映异构体(R)-4-苄基-3-((S)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮(4.6g,38%)。
MS(ESI)m/z:260.1(M+H)+。
2B.制备(R)-2-甲基丁-3-烯酸。
在0℃向(R)-4-苄基-3-((R)-2-甲基丁-3-烯酰基)噁唑烷-2-酮(6.05g,23.33mmol)于THF(146mL)中的透明无色溶液中逐滴添加30%H2O2水溶液(9.53mL,93mmol),然后添加2N LiOH(23.33mL,46.7mmol)。30min后,用25mL饱和Na2SO3及25mL饱和NaHCO3淬灭反应。然后浓缩反应混合物以除去THF。用水稀释残余物并用CHCl3(3×)萃取。用浓HCl将水层酸化至pH约3,然后将其用EtOAc(3×)萃取。合并EtOAc层,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,提供呈无色油状物的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(2.15g,92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.84(br.s.,1H),5.94(ddd,J=17.4,10.1,7.4Hz,1H),5.22-5.13(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.31(d,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例3.制备6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
将含有6-氯嘧啶-4-醇(0.100g,0.766mmol)、(3-氯-2-氟苯基)硼酸(0.534g,3.06mmol)及Pd(Ph3P)4(0.089g,0.077mmol)的微波小瓶用氩气吹扫数分钟。然后添加经脱气的甲苯(1.53mL)及EtOH(1.53mL),然后添加DIEA(0.54mL,3.06mmol)。将小瓶封盖并将反应混合物在120℃微波处理1h。使所得透明橙色溶液冷却至rt并形成析出物。通过过滤除去黄色固体,用1:1甲苯/EtOH清洗。在滤液中形成析出物。通过过滤收集固体,用冷的1:1甲苯/EtOH清洗,风干且真空干燥,产生呈白色固体的6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.0357g,21%产率)。MS(ESI)m/z:225.1(M+H)+及227.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(br.s.,1H),8.31(d,J=1.1Hz,1H),7.87(ddd,J=8.0,7.2,1.7Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.36(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.72(br.s,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-117.48。
实施例4.制备6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
4A.制备4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
将含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.0g,6.92mmol)、(3-氯-2,6-二氟苯基)硼酸(1.996g,10.38mmol)及第2代XPhos预催化剂(0.272g,0.346mmol)的烧瓶用氩气吹扫数分钟。然后添加经脱气的THF(13.8mL)及经脱气的0.5M K3PO4(27.7mL,13.84mmol)。在rt剧烈搅拌所得混浊粉色反应混合物。2h后,用水稀释反应混合物并用EtOAc(2×)萃取。合并有机层并用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重1.5g的橙棕色残余物。通过正相色谱纯化,产生呈灰白色固体的4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.242g,13.6%产率)。MS(ESI)m/z:257.0(M+H)+及259.0(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.86(d,J=1.1Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.17(td,J=9.0,1.8Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),4.07(s,3H)。19FNMR(471MHz,CD3OD)δ-115.84(d,J=4.3Hz),-116.49(d,J=5.7Hz)。
4B.制备6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.240g,0.935mmol)于AcOH(9.35mL)及48%HBr水溶液(5.3mL,46.8mmol)中的透明黄色溶液升温至85℃。1h后,使反应混合物冷却至rt,然后在高真空下浓缩,产生黄色固体。添加Et2O(10mL),产生混悬液。通过过滤收集固体,用Et2O清洗,风干,然后真空干燥,产生呈灰白色固体的6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(0.258g,85%产率)。MS(ESI)m/z:243.0(M+H)+及245.0(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J=1.1Hz,1H),7.77(td,J=8.7,5.6Hz,1H),7.32(td,J=9.1,1.7Hz,1H),6.63(d,J=0.6Hz,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-113.79(d,J=4.3Hz),-113.88(d,J=5.7Hz)。
实施例5.制备6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
5A.制备4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶
将含有DME(10mL)、EtOH(1.25mL)及水(1.25mL)中的4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.290g,2.007mmol)、(5-氯-2-氟苯基)硼酸(0.35g,2.007mmol)及Na2CO3(0.213g,2.007mmol)的微波小瓶用氮气吹扫数分钟。然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.082g,0.100mmol)并将小瓶封盖。将反应混合物在微波中在100℃加热1h。然后用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层,然后浓缩,产生橙棕色残余物。通过正相色谱纯化,产生呈白色晶体的4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(400mg,84%产率)。MS(ESI)m/z:239.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.16(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),7.39(ddd,J=8.8,4.2,2.9Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.12(dd,J=10.8,8.8Hz,1H),4.04(s,3H)。
5B.制备6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(300mg,1.257mmol)于AcOH(12.57mL)及48%HBr水溶液(7mL,61.9mmol)中的透明黄色溶液升温至85℃。0.5h后,使反应混合物冷却至rt并在高真空下浓缩至干燥。向残余物中小心地添加饱和NaHCO3水溶液,产生混悬液。通过过滤收集固体,用水、少量丙酮清洗且风干,产生呈白色固体的6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(140mg,36.5%产率)。MS(ESI)m/z:225.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(br.s.,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),7.99(dd,J=6.6,2.9Hz,1H),7.61(ddd,J=6.6,4.3,2.1Hz,1H),7.43(dd,J=11.1,8.9Hz,1H),6.76(s,1H)。
实施例6.制备4-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。
将2-溴-4-氟苯胺(2.08g,10.95mmol)及Et3N(6.10mL,43.8mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液用氮气鼓泡5min。然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.447g,0.547mmol),然后逐滴添加频哪醇硼烷(4.77mL,32.8mmol)。将所得紫色混合物在100℃加热15h。使混合物冷却至rt,用饱和NH4Cl淬灭且用CH2Cl2(3×)萃取。合并有机层且用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色晶体的4-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.67g,64.3%产率)。MS(ESI)m/z:156.1(M+H)+硼酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.23(m,1H),6.92(td,J=8.5,3.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),4.58(br.s.,2H),1.34(s,12H)。
实施例7.制备6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
7A.制备N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
向4-氯-3-氟苯胺(10.67g,73.3mmol)及Na2CO3(13.21g,125mmol)于Et2O(300mL)中的冷却(-10℃)混悬液中逐滴添加TFAA(12.23mL,88mmol)。使混合物升温至rt过夜。用己烷(300mL)稀释混合物并过滤。用冰水、10%NaHCO3水溶液及盐水洗涤滤液,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生呈浅黄色固体的N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(17g,96%产率)。
MS(ESI)m/z:242.1(M+H)+。
7B.制备N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺盐酸盐
经15min向N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.500g,2.070mmol)于THF(8.28mL)中的冷却(-78℃)透明无色溶液中逐滴添加己烷中的2.5MnBuLi(1.74mL,4.35mmol),保持内部温度低于-65℃。将所得透明黄色溶液在-78℃搅拌10min。经1h使反应混合物升温至-50℃。然后使反应混合物冷却至-78℃并逐滴添加(iPrO)3B(1.05mL,4.55mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min。移开冰浴并使反应混合物升温至rt且在rt搅拌1h。然后使反应混合物冷却至-5℃,然后通过逐滴添加1.0M HCl(5mL)且然后添加水(5mL)来淬灭。将所得混浊黄色反应混合物在rt搅拌45min。用EtOAc稀释反应混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生浅橙色固体。在THF(10mL)与0.5MHCl(20mL)之间分配固体并剧烈搅拌4h。然后分离各层并在高真空下浓缩透明无色水层,产生呈白色固体的N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.1599g,34.2%产率)。MS(ESI)m/z:189.9[M+H]+。
7C.制备4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。
根据实施例3中针对合成6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇所述的程序通过用N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺代替(3-氯-2-氟苯基)硼酸来制备4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。MS(ESI)m/z:253.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(d,J=1.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.8,8.3Hz,1H),7.01(dd,J=3.0,1.1Hz,1H),6.61(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),4.04(s,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-119.92(s,1F)。
7D.制备4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸盐。
在微波小瓶中向冷却至0℃的CH3CN(1.8mL)中的4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.045g,0.177mmol)中添加亚硝酸异戊酯(0.036mL,0.266mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.035mL,0.266mmol)。观察到气体逸出。5min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.076mL,0.532mmol)。用微波盖代替隔片并密封。将反应混合物在微波中在120℃加热总计4h。将反应混合物浓缩至几乎干燥,然后通过反相色谱纯化,产生呈透明玻璃状物的4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(27mg,0.088mmol)。MS(ESI)m/z:306.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=0.4Hz,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.38(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.06(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.02(s),-112.27(s)。
7E.制备6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
根据实施例5中针对合成6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇所述的程序通过用4-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶代替4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶来制备6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z:292.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.80(d,J=0.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.52(s,1H)。
实施例8.制备6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
8A.制备4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。
根据实施例5中针对合成4-(5-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶所述的程序通过用4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替(5-氯-2-氟苯基)硼酸来合成4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。MS(ESI)m/z:236.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J=0.9Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),4.02(s,3H)。
8B.制备6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
根据针对合成6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇所述的程序通过用4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺代替4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺来合成6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
MS(ESI)m/z:274.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=0.9Hz,1H),8.35(d,J=1.1Hz,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.74-7.69(m,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H)。
实施例9.制备6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
9A.制备4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。
在20mL微波小瓶中添加2-溴-4-氯苯胺(3g,14.53mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.53g,21.80mmol)、KOAc(3.66g,37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(0.32g,0.44mmol)及DMSO(9mL)。用氮气吹扫所得混悬液,封盖并在80℃加热22h。使反应混合物冷却至rt。添加水以溶解盐,然后过滤反应混合物。将剩余固体混悬于DCM中并过滤不溶固体。浓缩滤液,然后通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.15g,86%产率)。MS(ESI)m/z:172.3(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=2.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H)。
9B.制备4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。
为含有4-氯-6-甲氧基嘧啶(3.13g,21.62mmol)、4-氯-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.31g,21.62mmol)、Na2CO3(2.29g,21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.8ml)及水(10.8ml)的RBF配备冷凝器。将混合物用氩气吹扫数分钟,然后添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(1.77g,2.16mmol)。将反应混合物在90℃加热5h。使反应混合物冷却至rt,用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层,浓缩并通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.86g,56.1%产率)。MS(ESI)m/z:236.0(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=1.1Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03(s,3H)。
9C.制备4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶。
在0℃向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.5g,6.36mmol)于ACN(90ml)中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁基酯(1.28ml,9.55mmol),然后逐滴添加TMSN3(1.26ml,9.55mmol)。观察到气体逸出。10分钟后,移开冰浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加乙炔基三甲基甲硅烷(2.72ml,19.09mmol)及Cu2O(0.09g,0.64mmol)并将反应混合物再搅拌1h。在EtOAc及饱和NH4Cl中分配反应混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(2.13g,5.92mmol,93%产率)。
MS(ESI)m/z:360.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J=1.1Hz,1H),7.82(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),6.20(d,J=1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32-0.28(m,9H)。
9D.制备4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶。
向4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.56g,4.33mmol)于ACN(28.9ml)中的溶液中添加NCS(2.03g,15.17mmol)及硅胶(6.51g,108mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后过滤反应混合物以除去硅胶并用EtOAc洗涤所收集的硅胶。用水(2×)、盐水洗涤滤液并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色泡沫状物的4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(0.90g,64.5%产率)。MS(ESI)m/z:322.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=0.9Hz,1H),3.98(s,3H)。
9E.制备6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
向4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(900mg,2.79mmol)于AcOH(6ml)中的溶液中添加48%HBr水溶液(3ml,26.5mmol)。将混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥,然后在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间分配。分离混合物并用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层,浓缩,然后通过正相色谱纯化残余物,产生白色固体。将固体混悬于Et2O中,过滤并用Et2O洗涤,产生呈白色固体的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(610mg,70.9%产率)。MS(ESI)m/z:308.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=0.9Hz,1H)。
实施例10.制备6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
10A.制备N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
在-10℃在氮气下向4-氯-3-氟苯胺(10.67g,73.3mmol)及Na2CO3(24.5g,125mmol)于Et2O(300mL)中的混悬液中逐滴添加TFAA(12.23mL,88mmol)。使混合物升温至rt并保持18h。用己烷(300mL)稀释反应混合物并过滤。用冰水、10%NaHCO3水溶液及盐水洗涤滤液,经Na2SO4干燥并浓缩。获得呈浅黄色固体的N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(17g,96%产率)。
MS(ESI)m/z:242.1(M+H)+。
10B.制备(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸。
经15min向N-(4-氯-3-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(5g,20.70mmol)于THF(69.0ml)中的冷却(-78℃)透明无色溶液中逐滴添加己烷中的2.5MnBuLi(16.56ml,41.4mmol),保持内部温度低于-60℃。将所得透明黄色溶液在-78℃搅拌10min,然后除去大部分干冰块。经1h使反应混合物升温至-50℃。使所得透明棕色溶液冷却至-78℃,然后逐滴添加硼酸三异丙基酯(10.51ml,45.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10min,然后移开冰浴并使反应混合物升温至rt。将所得橙色混悬液在rt搅拌2h,然后在冰浴中冷却并用1NHCl(40ml)淬灭。使反应混合物升温至40℃并保持1h,然后冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层并浓缩。通过正相色谱纯化,提供(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸(3g,76.6%产率)。MS(ESI)m/z:190.1(M+H)+。
10C.制备4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺。
反应在350ml耐压瓶中进行。将4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.784g,12.34mmol)、(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸(3.3g,12.34mmol)于甲苯(24.68ml)及EtOH(24.68ml)中的溶液用氮气吹扫数分钟。添加DIEA(4.31ml,24.68mmol),然后添加Pd(Ph3P)4(1.426g,1.234mmol)。将烧瓶封盖且将反应混合物在120℃加热(油浴)2h,然后冷却至rt并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈黄色固体的4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2g,45.2%产率)。MS(ESI)m/z:254.0(M+H)+。
10D.制备4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2.1g,8.28mmol)于ACN(118ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(1.67ml,12.42mmol),然后逐滴添加TMSN3(1.63ml,12.42mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。2h后,添加乙炔基三甲基甲硅烷(3.54ml,24.84mmol)及Cu2O(0.118g,0.83mmol)且将反应混合物在rt搅拌1.5h。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化,提供呈棕色固体的4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g,87%产率)。MS(ESI)m/z:378.1(M+H)+。
10E.制备4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
在配备有搅拌棒及冷凝器的RBF中添加4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.71g,7.17mmol)、NCS(3.35g,25.1mmol)及硅胶(10.77g,179mmol),然后添加ACN(47.8ml)。将反应混合物在80℃加热1h,然后冷却至rt。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物再次溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈黄色固体的4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(1.05g,43.0%产率)。MS(ESI)m/z:340.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=0.7Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.02(s,3H)。
10F.制备6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(1.05g,3.09mmol)于HOAc(15.43ml)及48%HBr水溶液(17.46ml,154mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持3h,然后冷却至rt并浓缩。使黄色胶状物混悬于EtOAc中并用饱和NaHCO3(2×)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。向残余物中添加Et2O(10ml),超声波处理并过滤。用Et2O(2ml)清洗固体,抽吸风干,提供呈白色固体的6-(3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.79g,78%产率)。MS(ESI)m/z:326.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.57(s,1H)。
实施例11.制备6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
11A.制备4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.2g,0.79mmol)于ACN(11.26ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.16mL,1.18mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.16mL,1.18mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。2h后,添加Cu2O(0.011g,0.079mmol),然后将3,3,3-三氟丙-1-炔(0.5mL,0.79mmol)气体鼓泡通过反应混合物5min,然后将反应混合物封盖并在rt搅拌。1h后,用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化,提供呈黄色固体的4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.24g,81%产率)。MS(ESI)m/z:374.3(M+H)+。
11B.制备6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
将4-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g,0.268mmol)于HOAc(1.34ml)及48%HBr水溶液(1.51ml,13.38mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持3h,然后冷却至rt并浓缩。用EtOAc混悬黄色胶状物,用饱和NaHCO3(2×)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。向残余物中添加Et2O(3ml),超声波处理并过滤。用Et2O(2ml)清洗固体,抽吸风干,提供呈白色固体的6-(3-氯-2-氟-6-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.07g,72.7%产率)。MS(ESI)m/z:360.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.91-7.84(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.61(br.s.,1H)。
实施例12.制备1-(4-氯-3-氟-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
12A.制备1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1g,3.94mmol)于ACN(56.3ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.79ml,5.91mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.79ml,5.91mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt并在rt搅拌1h。然后添加丙炔酰胺(0.817g,11.83mmol)及Cu2O(0.056g,0.394mmol)。1h后,用EtOAc稀释黄色混浊反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生黄色固体。添加DCM(10ml)并对所得混合物进行超声波处理。过滤混悬液且风干固体,产生呈黄色固体的1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(1.003g,73.0%产率)。MS(ESI)m/z:349.0(M+H)+。
12B.制备1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(1.003g,2.88mmol)于EtOAc(13ml)中的混悬液中添加TEA(1.20ml,8.63mmol),然后逐滴添加(50%于EtOAc中)(5.14ml,8.63mmol)。将反应混合物在120℃微波处理30min,然后使其冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,提供棕色固体。通过正相色谱纯化,提供呈黄色固体的1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.815g,86%产率)。MS(ESI)m/z:331.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.72(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.89(dd,J=1.9,1.2Hz,1H),4.03(s,3H)。
12C.制备1-(4-氯-3-氟-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
在rt向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.81g,2.449mmol)于ACN(16.33ml)中的混悬液中添加TMS-I(2.00ml,14.70mmol),然后将透明溶液加热至50℃。18h后,使反应混合物冷却至rt。将反应混合物倾倒至10%Na2S2O3溶液中并用EtOAc(3×)萃取。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生残余物。将残余物混悬于DCM(20ml)中,过滤并用DCM清洗固体且风干,提供呈白色固体的1-(4-氯-3-氟-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.73g,94%产率)。MS(ESI)m/z:317.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.62(s,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-114.93(s,1F)。
实施例13.制备6-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
13A.制备4-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.42mmol)于ACN(6.06ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.086ml,0.64mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.084ml,0.64mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt并将反应混合物在rt搅拌1h。然后添加乙炔基环丙烷(0.120g,1.27mmol)及Cu2O(6.07mg,0.042mmol)。为烧瓶配备回流冷凝器并将反应混合物加热至50℃且保持1h,然后使反应混合物冷却至rt。用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。先后通过正相色谱及反相色谱纯化,提供呈黄色油状物的4-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.024g,17.3%产率)。
MS(ESI)m/z:328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J=0.9Hz,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.29(s,1H),6.35(d,J=0.9Hz,1H),3.96(s,3H),1.96(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),1.02-0.95(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
13B.制备6-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
使4-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.024g,0.073mmol)于HOAc(0.73ml)及48%HBr水溶液(0.41ml,3.66mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持3h,然后冷却至rt并浓缩。将黄色胶状物混悬于EtOAc中且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。向残余物中添加Et2O(3ml),超声波处理并过滤。用Et2O(2ml)清洗固体,抽吸风干,提供呈黄色固体的6-(5-氯-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.03g,100%产率)。MS(ESI)m/z:314.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J=0.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.74(d,J=8.6Hz,1H),6.48(d,J=0.9Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.11-1.04(m,2H),0.91-0.84(m,2H)。
实施例14.制备6-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
14A.制备4-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.39mmol)于ACN(5.63ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.079ml,0.59mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.078ml,0.59mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加乙炔基环丙烷(0.112g,1.18mmol)及Cu2O(5.64mg,0.039mmol)。为烧瓶配备回流冷凝器并将反应混合物加热至50℃且保持1h,然后使反应混合物冷却至rt。用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化,提供呈黄色油状物的4-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,36.7%产率)。MS(ESI)m/z:346.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J=0.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.76(t,J=1.2Hz,1H),4.00(s,3H),1.90(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),0.98-0.91(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
14B.制备6-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,0.145mmol)于HOAc(1.45ml)及48%HBr水溶液(0.82ml,7.23mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持3h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。通过反相色谱纯化,提供呈黄色固体的6-(3-氯-6-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.04g,83%产率)。MS(ESI)m/z:332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J=0.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.50-6.47(m,1H),1.97(tt,J=8.5,5.1Hz,1H),1.01-0.95(m,2H),0.81-0.75(m,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-115.39(s)。
实施例15.制备6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇。
15A.制备4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶。
在0℃向如实施例9B中所述制备的4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.0g,4.24mmol)于ACN(60.6ml)中的溶液中添加亚硝酸3-甲基丁基酯(0.86ml,6.36mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.84ml,6.36mmol)。观察到气体逸出。10分钟后,移开冰浴且使反应混合物升温至rt。2h后,添加Cu2O(61mg,0.42mmol),然后经5min缓慢鼓泡3,3,3-三氟丙-1-炔气体。再过10min后,在DCM与饱和NH4Cl之间分配反应混合物,然后分离各层。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g,97%产率)。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.00(d,J=0.7Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),3.98(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-61.10(s)。
15B.制备6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇。
向4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(1.46g,4.10mmol)于AcOH(10ml)中的溶液中添加48%HBr水溶液(5ml,44.2mmol)。将混合物在85℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥,然后在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各层并用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层并用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤且在真空下减少溶剂直至开始形成一些固体。将所得混悬液与Et2O一起研磨。过滤固体并用Et2O洗涤,产生呈浅黄色固体的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(1g,71.3%产率)。MS(ESI)m/z:342.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J=0.7Hz,1H),7.99(d,J=0.9Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.70-7.62(m,1H),6.45(d,J=0.9Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-62.61(s)。
实施例16.制备6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇。
16A.制备{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇。
以与如实施例9C中所述的针对制备4-{5-氯-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶所述的程序类似的方式通过用炔丙醇(0.38ml,6.36mmol)代替乙炔基三甲基甲硅烷来制备{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(0.44g,52.5%产率)。MS(ESI)m/z:318.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),6.42(d,J=1.1Hz,1H),4.77(d,J=5.9Hz,2H),3.93(s,3H)。
16B.制备1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。
向{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲醇(95mg,0.3mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加IBX(92mg,0.33mmol)且将反应混合物在rt搅拌14h。添加水及饱和NaHCO3并用EtOAc(2×)萃取混合物。合并有机层,浓缩并通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(82mg,87%产率)。MS(ESI)m/z:316.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=1.1Hz,1H),3.97(s,3H)。
16C.制备4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶。
向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(427mg,1.35mmol)于DCM(30ml)中的溶液中添加DAST(0.54ml,4.1mmol)并将反应混合物在rt搅拌过夜。用水淬灭反应且用DCM萃取。浓缩有机层并通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(441mg,97%产率)。MS(ESI)m/z:338.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=0.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.52(d,J=1.1Hz,1H),4.03-3.87(m,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.40(s)。
16D.制备6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇。
以与实施例9E中所述的程序类似的方式通过用4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶(441mg,1.31mmol)代替4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶来制备6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(370mg,88%产率)。MS(ESI)m/z:324.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.92(t,J=54.6Hz,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.69(s)。
实施例17.制备6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
17A.制备4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶。
向溶解于AcOH(3mL)中的4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(300mg,1.183mmol)中添加三甲氧基甲烷(377mg,3.55mmol)且将溶液在rt搅拌30min。添加NaN3(231mg,3.55mmol)并将溶液在rt搅拌16h。向反应混合物中添加水且形成析出物。过滤混合物以收集固体残余物且用EtOAc萃取滤液,然后用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生粗固体,然后将该粗固体与所收集的初始固体残余物合并。通过正相色谱纯化粗物质,提供4-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(367mg,100%产率)。MS(ESI)m/z:307.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.86(dd,J=1.9,1.2Hz,1H),3.98(s,3H)。
17B.制备6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
向4-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(50mg,0.163mmol)、NaI(244mg,1.630mmol)溶解于ACN(1.6ml)中的溶液中添加TMSCl(0.2ml,1.630mmol)。将所得反应混合物在rt搅拌23h。向反应混合物中添加硅藻土,过滤浆液并浓缩所收集的有机物,产生粗固体。通过正相色谱纯化,然后与Et2O一起研磨,提供呈白色固体的6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(46mg,96%产率)。MS(ESI)m/z:293.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.75(s,1H),8.40(s,1H),8.28(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.02(s,1H)。
实施例18.制备1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
18A.制备1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
以与实施例9C中所述的程序类似的方式通过用丙-2-炔酰胺(176mg,2.55mmol)代替乙炔基三甲基甲硅烷来制备1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(300mg,80%产率)。MS(ESI)m/z:331.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=0.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.05(br.s.,1H),6.53(d,J=0.9Hz,1H),5.66(br.s.,1H),3.97(s,3H)。
18B.制备1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(91mg,0.28mmol)及TEA(115μl,0.83mmol)于EtOAc(6.88ml)中的混悬液中逐滴添加(50%于EtOAc中)(0.49ml,0.83mmol)。将反应混合物在120℃微波处理1h。添加额外的TEA(115μl,0.83mmol)及(50%于EtOAc中)(0.49ml,0.83mmol)并将反应混合物在120℃再微波处理30min。用EtOAc稀释反应混合物并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(91mg,100%产率)。MS(ESI)m/z:313.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=0.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=1.1Hz,1H),4.00(s,3H)。
18C.制备1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
在rt向1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(91mg,0.29mmol)于ACN(3mL)中的混悬液中添加TMSI(0.2mL,1.47mmol)且将溶液在50℃加热15h。将反应混合物倾倒至10%Na2S2O3及饱和NaHCO3中,然后用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层。静置时,自有机层析出固体。过滤固体并用EtOAc清洗且风干,产生呈白色固体的1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(60mg,69.0%产率)。MS(ESI)m/z:299.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.55(s,1H)。
实施例19.制备4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶。
向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g,7.06mmol)于DCM(14.13mL)中的溶液中依序添加CuSO4(2.481g,15.54mmol)及4-氯吡啶-2-甲醛(1.0g,7.06mmol)。在rt搅拌所得白色混悬液。3h后,经由硅藻土过滤棕色混悬液,用DCM洗脱,产生透明棕色滤液。浓缩滤液,产生称重1.85g的棕色油状物。通过正相色谱纯化,产生1.31g呈透明黄色油状物的4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶。MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+。
实施例20.制备6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
20A.制备4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.507g,2.151mmol)溶解于AcOH(5.4ml)中的溶液中添加三甲氧基甲烷(0.685g,6.45mmol)并将所得溶液在rt搅拌30min。然后添加NaN3(0.420g,6.45mmol)并将反应混合物在rt搅拌16h。添加水以形成析出物。通过过滤收集析出物并用EtOAc萃取滤液,然后将其用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生粗固体,然后将该粗固体与先前所收集的固体残余物合并。通过正相色谱纯化,提供呈灰白色固体的4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.59g,95%产率)。MS(ESI)m/z:289.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.62(d,J=0.9Hz,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
20B.制备6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇
向4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.59g,2.044mmol)、NaI(3.06g,20.44mmol)于ACN(20.44ml)中的溶液中添加TMSCl(2.6ml,20.44mmol)且将反应混合物在rt搅拌16h。将硅藻土添加至反应混合物中,过滤浆液并浓缩,产生粗固体混合物。通过正相色谱纯化固体,然后自EtOAc重结晶,产生呈白色固体的6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(370mg,66%产率)。MS(ESI)m/z:275.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br.s.,1H),9.72(s,1H),7.97(d,J=0.7Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.82-7.78(m,1H),6.48(d,J=0.7Hz,1H)。
实施例21.制备6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
21A.制备(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.058g,4.17mmol)于ACN(59.6ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.84ml,6.26mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.82ml,6.26mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加炔丙醇(0.75ml,12.51mmol)及Cu2O(0.060g,0.42mmol)。1h后,用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化粗产物,产生呈黄色泡沫状物的(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.8g,57.1%产率)。MS(ESI)m/z:336.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=1.1Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.37(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.81(t,J=1.2Hz,1H),4.76(d,J=5.9Hz,2H),4.00(s,3H),2.18(t,J=6.1Hz,1H)。
21B.制备1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛。
向(1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(0.8g,2.38mmol)于DMSO(9.53ml)中的溶液中添加IBX(0.734g,2.62mmol)且在rt搅拌反应混合物。18h后,添加水及饱和NaHCO3并用EtOAc(2×)萃取反应混合物。合并有机层且经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(0.64g,80%产率)。MS(ESI)m/z:334.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.60(d,J=1.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.71(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.88(dd,J=1.8,1.1Hz,1H),4.01(s,3H)。
21C.制备4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向1-(4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(0.3g,0.9mmol)于DCM(24ml)中的溶液中添加DAST(0.54ml,4.09mmol)。将反应混合物在rt搅拌22h。向反应混合物中添加水并用DCM萃取所得混合物。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.256g,80%产率)。MS(ESI)m/z:356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=0.9Hz,1H),7.94(t,J=1.3Hz,1H),7.69(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.00-6.69(m,2H),4.00(s,3H)。
21D.制备6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.256g,0.72mmol)于HOAc(3.6ml)及48%HBr水溶液(4.07ml,36.0mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持3h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。使黄色胶状物混悬于EtOAc中并用饱和NaHCO3(2×)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。使残余物混悬于Et2O(3ml)中,超声波处理并过滤。用Et2O(2ml)清洗固体,抽吸风干,提供呈黄色固体的6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.23g,94%产率)。MS(ESI)m/z:342.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(t,J=1.4Hz,1H),8.05(d,J=0.9Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.98(t,J=54.0Hz,1H),6.58(t,J=1.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-114.68(s),-115.20(s)。
实施例22.制备6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇。
22A.制备7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑。
在rt向7-溴-5-氯-1H-吲唑(5.0g,21.60mmol)及K2CO3(14.93g,108mmol)于DMSO(24.91ml)中的溶液中添加CH3I(1.62ml,25.9mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用水稀释反应混合物且经由布氏漏斗过滤所得固体,用水洗涤并真空干燥。通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的正相色谱分离区域异构体,其中自柱洗脱的第一异构体为7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(2.83g,53.4%),如通过1H NMR及负性NOE所确认。MS(ESI)m/z:245(M+H)+及247(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-8.09(m,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),4.32(s,3H)。
22B.制备5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑。
在rt向7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.07mmol)于二噁烷(20.37ml)中的搅拌溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.190g,4.68mmol)及KOAc(1.839g,18.74mmol)。用氩气(3×)吹扫系统。添加Pd(dppf)Cl2·DCM复合物(0.266g,0.326mmol),再次用氩气吹扫系统,然后加热至90℃。搅拌过夜后,使反应混合物冷却至rt,用水稀释,用EtOAc(3×)萃取,先后用水及盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的正相柱色谱纯化粗残余物,产生呈油状物的5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.47g,39.4%产率),其在静置时缓慢固化。MS(ESI)m/z:293.0(M+H)+及295.0(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.80(d,J=2.2Hz,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),4.23(s,3H),1.40(s,12H)。
22C.制备5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑。
向大的微波小瓶中添加DME(5.6ml)/EtOH(0.7ml)中的4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.201g,1.391mmol)、5-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.407g,1.391mmol)及2M Na2CO3(0.70ml,1.391mmol)。将混合物用氩气吹扫数分钟,添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.114g,0.139mmol),然后在90℃加热。4h后,使反应混合物冷却至rt,用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生橙棕色残余物。通过用己烷/EtOAc梯度洗脱的正相柱色谱纯化粗物质,产生呈固体的5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(0.382,100%)。
MS(ESI)m/z:275.1(M+H)+及277.1(M+2+H)+。
22D.制备6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇。
使5-氯-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(0.382g,1.391mmol)于AcOH(3ml)及48%HBr水溶液(1.64ml,14.49mmol)中的透明黄色溶液升温至85℃。3h后,浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3洗涤。用额外的EtOAc萃取水层,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。用Et2O混悬所得固体,过滤且真空干燥,产生呈白色固体的6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.085g,23.5%)。MS(ESI)m/z:261.0(M+H)+及263.0(M+2+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br.s.,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),6.66(s,1H),3.87(s,3H)。
实施例23.制备N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
23A.制备4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶。
向S-(-)-叔丁基-亚磺酰胺(0.856g,7.06mmol)于DCM(14.13mL)中的溶液中依序添加CuSO4(2.481g,15.54mmol)及4-氯吡啶-2-甲醛(1.0g,7.06mmol)。在rt搅拌白色混悬液。3h后,经由硅藻土过滤棕色混悬液,用DCM洗涤,产生透明棕色滤液。浓缩,产生称重1.85g的呈棕色油状物的粗产物。通过正相色谱纯化,产生呈透明黄色油状物的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.31g)。MS(ESI)m/z:245.0(M+H)+。
23B.制备(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
经30min向InCl3(13.56g,61.3mmol)于THF(170mL)中的冷却(0-5℃)混合物中逐滴添加烯丙基溴化镁(1M于Et2O中)(62mL,61.3mmol)。使反应混合物升温至rt。在室温保持1h后,将如实施例19中所述制备的4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶(10g,40.9mmol)于EtOH(170mL)中的溶液添加至反应混合物中。2-3h后,在50-55℃真空浓缩反应混合物。在EtOAc(200ml)与水(1×50ml)之间分配粗物质并分离各层。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。合并有机层并用盐水(1×100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生呈黄色油状物的(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+。该物质未经进一步纯化即用于下一步。
23C.制备(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺。
将(R)-N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75g,261mmol)溶解于MeOH(1500mL)中。添加6N HCl(750ml,4.5mol)。将反应混合物在rt搅拌2-3h,然后浓缩。用水(2L)稀释残余物,用EtOAc(500ml)洗涤。用饱和Na2CO3溶液碱化水层,然后萃取至EtOAc(3×1L)中。用水(1L)及盐水(1L)洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并在50-55℃真空浓缩,产生(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(43g,90%),其未经进一步纯化。
MS(ESI)m/z:183.2(M+H)+。
23D.制备N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
将(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-胺(42g,230mmol)溶解于DCM(420mL)中,添加Et3N(32.1mL,230mmol),然后逐滴添加BOC2O(53.4mL,230mmol)。将反应混合物在rt搅拌2-3h。用过量DCM(1L)稀释反应混合物,用水(500ml)及盐水(500ml)洗涤。经Na2SO4干燥有机层,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈浅黄色固体的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(61g,86%)。MS(ESI)m/z:283.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.26-7.16(dd,2H),5.69-5.61(m,1H),5.59(bs,1H),5.07-5.03(m,2H),4.76(bs,1H),2.62-2.55(m,2H),1.42(s,9H)。
实施例24.制备N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
24A.制备(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向3-溴苯甲醛(7.8g,42.2mmol)中添加DCM(211ml)中的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.11g,42.2mmol)、Cs2CO3(20.60g,63.2mmol)并将所得反应混合物搅拌5天。然后用盐水(50ml)及DCM(50ml)分配反应混合物。用DCM(2×50ml)萃取水层。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化,产生呈琥珀色油状物的(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.8g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.74(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J=8.0,2.0,1.0Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),1.34-1.22(m,9H)。MS(ESI)m/z:290(M+H)+。
24B.制备(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在3颈烧瓶中向冷却至0℃的THF(186ml)中的(R)-N-[(1E)-(3-溴苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(11.8g,40.9mmol)中添加烯丙基溴(3.90ml,45.0mmol)及In(6.58g,57.3mmol)。在rt搅拌18h后,反应不完全。将反应混合物加热至50℃并保持6h,然后在rt搅拌18h。经由硅藻土过滤反应混合物且用水(100ml)淬灭滤液。在水层中形成粘稠透明凝胶状物质。用EtOAc(4×75ml)萃取有机物。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生呈透明油状物的(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.6g,71%),其未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J=1.8Hz,1H),7.41(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),5.79-5.66(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.46(ddd,J=8.1,5.6,2.0Hz,1H),3.69(s,1H),2.63-2.53(m,1H),2.53-2.40(m,1H),1.23-1.19(m,9H)。
24C.制备N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向MeOH(300ml)中的(R)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.6g,29.1mmol)中添加浓HCl(4ml)。3h后,浓缩反应混合物并将残余物溶解于DCM(300ml)中,冷却至0℃,然后添加DCM(20ml)中的TEA(16.2ml,116mmol)及Boc2O(6.75ml,29.1mmol)。18h后,添加额外的Boc2O(1g)并将反应混合物搅拌4h。用水(100ml)淬灭反应并用DCM(3×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化,产生呈白色固体的N-[(1S)-1-(3-溴苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(7.3g,77%)。MS(ESI)m/z:326.08(M+H)+。
实施例25.制备N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
25A.制备(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向溶解于DCM(200mL)中的3-溴-5-氟苯甲醛(25g,123mol)中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.96g,123mol)及Cs2CO3(40.2g,123mol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。然后过滤反应混合物并浓缩,产生黄色油状物。使用经己烷及EtOAc洗脱的120g硅胶ISCO柱纯化黄色油状物,产生呈黄色油状物的(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g,93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.55(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.84-7.76(m,2H),1.20(s,9H)。LCMS m/z 306.1(M+H)。
25B.制备(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在大的3颈圆底烧瓶中将(R)-N-[(1E)-(3-溴-5-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35g,114mol)溶解于THF(500mL)中并用氩气冲洗。使溶液冷却至0℃并添加In(18.4g,160mol),然后逐滴添加烯丙基溴(15.2g,126mol)。将反应混合物在0℃搅拌2h,然后移开冰浴并将反应混合物在rt搅拌过夜。用水(2L)淬灭反应并经由硅藻土过滤凝胶状物质。将滤液真空浓缩为油性团块。将粗物质溶解于水(2L)中并用EtOAc(4×200mL)萃取有机物,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生油状物。经由硅胶ISCO柱纯化油性液体且用DCM/MeOH洗脱,提供呈半固体团块的(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(34.9g,88%产率)。LCMS m/z 348.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.38(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.79-5.65(m,1H),5.46-5.42(m,1H),5.04-4.98(m,2H),4.41-4.34(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.09(s,9H)。
25C.制备N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向(R)-N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21.9g,100mol)溶解于MeOH(100mL)中的0℃冷却溶液中逐滴添加浓HCl(50mL),然后将反应混合物在0℃搅拌48h。然后浓缩反应混合物,产生白色固体团块。将残余物溶解于水(1000mL)中且用EtOAc(2×200mL)萃取有机物,经MgSO4干燥,过滤并浓缩为棕色油状物(11.5g)。用NaOH碱化水层并用EtOAc(2×300mL)萃取有机物,经MgSO4干燥,过滤并浓缩为棕色油状物(18g)。将合并的油状物溶解于DCM(500mL)中并向其中添加Boc2O(22g),然后添加TEA(15mL)并将反应混合物在rt搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并经由用己烷及EtOAc洗脱的330g硅胶Isco柱纯化,产生白色固体。将白色固体与己烷一起研磨并通过过滤收集析出物,产生N-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(29.5g,87%产率)。
实施例26.制备N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
26A.制备(R)-N-[(1E)-(5-溴吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
将5-溴吡啶-3-甲醛(6.6g,35.9mmol)溶解于DCM(200mL)中。向溶液中添加Cs2CO3(11.68g,35.9mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.34g,35.9mol),然后将反应混合物在rt搅拌过夜。过滤无机物并浓缩滤液,提供呈油状物的(R)-N-[(1E)-(5-氯吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.4g,100%产率)。LCMS m/z=291.3。
26B.制备N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向(R)-N-[(1E)-(5-溴吡啶-3-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.36g,35.8mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加In粉(5.76g,50.2mmol),然后添加烯丙基溴(3.72mL,43.0mmol)。密封反应混合物并在0℃剧烈搅拌1h,然后逐渐升温至rt并搅拌过夜。用形成细粒的In使反应混合物逐渐自浅黄色变为黄绿色变为深黄绿色。经由硅藻土垫过滤溶液且用EtOAc洗涤。浓缩溶液,提供黄色固体团块。将固体溶解于MeOH(100mL)中并添加4N HCl于二噁烷(25mL)中的溶液。在rt搅拌所得溶液。6h后,添加浓HCl(1mL)并继续搅拌1h。真空浓缩反应混合物,产生黄色固体。将固体溶解于THF及二噁烷及DCM的混合物(1:1:1,200mL)中。向此溶液中添加TEA(20mL),然后添加Boc2O(8.1g,37.1mmol)并将所得反应混合物搅拌过夜。LCMS确认形成期望产物。向反应混合物中添加水(200mL)并经由硅藻土垫过滤混合物且用EtOAc(200mL)洗涤。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤且浓缩,产生红棕色油状物。经由80g硅胶ISCO柱纯化粗物质且用己烷及EtOAc洗脱。获得呈浅黄色半固体团块的N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(4.3g,36.7%产率)。LCMS m/z327.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.59(m,1H),8.51-8.48(m,1H),7.77-7.74(m,1H),5.76-5.63(m,1H),5.23-5.14(m,2H),5.00-4.84(m,1H),4.83-4.70(m,1H),2.60-2.44(m,2H),1.48-1.35(m,9H)。
实施例27.制备N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
27A.制备(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
经10min向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.03g,108mmol)及Cs2CO3(52.5g,161mmol)于DCM(400ml)中的搅拌混悬液中添加2-溴吡啶4-甲醛(20g,108mmol)。然后将反应混合物在rt搅拌18.5h。浓缩反应混合物并用EtOAc(50ml)稀释残余物且用盐水(3×20ml)洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈白色固体的(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(27.2g,87%)。MS(ESI)m/z:289-291.0(M+H)+。
27B.制备(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
向(R)-N-[(1E)-(2-溴吡啶-4-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.73g,2.52mmol)及In(0.435g,3.79mmol)于THF(6ml)中的溶液中缓慢添加3-溴丙-1-烯(0.458g,3.79mmol)并将所得溶液在60℃加热18h。冷却反应混合物,经由硅藻土过滤并浓缩滤液。向残余物中添加EtOAc(100ml)及5%NaHCO3水溶液(1000ml)且立即形成乳液。经由纸过滤混悬液。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化所得残余物,提供呈黄色液体的(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.62g,74%)。MS(ESI)m/z:331-333.0(M+H)+。
27C.制备N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向(R)-N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.38g,4.17mmol)于MeOH(10ml)中的溶液中添加二噁烷中的4NHCl(5.21mL,20.83mmol)。将反应混合物在rt搅拌1.5h,然后浓缩。向所得残余物中添加ACN(10ml)、TEA(5.81ml,41.7mmol)及Boc2O(1.818g,8.33mmol)。18h后,浓缩反应混合物并在EtOAc中吸收残余物,用水、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化所得残余物,提供呈浅黄色油状物的N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.80g,58.7%)。MS(ESI)m/z:324-326.1(M+H)+。
实施例28.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
28A.制备N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
用氩气(3×)吹扫含有二噁烷(67.2ml)中的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.8g,13.44mmol)、3M K3PO4水溶液(13.5ml,40.3mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-氟苯胺(3.54g,14.93mmol)及(DtBPF)PdCl2(0.44g,0.67mmol)的厚壁烧瓶。用特氟龙螺帽密封烧瓶且将反应混合物在65℃加热16h。使反应混合物冷却至rt,用EtOAc稀释且过滤以除去固体。将滤液浓缩至小体积,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈棕色固体的N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(4.32g,90%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.92(td,J=8.4,3.0Hz,1H),6.85(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),5.78-5.65(m,1H),5.60(br.s.,1H),5.05(d,J=12.3Hz,2H),4.85(d,J=6.4Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),1.44(s,9H)。
28B.制备N-[(1S)-1-(4-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(405mg,1.13mmol)、如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(142mg,1.42mmol)于EtOAc(11.2mL)中的溶液中添加吡啶(0.28mL,3.40mmol)。在氩气下使反应混合物冷却至0℃。逐滴添加(1.35mL,2.27mmol)。然后使反应混合物逐渐升温至rt且搅拌过夜。用饱和NaHCO3稀释并洗涤反应混合物。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的EtOAc相,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色泡沫状物的N-[(1S)-1-(4-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(417mg,84%产率)。MS(ESI)m/z:440.2(M+H)+。
28C.制备N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-(4-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(417mg,0.95mmol)于DCM(63.30ml)中的溶液中添加pTsOH·H2O(189mg,0.10mmol)。使氩气鼓泡通过反应溶液30min。然后使反应混合物升温至40℃并保持40min。逐滴添加第二代Grubbs催化剂(161mg,0.19mmol)于经脱气的DCM(2mL)中的溶液。将反应混合物在40℃加热过夜。使反应混合物冷却至rt且用DCM稀释,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色泡沫状物的N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(320mg,82%产率)。MS(ESI)m/z:412.2(M+H)+。
28D.制备N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
用氩气吹扫于EtOAc(15.6ml)中的N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.78mmol)。添加PtO2(13.68mg,0.06mmol)。用H2将反应混合物吹扫数次,然后将反应混合物在H2气氛下搅拌过夜。经由硅藻土过滤反应混合物,用DCM清洗且浓缩滤液。通过正相色谱纯化所得残余物,产生呈浅棕色胶状膜的N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(276mg,86%产率)。MS(ESI)m/z:414.2(M+H)+。
28E.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(276mg,0.68mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL,26.0mmol)。将反应混合物在rt搅拌1.5h。然后浓缩反应混合物,产生呈浅灰色泡沫状物的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(408mg,100%)。MS(ESI)m/z:314.2(M+H)+。
实施例29.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
29A:制备N-[(1S)-1-[4-(2-氨基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向如实施例23中所述制备的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.2g,11.32mmol)的二噁烷(22.63ml)溶液中添加(2-氨基苯基)硼酸(2.015g,14.71mmol)、3M K3PO4(11.32ml,34.0mmol)。用氮气将混合物吹扫15min,然后添加(DtBPF)PdCl2(0.369g,0.566mmol),然后使反应混合物加热至65℃。18h后,在水(30mL)与EtOAc(50mL)之间分配反应混合物。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈棕色泡沫状物的N-[(1S)-1-[4-(2-氨基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.64g,95%产率)。MS(ESI)m/z:340.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J=5.1,0.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.23(td,J=7.7,1.5Hz,1H),7.18-7.09(m,1H),6.92-6.83(m,1H),6.80(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),5.85-5.58(m,2H),5.17-5.02(m,2H),4.88(d,J=6.2Hz,1H),3.82(br.s.,2H),2.65(t,J=6.7Hz,2H),1.47(s,9H)。
29B.制备N-[(1S)-1-(4-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[4-(2-氨基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.6g,10.61mmol)、如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.274g,12.73mmol)及许尼希碱(5.56mL,31.8mmol)的0℃冷却EtOAc(70mL)溶液中缓慢添加的50%EtOAc溶液(12.63mL,21.21mmol)。使反应混合物升温至rt且18h后,用饱和NaHCO3(30ml)及EtOAc(50mL)分配反应混合物。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。将混合物过滤并浓缩且通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈褐色泡沫状物的N-[(1S)-1-(4-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.3g,73%产率)。MS(ESI)m/z:422.6(M+H)+。
29C.制备N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将N-[(1S)-1-(4-{2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2.97g,7.05mmol)及pTsOH·H2O(1.474g,7.75mmol)的DCM(758mL)溶液用氩气吹扫20min。然后将溶液加热至40℃并保持1h。自油浴取出反应混合物,然后添加第二代Grubbs催化剂(0.897g,1.057mmol)。将反应混合物加热至40℃。24h后,使反应混合物冷却至rt且用饱和NaHCO3(50mL)淬灭并用DCM(3×75mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。将混合物过滤并浓缩且通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈褐色泡沫状物的N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g,54%产率)。MS(ESI)m/z:394.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=8.1Hz,1H),8.14(br.s.,1H),7.50-7.43(m,1H),7.39(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.07(s,1H),6.46(d,J=7.3Hz,1H),5.89(ddd,J=15.5,11.2,4.0Hz,1H),4.97(dd,J=15.3,9.1Hz,1H),4.81(t,J=7.9Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),3.07(d,J=12.8Hz,1H),1.52-1.48(m,9H),1.33-1.26(m,3H)。
29D.制备N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.3mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加PtO2(0.1g)。用H2吹扫反应混合物,然后在60psi氢化过夜。然后经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOH洗涤。浓缩滤液,产生呈红棕色固体的N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯,其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z:396.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79-8.67(m,1H),7.29(s,5H),6.99-6.87(m,1H),6.01-5.77(m,1H),4.91-4.63(m,1H),3.82-3.64(m,1H),2.63-2.36(m,1H),2.21-2.03(m,1H),2.00-1.77(m,3H),1.46(s,9H),1.28(d,3H)。
29E.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(97mg,0.245mmol)的DCM(5mL)溶液中添加二噁烷(2mL)中的4N HCl。将反应混合物在rt搅拌3h,然后浓缩反应混合物,产生无色泡沫状物。将泡沫状物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤并浓缩,产生呈半固体团块的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(70mg,86%产率)。
实施例30.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈。
30A.制备N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(3.6g,7.68mmol)于THF(59mL)中的混悬液中添加MeOH(5ml)及1N NaOH(46.1mL,46.1mmol)。将反应混合物在60℃在密封管中搅拌3天。然后用少量H2O稀释反应混合物,用EtOAc(2×)、10%MeOH/DCM(2×)、15%IPA/CHCl3萃取直至在水层中不存在产物。用盐水洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g,82%产率)。MS(ESI)m/z:411.2(M+H)+。
30B.制备N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(934mg,2.28mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加pTsOH·H2O(1.08g,5.69mmol),然后添加水(5mL)中的NaNO2(314mg,4.55mmol)及NaI(853mg,5.69mmol)。使反应混合物逐渐升温至rt且在rt搅拌3h。用EtOAc稀释反应混合物,用饱和NaHCO3、Na2S2O3水溶液及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(772mg,65%产率)。MS(ESI)m/z:522.2(M+H)+。
30C.制备N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(208mg,0.40mmol)的DMF(4mL)溶液中添加Zn(26.1mg,0.40mmol)、Zn(CN)2(115mg,0.98mmol)且用氩气吹扫反应混合物。添加Pd(P(t-Bu3))2(27mg,0.05mmol)。用氩气吹扫反应混合物。将反应小瓶密封且在80℃加热过夜。过滤反应混合物以除去固体且浓缩滤液。先后通过正相色谱及反相HPLC纯化,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(93mg,44%产率)。MS(ESI)m/z:421.3(M+H)+。
30D.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
向N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(41mg,0.077mmol)于DCM(1.2mL)中的溶液中添加TFA(0.30mL,3.84mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h,然后将其浓缩。将残余物再次溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱。除去溶剂,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(21mg,85%)。MS(ESI)m/z:321.5(M+H)+。
实施例31.制备6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇。
31A.制备4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(100mg,0.424mmol)及pTsOH·H2O(97mg,0.509mmol)于CH3CN(20mL)中的混悬液中添加CuBr2(9.48mg,0.042mmol)。然后添加亚硝酸叔丁酯(0.067mL,0.509mmol),然后添加TBAB(274mg,0.849mmol)且在rt搅拌反应混合物。2h后,添加水且用CH2Cl2(2×)萃取混合物。合并有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(115mg,90%产率)。MS(ESI)m/z:299.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=1.1Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),4.05(s,3H)。
31B.制备6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇。
根据实施例5中针对合成6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇所述的程序通过用4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶代替6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇来制备6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇。MS(ESI)m/z:285.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.21(s,1H)。
实施例32.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈三氟乙酸盐。
32A.N-[(10R,14S)-4,5-二溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15·17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(490mg,1.19mmol)于ACN(47.7mL)中的混悬液中添加pTsOH·H2O(454mg,2.39mmol)。添加CuBr2(26.7mg,0.12mmol),然后添加亚硝酸叔丁酯(0.19mL,1.43mmol)及Bu4NBr(770mg,2.39mmol)。添加水且用DCM(2×)萃取溶液。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-4,5-二溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯的1:1混合物(168mg)。
MS(ESI)m/z:552.1(M+H)+。
32B.N-[(10R,14S)-4,5-二氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向微波管中的N-[(10R,14S)-4,5-二溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯的1:1混合物(168mg,0.35mmol)中添加Zn(CN)2(62.4mg,0.53mmol)、Zn(6.95mg,0.11mmol)及DMF(3.5ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物数分钟。然后添加Pd((P-tBu3))2(18.10mg,0.04mmol)。将反应混合物密封且在80℃加热过夜,然后冷却至rt。过滤反应混合物并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-4,5-二氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(30mg,15%)。MS(ESI)m/z:446.3(M+H)+。
32C.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈。
向20ml小瓶中的N-[(10R,14S)-4,5-二氰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(10mg,0.02mmol)中添加二噁烷中的4N HCl(223μl,0.89mmol)。将反应混合物在rt搅拌30min,然后浓缩,产生呈黄色固体的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈二盐酸盐(7.5mg,100%)。
32D.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(6.1mg,0.02mmol)及(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈二盐酸盐(7.5mg,0.02mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈三氟乙酸盐(1.68mg,12%产率)。MS(ESI)m/z:636.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(br.s.,1H),8.77(br.s.,1H),8.29-8.06(m,2H),7.88-7.55(m,6H),7.46(br.s.,1H),6.34(br.s.,1H),6.07(br.s.,1H),2.70(br.s.,1H),2.19(br.s.,1H),2.09-1.83(m,2H),1.60-1.25(m,2H),0.93(br.s.,3H),0.52(s,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.82min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=2.1nM,血浆激肽释放酶Ki=84nM。
实施例33.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
按照实施例129I中所述的程序通过用6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(27mg,0.091mmol)处理(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(28mg,0.091mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(97mg,13%产率)。LCMS m/z 586.2(M+H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82-8.74(m,1H),8.40(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.76(d,J=2.4Hz,2H),7.68(s,2H),7.61-7.49(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.42(s,1H),5.96-5.88(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.62-1.47(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.84-0.67(m,1H)。正交纯度为99%且RT为7.78min。凝血因子XIa Ki=0.28nM,血浆激肽释放酶Ki=23nM。
实施例34.(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
34A.制备(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸三氟乙酸盐。
在rt向以与实施例126D中所述类似的方式制备的(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(60mg,0.13mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH(0.40mL,0.79mmol)且将所得溶液在rt搅拌过夜。通过反相色谱纯化,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸三氟乙酸盐(63mg,86%产率)。MS(ESI)m/z:440.5(M+H)+。
34B.制备N-[(10R,14S)-5-(羟基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸三氟乙酸盐(63mg,0.11mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加BOP(127mg,0.28mmol)及DIEA(0.1mL,0.57mmol)。将溶液在rt搅拌30min,然后逐份添加NaBH4(86mg,2.28mmol)。5min后,用MeOH淬灭反应混合物,冷却至rt并浓缩,产生粗白色固体产物,将其再次溶解于EtOAc中,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化残余物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-(羟基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg,61.9%产率)。
MS(ESI)m/z:426.3(M+H)+。
34C.制备(10R,14S)-14-氨基-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,14S)-5-(羟基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.07mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.16mL,2.11mmol)。将溶液在rt搅拌1h,然后浓缩。将残余物溶解于MeOH中,通过HCO3树脂柱,用MeOH清洗。浓缩滤液,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-氨基-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(23mg,100%产率)。MS(ESI)m/z:326.08(M+H)+。
34D.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例98中所述的程序类似的方式通过用(10R,14S)-14-氨基-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮代替(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(5.37mg,22%产率)。MS(ESI)m/z:634.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.90(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.67-7.56(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.31(s,1H),6.63(s,1H),6.09-5.96(m,1H),4.72(s,2H),2.72(br.s.,1H),2.35-2.18(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.63-1.45(m,2H),1.41-1.29(m,1H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.86-0.58(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.28min,纯度>99%。凝血因子XIa Ki=5.7nM,血浆激肽释放酶Ki=120nM。
实施例35.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例126中所述的程序类似的方式通过使用如实施例17中所述制备的6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(6.4mg,43%产率)。MS(ESI)m/z:589.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.46(s,1H),8.89(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.93(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.63(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.43(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),6.69(d,J=0.7Hz,1H),6.01(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.12-1.91(m,2H),1.59-1.39(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.74(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.27min,纯度=>98%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=8nM。
实施例36.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例35中所述的程序类似的方式通过用如实施例20中所述制备的6-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇代替6-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(17.6mg,46%产率)。MS(ESI)m/z:571.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.75(d,J=5.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J=2.2Hz,2H),7.76-7.69(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=5.9Hz,2H),6.54(s,1H),5.74(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.69-2.54(m,1H),2.47-2.30(m,1H),2.22-2.07(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.61-1.35(m,1H),0.92(d,J=7.0Hz,3H),0.77-0.51(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.22min,纯度=>99%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=8nM。
实施例37.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例34中所述的程序类似的方式通过用如实施例15中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇代替6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(7.7mg,29%产率)。MS(ESI)m/z:650.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,2H),8.68(d,J=5.3Hz,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.30(d,J=1.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.99(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),4.71(s,2H),2.77-2.65(m,1H),2.34-2.21(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.74(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.19min,纯度=>98%。凝血因子XIa Ki=0.18nM,血浆激肽释放酶Ki=18nM。
实施例38.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例194中所述的程序类似的方式通过用如实施例18中所述制备的1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈代替6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(8.8mg,27%产率)。MS(ESI)m/z:602.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.25(s,1H),8.76(s,1H),8.64(d,J=4.9Hz,1H),7.93-7.70(m,5H),7.65(s,2H),7.43(d,J=4.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.84(d,J=8.2Hz,1H),2.60(br.s.,1H),2.15(br.s.,1H),1.84(br.s.,2H),1.34(br.s.,2H),0.80(d,J=6.4Hz,3H),0.37(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.717min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.21nM,血浆激肽释放酶Ki=19nM。
实施例39.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
39A.制备N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4-氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(829mg,2.02mmol)于THF(20.1ml)中的溶液中逐滴添加BH3·THF(2.02ml,2.02mmol)。添加后,移开冰水浴且使反应混合物升温至rt并搅拌3h。添加额外的BH3·THF(3.02ml,3.02mmol)。使反应混合物冷却至0℃且添加NaOAc溶液(13.43ml,40.3mmol),然后逐滴添加H2O2(5.29ml,60.4mmol)。然后使反应混合物升温至rt且在rt搅拌1h。然后用水(5ml)淬灭反应。分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。用水及盐水洗涤合并的EtOAc层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈浅黄色固体的N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4-氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(625mg,72%产率)(4种非对映异构体的混合物)。MS(ESI)m/z:430.1(M+H)+。
39B.制备N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在rt向N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4-氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(391mg,0.91mmol)于DCM(9.10ml)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(502mg,1.184mmol)。1h后,用DCM稀释反应混合物,用H2O、NaHCO3及盐水洗涤。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(257mg,66%)。MS(ESI)m/z:428.1(M+H)+。
39C.制备N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9,12-二氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.12mmol)于MeOH(1.3ml)中的混悬液中添加NaBH4(23.45mg,0.620mmol)。形成气泡且反应混合物在几分钟内变透明。添加饱和NH4Cl。浓缩反应混合物且在DCM与NH4Cl之间分配。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(33mg,62%)。MS(ESI)m/z:430.2(M+H)+。
39D.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,14S)-4-氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.06mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.14mL,1.75mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h。浓缩反应混合物且将残余物溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱并浓缩,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(19mg,99%)。
MS(ESI)m/z:330.4(M+H)+。
39E.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(11.7mg,0.04mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(12.5mg,0.04mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(17.5mg,61%产率)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.34-8.33(m,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.72(dd,J=6.2,2.4Hz,1H),7.69(d,J=0.9Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),6.36(d,J=0.7Hz,1H),6.05(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),3.35(s,1H),2.80(ddd,J=7.0,5.6,3.3Hz,2H),2.44-2.34(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.61(ddd,J=14.8,8.6,5.8Hz,1H),1.11(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.09min,纯度=97%。凝血因子XIa Ki=0.87nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例40.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇氢溴酸盐(19mg,0.05mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(15mg,0.05mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(14.0mg,40%产率)。MS(ESI)m/z:638.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.58(dt,J=7.0,1.7Hz,2H),7.47(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),6.66(s,1H),6.07(dd,J=11.1,5.8Hz,1H),2.91-2.79(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.28-2.13(m,2H),1.72-1.60(m,1H),1.15(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.40min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=0.24nM,血浆激肽释放酶Ki=13nM。
实施例41.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯三氟乙酸盐。
41A.制备3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯
将含有DMSO(35.4ml)及水(0.64ml,35.4mmol)中的如实施例23中所述制备的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2g,7.07mmol)及(2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸盐酸盐(1.72g,7.43mmol)的可密封的烧瓶用氩气吹扫30min。然后添加3M K3PO4(3.00g,14.15mmol)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物(0.52g,0.71mmol)。将深红色反应混合物密封且加热至90℃并保持48h。添加额外的(2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸盐酸盐(0.51g,2.22mmol)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物(0.39g,0.53mmol)。用氩气吹扫反应混合物,密封且再次加热至90℃并保持48h。用EtOAc稀释反应混合物且用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生呈黑色油状物的粗产物。通过正相色谱纯化,产生呈橙色泡沫状物的3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯(2.3g,82%)。MS(ESI)m/z:398.2(M+H)+。
41B.制备4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯。
向3-氨基-4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯(2.3g,5.79mmol)及如实施例2中所述制备的(2R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.87g,8.68mmol)于EtOAc(57.9ml)中的冷却(-10℃)透明黄色溶液中添加吡啶(1.40ml,17.36mmol)及(6.82ml,11.57mmol)。添加后,使反应混合物升温至rt。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应且用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层且经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色泡沫状物的4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯(2.42g,87%)。MS(ESI)m/z:480.2(M+H)+。
41C.制备(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-甲酸甲酯。
向4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯(2.57g,5.04mmol)于DCM(720ml)中的溶液中添加pTsOH·H2O(1.05g,5.54mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30min,然后升温至40℃且在40℃在连续氩气气流下搅拌1h。在另一个烧瓶中将第二代Grubbs催化剂(0.86g,1.01mmol)添加至DCM(10ml)中。经30min将深酒红色溶液逐滴添加至含有反应物的溶液中。将所得透明棕色溶液在40℃搅拌过夜。用饱和NaHCO3及盐水洗涤溶液,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈浅棕色固体的(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-甲酸甲酯(1.63g,72%)。
MS(ESI)m/z:452.1(M+H)+。
41D.制备(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯。
向(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-甲酸甲酯(1.63g,3.61mmol)于EtOAc(120ml)中的溶液中添加PtO2(0.123g,0.542mmol)且用H2(3×)吹扫并再次填充溶液。将反应混合物在rt在H2下搅拌过夜。过滤反应混合物,用EtOAc、MeOH清洗并浓缩,产生呈浅棕色固体的(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(1.59g,97%)。MS(ESI)m/z:454.1(M+H)+。
41E.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯。
向(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(163mg,0.36mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(0.83mL,10.80mmol)。将反应混合物在rt搅拌1.5h。浓缩反应混合物且用EtOAc稀释,用饱和NaHCO3洗涤,萃取(2×),然后用10%MeOH/DCM萃取。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩,产生呈浅棕色固体的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(91mg,72%)。
MS(ESI)m/z:454.4(M+H)+。
41F.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇氢溴酸盐(32mg,0.08mmol)、(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(27.8mg,0.08mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(21mg,34%)。MS(ESI)m/z:662.2.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.75-7.71(m,2H),7.55(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.48(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.02(dd,J=12.3,4.6Hz,1H),3.95(s,3H),2.69(br.s.,1H),2.22(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.57-1.40(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.12min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=5.7nM,血浆激肽释放酶Ki=120nM。
实施例42.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(13mg,0.04mmol)及如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈(16mg,0.04mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(3.9mg,13%产率)。
MS(ESI)m/z:629.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.89(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.49(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.06(dd,J=13.1,4.7Hz,1H),2.70(br.s.,1H),2.24(t,J=12.5Hz,1H),2.12-1.90(m,2H),1.63-1.29(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.68(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.27min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=0.12nM,血浆激肽释放酶Ki=8nM。
实施例43.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过用如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈(10mg,0.03mmol)代替(9R,13S)-13-氨基-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(10.5mg,62%产率)。MS(ESI)m/z:645.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.81(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.72-7.66(m,2H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.01(dd,J=12.7,5.0Hz,1H),2.67(d,J=6.6Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.06-1.87(m,2H),1.57-1.36(m,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.62(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=10.1min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=3nM,血浆激肽释放酶Ki=32nM。
实施例44.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述类似的方式通过使用如实施例16中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(8.6mg,0.03mmol)及如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈(10mg,0.03mmol)来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(10.5mg,53%产率)。
MS(ESI)m/z:627.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.55-8.52(m,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.82-7.70(m,4H),7.68-7.64(m,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.47(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),7.15-6.83(m,1H),6.33(s,1H),5.99(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),2.67(d,J=6.2Hz,1H),2.26-2.13(m,1H),2.07-1.85(m,2H),1.59-1.32(m,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.63(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.51min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.8nM,血浆激肽释放酶Ki=60nM。
实施例45.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
45A.制备(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
经30min向InCl3(13.56g,61.3mmol)于THF(170mL)中的冷却(0-5℃)混合物中逐滴添加烯丙基溴化镁(1M于Et2O中)(62mL,61.3mmol)。使反应混合物升温至rt。在rt保持1h后,添加如实施例19中所述制备的4-氯-2-[(E)-2-[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]乙烯基]吡啶(10g,40.9mmol)于EtOH(170mL)中的溶液。2-3h后,在50-55℃真空浓缩反应混合物。在EtOAc(200mL)与水(50mL)之间分配粗物质并分离各层。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并有机层并用盐水(100mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生呈黄色油状物的(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.5g,106%)。MS(ESI)m/z:287.2(M+H)+。该物质未经进一步纯化即用于下一步。
45B.制备(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。
将(S)-N-((S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75g,261mmol)溶解于MeOH(1500mL)中。添加6N HCl(750mL,4.5mol)。将反应混合物在rt搅拌2-3h,然后浓缩。用水(2L)稀释残余物,用EtOAc(500mL)洗涤。用饱和Na2CO3碱化水层,萃取至EtOAc(3×1L)中。用水(1L)及盐水(1×1L)洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并在50-55℃真空浓缩,产生粗产物(43g,90%)。MS(ESI)m/z:183.2(M+H)+。将粗产物(42g,230mmol)溶解于DCM(420mL)中,添加Et3N(32.1mL,230mmol),然后逐滴添加Boc2O(53.4mL,230mmol)。将反应混合物在rt搅拌2-3h。用过量DCM(1L)稀释反应混合物,用水(500mL)及盐水(500mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈浅黄色固体的(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(61g,86%)。MS(ESI)m/z:283.2(M+H)+。
45C.制备(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。
向RBF中添加(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(3.33g,11.78mmol)、如实施例1中所述制备的2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基-苯基胺(5.89g,23.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.962g,1.178mmol)及K3PO4(5.00g,23.55mmol)。为RBF配备回流冷凝器,然后用氩气将设备吹扫数分钟。然后添加经脱气的DMSO(58.9mL),然后添加经脱气的水(1.1mL,58.9mmol)。使亮橙色混悬液升温至90℃并保持6h,然后冷却至rt并搅拌过夜。经由布氏漏斗过滤反应混合物,用EtOAc清洗以除去固体。然后在EtOAc与水之间分配滤液,这产生乳液。添加盐水以破坏乳液并分离各层。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重10.2g的稠厚黑色油状物。通过柱色谱纯化,产生呈橙色泡沫状物的(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(2.90g,64%)。MS(ESI)385.1(M+H)+。
45D.制备(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。
向(S)-1-(4-(2-氨基-4-硝基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(2.9g,7.54mmol)于MeOH(75mL)中的透明橙色溶液中依序添加Zn(4.93g,75mmol)及NH4Cl(4.04g,75mmol)。将所得混悬液剧烈搅拌4h。过滤反应混合物且浓缩溶液,产生黄黑色残余物。在EtOAc与0.25M HCl(50mL)之间分配残余物并分离各层。用0.25M HCl(50mL)萃取有机层。用1.5M K2HPO4碱化合并的水层,然后用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生呈棕色泡沫状物的(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(2.63g,98%)。MS(ESI)m/z:355.2(M+H)+。
45E.制备{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。
经30min向(S)-1-(4-(2,4-二氨基苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(2.63g,7.42mmol)及吡啶(0.600mL,7.42mmol)于DCM(74.2mL)中的冷却(-78℃)透明棕色溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.516mL,6.68mmol)。在-78℃搅拌反应混合物。1.5h后,用饱和NH4Cl淬灭反应且使反应混合物升温至rt。用DCM及水稀释反应混合物并分离各层。用DCM萃取水层。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中,然后添加己烷(300mL),产生在底部具有棕色胶质粘性物质的棕色混悬液。对混合物进行超声波处理,产生在底部具有棕色物质的几乎透明的溶液。倾析溶液且用己烷清洗底部物质并干燥,产生呈淡棕色泡沫状物的{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(2.7g,88%)。MS(ESI)m/z:413.2(M+H)+。
45F.制备N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基)氨基甲酸甲酯。
在-10℃在氩气下向如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.201g,12.00mmol)、{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(3.3g,8.00mmol)、吡啶(1.937mL,24.00mmol)于EtOAc(40.0mL)中的溶液中逐滴添加(50wt%于EtOAc中)的溶液(9.52mL,16.00mmol)。在-10℃搅拌所得溶液,然后逐渐升温至rt过夜。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物洗涤两次,然后用EtOAc反萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的EtOAc相,经MgSO4干燥,过滤,浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈白色固体的N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基)氨基甲酸甲酯(4.06g,97%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,1H),5.87-5.73(m,2H),5.16-5.02(m,4H),4.79-4.71(m,1H),3.75(s,3H),3.14-3.05(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.52-2.43(m,1H),1.42(s,9H),1.16(d,J=6.9Hz,3H)。
MS(ESI)m/z:495.1(M+H)+。
45G.制备N-[(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
向RBF中添加N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基)氨基甲酸甲酯(0.5g,1.011mmol)、TsOH·H2O(0.212g,1.112mmol)及DCM(84mL)。为烧瓶配备回流冷凝器且用氩气将透明黄色溶液脱气30min。然后使反应混合物升温至回流并保持1h。然后将第二代Grubbs催化剂(0.172g,0.202mmol)于DCM(2mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。回流4h后,使反应混合物冷却至rt,用饱和Na2CO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色固体。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈黄色固体的N-[(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯(0.336g,71.2%产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.52(d,J=5.2Hz,1H),7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.75-5.65(m,1H),4.60(dd,J=11.3,3.6Hz,1H),4.39(dd,J=15.1,9.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.14-3.06(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.44(s,9H),1.30(br.s.,1H),1.04(d,J=6.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z:467.2(M+H)+。
45H.制备N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
将N-[(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-5-基]氨基甲酸甲酯溶解于200mL MeOH中,用氩气吹扫且再次填充。然后添加10%Pd/C(0.684g,0.643mmol)且用氩气吹扫且再次填充反应容器,然后用H2(3×)吹扫且再次填充,然后在rt在55psi H2下搅拌16h。在氮气下经由硅藻土垫过滤反应混合物以除去固体物质并用大量MeOH洗涤所收集的固体。在氮气下经由6×Whatman Autovial及6×Target 2尼龙0.2μm针筒过滤器进一步过滤所得深色滤液,产生无色透明溶液,真空浓缩该溶液,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(3g,6.4mmol,100%产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.65(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.23(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.03(d,J=7.4Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.60(br.s.,1H),1.84-1.55(m,3H),1.34(s,9H),1.21-1.06(m,2H),0.79(d,J=7.2Hz,3H),0.11(d,J=12.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z:469.0(M+H)+。
45I.制备N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯单三氟乙酸盐。
向CH2Cl2(100mL)中的N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(3g,6.40mmol)中添加TFA(14.80mL,192mmol)。4h后,真空浓缩反应混合物,提供呈黄色固体的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯单三氟乙酸盐(3.8g,6.4mmol)。MS(ESI)m/z:369.0(M+H)+。
45J.制备N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐。
向含有N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(0.880g,1.878mmol)的烧瓶中添加二噁烷中的4.0M HCl(21.13mL,85mmol)。对所得混悬液进行超声波处理,产生透明黄色溶液。5至10min后,形成析出物。1h后,终止反应且通过过滤收集析出物。用二噁烷清洗固体且风干,产生吸湿性黄色固体。将固体溶解于MeOH中,浓缩且冻干,产生呈黄色固体的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐(0.7171g,87%产率)。
MS(ESI)m/z:369.3(M+H)+。
45K.制备N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
将N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯二盐酸盐(0.100g,0.227mmol)溶解于MeOH(1mL)中,产生透明浅绿色溶液。将溶液添加至预清洗的StratoSpheres SPE PL-HCO3MP树脂柱中。进行用MeOH洗脱的重力过滤,产生透明淡粉色滤液。浓缩,提供呈粉色固体的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(0.080g,84%)。
45L.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
向含有N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(15.0mg,0.041mmol)于CH3CN(0.27mL)中的白色混悬液的1打兰耐压小瓶中添加6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(实施例3)(10.97mg,0.049mmol)及HATU(0.020g,0.053mmol)。添加额外的CH3CN(0.1mL)以促进混合。然后添加DBU(9.21μL,0.061mmol)且在rt搅拌所得亮黄色混悬液。2h后,将5:1DMF/MeOH(1.5mL)添加至反应混合物中,产生透明黄色溶液。通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0112g,38%产率)。MS(ESI)m/z:576.3(M+H)+及578.3(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.67(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),6.78(s,1H),5.95-5.89(m,1H),3.69(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.03-1.86(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.83(d,J=7.2Hz,3H),0.50-0.34(m,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-73.42,-117.25。分析型HPLC(方法A):RT=8.46min,纯度=97%。凝血因子XIa Ki=7nM,血浆激肽释放酶Ki=78nM。
实施例46.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
向含有N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(20mg,0.054mmol)于CH3CN(0.36mL)中的白色混悬液的1打兰小瓶中添加如实施例4中所述制备的6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.021g,0.065mmol)及HATU(0.027g,0.071mmol)。然后添加DBU(0.022mL,0.147mmol)且在rt搅拌所得亮黄色溶液。随时间形成析出物。2h后,用5:1DMF/MeOH(1.5mL)稀释,产生透明黄色溶液。通过反相色谱纯化(2×),浓缩及冻干后产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0059g,15.3%产率)。MS(ESI)m/z:594.2(M+H)+及596.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.76(s,1H),9.12(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),7.79(td,J=8.7,5.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.33(td,J=9.1,1.7Hz,1H),6.70(s,1H),5.98-5.91(m,1H),3.70(s,3H),2.71-2.62(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.48-1.35(m,2H),0.85(d,J=6.9Hz,3H),0.49-0.33(m,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-73.42(s),-113.62(d,J=4.3Hz),-113.76(d,J=4.3Hz)。分析型HPLC(方法A):RT=7.97min,纯度=98.9%。凝血因子XIa Ki=0.57nM,血浆激肽释放酶Ki=13nM。
实施例47.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
47A.制备{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。
向含有(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸2-{2-溴-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基酯(8.77g,18.07mmol)于二甲苯(181mL)中的透明黄色溶液的500mLRBF中添加NH4OAc(13.93g,181mmol)。为烧瓶配备Dean-Stark分水器及回流冷凝器,然后使反应混合物升温至140℃。3h后,使反应混合物冷却至rt。用EtOAc(400mL)稀释深橙色反应混合物,然后用1.5M K2HPO4(2×150mL)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重11.06g的棕色泡沫状物。通过正相色谱纯化,产生4.61g(55%)呈浅黄色泡沫状物的{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z:467.1(M+2+H)+。
47B.制备{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。
向{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(15g,32.2mmol)于THF(77mL)中的0℃溶液中添加N,N-二环己基甲胺(7.52mL,35.5mmol),然后逐滴添加SEM-Cl(6.29mL,35.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h,然后使其缓慢升温至rt。18h后,用EtOAc稀释黄色混悬液,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生12.24g(63.8%)呈灰白色固体的{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z:595.1(M+H)+及597.2(M+2+H)+。
47C.制备{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。
将含有DMSO(6.72mL)中的{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(2g,3.36mmol)、CuI(128mg,0.672mmol)、L-脯氨酸(155mg,1.343mmol)及K2CO3(1.392g,10.07mmol)的厚壁小瓶用氩气(3×)吹扫并回填。然后添加28%NH4OH水溶液(0.61mL,4.37mmol)。用经特氟龙涂覆的螺帽密封小瓶且使反应混合物升温至85℃。20h后,使反应混合物冷却至rt,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供1.05g(58.8%)呈黄色固体的{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z:532.5(M+H)+。
47D.制备N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(7.71g,14.50mmol)于EtOAc(72.5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(1.742g,17.40mmol)及吡啶(3.52mL,43.5mmol)。然后逐滴添加(50%于EtOAc中)(17.26mL,29.0mmol)。添加后,使反应混合物升温至rt。1.5h后,用饱和NaHCO3淬灭反应且搅拌反应混合物直至气体逸出停止。分离各层并用水、盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生橙色油状物。通过正相色谱纯化,提供呈棕色固体的N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(7.03g,79%产率)。
MS(ESI)m/z:614.5(M+H)+。
47E.制备N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(7.03g,11.45mmol)于DCM(1,000mL)中的溶液中添加TsOH·H2O(2.396g,12.60mmol)且将混合物用氩气吹扫30min。然后为烧瓶配备回流冷凝器且使反应混合物升温至40℃并保持1h。然后使反应混合物冷却至30℃且一次性添加第二代Grubbs催化剂(1.070g,1.260mmol)并使反应混合物回流过夜。第二天添加额外的第二代Grubbs催化剂(0.5g)且使反应混合物回流7h。使反应混合物冷却至rt并将饱和NaHCO3(25mL)添加至反应混合物中且将反应混合物搅拌15min。分离各层并用饱和NaHCO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生棕色固体。自DCM研磨,提供呈灰白色固体的N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g,32.8%产率)。MS(ESI)m/z:586.4(M+H)+。
47F.制备N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将N-[(10R,11E,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,11,15(18)-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(1.71g,2.92mmol)于EtOAc(97mL)中的深棕色溶液用氩气吹扫30min。随后添加PtO2(0.066g,0.292mmol)且使来自气囊的氢气气体鼓泡通过反应混合物数分钟。在H2气氛下搅拌反应混合物。24h后,添加额外量的PtO2(0.192g,0.876mmol)且在H2气氛下搅拌反应混合物。21h后,终止反应。用氩气(3×)吹扫容器,然后添加硅藻土且用EtOAc清洗所过滤的反应混合物。浓缩所得透明黄棕色滤液,产生称重1.66g的灰白色固体。自MeOH(30mL)重结晶,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.575g,34%)。MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+。
47G.制备N-[(10R,14S)-17-溴-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向RBF中添加N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(1.32g,2.246mmol)及CHCl3(100mL)。使反应混合物冷却至0℃,然后将NBS(400mg,2.246mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌20min。然后浓缩反应混合物并通过正相色谱纯化粗产物,产生呈灰白色固体的N-[(10R,14S)-17-溴-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:666.3(M+H)+。
47H.制备N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向微波小瓶中添加N-[(10R,14S)-17-溴-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.450mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(73.5mg,0.090mmol)、甲基硼酸(404mg,6.75mmol)及二噁烷(15mL)。用氩气吹扫反应混合物,然后密封。然后将反应混合物在微波中在150℃搅拌15min。然后使反应混合物冷却至rt并在EtOAc(15mL)与水(15mL)之间分配。分离有机层,用饱和NaCl(10mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化残余物,产生呈灰白色固体的N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(175mg,64.6%产率)。MS(ESI)m/z:602.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.39(d,J=0.9Hz,2H),5.58-5.47(m,2H),4.97(br.s.,1H),3.74-3.62(m,5H),2.63(br.s.,1H),2.35(s,3H),1.99(br.s.,2H),1.52(d,J=11.7Hz,2H),1.43-1.24(m,10H),0.98-0.89(m,5H),0.80-0.57(m,1H),0.03(m,9H)。
47I.制备N-[(10R,14S)-14-氨基-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
向N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.51g,0.847mmol)于DCM(10mL)中的棕色溶液中添加TFA(2.50mL)。将所得深绿色溶液在rt搅拌1h,然后浓缩反应混合物。将所得黄色固体溶解于EtOAc中且用饱和NaHCO3(2×)、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生呈黄色固体的N-[(10R,14S)-14-氨基-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(0.38g,89%产率)。MS(ESI)m/z:502.4(M+H)+。
47J.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
向含有N-[(10R,14S)-14-氨基-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(0.023g,0.046mmol)于CH3CN(0.31mL)中的白色混悬液的1打兰耐压小瓶中添加如实施例3中所述制备的6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.012g,0.055mmol)及HATU(0.023g,0.060mmol)。将所得黄色混悬液在rt搅拌几分钟。然后添加DBU(10.37μL,0.069mmol)且在rt搅拌所得亮黄色溶液。2h后,添加5:1DMF/MeOH(1.5mL),产生透明黄色溶液。通过反相色谱纯化,浓缩后产生呈透明无色残余物的N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0130g,34.4%产率)。MS(ESI)m/z:709.5(M+H)+。
47K.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
使N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0130g,0.016mmol)溶解于二噁烷中的4M HCl(1.0mL,4.00mmol)中的透明浅黄色溶液升温至60℃。1h后,使所得混悬液冷却至rt并浓缩。将残余物溶解于1:1DMF/MeOH中。通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0080g,72.4%产率)。MS(ESI)m/z:579.3(M+H)+及581.3(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,60℃,CD3OD)δ8.66(s,1H),7.96(ddd,J=8.0,6.7,1.8Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.29(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.96(s,1H),5.80(dd,J=11.7,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.39-2.31(m,4H),1.85-1.76(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.10(d,J=7.2Hz,3H)。19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-77.01(s),-118.10(s)。分析型HPLC(方法A):RT=6.04min,纯度=99.8%。凝血因子XIa Ki=1.1nM,血浆激肽释放酶Ki=340nM。
实施例48.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
根据实施例47中针对制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐所述的程序通过用如实施例4中所述制备的6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐代替6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇来制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0045g,两步11.7%)。MS(ESI)m/z:597.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD,60℃)δ8.68(s,1H),7.62(ddd,J=9.1,8.3,5.5Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.13(td,J=9.1,1.8Hz,1H),6.73(d,J=0.5Hz,1H),5.81(dd,J=11.8,5.5Hz,1H),3.77(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.35(s,3H),1.84-1.76(m,1H),1.61-1.43(m,2H),1.27-1.17(m,1H),1.09(d,J=6.9Hz,3H)。19FNMR(471MHz,甲醇-d4)δ-77.10(s),-114.74(d,J=4.3Hz),-115.50(d,J=4.3Hz)。分析型HPLC(方法A):RT=5.70min,纯度=99.4%。凝血因子XIa Ki=0.42nM,血浆激肽释放酶Ki=19nM。
实施例49.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
根据实施例45中针对合成N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐所述的程序通过用如实施例5中所述制备的6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇代替6-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇来制备N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:576.05(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.77(s,1H),9.12(s,1H),8.59(d,J=4.9Hz,1H),8.06-7.96(m,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.30(m,6H),6.81(s,1H),5.93(d,J=8.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.05(m,1H),2.66m.,1H),2.32-2.23(m,1H),2.02-1.84(m,2H),1.40(m,2H),0.84(d,J=7.0Hz,3H),0.42(m,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.52min,纯度=91%。凝血因子XIa Ki=0.57nM,血浆激肽释放酶Ki=13nM。
实施例50.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
50A.制备N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
将含有二噁烷(67.2mL)中的如实施例45C中所述制备的(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(3.8g,13.44mmol)、3M K3PO4水溶液(13.44mL,40.3mmol)、如实施例6中所述制备的4-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.54g,14.93mmol)及(DtBPF)PdCl2(0.438g,0.672mmol)的厚壁烧瓶用氩气(3×)吹扫且再次填充。然后用特氟龙螺帽密封烧瓶且将反应混合物在65℃加热16h。然后使反应混合物冷却至rt,用EtOAc稀释并过滤反应混合物以除去固体。将滤液浓缩至小体积,用EtOAc稀释,用水、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈棕色固体的N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(4.32g,90%产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.92(td,J=8.4,3.0Hz,1H),6.85(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.71(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),5.78-5.65(m,1H),5.60(br.s.,1H),5.05(d,J=12.3Hz,2H),4.85(d,J=6.4Hz,1H),3.64(br.s.,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),1.44(s,9H)。
50B.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
根据合成45G中针对合成N-(4-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-3-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基)氨基甲酸甲酯所述的程序通过用N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯代替如实施例45E中所述制备的{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯且然后按照程序45G、45H、45I、45J及45K来制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。MS(ESI)m/z:314.1(M+H)+。
50C.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
根据实施例45K及45L中所述的程序通过使用如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮及如实施例5中所述制备的6-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:512.15(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.11(s,1H),8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.03(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.52-7.36(m,3H),7.35-7.22(m,2H),6.81(m,1H),5.92(m,1H),2.89(m,1H),2.73(m,1H),2.62(m,1H),2.29(m,1H),1.95(m,2H),1.39(m,2H),0.84(d,J=7.0Hz,3H),0.45(m,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.97min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=290nM,血浆激肽释放酶Ki=3,600nM。
实施例51.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
根据实施例45K及45L中所述的程序通过使用实施例50B中所述的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯及6-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:570.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.83-9.79(m,1H),8.95(s,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),8.21(d,J=1.1Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=0.9Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.31-7.18(m,2H),6.17(d,J=0.9Hz,1H),5.98(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.54-1.35(m,3H),0.98-0.91(m,3H),0.71-0.54(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.84min,纯度=93%。凝血因子XIaKi=3.8nM,血浆激肽释放酶Ki=240nM。
实施例52.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
根据实施例45K中所述的程序通过使用实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及如实施例7中所述制备的6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
MS(ESI)m/z:588.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=1.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.54(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.48(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.53(s,1H),5.98(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.66(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.89(m,2H),1.56-1.38(m,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=11.6min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=0.47nM,血浆激肽释放酶Ki=58nM。
实施例53.制备(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
根据实施例45K及45L中所述的程序通过使用实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及如实施例31中所述制备的6-(2-溴-5-氯苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:581.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.77(d,J=0.9Hz,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.45(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.39(ddd,J=8.7,5.7,2.8Hz,2H),7.33-7.18(m,2H),6.69(d,J=0.9Hz,1H),6.07(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.66(m,1H),2.38-2.23(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.61-1.39(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.74(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=10.2min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=37nM,血浆激肽释放酶Ki=310nM。
实施例54.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
54A.制备(S)-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)硼酸三氟乙酸盐。
向5,5,5’,5’-四甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1.198g,5.30mmol)及如实施例45C中所述制备的(S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.54mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加KOAc(1.041g,10.61mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.289g,0.354mmol)。将反应混合物用氩气吹扫10min。然后密封反应混合物并在85℃搅拌12h。使反应混合物冷却至rt,然后将其用EtOAc稀释并用水洗涤。用EtOAc萃取水层。合并有机层并用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过反相色谱纯化,提供呈白色固体的(S)-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)硼酸三氟乙酸盐(1.1g,77%)。MS(ESI)m/z:293.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(d,J=5.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(dd,J=5.8,0.6Hz,1H),5.79(ddt,J=17.1,10.2,7.1Hz,1H),5.11-5.03(m,2H),4.86(t,J=7.0Hz,1H),2.69-2.55(m,2H),1.40(br.s.,9H)ppm。
54B.制备N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5,6-二氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向密封管中装填(S)-(2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)硼酸三氟乙酸盐(0.5g,1.712mmol)、2-氯-3,4-二氟苯胺(0.31g,1.88mmol)、(DtBPF)PdCl2(0.056g,0.086mmol)、3M K2PO3(1.71mL,5.13mmol)及THF(17.1mL)。将反应容器用氩气(3×)吹扫并回填,然后将管密封且在90℃加热反应混合物。18h后,使反应混合物冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5,6-二氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.35g,54.5%产率)。MS(ESI)m/z:376.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J=5.1,0.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.48-6.42(m,1H),5.78-5.57(m,2H),5.09-5.01(m,2H),4.90-4.80(m,1H),3.60(br.s.,2H),2.63(t,J=6.6Hz,2H),1.43(s,9H)。
54C.制备(10R,14S)-14-氨基-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
根据45G中所述的程序通过用N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5,6-二氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯代替{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-吡啶-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯且然后按照实施例45G、45H、45I及45K中所述的程序来制备(10R,14S)-14-氨基-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
54D.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
根据实施例45K及45L中所述的程序通过使用(10R,14S)-14-氨基-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮及如实施例7中所述制备的6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:606.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.18(d,J=1.1Hz,1H),7.84(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.78(d,J=1.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.47(ddd,J=4.8,2.9,1.5Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.10(ddd,J=8.9,4.5,1.9Hz,1H),6.53(s,1H),5.98(dd,J=12.3,4.8Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.21-1.97(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.31-1.15(m,1H),0.93(d,J=6.8Hz,3H),0.85-0.64(m,1H)。分析型HPLC,RT=8.32min,99.9%纯度。凝血因子XIa Ki=0.49nM,血浆激肽释放酶Ki=41nM。
实施例55.制备(10R,12R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-
基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
55A.制备N-[(1S)-1-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(3-溴-5-氟苯基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(483mg,1.403mmol)于二噁烷(7ml)中的溶液中添加(2-氨基-5-氟苯基)硼酸钾(454mg,1.96mmol)及3M K3PO4(1.4ml,4.20mmol)。将所得溶液用氩气吹扫数分钟,然后添加(DtBPF)PdCl2(45.7mg,0.07mmol),将反应容器密封且在75℃加热过夜。过滤反应混合物,用EtOAc清洗且浓缩滤液,产生深棕色粗产物,将其溶解于EtOAc中。用水及盐水洗涤所得溶液,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈浅棕色油状物的N-[(1S)-1-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(425mg,81%产率)。MS(ESI)m/z:375.4(M+H)+。
55B.制备N-[(1S)-1-(3-氟-5-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯于EtOAc(6mL)中的溶液中添加如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(136mg,1.362mmol)及吡啶(0.275mL,3.41mmol)。使溶液冷却至0℃且添加(50%wt于EtOAc中)(1.351mL,2.270mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h,然后逐渐升温至rt并搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过正相色谱纯化残余物,产生N-[(1S)-1-(3-氟-5-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(431mg,83%产率)。MS(ESI)m/z:457.08(M+H)+。
55C.制备N-[(10R,11E,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
用氩气吹扫N-[(1S)-1-(3-氟-5-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(431mg,0.944mmol)于DCM(380mL)中的溶液。然后添加第二代Grubbs催化剂(180mg,0.212mmol)且将反应混合物密封并在40℃加热过夜。使反应混合物冷却至rt且浓缩。通过正相色谱纯化残余物,产生呈白色固体的N-[(10R,11E,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(284mg,0.66mmol,70%产率)。MS(ESI)m/z:373.1(M+H-tBu)+。
55D.制备N-[(10R,14S)-4,17-二氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
使N-[(10R,11E,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(54.5mg,0.127mmol)于THF(1.5mL)中的溶液冷却至0℃且逐滴添加1M BH3·THF复合物(0.38mL,0.38mmol)。添加后,使反应混合物升温至rt并搅拌2h。然后添加3M NaOAc(0.85mL,2.54mmol)及35%H2O2水溶液(0.33mL,3.82mmol)。2.5h后,向反应混合物中添加水且用EtOAc(2×)萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的EtOAc相,经MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过正相色谱纯化残余物,产生N-[(10R,14S)-4,17-二氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯的混合物(38mg,67%产率)。MS(ESI)m/z:347.4(M+H-Boc)+。
55E.制备N-[(10R,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9,12-二氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,14S)-4,17-二氟-11-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及N-[(10R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.262mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加戴斯-马丁试剂(144mg,0.341mmol)且在rt搅拌反应混合物。1h后,用DCM稀释反应混合物,用水洗涤并浓缩。先后通过正相色谱及手性反相色谱纯化残余物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9,12-二氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(47mg,40%产率)。MS(ESI)m/z:347.4(M+H-tBu)+。
55F.制备N-[(10R,12R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
使N-[(10R,14S)-4,17-二氟-10-甲基-9,12-二氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.106mmol)于MeOH(3mL)中的溶液冷却至0℃且逐份添加NaBH4(20.0mg,0.53mmol)。使溶液升温至rt,10min后用水淬灭反应混合物,浓缩,再次溶解于DMSO/MeOH中,过滤并通过反相色谱纯化,产生呈白色固体的N-[(10R,12R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(36.8mg,78%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-6.98(m,6H),4.77(d,J=5.5Hz,1H),2.99-2.83(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.51-1.39(m,9H),1.14(d,J=7.0Hz,3H)。
55G.制备(10R,12R,14S)-14-氨基-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,12R,14S)-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(36.8mg,0.082mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL,5.12mmol)。将反应混合物在rt搅拌1.5h。浓缩反应混合物,然后再次溶解于MeOH中,通过HCO3树脂柱,用MeOH清洗且浓缩滤液,产生(10R,12R,14S)-14-氨基-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(28mg,98%产率)。MS(ESI)m/z:347.4(M+H)+。
55H.制备(10R,12R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例114中所述的程序类似的方式通过用(10R,12R,14S)-14-氨基-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮代替(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈来制备(10R,12R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(10mg,34%产率)。MS(ESI)m/z:655.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),8.35(s,1H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.32-7.14(m,3H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.92(dd,J=9.7,4.8Hz,1H),3.18(br.s.,1H),2.83-2.72(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.30-2.17(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.75-1.59(m,1H),1.18(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.21min,纯度>92%。凝血因子XIa Ki=0.11nM,血浆激肽释放酶Ki=5nM。
实施例56.制备(10R,12R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例98中所述的程序类似的方式通过用如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇代替6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,12R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(6.1mg,23%产率)。MS(ESI)m/z:637.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.38(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.96-6.90(m,1H),6.41(d,J=0.7Hz,1H),5.89(dd,J=10.1,4.8Hz,1H),3.20(br.s.,1H),2.83-2.73(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.15min,纯度>97%。凝血因子XIa Ki=0.19nM,血浆激肽释放酶Ki=16nM。
实施例57.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
使用实施例45K及45L中所述的HATU、DBU偶联方法经由偶联6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.03g,0.09mmol)与(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(0.028g,0.09mmol)来制备呈固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(7mg,21%产率)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82-8.74(m,1H),8.40(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.76(d,J=2.4Hz,2H),7.68(s,2H),7.61-7.49(m,2H),7.35-7.30(m,1H),6.42(s,1H),5.96-5.88(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.04-1.89(m,1H),1.62-1.47(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.84-0.67(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.78min,纯度=98%。凝血因子XIa Ki=0.28nM,血浆激肽释放酶Ki=18nM。
实施例58.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
使用实施例45K及45L中所述的HATU、DBU偶联方法经由偶联6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(0.017g,0.06mmol)与(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(0.024g,0.06mmol)来制备呈固体的(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(8mg,22%产率)。MS(ESI)m/z=638.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(d,J=2.4Hz,2H),8.40(s,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.78-7.74(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.59(d,J=1.3Hz,3H),7.35-7.30(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.98-5.90(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.47-2.33(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.63-1.49(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.87-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.78min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=0.11nM,血浆激肽释放酶Ki=5nM。
实施例59.制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
59A.制备N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯。
向如实施例23中所述制备的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2g,7.07mmol)于MeOH(79ml)及H2O(39.3ml)中的溶液中添加OsO4(17.68ml,0.354mmol)。搅拌5-10min后,形成深褐色溶液。添加NaIO4(4.54g,21.22mmol)同时剧烈搅拌。将反应混合物在rt搅拌2h。浓缩反应混合物以除去大部分MeOH,然后用EtOAc萃取2×。用盐水洗涤合并的EtOAc相,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈深绿色油状物的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.29g,64%)。MS(ESI)m/z:285.3(M+H)+。
59B.制备(2S)-2-{[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯。
将(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(138mg,0.901mmol)溶解于MeOH中,通过PL-HCO3MP树脂柱并浓缩。添加DCE(8341μl)中的N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.667mmol),然后添加1滴AcOH。将反应混合物在rt搅拌1.5h,然后添加NaBH(OAc)3(424mg,2.002mmol)且将反应混合物在rt搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈浅绿色油状物的(2S)-2-{[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯(200mg,78%)。MS(ESI)m/z:386.1(M+H)+。
59C.制备(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯。
将(2S)-2-{[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯(200mg,0.518mmol)、(2-氨基-5-氟苯基)硼酸钾(180mg,0.777mmol)、3MK3PO4水溶液(518μl,1.555mmol)于二噁烷(2591μl)中的溶液用氩气吹扫数分钟,添加(DtBPF)PdCl2(16.89mg,0.026mmol)。将反应混合物密封且在90℃加热过夜。自反应混合物过滤出固体,用EtOAc清洗,浓缩滤液,产生深棕色粗产物,将其溶解于EtOAc中,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈浅棕色油状物的(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯(159mg,67%)。MS(ESI)m/z:461.2(M+H)+。
59D.制备(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸。
向(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸甲酯(194mg,0.421mmol)于MeOH(4200μl)中的溶液中添加2MLiOH(1000μl,2.106mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。浓缩反应混合物,用EtOAc/H2O稀释,用EtOAc(2×)及10%MeOH/DCM(2×)萃取。合并有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生呈深棕色固体的(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸(140mg,74%)。MS(ESI)m/z:447.5(M+H)+。
59E.制备N-[(10S,14S)-4-氟-10,11-二甲基-9-氧代-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在rt经由注射泵经1.5h向BOP(74.3mg,0.168mmol)及DMAP(16.42mg,0.134mmol)于DCM(66.500ml)及DMF(0.665ml)中的透明无色溶液中逐滴添加(2S)-2-{[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基](甲基)氨基}丙酸(30mg,0.067mmol)及DIEA(0.117ml,0.672mmol)于DMF(5mL)中的棕色溶液。将反应混合物搅拌过夜。添加更多的BOP(40mg),将反应混合物在rt搅拌过夜。添加MeOH以淬灭反应。浓缩反应混合物。通过反相色谱纯化,浓缩后提供呈浅黄色固体的N-[(10S,14S)-4-氟-10,11-二甲基-9-氧代-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯贰三氟乙酸盐(14mg,32%产率)。MS(ESI)m/z:429.2(M+H)+。
59F.制备(10S,14S)-14-氨基-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
向DCM(0.5mL)中的N-[(10S,14S)-4-氟-10,11-二甲基-9-氧代-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯贰三氟乙酸盐(11mg,0.017mmol)中添加TFA(0.052mL,0.670mmol)。将反应混合物在rt搅拌2.5h,浓缩。将残余物溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱,产生呈白色固体的(10S,14S)-14-氨基-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(5.5mg,100%)。
59G.制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过用(10S,14S)-14-氨基-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(5.6mg,0.017mmol)代替(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(7.6mg,49%产率)。MS(ESI)m/z:619.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.78-8.62(m,1H),7.95(br.s.,1H),7.66(s,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.60(d,J=9.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.34(d,J=6.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.75-2.53(m,2H),2.30(t,J=11.8Hz,2H),1.25(d,J=5.9Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.22min,纯度=92.5%。凝血因子XIa Ki=11nM,血浆激肽释放酶Ki=960nM。
实施例60.制备(10S,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(14.4mg,0.044mmol)及如实施例59G中所述制备的(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮来制备(10S,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(16.6mg,43%产率)。MS(ESI)m/z:637.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.26(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.62(s,1H),7.34(d,J=4.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12-7.05(m,1H),6.63(br.s.,1H),6.58(s,1H),4.33(br.s.,1H),2.87(br.s.,3H),2.74-2.51(m,2H),2.28(br.s.,2H),1.25(d,J=5.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.45min,纯度=99.1%。凝血因子XIa Ki=6nM,血浆激肽释放酶Ki=380nM。
实施例61.制备6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮。
61A.制备(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-胺。
向如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(47mg,0.150mmol)于THF(7,500μl)中的溶液中添加1M BH3·THF复合物(1500μl,1.500mmol)。将反应混合物密封且在60℃加热2h。添加MeOH,然后添加MeOH(1ml)中的1.25M HCl。将混合物密封且在60℃加热10min,然后冷却至rt。浓缩反应混合物,再次溶解于MeOH中且过滤。通过反相色谱纯化粗产物。浓缩后,将产物溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱并浓缩,产生呈无色油状物的(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-胺(7mg,16%)。MS(ESI)m/z:300.2(M+H)+。
61B.制备6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-胺(7mg,0.023mmol)及如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(7.6mg,0.023mmol)来制备6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮贰三氟乙酸盐(11mg,55%产率)。MS(ESI)m/z:608.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(br.s.,1H),8.74(d,J=5.3Hz,1H),8.46-8.36(m,1H),8.35-8.32(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.34-7.10(m,3H),6.62(s,1H),6.02(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),2.87(d,J=5.7Hz,1H),2.55(br.s.,1H),2.30-2.07(m,2H),1.79(br.s.,1H),1.59-1.43(m,1H),1.10-0.87(m,1H),0.83(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=11.0min,纯度=99.0%。凝血因子XIa Ki=5.3nM,血浆激肽释放酶Ki=960nM。
实施例62.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈盐酸盐(16.5mg,0.036mmol)及如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(11.6mg,0.036mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(13.5mg,50%)。MS(ESI)m/z:629.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.89-7.75(m,3H),7.72(s,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.02(dd,J=12.7,5.0Hz,1H),2.67(d,J=6.6Hz,1H),2.28-2.15(m,1H),2.10-1.87(m,2H),1.59-1.34(m,2H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.65(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.27min,纯度=99.1%。凝血因子XIa Ki=0.12nM,血浆激肽释放酶Ki=7.8nM。
实施例63.制备(10S,17S)-17-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2(7),3,5,18,20-六烯-9-酮。
63A.制备(10S,17S)-17-氨基-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2,4,6,18,20-六烯-9-酮。
以与实施例59F中所述的程序类似的方式通过用(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(149mg,0.901mmol)代替(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐来制备(10S,17S)-17-氨基-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2,4,6,18,20-六烯-9-酮。MS(ESI)m/z:341.5(M+H)+。
63B.制备(10S,17S)-17-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2(7),3,5,18,20-六烯-9-酮
以与实施例59G中所述的程序类似的方式通过使用(10S,17S)-17-氨基-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2,4,6,18,20-六烯-9-酮(10mg,0.029mmol)及如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(9.6mg,0.029mmol)来制备(10S,17S)-17-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2(7),3,5,18,20-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(11.5mg,44%产率)。MS(ESI)m/z:649.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.90-7.82(m,2H),7.56-7.43(m,4H),7.30(td,J=8.4,3.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.65(br.s.,1H),3.98(br.s.,1H),3.84-3.52(m,2H),3.39-3.32(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.73-2.58(m,1H),2.51-2.39(m,1H),2.26-1.99(m,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.61min,纯度=99.2%。凝血因子XIa Ki=100nM,血浆激肽释放酶Ki=4,300nM。
实施例64.制备(10R,14S)-14-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
使用45K及45L中所述的HATU、DBU偶联方法经由偶联6-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.007g,0.02mmol)与(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(0.0064g,0.02mmol)来制备呈固体的(10R,14S)-14-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(1.9mg,15%产率)。MS(ESI)m/z:656.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75-9.71(m,1H),9.22-9.18(m,1H),8.66-8.61(m,2H),7.95-7.88(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.36-7.22(m,2H),7.02-6.96(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.64-5.52(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.98-1.81(m,2H),1.50-1.22(m,2H),1.01-0.75(m,3H),-0.71至-0.78(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.73min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=1.92nM,血浆激肽释放酶Ki=156nM。
实施例65.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺盐酸盐。
用MeOH中的HCl处理如实施例89中所述制备的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。浓缩溶液且通过反相色谱纯化残余物,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/z:629.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(d,J=5.7Hz,1H),8.76(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),8.01(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.86-7.75(m,3H),7.72-7.65(m,1H),6.46(s,1H),5.91(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.28-2.15(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.67-1.49(m,2H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.79(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.10min,纯度=>99%。凝血因子XIa Ki=0.7nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例66.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
66A.制备4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向可密封的小瓶中添加4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.08g,0.267mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.072g,0.294mmol)、3M K3PO4水溶液(0.267ml,0.801mmol)及THF(2.67ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物数分钟,然后添加(DtBPF)PdCl2(8.70mg,0.013mmol)。将小瓶密封且在90℃加热。15h后,使反应混合物冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,56%产率)。MS(ESI)m/z:337.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=0.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.17(t,J=54.0Hz,1H),6.61(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
66B.制备6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,0.148mmol)于HOAc(0.742ml)及48%HBr水溶液(0.84ml,7.42mmol)中的透明溶液升温至65℃。3h后,使反应混合物冷却至rt并浓缩。将黄色残余物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。添加Et2O(3ml)并对混合物进行超声波处理。通过过滤收集固体,用Et2O(2ml)清洗,风干,产生呈白色固体的6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.03g,63%产率)。MS(ESI)m/z:323.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.61-7.27(m,5H),6.40(d,J=1.1Hz,1H)。
66C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例124D中所述的程序类似的方式通过用如实施例66B中所述制备的6-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(9.15mg,0.032mmol)代替6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.007g,31%产率)。MS(ESI)m/z:583.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(br.s.,1H),8.71(d,J=4.4Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.63-7.20(m,9H),6.39(s,1H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),3.83(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.17-1.91(m,2H),1.60-1.38(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.85-0.63(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.46min,99.6%纯度。凝血因子XIa Ki=13nM,血浆激肽释放酶Ki=900nM。
实施例67.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
67A.制备N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向二噁烷(3ml)中的如实施例38A中所述制备的{3-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]苯基}硼酸(0.36g,0.886mmol)中添加2-溴-4-(甲基磺酰基)苯胺(0.244g,0.975mmol)及Na2CO3(1.55ml,3.10mmol)。用氩气将所得反应混合物脱气10min,然后添加Pd(PPh3)4(0.051g,0.044mmol),然后在微波中将反应混合物加热至130℃并保持总计50min。用EtOAc(30ml)稀释反应混合物,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈亮黄色泡沫状物的N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.255g,68.9%)。
MS(ESI)m/z:418.3(M+H)+。
67B.制备N-[(1S)-1-(4-{5-甲磺酰基-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.255g,0.611mmol)于EtOAc(8ml)中的溶液中添加如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.073g,0.733mmol)及吡啶(0.198mL,2.443mmol)。使所得溶液冷却至0℃且添加于EtOAc中的50%溶液(0.364ml,1.221mmol)。将反应混合物在rt搅拌18h。反应不完全且添加额外量的吡啶(0.198mL,2.443mmol)及溶液(0.364ml,1.221mmol)。18h后,在饱和NaHCO3(20ml)与EtOAc(50ml)之间分配反应混合物。用EtOAc(2×20ml)萃取水层。用盐水(15ml)洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈透明油状物的N-[(1S)-1-(4-{5-甲磺酰基-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g,72%)。MS(ESI)m/z:500.6(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78-8.64(m,2H),7.98(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),7.61(br.s.,1H),7.29-7.23(m,1H),7.23-7.13(m,1H),5.85-5.65(m,2H),5.20-5.00(m,3H),4.13(q,J=7.1Hz,1H),3.16-3.01(m,4H),2.66(dq,J=13.5,6.9Hz,1H),1.48-1.39(m,9H),1.32-1.24(m,4H)。
67C.制备N-[(10R,11E,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-(4-{5-甲磺酰基-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g,0.440mmol)于DCM(44.0ml)中的溶液中添加pTsOH·H2O(0.092g,0.484mmol)且将混合物脱气10min,然后加热至40℃并保持1h。自热浴取出反应混合物并添加第二代Grubbs催化剂(0.112g,0.132mmol)且将反应混合物在40℃加热24h。使反应混合物冷却至rt且用饱和NaHCO3(20ml)淬灭并用EtOAc(3×30ml)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供呈棕色固体的N-[(10R,11E,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(81.7mg,39%)。MS(ESI)m/z:472.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77-8.66(m,1H),8.58(d,J=8.6Hz,1H),8.54-8.46(m,1H),7.98-7.83(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.37(d,J=6.8Hz,1H),5.86(ddd,J=15.2,11.3,3.9Hz,1H),4.93(dd,J=15.4,8.8Hz,1H),4.77(t,J=7.9Hz,1H),3.27-3.16(m,1H),3.06-2.99(m,3H),1.61-1.52(m,2H),1.46-1.39(m,9H),1.27-1.19(m,3H)。
67D.制备N-[(10R,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在55psi在PtO2(10mg)存在下氢化N-[(10R,11E,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.172mmol)于EtOH(4ml)中的溶液。3h后,经由硅藻土过滤反应混合物并浓缩,提供呈棕色膜状物的N-[(10R,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.83mg,102%)。MS(ESI)m/z:474.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=4.6Hz,1H),8.13(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.28-7.13(m,3H),5.83(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),3.17-2.96(m,3H),2.55(br.s.,1H),1.96(br.s.,1H),1.72-1.52(m,2H),1.43-1.24(m,9H),1.17(t,J=6.9Hz,3H),0.50-0.34(m,3H)。
67E.制备(10R,14S)-14-氨基-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮二盐酸盐。
向N-[(10R,14S)-4-甲磺酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(81mg,0.171mmol)于二噁烷(1ml)、DCM(0.5ml)及MeOH(1ml)的混合物中的溶液中添加二噁烷(1ml)中的4M HCl。3h后,浓缩反应混合物,产生(10R,14S)-14-氨基-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮二盐酸盐(80mg,105%)。MS(ESI)m/z:374.5(M+H)+。
实施例67F.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向含有如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.012g,0.040mmol)于ACN(0.3ml)中的白色混悬液的1打兰小瓶中添加HATU(0.020g,0.052mmol)及DBU(9.08μl,0.060mmol)于CH3CN(0.3ml)中的溶液。20min后,添加CH3CN(0.2ml)/DMF(0.1ml)中的(10R,14S)-14-氨基-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(15mg,0.040mmol)(已使其溶解于MeOH中且经由碱性柱过滤以产生游离碱)。将反应混合物搅拌24h。然后用DMF稀释反应混合物,过滤且浓缩。通过使用Luna 5μ30×100mm(10:90MeOH/H2O至90:10MeOH/H2O,0.1%TFA)(25%B开始,14min梯度)的反相HPLC纯化所得残余物。浓缩所需级份且冷冻干燥,提供呈粉色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(6mg,19%)。MS(ESI)m/z:664.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),8.76(d,J=5.1Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.95-7.87(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),6.47-6.35(m,1H),6.04(dd,J=12.7,5.0Hz,1H),3.28-3.20(m,3H),2.73(d,J=6.6Hz,1H),2.27(t,J=12.8Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.60-1.45(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.52min,95%纯度。凝血因子XIa Ki=11nM,血浆激肽释放酶Ki=540nM。
实施例68.制备4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯。
68A.制备4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯及4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸。
将4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.067g,0.466mmol)、(5-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.1g,0.466mmol)于ACN(1.8ml)中的混悬液用氩气吹扫数分钟。先后将2M Na2CO3水溶液(0.47ml,0.94mmol)及Pd(Ph3P)4(0.027g,0.023mmol)添加至反应混合物中。将小瓶封盖且在130℃微波处理0.5h,然后冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈无色油状物的4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.086g,66%产率)。MS(ESI)m/z:279.0(M+H)+。
68B.制备4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯。
使4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.086g,0.309mmol)于HOAc(1.54ml)及48%HBr水溶液(1.75ml,15.43mmol)中的透明溶液升温至65℃。3h后,使反应混合物冷却至rt,然后浓缩。将残余物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。添加Et2O(3ml)并对混合物进行超声波处理。通过过滤收集固体,用Et2O(2ml)清洗,风干,提供呈白色固体的4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.046g,56%产率)。MS(ESI)m/z:265.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(d,J=1.1Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),6.57(d,J=0.8Hz,1H),3.76(s,3H)。
68C.制备4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例124D中所述的程序类似的方式通过用如实施例68B中所述制备的4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(6.76mg,0.026mmol)代替6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.008g,46%产率)。MS(ESI)m/z:561.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.06(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.49(d,J=4.4Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),6.61(s,1H),6.07(d,J=8.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.71-2.62(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.16-1.92(m,2H),1.60-1.39(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.84-0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.09min,99.1%纯度。凝血因子XIa Ki=39nM,血浆激肽释放酶Ki=580nM。
实施例69.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例15中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇及如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0179g,56%产率)。
MS(ESI)m/z:620.2(M+H)+及622.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.11(d,J=0.6Hz,1H),8.80(s,1H),8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.82(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.38(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),6.39(d,J=0.8Hz,1H),5.91(dd,J=12.7,5.0Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.86(d,J=6.9Hz,3H),0.61-0.49(m,1H)。19FNMR(471MHz,DMSO-d6)δ-59.56(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.91min,纯度=99.7%。凝血因子XIa Ki=0.29nM,血浆激肽释放酶Ki=22nM。
实施例70.制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
70A.制备N-[(10R,14S)-5-甲酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向如实施例34B中所述制备的N-[(10R,14S)-5-(羟基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(41mg,0.096mmol)于DCM(964μl)中的混悬液中添加戴斯-马丁试剂(53.1mg,0.125mmol)。20min后,用DCM稀释反应混合物,用NaHCO3、盐水洗涤。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-甲酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg,76%)。MS(ESI)m/z:424.3(M+H)+。
70B.制备N-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向N-[(10R,14S)-5-甲酰基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg,0.073mmol)于DCM(1464μl)中的透明溶液中添加DAST(21.31μl,0.161mmol)。将反应混合物在rt搅拌4h。再添加30mgDAST且将反应混合物在rt搅拌过夜。然后使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(12mg,37%)。MS(ESI)m/z:446.4(M+H)+。
70C.制备(10R,14S)-14-氨基-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
在20ml小瓶中向N-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(22.28mg,0.05mmol)中添加二噁烷中的4M HCl(625μl,2.500mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h。然后浓缩反应混合物。将残余物再次溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱,浓缩,产生呈灰白色固体的(10R,14S)-14-氨基-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(18.2mg,100%)。MS(ESI)m/z:346.3(M+H)+。
70D.制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(8.63mg,0.025mmol)及如实施例18中所述制备的1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(8.2mg,0.028mmol)来制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸盐(9.5mg,51%产率)。MS(ESI)m/z:627.3(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(br.s.,1H),9.37(br.s.,1H),8.82(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),7.96(br.s.,1H),7.89-7.79(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=16.8Hz,2H),7.28-6.97(m,1H),6.53(br.s.,1H),5.90(d,J=8.5Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.23(br.s.,1H),2.00-1.78(m,2H),1.38(br.s.,2H),0.85(d,J=6.1Hz,3H),0.45(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.79min,纯度=100.0%。凝血因子XIa Ki=0.26nM,血浆激肽释放酶Ki=26nM。
实施例71.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向含有ACN(1.0mL)中的如实施例22中所述制备的6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(19mg,0.073mmol)、HATU(36mg,0.095mmol)的闪烁小瓶中添加DBU(17μl,0.110mmol)。15min后,添加DMF(1.0mL)中的如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(23mg,0.073mmol)。将所得溶液在rt搅拌3h,然后通过反相色谱(XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;流动相A:5:95ACN:H2O,含有0.1%TFA;流动相B:95:5乙腈:水,含有0.1%TFA;梯度:经14分钟20-60%B,然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min)纯化,产生(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(2.4mg,4.9%产率)。MS(ESI)m/z:557.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.13(s,1H),8.68(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.52-7.43(m,3H),7.37-7.24(m,2H),6.74(s,1H),5.99(d,J=7.9Hz,1H),3.90(s,3H),2.68-2.61(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.48-1.36(m,2H),0.87(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法B):1.83min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=350nM。
实施例72.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
实施例72A.制备3-甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。
用氩气吹扫2-溴-3-甲基苯胺(0.850g,4.6mmol)、Et3N(3.8ml,27.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2ml,13.7mmol)于二噁烷(9ml)中的溶液。添加PdCl2(PPh3)2(0.16g,0.23mmol)且使氩气再次鼓泡通过溶液。将反应容器密封且在100℃加热32h,然后冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,过滤且用水及盐水洗涤有机溶液,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,然后利用正相色谱纯化,提供呈浅黄色油状物的3-甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.696g,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(t,J=7.7Hz,1H),6.50(d,J=7.3Hz,1H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),4.80(br.s.,2H),2.46(s,3H),1.35(s,12H)。
实施例72B.制备(10R,14S)-14-氨基-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例29中所述的程序类似的方式通过用3-甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替(2-氨基苯基)硼酸来制备(10R,14S)-14-氨基-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
实施例72C.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例15中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇及(10R,14S)-14-氨基-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0095g,47%)。MS(ESI)m/z:634.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.07(m,2H),8.76(br.s.,1H),8.51(d,J=4.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.35-7.16(m,4H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.77(br.s.,1H),2.29-2.11(m,4H),1.98-1.77(m,2H),1.51-1.27(m,2H),1.01-0.70(m,4H),0.61(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=2.31min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=1.8nM,血浆激肽释放酶Ki=720nM。
实施例73.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例72中所述的程序类似的方式通过用如实施例9中所述制备的6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇代替6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0114g,57%)。MS(ESI)m/z:600.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H),8.83(br.s.,1H),8.65(s,1H),8.55(d,J=4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.32-7.17(m,4H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),6.29(s,1H),5.75(br.s.,1H),2.27-2.14(m,4H),2.03-1.78(m,2H),1.49-1.29(m,2H),1.03-0.71(m,4H),0.68-0.46(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=2.20min,96%纯度。凝血因子XIa Ki=2nM,血浆激肽释放酶Ki=580nM。
实施例74.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例70中所述的程序类似的方式通过用如实施例9中所述制备的6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(8.5mg,0.028mmol)代替1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(8.3mg,41%产率)。MS(ESI)m/z:636.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.48-8.39(m,2H),7.73-7.63(m,1H),7.58-7.34(m,5H),7.24-7.14(m,2H),7.00-6.71(m,1H),6.09(s,1H),5.66(d,J=9.2Hz,1H),2.40(br.s.,1H),1.99(t,J=11.9Hz,1H),1.75-1.55(m,2H),1.14(br.s.,2H),0.60(d,J=6.7Hz,3H),0.19(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.80min,纯度=93.0%。凝血因子XIa Ki=0.7nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例75.制备(10R,14S)-5-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
75A.制备(10R,14S)-14-氨基-5-氯-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向CH2Cl2(10mL)中的如实施例30A中所述制备的N-[(10R,14S)-5-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.134g,0.326mmol)中添加NOBF4(0.060g,0.514mmol)。将反应容器密封且在120℃微波处理30min,然后冷却至rt。浓缩反应混合物且通过反相色谱纯化残余物,然后用HCl水溶液处理。浓缩,提供(10R,14S)-14-氨基-5-氯-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0095g,9%)。MS(ESI)m/z:330.2(M+H)+。
75B.制备(10R,14S)-5-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例73中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-5-氯-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-5-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0089g,48%)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.83(br.s.,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=4.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.25(s,1H),5.83(d,J=8.8Hz,1H),2.56(br.s.,1H),2.15(t,J=12.2Hz,1H),1.90-1.74(m,2H),1.31(br.s.,2H),0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.34(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.97min,93%纯度。凝血因子XIa Ki=1.0nM,血浆激肽释放酶Ki=100nM。
实施例76.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺。
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺在如实施例43中所述合成(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈期间作为副产物分离。MS(ESI)m/z:663.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.64(m,5H),7.49(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.43(s,1H),5.99(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.67(d,J=6.4Hz,1H),2.21(t,J=12.8Hz,1H),2.10-1.89(m,2H),1.59-1.37(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.87min,纯度=99.0%。凝血因子XIa Ki=0.44nM,血浆激肽释放酶Ki=36nM。
实施例77.制备4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸。
向如实施例68中所述制备的4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.005g,7.41μmol)于THF(1ml)中的溶液中添加2NLiOH(0.019ml,0.037mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h,然后添加1N NaOH(0.030ml,0.030mmol),然后添加几滴MeOH。在rt搅拌3h后,用1N HCl中和反应混合物并浓缩。通过反相色谱纯化,提供呈白色固体的4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸三氟乙酸盐(1.54mg,31%产率)。MS(ESI)m/z:547.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.44(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.56(s,1H),6.09(dd,J=12.4,4.5Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.13-1.91(m,2H),1.59-1.38(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.79-0.59(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.53min,98.4%纯度。凝血因子XIa Ki=500nM。
实施例78.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
78A.制备N-[(10R,14S)-5,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
使氩气鼓泡通过20打兰小瓶中的N-[(10R,14S)-5-溴-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.074g,0.156mmol)、CH3B(OH)2(0.0187g,0.312mmol)、3M K3PO4(0.15ml,0.468mmol)及THF(1.5ml)数分钟且添加(DtBPF)PdCl2(0.010g,0.016mmol)。将反应容器密封且在60℃加热16h,然后添加更多的CH3B(OH)2(0.020g)及C3H9B3O3(0.030g)。将反应混合物在80℃加热4h,然后冷却至rt。先后利用正相色谱及反相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.040g,49%)。MS(ESI)m/z:410.1(M+H)+。
78B.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例67中所述的程序类似的方式通过使用如实施例78A中所述制备的N-[(10R,14S)-5,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯及如实施例15B中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.011g,33%)。MS(ESI)m/z:634.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.65(d,J=5.3Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.44(s,1H),5.94(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.73-2.61(m,J=4.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.35-2.21(m,1H),2.11-1.89(m,2H),1.57-1.41(m,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.85-0.58(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.04min,90%纯度。凝血因子XIa Ki=0.42nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例79.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例78B中所述的程序类似的方式通过使用如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0059g,19%)。MS(ESI)m/z:600.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.65(d,J=5.3Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.44(s,1H),5.94(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.73-2.61(m,J=4.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.35-2.21(m,1H),2.11-1.89(m,2H),1.57-1.41(m,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.85-0.58(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.42min,90%纯度。凝血因子XIa Ki=0.56nM,血浆激肽释放酶Ki=45nM。
实施例80.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
80A.制备6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-醇。
以与实施例3中所述的程序类似的方式通过用(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(0.1g,0.766mmol)代替(3-氯-2-氟苯基)硼酸来制备6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-醇(25mg,15%)。MS(ESI)m/z:221.0(M+H)+。
80B.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例45K中所述制备的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(9.21mg,0.025mmol)及6-(3-氯-2-甲基苯基)嘧啶-4-醇(6.1mg,0.028mmol)来制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(11mg,64%产率)。MS(ESI)m/z:572.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.80(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.62(d,J=4.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.57-7.45(m,3H),7.42-7.29(m,4H),7.28-7.03(m,1H),6.47(s,1H),5.96(d,J=8.8Hz,1H),3.60(s,3H),2.67(br.s.,1H),2.34(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.05-1.86(m,2H),1.42(br.s.,2H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),0.42(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.65min,纯度=99.0%。凝血因子XIa Ki=275nM,血浆激肽释放酶Ki=5,600nM。
实施例81.制备(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
81A.制备4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺。
在氮气气氛下将2-溴-4-甲基苯胺(3g,16.12mmol)、二(频哪醇)二硼(6.14g,24.19mmol)、KOAc(4.07g,41.4mmol)添加至DMSO(9mL)中,然后将溶液用氩气吹扫10min。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.395g,0.484mmol)并将所得混悬液在80℃搅拌过夜。在DCM与水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,然后通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化,产生呈透明油状物的4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.52g,94%产率),其在静置时固化为白色固体。
MS(ESI)m/z:152.3(M-C6H10+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.55(d,J=8.1Hz,1H),4.60(br.s.,2H),2.23-2.20(m,3H),1.38-1.32(m,12H)。
81B.制备2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺。
向配备有回流冷凝器的含有DME(42.9mL)、EtOH(5.36mL)的RBF(250mL)中添加4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.55g,10.72mmol)、4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.5g,10.72mmol)及2M Na2CO3(5.36mL,10.72mmol)。将混合物用氩气吹扫10min,然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.876g,1.072mmol)且在90℃加热反应混合物。2h后,用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并浓缩,产生棕色油状物。通过使用庚烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化粗产物,产生呈固体的2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(670mg,29%)。MS(ESI)m/z:216.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ8.79(d,J=1.1Hz,1H),7.33(d,J=1.4Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),5.68(br.s.,2H),4.03(s,3H),2.29(s,3H)。
81C.制备4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶。
在0℃向2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-甲基苯胺(0.670g,3.11mmol)于ACN(44.5mL)中的透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.627mL,4.67mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.614mL,4.67mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。4.5h后,添加Cu2O(0.045g,0.311mmol)。几分钟后,在rt使3,3,3-三氟丙-1-炔(0.293g,3.11mmol)气体鼓泡到深绿色溶液中。1h后,用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过使用庚烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化粗产物,产生呈固体的4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶(941mg,90%)。MS(ESI)m/z:336.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.45(s,2H),6.58(s,1H),3.97(s,3H),2.53(s,3H)。
81D.制备6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
使4-甲氧基-6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶(0.941g,2.81mmol)于AcOH(14.03mL)及48%HBr水溶液(15.88mL,140mmol)中的透明黄色溶液升温至85℃。3h后,使反应混合物冷却至rt并浓缩。将黄色胶状物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。添加Et2O(3mL)并对混合物进行超声波处理且过滤。用Et2O(5mL)清洗固体,抽吸风干过夜,提供呈浅黄色固体的6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.609g,67.5%产率)。MS(ESI)m/z:322.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.90(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J=0.7Hz,1H),7.57-7.40(m,3H),6.51(d,J=0.9Hz,1H),2.53(s,3H)。
81E.制备(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐
以与实施例129类似的方式使用6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(37mg,60%)。MS(ESI)m/z:600(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.14(s,1H),8.81(br.s.,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),7.68(s,2H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.56(t,J=9.2Hz,2H),7.49-7.39(m,3H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.90(d,J=9.2Hz,1H),3.55(d,J=5.8Hz,1H),2.65-2.61(m,1H),2.47(s,3H),2.19(t,J=12.1Hz,1H),1.98-1.91(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.43-1.33(m,2H),0.83(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.72min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=0.63nM,血浆激肽释放酶Ki=66nM。
实施例82.制备(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例129类似的方式使用如实施例81D中所述制备的6-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈来制备(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(7.9mg,42%)。MS(ESI)m/z:625(M+H)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.16(s,1H),8.82(br.s.,1H),8.65(d,J=4.6Hz,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.48(br.s.,1H),6.34(s,1H),3.52-3.38(m,2H),2.64(br.s.,1H),2.48(s,3H),2.25-2.16(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.44-1.34(m,2H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.45-0.34(m,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.82min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=1.9nM,血浆激肽释放酶Ki=176nM。
实施例83.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例7中所述制备的6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如实施例37中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(6mg,21%产率)。
MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.00(s,1H),9.00(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.88-7.70(m,5H),7.69(s,1H),7.61(d,J=1.1Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.44(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.03(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.25-2.11(m,1H),2.09-1.83(m,2H),1.59-1.36(m,2H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.70-0.47(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.34min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=1.4nM,血浆激肽释放酶Ki=92nM。
实施例84.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
84A.制备N-[(10R,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将MeOH(1mL)中的如实施例30B中所述制备的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.059g,0.113mmol)、1,10-菲咯啉(0.004g,0.023mmol)、CuI(0.002g,0.011mmol)、Cs2CO3(0.074g,0.226mmol)密封且在110℃加热16h,然后冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化所得粗产物,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.035g,73%产率)。
MS(ESI)m/z:426.08(M+H)+。
84B.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述的程序类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-5-甲氧基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.031g,52%)。
MS(ESI)m/z:616.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.67(d,J=5.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.84(d,J=0.9Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.54(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.07(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.86(d,J=2.6Hz,1H),6.39(d,J=0.4Hz,1H),5.97(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.14-1.96(m,2H),1.62-1.47(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.46min,98%纯度。凝血因子XIa Ki=5.1nM,血浆激肽释放酶Ki=190nM。
实施例85.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
在0℃向(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.029g,0.040mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加BBr3(0.008ml,0.079mmol)。使反应混合物升温至rt且在rt搅拌16h。用MeOH淬灭反应混合物,进行反相色谱纯化,提供呈浅黄色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0091g,32%)。MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.65(d,J=5.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(dd,J=3.7,1.8Hz,2H),7.79-7.73(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.57(dd,J=5.4,1.7Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.39(s,1H),5.93(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.34(tt,J=12.7,3.9Hz,1H),2.15-1.94(m,2H),1.63-1.46(m,2H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.74(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.44min,99%纯度。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=6nM。
实施例86.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
86A.制备N-[(10R,14S)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向实施例41D中制备的(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(20mg,0.044mmol)于THF(1470μl)中的溶液中添加Et2O中的3MMeMgBr(588μl,1.76mmol)。使混合物缓慢升温至rt且搅拌3天。通过添加饱和NH4Cl淬灭反应混合物且用EtOAc(2×)萃取溶液。用盐水洗涤有机相,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过反相色谱纯化纯化残余物,产生呈无色固体的N-[(10R,14S)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(9.3mg,37.2%产率)。MS(ESI)m/z:454.2(M+H)+。
86B.制备(10R,14S)-14-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向N-[(10R,14S)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(9.3mg,0.016mmol)于DCM(1mL)中的透明无色溶液中添加TFA(0.063mL,0.819mmol)。将反应混合物在rt搅拌2h。然后浓缩反应混合物。将残余物再次溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱,除去溶剂,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(6mg,100%)。MS(ESI)m/z:354.3(M+H)+。
86C.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(5.7mg,0.016mmol)及如实施例15中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(5.5mg,0.016mmol)来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(7mg,54%产率)。MS(ESI)m/z:678.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84-8.79(m,2H),8.65(d,J=5.3Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.58(d,J=1.1Hz,2H),7.54(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.40(s,1H),6.43(s,1H),5.95(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.32-2.20(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.57(s,6H),1.54-1.43(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.69(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.94min,纯度=100.0%。凝血因子XIa Ki=0.66nM,血浆激肽释放酶Ki=28nM。
实施例87.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
87A.制备4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(2g,8.49mmol)及对甲苯磺酸单水合物(1.937g,10.18mmol)于ACN(424ml)中的混悬液中添加CuBr2(0.190g,0.849mmol)。添加亚硝酸叔丁酯(1.346ml,10.18mmol),然后添加四丁基溴化铵(5.47g,16.97mmol)。将溶液在rt搅拌2h。在DCM与水之间分配混合物并分离各层。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈黄色固体的4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(2.0g,76%产率)。
MS(ESI)m/z:299.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=1.1Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=2.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.04(d,J=1.3Hz,1H),4.05(s,3H)。
87B.制备4-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
将(5-氟吡啶-3-基)硼酸(56.4mg,0.401mmol)及Na2CO3(53.1mg,0.501mmol)合并于二噁烷(2mL)及水(0.75mL)中。用氩气吹扫混悬液,然后添加Pd(PPH3)4(38.6mg,0.033mmol)、[1,1’-联苯]-2-基二环己基膦(47mg,0.134mmol)及4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(100mg,0.334mmol)。将混合物在90℃加热过夜。使反应混合物冷却至rt且在EtOAc与水之间分配并分离各层。用盐水洗涤有机层并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈橙色固体的4-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(20mg,19%产率)。MS(ESI)m/z:316.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=0.9Hz,1H),8.40(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.16(m,1H),6.48(d,J=1.1Hz,1H),3.95(s,3H)。
87C.制备6-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-醇。
根据实施例15B中针对制备6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇所述的程序通过用4-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶代替4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-甲氧基嘧啶来制备6-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-醇(20mg,105%产率)。
MS(ESI)m/z:302.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(br.s.,1H),8.29-8.18(m,1H),8.08(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),6.35(s,1H)。
87D.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈贰三氟乙酸盐。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例87C中所述制备的6-(5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基)嘧啶-4-醇及如实施例37中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈贰三氟乙酸盐(10mg,38%产率)。
MS(ESI)m/z:605.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=2.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.77(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.71(s,1H),7.66-7.60(m,3H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),6.35(d,J=0.7Hz,1H),5.99(dd,J=12.4,4.7Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.07-1.87(m,2H),1.57-1.34(m,2H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.66(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.21min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=90nM,血浆激肽释放酶Ki=4,400nM。
实施例88.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
88A.制备2-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯三氟乙酸盐。
将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.046g,0.227mmol)、Cu(0.014g,0.227mmol)、CuI(0.0086g,0.045mmol)于经氩气脱气的DMSO(1mL)中的溶液用氩气吹扫且再次填充(3×)。将反应容器密封且在55℃加热10min。然后添加0.5ml经氩气脱气的DMSO中的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.0473g,0.091mmol)且将反应混合物在55℃加热16h。使反应混合物冷却至rt,然后过滤以收集呈固体的粗物质,然后通过反相色谱纯化该粗物质,提供呈白色固体的2-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯三氟乙酸盐(0.012g,21%)。MS(ESI)m/z:518.4(M+H)+。
88B.制备N-[(10R,14S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
向2-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酸乙酯三氟乙酸盐(0.012g,0.019mmol)于EtOH(0.5mL)中的溶液中添加NaBH4(0.0036g,0.095mmol)且在rt搅拌反应混合物。30min后,向反应混合物中添加一滴MeOH中的1.25M HCl,通过反相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(0.008g,71%)。MS(ESI)m/z:476.4(M+H)+。
88C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述的程序类似的方式通过用N-[(10R,14S)-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐代替N-[(10R,14S)-5,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0051g,46%)。MS(ESI)m/z:666.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.77(d,J=5.5Hz,1H),8.39(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.70-7.63(m,3H),7.48(d,J=1.3Hz,1H),6.41(s,1H),5.98(dd,J=12.4,4.7Hz,1H),3.98(t,J=13.2Hz,2H),2.78-2.66(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.64-1.46(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.72(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.15min,99%纯度。凝血因子XIa Ki=5.4nM,血浆激肽释放酶Ki=120nM。
实施例89.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例114中所述的程序类似的方式通过用如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈代替(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(3.81mg,14%产率)。MS(ESI)m/z:611.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.75(d,J=5.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.89(s,1H),7.85-7.71(m,4H),7.66(d,J=6.2Hz,2H),7.55(d,J=4.6Hz,1H),6.37(s,1H),6.00(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),2.76-2.63(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.13-1.88(m,2H),1.60-1.38(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.66(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.19min,纯度>99%。凝血因子XIa Ki=0.12nM,血浆激肽释放酶Ki=8nM。
实施例90.制备2-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酰胺三氟乙酸盐。
90A.制备N-[(10R,14S)-5-(氨甲酰基二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
将2-溴-2,2-二氟乙酰胺(0.083g,0.479mmol)、Cu(0.030g,0.479mmol)、CuI(0.018g,0.096mmol)于DMSO(1mL)中的溶液用氩气(3×)吹扫并回填。将反应容器密封且在55℃加热10min。添加0.5ml经氩气脱气的DMSO中的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.096mmol)并将反应容器密封且在55℃加热16h。使反应混合物冷却至rt且过滤。通过反相色谱纯化所收集的固体,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-(氨甲酰基二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(8mg,14%)。MS(ESI)m/z:489.4(M+H)+。
90B.制备2-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酰胺三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述的程序类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-5-(氨甲酰基二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯来制备2-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酰胺三氟乙酸盐(0.0025g,23%)。MS(ESI)m/z:679.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.70-7.64(m,1H),7.60-7.55(m,2H),6.40(d,J=0.9Hz,1H),6.02(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.78-2.66(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.14-1.92(m,2H),1.63-1.42(m,2H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.23min,95%纯度。凝血因子XIaKi=7.1nM,血浆激肽释放酶Ki=260nM。
实施例91.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-乙炔基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
91A.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-碘-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述的程序类似的方式通过使用如实施例30B中所述制备的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-碘-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.013g,41%)。MS(ESI)m/z:712.2(M+H)+。
91B.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-乙炔基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向DMF(1mL)中的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-碘-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.007g,9.83μmol)、CuI(0.001g,4.91μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.0003g,0.491μmol)中添加Et3N(0.004ml,0.029mmol),然后添加乙炔基三甲基甲硅烷(0.003g,0.029mmol),然后在rt搅拌5h。将KF(0.010g,0.172mmol)添加至反应混合物中并在rt继续搅拌16h。过滤反应混合物以收集粗产物,通过反相色谱纯化该粗产物,提供呈白色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-乙炔基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0052g,72%)。MS(ESI)m/z:610.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.70-7.55(m,3H),7.50-7.46(m,1H),7.40-7.36(m,1H),6.38(s,1H),6.03(dd,J=12.3,4.4Hz,1H),3.70(s,1H),2.76-2.65(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.61-1.42(m,2H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.67min,99%纯度。凝血因子XIa Ki=8.9nM,血浆激肽释放酶Ki=660nM。
实施例92.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
92A.制备N-[(1S)-1-[5-(2-氨基-4-氰基苯基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向DMSO(25ml)中的如实施例26中所述制备的N-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.44mmol)及(2-氨基-4-氰基苯基)硼酸盐酸盐(0.97g,4.89mmol)中添加3M K3PO4水溶液(3.2ml,9.78mmol)。将所得溶液用氩气(3×)吹扫且再次填充,添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.200g,0.244mmol)且将反应混合物用氩气吹扫并回填,封盖且在90℃加热3h。使反应混合物冷却至rt且用EtOAc稀释反应混合物,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈浅黄色固体的N-[(1S)-1-[5-(2-氨基-4-氰基苯基)吡啶-3-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g,90%)。MS(ESI)m/z:365.2(M+H)+。
92B.制备N-[(1S)-1-(5-{4-氰基-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向(S)-(1-(5-(2-氨基-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g,2.195mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.330g,3.29mmol)及吡啶(0.53mL,6.59mmol)。使溶液冷却至0℃且添加(50%于EtOAc中)(2.79g,4.39mmol)。使溶液逐渐升温至rt且在rt搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物,用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的EtOAc相,经MgSO4干燥,利用正相色谱纯化,提供((S)-1-(5-(4-氰基-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.87g,89%)。MS(ESI)m/z:447.4(M+H)+。
92C.制备N-[(10R,11E,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
用氩气将CH2Cl2(200ml)中的((S)-1-(5-(4-氰基-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.87g,1.948mmol)及pTsOH(0.389g,2.046mmol)脱气,在40℃在氩气下加热30min。然后添加10ml经氩气脱气的DCM中的第二代Grubbs催化剂(0.662g,0.779mmol)且将反应混合物在40℃加热16h,然后冷却至rt。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物。分离DCM相且用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。利用正相色谱纯化,产生呈浅黄色固体的N-[(10R,11E,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.124g,15%)。MS(ESI)m/z:419.3(M+H)+。
92D.制备N-[(10R,14S)-5-(氨基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
在氩气下向N-[(10R,11E,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.124g,0.296mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加PtO2(0.027g,0.119mmol)。将溶液用H2(3×)吹扫并回填,然后在rt在氢气气囊下搅拌。2h后,将4ml DMSO添加至反应混合物中且在氩气下过滤混悬液。利用反相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-(氨基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(0.123g,64%)。MS(ESI)m/z:425.4(M+H)+。
92E.制备N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
向N-[(10R,14S)-5-(氨基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(76mg,0.116mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.049mL,0.349mmol),然后添加戴斯-马丁试剂(198mg,0.466mmol)。在rt搅拌溶液。1h后,用Na2S2O3水溶液及饱和NaHCO3水溶液淬灭反应,用DCM中的10%MeOH萃取,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。先后利用正相色谱及反相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(14mg,22%)。
92F.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例78B中所述的程序类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-5-氰基-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(0.0067g,两步34%)。MS(ESI)m/z:645.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J=0.7Hz,1H),8.83(d,J=1.5Hz,1H),8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),7.92-7.85(m,3H),7.80-7.75(m,2H),7.72-7.68(m,1H),6.47(s,1H),5.75(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),2.56-2.44(m,2H),2.27-2.16(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.57-1.40(m,2H),1.30-1.17(m,1H),1.13(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.79min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=0.24nM,血浆激肽释放酶Ki=24nM。
实施例93.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
93A.制备N-[(10R,14S)-5-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将如实施例30B中所述制备的N-[(10R,14S)-5-碘-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(346mg,0.664mmol)、喹啉-8-醇(38.5mg,0.265mmol)、CuI(25mg,0.133mmol)、KOH(223mg,3.98mmol)于水(2.2ml)及DMSO(2.2ml)中的溶液在100℃加热16h,然后冷却至rt。将(Boc)2O(218mg,1mmol)及1ml THF添加至反应混合物中且在rt搅拌4h。用EtOAc稀释反应混合物,用水及盐水洗涤,浓缩并利用正相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-5-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,44%)。MS(ESI)m/z:412.3(M+H)+。
93B.制备N-[(10R,14S)-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
将DMF(1mL)中的N-[(10R,14S)-5-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(33mg,0.080mmol)、C2ClF2NaO2(31mg,0.200mmol)、Cs2CO3(52mg,0.160mmol)在100℃加热4h,然后冷却至rt。过滤反应混合物并浓缩。利用反相色谱纯化粗产物,提供N-[(10R,14S)-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(8mg,17%)。MS(ESI)m/z:462.1(M+H)+。
93C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(1.6mg,两步15%)。MS(ESI)m/z:652.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.73-7.64(m,2H),7.60(s,1H),7.41(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.19-6.76(m,2H),6.40(s,1H),6.02(dd,J=12.4,4.5Hz,1H),2.41-2.28(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.61(br.s.,1H),1.45-1.32(m,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),1.08-0.90(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.83min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=100nM,血浆激肽释放酶Ki=4,000nM。
实施例94.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例16中所述制备的6-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇及如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0117g,32%产率)。
MS(ESI)m/z:602.1(M+H)+及604.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.80(s,1H),8.78-8.76(m,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.86(d,J=2.5Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.19(t,J=54.2Hz,1H),7.15(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.26(d,J=0.8Hz,1H),5.85-5.79(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.35-1.24(m,2H),0.76(d,J=6.9Hz,3H),0.42-0.25(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.11min,纯度=99.8%。凝血因子XIa Ki=0.46nM,血浆激肽释放酶Ki=30nM。
实施例95.制备(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例21中所述制备的6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇及如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0168g,45%产率)。MS(ESI)m/z:620.1(M+H)+及622.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.89(s,1H),8.82-8.79(m,1H),8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.02(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.58(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.36-7.12(m,2H),6.63(s,1H),5.94-5.87(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.44-1.31(m,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.52-0.32(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.20min,纯度=99.9%。凝血因子XIa Ki=0.16nM,血浆激肽释放酶Ki=13nM。
实施例96.制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例18中所述制备的1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈及如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(0.0098g,29%产率)。
MS(ESI)m/z:577.1(M+H)+及579.1(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.87(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.50-7.40(m,3H),7.23(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),6.54(d,J=0.8Hz,1H),5.93-5.86(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.28-2.19(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.44-1.32(m,2H),0.84(d,J=6.9Hz,3H),0.50-0.35(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.13min,纯度=99.6%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=12nM。
实施例97.制备(10R,14S)-14-{5-氯-4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
97A.制备5-氯-6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇。
向6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(53mg,0.182mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加NCS(26.7mg,0.200mmol)。2h后,添加DMF(0.5mL)。将反应混合物在60℃加热过夜。浓缩反应混合物。通过正相色谱纯化,产生呈透明玻璃状物的5-氯-6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(32mg,54%产率)。MS(ESI)m/z:326.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J=1.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.90(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.79(d,J=1.1Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,1.5Hz,1H)。
97B.制备(10R,14S)-14-{5-氯-4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用5-氯-6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇及如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-甲腈来制备(10R,14S)-14-{5-氯-4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(10mg,27%产率)。MS(ESI)m/z:629.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07-8.96(m,1H),8.72(dd,J=7.9,5.1Hz,1H),8.33-8.14(m,1H),7.90(dd,J=8.7,7.8Hz,1H),7.84-7.68(m,4H),7.66-7.56(m,2H),7.47(td,J=4.5,1.8Hz,1H),6.02(ddd,J=17.0,12.4,5.0Hz,1H),2.68(br.s.,1H),2.29-2.14(m,1H),2.08(dt,J=8.4,4.3Hz,1H),1.99-1.84(m,1H),1.59-1.33(m,2H),0.95(dd,J=6.9,2.5Hz,3H),0.65(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.00min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=2nM,血浆激肽释放酶Ki=50nM。
实施例98.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例114中所述的程序类似的方式通过用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇代替6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐(4.64mg,29%产率)。MS(ESI)m/z:629.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMF)δ10.17(s,1H),9.06(s,1H),8.75(d,J=4.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.96(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.82-7.74(m,2H),7.60(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.08(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),2.28(t,J=12.7Hz,1H),1.98(d,J=12.8Hz,2H),1.57-1.40(m,2H),1.28(br.s.,1H),0.90(d,J=7.0Hz,3H),0.58(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.97min,纯度>99%。凝血因子XIa Ki=0.26nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例99.制备2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸。
99A.制备2-{[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯。
向如实施例93A中所述制备的N-[(10R,14S)-5-羟基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(64mg,0.156mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加溴乙酸甲酯(26mg,0.171mmol)及Cs2CO3(63mg,0.194mmol)。将反应混合物在rt搅拌16h,然后用EtOAc稀释,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。利用正相色谱纯化,提供呈浅黄色固体的2-{[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯(72mg,96%)。MS(ESI)m/z:484.2.(M+H)+。
99B.制备2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述类似的方式通过使用2-{[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯来制备2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯三氟乙酸盐(6.5mg,两步15%)。MS(ESI)m/z:674.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.72(d,J=5.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.72-7.65(m,3H),7.13(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.95(d,J=2.6Hz,1H),6.44(s,1H),5.86(dd,J=12.3,4.2Hz,1H),3.84(s,2H),2.46(t,J=7.4Hz,1H),2.37(t,J=12.9Hz,1H),2.26-2.13(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.60-1.46(m,1H),1.35(d,J=18.7Hz,2H),1.27(d,J=7.0Hz,2H),1.15(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.07min,99%纯度。
99C.制备2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸三氟乙酸盐。
向2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸甲酯三氟乙酸盐(5mg,6.34μmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加1N NaOH水溶液(0.10mL,0.10mmol)且将反应混合物在rt搅拌3天。向反应混合物中添加少量DMF且通过反相色谱纯化所得溶液,提供呈白色固体的2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸三氟乙酸盐(3.7mg,75%产率)。MS(ESI)m/z:660.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.48(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.93(d,J=2.5Hz,1H),6.40(d,J=0.6Hz,1H),5.96(dd,J=12.5,4.3Hz,1H),4.79(s,2H),2.40-2.31(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.57-1.40(m,2H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),1.07-0.95(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.07min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=90nM,血浆激肽释放酶Ki=4,900nM。
实施例100.制备N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺。
100A.制备N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-5-[(三氟乙酰氨基)甲基]-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐。
向如实施例92D中所述制备的N-[(10R,14S)-5-(氨基甲基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(51mg,0.078mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Et3N(0.033mL,0.234mmol)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(13mg,0.094mmol)。将溶液在rt搅拌16h。浓缩溶液。利用反相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-5-[(三氟乙酰氨基)甲基]-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(30mg,60%产率)。MS(ESI)m/z:521.6。
100B.制备N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺三氟乙酸盐。
以与实施例79中所述类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-5-[(三氟乙酰氨基)甲基]-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐来制备N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺三氟乙酸盐(9.5mg,两步24%)。MS(ESI)m/z:711.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91-8.87(m,1H),8.80-8.75(m,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.78-7.60(m,3H),7.49(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.33(d,J=1.5Hz,1H),6.38(d,J=0.7Hz,1H),5.71(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),4.59-4.53(m,2H),2.61-2.46(m,2H),2.31-2.16(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.60-1.33(m,3H),1.25(br.s.,1H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.45min,95%纯度。凝血因子XIa Ki=1.3nM,血浆激肽释放酶Ki=110nM。
实施例101.制备(10R,14S)-5-(氨基甲基)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向MeOH(0.5mL)中的N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺三氟乙酸盐(8.5mg,10.30μmol)中添加1N NaOH水溶液(0.1mL,0.10mmol)且在rt搅拌溶液。4h后,通过反相色谱纯化反应混合物,提供呈白色固体的(10R,14S)-5-(氨基甲基)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(4.0mg,42%产率)。MS(ESI)m/z:615.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.60(d,J=1.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.30(t,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.68-7.60(m,2H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),6.42(d,J=0.7Hz,1H),5.74(dd,J=12.8,3.5Hz,1H),4.25(s,2H),2.55-2.43(m,2H),2.28-2.17(m,1H),1.84(dt,J=8.6,5.7Hz,1H),1.70-1.49(m,2H),1.34(d,J=19.4Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=5.40min,90%纯度。凝血因子XIa Ki=7.9nM,血浆激肽释放酶Ki=630nM。
实施例102.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
102A.制备(S)-(1-(5-(2-氨基苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
将如通过实施例26制备的(S)-(1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g,1.53mmol)、(2-氨基苯基)硼酸(0.23g,1.68mmol)及2M Na2CO3(3.06mL,6.11mmol)添加至二噁烷(8.83mL)中且用氩气气流吹扫10min。添加Pd(PPh3)4(0.088g,0.076mmol)并将混合物在120℃辐照30min。在EtOAc与水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,提供(S)-(1-(5-(2-氨基苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯,其用于接下来的反应。MS(ESI)m/z:340.1(M+H)+。
102B.制备((S)-1-(5-(2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向EtOAc(5.10mL)中的(S)-(1-(5-(2-氨基苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.519g,1.529mmol)中添加EtOAc(1mL)中的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.230g,2.294mmol)。然后添加(50%EtOAc)(1.820ml,3.06mmol)及吡啶(0.371mL,4.59mmol)。搅拌过夜后,用饱和NaHCO3(100mL)及EtOAc(100mL)分配反应混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,提供((S)-1-(5-(2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.565g,88%)。MS(ESI)m/z:422.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3-d)δ8.61(d,J=1.9Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),7.56(t,J=2.1Hz,1H),7.43(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.21(d,J=4.4Hz,2H),5.81-5.66(m,2H),5.21-5.15(m,2H),5.08-5.01(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.63-2.49(m,2H),1.56(s,4H),1.43(br.s.,9H)。
102C.制备N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向((S)-1-(5-(2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(565mg,1.34mmol)于DCM(335mL)中的溶液中添加pTsOH·H2O(268mg,1.407mmol)。在40℃加热混合物同时使氩气鼓泡通过1h。添加第二代Grubbs催化剂(455mg,0.536mmol)并在40℃在氩气下继续搅拌。2h后,使反应混合物冷却至rt且在氩气下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物。分离有机相,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化粗残余物,产生期望产物(527mg,100%)。MS(ESI)m/z:394.2(M+H)+。
102D.制备N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将PtO2(0.030g,0.134mmol)添加至N-[(10R,11E,14S)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.527g,1.34mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中且经受H2气氛(55psi)。4h后,经由硅藻土垫过滤出催化剂且浓缩滤液。产物用于接下来的反应。MS(ESI)m/z:396.5(M+H)+。
102E.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
在rt将TFA(2.065mL,26.8mmol)添加至N-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.530g,1.34mmol)于DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中。1h后,将反应混合物浓缩至干燥且用饱和NaHCO3中和。用CHCl3/IPA(3:1)溶液(3×)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩,产生期望产物,其用于接下来的反应。MS(ESI)m/z:296.1(M+H)+。
102F.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有实施例15中制备的6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.023g,0.068mmol)于ACN(1.830mL)中的白色混悬液的小瓶中添加HATU(0.033g,0.088mmol)及DBU(0.015ml,0.102mmol)。30min后,添加DMF(1.0mL)中的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.020g,0.068mmol)。将所得溶液在rt搅拌过夜。通过反相色谱(Luna Axia C18 5μ 30×100mm柱;10分钟梯度;溶剂A:20%MeOH-80%H2O-0.1%TFA;溶剂B:90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA)纯化粗反应混合物且冻干,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(5.4mg,10%)。MS(ESI)m/z:620(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90-8.83(m,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.63-7.52(m,2H),7.39(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),6.52-6.42(m,1H),5.79(d,J=9.2Hz,1H),2.60-2.44(m,2H),2.22(d,J=9.5Hz,1H),1.89-1.77(m,1H),1.54(d,J=7.0Hz,2H),1.30-1.06(m,4H)。分析型HPLC(方法X)RT=5.78min,92%纯度。凝血因子XIaKi=0.2nM,血浆激肽释放酶Ki=15nM。
实施例103.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
103A.制备2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-氟苯胺盐酸盐。
将(2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g,1.547mmol)添加至MeOH(1mL)中且用二噁烷中的4M HCl(7.74ml,30.9mmol)处理并搅拌过夜。浓缩反应混合物且在高真空下将残余物进一步干燥3h,产生呈白色固体的2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-氟苯胺盐酸盐(0.390g,97%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.42(m,1H),7.42-7.32(m,2H),3.78(s,4H),0.98(s,6H)。
103B.制备(S)-(1-(5-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
将如针对实施例26所述制备的(S)-(1-(5-溴吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.485g,1.484mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-氟苯胺盐酸盐(0.385g,1.484mmol)及2M Na2CO3水溶液(2.97mL,5.93mmol)添加至二噁烷(8.58mL)中且用氩气气流吹扫10min。添加Pd(PPh3)4(0.086g,0.074mmol)并将混合物在120℃辐照30min。在EtOAc与水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。粗(S)-(1-(5-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯未经进一步纯化即用于接下来的反应。MS(ESI)m/z:358.1(M+H)+。
103C.制备((S)-1-(5-(5-氟-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
在0℃向EtOAc(4.94ml)中的(S)-(1-(5-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.530g,1.483mmol)中添加EtOAc(1mL)中的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.223g,2.224mmol)。添加(50%于EtOAc中)(1.765mL,2.97mmol)及吡啶(0.360ml,4.45mmol)。18h后,用饱和NaHCO3(100mL)及EtOAc(100mL)分配反应混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层且干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化残余物,产生呈油状物的((S)-1-(5-(5-氟-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(583mg,89%)。MS(ESI)m/z:440(M+H)+。
103D.制备N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
向DCM(335.00mL)中的((S)-1-(5-(5-氟-2-((R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基)苯基)吡啶-3-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg,1.320mmol)中添加pTsOH(264mg,1.386mmol)且在40℃加热溶液同时使氩气鼓泡通过溶液。1h后,添加第二代Grubbs催化剂(448mg,0.528mmol)并继续加热。2h后,使反应混合物冷却至rt且在氩气下搅拌。18h后,用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物。分离有机相,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过使用己烷及EtOAc作为洗脱剂的正相色谱纯化粗残余物,产生呈棕色油状物的N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(468mg,86%)。
MS(ESI)m/z:412(M+H)+。
103E.制备N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将PtO2(0.026g,0.114mmol)添加至N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.468g,1.137mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中且经受H2气氛(55psi)。经由硅藻土垫过滤出催化剂且浓缩滤液,产生N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:414(M+H)+。
103F.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
在rt将TFA(1.751mL,22.73mmol)添加至N-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.470g,1.137mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中。1h后,浓缩反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液中和。用CHCl3/IPA(3:1)溶液(3×)萃取混合物。经MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩,产生呈棕色油状物的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.30g,84%)。MS(ESI)m/z:314(M+H)+。
103G.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有如针对实施例15所述制备的6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.022g,0.064mmol)于ACN(1.725mL)中的白色混悬液的小瓶中添加HATU(0.032g,0.083mmol)及DBU(0.014mL,0.096mmol)。30min后,添加DMF(1mL)中的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.020g,0.064mmol)。搅拌18h后,通过反相色谱(LunaAxia C18 5μ30×100mm柱;10分钟梯度;溶剂A:20%ACN-80%H2O-0.1%TFA;溶剂B:80%ACN-20%H2O-0.1%TFA)纯化粗反应混合物且冻干,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(6.9mg,13.7%)。MS(ESI)m/z:638.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.37(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.35(s,1H),5.63(dd,J=12.9,3.4Hz,1H),2.43-2.28(m,3H),2.15-2.04(m,1H),1.70(dd,J=9.9,3.5Hz,1H),1.48-1.36(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,4H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.40min,95%纯度。凝血因子XIa Ki=0.22nM,血浆激肽释放酶Ki=32nM。
实施例104.制备(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例54中所述的程序类似的方式通过用实施例54B中的2-溴-3-氯苯胺代替2-氯-3,4-二氟苯胺(0.31g,1.88mmol)且通过用如实施例9、实施例54H中所述制备的6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇代替如实施例7中所述制备的6-(3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。MS(ESI)m/z:622.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.95(br.s.,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.39-8.32(m,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42(br.s.,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),6.40(d,J=0.7Hz,1H),5.94(d,J=9.9Hz,1H),2.40(br.s.,1H),2.21-1.98(m,2H),1.57(br.s.,2H),1.32-1.13(m,1H),0.98(d,J=5.7Hz,3H),0.69(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.53min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.63nM,血浆激肽释放酶Ki=190nM。
实施例105.制备(10R,14S)-3-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例54中所述的程序类似的方式通过使用如实施例15、实施例54H中所述制备的2-溴-3-氯苯胺及6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-3-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
MS(ESI)m/z:654.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(br.s.,1H),8.84(s,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,2H),7.40(br.s.,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=0.7Hz,1H),6.00-5.88(m,1H),2.39(br.s.,1H),2.18-1.97(m,2H),1.56(br.s.,2H),1.22(br.s.,1H),0.98(d,J=5.9Hz,3H),0.68(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=10.25min,纯度=99.7%。凝血因子XIa Ki=0.41nM,血浆激肽释放酶Ki=200nM。
实施例106.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
106A.制备N-[(1S)-1-(2-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向闪烁小瓶中添加2-((5-((甲氧基羰基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-负离子(916mg,1.681mmol)、K2CO3(845mg,6.11mmol)、水(2.55mL)及二噁烷(10.200mL)且将混合物加热至65℃并保持1h。使混合物冷却至环境温度并添加如实施例27中所述制备的(S)-(1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.528mmol)。通过鼓泡氩气吹扫反应混合物。添加呈固体的三环己基膦四氟硼酸盐(56.3mg,0.153mmol)及Pd(OAc)2(17.15mg,0.076mmol)且将混合物加热至70℃过夜并冷却至rt过周末。将反应混合物脱气且再添加27mg配体及8mg Pd(OAc)2。将反应混合物在85℃加热5h。用水/EtOAc稀释反应混合物,分离各相且用EtOAc再次萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。使用硅胶色谱纯化粗产物,产生呈灰白色泡沫状物的N-[(1S)-1-(2-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(573mg,91%)。MS(ESI)m/z:413.1(M+H)+。
106B.制备N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
以与实施例45F至45H中所述的程序类似的方式通过用N-[(1S)-1-(2-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(1S)-1-(4-{2-氨基-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z:469.2(M+H)+。
106C.制备N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯
向N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.021mmol)于CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.082mL,1.067mmol)。将反应混合物在rt搅拌30min,然后浓缩。将残余物再次溶解于MeOH中,通过NaHCO3柱并浓缩以除去溶剂,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(8mg,100%)。MS(ESI)m/z:369.5。
106D.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(8mg,0.022mmol)及如实施例4中所述制备的6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇(5.3mg,0.022mmol)来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(6.3mg,37%产率)。MS(ESI)m/z:549.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),8.78(d,J=6.2Hz,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.79(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.60(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.71(s,1H),5.84-5.75(m,1H),3.84-3.80(m,3H),2.73(t,J=5.8Hz,1H),2.58-2.29(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.72-1.41(m,2H),1.18-0.97(m,4H)。分析型HPLC(方法A):RT=5.89min,纯度=99.5%。凝血因子XIa Ki=1.3nM,血浆激肽释放酶Ki=19nM。
实施例107.制备(10R,14S)-4-氟-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
使用实施例45K及45L中所述的HATU、DBU偶联方法经由偶联6-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇(0.007g,0.02mmol)及(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(0.0065g,0.02mmol)来制备呈固体的(10R,14S)-4-氟-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.5mg,4%产率)。MS(ESI)m/z:634.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77-8.75(m,1H),8.70-8.62(m,1H),8.43-8.35(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36-7.24(m,3H),6.46-6.42(m,1H),5.97-5.76(m,1H),3.96(s,3H),2.57-2.40(m,2H),2.35-2.18(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.57-1.37(m,2H),1.16-1.06(m,3H),0.44-0.36(m,1H)2.21-2.12(m,1H),2.00-1.72(m,1H),1.46-1.30(m,2H),0.92-0.74(d,3H),0.46-0.21(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=11.3min,纯度=95%。凝血因子XIa Ki=142nM,血浆激肽释放酶Ki=1,400nM。
实施例108.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
108A.制备N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
以与实施例28C类似的方式用N-[(1S)-1-(2-溴吡啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备呈透明膜的N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(59mg,68%)。MS(ESI)m/z:412.5(M+H)+。
108B.制备(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
在55psi在EtOH(10ml)中在PtO2(15mg)存在下氢化N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(0.059g,0.143mmol)。总计8h后,经由硅藻土过滤反应混合物且浓缩滤液,产生53mg褐色泡沫状物。将泡沫状物在微波中在MeOH(1ml)/水(4ml)中加热至150℃并保持30min。浓缩反应混合物且在EtOAc/DCM中吸收残余物,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,产生呈透明膜状物的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(44mg,98%)。MS(ESI)m/z:314.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J=5.1Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),7.27(d,J=3.5Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),4.04(dd,J=9.4,4.3Hz,1H),2.53-2.36(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.60-1.37(m,5H),1.20-1.12(m,3H)。
108C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(8mg,29%)。MS(ESI)m/z:604.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=5.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),8.03(d,J=1.3Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.59-7.47(m,2H),7.36(dd,J=5.7,1.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.30(d,J=0.7Hz,1H),5.61(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),2.57-2.43(m,1H),2.37-2.22(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.42-1.27(m,2H),1.16(br.s.,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.81min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.21nM,血浆激肽释放酶Ki=13nM。
实施例109.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例108类似的方式使用如实施例9中所述的6-[5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇来制备呈白色固体的(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.167g,40.2%)。进行进一步手性HPLC色谱(柱:IC,30×250mm,5微米;流动相:30%MeOH/70%CO2;流动条件:85ml/min,150巴,40℃),提供呈主要非对映异构体的标题化合物。MS(ESI)m/z:638.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J=0.9Hz,1H),8.66(d,J=5.7Hz,1H),8.38(s,1H),7.90(d,J=2.2Hz,2H),7.82-7.75(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.58(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.39-7.25(m,2H),7.21(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),6.50(d,J=0.7Hz,1H),5.75(dd,J=12.9,3.9Hz,1H),2.56(t,J=6.5Hz,1H),2.39(dd,J=8.0,3.4Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.68-1.54(m,1H),1.44(d,J=8.8Hz,1H),1.33(br.s.,1H),1.13(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.62min,纯度=98%。
实施例110.制备N-[(10R,14S)-14-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
使用实施例45K及45L中所述的程序通过偶联6-(5-(二氟甲氧基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮与N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备N-[(10R,14S)-14-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。MS m/z=725.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.89(m,1H),9.76-9.73(m,1H),9.22-9.20(m,1H),8.87-8.83(m,1H),8.56-8.52(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.40-7.31(m,2H),6.43-6.40(m,1H),5.96-5.81(m,1H),3.70(s,3H),2.24-2.15(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.69(m,1H),1.46-1.29(m,2H),0.87-0.77(d,3H),0.45-0.22(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.8min,纯度=96%。凝血因子XIa Ki=14nM。
实施例111.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
111A.制备(10R,14S)-14-氨基-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
根据实施例54B中所述的程序通过用2-溴-3-氟苯胺代替2-氯-3,4-二氟苯胺且然后按照实施例54C中所述的程序来制备(10R,14S)-14-氨基-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮。
111B.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例135中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(0.030g,0.097mmol)来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.05g,76%产率)。MS(ESI)m/z:638.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.63(d,J=5.3Hz,1H),7.89(d,J=2.2Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.60(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.23(td,J=9.1,1.0Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.43(d,J=0.7Hz,1H),5.96(dd,J=12.4,5.0Hz,1H),2.63-2.52(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.81(t,J=12.5Hz,1H),1.53-1.41(m,1H),1.35-1.19(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.85-0.68(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-62.54(s),-77.68(s),-117.05(s)。分析型HPLC(方法A):RT=10.04min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=0.17nM,血浆激肽释放酶Ki=28nM。
实施例112.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
112A.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例30中所述的程序类似的方式通过用如实施例106B中所述制备的N-[(10R,14S)-5-[(甲氧基羰基)氨基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。MS(ESI)m/z:469.2(M+H)+。
112B.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(12.3mg,0.038mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(10.7mg,38%产率)。MS(ESI)m/z:611.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J=5.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.39-8.35(m,1H),8.13(s,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.46(dd,J=5.6,1.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.69(dd,J=12.5,4.4Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.40-2.14(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.55-1.38(m,2H),1.18(br.s.,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.61min,纯度=99.4%。凝血因子XIa Ki=0.22nM,血浆激肽释放酶Ki=19nM。
实施例113.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用如实施例15中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(12.3mg,0.038mmol)及6-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈三氟乙酸盐(12.6mg,42%产率)。MS(ESI)m/z:645.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(d,J=0.7Hz,1H),8.75(d,J=5.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.08(d,J=1.1Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.78-7.72(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.39(dd,J=5.6,1.7Hz,1H),6.47-6.41(m,1H),5.69(dd,J=12.7,4.3Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.56-1.37(m,2H),1.29-1.11(m,1H),1.03(d,J=7.0Hz,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=8.42min,纯度=97.9%.;凝血因子XIa Ki=0.19nM,血浆激肽释放酶Ki=15nM。
实施例114.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例126中所述的程序类似的方式通过用(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈(其以与如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈类似的方式制备)代替(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈三氟乙酸盐(9.08mg,29%产率)。MS(ESI)m/z:611.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.49(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),6.35(s,1H),6.02(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),2.75-2.65(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.59-1.40(m,2H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.60(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.18min,纯度>99%。凝血因子XIa Ki=0.8nM,血浆激肽释放酶Ki=26nM。
实施例115.制备N-[(10R,14S)-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
使用实施例45K及45L中所述的程序通过偶联6-(5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮与N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备N-[(10R,14S)-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。MSm/z=689.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.88(m,1H),9.82-9.76(m,1H),9.09-9.05(m,1H),8.81-8.76(m,1H),8.55-8.50(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,3H),7.29-7.23(m,1H),6.38-6.33(m,1H),5.92-5.83(m,1H),3.90(s,3H),3.71-3.64(s,3H),2.69-2.59(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.44-1.29(m,2H),0.88-0.78(d,3H),0.46-0.28(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.75min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.47nM,血浆激肽释放酶Ki=47nM。
实施例116.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
116A.制备4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氧代庚-6-烯酸乙酯。
向Boc-2-烯丙基甘氨酸(8g,37.2mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐份添加CDI(7.23g,44.6mmol)且将反应混合物在rt搅拌过夜,产生(1-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液。在另一个RBF中在0℃经由注射泵向THF(20ml)中的3-乙氧基-3-氧代丙酸(7.37g,55.8mmol)中逐滴添加THF中的2M iPrMgCl(55.8ml,112mmol),然后使反应混合物升温至rt,然后搅拌1h。然后使溶液冷却至0℃,然后经由套管添加在0℃冷却的(1-(1H-咪唑-1-基)-1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液。使反应混合物升温至rt并搅拌16h。然后用1N HCl水溶液中和反应混合物。用Et2O(3×100ml)萃取所得溶液,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。利用正相色谱纯化,提供呈白色固体产物的4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(6.55g,62%)。MS(ESI)m/z:308.1(M+Na)+。
116B.制备N-[1-(6-羟基嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
在200ml RBF中在rt向NaOMe(25wt%于MeOH中)(22.30g,103mmol)中添加乙酸甲脒(5.37g,51.6mmol),然后添加如实施例116A中所述制备的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(10g,36.9mmol)。将反应混合物在rt搅拌2天,然后浓缩以除去MeOH,然后添加饱和NH4Cl水溶液。通过添加1N HCl水溶液将pH调节至pH 7-8。用DCM将溶液萃取数次且用盐水洗涤合并的DCM相,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈浅黄色固体的N-[1-(6-羟基嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.44g,35%)。MS(ESI)m/z:266.4(M+H)+。
116C.制备N-[1-(6-氯嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
将甲苯(64.8ml)中的如实施例116B中所述制备的N-[1-(6-羟基嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.44g,12.97mmol)及N,N-二乙基苯胺(4.15ml,25.9mmol)冷却至0℃,添加PCl3(3.64ml,38.9mmol)且将溶液加热至100℃并在100℃搅拌30min。然后冷却至rt,用Et2O稀释,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。使用正相色谱纯化,提供呈浅黄色固体的N-[1-(6-氯嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2.77g,75%)。(ESI)m/z:284.4(M+H)+。
116D.制备N-[1-(6-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
以与实施例28B中所述类似的方式通过用N-[1-(6-氯嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯代替N-[(1S)-1-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯来制备N-[1-(6-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(172mg,两步37%)。
116E1及116E2.制备N-[(10R,11E)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯。
将N-[1-(6-{5-氟-2-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯基}嘧啶-4-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(172mg,0.390mmol)、pTsOH(82mg,0.430mmol)于EtOAc(100mL)中的溶液加热至75℃同时使氩气鼓泡通过溶液。15min后,添加第二代Grubbs催化剂(133mg,0.156mmol)且将溶液在75℃在氩气下搅拌36h。使反应混合物冷却至rt。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。分离有机相且用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。先后利用正相色谱及反相色谱纯化,提供呈快速洗脱异构体的116E1N-[(10R,11E)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(8mg,5%)(ESI)m/z:413.5(M+H)+;及呈缓慢洗脱异构体的116E2N-[(10R,11E)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯(6mg,4%)(ESI)m/z:413.5(M+H)+。
116F.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例78B中所述的程序类似的方式通过用自实施例116E1以两步制备的(10R)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮代替(10R,14S)-14-氨基-4,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0035g,39%)。MS(ESI)m/z:639.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.21(d,J=1.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.85(d,J=0.8Hz,1H),7.96(d,J=1.4Hz,1H),7.93(d,J=2.5Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.68(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),6.47(d,J=0.8Hz,1H),6.05(dd,J=12.2,5.1Hz,1H),2.77(br.s.,1H),2.32-2.23(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.66-1.54(m,2H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.11min,99%纯度。凝血因子XIa Ki=1.0nM,血浆激肽释放酶Ki=96nM。
实施例117.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
117A.制备1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙-1-酮。
用氩气吹扫4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.173g,0.578mmol)、CsF(0.351g,2.310mmol)于DCE(3mL)中的溶液。添加Pd(PPh3)4(0.033g,0.029mmol)及1-(三甲基甲硅烷基)乙酮(0.165mL,1.155mmol)。使氩气鼓泡通过溶液,然后将反应容器密封且在75℃加热2天。然后使溶液冷却至rt并添加1ml己烷。经由硅藻土垫过滤反应混合物,用10mlEtOAc清洗,过滤并浓缩。使用正相色谱纯化,提供1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙-1-酮(0.057g,38%产率)。MS(ESI)m/z:263.08(M+H)+。
117B.制备N’-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯基}乙氧基甲酰肼。
向1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)乙酮(0.057g,0.217mmol)、肼甲酸乙酯(0.022g,0.217mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加2滴浓HCl,然后将溶液在75℃加热2h。浓缩反应混合物,产生呈固体的N’-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯基}乙氧基甲酰肼。MS(ESI)m/z:349.4(M+H)+。
117C.制备4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶。
向小瓶中的N’-{1-[4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]乙烯基}乙氧基甲酰肼(0.076g,0.217mmol)中添加SCl2(0.32ml,4.34mmol)且将溶液在rt搅拌30min,然后在60℃加热1h。然后使溶液冷却至rt。向反应混合物中添加MeOH,然后浓缩溶液。使用反相色谱纯化,提供呈黄色固体的4-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3-噻二唑(0.017g,26%产率)。MS(ESI)m/z:305.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.82(d,J=1.1Hz,1H),4.02(s,3H)。
117D.制备6-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇。
向AcOH(2ml)中的4-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)-1,2,3-噻二唑(0.059g,0.194mmol)中添加48%HBr水溶液(1.1ml,9.68mmol)。将溶液在85℃加热1h,然后冷却至rt。浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生呈灰白色固体的6-(5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.053g,94%产率)。MS(ESI)m/z:291.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.27(d,J=0.7Hz,1H)。
117E.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例129中所述的程序类似的方式通过使用6-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]嘧啶-4-醇及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0022g,47%)。MS(ESI)m/z:587.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.16(s,1H),8.84(s,1H),8.63(d,J=4.9Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.52-7.39(m,2H),7.35-7.20(m,2H),6.35(s,1H),5.89(d,J=9.2Hz,1H),2.60(br.s.,1H),2.20(br.s.,1H),2.01-1.78(m,2H),1.36(br.s.,2H),0.83(d,J=7.0Hz,3H),0.39(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.74min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=2.7nM,血浆激肽释放酶Ki=330nM。
实施例118.制备(10R,14R)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例116F中所述的程序类似的方式通过使用自实施例116E2以两步制备的(10R)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮来制备(10R,14R)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0049g,34%)。MS(ESI)m/z:639.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.20(d,J=1.1Hz,1H),8.86(d,J=0.5Hz,1H),8.74(s,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),7.81-7.78(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.39-7.34(m,2H),6.50(d,J=0.8Hz,1H),5.99(dd,J=12.4,4.4Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,3H),1.05-0.91(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.92min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=30nM,血浆激肽释放酶Ki=2,000nM。
实施例119.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向含有如实施例22中所述制备的6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.014g,0.054mmol)于ACN(1ml)中的混悬液的小瓶(4ml)中添加HATU(0.027g,0.071mmol)及DBU(0.012ml,0.081mmol)。在另一个烧瓶中将如实施例29中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮二盐酸盐(0.020g,0.054mmol)溶解于MeOH(2mL)中,通过NaHCO3柱(StratoSpheres SPE;500mg,0.90mmol负载)且浓缩滤液。30min后,在rt添加DMF(1.0ml)中的游离碱性胺。3h后,通过反相色谱(柱:XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;流动相A:5:95乙腈:水,含有10mM乙酸铵;流动相B:95:5乙腈:水,含有10mM乙酸铵;梯度:经35分钟25-70%B,然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min)纯化粗混合物,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(10mg,29.9%)。MS(ESI)m/z:578.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.13(s,1H),8.66(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.51-7.40(m,4H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.98(d,J=8.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.65(br.s.,1H),2.36-2.28(m,1H),1.98(br.s.,2H),1.42(br.s.,2H),0.86(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C):1.59min,纯度=99%。凝血因子XIa Ki=100nM,血浆激肽释放酶Ki=4,900nM。
实施例120.制备N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
向含有如实施例22中所述制备的6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.013g,0.050mmol)于ACN(1ml)中的混悬液的小瓶(4ml)中添加HATU(0.025g,0.065mmol)及DBU(0.011ml,0.075mmol)。在另一个烧瓶中将如实施例45J中所述制备的N-[(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯贰三氟乙酸盐(0.000g,0.050mmol)溶解于MeOH(2mL)中,通过NaHCO3柱(StratoSpheres SPE;500mg,0.90mmol负载)且浓缩滤液。30min后,在rt添加DMF(1.0ml)中的游离碱性胺。3h后,通过反相色谱(柱:XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;流动相A:5:95乙腈:水,含有10mM乙酸铵;流动相B:95:5乙腈:水,含有10mM乙酸铵;梯度:经35分钟25-70%B,然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min)纯化粗混合物,产生呈白色固体的N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(14.1mg,38.6%)。MS(ESI)m/z:612(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.81(s,1H),9.13(s,1H),8.61(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J=1.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.53-7.43(m,3H),7.41-7.36(m,2H),6.73(s,1H),5.98(d,J=7.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.59(s,3H),2.35-2.28(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.49-1.39(m,2H),0.86(d,J=6.7Hz,3H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.52min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=14nM,血浆激肽释放酶Ki=180nM。
实施例121.制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
121A.制备(10S,14S)-14-氨基-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
将Fe2(C2O4)3·6H2O(882mg,1.823mmol)溶解于水(40mL)中且用氩气(3×)吹扫溶液。添加(646mg,1.823mmol),然后添加N-[(10R,11E,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-14-基]氨基甲酸叔丁酯于ACN(30mL)中的溶液。向所得溶液中逐份添加NaBH4(184mg,4.86mmol)。2h后,用28%-30%NH4OH水溶液(15ml)淬灭反应混合物,然后用200ml DCM萃取且用盐水洗涤合并的有机相,经MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过反相色谱纯化残余物,然后用DCM中的TFA处理并浓缩,产生(10S,14S)-14-氨基-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(87mg,25%产率)。MS(ESI)m/z:332.3(M+H)+。
121B.制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例45K及45L中所述的程序类似的方式通过用(10S,14S)-14-氨基-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮代替(9S,13S)-13-氨基-10-氟-3,9-二甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮来制备(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(11.5mg,37%产率)。MS(ESI)m/z:622.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.36-7.23(m,2H),6.40(s,1H),6.31-6.21(m,1H),5.42-5.22(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.37-2.20(m,2H),1.85-1.68(m,1H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.69-0.43(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=11.53min,纯度=>99%;
实施例122.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-N,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
向(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸盐(10mg,0.013mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加MeNH2·HCl(5.4mg,0.08mmol)、DIEA(0.016mL,0.094mmol)、HOBT(4.1mg,0.027mmol)及EDC(5.2mg,0.027mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。通过反相色谱纯化反应混合物,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-N,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酰胺三氟乙酸盐(6.72mg,65%产率)。
MS(ESI)m/z:643.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.57(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.05(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.98(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.14-1.94(m,2H),1.62-1.45(m,2H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.67(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.41min,纯度=>98%。凝血因子XIa Ki=0.42nM,血浆激肽释放酶Ki=50nM。
实施例123.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈。
向含有如实施例22中所述制备的6-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)嘧啶-4-醇(0.0069g,0.027mmol)于ACN(1ml)中的混悬液的小瓶(4ml)中添加HATU(0.013g,0.035mmol)及DBU(0.006ml,0.040mmol)。在另一个烧瓶中将如实施例30中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈二盐酸盐(0.0105g,0.027mmol)溶解于MeOH(2mL)中,通过NaHCO3柱(StratoSpheres SPE;500mg,0.90mmol负载)且浓缩滤液。30min后,在rt添加DMF(1.0ml)中的游离碱性胺。3h后,通过反相色谱(柱:XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;流动相A:5:95乙腈:水,含有10mM乙酸铵;流动相B:95:5乙腈:水,含有10mM乙酸铵;梯度:经35分钟25-70%B,然后在100%B保持5分钟;流速:20mL/min)纯化粗混合物,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(7.1mg,39.2%)。
MS(ESI)m/z:564.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.15-9.07(m,1H),8.70(d,J=4.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.69(m,3H),7.52-7.38(m,2H),6.72(s,1H),5.96(d,J=7.6Hz,1H),3.87(s,2H),2.65(br.s.,1H),2.29(br.s.,1H),2.05-1.88(m,2H),1.42(d,J=10.1Hz,2H),0.85(d,J=6.7Hz,3H),0.47(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.70min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=570nM,血浆激肽释放酶Ki=6,000nM。
实施例124.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
124A.制备4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(1.0g,4.24mmol)及pTsOH·H2O(0.969g,5.09mmol)于ACN(212ml)中的黄色混悬液中添加CuBr2(0.095g,0.42mmol)。黄色混悬液变为绿色混悬液。然后逐滴添加亚硝酸叔丁酯(0.673ml,5.09mmol),产生透明绿色溶液。然后添加四丁基溴化铵(2.74g,8.49mmol)且反应混合物变为深棕色/黑色溶液。2h后,添加水(200ml),产生黄绿色混悬液。用DCM(2×)萃取反应混合物。合并有机层且用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.495g,38.9%产率)。MS(ESI)m/z:299.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=1.1Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),4.05(s,3H)。
124B.制备4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向微波管中添加4-(2-溴-5-氯苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.08g,0.27mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.072g,0.29mmol)、3M K3PO4(0.27ml,0.80mmol)及THF(2.67ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物数分钟且添加(DtBPF)PdCl2(8.70mg,0.013mmol)。将小瓶密封且在90℃加热15h,然后使反应混合物冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,55.6%产率)。MS(ESI)m/z:337.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=0.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.17(t,J=54.0Hz,1H),6.61(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H)。
124C.制备6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇。
使4-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.05g,0.15mmol)于HOAc(0.74ml)及48%HBr水溶液(0.84ml,7.42mmol)中的透明溶液升温至65℃并保持3h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。将黄色胶状物溶解于EtOAc中,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。添加Et2O(3ml)且对混合物进行超声波处理,产生混悬液。通过过滤收集固体,用Et2O(2ml)清洗,抽吸风干,提供呈白色固体的6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.03g,62.6%产率)。MS(ESI)m/z:323.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.61-7.27(m,5H),6.40(d,J=1.1Hz,1H)。
124D.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例150中所述的程序类似的方式通过使用6-(5-氯-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.017g,55.4%产率)。MS(ESI)m/z:619.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.19(m,9H),6.41(s,1H),6.02(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.72-2.60(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.13-1.90(m,2H),1.59-1.37(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.85-0.65(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.63(s),-96.05(s),-116.22(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.68min,99.5%纯度。凝血因子XIa Ki=0.11nM,血浆激肽释放酶Ki=780nM。
实施例125.制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)。
125A.制备(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体A)。
以与实施例133D及133E中所述的程序类似的方式通过用N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体A)代替N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)(二者都如180B中所述制备)来制备(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体A)。MS(ESI)m/z:328.2(M+H)+。
125B.制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)。
以与实施例150中所述的程序类似的方式使用如实施例16中所述制备的6-(5-氯-2-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.015g,0.046mmol)及(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体A)(0.015g,0.046mmol)来制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)(0.021g,60.4%产率)。MS(ESI)m/z:634.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.52(t,J=1.4Hz,1H),7.87(d,J=2.2Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.37(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.00(t,J=54.0Hz,1H),6.32(d,J=0.4Hz,1H),5.93(dd,J=12.7,3.2Hz,1H),2.42-2.29(m,3H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.62-1.50(m,1H),1.27-1.11(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.7(s),-114.39(s),-116.32(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.77min,98.9%纯度。凝血因子XIa Ki=90nM,血浆激肽释放酶Ki=4,400nM。
实施例126.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐。
126A.制备4-氨基-3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯。
在100mL烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(1.0g,4.35mmol)、(二羟基硼基)硼酸(1.169g,13.04mmol)、第二代XPhos预催化剂(0.034g,0.043mmol)、XPHOS(0.04g,0.087mmol)。用隔片将小瓶封盖,用氩气(3×)吹扫。向溶液中添加经脱气的EtOH(43.5ml)且将反应混合物搅拌2min。然后添加KOAc(1.28g,13.0mmol)并将溶液在75℃加热2h。添加经脱气的K2CO3水溶液(7.24ml,13.04mmol),然后添加(S)-(1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.23g,4.35mmol)于EtOH(2mL)中的溶液。将溶液在75℃加热2h,然后在rt保持16h。浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中,用水及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色泡沫状物的4-氨基-3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯(717mg,41%产率)。MS(ESI)m/z:398.5(M+H)+。
126B.制备3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯。
向EtOAc(18ml)中的4-氨基-3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯(0.717g,1.80mmol)、如实施例2中所述制备的(R)-2-甲基丁-3-烯酸(0.235g,2.35mmol)中添加吡啶(0.44ml,5.41mmol)。使反应混合物在氩气下冷却至0℃且逐滴添加丙烷膦酸酐(2.15ml,3.61mmol)。然后使反应混合物逐渐升温至rt且搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc反萃取水层且用盐水洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥,过滤,浓缩。通过正相色谱纯化残余物,提供呈白色泡沫状物的3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯(740mg,86%产率)。MS(ESI)m/z:480.2(M+H)+。
126C.制备(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-4-甲酸甲酯。
向3-{2-[(1S)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁-3-烯-1-基]吡啶-4-基}-4-[(2R)-2-甲基丁-3-烯酰氨基]苯甲酸甲酯(0.717g,1.495mmol)于DCM(100ml)中的溶液中添加pTsOH·H2O(0.313g,1.645mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30min,然后升温至40℃且在40℃搅拌40min同时使氩气气流鼓泡通过溶液。在另一个烧瓶中将第二代Grubbs催化剂(0.38g,0.449mmol)添加至3ml经脱气的DCM中。将深酒红色溶液逐滴添加至反应混合物中。将所得透明浅棕色溶液在40℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至rt,用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色固体。通过正相色谱纯化残余物,提供呈棕色泡沫状物的(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-4-甲酸甲酯(270mg,40%产率)。MS(ESI)m/z:452.5(M+H)+。
126D.制备(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯。
用氩气吹扫EtOAc(12ml)中的(10R,11E,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,11,15,17-七烯-4-甲酸甲酯(270mg,0.60mmol)且添加PtO2(13.7mg,0.06mmol)。将溶液用H2吹扫数分钟且将反应混合物在H2下搅拌过夜。然后经由硅藻土过滤溶液,用DCM清洗。浓缩滤液,产生粗固体。通过正相色谱纯化,提供呈浅棕色固体的(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯(231mg,85%产率)。MS(ESI)m/z:454.6(M+H)+。
126E.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐。
向(10R,14S)-14-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯(231mg,0.51mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(1.2mL,15.4mmol)。将反应混合物在rt搅拌2h。浓缩反应混合物,产生(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(294mg,100%产率)。MS(ESI)m/z:354.2(M+H)+。
126F.制备(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯。
将(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(58mg)溶解于MeOH中,通过PL-HCO3MPSPE 500mg/6ml管,用MeOH清洗且浓缩滤液,产生呈游离碱的(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯(46mg,95%产率)。MS(ESI)m/z:354.2(M+H)+。
126G.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐。
在2打兰小瓶中向ACN(0.8ml)中的如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(29.6mg,0.096mmol)中添加HATU(47.6mg,0.125mmol),然后添加DBU(22μl,0.144mmol)。添加DBU后,溶液变为透明黄棕色且将反应混合物在rt搅拌30min。将(10R,14S)-14-氨基-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯(34mg,0.096mmol)溶解于DMF(0.8ml)中并添加至反应混合物中且在rt搅拌过夜。通过反相色谱纯化反应混合物,产生呈米色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(59.5mg,81%产率)。
MS(ESI)m/z:644.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.70(d,J=5.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.64-7.55(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,1H),5.93(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.77-2.65(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.58-1.41(m,2H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.60(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=9.35min,纯度=>99%。凝血因子XIa Ki=3.6nM,血浆激肽释放酶Ki=120nM。
实施例127.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸盐。
向(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯三氟乙酸盐(52mg,0.069mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加1NNaOH(1mL,1.0mmol)。将溶液在rt搅拌16h。用1N HCl酸化溶液且用EtOAc萃取所得溶液。用盐水洗涤有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过反相色谱纯化残余物,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸三氟乙酸盐(27.5mg,53%产率)。MS(ESI)m/z:630.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.70(d,J=5.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.64-7.55(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,1H),5.93(dd,J=12.5,5.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.77-2.65(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.58-1.41(m,2H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.60(br.s.,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.85min,纯度=>99%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=40nM。
实施例128.制备(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有如实施例4中所述制备的6-(3-氯-2,6-二氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.021g,0.064mmol)于ACN(0.53ml)中的白色混悬液的1打兰小瓶中添加HATU(0.032g,0.083mmol)及DBU(0.024ml,0.160mmol)。在rt搅拌所得透明黄色溶液。5min后,添加如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.020g,0.064mmol)于DMF(0.53ml)中的溶液且在rt搅拌所得亮黄色溶液。22h后,用MeOH(0.5mL)稀释反应混合物。通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后产生呈白色固体的(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.023g,55%产率)。MS(ESI)m/z:539.1(M+H)+及541.0(M+2+H)+。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.70(d,J=5.0Hz,1H),7.79(d,J=0.8Hz,1H),7.63(ddd,J=9.1,8.3,5.5Hz,1H),7.47(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.40(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.30(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.15(td,J=9.1,1.9Hz,1H),6.66(d,J=0.5Hz,1H),6.06(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.71-2.63(m,1H),2.31(tt,J=12.6,4.0Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.58-1.41(m,2H),0.97(d,J=6.9Hz,3H),0.81-0.64(m,1H)。19FNMR(471MHz,CD3OD)δ-77.59(s),-114.77(d,J=4.3Hz),-115.49(d,J=4.3Hz),-116.26(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.99min,纯度=99.9%。凝血因子XIa Ki=48nM,血浆激肽释放酶Ki=570nM。
实施例129.制备(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)。
129A.制备2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙氧基]丙酸叔丁酯。
向N-[(1S)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g,4.18mmol)于DCM(13.9ml)中的透明浅黄色溶液中添加四丁基硫酸氢铵(0.355g,1.046mmol)及2-溴丙酸叔丁酯(2.187g,10.46mmol)。然后添加50%NaOH(6.70ml,84mmol)并剧烈搅拌两相混合物且混合物变为亮黄色。1.5h后,添加额外的2-溴丙酸叔丁酯(2.187g,10.46mmol)。再过2.5h后,终止反应并在水与DCM之间分配且分离各层。经MgSO4干燥有机层,过滤并浓缩,产生透明黄色液体。通过正相色谱纯化,产生呈透明无色油状物的2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙氧基]丙酸叔丁酯(1.24g,71%产率)。MS(ESI)m/z:415.2(M+H)+。
129B.制备2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯。
将含有二噁烷(14.5ml)中的2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(4-氯吡啶-2-基)丙氧基]丙酸叔丁酯(1.20g,2.89mmol)、(2-氨基-5-氟苯基)硼酸(1.34g,8.68mmol)、3M K3PO4水溶液(2.89ml,8.68mmol)的厚壁螺纹单颈烧瓶用氩气吹扫且再次填充(3×)。添加(DtBPF)PdCl2(0.094g,0.145mmol),将烧瓶用氩气吹扫且再次填充(3×),然后用特氟龙螺帽将其密封。将烧瓶加热至65℃。3h后,终止反应且使其冷却至rt。在EtOAc与水之间分配反应混合物并分离各层。用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色泡沫状物。通过正相色谱纯化,产生呈灰白色泡沫状物的2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯(0.771g,54%产率)。MS(ESI)m/z:490.3(M+H)+。
129C.制备2-[(3S)-3-氨基-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丙氧基]丙酸叔丁酯叁三氟乙酸盐。
向2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯(0.696g,1.42mmol)于DCM(11.9mL)中的透明无色溶液中逐滴添加TFA(2.1mL)。在rt搅拌所得亮黄色溶液。1.5h后,终止反应且浓缩反应混合物,产生黄色残余物。用DCM稀释残余物并浓缩。重复该操作(2×),产生呈黄橙色粘性油状物的2-[(3S)-3-氨基-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丙氧基]丙酸叔丁酯叁三氟乙酸盐(1.04g,100%产率)。MS(ESI)m/z:390.2(M+H)+。
129D.制备2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯。
向含有2-[(3S)-3-氨基-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]丙氧基]丙酸叔丁酯叁三氟乙酸盐(1.04g,1.422mmol)及N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(0.354g,1.422mmol)的烧瓶中添加DMF(14.2ml),产生透明橙色溶液。然后添加许尼希碱(1.24ml,7.11mmol)且在rt搅拌所得透明黄色溶液。2h后,添加额外的N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(0.176g,0.711mmol)及许尼希碱(1.24ml,7.11mmol)。再过1h后,终止反应。将反应混合物倾倒至水/饱和NaHCO3(42mL/22mL)的混合物中,产生混悬液。用EtOAc(2×)萃取反应混合物。合并有机层且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重0.868g的透明深棕色油状物。通过正相色谱纯化,产生呈透明无色残余物的2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯(0.232g,31%产率)。MS(ESI)m/z:524.3(M+H)+。
129E.制备2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸二盐酸盐。
在rt搅拌2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸叔丁酯(0.220g,0.420mmol)于二噁烷中的4M HCl(15.8ml,63.0mmol)中的透明无色溶液。3.5h后,终止反应并浓缩,产生黄色残余物。将残余物溶解于二噁烷中并浓缩。再次重复该操作,产生呈黄色泡沫状物的2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸二盐酸盐(0.227g,100%产率)。MS(ESI)m/z:468.1(M+H)+。
129F.制备N-[(14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐。
在rt经由注射泵经4h向BOP(0.464g,1.05mmol)及DMAP(0.103g,0.840mmol)于DCM(416ml)及DMF(4.16ml)中的透明无色溶液中逐滴添加2-[(3S)-3-[4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基]-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基]丙酸二盐酸盐(0.227g,0.420mmol)及DIEA(0.734ml,4.20mmol)于DMF(21mL)中的浅黄色溶液。23h后,浓缩反应混合物以除去DCM,产生黄棕色溶液。在水、饱和NaHCO3与EtOAc之间分配溶液并分离各层。用EtOAc萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重0.286g的棕色油状物。通过反相色谱纯化,产生呈黄色残余物的N-[(14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(0.094g,39.7%产率)。MS(ESI)m/z:450.1(M+H)+。
129G.制备(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体A)及129H.制备(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体B)
用氩气将N-[(14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-14-基]氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(0.094g,0.167mmol)于EtOH(6.67ml)中的透明黄色溶液脱气10min。然后添加10%Pd/C(0.018g,0.017mmol),产生黑色混悬液。使H2鼓泡通过反应混合物数分钟,然后在H2气氛下剧烈搅拌反应混合物。2.5h后,添加硅藻土且过滤反应混合物。用EtOH清洗滤饼。浓缩透明黄色滤液,产生透明黄色残余物。通过反相色谱纯化,产生呈透明无色残余物的(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体A)(0.0287g,32%产率)及呈透明浅黄色残余物的(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体B)(0.0341g,38%产率)。对于非对映异构体A:MS(ESI)m/z:316.1(M+H)+。对于非对映异构体B:MS(ESI)m/z:316.1(M+H)+。
129I.制备(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)。
将(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体A)(0.0287g)溶解于MeOH(1mL)中,产生透明粉色溶液。将溶液添加至预清洗的StratoSpheres SPEPL-HCO3MP树脂柱中。重力过滤,用MeOH洗脱,产生透明无色滤液,将其浓缩,产生呈灰白色固体的(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(非对映异构体A)(0.0163g,0.052mmol)。向含有如实施例9中所述制备的6-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.052mmol)于ACN(0.43ml)中的白色混悬液的1打兰小瓶中添加HATU(0.026g,0.067mmol)及DBU(0.012ml,0.078mmol)。在rt搅拌所得透明橙棕色溶液。10min后,添加(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(非对映异构体A)(0.0163g,0.052mmol)于DMF(0.43ml)中的溶液且在rt搅拌反应混合物。16h后,终止反应。通过反相色谱纯化,产生呈灰白色固体的(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)(0.0144g,37.8%产率)。MS(ESI)m/z:606.1(M+H)+及608.0(M+2+H)+。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.67(d,J=5.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.47(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.43(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.37(d,J=0.6Hz,1H),6.21(dd,J=12.1,5.2Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.45(d,J=6.9Hz,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-77.50(s),-115.23(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.92min,纯度=99.8%。凝血因子XIaKi=0.7nM,血浆激肽释放酶Ki=500nM。
实施例130.制备(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B)。
以与针对制备(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体A)所述的程序类似的方式通过用(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体B)(0.0341g)代替(14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮贰三氟乙酸盐(非对映异构体A)来制备(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B)(0.0186g,46%产率)。MS(ESI)m/z:606.0(M+H)+及607.9(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(d,J=0.5Hz,1H),8.65(d,J=4.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J=2.5Hz,1H),7.78(d,J=0.8Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.23(td,J=8.5,3.0Hz,1H),6.36(d,J=0.6Hz,1H),6.11(dd,J=11.6,3.3Hz,1H),4.04(q,J=6.9Hz,1H),3.75(ddd,J=9.7,7.4,2.5Hz,1H),3.60(ddd,J=9.7,7.4,2.5Hz,1H),2.55-2.47(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-77.60(s),-116.96(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.73min,纯度=99.6%。凝血因子XIa Ki=4.3nM,血浆激肽释放酶Ki=12nM。
实施例131.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
131A.制备N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-(戊-4-烯-1-基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯。
向经火焰干燥的厚壁烧瓶中放置如实施例47B中所述制备的{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯(7.60g,12.75mmol)、戊-4-烯-1-基硼酸(4.36g,38.3mmol)、K2CO3(15.86g,115mmol)、Ag2O(10.34g,44.6mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.042g,1.275mmol)。将烧瓶用氩气吹扫数分钟,然后添加经脱气的THF(63.8ml)。用配备有Viton O形环的特氟龙螺帽密封烧瓶,然后使黑色混悬液升温至80℃。13h后,终止反应并冷却至rt。经由硅藻土塞过滤反应混合物,用DCM洗脱。浓缩透明棕色滤液,产生称重9.87g的浅棕色泡沫状物。通过正相色谱纯化,产生N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-(戊-4-烯-1-基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯及{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}氨基甲酸甲酯的混合物(1.09g,15%产率)。MS(ESI)m/z:585.3(M+H)+。
131B.制备N-[(14S)-14-氨基-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯。
按照实施例47E、47F及47I中所述的程序以三个步骤将N-[(1S)-1-(4-{4-[(甲氧基羰基)氨基]-2-(戊-4-烯-1-基)苯基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯转化为N-[(14S)-14-氨基-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z:459.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.34-7.30(m,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.10(s,1H),5.47(d,J=11.3Hz,1H),5.43(d,J=11.0Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),3.73(s,3H),3.70-3.60(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.53-2.44(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.54-1.36(m,2H),1.35-1.06(m,5H),1.02-0.89(m,2H),0.82-0.69(m,1H),0.01(s,9H)。
131C.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用N-[(14S)-14-氨基-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0279g,49%产率)。MS(ESI)m/z:749.4(M+H)+及751.3(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.86(d,J=2.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.38-7.35(m,1H),6.46(s,1H),5.95(dd,J=9.9,4.1Hz,1H),5.62(d,J=11.0Hz,1H),5.35(d,J=11.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.67-3.61(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.60-1.38(m,5H),1.32-1.22(m,1H),0.98-0.88(m,3H),0.01(s,9H)。
131D.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例47K中所述的程序类似的方式通过使用N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0164g,68%产率)。MS(ESI)m/z:619.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,60℃,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.66(s,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.30(s,1H),6.35(d,J=0.8Hz,1H),5.84(dd,J=10.3,5.9Hz,1H),3.69(s,3H),2.73-2.63(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.21-2.07(m,2H),1.38-1.19(m,7H),0.82-0.67(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.88min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=5nM,血浆激肽释放酶Ki=2,200nM。
实施例132.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
132A.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式使用如实施例131B中所述制备的N-[(14S)-14-氨基-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯来制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0312g,57%产率)。MS(ESI)m/z:716.4(M+H)+及718.4(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.35(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.41-7.34(m,3H),6.61(d,J=0.8Hz,1H),5.98-5.94(m,1H),5.61(d,J=11.3Hz,1H),5.38(d,J=11.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.64-3.58(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.57-1.35(m,4H),1.33-1.22(m,1H),1.08-0.85(m,4H),0.00(s,9H)。
132B.制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐。
以与实施例47K中所述的程序类似的方式通过使用如实施例132A中所述制备的N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐来制备N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02 ,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.0082g,31%产率)。MS(ESI)m/z:586.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.44(s,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=0.6Hz,1H),5.62(dd,J=11.1,5.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.61-2.52(m,1H),2.47-2.25(m,3H),1.61-1.47(m,2H),1.45-1.34(m,2H),1.34-1.12(m,3H),0.45-0.30(m,1H)。分析型HPLC(方法A):RT=6.23min,纯度=99.8%。凝血因子XIa Ki=1.1nM,血浆激肽释放酶Ki=340nM。
实施例133.制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B)。
133A.制备((1S)-1-(4-(5-氟-2-(3-甲基戊-4-烯酰氨基)苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向3-甲基戊-4-烯酸(0.479g,4.20mmol)、(S)-(1-(4-(2-氨基-5-氟苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.80mmol)及吡啶(0.68ml,8.39mmol)于EtOAc(28.0ml)中的冷却(-10℃)溶液中逐滴添加(50wt%于EtOAc中)(3.33ml,5.60mmol)。几分钟后,使反应混合物升温至rt。18h后,用EtOAc稀释反应混合物,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,产生呈白色泡沫状物的((1S)-1-(4-(5-氟-2-(3-甲基戊-4-烯酰氨基)苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g,89%产率)。
MS(ESI)m/z:454.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=5.1Hz,1H),8.07(dd,J=8.7,5.2Hz,1H),7.24-7.08(m,3H),7.02-6.91(m,2H),5.78-5.65(m,2H),5.56-5.45(m,1H),5.13-4.78(m,5H),2.72-2.57(m,3H),2.31-2.15(m,2H),1.43(s,9H),1.07-1.00(m,3H)。
133B及133C.制备N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体A及非对映异构体B)。
向圆底烧瓶中添加((1S)-1-(4-(5-氟-2-(3-甲基戊-4-烯酰氨基)苯基)吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g,2.49mmol)、pTsOH·H2O(0.521g,2.74mmol)及DCM(249ml)。为烧瓶配备回流冷凝器且用氩气将透明无色溶液脱气30min。然后使反应混合物升温至回流并保持1h。在另一个经火焰干燥的圆底烧瓶中添加第二代Grubbs催化剂(0.423g,0.5mmol)且将烧瓶用氩气吹扫数分钟。添加经脱气的DCM(2ml),产生透明酒红色溶液。将溶液逐滴添加至上述反应混合物中。将所得透明黄色溶液在回流下搅拌48h,然后使反应混合物冷却至rt。用饱和NaHCO3、盐水洗涤反应混合物,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生深棕色固体。通过正相色谱纯化,提供N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体A)(0.11g,10.4%产率)。MS(ESI)m/z:426.2(M+H)+。亦获得呈黄色固体的N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)(0.23g,11.3%产率)。MS(ESI)m/z:426.2(M+H)+。
133D.制备N-[(15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)。
向N-[(12E,15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,12,16,18-七烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)(0.23g,0.28mmol)于MeOH(3ml)中的溶液中添加10%Pd/炭(0.030g,0.028mmol)。使来自气囊的氢气气体鼓泡通过反应混合物3min,然后将反应混合物在rt在氢气气囊下搅拌18h。经由硅藻土过滤反应混合物且用MeOH清洗。浓缩滤液。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的N-[(15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)(0.108g,90%产率)。MS(ESI)m/z:428.1(M+H)+。
133E.制备(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体B)。
向N-[(15S)-4-氟-11-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-15-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体B)于DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(1ml,12.98mmol)。将反应混合物在rt搅拌2h,然后将反应混合物浓缩至干燥,提供白色固体(0.17g)。将一部分白色固体(0.05g)溶解于MeOH中。将溶液添加至预清洗的StratoSpheres SPE PL-HCO3MP树脂柱中且用MeOH清洗柱。浓缩滤液,提供呈黄色固体的(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体B)(0.04g)。MS(ESI)m/z:328.2(M+H)+。
133F.制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B)。
以与实施例147中所述的程序类似的方式使用如实施例16中所述制备的6-(5-氯-2-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.019g,0.046mmol)及(15S)-15-氨基-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(非对映异构体B)(0.015g,0.046mmol)来制备(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮三氟乙酸盐(非对映异构体B)(8.89mg,25.9%产率)。MS(ESI)m/z:634.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67-8.62(m,2H),8.51(t,J=1.4Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.58(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.30-7.19(m,2H),6.99(t,J=54.0Hz,1H),6.32(d,J=0.4Hz,1H),5.85(dd,J=12.8,3.5Hz,1H),2.35-1.91(m,5H),1.55-1.31(m,3H),1.04(d,J=7.0Hz,3H),0.94-0.83(m,J=12.2,12.2Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.25(s),-114.46(s),-116.48(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.60min,99.9%纯度。凝血因子XIa Ki=3.3nM,血浆激肽释放酶Ki=150nM。
实施例134.制备(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例150中所述的程序类似的方式通过用如实施例21中所述制备的6-(3-氯-6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.048mmol)代替6-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.017g,47.1%产率)。MS(ESI)m/z:638.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),8.52(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.70(s,1H),7.57(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.31-7.19(m,2H),6.97(t,J=54.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.00(dd,J=12.8,4.6Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.24-2.13(m,1H),2.06-1.89(m,2H),1.56-1.35(m,2H),0.96(d,J=7.0Hz,3H),0.78-0.61(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.43(s),-114.58(d,J=5.7Hz),-115.08(s),-116.31(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.26min,99.9%纯度。凝血因子XIa Ki=0.16nM,血浆激肽释放酶Ki=12nM。
实施例135.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有如实施例15中所述制备的6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.048mmol)及HATU(0.024g,0.062mmol)于ACN(0.48ml)中的灰白色混悬液的1打兰小瓶中逐滴添加DBU(10.8μl,0.072mmol)。在rt搅拌所得黄色溶液。颜色随时间变为橙色溶液。20min后,添加如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.015g,0.048mmol)于DMF(0.48ml)中的粉色溶液。将反应混合物搅拌过夜。通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后产生呈白色固体的(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(0.0163g,44%产率)。MS(ESI)m/z:638.2(M+H)+及640.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.81(d,J=0.8Hz,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.89(d,J=2.5Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.70(d,J=0.8Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.42(dd,J=5.0,1.7Hz,1H),7.38(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,5.2Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.42(d,J=0.8Hz,1H),5.99(dd,J=12.4,4.7Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.18(tt,J=12.7,3.9Hz,1H),2.04-1.89(m,2H),1.54-1.36(m,2H),0.95(d,J=7.2Hz,3H),0.75-0.60(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-62.54(s),-77.50(s),-116.28(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.37min,纯度=99.6%。凝血因子XIa Ki=0.2nM,血浆激肽释放酶Ki=29nM。
实施例136.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
136A.制备4-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.39mmol)于ACN(5.63ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.079ml,0.59mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.078ml,0.59mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加乙氧基乙炔(40%于己烷中)(0.28ml,1.18mmol)及Cu2O(5.64mg,0.039mmol)。为烧瓶配备回流冷凝器并将反应混合物加热至50℃并保持1h,然后使反应混合物冷却至rt。。用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化,提供呈棕色固体的4-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g,72.5%产率)。MS(ESI)m/z:350.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=1.1Hz,1H),7.65(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.78(t,J=1.1Hz,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),4.01(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
136B.制备6-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
使4-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.1g,0.29mmol)于HOAc(2.86ml)及48%HBr水溶液(1.62ml,14.30mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃。5h后,使反应混合物冷却至rt并浓缩反应混合物。添加Et2O(3ml)且对混合物进行超声波处理,产生黄色混悬液。通过过滤收集固体,用Et2O(2×1ml)清洗且风干,产生呈黄色固体的6-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.12g,100%产率)。MS(ESI)m/z:336.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(d,J=0.9Hz,1H),8.00-7.92(m,2H),7.64(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
136C.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例147中所述的程序类似的方式通过用6-(3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(19.94mg,0.048mmol)代替6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(9.2mg,25.7%产率)。MS(ESI)m/z:632.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),7.82(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.39(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.53(s,1H),6.00(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),2.71-2.60(m,1H),2.30-2.18(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.56-1.38(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,3H),0.77-0.58(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.67(s),-115.13(s),-116.22(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.02min,99.9%纯度。凝血因子XIa Ki=1.6nM,血浆激肽释放酶Ki=76nM。
实施例137.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
137A.制备4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸盐。
向如实施例7C中所述制备的4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.250g,0.986mmol)于EtOH(12.3ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加许尼希碱(1.03ml,5.91mmol)。将所得混合物搅拌10min。然后逐滴添加N’-[(2E)-1,1-二氯丙-2-亚基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(0.591g,1.28mmol)于ACN(8mL)中的混悬液。使所得深橙色溶液升温至rt。96h后,终止反应并浓缩,产生深棕色油状物。通过反相色谱纯化,产生呈黄色残余物的4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸盐(0.0725g,17%产率)。MS(ESI)m/z:320.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(d,J=1.1Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.52(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.95(t,J=1.1Hz,1H),4.00(s,3H),2.29(d,J=0.8Hz,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-77.68(s),-115.91(s)。
137B.制备6-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇。
使4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-甲氧基嘧啶三氟乙酸盐(0.072g,0.166mmol)于AcOH(1.66ml)及48%HBr水溶液(0.94ml,8.30mmol)中的透明黄色溶液升温至85℃。1h后,使反应混合物冷却至rt,然后浓缩,产生黄色固体。将黄色固体混悬于EtOAc中并添加饱和NaHCO3。分离各层并用EtOAc(2×)萃取水层。合并有机层且用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,产生称重0.073g的灰白色固体。将固体混悬于Et2O(2mL)中并进行超声波处理。通过过滤收集固体,用Et2O清洗,风干且真空干燥,产生呈灰白色固体的6-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(0.0381g,71%产率)。MS(ESI)m/z:306.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(d,J=0.8Hz,1H),7.92(d,J=0.8Hz,1H),7.82(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),6.50(s,1H),2.32(d,J=0.6Hz,3H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-115.39(s,1F)。
137C.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
向6-(3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.013g,0.043mmol)及HATU(0.021g,0.055mmol)于ACN(0.42ml)中的灰白色混悬液中逐滴添加DBU(9.6μl,0.064mmol)。在rt搅拌所得黄色溶液。颜色随时间变为橙色溶液。20min后,添加如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02 ,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.013g,0.043mmol)于DMF(0.42ml)中的粉色溶液。随时间形成析出物。17h后,终止反应且通过过滤收集固体,用ACN清洗并风干,产生称重0.017g的灰白色固体。将固体混悬于1:1ACN/DMF(1.5mL)及去离子水(1mL)的混合物中。通过过滤收集固体,用ACN及水清洗,然后风干。冻干,产生呈白色固体的(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(0.0092g,36%产率)。MS(ESI)m/z:602.3(M+H)+及604.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,60℃,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.86(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.95(d,J=0.8Hz,1H),7.91(dd,J=8.5,8.0Hz,1H),7.72(d,J=0.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.32-7.24(m,2H),6.48(s,1H),5.90(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.26-2.17(m,4H),1.97-1.86(m,2H),1.44-1.30(m,2H),0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.60-0.49(m,1H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-114.45(s,1F),-115.24(s,1F)。分析型HPLC(方法A):RT=7.81min,纯度=99.5%。凝血因子XIa Ki=0.16nM,血浆激肽释放酶Ki=12nM。
实施例138.制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮。
以与实施例135中所述的程序类似的方式通过用如实施例16中所述制备的6-(5-氯-2-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.021g,0.064mmol)代替6-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇(0.016g,0.048mmol)来制备(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(24.2mg,60%产率)。
MS(ESI)m/z:620.3(M+H)+及622.2(M+2+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.76(s,1H),8.90(s,1H),8.65(d,J=4.7Hz,1H),8.53(t,J=1.4Hz,1H),7.88(d,J=2.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.69(br.s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.41(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.27(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99(t,J=54.2Hz,1H),6.33(d,J=0.8Hz,1H),5.99(dd,J=12.5,4.5Hz,1H),2.69-2.60(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.53-1.36(m,2H),0.95(d,J=6.9Hz,3H),0.75-0.59(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-114.48(s),-116.30(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.64min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.24nM,血浆激肽释放酶Ki=29nM。
实施例139.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-羟基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(7.5mg,10.30μmol)于DCM(1ml)中的溶液中添加AlCl3(0.014g,0.10mmol)。将反应混合物在100℃微波处理10min,然后使反应混合物冷却至rt。然后在干冰/丙酮浴中冷却反应混合物,然后缓慢添加MeOH(1ml)。使反应混合物升温至rt且搅拌反应混合物直至形成溶液。然后将反应混合物浓缩至干燥。通过反相色谱纯化,提供呈黄色固体的(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-羟基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(5.6mg,77%产率)。MS(ESI)m/z:586.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.68(d,J=5.0Hz,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.46(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.21(s,1H),5.98(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.08-1.89(m,2H),1.55-1.37(m,2H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),0.76-0.58(m,1H)。19F NMR(471MHz,CD3OD)δ-77.66(s),-116.24(s)。分析型HPLC(方法A):RT=7.51min,99.5%纯度。凝血因子XIa Ki=13nM,血浆激肽释放酶Ki=510nM。
实施例140.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式使用如实施例9中所述制备的6-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]嘧啶-4-醇(19mg,0.062mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(11.1mg,0.036mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(10.8mg,24.3%产率)。MS(ESI)m/z:604.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.46(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.35(s,1H),5.97(dd,J=12.4,4.7Hz,1H),2.64(d,J=6.4Hz,1H),2.32-2.16(m,1H),2.10-1.89(m,2H),1.57-1.36(m,2H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.69(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.70(s),-116.23(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.45min,纯度=99.6%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=7nM。
实施例141.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
141A.制备4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基嘧啶。
将含有DME(2ml)、EtOH(0.25ml)及水(0.25ml)中的4-氯-6-甲氧基嘧啶(64mg,0.45mmol)、[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]硼酸(100mg,0.45mmol)及Na2CO3(47mg,0.446mmol)的微波小瓶用氮气吹扫数分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36mg,0.05mmol)并将小瓶封盖。将反应混合物在120℃加热0.5h。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层,浓缩并通过正相色谱纯化,产生呈透明油状物的4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(88mg,34.2%产率)。MS(ESI)m/z:288.95(M+H)+。
141B.制备6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-醇。
将4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基嘧啶(88mg,0.192mmol)于AcOH中的33%HBr(0.3ml,5.52mmol)中的溶液在60℃搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥并在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。分离水层并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生呈白色固体的6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-醇(76mg)。MS(ESI)m/z:274.95(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J=0.7Hz,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=0.4Hz,1H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-58.39(s)。
141C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式使用6-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-醇(13mg,0.036mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(11.1mg,0.036mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(13mg,52.4%产率)。MS(ESI)m/z:571.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.66(d,J=4.9Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.80-7.66(m,3H),7.50-7.41(m,2H),7.36-7.21(m,2H),6.54(s,1H),5.95(d,J=10.1Hz,1H),2.62(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.02-1.83(m,2H),1.39(m,2H),0.84(d,J=6.7Hz,3H),0.40(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.94min,纯度=96%。凝血因子XIa Ki=69nM,血浆激肽释放酶Ki=580nM。
实施例142.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式通过使用如实施例10中所述制备的6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]嘧啶-4-醇(10mg,0.015mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(4.8mg,0.015mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(5.9mg,51.2%产率)。MS(ESI)m/z:622.15(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.95(m,1H),8.81-8.61(m,2H),8.07(t,J=8.1Hz,1H),7.87-7.67(m,2H),7.60-7.46(m,2H),7.45-7.25(m,2H),6.68(s,1H),5.94(m,1H),2.67(m,1H),2.30(m,1H),2.07-1.84(m,2H),1.43(m,2H),0.90(d,J=6.7Hz,3H),0.47(m,1H)。分析型HPLC(方法B):RT=1.77min,纯度=97%。凝血因子XIa Ki=1nM,血浆激肽释放酶Ki=7nM。
实施例143.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
143A.制备4-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
用氩气(3×)吹扫含有AgF(0.088g,0.69mmol)的1打兰小瓶,然后添加EtCN(2ml)。使混悬液冷却至-78℃且添加TMSCF3(0.10mL,0.69mmol)。使混合物升温至rt且将反应混合物在rt搅拌15min,产生灰色溶液。在另一个小瓶中添加4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.05g,0.2mmol)及EtCN(2ml)。使溶液冷却至0℃,然后添加浓HCl(0.033ml,0.39mmol)。5min后,添加亚硝酸叔丁酯(0.041g,0.39mmol)且将混合物在0℃搅拌15min。用氩气(3×)吹扫所得混悬液,然后使反应混合物升温至rt。然后使反应混合物冷却至-78℃。然后经由注射器逐滴添加在第一个小瓶中制备且冷却至-78℃的灰色溶液。完成添加后,在-78℃将反应混合物搅拌3h,然后使反应混合物升温至rt。1h后,用EtOAc稀释反应混合物,过滤且浓缩滤液。通过正相色谱纯化,提供呈黄色油状物的4-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.028g,46.3%产率)。MS(ESI)m/z:307.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=0.9Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.55-7.50(m,1H),6.83(s,1H),4.07(s,3H)。
143B.制备6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
使4-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.028g,0.091mmol)于HOAc(0.91ml)及48%HBr水溶液(0.52ml,4.57mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃。2h后,使反应混合物冷却至rt。浓缩反应混合物。添加Et2O(3ml)且对混合物进行超声波处理,产生黄色混悬液。通过过滤收集固体且用Et2O(2×1ml)清洗,风干,产生呈黄色固体的6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.03g,88%产率)。MS(ESI)m/z:293.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J=0.9Hz,1H),7.92(t,J=7.9Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),6.76(s,1H)。
143C.制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例147C中所述的程序类似的方式通过用6-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(14.30mg,0.038mmol)代替6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(13.02mg,0.038mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(10mg,36.4%产率)。MS(ESI)m/z:589.1(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.66(dd,J=8.7,0.8Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.42(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.33-7.21(m,2H),6.60(s,1H),6.07(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.60-1.39(m,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.84-0.61(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-59.04(s),-77.72(s),-115.33(s),-116.23(s)。分析型HPLC(方法A):RT=10.09min,98.0%纯度。凝血因子XIa Ki=17nM,血浆激肽释放酶Ki=190nM。
实施例144.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
144A.制备4-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶。
向4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.100g,0.42mmol)于ACN(6.06ml)中的冷却(0℃)透明黄色溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.086ml,0.64mmol),然后逐滴添加TMSN3(0.084ml,0.64mmol)。10min后,移开冷浴且使反应混合物升温至rt。1h后,添加己烷中的40%乙氧基乙炔(0.31ml,1.27mmol)及Cu2O(6.07mg,0.042mmol)。为烧瓶配备回流冷凝器并将反应混合物加热至50℃且保持1h,然后使反应混合物冷却至rt。用DCM稀释反应混合物并用饱和NH4Cl、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩,产生棕色油状物。通过正相色谱纯化,提供4-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.115g,82%产率)。MS(ESI)m/z:332.0(M+H)+。
144B.制备6-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
使4-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.06g,0.181mmol)于HOAc(1.81ml)及48%HBr水溶液(1.02ml,9.04mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持2h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。添加Et2O(3ml)且对混合物进行超声波处理,产生黄色混悬液。通过过滤收集固体且用Et2O(2×1ml)清洗,风干,产生呈黄色固体的6-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.069g,96%产率)。MS(ESI)m/z:318.3(M+H)+。
144C.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例147C中所述的程序类似的方式通过用6-(5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(15.27mg,0.038mmol)代替6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(13.02mg,0.038mmol)来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(9mg,32.3%产率)。MS(ESI)m/z:614.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.74-7.69(m,3H),7.64-7.60(m,1H),7.44(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.38(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),6.22(s,1H),5.99(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),2.71-2.61(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.07-1.90(m,2H),1.56-1.32(m,5H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.75-0.55(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.46(s),-116.24(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.86min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=5nM,血浆激肽释放酶Ki=210nM。
实施例145.制备(10S,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮
进行手性HPLC色谱(柱:IC,30×250mm,5微米;流动相:30%MeOH/70%CO2;流动条件:85ml/min,150巴,40℃)后,由(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(实施例109)的制备以次要非对映异构体分离到呈白色固体的(10S,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(18mg,4.2%)。MS(ESI)m/z:638.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.64(d,J=5.3Hz,1H),8.52(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.63(d,J=6.8Hz,1H),7.42-7.24(m,2H),7.04(d,J=4.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.72(d,J=8.6Hz,1H),2.50(br.s.,1H),2.31(br.s.,1H),2.12(br.s.,1H),1.86(br.s.,1H),1.51(br.s.,2H),1.32(br.s.,1H),1.29-1.21(m,3H)。分析型HPLC(方法A):RT=7.87min,纯度=97%。凝血因子XIa Ki=1.6nM,血浆激肽释放酶Ki=100nM。
实施例146.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
146A.制备6-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-醇。
将含有6-氯嘧啶-4-醇(0.085g,0.65mmol)、(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.157g,0.65mmol)及Pd(Ph3P)4(0.075g,0.065mmol)的微波小瓶用氩气吹扫数分钟。然后添加经脱气的甲苯(1.31ml)及EtOH(1.31ml),然后添加DIEA(0.46ml,2.61mmol)。将小瓶封盖并将反应混合物在120℃微波处理1h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈白色固体的6-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-醇(0.05g,26.3%产率)。MS(ESI)m/z:291.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(d,J=0.9Hz,1H),7.88(d,J=2.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),6.77(d,J=0.9Hz,1H)。
146B.制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
以与实施例150B中所述的程序类似的方式通过用6-(5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-醇(11.13mg,0.038mmol)代替6-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-醇来制备(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(10mg,37.1%产率)。MS(ESI)m/z:587.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.70(d,J=5.1Hz,1H),7.95(d,J=2.6Hz,1H),7.82(d,J=0.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.32-7.22(m,2H),6.82(d,J=0.7Hz,1H),6.03(dd,J=12.7,4.7Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.59-1.40(m,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.83-0.64(m,1H)。19FNMR(376MHz,CD3OD)δ-59.04(s),-77.71(s),-116.20(s)。分析型HPLC(方法A):RT=11.05min,99.8%纯度。凝血因子XIa Ki=138nM,血浆激肽释放酶Ki=3,800nM。
实施例147.制备(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
147A.制备4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶。
用氩气(3×)吹扫含有CuCl2(0.032g,0.24mmol)的1打兰小瓶,然后添加ACN(2ml),然后添加TBN(0.030g,0.3mmol)。向所得混悬液中添加4-氯-3-氟-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺(0.05g,0.2mmol)且将反应混合物封盖并在65℃加热10min,然后使反应混合物冷却至rt。用EtOAc稀释反应混合物,用饱和NaHCO3、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过正相色谱纯化,提供呈黄色油状物的4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.03g,55.7%产率)。MS(ESI)m/z:272.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.31-7.25(m,1H),6.87(s,1H),4.09(s,3H)。
147B.制备6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐。
使4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶(0.03g,0.11mmol)于HOAc(1.1ml)及48%HBr水溶液(0.62ml,5.49mmol)中的透明黄色溶液升温至65℃并保持2h,然后使反应混合物冷却至rt并浓缩。添加Et2O(3ml)且进行超声波处理,产生黄色混悬液。通过过滤收集固体并用Et2O(2×1ml)清洗,风干,产生呈黄色固体的6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(0.027g,72.3%产率)。
MS(ESI)m/z:259.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(d,J=0.7Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,7.9Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.78(d,J=0.7Hz,1H)。
147C.制备(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有无水ACN(0.5ml)中的6-(3,6-二氯-2-氟苯基)嘧啶-4-醇氢溴酸盐(13.02mg,0.038mmol)、HATU(18.93mg,0.050mmol)的闪烁小瓶中添加DBU(0.016ml,0.10mmol)。15min后,添加如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(12mg,0.038mmol),然后添加DMF(0.5ml)。将所得溶液在rt搅拌18h,然后通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后产生呈白色固体的(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(11mg,42.9%产率)。MS(ESI)m/z:555.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(dd,J=8.7,7.8Hz,1H),7.48(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.32-7.21(m,2H),6.60(s,1H),6.07(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.18-2.07(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.60-1.40(m,2H),0.97(d,J=7.0Hz,3H),0.83-0.62(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.69(s),-114.44(s),-116.23(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.81min,100%纯度。凝血因子XIa Ki=19nM,血浆激肽释放酶Ki=210nM。
实施例148.制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸盐。
以与实施例129I中所述的程序类似的方式使用如实施例18中所述制备的1-[4-氯-2-(6-羟基嘧啶-4-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(17.16mg,0.057mmol)及如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(11.1mg,0.036mmol)来制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸盐(22mg,54%)。MS(ESI)m/z:595.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.82(s,1H),8.69(d,J=5.1Hz,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.71-7.65(m,1H),7.47(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),6.46(s,1H),5.96(dd,J=12.5,4.6Hz,1H),2.64(d,J=6.4Hz,1H),2.29-2.16(m,1H),2.09-1.87(m,2H),1.57-1.35(m,2H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.72(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-76.88(s),-116.22(s)。分析型HPLC(方法A):RT=8.33min,纯度=100%。凝血因子XIa Ki=0.1nM,血浆激肽释放酶Ki=9nM。
实施例149.制备1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-N’-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲脒贰三氟乙酸盐。
将含有MeOH(0.5mL)中的如实施例148中所述制备的1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈三氟乙酸盐(10mg,0.017mmol)、NH2OH·HCl(2.336mg,0.034mmol)及NaHCO3(1.412mg,0.017mmol)的1打兰耐压小瓶在65℃加热过夜。使反应混合物冷却至rt并过滤固体且用MeOH清洗。浓缩滤液,然后通过反相色谱纯化,产生呈白色固体的1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-N’-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲脒贰三氟乙酸盐(6.1mg,42.4%产率)。MS(ESI)m/z:658.20(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.85-9.65(m,1H),8.95(s,1H),8.69(d,J=4.9Hz,1H),8.60(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.57-7.44(m,2H),7.42-7.26(m,2H),6.26(s,1H),6.02-5.79(m,3H),2.32-2.17(m,1H),2.04-1.82(m,2H),1.43(m,2H),0.89(d,J=6.7Hz,4H),0.46(m,1H)。分析型HPLC(方法C):RT=1.32min,纯度=93.3%。凝血因子XIa Ki=0.59nM,血浆激肽释放酶Ki=38nM。
实施例150.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
150A.制备6-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-醇。
将含有6-氯嘧啶-4-醇(0.112g,0.86mmol)、(5-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(0.16g,0.86mmol)及Pd(Ph3P)4(0.099g,0.086mmol)的微波小瓶用氩气吹扫数分钟。然后添加经脱气的甲苯(1.72ml)及EtOH(1.72ml),然后添加DIEA(0.60ml,3.43mmol)。将小瓶封盖且将反应混合物在120℃微波处理1h。使透明黄色溶液冷却至rt并浓缩。添加MeOH(2ml)且对反应混合物进行超声波处理,提供黄色混悬液。通过过滤收集固体,用少量MeOH清洗且风干,产生白色固体。将此白色固体混悬于DCM(2ml)中,超声波处理,然后过滤。用少量DCM清洗白色固体且风干,提供呈白色固体的6-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-醇(0.024g,11.8%产率)。MS(ESI)m/z:237.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(br.s.,1H),8.25(d,J=0.9Hz,1H),7.93(d,J=2.9Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.95(s,1H),3.89(s,3H)。
150B.制备(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐。
向含有ACN(0.5ml)中的6-(5-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-醇(9.06mg,0.038mmol)、HATU(18.93mg,0.050mmol)的闪烁小瓶中添加DBU(8.66μl,0.057mmol)。15min后,添加如实施例28中所述制备的(10R,14S)-14-氨基-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(12mg,0.038mmol),然后添加DMF(0.5ml)。将所得溶液在rt搅拌18h,然后通过反相色谱纯化,浓缩及冻干后产生呈白色固体的(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮三氟乙酸盐(11mg,44.3%产率)。MS(ESI)m/z:533.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.70(d,J=5.3Hz,1H),7.99(d,J=2.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.51(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),7.42(td,J=9.0,2.9Hz,2H),7.33-7.22(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.01(dd,J=12.5,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.72-2.62(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.16-1.91(m,2H),1.59-1.40(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),0.82-0.64(m,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.69(s),-116.17(s)。分析型HPLC(方法A):RT=9.87min,99.7%纯度。凝血因子XIa Ki=310nM。
Claims (13)
1.式(I)化合物或其药用盐:
其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基,其中所述芳基及杂环基在化合价容许的情况下任选经一或多个R4取代;
环B为在化合价容许的情况下任选经一或多个R3取代的6元芳基;
G1独立选自C3-10碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基在化合价容许的情况下任选经一或多个R8取代;
X独立选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基,其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代;或所述亚烷基及亚烯基的一或多个碳原子可经以下基团代替:O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH及NR15;
Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2亚烷基;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、任选经R6取代的C1-6烷基、任选经R6取代的羟基及C1-4烷氧基及任选经R6取代的C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至同一碳原子时,它们一起形成氧代基团或C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时,它们一起形成键或碳环基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
R3独立选自H、NO2、卤素、卤代烷基、任选经R6取代的C1-4烷基、任选经R6取代的C2-4烯基、任选经R6取代的C2-4炔基、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=S)NR9C(=O)R5、-(CH2)n-S(=O)pR5、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pR5、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R4独立选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、-S(=O)2C1-4烷基、-S(=O)2NH2、C3-6环烷基、C6-10芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、任选经卤素、羟基、C1-4烷氧基、羧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代的C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的5至6元杂环;
R6独立选自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、C1-3卤代烷基及C1-3烷基;
R8独立选自H、卤素、-(CH2)nCN、C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯、酰胺、卤代烷基氨基羰基、C6-10芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、C6-10芳基烷基羰基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、巯基、硫代烷基、磺酰基烷基、磺酰基C6-10芳基、磺酰基杂芳基、磺酰胺、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团形成任选经R10取代的5至6元杂环;
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选经R11取代的C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、卤素、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的5至6元杂环;
R13在每次出现时独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O(C1-4烷基)、CO2(C1-4卤代烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及-CONH(C1-4烷氧基);
R15为H或C1-6烷基;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;
其中所述杂环或杂环基是完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物或其药用盐,所述化合物具有式(IIa):
其中:
环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基;
环B为6元芳基;
G1独立选自C3-6碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基经1至4个R8取代;
W独立选自(CR1R2)1-2、O及NR15;
Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、任选经R6取代的C1-4烷基、任选经R6取代的羟基及C1-4烷氧基及任选经R6取代的C3-5环烷基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、任选经R6取代的C1-4烷基、任选经R6取代的C2-4烯基、任选经R6取代的C2-4炔基、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R4独立选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、C6-10芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、任选经卤素、羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代的C1-4烷基、C3-10碳环基及4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、羟基、卤素及甲基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、C6-10芳基烷基羰基、烷基羰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)n-C6-10芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团及G1形成选自以下的稠合杂二环基:
R9为H或C1-6烷基;
R10独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选经R11取代的C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R10’独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基及任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的5至6元杂环;
R13在每次出现时独立选自H、CF3及CH3;
R15为H或C1-6烷基;
n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;
其中所述杂环或杂环基是完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。
3.权利要求2的化合物或其药用盐,所述化合物具有式(III):
其中:
环A独立选自苯基及5至6元杂环基;
G1独立选自C6-10芳基、C3-6环烷基及5至6元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基经1至4个R8取代;
R1及R2独立选自H、卤素、CF3、C1-4烷基及羟基;
R3独立选自H、卤素、卤代烷基、任选经R6取代的C1-4烷基、任选经R6取代的C2-4烯基、任选经R6取代的C2-4炔基、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R3a独立选自H及卤素;
R3b独立选自H、卤素、甲基及CN;
R4独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6环烷基、C6-10芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、任选经卤素、羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代的C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-O-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R7独立选自H、F、Cl及甲基;
R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷基羰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基及4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;
R10独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、任选经R11取代的C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的5至6元杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;
其中所述杂环或杂环基是完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。
4.权利要求3的化合物或其药用盐,所述化合物具有式(IVa):
其中:
环A独立选自
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、任选经R6取代的C1-3烷基、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)2C1-4烷基;
R3b独立选自H、F、Cl及甲基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、C6-10芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、任选经卤素、羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C(=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)CF3、
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
R10独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R10’独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基及任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的5至6元杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;
其中所述杂环或杂环基是完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。
5.权利要求4的化合物或其药用盐,其中:
环A独立选自
R1及R2独立选自H及C1-4烷基;
R1a在每次出现时为H;
R3独立选自H、F、Cl、CH3、CHF2、C(CH3)2OH、CF2CH2OH、CF2CONH2、CH2NHCOCF3、CH2NH2、CN、-NHC(=O)OC1-4烷基、-(CH2)0-1OH、OCHF2、OCH2COOCH3、OCH2COOH、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-C(=O)NH2及S(=O)2C1-4烷基;
R4独立选自H及C1-4烷基;
R8a独立选自H、F、Cl、Br、OCH3、OCF3、C(=O)OCH3、C(=O)OH、CF3、
R8b独立选自H及F;
R8c为Cl及OCHF2;
R10独立选自H、CH3、CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、-OC1-4烷基、-OH、-S(=O)pC1-6烷基及C(=NOH)NH2;且
R10独立选自H、CH3、CF3及CHF2。
6.权利要求2的化合物或其药用盐,其中:
环A独立选自
环B为
G1独立选自
W独立选自CHR1、O、NH及N(C1-4烷基);
Y独立选自-NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基;
R4独立选自H、F及C1-4烷基;且
R7为H。
7.权利要求4的化合物或其药用盐,所述化合物具有式(IVb):
其中:
环A独立选自
R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基及羟基;
R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
R3独立选自H、F、Cl、Br、I、任选经R6取代的C1-3烷基、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)2C1-4烷基;
R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、C6-10芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
R5独立选自H、任选经卤素、羟基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
R8b独立选自H及F;
R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
R10独立选自H、任选经R11取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、任选经R11取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、任选经R11取代的-(CH2)n-O-4至10元杂环基、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及5至6元杂环基,或R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的5至6元杂环;
n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;
其中所述杂环或杂环基是完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。
8.一种化合物或其药用盐,所述化合物选自:
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4,5-二甲腈(32);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(33);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(34);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(35);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(36);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(羟基甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(37);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(38);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(39);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-12-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(40);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酸甲酯(41);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(42);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(43);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(44);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(45);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(18),2,4,6,15(19),16-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(46);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(47);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10,17-二甲基-9-氧代-8,16,18-三氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(48);
N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(49);
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(50);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(51);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(52);
(10R,14S)-14-[4-(2-溴-5-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(53);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,4-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(54);
(10R,12R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(55);
(10R,12R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,17-二氟-12-羟基-10-甲基-8-氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(56);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(57);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(58);
(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(59);
(10S,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10,11-二甲基-8,11,16-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(60);
6-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-3-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-3,4-二氢嘧啶-4-酮(61);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(62);
(10S,17S)-17-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-8,14,19-三氮杂四环[16.3.1.02,7.010,14]二十二-1(22),2(7),3,5,18,20-六烯-9-酮(63);
(10R,14S)-14-(4-{2,3-二氟-6-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(64);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺(65);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(66);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-甲磺酰基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(67);
4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯(68);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(69);
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-5-(二氟甲基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(70);
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(71);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(72);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(73);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(74);
(10R,14S)-5-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(75);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲酰胺(76);
4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯甲酸(77);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(78);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5,10-二甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(79);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(80);
(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(81);
(10R,14S)-10-甲基-14-(4-{5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(82);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(83);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-甲氧基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(84);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-羟基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(85);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(86);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(5-氟吡啶-3-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(87);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(88);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(89);
2-[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]-2,2-二氟乙酰胺(90);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-乙炔基-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(91);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(92);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-5-(二氟甲氧基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(93);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(94);
(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(95);
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(96);
(10R,14S)-14-{5-氯-4-[3-氯-2-氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(97);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈(98);
2-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氧基}乙酸(99);
N-{[(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺(100);
(10R,14S)-5-(氨基甲基)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(101);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(102);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(103);
(10R,14S)-3-氯-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(104);
(10R,14S)-3-氯-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(105);
N-[(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(106);
(10R,14S)-4-氟-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-8,17-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(107);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(108);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(109);
N-[(10R,14S)-14-{4-[5-(二氟甲氧基)-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(110);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(111);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(112);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(113);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲腈(114);
N-[(10R,14S)-14-(4-{5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(115);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(116);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(117);
(10R,14R)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16,18-三氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(118);
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(119);
N-[(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-基]氨基甲酸甲酯(120);
(10S,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4,11-二氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(121);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-N,10-二甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酰胺(122);
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-5-甲腈(123);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(124);
(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(125);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸甲酯(126);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-4-甲酸(127);
(10R,14S)-14-[4-(3-氯-2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(128);
(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(129);
(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-11-氧杂-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(130);
N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(131);
N-[(14S)-14-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-16,18-二氮杂三环[13.2.1.02,7]十八-1(17),2,4,6,15(18)-五烯-5-基]氨基甲酸甲酯(132);
(15S)-15-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-11-甲基-8,17-二氮杂三环[14.3.1.02,7]二十-1(20),2(7),3,5,16,18-六烯-9-酮(133);
(10R,14S)-14-(4-{3-氯-6-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-氟苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(134);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(135);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(136);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(137);
(10R,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(138);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-羟基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(139);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(140);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(141);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-6-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(142);
(10R,14S)-14-{4-[3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(143);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(4-乙氧基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(144);
(10S,14S)-14-(4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-4-氟-10-甲基-8,18-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2,4,6,15,17-六烯-9-酮(145);
(10R,14S)-14-{4-[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(146);
(10R,14S)-14-[4-(3,6-二氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(147);
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈(148);
1-(4-氯-2-{1-[(10R,14S)-4-氟-10-甲基-9-氧代-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-14-基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基}苯基)-N’-羟基-1H-1,2,3-三唑-4-甲脒(149);和
(10R,14S)-14-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基]-4-氟-10-甲基-8,16-二氮杂三环[13.3.1.02,7]十九-1(19),2(7),3,5,15,17-六烯-9-酮(150)。
9.一种药物组合物,其包含一或多种权利要求1-8中任一项的化合物及药用载体或稀释剂。
10.权利要求1-8中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途,其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
11.权利要求10的用途,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
12.权利要求10的用途,其中所述血栓栓塞性病症为深静脉血栓形成。
13.权利要求1-8中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。
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