ES2633248T3 - Derivados de oxopiridina sustituidos y su uso como factor XIa e inhibidores de calicreína plasmática - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que n representa los números 1 o 2, A representa -N(R2)- o -CH2-, en donde R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 representa un grupo de fórmula**Fórmula** , en la que * es el sitio de unión al anillo de oxipiridina, R6 representa bromo, cloro, flúor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo, R7 representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo, R8 representa hidrógeno, cloro o flúor, R3 representa hidrógeno, R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo de fórmula**Fórmula** en las que es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros, pudiendo estar heterociclilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil- 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, pudiendo estar metilo sustituido con un sustituyente metoxilo, R10 representa hidrógeno, cloro, flúor o metilo, R11 y R12 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo estar el heterociclo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en oxo, cloro, hidroxilo, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo, R13 representa hidrógeno, cloro, flúor, metilo o metoxilo, o uno de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de oxopiridina sustituidos y su uso como factor XIa e inhibidores de calicrema plasmatica
La invencion se refiere a derivados de oxopiridina sustituidos y a un procedimiento para su preparacion asf como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades tromboticas o tromboembolicas as^ como de edemas, como tambien de enfermedades oftalmologicas.
La coagulacion sangumea es un mecanismo de proteccion del organismo con cuya ayuda pueden “aislarse” de manera rapida y fiable los defectos en la pared vascular. De este modo, puede evitarse o minimizarse una perdida de sangre. La hemostasia tras una lesion vascular tiene lugar esencialmente a traves el sistema de coagulacion, en el que se desencadena una cascada enzimatica de reacciones complejas de protemas plasmaticas. En esto participan numerosos factores de coagulacion sangumea de los que cada uno, en cuanto se activa, pasa el precursor inactivo siguiente en cada caso a su forma activa. Al final de la cascada tiene lugar la transformacion del fibrinogeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se produce un coagulo de sangre. Tradicionalmente, en la coagulacion sangumea se diferencia entre el sistema intrmseco y el sistema extrmseco que desembocan en una ruta de reaccion comun final. En este caso, corresponde a los factores Xa y IIa (trombina) papeles clave: el factor Xa concentra las senales de las dos rutas de coagulacion, dado que este se genera tanto a traves de factor VIIa/factor tisular (ruta extrmseca) como el complejo tenasa (ruta intrmseca) mediante reaccion del factor X. La serina proteasa activada Xa escinde la protrombina dando trombina que, a traves de una serie de reacciones, transmite los impulsos desde la cascada a un estado de coagulacion de la sangre.
En los ultimos tiempos se ha modificado la teona tradicional de las dos zonas separadas de la cascada de coagulacion (ruta extrmseca o intrmseca) debido a nuevos conocimientos: en estos modelos se inicia la coagulacion mediante union de factor Vila activado al factor tisular (TF). El complejo generado activa el factor X, lo que a su vez lleva a la generacion de trombina con posterior preparacion de fibrina y activacion de trombocitos (a traves de PAR- 1) como productos finales de cierre de la lesion de la hemostasia. En comparacion con la fase de amplificacion/propagacion posterior, la velocidad de la preparacion de trombina en esta primera fase es baja y esta limitada en el tiempo debido a la aparicion de TFPI como inhibidor del complejo de TF-FVIIa-FX.
Un constituyente central de la transicion de la iniciacion a la amplificacion y propagacion de la coagulacion es el factor XIa: la trombina activa, en bucles de realimentacion positivos, ademas del factor V y factor Vlll tambien el factor XI a factor XIa, transforma el factor IX en factor IXa y a traves del complejo de factor IXa/factor Villa asf generado, estimula fuertemente la activacion del factor X y con ello a su vez la formacion de trombina, lo que lleva a un fuerte crecimiento de trombos y estabiliza el trombo.
Ademas, se ha situado en el punto de mira que ademas de la estimulacion a traves del factor tisular, puede tener lugar la activacion del sistema de coagulacion en superficies en particular cargadas negativamente, entre las que figuran, ademas de las estructuras de superficie de celulas exogenas (por ejemplo bacterias) tambien superficies artificiales tales como protesis vasculares, endoprotesis y circuitos extracorporeos. Sobre la superficie se encuentra en primer lugar la activacion de factor XII (FXII) a factor XIIa, que activa a continuacion el factor unido a superficies celulares a factor XIa. Este lleva tal como se describio anteriormente a la activacion adicional de la cascada de coagulacion. Ademas, el factor XIIa activa asf mismo la procalicrema plasmatica unida a calicrema plasmatica (PK) que, por un lado lleva a una activacion adicional del factor XII en el marco de un bucle de potenciacion, lo que tiene como consecuencia en conjunto una intensificacion de la iniciacion de la cascada de coagulacion. Adicionalmente, la PK representa una importante proteasa liberadora de bradiquinina, que lleva por lo tanto, entre otras cosas, al aumento de la permeabilidad endotelial. Como sustratos adicionales se describieron prorrenina y prouroquinasa, cuya activacion puede influir en los procesos reguladores del sistema de renina-angiotensina y en la fibrinolisis. Por lo tanto, la activacion de PK representa un importante nexo de union entre los procesos de coagulacion e inflamatorios.
Una activacion descontrolada del sistema de coagulacion o una inhibicion defectuosa de los procesos de activacion puede provocar la formacion de embolias o trombosis localizadas en vasos (arterias, venas, vasos linfaticos) o cavidades cardiacas. Ademas, una hipercoagulabilidad sistemica puede llevar a la formacion en todo el sistema de trombos y por ultimo a una coagulopatfa de consumo en el marco de una coagulacion intravasal diseminada. Pueden aparecer asf mismo complicaciones tromboembolicas en circuitos sangumeos extracorporeos, tal como aparecen, por ejemplo durante una hemodialisis, asf como en protesis vasculares o de valvulas cardiacas y endoprotesis.
En el transcurso de muchas enfermedades cardiovasculares y metabolicas, como consecuencia de factores sistemicos, tales como por ejemplo hiperlipidemia, diabetes o fumar, como consecuencia de cambios en el flujo sangumeo con estasis, tales como por ejemplo en el caso de fibrilacion auricular, o como consecuencia de cambios patologicos en la pared vascular, por ejemplo disfunciones endoteliales o aterosclerosis, se produce una elevada tendencia de activacion de la coagulacion y de trombocitos. Esta activacion de la coagulacion indeseada y excesiva, mediante la formacion de trombos ricos en fibrina y en plaquetas puede llevar a enfermedades tromboembolicas y complicaciones tromboticas con estados potencialmente mortales. En este sentido pueden estar implicados tambien
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procesos inflamatorios. Las enfermedades tromboembolicas pertenecen por lo tanto ahora como antes a las causas mas frecuentes de morbimortalidad en la mayona de los pafses industrializados.
Los anticoagulantes conocidos por el estado de la tecnica, es decir, sustancias para inhibir o impedir la coagulacion sangumea, presentan distintas desventajas. Un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficiente de enfermedades tromboticas/tromboembolicas resulta en la practica por lo tanto muy diffcil y poco satisfactorio.
En la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembolicas se usa, por un lado, heparina, que se aplica por via parenteral o subcutanea. Si bien hoy en dfa se prefiere cada vez mas la heparina de bajo peso molecular debido a las propiedades farmacocineticas favorables, no obstante con esto no pueden evitarse las desventajas conocidas expuestas a continuacion, que existen en la terapia con heparina. Asf, la heparina es ineficaz por via oral y tiene solo una vida media relativamente baja. Ademas, existe un alto riesgo de hemorragia, en particular pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede producirse trombocitopenia, alopecia por medicamentos u osteoporosis. Si bien las heparinas de bajo peso molecular tienen una menor probabilidad de formacion de una trombocitopenia inducida por heparina, en cambio solo pueden administrarse por via subcutanea. Esto es valido tambien para Fondaparinux, un inhibidor de factor Xa selectivo, producido sinteticamente, con una larga vida media.
Los antagonistas de la vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. Entre estos figuran por ejemplo 1,3-indandionas, pero sobre todo compuestos tales como warfarina, fenprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina, que inhiben de manera no selectiva la smtesis de distintos productos de determinados factores de coagulacion dependientes de la vitamina K en el tngado. Debido al mecanismo de accion, el efecto comienza solo muy lentamente (periodo latente hasta la aparicion del efecto de 36 a 48 horas). Si bien los compuestos pueden administrarse por via oral, debido al alto riesgo de hemorragia y el estrecho mdice terapeutico, es en cambio necesario un ajuste y observacion individuales del paciente. Ademas se describen otros efectos secundarios, tales como trastornos gastrointestinales, cafda del cabello y necrosis cutaneas.
Planteamientos mas recientes para anticoagulantes orales se encuentran en distintas fases de las pruebas clmicas o en el uso clmico y dan prueba de su eficacia en distintos estudios. No obstante, tambien con la toma de este farmaco, en particular en pacientes predispuestos, pueden producirse complicaciones por hemorragia. Por lo tanto, en el caso de los farmacos antitromboticos de una importancia fundamental la amplitud terapeutica: La separacion entre la dosis terapeuticamente efectiva para la inhibicion de la coagulacion y la dosis a la que pueden aparecer las hemorragias, debena ser lo mas grande posible, de modo que se consiga una eficacia terapeutica maxima con un perfil de riesgos mmimos.
En distintos modelos in vitro e in vivo con por ejemplo anticuerpos como inhibidores del factor XIa, pero tambien en modelos desactivados de factor XIa, se probo el efecto anti-trombotico con una pequena prolongacion/ninguna prolongacion del tiempo de hemorragia o ampliacion del volumen sangumeo. En estudios clmicos estaban asociados niveles de factor XIa elevados con una tasa de acontecimientos aumentados. Por el contrario, la deficiencia en factor XI (hemofilia C) no llevo a hemorragias espontaneas y se notaba solo en el marco de operaciones y traumatismos, pero mostro una proteccion frente a determinados acontecimientos tromboembolicos.
Ademas, la calicrema plasmatica (PK) esta asociada con otras enfermedades que van acompanadas de permeabilidades vasculares elevadas o enfermedades inflamatorias cronicas, tal como es el caso por ejemplo en la retinopatfa diabetica, el edema macular y el angioedema hereditario o enfermedades intestinales inflamatorias cronicas. La retinopatfa diabetica se basa en primer lugar en una debilidad de los microvasos, a consecuencia de los cual se produce un engrosamiento de la membrana basal de los vasos y a la perdida de pericitos que revisten los vasos, posteriormente al cierre de los vasos con isquemia retiniana, que debido a la hipoxia retiniana provocada puede llevar a una permeabilidad de los vasos intensificada con posterior formacion de un edema macular y debido a todos los procesos existentes a la ceguera del paciente. En el caso del angioedema hereditario (HAE), debido a la formacion disminuida del inhibidor de calicrema fisiologico inhibidor de esterasa C1 para la activacion descontrolada de calicrema plasmatica, se producen inflamaciones con formacion de edema fulminante y fuertes dolores. A partir de planteamientos experimentales en animales existen indicaciones de que la inhibicion de calicrema plasmatica inhibe la permeabilidad vascular elevada y por lo tanto, puede impedirse la formacion de un edema macular o de la retinopatfa diabetica o puede mejorar la sintomatica aguda del hAe. Los inhibidores orales de calicrema plasmatica podnan emplearse asf mismo para la profilaxis del HAE.
En el caso de la progresion de enfermedades intestinales inflamatorias cronicas (CED) tienen un papel de apoyo sobre todo las quininas generadas por medio de calicrema plasmatica. Su efecto pro-inflamatorio a traves de la activacion de receptores de bradiquinina induce y potencia la evolucion de la enfermedad. Estudios en pacientes con la enfermedad de Crohn muestran una correlacion entre la concentracion de calicrema en el epitelio intestinal y el grado de inflamacion intestinal. Una activacion del sistema de calicrema-quinina se observo asf mismo en estudios experimentales en animales. Una inhibicion de la smtesis de bradiquinina mediante inhibidores de calicrema podna emplearse por consiguiente tambien para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades inflamatorias cronicas.
Ademas, tambien la combinacion de principios antitromboticos y antiinflamatorios para muchas enfermedades puede ser especialmente atractiva para impedir el refuerzo muto de coagulacion e inflamacion.
Un objetivo de la presente invention es por lo tanto la provision de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en particular de enfermedades tromboticas o tromboembolicas, y/o enfermedades edematosas, y/o enfermedades oftalmologicas, en particular de retinopatia diabetica o del edema macular, en seres humanos y animales que presentan un gran ancho de banda terapeutico.
5 El documento WO 2006/030032 describe, entre otros, piridinonas sustituidas como moduladores alostericos del receptor de mGluR2 y el documento WO 2008/079787 describe piridin-2-onas sustituidas y su uso como activadores de glucoquinasa.
Son objeto de la invencion compuestos de formula
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- en la que
- n
- representa el numero 1 o 2,
- A
- representa -N(R2)- o -CH2-,
- en el que
- R2
- representa hidrogeno o alquilo Ci-C4,
- R1
- representa un grupo de formula
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R3
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en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,
R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo,
R7 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrogeno, cloro o fluor, representa hidrogeno, representa hidrogeno, representa un grupo de formula
R9
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R10
en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno, representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo estar heterociclilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo,
2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo, pudiendo estar metilo sustituido con un sustituyente metoxilo,
representa hidrogeno, cloro, fluor o metilo,
35 R11 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclo de 5 miembros,
pudiendo estar el heterociclo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, cloro, hidroxilo, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo,
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trifluorometilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil- 1,1,2,2-tetrafluoroetilo,
R13 representa hidrogeno, cloro, fluor, metilo o metoxilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, asf como compuestos denominados a continuacion como ejemplo(s) de realizacion, abarcados por la formula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos mencionados a continuacion, abarcados por la formula (I), no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir, en funcion de su estructura, en diferentes formas estereoisomericas, es decir en forma de isomeros configuracionales u opcionalmente tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, inclusive aquellos en el caso de los atropoisomeros). La presente invencion abarca por lo tanto los enantiomeros y diastereomeros y sus mezclas respectivas. A partir de las mezclas de este tipo de enantiomeros y/ o diastereomeros, los constituyentes estereoisomericamente unitarios pueden aislarse de manera conocida; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatograficos, en particular la cromatograffa de HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan existir en formas tautomericas, la presente invencion abarca todas las formas tautomericas.
La presente invencion abarca tambien todas las variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende en este caso un compuesto en el que se ha intercambiado al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion por otro atomo de igual numero atomico pero con una masa atomica distinta de la masa atomica presente en la naturaleza habitual o principalmente. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invencion, son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 1sN, l7O, l8O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 3sCl, 82Br, l23I, 124I, 129I y 131I.
Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, tal como en particular aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radioactivos, pueden ser de utilidad por ejemplo para el examen del mecanismo de accion o de la distribucion del principio activo en el organismo; debido a la capacidad de produccion y de deteccion relativamente facil son adecuados para ello en particular compuestos marcados con los isotopos 3H o 14C. Ademas, la incorporacion de isotopos, tal como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica del compuesto, tal como por ejemplo una prolongacion de la semivida en el organismo o una reduccion de la dosis efectiva necesaria; modificaciones de este tipo de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representar por lo tanto opcionalmente tambien una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden producirse de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto, de este modo, por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos mas adelante y las instrucciones descritas en los ejemplos de realizacion, empleandose modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Estan abarcadas tambien sales que no son adecuadas para las aplicaciones farmaceuticas en sf pero pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion abarcan sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion abarcan tambien sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, A/-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N- metilpiperidina y colina.
Se denominan solvatos en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo en estado solido o lfquido mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que tiene lugar la coordinacion con agua.
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Tambien se describen profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El termino “profarmacos” abarca compuestos que pueden ser en sf biologicamente activos o inactivos, sin embargo, durante su tiempo de permanencia en el organismo se convierten en compuestos de acuerdo con la invencion (por ejemplo de manera metabolica o hidrolttica).
En el sentido de la presente invencion, el termino “tratamiento” o “tratar” abarca una inhibicion, retardo, detencion, alivio, debilitacion, limitacion, reduccion, supresion, retroceso o curacion de una enfermedad, de un padecimiento, de una enfermedad, de una lesion o de un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolucion o del avance de tales estados y/o de los smtomas de tales estados. El termino “terapia” se entiende en este sentido como sinonimo con el termino “tratamiento”.
Los terminos “prevencion” o “profilaxis” se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y designan la evitacion o la disminucion del riesgo, de adquirir, experimentar, padecer o tener una enfermedad, una afeccion, un trastorno, una lesion o una alteracion de la salud, un desarrollo o un avance de tales estados y/o los smtomas de tales estados.
El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, de una afeccion, de un trastorno, de una lesion o de una alteracion de la salud pueden tener lugar parcialmente o por completo.
En el contexto de la presente invencion los sustituyentes, siempre que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:
Alquilo representa un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 5 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 2-metil- prop-1-ilo, n-butilo, ferc-butilo y 2,2-dimetilprop-1-ilo.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo monodclico con 3 a 6 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente representa cicloalquilo, se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Heterociclilo de 5 miembros en la definicion del resto R9 representa un resto monodclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico con 5 atomos de anillo y hasta 4 heteroatomos de la serie S, O y N, pudiendo formar un atomo de nitrogeno tambien un N-oxido, a modo de ejemplo y preferentemente representa tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Heterociclo de 5 miembros en la definicion de los restos R11 y Rf representa un resto monodclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico con 5 atomos de anillo y hasta 2 heteroatomos de la serie S, O y N, pudiendo formar un atomo de nitrogeno tambien un N-oxido.
Este heterociclo de 5 miembros representa, junto con el anillo de fenilo, al que esta unido, a modo de ejemplo y preferentemente 2,3-dihidro-1-benzotiofen-5-ilo, 1,3-dihidro-2-benzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 1,3- dihidro-2-benzofuran-5-ilo, indolin-5-ilo, isoindolin-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5- ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzoxazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol-5-ilo, 2,3-dihidro- 1,3-benzotiazol-5-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1,2-benzoxazol-5-ilo, indol-5-ilo, isoindol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, benzotiofen-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzotiofen-6-ilo, 1,3-dihidro-2-benzotiofen-6-ilo, 2,3-dihidro-1- benzofuran-6-ilo, 1,3-dihidro-2-benzofuran-6-ilo, indolin-6-ilo, isoindolin-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2,3-dihidro- 1H-benzimidazol-6-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzoxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-ilo, 1,3-dihidro-2,1-benzotiazol- 6-ilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1,2-benzoxazol-6-ilo, indol-6-ilo, isoindol-6-ilo, benzofuran-6-ilo y benzotiofen-6-ilo.
Oxo-heterociclilo de 4 a 6 miembros en la definicion del resto R3 representa un resto monodclico saturado con 4 a 6 atomos de anillo, en el que un atomo de anillo es un atomo de oxfgeno, a modo de ejemplo y preferentemente representa oxetanilo, tetrahidrofuranoilo y tetrahidro-2H-piranilo.
En las formulas del grupo que puede representar R1, el punto final de la lmea, junto al que se encuentra en cada caso un *, no representa un atomo de carbono o un grupo CH2, sino que es parte componente del enlace con el atomo al que R1 esta unido.
En las formulas del grupo que puede representar R5, el punto final de la lmea, junto al que se encuentra en cada caso un #, no representa un atomo de carbono o un grupo CH2, sino que es parte componente del enlace con el atomo al que R5 esta unido.
Se prefieren compuestos de formula (I), en la que
n representa el numero 1 o 2,
A representa -N(R2)- o -CH2-,
en el que
R2 representa hidrogeno o alquilo C1-C4,
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R3
R4
R5
en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,
R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo,
R7 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1 -ilo o ciclopropilo,
R8 representa hidrogeno, cloro o fluor, representa hidrogeno, representa hidrogeno, representa un grupo de formula
en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros,
pudiendo estar heterociclilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, metilo, difluorometilo y trifluorometilo, pudiendo estar metilo sustituido con un sustituyente metoxilo,
R10 representa hidrogeno, cloro, fluor o metilo,
R11 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclo de 5 miembros,
pudiendo estar el heterociclo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1,1,2,2,2- pentafluoroetilo,
R13 representa hidrogeno, cloro, fluor o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
n representa el numero 1 o 2,
A representa -N(R2)- o -CH2-,
en el que
R2 representa hidrogeno o metilo,
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa hidrogeno, bromo, cloro, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo,
R8 representa hidrogeno o fluor,
R3 representa hidrogeno,
R4 representa hidrogeno,
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en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo estar oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre s^ del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, metilo y trifluorometilo,
R10 representa hidrogeno,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
n representa el numero 1 o 2,
A representa -CH2-,
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina, R6 representa cloro,
R7 representa bromo o ciano,
R8 representa hidrogeno,
R3 representa hidrogeno,
R4 representa hidrogeno,
R5 representa un grupo de formula
en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo o tetrazolilo,
pudiendo estar oxadiazolilo y pirazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo y trifluorometilo,
R10 representa hidrogeno,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que n representa el numero 1.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que A representa -CH2-.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que
R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina, R6 representa cloro,
R7 representa bromo o ciano,
R8 representa hidrogeno.
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Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo de formula
en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,
R6 representa cloro,
R7 representa ciano o difluorometoxilo,
R8 representa hidrogeno.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que R3 representa hidrogeno. Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo de formula
en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,
pudiendo estar oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados
independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, metilo y trifluorometilo,
R10 representa hidrogeno.
Se prefieren tambien compuestos de formula (I), en la que R5 representa un grupo de formula
en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,
R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo o tetrazolilo,
pudiendo estar oxadiazolilo y pirazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo y trifluorometilo,
R10 representa hidrogeno.
Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones o combinaciones preferidas de restos se sustituyen, independientemente de las combinaciones de restos indicadas respectivas, aleatoriamente tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.
Es objeto de la invention ademas un procedimiento para la preparation de los compuestos de formula (I), o sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales, en el que
[A] se hacen reaccionar los compuestos de formula
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en la que
n, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado anteriormente, y R14 representa terc-butilo,
con un acido para dar compuestos de formula
en la que
n, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[B] se hacen reaccionar los compuestos de formula
en la que
n, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado anteriormente, y R14 representa metilo o etilo,
con una base para dar compuestos de formula
en la que
n, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado anteriormente, y R9 representa hidroxicarbonilo,
o
[C] se hacen reaccionar los compuestos de formula
en la que
n, A, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de formula
R
I
HN^ 5 (IV).
R
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en la que
R4 y R5tienen el significado indicado anteriormente,
en presencia de un reactivo de deshidratacion para dar compuestos de formula (I), o
[D] se hacen reaccionar los compuestos de formula
en la que
n, A, R1, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente, con agentes oxidantes.
Los compuestos de formula (Ib) son una cantidad parcial de los compuestos de formula (I).
Los compuestos de formulas (IIa) y (IIb) forman juntos la cantidad de los compuestos de formula (II).
La reaccion segun el procedimiento [A] tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 60°C a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, o eteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, se prefiere diclorometano.
Acidos son por ejemplo acido trifluoroacetico o cloruro de hidrogeno en dioxano, se prefiere acido trifluoroacetico.
La reaccion segun el procedimiento [B] tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano,
tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, eteres tales como dietil eter, metil-terc-
butil eter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida,
dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Bases son por ejemplo hidroxidos alcalinos tales como hidroxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o alcoholatos tales como terc-butilato de potasio o sodio, se prefiere hidroxido de litio.
La reaccion segun el procedimiento [C] tiene lugar en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de 0°C a temperatura ambiente a presion normal.
Como reactivos de deshidratacion son adecuados en este caso, por ejemplo, carbodiimidas tales como por ejemplo N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilamino-isopropil)- N'-etilcarbodiimida (EDC) (opcionalmente en presencia de pentafluorofenol (PFP)), N-ciclohexilcarbodiimida-N'- propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos carbonflicos tales como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhidrido de acido propanofosfonico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N \N'-tetra-metiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1- iloxi)bisdimetilaminometilio (TBTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o ester etflico de acido hidroxiiminocianoacetido/N,N'-diisopropilcarbodiimida, o Mezclas de los mismos, se prefiere HATU.
Bases son por ejemplo carbonatos alcalinos, tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases organicas tales como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4- dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina, se prefiere diisopropiletilamina.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como benceno, u otros disolventes tales como nitrometano, dioxano, dimetilformamida,
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dimetilsulfoxido o acetonitrilo. Asi mismo es posible emplear mezclas de disolventes, se prefiere dimetilformamida.
La reaccion segun el procedimiento [D] tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 60°C a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, o eteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere una mezcla de dioxano y agua.
Agentes oxidantes son por ejemplo nitrato de amonio y cerio (IV), 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2- dicarbonitrilo (DDQ), oxido de manganeso (IV), permanganato de potasio, bromo, N-bromosuccinimida/peroxido de dibenzoflo, se prefiere nitrato de amonio y cerio (IV).
Los compuestos de formula (IV) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
Los compuestos de formula (II) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar compuestos de formula
en la que
11 3
n, A, R y R tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de formula
en la que
R4 y R10 tienen el significado indicado anteriormente, y R14 representa metilo, etilo o terc-butilo,
en presencia de un reactivo de deshidratacion.
La reaccion tiene lugar tal como se describe para el procedimiento [C].
Los compuestos de formula (VI) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
Los compuestos de formula (III) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar
[E] compuestos de formula
en la que
n, A, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa terc-butilo,
con un acido, o
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en la que
n, A, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo o etilo,
con una base.
Los compuestos de formulas (Vila) y (VIIb) forman juntos la cantidad de los compuestos de formula (VII). La reaccion segun el procedimiento [E] tiene lugartal como se describe para el procedimiento [A].
La reaccion segun el procedimiento [F] tiene lugartal como se describe para el procedimiento [B].
Los compuestos de formula (VII) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar
[G] compuestos de formula
en la que
n, A, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo,
con agentes oxidantes, o
[H] compuestos de formula
en la que
n, Ay R1 tienen el significado indicado anteriormente, con compuestos de formula
en la que
R tiene el significado indicado anteriormente,
R15 representa metilo, etilo o terc-butilo, y
X1 representa cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo, o
[I] compuestos de formula
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en la que
n, Ay R3 tienen el significado indicado anteriormente, R15 representa metilo, etilo o terc-butilo, y X2 representa (trifluorometil)sulfoniloxilo,
con compuestos de formula
R1-Q (XII),
en la que
R1 tiene el significado indicado anteriormente, y
Q representa -B(OH)2, un ester de acido boronico, preferentemente ester de pinacol de acido boronico, o -BF3'K+, en condiciones de acoplamiento de Suzuki.
La reaction segun el procedimiento [G] tiene lugartal como se describe para el procedimiento [D].
La reaccion segun el procedimiento [H] tiene lugar en general en disolventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura hasta reflujo de los disolventes a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o 1,2-dicloroetano, alcoholes tales como metanol o etanol, eteres tales como dietil eter, metil-terc- butil eter, 1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, o mezclas de disolventes, o mezclas de disolventes con agua, se prefiere dimetilformamida.
Bases son por ejemplo hidroxidos alcalinos tales como hidroxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos alcalinos tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio, o terc-butilato de potasio o sodio, hidruro de sodio o una mezcla de estas bases o una mezcla de hidruro de sodio y bromuro de litio, se prefiere carbonato de potasio o hidruro de sodio o una mezcla de hidruro de sodio y bromuro de litio.
La reaccion segun el procedimiento [I] tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, opcionalmente en presencia de un reactivo adicional, opcionalmente en un microondas, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C a de presion normal a 3 bar.
Catalizadores son por ejemplo catalizadores de paladio habituales para condiciones de reaccion de Suzuki, se prefieren catalizadores tales como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, tetrakistrifenilfosfinapaladio(O), acetato de paladio(II)/trisciclohexilfosfina, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de bis-(difenilfosfanferrocenil)- paladio-(II), dimero de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden(1,4-naftoquinona)paladio, alil(cloro)-(1,3-dimesitil-
1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden)paladio, acetato de paladio(Il)/diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfina, aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-monodiclorometano o precatalizador XPhos [(2'- aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)], se prefiere tetrakistrifenilfosfina- paladio(0), aducto de cloruro de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio(II)-monodiclorometano o precatalizador XPhos [(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio-diticlohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfano (1:1)].
Reactivos adicionales son por ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, potasio o sodio, terc-butilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, pudiendo encontrarse estos en solution acuosa, preferentemente sin reactivos adicionales tales como carbonato de potasio o solucion acuosa de fosfato de potasio.
Disolventes inertes son por ejemplo eteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, o amidas de acido carboxflico tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfoxidos tales como dimetilsulfoxido, o N-metilpirrolidona o acetonitrilo, o mezclas de los disolventes con alcoholes tales como metanol o etanol y/o agua, se prefiere tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo.
Los compuestos de formulas (X) y (XII) son conocidos o pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes.
Los compuestos de formula (VIII) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar
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en la que
n y R1 tienen el significado indicado anteriormente,
con compuestos de formula (X) para dar compuestos de formula
en la que
n, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo,
o
[K] Compuestos de formula
en la que
n y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo,
con compuestos de formula
en la que
R1 tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de formula
en la que
n, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo,
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en la que
n, R1 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, R15 representa metilo, etilo o terc-butilo, y R16 representa metilo o etilo
con compuestos de formula
R2-NH2 (XVII),
en la que
R2 tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de formula
en la que
n, R1, R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo.
Los compuestos de formulas (VIIIa) y (VIIIb) forman juntos la cantidad de los compuestos de formula (VIII).
La reaccion segun el procedimiento [J] tiene lugartal como se describe para el procedimiento [H].
La reaccion segun el procedimiento [K] tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo de los disolventes, preferentemente en un intervalo de temperatura de 60°C a 80°C, a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo eteres tales como dioxano o tetrahidrofurano, o alcoholes tales como etanol, se prefiere etanol.
La reaccion segun el procedimiento [L] tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 120°C, preferentemente de temperatura ambiente a 80°C, a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo eteres tales como dioxano o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o alcoholes tales como metanol o etanol, se prefiere tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los compuestos de formulas (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
Los compuestos de formula (XIII) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar compuestos de formula
en la que
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n tiene el significado indicado anteriormente,
en la primera etapa con compuestos de formula (XV),
y opcionalmente haciendose reaccionar en una segunda etapa con un reactivo de deshidratacion.
La reaction de la primera etapa tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo de los disolventes, preferentemente con reflujo de los disolventes, a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo eteres tales como dioxano o tetrahidrofurano, o alcoholes tales como etanol, se prefiere dioxano.
La reaccion de la segunda etapa tiene lugar tal como se describe para el procedimiento [C].
Los compuestos de formula (XVIII) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
Los compuestos de formula (V) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar compuestos de formula
en la que
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n, A, R y R tienen el significado indicado anteriormente,
con compuestos de formula (IV) en presencia de un reactivo de deshidratacion.
La reaccion tiene lugar tal como se describe para el procedimiento [C].
Los compuestos de formula (XIX) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar
[M] compuestos de formula
con un acido, o
[N] compuestos de formula
con una base.
La reaccion segun el procedimiento [M] tiene lugar tal como se describe para el procedimiento [A].
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La reaction segun el procedimiento [N] tiene lugartal como se describe para el procedimiento [B].
Los compuestos de formula (IX) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar compuestos de formula
en la que
n, Ay R1 tienen el significado indicado anteriormente, con agentes oxidantes.
La reaccion tiene lugar tal como se describe para el procedimiento [D].
Los compuestos de formula (XX) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
Los compuestos de formula (XI) son conocidos o pueden prepararse haciendose reaccionar compuestos de formula
en la que
n, Ay R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R15 representa metilo, etilo o terc-butilo,
con anhidrido de acido trifluorometanosulfonico o N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina.
La reaccion tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de -78°C a temperatura ambiente, preferentemente 0°C, a presion normal.
Disolventes inertes son por ejemplo diclorometano, cloroformo, tetrohidrofurano o dimetilformamida, se prefiere diclorometano.
Bases son por ejemplo piridina, 2,6-dimetilpiridinaa, trietilamina, diisopropiletilamina, se prefiere 2,6-dimetilpiridina o trietilamina.
Se prefiere especialmente la reaccion con anhidrido de acido trifluorometanosulfonico en presencia de 2,6- dimetilpiridina o N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina en presencia de trietilamina.
Los compuestos de formula (XXI) son conocidos, pueden sintetizarse segun procedimientos conocidos a partir de los compuestos de partida correspondientes o pueden prepararse de manera analoga a los procedimientos que se describen en la parte de ejemplos.
La preparation de los compuestos de partida y de los compuestos de formula (I) puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de smtesis.
Esquema 1
Esquema 2
5 Esquema 3
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Esquema 4
Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran un valioso espectro de accion farmacologico no previsible y un buen comportamiento farmacocinetico. A este respecto se trata de compuestos que influyen en la actividad proteolitica del factor XIa de serina proteasa (FXIa) y/o de la calicreina plasmatica de serina proteasa (PK). Los compuestos de acuerdo con la invencion inhiben la escision enzimatica catalizada por FXIa y/o PK de sustratos que adoptan papeles esenciales en la activacion de la coagulacion sanguinea, en la agregacion de plaquetas a traves de la reduccion de la trombina necesaria para la activacion de PAR-1 de las plaquetas, y en procesos inflamatorios que comportan en particular un aumento de la permeabilidad vascular. Son adecuados por lo tanto para su uso como farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales. Se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, preferentemente de enfermedades tromboticas o tromboembolicas y/o complicaciones tromboticas o tromboembolicas, y/o enfermedades oftalmologicas, en particular de retinopatia diabetica o del edema macular, y/o enfermedades inflamatorias, en particular aquellas que estan relacionadas con una actividad excesiva de calicreina plasmatica, tales como por ejemplo el angioedema hereditario (HAE) o enfermedades inflamatorias cronicas, en particular del intestino, tales como por ejemplo enfermedad de Crohn.
El factor XIa (FXIa) es una enzima importante en el marco de la coagulacion, que puede activarse tanto por trombina como por factor XIIa (FXIIa) y por lo tanto esta implicado en dos procesos esenciales de la coagulacion: Es un componente central de la transicion desde el inicio hasta la amplificacion y propagacion de la coagulacion: la trombina activa en bucles de realimentacion positivos ademas de factor V y factor VIII tambien factor XI a factor XIa, convierte el factor IX en factor IXa y a traves del denominado complejo de factor IXa/ factor VIIIa generado, estimula intensamente la activacion del factor X y con ello a su vez la formacion de trombina, lo que lleva a un fuerte crecimiento de trombo y estabiliza el trombo.
Ademas, el factor XIa es un componente importante del inicio intrinseco de la coagulacion: Ademas de la estimulacion a traves de factor tisular (tissue factor, TF) la activacion del sistema de coagulacion puede tener lugar tambien sobre superficies en particular cargadas negativamente, entre las que figuran ademas de estructuras de superficie de celulas exogenas (por ejemplo bacterias) tambien superficies artificiales tales como protesis vasculares, endoprotesis y circuitos extracorporeos. Sobre la superficie tiene lugar primero la activacion de factor XII (FXII) a factor XIIa (FXIIa), que a continuation activa el FXI unido a las superficies celulares a FXIa. Este lleva tal como se describio anteriormente a la activacion adicional de la cascada de coagulacion.
Por el contrario, la generation de trombina en la fase de inicio queda inalterada a traves de la activacion de factor X y TF/factor VIIa y finalmente la formacion de trombina, la reaction fisiologica sobre lesiones vasculares. Esto podria explicar por que no se hallaron prolongaciones de los tiempos de hemorragia en ratones FXIa-desactivados, tal como tambien en conejos y otras especies con la toma de inhibidor de FXIa. Esta tendencia a la hemorragia provocada por la sustancia es de gran ventaja para la aplicacion en el ser humano, en particular en pacientes con elevado riesgo de hemorragia.
Ademas, el factor XIIa, en el marco de la activacion intrinseca, activa asi mismo la procalicreina plasmatica dando calicreina plasmatica (PK), que bajo otra activacion lleva a factor XII adicional, en el marco de un bucle de potenciacion, lo que en conjunto tiene como consecuencia un refuerzo del inicio de la cascada de coagulacion en superficies. Una actividad inhibidora de PK de un compuesto de acuerdo con la invencion reducira por lo tanto la coagulacion a traves de activacion de superficie y por lo tanto actuara de manera anticoagulante. Una ventaja podria
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basarse en la combinacion de actividad inhibidora de factor XIa y PK, que permite un efecto antitrombotico equilibrado.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o complicaciones que pueden generarse mediante la formacion de coagulos.
Entre las “enfermedades tromboticas o tromboembolicas” en el sentido de la presente invencion figuras enfermedades que aparecen tanto en el lecho vascular arterial como tambien en el lecho vascular venoso y pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular enfermedades en las arterias coronarias del corazon, tales como el smdrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio con elevacion del segmento ST (STEMI) y sin elevacion del segmento ST (no-STEMI), angina de peso estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y reestenosis tras intervenciones coronarias tales como angioplastias, implante de endoprotesis o derivacion aortocoronaria, pero tambien enfermedades tromboticas o tromboembolicas en otros vasos que llevan a enfermedades oclusivas arteriales perifericas, embolias pulmonares, tromboembolias venosas, trombosis venosas, en particular en venas de la pierna profundas y venas renales, ataques isquemicos transitorios asf como ataque cerebral trombotico y ataque cerebral tromboembolico.
La estimulacion del sistema de coagulacion puede tener lugar mediante distintas causas o enfermedades acompanantes. Entre otros, en el marco de las intervenciones quirurgicas, inmovilidad, postracion en cama, infecciones, inflamacion o de una enfermedad cancerosa o terapia contra el cancer, puede estimularse fuertemente el sistema de coagulacion y pueden producirse complicaciones tromboticas, en particular trombosis venosas. Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados por lo tanto para la profilaxis de trombos en el marco de intervenciones quirurgicas en pacientes que tienen una enfermedad cancerosa. Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados por lo tanto tambien para la profilaxis de trombos en pacientes con un sistema de coagulacion activado, por ejemplo en las situaciones de estimulacion descritas.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados por lo tanto tambien para la prevencion y el tratamiento de tromboembolias cardiogenicas, tales como por ejemplo isquemias cerebrales, accidente cerebrovascular y tromboembolias sistemicas e isquemias, en pacientes con arritmias cardiacas agudas, intermitentes o persistentes, tales como por ejemplo fibrilacion auricular, y en pacientes que se someten a una cardioversion, asf mismo en pacientes con valvulopatfas cardiacas o con valvulas cardiacas artificiales.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y la prevencion de una coagulacion intravascular diseminada (CID), que puede aparecer, entre otras cosas, en el marco de una septicemia, pero tambien como consecuencia de operaciones, enfermedades tumorales, quemaduras u otras lesiones, y mediante microtrombosis puede llevar a danos organicos graves.
Complicaciones tromboembolicas aparecen asf mismo en el caso de anemias hemoltticas microangiopaticas y por el contacto de la sangre con superficies exogenas en el marco de circuitos sangumeos extracorporeos, tales como por ejemplo hemodialisis, ECMO (“extracorporal membrane oxigenation"), LVAD (“left ventricular assist device") y procedimientos similares, fistulas AV, protesis vasculares asf como de valvulas cardiacas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que aparecen formaciones de microcoagulos o depositos de fibrina en vasos cerebrales, que pueden llevar a enfermedades de demencia, tales como por ejemplo la demencia vascular o la enfermedad de Alzheimer. En este caso, el coagulo puede contribuir a la enfermedad tanto a traves de oclusiones como a traves de la formacion de otros factores patologicos relevantes.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que ademas del componente procoagulante tambien el componente proinflamatorio desempena un papel esencial. En particular el refuerzo mutuo de coagulacion e inflamacion puede impedirse mediante los compuestos de acuerdo con la invencion y por lo tanto reducirse de forma decisiva la probabilidad de una complicacion trombotica. A este respecto, tanto el componente inhibidor del factor XIa (a traves de la inhibicion de la produccion de trombina) como el componente inhibidor de PK contribuyen al efecto anticoagulante y antiinflamatorio (por ejemplo a traves de bradiquinina). Por lo tanto, se tienen en cuenta, entre otros, el tratamiento y/o la profilaxis en el marco de enfermedades vasculares ateroscleroticas, inflamaciones en el marco de enfermedades reumaticas del aparato motor, enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como por ejemplo fibrosis pulmonar, enfermedades inflamatorias de los rinones, tales como por ejemplo glomerulonefritis, enfermedades inflamatorias del intestino, tales como por ejemplo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o enfermedades que pueden existir en el marco de una enfermedad de base diabetica, tal como por ejemplo retinopatfa diabetica o nefropatfa.
En el caso de la progresion de enfermedades inflamatorias intestinales cronicas (EIC), las quininas generadas, entre otras cosas, por medio de calicrema plasmatica, tienen un papel de apoyo. Su efecto proinflamatorio sobre la activacion de receptores de bradiquinina induce y potencia la evolucion de la enfermedad. Estudios en pacientes con la enfermedad de Crohn muestran una correlacion entre la concentracion de calicrema en el epitelio intestinal y el grado de inflamacion intestinal. Una activacion del sistema calicrema-quinina se observo asf mismo en estudios
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experimentales en animales. Una inhibicion de la smtesis de bradiquinina mediante inhibidores de calicrema podria emplearse por consiguiente tambien para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades inflamatorias intestinales cronicas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden emplearse para la inhibicion del crecimiento tumoral y de la formacion de metastasis, asf como para la profilaxis y/o el tratamiento de complicaciones tromboembolicas, tales como por ejemplo tromboembolias venosas, en pacientes con tumor, en particular aquellos que se someten a intervenciones quirurgicas mayores o a una quimioterapia o radioterapia.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta tambien para la profilaxis y/o el tratamiento de hipertoma pulmonar.
La expresion “hipertoma pulmonar” abarca en el contexto de la presente invencion la hipertoma arterial, la hipertoma pulmonar en enfermedades de la parte izquierda del corazon, la hipertoma pulmonar en caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia y la hipertoma pulmonar debida a tromboembolias cronicas (CTEPH).
La “hipertoma arterial pulmonar” incluye la hipertoma arterial pulmonar idiopatica (IPAH, anteriormente denominada tambien hipertoma pulmonar primaria), la hipertoma arterial pulmonar familiar (FPAH) y la hipertoma arterial pulmonar asociada (APAH), que esta asociada con colagenosis, derivaciones pulmonares sistemicas congenitas, hipertension portal, infecciones por VIH, la toma de determinadas drogas y medicamentos, con otras enfermedades (enfermedades de la tiroides, enfermedades de reservas de glucogeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hereditaria, hemoglobinoparias, enfermedades mieloproliferativas, esplenectomfa), con enfermedades con una participacion venosa/capilar significativa tal como la enfermedad pulmonar-veno-oclusiva y la hemangiomatosis pulmonar-capilar, asf como la hipertoma pulmonar persistente del recien nacido.
La hipertoma pulmonar en enfermedades de la parte izquierda del corazon incluye la enfermedad de la auricula o del ventriculo izquierdos y defectos de la valvula mitral o aortica.
La hipertoma pulmonar en el caso de enfermedad pulmonar y/o hipoxia incluye enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, enfermedad pulmonar intersticial, smdrome de apnea del sueno, hipoventilacion alveolar, mal de las alturas cronico y malformaciones constitucionales.
La hipertoma pulmonar debida a tromboembolias cronicas (CTEPH) incluye el cierre tromboembolico de arterias pulmonares proximales, el cierre tromboembolico de arterias pulmonares distales y embolias pulmonares no tromboticas (tumor, parasitos, cuerpos extranos).
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertoma pulmonar en el caso de sarcoidosis, histiocitosis X y linfangiomatosis.
Ademas, las sustancias de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta tambien para el tratamiento de fibrosis pulmonares y hepaticas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de una coagulacion intravasal diseminada en el marco de una enfermedad infecciosa y/o de smdrome inflamatorio sistemico (SIRS), disfuncion organica septicemica, fallo organico septicemico y fallo multiorganico, smdrome de distres respiratorio agudo (ARDS), lesion pulmonar aguda (ALI), choque septicemico y/o del fallo organico septicemico.
En el transcurso de una infeccion, puede producirse la activacion generalizada del sistema de coagulacion (“coagulacion intravascular diseminada”, o “coaguloparia de consumo”, en adelante denominado “CID”) con microtrombosis en distintos organos y complicaciones por hemorragia secundaria. Ademas, puede producirse una lesion endotelial con aumento de la permeabilidad vascular y salida de lfquido y protemas al espacio extravasal. En el transcurso adicional puede producirse un fallo de un organo (por ejemplo fallo renal, fallo hepatico, fallo respiratorio, deficits del sistema nervioso central y fallo cardiaco/cardiovascular) o un fallo multiorganico.
En el caso de la CID, en la superficie de celulas endoteliales danadas, superficies de cuerpos extranos o tejido extravascular danado, se produce la activacion masiva del sistema de coagulacion. Como consecuencia se produce la coagulacion en pequenos vasos de distintos organos con hipoxia y posterior disfuncion organica. En segundo lugar se produce el consumo de factores de coagulacion (por ejemplo factor X, protrombina y fibrinogeno) y plaquetas, mediante lo cual se reduce la capacidad de coagulacion de la sangre y pueden aparecer graves hemorragias.
Los compuestos de acuerdo con la invencion que inhiben la calicrema plasmatica sola o en combinacion con factor XIa, se tienen en cuenta adicionalmente para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en cuya evolucion esta implicada la calicrema plasmatica. Ademas de la actividad anticoagulante, la calicrema plasmatica representa una importante proteasa liberadora de bradiquinina, que lleva por lo tanto, entre otras cosas, al aumento de la permeabilidad endotelial. Los compuestos pueden emplearse por lo tanto para el tratamiento y/o la profilaxis de
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enfermedades que van acompanadas de formaciones de edema, tales como por ejemplo enfermedades oftalmologicas, en particular la retinopatia diabetica o el edema macular, o el angioedema hereditario.
Entre las “enfermedades oftalmologicas” en el sentido de la presente invencion figuran en particular enfermedades tales como retinopatia diabetica, edema macular diabetico (diabetic macular edema, DME), edema macular, edema macular asociado con cierre venoso retiniano, degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), neovascularizacion coroidal (CNV), membranas neovasculares coroidales (CNVM), edema macular cistoide (cystoid macula edema, CME), membranas epirretinianas (ERM) y perforacioens maculares, neovascularizacion coroidal asociada con miopfa, estnas angioides o vasculares (angioid streaks, vascular streaks), desprendimiento de retina, variaciones atroficas del epitelio pigmentario retiniano, variaciones hipertroficas del epitelio pigmentario retiniano, cierre venoso retiniano, cierre venoso retiniano coroidal, retinitis pigmentosa, enfermedad de Stargardt, retinopatfa del prematuro, glaucoma, enfermedades inflamatorias del ojo tales como por ejemplo uvettis, escleritis o endoftalmitis, cataratas, anomalfas de refraccion tales como por ejemplo miopfa, hipermetropfa o astigmatismo y queratocono, enfermedades del ojo anterior tales como por ejemplo angiogenesis corneal como consecuencia de por ejemplo queratitis, trasplante de cornea o queratoplastia, angiogenesis corneal como consecuencia de hipoxia (por ejemplo por un uso demasiado prolongado de lentes de contacto), conjuntivas pterigion, edema subcorneal y edema intracorneal.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion se tienen en cuenta para la profilaxis primaria de enfermedades tromboticas o tromboembolicas y/o enfermedades inflamatorias y/o enfermedades con permeabilidad vascular elevada en pacientes en los que mutaciones genicas llevan a una actividad reforzada de las enzimas o niveles elevados de los zimogenos y estos pueden establecerse mediante pruebas/mediciones correspondientes de la actividad enzimatica o las concentraciones de zimogeno.
Se describe el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Se describe un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden emplearse ademas tambien para impedir la coagulacion ex vivo, por ejemplo para la proteccion de organos que van a trasplantarse frente a danos organicos provocados por la formacion de coagulos y para la proteccion del receptor del organo frente a tromboembolias procedentes del organo trasplantado, para la conservacion de productos de sangre y plasma, para la limpieza/pretratamiento de cateteres y otros medios auxiliares medicos y aparatos, para recubrir superficies artificiales de medios auxiliares y aparatos medicos empleados in vivo o ex vivo o en muestras biologicas que pueden contener factor XIa o calicrema plasmatica.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para impedir la coagulacion sangumea in vitro, en particular en conservas de sangre o en muestras biologicas que pueden contener factor XIa o calicrema plasmatica o ambas enzimas, que se caracteriza porque se anade una cantidad efectiva de manera anticoagulante del compuesto de acuerdo con la invencion. Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• Agentes hipolipemiantes, en particular inhibidores de HMG-CoA-(3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A)- reductasa tales como por ejemplo lovastatina (Mevacor), simvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol) y atorvastatina (Lipitor);
• Agentes terapeuticos coronarios/vasodilatadores, en particular inhibidores de ACE-(enzima conversora de angiotensina) tales como por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, pamipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinaprilo y perindopril, o antagonistas de receptor AII-(angiotensina II) tales como por ejemplo embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan y temisarta, o antagonistas de p-adrenoceptor tales como por ejemplo carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol y timolol, o antagonistas de alfa-1-adrenoceptor tales como por
ejemplo prazosina, bunazosina, doxazosina y terazosina, o diureticos tales como por ejemplo hidroclorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida y dihidralazina, o bloqueantes de los canales de calcio tales como por ejemplo verapamilo y diltiazem, o derivados de dihidropiridina tales como por ejemplo nifedipina (adalat) y nitrendipina (bayotensina), o preparaciones de nitro tales como por ejemplo 5 isosorbida-5-mononitrato, dinitrato de isosorbida y trinitrato de glicerol, o sustancias que provocan un
aumento de guanosm monofosfato dclico (GMPc), tales como por ejemplo estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, tales como por ejemplo riociguat;
• Activadores del plasminogeno (tromboltticos/fibrinoltticos) y los compuestos que aumentan la trombolisis/fibrinolisis tales como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno (inhibidores PAI) o
10 inhibidores del inhibidor de la fibrinolisis activada por trombina (inhibidores TAFI) tales como por ejemplo
activador del plasminogeno tisular (t-PA, por ejemplo Actilyse®), estreptoquinasa, reteplasa y uroquinasa o sustancias moduladoras del plasminogeno, que llevan a una formacion intensificada de plasmina;
• Sustancias de accion anticoagulante (anticoagulantes) tales como por ejemplo heparina (UFH), heparinas de bajo peso molecular (NMH) tales como por ejemplo tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina,
15 ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoid, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118)
y EP-42675/ORG42675;
• Inhibidores de trombina directos (DTI) tales como por ejemplo pradaxa (Dabigatran), atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudina y tanogitran (BIBT-986y profarmaco BIBT-1011), hirudina;
• Inhibidores de factor Xa directos tales como por ejemplo rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b),
20 betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673/RPR-130673), letaxaban (TAK-
442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986, profarmaco: BIBT-1011), idraparinux y fondaparinux,
• Sustancias inhibidoras de la agregacion plaquetaria (inhibidores de la agregacion plaquetaria, inhibidores de la agregacion de trombocitos) tales como por ejemplo acido acetilsalidlico (tales como por ejemplo aspirina),
25 antagonistas de P2Y12 tales como por ejemplo ticlopidina (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor,
cangrelor, elinogrel, antagonistas de PAR-1 tales como por ejemplo vorapaxar, antagonistas de PAR-4, antagonistas de EP3 tales como por ejemplo DG041;
• Inhibidores de la adhesion plaquetaria tales como antagonistas de GPVI y/o GPIb tales como por ejemplo revacept o caplacizumab;
30 • Antagonistas del receptor de fibrinogeno (antagonistas de glicoprotema-IIb/IIIa) tales como por ejemplo
abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban y fradafiban;
• Protema C activada humana recombinante tal como por ejemplo xigris o trombomodulina recombinante;
• asf como antiarntmicos;
• Inhibidores de la ruta de senalizacion VEGF y/o PDGF tales como por ejemplo aflibercept, ranibizumab,
35 bevacizumab, KH-902, pegaptanib, ramucirumab, esqualamina o bevasiranib, apatinib, axitinib, brivanib,
cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vatalanib, vargatef y E-10030;
• Inhibidores de la ruta de senalizacion de angiopoyetenia-Tie tales como por ejemplo AMG386;
• Inhibidores de la tirosina quinasa de receptor Tie2;
40 • Inhibidores de la ruta de senalizacion de integrina tal como por ejemplo volociximab, cilengitid y ALG1001;
• Inhibidores de la ruta de senalizacion de PI3K-Akt-mTor tales como por ejemplo XL-147, perifosina, MK2206, sirolimus, temsirolimus y everolimus;
• Corticosteroide tal como por ejemplo anecortave, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocinolona y fluocinolonacetonida;
45 • Inhibidores de la ruta de senalizacion de ALK1-Smad1/5 tales como por ejemplo ACE041;
• Inhibidores de la ciclooxigenasas tales como por ejemplo bromfenac y nepafenac;
• Inhibidores del sistema de calicrema-quinina tales como por ejemplo safotibant y ecallantid;
• Inhibidores de la ruta de senalizacion de esfingosina-1-fosfato tales como por ejemplo sonepcizumab;
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• Inhibidores del receptor del complemento-C5a tales como por ejemplo eculizumab;
• Inhibidores del receptor de 5HT1a tales como por ejemplo tandospirona;
• Inhibidores de la ruta de senalizacion de Ras-Raf-Mek-Erk; inhibidores de la ruta de senalizacion de MAPK; inhibidores de la ruta de senalizacion de FGF; inhibidores de la proliferacion de celulas endoteliales; principios activos inductores de apoptosis;
• Terapia fotodinamica, que consiste en un principio activo y la accion de luz, siendo el principio activo por ejemplo verteporfina.
Por “combinaciones” en el sentido de la invencion no solo se entienden formas farmaceuticas que contienen todos los componentes (denominadas composiciones fijas) y empaquetamientos de combinaciones que contienen los componentes separados entre sf, sino tambien componentes administrados simultaneamente o desplazados temporalmente, siempre que se empleen para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. Asf mismo es posible combinar dos o mas principios activos entre sf, se trata a este respecto en cada caso de combinaciones dobles o multiples.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Con este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, por via parenteral, por via pulmonar, por via nasal, por via sublingual, por via lingual, por via bucal, por via rectal, por via dermica, por via transdermica, por via conjuntiva, por via otica o como implante o endoprotesis.
Para estas vfas de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.
Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que funcionan rapidamente segun el estado de la tecnica y/o que emiten los compuestos de acuerdo con la invencion de manera modificada, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con revestimientos gastrorresistentes o de disolucion retardada o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral puede tener lugar evitando una etapa de reabsorcion (por ejemplo por via intravenosa, por via intraarterial, por via intracardial, por via intraespinal o por via intralumbar) o con la inclusion de una reabsorcion (por ejemplo por via intramuscular, por via subcutanea, por via intracutanea, por via percutanea o por via intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para la administracion extraocular (topica) son adecuadas formas de administracion que funcionan rapidamente segun el estado de la tecnica y/o que emiten el principio activo de manera modificada o controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, aerosoles), polvos para gotas oculares, pulverizaciones y lociones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado), preparaciones oculares semisolidas (por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in situ, cremas y pomadas), insertos oculares (preparaciones solidas y semisolidas, por ejemplo bioadhesivos, pelfculas/obleas, comprimidos, lentes de contacto).
La administracion intraocular comprende por ejemplo la administracion intravftrea subretiniana, subescleral, intracoroidal, subconjuntiva, retrobulbar y subtenoniana. Para la administracion intraocular son adecuadas formas de administracion que funcionan rapidamente segun el estado de la tecnica y/o que emiten el principio activo de manera modificada o controlada, que contienen el principio activo en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo inyecciones y concentrados para inyecciones (por ejemplo soluciones, suspensiones, sistemas vesiculares/coloidales, emulsiones, polvos para inyecciones (por ejemplo principio activo molido, mezclas, liofilizados, principio activo precipitado), geles para inyecciones (preparaciones semisolidas, por ejemplo hidrogeles, hidrogeles in situ) e implantes (preparaciones solidas, por ejemplo implantes biodegradables y no biodegradables, bombas implantables).
Se prefiere la administracion oral o en el caso de enfermedades oftalmologicas la administracion extraocular o la administracion intraocular.
Para las demas vfas de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas de inhalacion (entre otros inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones, pulverizaciones nasales; comprimidos de administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para los ofdos u ojos, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas,
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sistemas terapeuticos transdermicos (tales como por ejemplo apositos), leche, pastas, espumas, polvos finos, implantes o endoprotesis.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse en las formas de administracion expuestas. Esto puede tener lugar de manera en sf conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Entre estos excipientes figuras, entre otros, vetffculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles ffquidos), emulsionantes y agentes de dispersion o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), poffmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, preferentemente junto con uno o varios excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.
En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 5 a 250 mg cada 24 horas para conseguir resultados efectivos. En el caso de la administracion oral, la cantidad asciende a aproximadamente 5 a 500 mg cada 24 horas.
A pesar de esto, puede ser necesario opcionalmente desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en funcion del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparacion e instante o intervalo en el que tiene lugar la administracion.
Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y Ejemplos son, siempre que no se indique lo contario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilucion y los datos de concentracion de soluciones ffquido/ffquido se refieren en cada caso al volumen. El dato “p/v” significa “weight/volume" (peso/volumen). De este modo, por ejemplo, “10% w/v” significa: 100 ml de solucion o suspension contienen 10 g de sustancia.
A) Ejemplos
Abreviaturas:
Boc terc-butiloxicarbonilo
aprox. aproximadamente
CDI carbonildiimidazol
d dfa(s), doblete (en RMN)
CCF cromatograffa de capa fina
DCM diclorometano
DCI ionizacion qrnmica directa (en EM)
dd doble doblete (en RMN)
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
d. t. del teorico (en rendimiento)
eq. equivalente(s)
ESl ionizacion por electropulverizacion (en EM)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio
HPLC cromatograffa ffquida de alta presion, de alta resolucion
AV alto vacfo
CL-EM espectroscopfa de masas acoplada a cromatograffa ffquida LDA diisopropilamida de litio
m multiplete (en RMN)
min minuto(s)
EM espectroscopfa de masas
RMN espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear
cuant. cuantitativo
RP fase inversa (en HPLC)
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retencion (en HPLC)
s singlete (en RMN)
THF tetrahidrofurano
TFA acido trifluoroacetico
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano-2,4,6-trioxido
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Procedimientos de HPLC, CL/EM y CG:
Procedimiento 1: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3
1.8 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,25 ml de acido formico al 99%, eluyente B: l1 acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 1,2 min 5% de A ^ 2,0 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,40 ml/min; deteccion UV: 208-400 nm.
Procedimiento 2: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3
1.8 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,25 ml de acido formico al 99%, eluyente B: 11 acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99%; gradiente: 0,0 min 95% de A ^ 6,0 min 5% de A ^ 7,5 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,35 ml/min; deteccion UV: 210-400 nm.
Procedimiento 3: Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,5 ml de acido formico al 50%, eluyente B: 1 1 acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50%; gradiente: 0,0 min 97% de A ^ 0,5 min 97% de A ^ 3,2 min 5% de A ^ 4,0 min 5% A; horno: 50°C; flujo: 0,3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 4: Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,5 ml de acido formico al 50%, eluyente B: 1 1 acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 0,1 min 90% de A ^ 1,5 min 10% de A ^ 2,2 min 10% A; horno: 50°C; flujo: 0,33 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 5: Instrumento: Thermo DFS, Trace CG Ultra; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; flujo constante con helio: 1,20 ml/min; horno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min ^ 300°C (3,33 min de espera).
Procedimiento 6: Instrumento EM: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: YMC-Triart C18 3 p 50 mm x 3 mm; eluyente A: 1 1 agua + 0,01 moles de carbonato de amonio, eluyente B: 1 1 acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 100% de A ^ 2,75 min 5% de A ^ 4,5 min 5% A; horno: 40°C; flujo: 1,25 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 7: Instrumento EM: Waters (Micromass) ZQ; Instrumento HPLC: Agilent 1100 Serie; columna: Agient ZORBAX Extend-C18 3,0 mm x 50 mm 3,5-Micron; eluyente A: 1 1 agua + 0,01 moles de carbonato de amonio, eluyente B: 1 1 acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 98% de A ^ 0,2 min 98% de A ^ 3,0 min 5% de A ^ 4,5 min 5% de A; horno: 40°C; flujo: 1,75 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Microondas: como reactor de microondas se uso un aparato de “modo unico” del tipo Emrys™ Optimizer.
En las purificaciones de compuestos de acuerdo con la invencion por HPLC preparativa segun los procedimientos descritos anteriormente, en los que los medios de elucion contienen aditivos tales como por ejemplo acido trifluoroacetico, acido formico o amoniaco, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden encontrarse en forma de sal, por ejemplo como trifluoroacetato, formiato o sal de amonio, siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion contengan una funcionalidad suficientemente basica o acida. Una sal de este tipo puede convertirse mediante distintos procedimientos conocidos por el experto en el correspondiente acido o base libre.
Cuando en el caso de los productos intermedios de smtesis y ejemplos de realizacion de la invencion que se describen a continuacion se especifica un compuesto en forma de una sal del acido o de la base correspondiente, entonces la composicion estequiometrica exacta de una sal de este tipo, tal como se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de preparacion y/o de purificacion respectivo, es por regla general desconocida. A menos que se especifique con mayor precision, por lo tanto las adiciones a nombres o formulas estructurales tales como por ejemplo “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sodio” o “x HCl”, “x CF3COOH”, “x Na+” en las sales de este tipo no han de entenderse estequiometricamente, sino que tienen solamente caracter descriptivo con respecto a los componentes de formacion de sal contenidos.
Conforme al sentido esto mismo es valido para el caso de que los productos intermedios de smtesis o ejemplos de realizacion o sales de los mismos se obtuvieron segun los procedimientos de preparacion y/o purificacion descritos en forma de solvatos, tales como por ejemplo hidratos, cuya composicion estequiometrica (a menos de tipo definido) no es conocida.
Compuestos de partida
Procedimiento general 1A: Acoplamiento de amida con HATU/diisopropiletilamina
Una solucion del acido carboxflico correspondiente (1,0 eq.) en dimetilformamida (7-15 ml/mmol) se mezclo bajo argon a TA con la amina correspondiente (1,1 eq.), con A/,W-diisopropiletilamina (2,2 eq.) y una solucion de HATU (1,2 eq.) en un poco de DMF. La mezcla de reaccion se agito a Ta. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vacm. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por
medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido acetico o mezclas de diclorometano-metanol) o bien HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 2A: Saponificacion de un ester ferc-butfiico por medo de TFA
5 Una solucion de 1,0 eq. del derivado de ester ferc-butflico correspondiente en diclorometano (aprox. 7 ml/mmol) se mezclo a TA con 20 eq. de TFA y se agito a TA durante 1 a 8 h. A continuacion se concentro la mezcla de reaccion a vado, se coevaporo el residuo tres veces con diclorometano y se seco a vado. El producto bruto se purifico opcionalmente a continuacion o bien por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido acetico o mezclas de diclorometano-metanol) o bien HPLC preparativa (Reprosil 10 C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 3B: Saponificacion por medio de hidroxido de litio
Una solucion de 1,0 eq. del ester metflico o etflico correspondiente en tetrahidrofurano/agua (3:1, aprox. 10 ml/mmol) se mezclo a TA con 3,0 eq. de hidroxido de litio. La mezcla de reaccion se agito a de TA a 60°C y a continuacion se ajusto a pH 1 con solucion acuosa 1 N de acido clorddrico. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y 15 separacion de fases se extrajo la fase acuosa tres veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido acetico o mezclas de diclorometano-metanol) o bien HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
20 Ejemplo1.1A
3-(4-Aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
Una solucion de 1,5 g (7,2 mmoles) 3-(4-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona en 75 ml de etanol se mezclo con 6,5 g (29 mmoles, 4 eq.) de dihidrato de cloruro de estano (II) y se agito durante 1 h a 70°C. Tras enfriar hasta TA se 25 vertio la mezcla de reaccion sobre agua helada y se mezclo cuidadosamente con hidrogenocarbonato de sodio hasta pH 8. La mezcla se filtro a traves de una capa filtrante y el residuo se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico. Los filtrados reunidos se concentraron a vado. El residuo se mezclo con diclorometano y metanol, se trato durante 10 min en bano de ultrasonidos y a continuacion se filtro. El filtrado se concentro a vado y se seco. Rendimiento: 1,4 g (cuant.)
30 LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,44 min; MS (ESIpos): m/z = 178 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,42 (d, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,13 (s a, 1H).
Ejemplo 1.2A
4-Nitrobencenocarboximidohidrazida
35 Una solucion de 2,0 g (9,9 mmoles) de monoclorhidrato de 4-nitrobencenocarboximidamida en 20 ml de metanol se mezclo a 0°C con 5,2 ml (29,8 mmoles, 3 eq.) de N,N-diisopropiletilamina y 0,62 g (al 80%, 9,9 mmoles, 1,0 eq.) de monohidrato de hidrazina y se agito durante 64 ha TA. A continuacion se anadio la mezcla de reaccion a solucion acuosa al 10% de cloruro de sodio y tras la adicion de ester etflico de acido acetico y separacion de fases se extrajo dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se 40 concentraron a vado. Rendimiento: 1,7 g (93% d. t.)
LC/MS [Metodo 6]: Rt = 1,77 min; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+.
5-(4-Nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol
Una solucion de 1,7 g (9,3 mmoles) de 4-nitrobencenocarboximidohidrazida en 50 ml de diclorometano se mezclo a 5 0°C con 1,95 g (9,3 mmoles, 1 eq.) de anhidrido de acido trifluoroacetico y a continuacion se agito a TA,
anadiendose tras 2o min 50 ml de acetonitrilo para una mejor solubilidad de la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a 50°C y a continuacion se concentro a vado. El residuo se coevaporo tres veces con diclorometano y se seco a vado. Rendimiento: 2,7 g (cuant.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,94 min; MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+.
10 Ejemplo 1.2C
4-[3-(Trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]anilina
Una solucion de 2,7 g (9,9 mmoles) de 5-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol en 110 ml de etanol se mezclo con 8,9 g (39,7 mmoles, 4 eq.) de dihidrato de cloruro de estano (II) y se agito durante 1 h a 70°C. Tras 15 enfriar hasta TA se vertio la mezcla de reaccion sobre agua helada y se mezclo cuidadosamente con hidrogenocarbonato de sodio hasta pH 8. La mezcla se filtro a traves de una capa filtrante y el residuo se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico. Tras la separacion de fases se lavo la fase acuosa dos veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se lavaron con solucion acuosa de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vado. Rendimiento: 1,9 g (79% d. t.)
20 LC/MS [Metodo 6]: Rt = 1,66 min; MS (ESIpos): m/z = 229 (M+H)+.
Ejemplo 1.3A
Ester ferc-butflico de acido 5-(4-nitrofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico
Una solucion de 2,5 g (12,2 mmoles) de 5-(4-nitrofenil)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona en 50 ml de diclorometano se 25 mezclo a TA con 2,7 g (12,2 mmoles, 1,0 eq.) de dicarbonato de di-ferc-butilo y 1,7 ml (12,2 mmoles, 1,0 eq.) de trietilamina y se agito durante 4 ha TA. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y agua. Tras la separacion de fases se seco la fase organica (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El producto bruto se purifico por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 2,2 g (58% d. t.).
30 LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,07 min; MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+.
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Una solucion de 2,2 g (7,1 mmoles) de ester terc-butflico del acido 5-(4-nitrofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1- carboxflico en 100 ml de etanol se hidrogeno en presencia de 253 mg de paladio (al 10% sobre carbon activo) a TA a presion normal. A continuacion se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y el filtrado se concentro a vado y se seco. Rendimiento: 1,99 g (92% d. t., 90% de pureza)
LC/MS [Metodo 7]: Rt = 2,06 min; MS (ESIpos): m/z = 276 (M+H)+.
Ejemplo 2.1A
3-Aminociclopent-2-en-1-ona
Una solucion de 5,5 g (43,6 mmoles) de 3-etoxi-2-ciclopenten-1-ona en 55 ml de etanol se mezclo con 27,5 ml de solucion acuosa de amoniaco (al 28%) y se agito durante 16 h a 85°C. Tras enfriar hasta TA se concentro la mezcla de reaccion a vado y se seco. Rendimiento: 4,2 g (cuant.)
GC/MS [Metodo 5]: Rt = 4,78 min; MS (EI): m/z = 97.
Ejemplo 2.2A
Ester terc-butflico del acido N-(3-oxociclopent-1-en-1-il)glidnico
Una solucion de 6,7 g (68,6 mmoles) de ciclopentano-1,3-diona, 9,0 g (68,6 mmoles, 1,0 eq.) de ester terc-butflico del acido glidnico y 1,3 g (6,8 mmoles, 0,1 eq.) de monohidrato de acido 4-toluenosulfonico en 350 ml de tolueno se agito durante 3 h en el separador de agua a reflujo. Tras enfriar hasta TA se retiro el tolueno a vado. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo con ciclohexano, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 11,9 g (82% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,58 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M+H)+.
Ejemplo 2.3A
Ester terc-butflico del acido N-(3-oxociclohex-1-en-1-il)glidnico
iTY0Ych;
o ch3
Una solucion de 3,0 g (27,4 mmoles) de ciclohexano-1,3-diona, 3,6 g (27,4 mmoles, 1,0 eq.) de ester terc-butflico del acido glidnico y 522 mg (2,74 mmoles, 0,1 eq.) de monohidrato de acido 4-toluenosulfonico en 150 ml de tolueno se agito durante 3 h en el separador de agua a reflujo. Tras enfriar hasta TA se retiro el tolueno a vado. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo con ciclohexano,
se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 5,1 g (74% d. t., 90% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,19 (s a, 1H), 4,66 (s a, 1H), 3,73 (d, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
5 Ejemplo 3.1A
Ester metflico del acido 4-(3-clorofenil)-2-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato)
Una solucion de 7,5 g (53,4 mmoles) de 3-clorobenzalde^do, 6,2 g (53,4 mmoles, 1,0 eq.) de ester metflico del acido acetoacetico, 7,7 g (53,4 mmoles, 1,0 eq.) de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 4,3 g (55,8 mmoles, 1,05 eq.) 10 de acetato de amonio en 53 ml de acido acetico glacial se agito durante 5 h a reflujo. Tras enfriarse la mezcla de reaccion se filtro el residuo formado, se lavo con dietil eter y se seco a vado. Rendimiento: 5,7 g (38% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
Ejemplo 3.1B
Ester metflico del acido 1-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-4-(3-clorofenil)-2-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico 15 (racemato)
Una solucion de 7,2 g (25,8 mmoles) de ester metflico del acido 4-(3-clorofenil)-2-metil-6-oxo-1,4,5,6- tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato) en 253 ml de dimetilformamida se mezclo bajo argon a TA con 6,0 g (31,0 mmoles, 1,2 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico y 7,1 g (51,6 mmoles, 2,0 eq.) de carbonato de 20 potasio. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a 120°C, se mezclo de nuevo con 2,5 g (12,9 mmoles, 0,5 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico, se agito durante 2 h mas a 120°C, se mezclo de nuevo con 2,5 g (12,9 mmoles, 0,5 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico y se agito una noche mas a 120°C. Tras enfriar hasta TA se retiro a vado la dimetilformamida. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de 25 sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 3,9 g (34% d. t., 88% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,20 min; MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+.
Ejemplo 3.1C
30 Acido [6-(bromometil)-4-(3-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-oxo-3,4-dihidropiridin-l(2H)-il]acetico (racemato)
Una solucion de 3,9 g (9,9 mmoles) de ester metflico del acido 1-(2-fe/'c-butoxi-2-oxoetil)-4-(3-clorofenil)-2-metil-6- oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato) en 79 ml de diclorometano se mezclo con enfriamiento con hielo gota a gota con 1,6 g (9,9 mmoles, 1,0 eq.) de bromo y se agito durante 60 min a TA. Tras la adicion de
5
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30
diclorometano adicional se lavo la mezcla de reaccion con solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio y tras la separacion de fases se seco la fase organica (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 3,4 g (66% d. t., 79% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
Ejemplo 3.1D
Acido [4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico (racemato)
Una solucion de 1,4 g (1,7 mmoles, 50% de pureza) acido [6-(bromometil)-4-(3-clorofenil)-5-(metoxicarbonil)-2-oxo-
3,4-dihidropiridin-1(2H)-il]acetico (racemato) en 8 ml de acetonitrilo se mezclo con 12 ml de una solucion de amoniaco (7 molar en metanol) y se agito durante 30 min a TA. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se mezclo con 60 ml de una solucion acuosa de acido clorhidrico 0,5 molar. El residuo se filtro, se lavo con agua y se seco a vado. Rendimiento: 680 mg (93% d. t., 74% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,58 min; MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+.
Ejemplo 3.1E
2-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]acetamida
(racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 500 mg (1,1 mmoles, 70% de pureza) de acido [4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico (racemato) con 211 mg (1,3 mmoles, 1,2 eq.) de 4-(1H-Ttetrazol-5-il)anilina. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo). Rendimiento: 24 mg (5% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,75 min; MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,64 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 4,59 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,12 (dd, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,63 (d, 1H).
Ejemplo 3.2A
Ester metflico del acido 4-(2,5-diclorofenil)-2-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato)
Una solucion de 11,5 g (36,3 mmoles) de 2,5-diclorobenzaldehido, 4,2 g (36,3 mmoles, 1,0 eq.) de ester metflico del acido acetoacetico, 5,2 g (36,3 mmoles, 1,0 eq.) de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 2,9 g (38,1 mmoles, 1,05 eq.) de acetato de amonio en 35 ml de acido acetico glacial se agito durante 5 h a reflujo. Tras enfriarse la mezcla de reaccion se filtro el residuo formado, se lavo con agua y se seco a vado. Rendimiento: 4,0 g (33% d. t., 92% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 314 (M+H)+.
5 Una solucion de 1,6 g de ester metflico del acido (4,8 mmoles) de 4-(2,5-diclorofenil)-2-metil-6-oxo-1,4,5,6- tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato) en 30 ml de dimetilformamida se mezclo a TA con 1,3 g (6,7 mmoles, 1,4 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico y 1,3 g (9,5 mmoles, 2,0 eq.) de carbonato de potasio y se agito durante 2 ha 120°C. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de 10 cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 2,1 g (cuant.)
LC/MS [Metodo 2]: Rt = 1,31 min; MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H-tert.-Bu)+.
Ejemplo 3.2C
Ester metflico del acido 2-(bromometil)-1-(2-te/'c-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,5-diclorofenil)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3- carboxflico (racemato)
15
Una solucion de 2,1 g (4,9 mmoles) de ester metflico del acido 1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-(2,5-diclorofenil)-2-metil-
6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato) en 40 ml de diclorometano se mezclo con enfriamiento con hielo gota a gota con 0,8 g (4,9 mmoles, 1,0 eq.) de bromo y se agito durante 60 min a TA. Tras la adicion de diclorometano adicional se lavo la mezcla de reaccion con solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio, se seco 20 la fase organica (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 2,2 g (88% d. t., 82% de pureza) LC/MS [Metodo 2]: Rt = 1,01 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H-tert.-Bu)+.
Ejemplo 3.2D
Ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-6-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1- il]acetico (racemato)
25
Una solucion de 1,8 g (2,9 mmoles, 82% de pureza) de ester metflico del acido 2-(bromometil)-1-(2-terc-butoxi-2- oxoetil)-4-(2,5-diclorofenil)-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxflico (racemato) en 70 ml de tetrahidrofurano se mezclo con 2,2 ml (4,4 mmoles, 1,5 eq.) de una solucion de metilamina (2 molar en tetrahidrofurano). La mezcla de reaccion se agito durante 60 min a TA y se concentro a vado. El residuo se mezclo en el bano de hielo con 30 acetonitrilo, el residuo se filtro y se concentraron a vacio las aguas madre. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de diclorometano- metanol). Rendimiento: 0,42 g (28% d. t., 83% de pureza)
LC/MS [Metodo 2]: Rt = 1,06 min; MS (ESIpos): m/z = 425 (M+H)+.
5
10
15
20
25
Una solucion de 333 mg (0,65 mmoles, 83% de pureza) de ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-6-metil-
2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico (racemato) en 10 ml de dioxano se mezclo con una solucion de 1781 mg (3,25 mmoles, 5,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 2,5 ml de agua y se agito durante 7 h a 50°C. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 301 mg (24% d. t., 22% de pureza)
LC/MS [Metodo 2]: Rt = 1,02 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+.
Ejemplo 3.2F
Acido [4-(2,5-diclorofenil)-6-metil-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico
De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 280 mg (0,66 mmoles, 22% de pureza) de ester terc- butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-6-metil-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico con TFA. Rendimiento: 328 mg (76% d. t., 56% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,65 min; MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
Ejemplo 4.1A
5-(2,5-Diclorobenciliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
Una solucion de 2,75 g (19,0 mmoles) de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 5,0 g (28,6 mmoles, 1,5 eq.) de 2,5- diclorobenzaldehido en 250 ml de tolueno se mezclo con 358 ^l (3,6 mmoles, 0,2 eq.) de piperidina y 1,2 ml (21,0 mmoles, 1,1 eq.) de acido acetico y se agito durante 5 h en el separador de agua a reflujo. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion, el residuo se mezclo con ciclohexano, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 4,94 g (82% d. t.)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 1,79 (s, 6H).
5
10
15
20
25
Ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico (racemato)
Una solucion de 5,0 g (23,7 mmoles) de 5-(2,5-diclorobenciliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 7,1 g (23,7 mmoles, 1,0 eq.) de ester terc-butflico del acido N-(3-oxociclopent-1-en-1-il)glidnico en 80 ml de etanol se agito durante 30 min a reflujo. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. La purificacion del producto bruto tuvo lugar por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido acetico). Rendimiento: 7,4 g (72% d. t., 94% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+.
Ejemplo 4.1C
Acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico (racemato)
Una solucion de 274 mg (0,67 mmoles) de ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7- hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico (racemato) en 10 ml de acetona se mezclo con una solucion de 1464 mg (2,67 mmoles, 4,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(lV) en 2,7 ml de agua y se agito durante la noche a TA. Tras enfriar hasta TA se concentro la mezcla de reaccion a continuacion a vado. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 211 mg (63% d. t., 71 % de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,08 min; MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+
Ejemplo 4.1D
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5- il)fenil]acetamida (racemato)
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 211 mg (0,42 mmoles, 71% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico (racemato) con 82 mg (0,51 mmoles, 1,2 eq.) de 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 138 mg (58% d. t., 89% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+.
5
10
15
20
25
Ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico
Una solucion de 4,7 g (10,7 mmoles, 94% de pureza) de ester terc-butflico del acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico (racemato) en 186 ml de dioxano se mezclo con una solucion de 29,2 g (53,3 mmoles, 5,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 46 ml de agua y se agito durante 5 h a 50°C. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. Rendimiento: 5,5 g (cuant.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,10 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+.
Ejemplo 4.2B
Acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico
De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 2,0 g (5,0 mmoles) de ester terc-butflico del acido [4- (2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con TFA. Rendimiento: 1,9 g (95% d. t., 89% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,72 min; MS (ESIpos): m/z = 352 (M+H)+.
Ejemplo 4.3A
Ester terc-butflico del acido 4-({[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetil}- amino)benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 119 mg (0,30 mmoles, 89% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con 64 mg (0,33 mmoles, 1,1 eq.) de ester terc-butflico del acido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 48 mg (29% d. t., 94% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
Ester terc-butflico del acido 5-[4-({[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-
il]acetil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 102 mg (0,25 mmoles, 86% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con 95 mg (0,28 mmoles, 1,1 eq.) de ester terc-butflico del acido 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico. Rendimiento: 53 mg (35% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,12 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+.
Ejemplo 5.1A
5-(2-Bromo-5-clorobenciliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
Una solucion de 4,6 g (31,9 mmoles) de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 10,5 g (47,8 mmoles, 1,5 eq.) de 2- bromo-5-clorobenzaldehido en 450 ml de tolueno se mezclo 0,6 ml (6,1 mmoles, 0,2 eq.) de piperidina y 2 ml (35,1 mmoles, 1,1 eq.) de acido acetico y se agito durante 3 h en el separador de agua a reflujo. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion, se mezclo el residuo con dietil eter, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 9,3 g (84% d. t.)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 1,79 (s, 6H).
Ejemplo 5.1B
4-(2-Bromo-5-clorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-2,5-diona (racemato)
Una solucion de 2,6 g (26,9 mmoles) de 3-aminociclopent-2-en-1-ona y 9,3 g (26,9 mmoles, 1,0 eq.) de 5-(2-bromo-
5-clorobenciliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona en 100 ml de dioxano se agito a 80°C. Tras 3 h se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA, se mezclo con 3,1 g (8,1 mmoles, 0,3 eq.) de HATU y 0,9 ml (5,4 mmoles, 0,2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina, se agito durante la noche a TA y se concentro a vado. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se seco la fase organica (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 4,95 g (44% d. t., 81% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,84 min; MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+.
4-(2-Bromo-5-clorofenil)-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[b]piridin-2,5-diona
Una solucion de 4,95 g (11,8 mmoles, 81% de pureza) de 4-(2-bromo-5-clorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-1H- 5 ciclopenta[b]piridin-2,5-diona (racemato) en 180 ml de dioxano se mezclo con una solucion de 32,3 g (58,9 mmoles,
5,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 60 ml de agua y se agito durante 3 h a 50°C. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/diclorometano y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo con dietil eter, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 3,1 g (70% d. t., 90% 10 de pureza)
LC/MS [Metodo 3]: Rt = 1,78 min; MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,032,86 (m, 2H), 2,56-2,46 (m, 2H).
Ejemplo 5.1D
15 Ester terc-butflico del acido [4-(2-bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico
Una solucion de 300 mg (0,80 mmoles, 90% de pureza) de 4-(2-bromo-5-clorofenil)-6,7-dihidro-1 H- ciclopenta[b]piridin-2,5-diona, 0,14 ml (0,96 mmoles, 1,2 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico y 165 mg (1,20 mmoles) de carbonato de potasio en 18 ml de dimetilformamida se agito durante 2 ha 120°C. Tras enfriar 20 hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo con dietil eter, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 169 mg (47% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,70 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,07
3,01 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 5.1E
Acido [4-(2-bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico
30 De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 140 mg (0,31 mmoles) de ester terc-butflico del acido [4-(2-bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con TFA. Rendimiento: 90 mg (69% d. t., 94% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,76 min; MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
5-[5-Cloro-2-(trifluorometil)benciliden]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
Una solucion de 3,0 g (20,8 mmoles) de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y 5,0 g (24,0 mmoles, 1,2 eq.) de 5-cloro- 2-(trifluorometil)benzaldeddo en 295 ml de tolueno se mezclo con 0,4 ml (4,0 mmoles, 0,2 eq.) de piperidina y 1,3 ml (23,0 mmoles, 1,1 eq.) de acido acetico y se agito durante 3 h en el separador de agua a reflujo. Tras enfriar hasta Ta se concentro a vado la mezcla de reaccion, se mezclo el residuo con dietil eter, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 5,4 g (69% d. t., 89% de pureza)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 8,57 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 1,78 (s, 6H).
Ejemplo 6.1B
4-[5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-2,5-diona (racemato)
Una solucion de 1,4 g (14,4 mmoles) de 3-aminociclopent-2-en-1-ona y 5,4 g (14,4 mmoles) de 5-[5-cloro-2- (trifluorometil)benciliden]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona en 60 ml de dioxano se agito a 80°C. Tras 3 h se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA, se mezclo con 2,2 g (5,7 mmoles) de HATU y 1,0 ml (5,7 mmoles) de N,N- diisopropiletilamina, se agito durante la noche a TA y se concentro a vado. Tras la adicion de agua/dietil eter y separacion de fases se filtro el residuo formado, se lavo con dietil eter y se seco a vado. Las aguas madre se mezclaron con agua/ester etflico de acido acetico, tras la separacion de fases se seco la fase organica (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 1,46 g (28% d. t., 92% de pureza) y 1,30 g (26% d. t., 93% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,85 min; MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,85 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,18 (t, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 3H).
Ejemplo 6.1C
4-[5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[b]piridin-2,5-diona
Una solucion de 2,8 g (7,8 mmoles, 93% de pureza) de 4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7-tetrahidro-1H- ciclopenta[b]piridin-2,5-diona (racemato) en 130 ml de dioxano se mezclo con una solucion de 21,3 g (38,9 mmoles, 5,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 45 ml de agua y se agito durante 5 h a 50°C. Tras enfriar hasta TA se
concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. El residuo se mezclo con dietil eter, se filtro y se seco a vado. Rendimiento: 1,7 g (63% d. t.)
5 LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,74 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,982,92 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H).
Ejemplo 6.1D
Ester terc-butflico del acido {4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1- 10 il}acetico
Una solucion de 700 mg (2,1 mmoles) de 4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidro-1H-ciclopenta[b]piridin-2,5-dion, 0,36 ml (2,5 mmoles, 1,2 eq.) de ester terc-butflico del acido bromoacetico y 425 mg (1,5 mmoles) de carbonato de potasio en 15 ml de dimetilformamida se agito durante 2 ha 120°C. Tras enfriar hasta TA se concentro a vado la mezcla de reaccion. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido acetico). Rendimiento: 625 mg (67% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,11 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,84 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,79 (dd, 2H), 3,07
3,02 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 6.1E
Acido {4-[5-doro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-dclopenta[b]piridin-1-il}acetico
25
De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 605 mg (1,3 mmoles) de ester terc-butflico del acido {4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il}acetico con TFA.
Rendimiento: 690 mg (cuant.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,79 min; MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+.
15
20
Ester terc-butflico del acido 5-{4-[({4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H- ciclopenta[b]piridin-1-il}acetil)amino]fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico
5 De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 100 mg (0,4 mmoles) de acido {4-[5-cloro-2- (trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-cidopenta[b]piridin-1-il}acetico con 83 mg (0,27 mmoles, 1,1 eq.) de ester terc-butflico del acido 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico. Rendimiento: 36 mg (15% d. t., 64% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,14 min; MS (ESIpos): m/z = 643 (M+H)+.
10 Ejemplo 7.1 A
Ester terc-butflico del acido (4-hidroxi-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-dclopenta[£>]piridin-1-il)-acetico
Una solucion de 1,5 g (7,1 mmoles) de ester terc-butflico del acido N-(3-oxociclopent-1-en-1-il)glidnico y 3,62 g (7,81 mmoles) de bis(2,4,6-triclorofenilmalonato) en 20 ml de dietilenglicoldimetil eter se agito durante 3 h a 100°C. La 15 mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se retiro el disolvente a presion reducida. El residuo se mezclo con 50 ml de dietil etery se succiono el residuo, se lavo con dietil eter y se seco a vado. Rendimiento: 1,0 g (49% d. t., 89% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 280 (M+H)+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 11,17 (s a, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 20 2H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 7.1B
Ester terc-butflico del acido (2,5-dioxo-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1- il)acetico
25 Una solucion de 1,06 g (3,80 mmoles) de ester terc-butflico del acido (4-hidroxi-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H- ciclopenta[6]piridin-1-il)acetico en 21 ml de diclorometano se mezclo a 0°C con 580 ^l (4,18 mmoles, 1,1 eq.) de trietilamina. A continuacion se agregaron 1,49 g (4,18 mmoles, 1,1 eq.) de N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina en porciones. Se agito durante 2 d a temperatura ambiente. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por medio de MPLC (120 g, cartucho de 30 ^m, 50 ml/min, gradiente de ciclohexano/ester etflico de acido 30 acetico: 10 min 100% de ciclohexano, 15 min 75% de ciclohexano, 35 min 66% de ciclohexano, 1 min 50% de ciclohexano, entonces de forma isocratica). Rendimiento: 950 mg (55% d. t., 90% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,03 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 6,64 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Ester terc-butflico del acido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 H-ciclopenta[6]piridin-1-il]acetico
En un matraz calentado, lavado con argon se dispusieron previamente 472 mg (1,15 mmoles) de ester terc-butflico 5 del acido (2,5-dioxo-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1-il)acetico, 239 mg (1,32 mmoles, 1,15 eq.) de acido 5-cloro-2-cianofenilboronico, 478 mg (3,44 mmoles, 3,0 eq.) de carbonato de potasio y 133 mg (0,115 mmoles, 0,1 eq.) de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), se evacuo tres veces y se aireo con argon. Se anadieron 15 ml de dioxano y se agito la mezcla de reaccion durante 16 ha 110°C. Tras enfriar hasta TA se filtro la mezcla de reaccion a continuation a traves de Celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto bruto 10 se purifico por medio de MPLC (120 g, cartucho de 30 ^m, 50 ml/min, gradiente de ciclohexano/ester etflico de acido acetico: 10 min 100% de ciclohexano, 15 min 75% de ciclohexano, 35 min 66% de ciclohexano, 1 min 50% de ciclohexano, entonces 25 min de forma isocratica). Rendimiento: 236 mg (50% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,00 min.; MS (ESIneg): m/z = 397 (M+H)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,97 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,1015 3,05 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 7.1D
Acido [4-(5-cloro-2-cianofenil)2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1-il]acetico
De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 150 mg (380 ^mol) de ester terc-butflico del acido [420 (5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]acetico con TFA. Rendimiento: 120 mg
(90% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,65 min.; MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 13,4 (s a, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H).
25 Ejemplo 7.2A
Ester terc-butflico del acido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1- il]acetil}amino)benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 90 mg (0,26 mmoles) de acido [4-(5-cloro-2- 30 cianofenil)2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1-il]acetico con 61 mg (0,32 mmoles, 1,2 eq.) de ester
terc-butflico del acido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 55 mg (40% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,12 min.; MS (ESIneg): m/z = 516 (M+H)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,76-7,68 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ester terc-butflico del acido 5-[4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1- il]acetilo}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico
5 De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 118 mg (0,296 mmoles, 86% de pureza) de acido [4-(5-cloro-2-cianofenil)2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]acetico con 112 mg (0,326 mmoles, 1,2 eq., 80% de pureza) de ester terc-butflico del acido 5-(4-aminofenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1- carboxflico. Rendimiento: 100 mg (55% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,04 min.; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,95 (d, 1H), 10,72 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76-7,67 (m, 6H), 6,51-6,49 (m,
2H), 4,97 (s, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 7.4A
Ester terc-butflico del acido (4-hidroxi-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H}-il)acetico
15 Una solucion de 2,00 g (8,88 mmoles) de ester terc-butflico del acido N-(3-oxociclohex-1-en-1-il)glidnico y 4,52 g (9,77 mmoles, 1,1 eq.) de bis(2,4,6-triclorofenilmalonato) en 25 ml de dietilenglicoldimetil eter se agito durante 5 h a 100°C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se retiro el disolvente a presion reducida. El residuo se disolvio en 8 ml de diclorometano y se purifico por medio de MPLC (120 g, cartucho de 30 ^m, 50 ml/min gradiente de ciclohexano/ester etflico de acido acetico: 10 min 100% de ciclohexano, 15 min 75% de ciclohexano, 35 20 min 66% de ciclohexano, 1 min 50% de ciclohexano, entonces 25 min de forma isocratica). Rendimiento: 720 mg (27% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 294 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,75 (s a, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
25 Ejemplo 7.4B
Ester terc-butflico del acido [2,5-dioxo-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico
Una solucion de 717 mg (2,44 mmoles) de ester terc-butflico del acido (4-hidroxi-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin- 1(2H)-il)acetico en 14 ml de diclorometano se mezclo a 0°C con 375 ^l (2,70 mmoles, 1,1 eq.) de trietilamina. A 30 continuacion se agregaron 961 mg (2,70 mmoles, 1,1 eq.) de N,N-bis(trifluorometanosulfonil)anilina en porciones y se agito durante 6 d a 60°C. Tras enfriar hasta TA se retiro el disolvente a presion reducida y el residuo se purifico por medio de MPLC (120 g, cartucho de 30 ^m, 50 ml/min, gradiente de ciclohexano/ester etflico de acido acetico: 10 min 100% de ciclohexano, 15 min 75% de ciclohexano, 35 min 66% de ciclohexano, 1 min 50% de ciclohexano, entonces de forma isocratica). Rendimiento: 128 mg (12% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,07 min; MS (ESIneg): m/z = 424 (M+H)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 6,55 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 7.4C
5 Ester terc-butflico del acido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico
En un matraz calentado, lavado con argon se dispusieron previamente 125 mg (0,29 mmoles) de ester terc-butflico del acido [2,5-dioxo-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico, 61,3 mg (0,34 mmoles, 1,15 eq.) de acido 5-cloro-2-cianofenilboronico, 122 mg (0,88 mmoles, 3,0 eq.) de carbonato de potasio y 33,9 mg 10 (0,029 mmoles, 0,1 eq.) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), se evacuo tres veces y se aireo con argon. Se
anadieron 15 ml de dioxano y se agito la mezcla de reaction durante 16 h a 110°C. Tras enfriar hasta TA se filtro la mezcla de reaccion a continuation a traves de Celite y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico por medio de HPLC preparativa (columna: Chromatorex C18,10 ^m, 125*30 mm, gradiente de acetonitrilo/agua+acido formico al 0,05% : 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 35 min 90% de acetonitrilo y 3 min mas 15 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 45 mg (37% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,05 min.; MS (ESIneg): m/z = 411 (M+H)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,88 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,91 (d, 2H), 3,062,88 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 7.4D
20 Acido [4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico
De acuerdo con el procedimiento general 2A se saponificaron 44,0 mg (107 ^mol) de ester terc-butflico del acido [4- (5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-illacetico con TFA. Rendimiento: 38 mg (cuant.) LC/MS [Metodo 3]: Rt = 1,67 min.; MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 13,39 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,97
4,86 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 7.5A
Ester terc-butflico del acido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetil}amino)- benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 1A se hicieron reaccionar 40,0 mg (0,112 mmoles) de acido [4-(5-cloro-2- cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico con 26,0 mg (0,135 mmoles, 1,2 eq.) de ester terc- butflico del acido 4-aminobenzoico. Rendimiento: 16 mg (26% d. t.)
LC/MS [Metodo 3]: Rt = 2,46 min.; MS (ESIneg): m/z = 531 (M+H)- 5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,86 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,56
(d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,07 (q, 2H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Ejemplos de realizacion
Procedimiento general 1: acoplamiento de amida con acidos carboxllicos
Una solucion del acido carboxflico correspondiente (1,0 eq.) en dimetilformamida (aprox. 12 ml/mmol) se mezclo 10 bajo argon a TA con la amina correspondiente (1,1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (2,2 eq.) y una solucion de HATU (1,2 eq.) un poco de DMF. La mezcla de reaccion se agito a tA. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua- 15 metanol).
Procedimiento general 2: Saponificacion de un ester ferc-butilico o de una amina protegida con Boc por medio de TFA
Una solucion del derivado de ester terc-butflico correspondiente o de una amina protegida con Boc (1,0 eq.) en diclorometano (aprox. 25 ml/mmol) se mezclo a TA con TFA (20 eq.) y se agito a TA durante 1-8 h. A continuacion 20 se concentro a vado la mezcla de reaccion. El residuo se coevaporo tres veces con diclorometano. La purificacion del producto bruto tuvo lugar a continuacion por medio de RP-HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo-agua- gradiente o gradiente de agua-metanol).
Procedimiento general 3: Saponificacion de un ester metilico o etflico
Una solucion del ester metflico o etflico correspondiente (1,0 eq.) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (3:1, 25 aprox. 15 ml/mmol) se mezclo a TA con hidroxido de litio (2-4 eq.) y se agito a TA. A continuacion se ajusto a pH 1 la mezcla de reaccion con solucion acuosa de acido clorddrico (1 N). Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico se extrajo la fase acuosa tres veces con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas reunidas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico a continuacion o bien por medio de cromatografia ultrarrapida (gel de sflice-60, eluyente: mezclas de ciclohexano-ester etflico de acido 30 acetico o mezclas de diclorometano-metanol) o bien HPLC preparativa (Reprosil C18, gradiente de agua-acetonitrilo o gradiente de agua-metanol).
Ejemplo 1
2-[4-(3-Clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]acetamida
35 Una solucion de 78 mg (0,17 mmoles) de 2-[4-(3-clorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1- il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]acetamida (racemato) en 2,7 ml de acetona se mezclo con una solucion de 369 mg (0,67 mmoles, 4,0 eq.) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 0,7 ml de agua y se agito durante la noche a TA. A continuacion se anadio la mezcla de reaccion sobre agua, se filtro el residuo y se seco a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar por medio de HPLC preparativa (Sunfire C 18 5^m, gradiente de agua-metanol). 40 Rendimiento: 32 mg (41% d. t.)
LC/MS [Metodo 4]: Rt = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 462 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,567,44 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,39 (s, 2H).
5
10
15
20
25
30
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-6-metil-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-
il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 105 mg (0,16 mmoles, 56% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-6-metil-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]acetico con 28 mg (0,18 mmoles, 1,1 eq.) de 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 12 mg (14% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,79 min; MS (ESIpos): m/z = 510 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).
Ejemplo 3
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]acetamida
Una solucion de 113 mg (0,2 mmoles, 89% de pureza) de 2-[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H- ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]acetamida (racemato) en 3 ml de acetona se mezclo a TA con una solucion de 443 mg (0,8 mmoles) de nitrato de amonio y cerio(IV) en 0,8 ml de agua, se agito durante la noche a TA y se concentro a continuacion a vado. Tras la adicion de agua/ester etflico de acido acetico y separacion de fases se lavo la fase organica con agua y con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco (sulfato de sodio), se filtro y se concentro a vado. La purificacion del producto bruto tuvo lugar por medio de HPLC preparativa (Kromasil 100 C18, acetonitrilo/agua + acido formico al 2%). Rendimiento: 8 mg (8% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,87 min; MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 16,77 (s a, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 2H).
Ejemplo 4
Acido 4-({[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetilo }amino)benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 43 mg (0,08 mmoles, 94% de pureza) de ester terc- butflico del acido 4-({[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetil}amino)-
benzoico con TFA. Rendimiento: 39 mg (99% d. t., 92% de pureza)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,87 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,15-3,07 (s a, 2H), 2,63-2. (s a, 2H).
2- [4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-
3- il)fenil]acetamida
5 10
Ejemplo 6
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-{4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-
5-il]fenil}acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 120 mg (0,29 mmoles, 86% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico y 57 mg (0,32 mmoles) de 3-(4- aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. Rendimiento: 14 mg (9% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,91 min; MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,76 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,15-3,07 (s a, 2H), 2,63-2,55 (s a, 2H).
15 De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 120 mg (0,29 mmoles, 86% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico y 77 mg (0,32 mmoles, 1,1 eq.) de
4-[3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]anilina. Rendimiento: 35 mg (21% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 1,05 min; MS (ESIpos): m/z = 562 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 15,18 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,53 20 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,16-3,08 (s a, 2H), 2,64-2,56 (s a, 2H).
Ejemplo 7
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-
il)fenil]acetamida
25 De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 53 mg (0,09 mmoles) de ester terc-butflico del acido 5- [4-({[4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetil}amino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirazol-1-carboxflico con TFA. Rendimiento: 5 mg (11% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 11,98 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,63 (s a, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,52 30 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,85 (s a, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,16-3,04 (s a, 2H), 2,63-2,55 (s a, 2H).
5
10
15
20
25
30
2-[4-(2,5-Diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 102 mg (0,25 mmoles, 86% de pureza) de acido [4-(2,5-diclorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico y 44 mg (0,28 mmoles, 1,1 eq.) de 4-(1H-Imidazol-5-il)anilina. Rendimiento: 23 mg (18% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,75 min; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 10,58 (s, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,12 (s a, 2H), 2,60 (s a, 2H).
Ejemplo 9
2-[4-(2-Bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(1H-tetrazol-5-
il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 89 mg (0,21 mmoles, 93% de pureza) de acido [4- (2-bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con 37 mg (0,23 mmoles, 1,1 eq.) de 4-(1H-tetrazol-5-il)anilina. Rendimiento: 28 mg (25% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,88 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,17-3,09 (s a, 2H), 2,63-2,56 (s a, 2H).
Ejemplo 10
2-[4-(2-Bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-
oxadiazol-3-il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 90 mg (0,21 mmoles, 94% de pureza) de acido [4- (2-bromo-5-clorofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il]acetico con 45 mg (0,26 mmoles, 1,2 eq.) de 3-(4-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. Rendimiento: 43 mg (36% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,86 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,79 (s, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H),7,40 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,15-3,08 (s a, 2H), 2,62-2,56 (s a, 2H).
2-{4-[5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-il}-N-[4-(5-oxo-2,5-dihidro- 1 H-pirazol-3-il)fenil]acetamida
5 De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 35 mg (0,04 mmoles, 64% de pureza) de ester terc- butflico del acido 5-{4-[({4-[5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-1-
il}acetil)amino]-fenil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico con TFA. Rendimiento: 34 mg (cuant.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,89 min; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 11,98 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,64 10 (s a, 4H), 7,49 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,85 (s a, 1H), 4,96 (q, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,60-2,56 (m, 2H).
Ejemplo 12
Acido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1-il]acetil}amino)benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 54 mg (0,10 mmoles) de ester terc-butflico del acido 415 ({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]acetil}amino)benzoico con TFA y se
purifico por medio de HpLC preparativa (columna: Chromatorex C18, 10 ^m, 125 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrilo/agua: 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 35 min 90% de acetonitrilo y 3 min mas 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 27 mg (55% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,80 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,77 (s a, 1H), 10,87 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,77-7,68 (m, 4H),
6,50 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H).
Ejemplo 13
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-
oxadiazol-3-il)fenil]acetamida
25
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 90 mg (0,26 mmoles) de acido [4-(5-cloro-2- cianofenil)2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[6]piridin-1-il]acetico y 56 mg (0,32 mmoles, 1,2 eq.) de 3-(4- aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona y se purifico por medio de HPLC preparativa (columna: Chromatorex C18, 10^m, 125 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrilo/agua: 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 35 min 90% de 30 acetonitrilo y 3 min mas 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 34 mg (25% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,87 (s a, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s a, 4H), 7,74 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,98 (s a, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
2- [4-(5-Cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-
3- il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 93 mg (0,16 mmoles) de ester terc-butflico del acido 5- [4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[£>]piridin-1-il]acetil}amino)fenil]-3-oxo-2,3- dihidro-1H-pirazol-1-carboxflico con TFA y se purifico por medio de HPLC preparativa (columna: Chromatorex C18, 10 ^m, 125 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrilo/agua: 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 35 min 90% de acetonitrilo y 3 min mas 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 71 mg (90% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,73 min; MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 10,57 (s a, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (s a, 4H), 6,49 (s, 1H), 4,96 (s a, 3H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H). Resonancias de 2 NH no visibles.
Ejemplo 15
Acido 4-({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetil}amino)-benzoico
De acuerdo con el procedimiento general 2 se saponificaron 15 mg (0,03 mmoles) de ester terc-butflico del acido 4- ({[4-(5-cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetil}amino)benzoico con TFA y se purifico por medio de HPLC preparativa (columna: Kromasil, C18, 5 ^m, 250 mm x 20 mm, gradiente de acetonitrilo/agua+acido formico al 0,05% : 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 33 min 90% de acetonitrilo y 8 min mas 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 5,6 mg (41% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,83 min; MS (ESIneg): m/z = 474 (M+H)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 12,78 (s a, 1H), 10,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,08 (q, 2H), 3,15-2,94 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H).
Ejemplo 16
2-[4-(5-Cloro-2-cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-
il)fenil]acetamida
De acuerdo con el procedimiento general 1 se hicieron reaccionar 28 mg (0,08 mmoles) de acido [4-(5-cloro-2- cianofenil)-2,5-dioxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-1(2H)-il]acetico y 17 mg (0,09 mmoles, 1,2 eq.) de 3-(4-Aminofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona y se purifico por medio de HPLC preparativa (columna: Chromatorex C18, 10 ^m, 125 mm x 30 mm, gradiente de acetonitrilo/agua: 0-3 min 10% de acetonitrilo, hasta 35 min 90% de acetonitrilo y 3 min mas 90% de acetonitrilo). Rendimiento: 18 mg (45% d. t.)
LC/MS [Metodo 1]: Rt = 0,88 min; MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 12,88 (s a, 1H), 10,91 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (s a, 4H), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,09 (q, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 2H).
B) Evaluacion de la eficacia fisiologica
5 La idoneidad de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas puede mostrarse en los siguientes sistemas de ensayo:
a) Descripciones de las pruebas (in vitro)
a.1) Medicion de la inhibicion de FXIa
Para la determinacion de la inhibicion del factor XIa de las sustancias de acuerdo con la invencion se usa un sistema 10 de pruebas bioqmmico, en el que se usa la reaccion de un sustrato peptico del factor XIa para la determinacion de la actividad enzimatica de factor XIa humano. A este respecto, el factor XIa escinde del sustrato peptico de factor XIa la aminometilcumarina C terminal (AMC), cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se llevan a cabo en placas de microtitulacion.
Las sustancias de prueba se disuelven en dimetilsulfoxido y se diluyen en serie en dimetilsulfoxido (3000 pM a 15 0,0078 pM; concentraciones finales resultantes en la prueba: 50 pM a 0,00013 pM). En cada caso 1 pl de las
soluciones de sustancia diluidas se disponen previamente en los pocillos de placas de microtitulacion blancas de la empresa Greiner (384 pocillos). A continuacion se agregan sucesivamente 20 pl de tampon de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,4; solucion de cloruro de sodio 100 mM; solucion de cloruro de calcio 5 mM; albumina de suero bovino al 0,1%) y 20 pl de factor XIa de la empresa Kordia (0,45 nM en tampon de ensayo). Tras 15 min de incubacion se 20 inicia la reaccion enzimatica mediante adicion de 20 pl del sustrato de factor XIa disuelto en tampon de ensayo Boc- Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 pM en tampon de ensayo) de la empresa Bachem, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22°C) y a continuacion se lleva a cabo una medicion de fluorescencia (excitacion: 360 nM, emision: 460 nM). Las emisiones medidas de las preparaciones de prueba con sustancia de prueba se comparan con las de preparaciones control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de 25 prueba en dimetilsulfoxido) y a partir de las relaciones de concentracion-efecto se calculan los valores CI50. Los datos de accion de esta prueba estan expuestos en la siguiente Tabla A:
Tabla A
- N.° de Ejemplo
- CI50 [nM] N.° de Ejemplo CI50 [nM]
- 1
- 930 2 340
- 3
- 230 4 420
- 5
- 330 6 550
- 7
- 130 8 470
- 9
- 170 10 190
- 11
- 750 12 60
- 13
- 34 14 140
- 15
- 98 16 77
a.2) Determinacion de la selectividad
30 Para detectar la selectividad de las sustancias con respecto a la inhibicion de FXIa se examinan las sustancias de prueba en cuanto a su inhibicion de otras serina proteasas humanas tales como factor Xa, tripsina y plasmina. Para la determinacion de la actividad enzimatica de factor Xa (1,3 nmol/l de Kordia), tripsina (83 mU/ml de Sigma) y plasmina (0,1 pg/ml de Kordia) se disuelven estas enzimas (tampon Tris 50 mmoles/l[C,C,C-tris(hidroximetil)- aminometano], cloruro de sodio 100 mmoles/l, BSA al 0,1% [albumina de suero bovino], cloruro de calcio 5 mmoles/l, 35 pH 7,4) y se incuba durante 15 min con sustancia de prueba en distintas concentraciones en dimetilsulfoxido asf como con dimetilsulfoxido sin sustancia de prueba. A continuacion se inicia la reaccion enzimatica mediante adicion de los sustratos correspondientes (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC 5 pmol/l de Bachem para factor Xa y tripsina, MeOSuc- Ala-Phe-Lys-AMC 5 50 pmol/l de Bachem para plasmina). Tras un tiempo de incubacion de 30 min a 22°C se mide la fluorescencia (excitacion: 360 nm, emision: 460 nm). Las emisiones medidas de las preparaciones de prueba con 40 sustancia de prueba se comparan con las preparaciones control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfoxido) y a partir de las relaciones de concentracion- efecto se calculan los valores de CI50.
a.3) Ensayo de generacion de trombina (trombograma)
El efecto de las sustancias de prueba sobre el trombograma (ensayo de generacion de trombina segun Hemker) se 45 determina in vitro en plasma humano (Octaplas® de la empresa Octapharma).
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En el ensayo de generacion de trombina segun Hemker se determina la actividad de trombina en plasma coagulante mediante la medicion de los productos de escision fluorescentes del sustrato I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). Las reacciones se llevan a cabo en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o el disolvente correspondiente. Para iniciar la reaccion se usan reactivos de la empresa Thrombinoscope (factor tisular recombinante 30 pM o 0,1 pM, fosfolfpidos 24 pM en HEPES). Ademas se usa un calibrador de trombina de la empresa Thrombinoscope, cuya actividad amidolttica se necesita para el calculo de la actividad de trombina en una muestra con cantidad desconocida de trombina. La realizacion de las pruebas tiene lugar segun las instrucciones del fabricante (Thrombinoscope BV): 4 pl de la sustancia de prueba o del disolvente, 76 pl de plasma y 20 pl de reactivo PPP o calibrador de trombina se incuban durante 5 min a 37°C. Tras la adicion de 20 pl de sustrato de trombina 2,5 mM en Hepes 20 mM, BSA 60 mg/ml, cloruro de calcio 102 mM se mide la generacion de trombina 120 min cada 20 s. La medicion se lleva a cabo con un fluorometro (Fluoroskan Ascent) de la empresa Thermo Electron, que esta equipado con un par de filtro d 390/460 nM y un dispensador.
Mediante el uso del “software thrombinoscope” se calcula el trombograma y se representa graficamente. Se calculan los siguientes parametros: tiempo de retardo, tiempo hasta el pico, pico, ETP (potencial de trombina endogena) y cola de inicio.
a.4) Determinacion del efecto anticoagulante
El efecto anticoagulante de las sustancias de prueba se determina in vitro en plasma humano y de rata. Para ello se extrae sangre con el uso de una solucion de citrato de sodio 0,11 molar como muestra en una relacion de mezcla citrato de sodio/sangre 1/9. La sangre se mezcla adecuadamente inmediatamente despues de la extraccion y se centrifuga durante 15 minutos a aprox. 4000 g. El sobrenadante se separa pipeteando.
El tiempo de protrombina (PT, sinonimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) se determina en presencia de concentraciones variables en sustancia de prueba o el disolvente correspondiente con un kit de prueba habitual en el comercio (Neoplastin® de la empresa Boehringer Mannheim o Hemoliance® RecombiPlastin de la empresa Instrumentation Laboratory). Los compuestos de prueba se incuban durante 3 minutos a 37°C con el plasma. A continuacion se disuelve mediante adicion de tromboplastina el coagulo y se determina el instante del comienzo de la coagulacion. Se determina la concentracion de sustancia de prueba que provoca una duplicacion del tiempo de protrombina.
El tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) se determina en presencia de concentraciones variables de sustancia de prueba o el disolvente correspondiente con un kit de prueba habitual en el comercio (reactivo PTT de la empresa Roche). Los compuestos de prueba se incuban durante 3 minutos a 37°C con el plasma y el reactivo PTT (cefalina, caolm). A continuacion se disuelve mediante adicion de cloruro de calcio 25 mM la coagulacion y se determina el instante del comienzo de la coagulacion. Se determina la concentracion de sustancia de prueba, que provoca una prolongacion del 50% o una duplicacion del APTT.
a.5) Determinacion de la actividad de calicrema plasmatica
Para la determinacion de la inhibicion de calicrema plasmatica de las sustancias de acuerdo con la invencion se usa un sistema de pruebas bioqmmico, en el que se usa la reaccion de un sustrato de calicrema plasmatica peptica para la determinacion de la actividad enzimatica de calicrema plasmatica humana. A este respecto, la calicrema plasmatica escinde del sustrato de calicrema plasmatica peptico la aminometilcumarina C terminal (AMC), cuya fluorescencia se mide. Las determinaciones se llevan a cabo en placas de microtitulacion.
Las sustancias de prueba se disuelven en dimetilsulfoxido y se diluyen en serie en dimetilsulfoxido (3000 pM a 0,0078 pM; concentraciones finales resultantes en la prueba: 50 pM a 0,00013 pM). En cada caso 1 pl de las soluciones de sustancia diluidas se disponen previamente en los pocillos de placas de microtitulacion blancas de la empresa Greiner (384 pocillos). A continuacion se agregan sucesivamente 20 pl de tampon de ensayo (Tris/HCl 50 mM pH 7,4; solucion de cloruro de sodio 100 mM; solucion de cloruro de calcio 5 mM; albumina de suero bovino al 0,1%) y 20 pl de calicrema plasmatica de la empresa Kordia (0,6 nM en tampon de ensayo). Tras 15 min de incubacion se inicia la reaccion enzimatica mediante adicion de 20 pl del sustrato disuelto en tampon de ensayo H- Pro-Phe-Arg-AMC (10 pM en tampon de ensayo) de la empresa Bachem, se incuba durante 30 min a temperatura ambiente (22°C) y a continuacion se lleva a cabo una medicion de fluorescencia (excitacion: 360 nM, emision: 460 nM). Las emisiones medidas de las preparaciones de prueba con sustancia de prueba se comparan con las de preparaciones control sin sustancia de prueba (exclusivamente dimetilsulfoxido en lugar de sustancia de prueba en dimetilsulfoxido) y se calculan a partir de las relaciones de concentracion-efecto los valores CI50.
a.6) Determinacion de la integridad del endotelio
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion se caracterizan por medio de un ensayo de permeabilidad in vitro en “celulas venosas umbilicales humanas” (HUVEC). Por medio del aparato EOS (Ec IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) pueden medirse de manera continua diferencias de la resistencia electrica transendotelial (TEEr) a traves de una monocapa celular endotelial, que se sembro en placa a traves de electrodos de oro. Las HUVEC se siembran sobre una placa de electrodos de sensor de 96 pocillos (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried). Una hiperpermeabilidad de la monocapa celular confluente
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generada se induce por medio de estimulacion con quininogeno, precalicrema y factor XII (respectivamente 100 nM). Los compuestos de acuerdo con la invencion se anaden antes de la adicion de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son de 1 x 10-10 a 1 x 10-6 M.
a. 7) Determinacion de la permeabilidad in vitro de celulas endoteliales
En un modelo de hiperpermeabilidad adicional se determina la actividad de las sustancias en cuanto a la modulacion de la permeabilidad macromolecular. Las HUVEC se siembran sobre una membrana de filtro Transwell recubierta con fibronectina (placas de 24 pocillos, inserto de 6,5 mm con membrana de policarbonato 0,4 pM; Costar #3413). La membrana de filtro separa el espacio del cultivo celular superior del inferior con la capa de celulas endoteliales confluentes sobre el fondo del espacio del cultivo celular superior. Al medio del espacio superior se anade 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextanp (Invitrogen, D1844). La hiperpermeabilidad de la capa monocapa se induce por medio de estimulacion con quininogeno, precalicrema y factor XII (respectivamente 100 nM). Las muestras de medio se extraen cada 30 min de la camara inferior y se determina la fluorescencia relativa como parametro para las variaciones de la permeabilidad macromolecular en funcion del tiempo, con un fluonmetro. Los compuestos de acuerdo con la invencion se anaden antes de la adicion de las sustancias indicadas anteriormente. Las concentraciones habituales de los compuestos son 1 x 10-10 a 1 x 10-6 M.
b) Determinacion del efecto antitrombotico (in vivo)
b. 1) Modelo de trombosis arterial (trombosis inducida por cloruro de hierro(II)) en combinacion con tiempo de hemorragia del oido en conejos
La actividad antitrombotica de los inhibidores de FXIa se somete a prueba en un modelo de trombosis arterial. A este respecto se determina la formacion de trombos mediante dano qmmico de una zona de la arteria carotida en conejos. De manera simultanea se determina el tiempo de hemorragia del ofdo.
Conejos macho (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) bajo una dieta normal con un peso de 2,2 - 2,5 kg de peso corporal se anestesian mediante administracion intramuscular de xilazina y ketamina (Rompun, Bayer, 5 mg/kg y Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg de peso corporal). La anestesia se apoya ademas por administracion intravenosa de las mismas preparaciones (bolo: infusion continua) a traves de la vena del ofdo derecha.
Tras la preparacion libre de la arteria carotida derecha se genera el dano vascular porque se envuelve un trozo de papel de filtro (10 mm x 10 mm) sobre una tira de Parafilm® (25 mm x 12 mm) alrededor de la arteria carotida, sin perjudicar con ello el flujo sangumeo. El papel de filtro contiene 100 pl de una solucion al 13% de cloruro de hierro(II) (Sigma) en agua. Tras 5 min se retira el papel de filtro y se lava el vaso dos veces con solucion acuosa al 0,9% de cloruro de sodio. 30 min despues de la lesion prepara la arteria carotida en la zona de la lesion y se extrae el material trombotico eventualmente presente y se pesa.
Las sustancias de prueba se administran o bien por via intravenosa a traves de la vena femoral a los animales anestesiados o despiertos por medio de sonda nasogastrica en cada caso durante 5 min o 2 h antes de la lesion.
El tiempo de hemorragia del ofdo se determina durante 2 min tras la lesion de la arteria carotida. Para ello se afeita la oreja izquierda y se realiza un corte definido de 3 mm de longitud (Klinge numero de art. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Alemania) en paralelo al eje longitudinal de la oreja. A este respecto se tiene cuidado de no danar ningun vaso visible. La sangre que sale eventualmente se recoge en intervalos de 15 segundos con trozos de papel de filtro pesados, sin tocar directamente la herida. El tiempo de hemorragia se calcula como el periodo de tiempo desde la realizacion del corte hasta el instante en el que ya no puede detectarse nada de sangre en el papel de filtro. El volumen de sangre filtrado se calcula tras pesar los trozos de papel de filtro.
c) Determinacion del efecto sobre la extravasacion/formacion de edema y/o neovascularizacion en el ojo (in vivo)
c.1) Pruebas de la eficacia de sustancias en el modelo de neovascularizacion cloroidal inducida por laser
Este estudio sirve para el fin de examinar la eficacia de una sustancia de prueba en cuanto a la reduccion de la extravasacion/formacion de edema y/o de la neovascularizacion coroidal en el modelo de rata de la neovascularizacion coroidal inducida por laser.
Para ello se seleccionan ratas pigmentadas de la cepa Brown-Norway, que no presentan signo alguno de enfermedades oftalmologicas, y se asignan aleatoriamente a los grupos de tratamiento. En el dfa 0 se anestesian los animales por medio de inyeccion intraperitoneal (xilazina 15 mg/kg y ketamina 80 mg/kg). Tras la instilacion de una gota de una solucion al 0,5% de tropicamida para dilatar las pupilas se separa la neovascularizacion coroidal por medio de un fotocoagulador de laser de argon de 532 nm en seis puntos definidos alrededor del nervio optico (50-75 pm de diametro, intensidad 150 mW, 100 ms de duracion). La sustancia de prueba y el vehmulo correspondiente (por ejemplo PBS, solucion isotonica de cloruro de sodio) se administran o bien sistemicamente por via oral o bien por via intraperitoneal o se administran localmente en el ojo mediante administracion multiple como gotas oculares o inyeccion intravftrea. El peso corporal de todos los animales se determina antes del inicio del estudio, y a
continuacion diariamente durante el estudio.
En el d^a 21 se lleva a cabo una angiograffa por medio de una camara de fondo de fluorescencia (por ejemplo Kowe, HRA). Con anestesia y tras una nueva dilatacion de la pupila se inyecta por via subcutanea (s.c.) un colorante de sodio-fluorescema al 10%. 2-10 min mas tarde se toman imagenes del fondo de ojo. La intensidad de la 5 extravasacion/del edema, representada por la fuga de fluorescema, se evalua por dos a tres observadores ciegos y se clasifica en grados de gravedad de 0 (sin extravasacion) a 3 (tencion intensa a traves de la verdadera lesion).
Tras la muerte de los animales en el dfa 23 se extraen los ojos y se fijan en solucion al 4% de paraformaldel'ndo durante una hora a temperatura ambiente. Tras un paso de lavado se retira la retina con cuidado, y se tine el complejo esclerotica-coroides con un FITC-anticuerpo anti isolectiva B4 y a continuacion se aplica de forma plana 10 sobre un portaobjetos. Las preparaciones asf obtenidas se evaluan por medio de un microscopio de fluorescencia (Apotom, Zeiss) a una longitud de onda de excitacion de 488 nm. La superficie o el volumen de la neovascularizacion coroidal (en pm2 o pm3) se calcula mediante analisis morfometricos por medio del software Axiovision 4.6.
c.2) Pruebas de la eficacia de sustancias en el modelo de retinopatia inducida por oxigeno
15 Se mostro que una retinopatia inducida por oxfgeno representa un modelo animal valioso para el examen de la angiogenesis retiniana patologica. Este modelo se basa en la observacion de que una hiperoxia durante el desarrollo postnatal temprano en la retina lleva a la detencion o la ralentizacion del crecimiento de vasos sangumeos retinianos normales. Siempre que los animales, tras una fase de hiperoxia de 7 dfas regresen al aire ambiente normoxico, este es equivalente a una hipoxia relativa, dado que en la retina faltan los vasos normales que son necesarios para 20 garantizar un suministro suficiente del tejido natural en condiciones normoxicas. La situacion isquemica generada de este modo lleva a la neovascularizacion anomala, que muestra algunas similitudes con la neovascularizacion fisiopatologica en enfermedades oculares tales como la AMD humeda. Ademas, la neovascularizacion provocada es muy reproducible, cuantificable y un parametro importante para examinar los mecanismos patologicos y posibles tratamientos para las mas diversas formas de enfermedades de la retina.
25 El objetivo de este estudio es examinar la eficacia de dosis administradas sistemicamente a diario del compuesto de prueba sobre el crecimiento de los vasos retinianos en el modelo de retinopatia inducido por oxfgeno. Recien nacidos de ratones C57B1 / 6 y sus madres se exponen en el dfa 7 (PD7) despues del nacimiento a una hiperoxia (70% de oxfgeno) durante 5 dfas. A partir del pD12, se mantienen los ratones en condiciones normoxicas (aire ambiente, 21% de oxfgeno) hasta el PD17. Desde el dfa 12 hasta el dfa 17 se tratan los ratones a diario con la 30 sustancia de prueba o el vehfculo correspondiente. En el dfa 17 se anestesian todos los ratones con isoflurano y a continuacion se sacrifican mediante fractura del cuello. Los ojos se extraen y se fijan en formalina al 4%. Despues del lavado en solucion de cloruro de sodio tamponada con fosfato se prepara la retina, se genera una preparacion plana de la misma y esta se tine con anticuerpo anti isolectina b4. La cuantificacion de los vasos de nuevo crecimiento se lleva a cabo con el uso de un aparato Zeiss ApoTome.
35 C) Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Las sustancias de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente forma en preparaciones farmaceuticas:
Comprimido:
Composicion:
40 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidon de mafz, 10 mg de
polivinilpirolidona (PVP 25) (empresa BASF, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparacion:
La mezcla del compuesto del Ejemplo 1, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5% (m/m) de la PVP en 45 agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se prensa con una prensa de comprimidos habitual (formato del comprimido, vease anteriormente).
Suspension oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana) (empresa 50 FMC, EE.UU.) y 99 g de agua.
A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 10 ml de suspension oral.
Preparacion:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto del Ejemplo 1 se agrega a la suspension. Con agitacion tiene lugar la adicion del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita durante aprox. 6 h.
Solucion o suspension para el uso topico en el ojo (gotas oculares):
5 Una preparacion farmaceutica esteril para el uso topico en el ojo puede producirse mediante reconstitucion de un liofilizado del compuesto de acuerdo con la invencion en solucion esteril de cloruro de sodio. Como conservante para una solucion o suspension de este tipo es adecuado por ejemplo cloruro de benzalconio, tiomersal o nitrato de fenilmercurio en un intervalo de concentracion del 0,001 al 1 por ciento en peso.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula
imagen1 en la que5 n representa los numeros 1 o 2,A representa -N(R2)- o -CH2-, en dondeR2 representa hidrogeno o alquilo Ci-C4,R1 representa un grupo de formulaimagen2 10 en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,R6 representa bromo, cloro, fluor, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo,R7 representa hidrogeno, bromo, cloro, fluor, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, etinilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-in-1-ilo o ciclopropilo,15 R8 representa hidrogeno, cloro o fluor,R3 representa hidrogeno,R4 representa hidrogeno,R5 representa un grupo de formulaimagen3 20 en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,R9 representa hidroxicarbonilo o heterociclilo de 5 miembros, pudiendo estar heterociclilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, tioxo, sulfanilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxicarbonil- 1,1,2,2-tetrafluoroetilo,25 pudiendo estar metilo sustituido con un sustituyente metoxilo,R10 representa hidrogeno, cloro, fluor o metilo,R11 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un heterociclo de 5 miembros, pudiendo estar el heterociclo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, cloro, hidroxilo, hidroxicarbonilo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, 30 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 2-hidroxicarbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo y 2-metoxi-carbonil-1,1,2,2-tetrafluoroetilo,R13 representa hidrogeno, cloro, fluor, metilo o metoxilo,o uno de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales. - 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porquen representa los numeros 1 o 2,35 A representa -N(R2)- o -CH2-,en donde5101520253035R2 representa hidrogeno o metilo, R1 representa un grupo de formula
imagen4 en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,R6 representa cloro,R7 representa hidrogeno, bromo, cloro, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxilo o trifluorometoxilo,R8 representa hidrogeno o fluor,R3 representa hidrogeno,R4 representa hidrogeno,R5 representa un grupo de formulaimagen5 en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo,pudiendo estar oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo, metilo y trifluorometilo,R10 representa hidrogeno,o uno de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales. - 3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porquen representa los numeros 1 o 2,A representa -CH2-,R1 representa un grupo de formula
imagen6 en la que * es el sitio de union al anillo de oxipiridina,R6 representa cloro,R7 representa bromo o ciano,R8 representa hidrogeno,R3 representa hidrogeno,R4 representa hidrogeno,R5 representa un grupo de formulaimagen7 en las que # es el sitio de union al atomo de nitrogeno,R9 representa hidroxicarbonilo, oxadiazolilo, pirazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar oxadiazolilo y pirazolilo sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo que consiste en oxo, hidroxilo y trifluorometilo,510152025R10 representa hidrogeno,o uno de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales. - 4. Procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (I) o uno de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque o bien[A] se hace reaccionar un compuesto de formula
imagen8 en la quen, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y R14 representa terc-butilo,con un acido para dar un compuesto de formulaimagen9 en la quen, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y R9 representa hidroxicarbonilo,o bien[B] se hace reaccionar un compuesto de formulaimagen10 en la quen, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y R14 representa metilo o etilo,con una base para dar un compuesto de formulaimagen11 en la quen, A, R1, R3, R4y R10tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, y R9 representa hidroxicarbonilo,o bien51015202530[C] se hace reaccionar un compuesto de formulaimagen12 en la que' 1 3n, A, R y R tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, con un compuesto de formulaRIHN^ 5 (IV).R5en la queR4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1,en presencia de un reactivo de deshidratacion para dar un compuesto de formula (I), o bien[D] se hace reaccionar un compuesto de formulaimagen13 en la quen, A, R1, R3, R4y R5 tienen el significado indicado en la reivindicacion 1, con un agente oxidante. - 5. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
- 6. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparation de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
- 7. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboticas o tromboembolicas.
- 8. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmologicas.
- 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
- 10. Farmaco que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en combination con un excipiente inerte, no toxico y farmaceuticamente adecuado.
- 11. Farmaco de acuerdo con la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboticas o tromboembolicas.
- 12. Farmaco de acuerdo con la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades oftalmologicas.
- 13. Farmaco de acuerdo con la reivindicacion 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de angioedema hereditario o enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
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