CN112778277B - 环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)介导的相关疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的凝血因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)抑制剂。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同途径(common pathway)组成，是通过系列凝血因子相继被激活而后加强放大，最终形成纤维蛋白的一种凝血级联反应。内源性途径(又称接触激活途径)和外源性途径(又称组织因子途径)启动生成凝血因子Xa(Factor Xa，简称FXa)，再经共同途径生成凝血酶IIa(Factor IIa，简称FIIa)，最终形成纤维蛋白。促凝血(止血)与抗凝血(抗栓)在人体血液系统中互相对立并保持相对平衡。当体内抗凝纤溶系统功能降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞。
随着血栓形成机制的阐明，已经研究和开发出的抗血栓药物主要有抗凝药(如华法林和肝素等)、抗血小板聚集药(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓药(如尿激酶和瑞替普酶等)三大类。国内抗凝血药物市场增长迅速，其中传统品种如肝素类药物依然占据主要份额，但市场规模逐渐趋于稳定。而新型治疗药物直接凝血酶(FIIa)抑制剂(如达比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表现出强大的市场活力，是肝素类药物的有力竞争者。活化凝血因子(FXa)抑制剂的使用在迅速增长，因为它们的功效和安全性在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)等方面有良好表现。但随之而来的是与出血相关的入院率和死亡率增加，这是抗凝治疗的主要并发症。2016年，仅在美国就有约117,000例住院患者因为FXa抑制剂相关出血而死亡，相当于每月有近2000例出血相关的死亡。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。
凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。
人类FXI缺陷症，又称C型血友病，该类病人出血表型温和，很少出现自发性出血，罕见有关节出血和肌肉内出血，以此可见FXI被抑制时出血风险较小。其二，在FXI缺陷病人中，缺血性脑卒中及深静脉血栓的发病率明显降低，表明FXI被抑制有利于减少缺血性脑卒中及深静脉血栓发病风险。其三，在有患者及对照各474人关于血栓形成倾向的研究中，高FXI水平人群的DVT发生风险是其他人群的2.2倍，表明高水平的FXI是DVT发生的危险因素，且FXI水平与DVT的发生呈正相关。另有研究表明FXI水平升高可明显增加脑卒中及静脉血栓风险，如能抑制FXI则有可能减少血栓性疾病。
FXI基因敲除小鼠能健康存活，且繁殖力和止血功能与野生小鼠无异，也与FXI缺陷病人一样表现出活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，aPTT)延长而凝血酶原时间(prothrombin time，PT)正常。敲除小鼠FXI基因能抑制动脉及静脉血栓形成，相比于几种临床应用的抗栓药物，抗栓效果与高剂量肝素等同甚至更有效，比其他药物如阿司匹林、氯吡格雷或阿加曲班更有效；而且，这些抗栓药物可能会引起小量出血，而敲除FXI基因的小鼠的尾出血时间与野生型的无差异。这表明FXI可能是一个出血副作用小的抗栓防治靶点。已报道的FXI抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，诺华的FXIa单抗MAA-868与拜尔公司的单抗BAY1213790都已进入临床II期研究，Ionis与拜尔合作开发的FXIa反义寡核酸ISIS416858/BAY2306001/IONIX-FXIRx目前处于临床II期研究。BMS与强生合作开发的小分子口服FXIa抑制剂BMS-986177已完成了多个I期临床研究，进入了II期临床试验；日本小野公司研发的小分子口服FXIa抑制剂ONO-7684进入临床I期研究。BMS的静脉注射小分子FXIa抑制剂BMS-962122的临床I期试验已经完成。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。因此，研发安全有效、特异性好和活性强的FXIa小分子抑制剂新药可能能弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。
血浆激肽释放酶(Plasma kallikrein，PK)是一种存在于血浆中的类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶原，与凝血因子XIa基因相似，氨基酸序列相似度高达58％。在血液中，大部分的血浆激肽释放酶以与高分子量激肽原(high molecular weight kininogen，HMWK)形成复合物的形式存在。血浆激肽酶参与血液凝固，纤溶和激肽生成，在凝血与很多炎症疾病中有作用。活化的因子XII(Factor XIIa，FXIIa)剪切前激肽释放酶(prekallikrein)形成激肽释放酶(PK)，PK促进HWMK剪切形成缓激肽(Bradykinin)，从而促进凝血。血浆激肽释放酶抑制剂有可能用于治疗遗传性血管神经性水肿(hereditary angioedema，HAE)以及晚期糖尿病性黄斑水肿(advanced diabetic macular edema)等疾病。血浆激肽酶抑制剂大分子蛋白药物Ecallantide(Kalbitor)已经被FDA批准治疗HAE，然而目前还没有小分子血浆激肽酶抑制剂被批准上市，研发安全有效的Kallikrein小分子抑制剂新药亦可能满足临床未满足的需求。
发明内容
本发明的发明人通过反复的实验研究，合理设计与合成了一系列如下列通式(I)表示的新型结构的小分子化合物，其具有很高的凝血因子XIa(FXIa)抑制活性。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物可用于治疗或/和预防由FXIa介导的相关疾病。
本发明的化合物具有高的FXIa抑制活性，为血栓栓塞等疾病的治疗提供了新的治疗选择。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药，
其中，
R1选自CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、5～6元杂芳基和5～6元杂环烯基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(＝O)-、5～6元杂芳基或5～6元杂环烯基任选被1、2或3个R取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-、5～6元杂芳基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-和C3-6环烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-、5～6元杂芳基-C1-6烷基-、3～6元杂环烷基-C1-6烷基-或C3-6环烷基-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2和CN；
R5分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me；
环A选自苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯并5～6元杂环烷基、苯并C5-6环烷基、5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并C5-6环烷基；
D1选自-N(R6)-、-CH(R6)-和-CH(R6)CH(R6)-；
环B选自5～6元杂芳基；
R6分别独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2和CN；
n选自0、1、2或3；
m选自0、1、2或3；
所述5～6元杂芳基、5～6元杂环基、5～6元杂环烯基、3～6元杂环烷基、5～10元杂芳基、5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并C5-6环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、Me、 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、1H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、4,5-二氢异恶唑基和所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、1H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、异噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、4,5-二氢异恶唑基或/>任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自CN、OCHF2、 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、Me、CF3、其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮基、吲哚基、二氢吲哚-2-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基和1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自H和Me，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述D1选自CH2、NH和N(CH3)，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其余变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其余变量如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药，其选自
在本发明的另一方面，本发明还公开了一种药物组合物。所述药物组合物包含前面所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药。
本发明的一些方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的另一方面，本发明还公开了前面所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途。
本发明的一些方案中，上述心脑血管疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明的一些方案中，上述心脑血管疾病选自血栓栓塞性疾病。
在本发明的再一方面，本发明还公开了前面所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗通过抑制FXIa正性影响的疾病的药物中的用途。
在本发明的再一方面，本发明还公开了前面所述的化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药或前面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抑制FXIa药物中的用途。
定义
本申请中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线时，例如在/>中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。
本文所用的术语“烷基”指具有1-8个碳原子、例如具有1-6个碳原子、例如具有1-4个碳原子、例如具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-8烷基”表示具有1-8个碳原子的烷基。类似地，“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基；“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基；“C1-3烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基如正丙基(“n-Pr”)或异丙基(“i-Pr”)、丁基如正丁基(“n-Bu”)、异丁基(“i-Bu”)、仲丁基(“s-Bu”)或叔丁基(“t-Bu”)、戊基、己基等。无论术语“烷基”是单独使用、还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分，均适用该定义。
本文所用的术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。例如，“C1-8烷氧基”表示-O-C1-8烷基，即，具有1-8个碳原子的烷氧基。类似地，“C1-6烷氧基”表示-O-C1-6烷基，即，具有1-6个碳原子的烷氧基；“C1-4烷氧基”表示-O-C1-4烷基，即，具有1-4个碳原子的烷氧基；“C1-3烷氧基”表示-O-C1-3烷基，即，具有1-3个碳原子的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基如正丙氧基或异丙氧基、丁氧基如正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。无论术语“烷氧基”是单独使用、还是作为其它基团的一部分，均适用该定义。
本文所用的术语“环烷基”指具有3-12个环碳原子、例如具有3-8个环碳原子、例如具有3-6个环碳原子、例如3-4个环碳原子的饱和一价单环或二环烃基。例如，“C3-12环烷基”表示具有3-12个环碳原子的环烷基。类似地，“C3-8环烷基”表示具有3-8个环碳原子的环烷基；“C3-6环烷基”表示具有3-6个环碳原子的环烷基；“C3-4环烷基”表示具有3-4个环碳原子的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本文所用的术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本文所用的术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本文所用的术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
本文所用的术语“3-5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至5个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。此外，就该“3-5元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-5元杂环烷基包括4-5元、4元、和5元杂环烷基等。3-5元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)或四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本文所用术语“苯并5～6元杂环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本文所用术语“苯并C5-6环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本文所用术语“5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
本文所用术语“5～6元杂芳基并C5-6环烷基”指苯基与5～6元杂环烷基形成的双并环，其例子包括但不限于等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
本文所用的术语“任选”指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”指未取代的烷基和被取代的烷基，其中烷基如本文所定义。本领域技术人员应当理解，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被替换、例如被一个或多个选自给定取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代”或“取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、巯基、氰基、-CD3、烷基(优选C1-6烷基)、烷氧基(优选C1-6烷氧基)、卤代烷基(优选卤代C1-6烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C1-6烷氧基)、-C(O)NRaRb和-N(Ra)C(O)Rb和-C(O)OC1-4烷基(其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基)、羧基(-COOH)、环烷基(优选3-8元环烷基)、杂环基(优选3-8元杂环基)、芳基、杂芳基、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、-OC1-6烷基苯基、-C1-6烷基-OH(优选-C1-4烷基-OH)、-C1-6烷基-SH、-C1-6烷基-O-C1-2、-C1-6烷基-NH2(优选-C1-3烷基-NH2)、-N(C1-6烷基)2(优选-N(C1-3烷基)2)、-NH(C1-6烷基)(优选-NH(C1-3烷基))、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基苯基)、-NH(C1-6烷基苯基)、硝基、-C(O)OC1-6烷基(优选-C(O)OC1-3烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-6烷基苯基、-C(O)C1-6卤代烷基、-OC(O)C1-6烷基(优选-OC(O)C1-3烷基)、烷基磺酰基(例如-S(O)2-C1-6烷基)、烷基亚磺酰基(-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基-、-OC1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-OC1-4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(C1-6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)C(O)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。
本文所用的术语“药学上可接受的”指无毒的、生物学上可耐受的、适合给个体施用的。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式(I)化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐的合成方法。
本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂化物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的术语“前药”指施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化，例如与/>为互变异构体，代表同意化合物。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”指通常足以对个体产生有益效果的量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药方式、化合物的药代动力学、疾病的严重程度和病程、个体的病史、个体的健康状况、个体对药物的响应程度等)来确定本发明的化合物的有效量。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在下列实施例中，1H-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的；13C-NMR谱是用Bluker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪记录的，化学位移以δ(ppm)表示；质谱是用Shimadzu LCMS-2020(ESI型)或Agilent 6215(ESI)型质谱仪记录的；反相制备型HPLC分离是用Gilson GX281紫外引导的全自动纯化系统(Prep C18 OBDTM19*250mm 10μm柱)/或Waters QDa引导的全自动纯化系统(/>Prep C18 OBD 29*250mm 10μm柱)进行的。手性分析HPLC是用Waters UPCC超临界流体分析系统(OD-H 4.6*250mm 5μm柱或/>AS-3 0.3cm*100mm 3μm柱)；手性拆分SFC是用Waters-SFC80超临界流体纯化系统(/>OD 2.5*25cm,10μm柱或AS 2.5*25cm,10μm柱)进行的。
其中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：
Aq代表水溶液；Ar代表氩气；BoC代表叔丁氧基羰基；BoC2O代表二碳酸二叔丁酯；br代表宽峰；Br2代表液溴；℃代表摄氏度；CD3OD代表氘代甲醇；CDCl3代表氘代氯仿；CH3COOK或AcOK代表醋酸钾；CHCl3代表三氯甲烷；conc.代表浓；Cs2CO3代表碳酸铯；CuI代表碘化亚铜；d代表二重峰；DAST代表二乙氨基三氟化硫；DCM或CH2Cl2代表二氯甲烷；Dioxane或1,4-dioxane代表二噁烷，二氧六环；DIPEA或DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基-4-氨基吡啶；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；ELSD代表蒸发光散射检测器；ESI代表电喷雾电离；Et3N代表三乙胺；g代表克；h代表小时；H2O代表水；HATU代表1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HCl代表氯化氢或盐酸；K2CO3代表碳酸钾；KF代表氟化钾；LCMS代表液相色谱法-质谱法联用；LiOH代表氢氧化锂；m代表多重峰；M代表克分子浓度；m/z代表质荷比；MeCN、ACN或CH3CN代表乙腈；MeI或CH3I代表碘甲烷；MW或W代表微波；MeOH代表甲醇；min代表分钟；mg代表毫克；mL代表毫升；mmol代表毫摩尔；mol代表摩尔；N2代表氮气；Na2CO3代表碳酸钠；NaHCO3代表碳酸氢钠；NaN3代表叠氮钠；NaNO2代表亚硝酸钠；NaOH代表氢氧化钠；Na2SO4代表硫酸钠；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NMP代表N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)代表1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯；Pd(PPh3)4代表四(三苯膦)钯(0)；PE代表石油醚；POCl3代表三氯氧磷；PTSA代表对甲苯磺酸；r.t.或RT代表室温；s代表单峰；SFC(Supercritical Fluid Chromatography)代表超临界流体色谱；t代表三重峰；T3P代表1-丙基磷酸酐；TLC代表薄层色谱法；TFA或CF3COOH代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；μM代表微摩尔每升。
实施例的合成
实施例1：化合物A1的制备
步骤1：中间体1-2的合成
将1，3环戊二酮(3.35g，34.15mmol)、甘氨酸叔丁酯(2g，6.63mmol)和PTSA(649mg,3.42mmol)加入到甲苯(100mL)中。反应体系用N2保护下，升温至130℃，反应3h。反应液旋干，溶解在500mL的EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗，干燥，过滤，旋干得到5g目标产物1-2，黄色固体，收率：69％。
步骤2：中间体1-3的合成
将化合物1-2(1.7g，8.05mmol)和双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(3.95g，8.05mmol)加入到甲苯(100mL)中。反应液在微波120℃下搅拌2h。将反应液冷却到室温，旋干得粗品，粗品用柱层析纯化(biotage,120g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物1-3，黄色半固体，700mg，收率31％。LC-MS:m/z 280.2(M+H)+，纯度：91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),5.54(s,1H),4.63(s,2H),2.91-2.89(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.42(s,9H).
步骤3：中间体1-4的合成
在0℃下，将272mg(2.697μM，1.5当量)Et3N添加到0.5g(1.79mM)中间体1-3在21mL的DCM溶液中。随后，逐份加入709mg(1.97mM，1.1当量)N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺。在室温下搅拌2天。粗品用柱层析纯化(biotage,120g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物1-4，黄色半固体，500mg，收率48％。LC-MS:m/z 412.1(M+H)+。
步骤4.中间体1-6的合成
在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(619mg，3.00mmol)和水(12mL)。随后加入3.7mL浓盐酸，反应液冷却至-5℃。在-5℃下，将NaNO2(228mg，3.30mmol)的水溶液(1.5mL)加入上述反应液中，并保持该温度反应1h。然后将NaN3(215mg，3.30mmol)的水溶液(1.5mL)加入，在-5℃下继续反应0.5小时。反应液用EA(40mL*3)萃取，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)，水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩得产物1-6共600mg，黄色固体，收率：85％。LC-MS：UV有吸收，MS无响应。
步骤5.中间体1-7的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体1-6(600mg，2.57mmol)、三丁基(乙炔基)锡烷(971mg，3.08mmol)和甲苯(12mL)，升温至110℃，反应16h。LC-MS显示有产物生成。将反应液浓缩，用正相柱纯化(PE/EA＝0～100％)，得到产物1-7共1.13g，黄色油状物，收率：80％。LCMS:m/z 547.7(M+H)+。
步骤6.中间体1-8的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体1-7(1.0g，1.83mmol)、NCS(366mg，2.74mmol)和ACN(20mL)，升温至60℃，反应16h。LC-MS显示大部分原料已消耗，产物生成，结束反应。将反应液旋干，粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0～100％)，得到中间体1-8(300mg)，白色固体，收率：50％。LCMS:m/z 293.5(M+H)+。
步骤7.中间体1-9的合成
将中间体1-8(750mg，2.56mmol)和六甲基二锡(1680mg，5.12mmol)加入到甲苯(40mL)中。Pd(PPh3)4(591mg，0.512mmol)加入上述混合物中。反应体系用N2保护下，升温至150℃，反应过夜。反应液旋干，用柱层析纯化(biotage,80g,硅胶柱，UV254，DCM/PE＝0～50％)得中间体1-9，681mg，无色半固体，收率：70％。LC-MS:m/z 378.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.56(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),0.0(s,9H).
步骤8.中间体1-10的合成
将中间体1-4(740mg，1.8mmol)和1-9(678mg，1.8mmol)加入到甲苯(40mL)中。Pd(PPh3)4(416mg，0.36mmol)加入上述混合物中。反应体系用N2保护，升温至150℃在微波条件下反应5h。反应液旋干，得到产物1-10为660mg粗品，黄色半固体。直接用于下一步反应。LC-MS:m/z 419.1(M+H)+。
步骤9.中间体1-12的合成
室温下，向1L圆底瓶中加入中间体1-11(22.2g，93.28mmol)、Boc2O(22.4g，102.61mmol)、DMAP(1.14g，9.328mmol)和ACN(444mL)，反应4h。TLC检测显示原料消失。反应液过滤除去固体，滤液浓缩，用正相柱纯化(PE/EA＝0～5％)，得到目标产物1-12，无色胶状，15.2g，收率：48％。LCMS:m/z 282.9(M-56+H)+。
步骤10.中间体1-13的合成
室温下，向250mL圆底瓶中加入中间体1-12(15.2g，44.95mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(18.9g，52.33mmol)、Pd(PPh3)4(1.22g，1.056mmol)和DMF(75mL)。Ar保护下，升温至120℃，反应16h。LC-MS检测显示反应结束。向反应液中加入EA(300mL)和1M的KF水溶液(600mL)，搅拌30min，有固体析出，过滤。滤液用EA(200mL*2)萃取，分液，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。用正相柱纯化(PE/EA＝0～5％)得到中间体1-13，5.0g，白色固体，收率：39％。LCMS:m/z 227.2(M-56+H)+。
步骤11.中间体1-14的合成
向250mL圆底瓶中加入中间体1-13(5.0g，17.7mmol)、THF(60mL)和水(20mL)，搅拌，冰浴冷却到0℃。在0℃下，分批加入NBS(3.14g，17.7mmol)。加完后，保持0℃下反应30min。LC-MS检测显示反应完成。反应液用EA(100mL*3)萃取，合并有机相。有机相用饱和NaHCO3水溶液(200mL*2)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品。粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0～20％)得到中间体1-14，2.9g，白色固体，收率：49％。LCMS:m/z 276.9(M-56+H)+。
步骤12.中间体1-15的合成
将中间体1-10(660mg,1.57mmol)和1-14(524mg,1.57mmol)溶于2mL的NMP中，随后加入DIPEA(407mg,3.15mmol),反应液在室温下搅拌0.5h，将反应液用20mL的EtOAc稀释，用30mL饱和氯化铵洗，水相用EtOAc(20mL*3)萃取，合并有机相分别用水(60mL),饱和食盐水(60mL)洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋干得到中间体(粗品)，该粗品以硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254，EA/PE＝0-100％)纯化得目标产物1-16，为黄色固体，130mg。LC-MS:m/z 671.1(M+H)+，纯度：60％(UV254)。
步骤13.中间体1-16的合成
中间体1-15(130mg,0.104mmol)溶于3mL甲苯和0.3mL乙酸中，加入乙酸铵(80mg,1.04mmol),反应液在100℃下搅拌16h，将反应液浓缩。粗品以硅胶柱(biotage,硅胶柱,20g,UV254，EA/PE＝0-100％)纯化得中间体1-16，为黄色油状物，80mg，收率55％。LC-MS:m/z 651.2(M+H)+。
步骤14.实施例A1的合成
将中间体1-16(70mg)溶于由3mLTFA和9mL的DCM组成的混合溶剂中，反应在室温下搅拌2h，将反应液浓缩,制备(酸法制备，甲酸体系)得到目标产物A1，30mg,收率52％。LC-MS:m/z 551.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.63(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.79-7.78(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(br,1H).6.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,3H),5.25-5.23(m,2H),3.21-3.30(m,2H),2.30-3.42(m,2H).
实施例2：化合物A2的制备
其中中间体2-2如下合成。
将化合物2-1(国产)(1.0g,6.80mmol)溶于10mL DCE中，在室温下，将溴乙酰溴(2.0g,10.20mmol)和三氯化铝(6g,44.88mmol)加入，反应液在45℃下搅拌过夜后，将反应液倒入冰水中，有大量固体析出，过滤固体后将固体用水和乙酸乙酯洗涤，将固体烘干后，加入乙酸乙酯重结晶纯化得到中间体2-2，白色固体，350mg，收率20％。LC-MS:m/z 270.0(M+H)+，纯度：89％(UV254)。
实施例A2由中间体1-10和2-2类似于A1合成步骤得到。LC-MS:m/z 586.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.05(s,1H),8.64(s,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.35(m,3H),6.84(dd,J＝20.9,8.2Hz,1H),6.28(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(d,J＝21.5Hz,2H),3.10–2.26(m,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.48–2.38(m,4H)。
实施例3：化合物A3的制备
其中中间体3-5如下合成:
步骤1.中间体3-1的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体1-6(1150mg，4.98mmol)，3,3-二乙氧基丙-1-炔(956mg，7.47mmol)和甲苯(10mL)，升温至110℃，搅拌反应16h。LC-MS显示产物生成，反应结束。反应液旋干，用正相柱纯化(PE/EA＝0-50％)，得到1.40g中间体3-1，黄色油状物，收率：78％。LCMS:m/z362.0(M+H)+。
步骤2.中间体3-2的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入HCl(20mL)和二氧六环(20mL)，再将化合物3-1(1.2g，3.34mmol)加入上述混合溶液中，升温至30℃，反应16h。LC-MS检测显示产物生成，反应结束。用水(40mL)将反应液稀释，用EA(200mL)萃取。有机相依次用水(100mL*2)和饱和氯化钠(100mL*2)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物3-2，950mg，黄色固体，收率：99％。LCMS:m/z 288.0(M+H)+。
步骤3.中间体3-3的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体3-2(950mg，3.33mmol)，DAST(1072mg，6.66mmol)和DCM(20mL)，室温下反应2h。LC-MS检测显示有产物生成，结束反应。将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中，用DCM(60mL*2)萃取，合并有机相，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品用正相柱纯化(PE/EA＝0-15％)，得到目标产物3-3，579mg，白色固体，收率：56％。LCMS:m/z 310.0(M+H)+。
步骤4.中间体3-4的合成
将化合物1-4(200mg，0.46mmol)，化合物3-3(300mg，0.92mmol)，PdCl2dppf(134mg，0.18mmol)，碳酸钾(190mg，1.38mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环和5mL水中，在110℃下，将频哪醇连硼酯(350mg，1.38mmol)二氧六环溶液于110℃滴加入反应液中，110℃搅拌两分钟。加水20mL并用乙酸乙酯萃取(25mL*3)合并有机相并旋干，粗品用柱层析纯化(biotage,10g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物3-4，棕色固体110mg。LCMS：m/z 435.0[M+H-56]+。
步骤5.中间体3-5的合成
将化合物3-4(100mg，0.2mmol)溶于2mL的DCM中，冰水浴下滴加1mL三氟乙酸，回温至室温搅拌过夜后旋干得到90mg目标化合物，直接用于下一步。LCMS：m/z 435.0[(M+H)+。
实施例A3由中间体3-5和1-14类似于实施例A1合成得到。LC-MS:m/z 567.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.72(s,1H),7.96(s,1H),7.76(td,J＝8.6,6.2Hz,2H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.39–6.97(m,2H),6.37–6.33(m,4H),5.25(d,J＝15.2Hz,2H),3.27(m,2H),2.31(m,2H).
实施例4：化合物A4的制备
其中中间体4-4如下合成。
步骤1.中间体4-1的合成
在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氯苯胺(2500mg，12.2mmol)，甲酸(2245mg，48.8mmol)和甲酸钠(415mg，6.1mmol)。随后在室温下搅拌反应16小时。反应液用EA(50mL)稀释，用水(3*50mL)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤浓缩得目标产物4-1，2600mg，灰色固体，收率：91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H).
步骤2.化合物4-2的合成
在250mL的三口圆底烧瓶中加入中间体4-1(2600mg，11.2mmol)，三乙胺(3393mg，33.6mmol)和无水THF(30mL)，体系用氮气保护，冰浴，降温至0℃。保持体系温度，将POCl3(2050mg，13.4mmol)溶于无水THF(10mL)，缓慢滴加入上述反应液中。加完后保持0℃，反应1小时。LC-MS显示有新产物生成，反应结束。在0℃下，将反应液倒入饱和碳酸钾水溶液(60mL)中，用甲基叔丁基醚(50mL*2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用正相柱纯化(PE/DCM＝0-30％)，得到目标产物4-2，1750mg，黑色固体，收率：72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H).
步骤3.中间体4-4的合成
在100mL圆底烧瓶中加入中间体4-2(1650mg，7.6mmol)，4-3(30mL，0.3-0.4M的甲苯溶液)，碳酸银(416mg，1.52mmol)，分子筛(900mg)和DMF(10mL)，升温至40℃，反应16小时。LC-MS显示有产物生成，结束反应。反应过滤，将滤液中的甲苯旋干，然后用水(50mL)和EA(50mL)稀释。用EA(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品用正相柱纯化(PE/DCM＝0-50％)，得到目标产物4-4，920mg，黄色油状物，收率：37％。LCMS:m/z 328.0(M+H)+。
实施例A4由中间体4-4，1-4和1-14类似于实施例A3合成得到。LCMS：m/z 585.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.92(t,J＝9.5Hz,1H),7.82–7.67(m,2H),7.63(t,J＝2.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.46–6.18(m,4H),5.17(s,2H),3.21(m,2H),2.42(m,2H).
实施例5：化合物A5的制备
其中中间体5-6的合成如下。
步骤1.中间体5-1的合成
将中间体1-6(2400mg,10.32mmol)和丙炔酸叔丁酯(3mL,21.85mmol)溶于50mL甲苯中，反应在110℃下搅拌16小时，反应冷却至室温，浓缩得粗品，粗品用柱层析纯化(biotage,40g,硅胶柱，UV254,DCM/PE＝0～100％)，得目标产物5-1(2700mg,收率：73％)，白色半固体。LCMS:m/z 401.0(M+H+CH3CN)+。
步骤2.中间体5-2的合成
将中间体5-1(2430mg,6.77mmol)溶于由10mL TFA和10mL的DCM组成的混合溶剂中，反应在室温下搅拌1小时，反应浓缩得粗品，粗品用5mL DCM打浆，过滤，滤饼烘干得目标产物5-2(1700mg,收率：82％)，白色固体。LCMS:m/z 304.0(M+H)+。
步骤3.中间体5-3的合成
将中间体5-2(1200mg,3.97mmol)溶于由8mL DMF,随后加入HATU(1809mg,4.76mmol)和TEA(1011mg,9.92mmol)，反应在室温下搅拌1小时，将2mL氨水加入，反应在室温下搅拌1小时，加入70mL水，过滤，滤饼用水(3mL*3)洗，干燥得目标产物5-3(1000mg,收率：83％)，白色固体。LCMS:m/z 303.0(M+H)+。
步骤4.中间体5-4的合成
将化合物1-4(150mg，0.364mmol)，化合物5-3(219mg，0.729mmol)，K2CO3(151mg,1.09mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)中。Pd(dppf)Cl2(73mg)加入上述混合物中。反应体系用氮气保护下，升温至110℃。频哪醇连硼酯(370mg,1.46mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)慢慢滴加到混合物中，完毕，LCMS检测反应完成，用乙酸乙酯萃取，旋干，粗品用柱层析纯化(biotage,40g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)，得目标产物5-4粗品150mg，直接用于下一步反应。LCMS:m/z 484.1(M+H)+。
步骤5.中间体5-6的合成
将化合物5-4(150mg)和T3P(197mg，0.620mmol),DIEA(120mg，0.930mmol)加入到乙酸乙酯(2mL)中。反应液在封管120℃下搅拌0.5小时。将反应液冷却到室温，旋干得粗品，粗品用柱层析纯化(biotage,120g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物5-5，黄色固体，60mg，收率41％。
将化合物5-5(60mg)溶于由3mL TFA和9mL的DCM组成的混合溶剂中，反应在室温下搅拌2小时，反应浓缩得目标产物5-6(50mg,粗品)黄色固体。该粗品直接用于下一步。LC-MS:m/z466.2(M+H)+。
实施例A5由中间体5-6和1-14类似于实施例A1合成得到。LC-MS:m/z 542.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),9.29(s,1H),7.99(t,J＝9.6Hz,1H),7.83-7.81(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.38-6.27(m,4H),5.23-5.22(m,2H),3.33-3.15(m,2H),2.40-2.33(m,2H).
实施例6：化合物A6的制备
其中中间体6-1如下合成。
步骤1.中间体6-1的合成
将2-溴-4-氯苯胺(10.0g，48mmol)(国产)加入到100mL的反应瓶中，加入乙酸(100mL)，室温搅拌，加入原甲酸三甲酯(15.4g，145mmol)，室温搅拌30min，加入NaN3(11.0mg，145mmol)，80℃搅拌3h，取样LC-MS监测，原料基本反应完，降至室温，加入饱和的NaNO2水溶液100mL淬灭，加入EA(200mL)，搅拌30min后静置分液，水相用EA(100mL*2)反萃，合并有机相，有机相依次用H2O(100mL*2)，饱和的NaCl水溶液(100mL)洗涤，无水NaSO4干燥，旋干后柱层析得到产物10.1g，收率：80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.83–7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.50(m,2H).
实施例A6由中间体6-1和1-4类似于实施例A1中步骤合成得到。LC-MS:m/z 518.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.61(s,1H),7.99(t,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.39-6.29(m,4H),5.27-5.22(m,2H),3.35-3.15(m,2H),2.40-2.33(m,2H).
实施例7：化合物A的制备
步骤1.中间体7-1的合成
将化合物1-16(80mg,0.122mmol)溶于由3mL乙腈和9mL的四氢呋喃组成的混合溶剂中，反应在-18℃下搅拌2小时，将反应液浓缩，制备(酸法制备，甲酸体系)得到目标产物7-1，得到白色固体45mg，纯度70％。LC-MS:m/z 613.1(M+H)+。
步骤2.实施例A7的合成
将化合物7-1(45mg,0.067mmol)溶于由3mL TFA和9mL DCM组成的混合溶剂中，反应在0℃下搅拌2小时，将反应液浓缩,制备(中性制备，碳酸氢铵体系)得到目标产物A7，13mg，收率34％。LC-MS:m/z 569.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.64(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),6.59(s,2H),6.42-6.39(m,1H),6.28(s,1H),5.24-5.15(m,2H),3.27-3.11(m,2H),2.49-2.10(m,2H).
实施例8：化合物A8的制备
实施例A8类似于实施例A7合成得到。LC-MS:m/z 603.2(M+H)+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.08(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.64(s,1H),7.52-7.47(m,1H),6.51(s,1H),6.34(d,1H),6.25(s,1H),5.17(d,2H),3.11(m,2H).
实施例9：化合物A9的制备
其中中间体9-6如下合成：
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步骤1.中间体9-2的制备
将1，3环戊二酮(2.5g,25.48mmol)，(S)-2-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐(3.91g,25.48mmol)，PTSA(485mg，2.55mmol)加入到甲苯(100mL)中。反应体系用氮气保护下，升温至130℃，反应3h。反应液旋干，溶解在500mL乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3洗，干燥，过滤，旋干得到目标产物9-2，5g，黄色固体，收率：99％。LCMS：m/z 198.1(M+H)+。
步骤2.中间体9-3的制备
将化合物9-2(5.0g，25.35mmol)和双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯(12.45g,25.35mmol)加入到甲苯(100mL)中。反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温，旋干得粗品，粗品用柱层析纯化(biotage,120g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物9-3，黄色半固体，1.2g，收率18％。LCMS：m/z 266.1(M+H)+。
步骤3.中间体9-4的制备
在0℃下，将三乙胺(456mg,4.52mmol)添加到中间体9-3(1.2g,4.52mmol)中，加入25mL二氯甲烷。随后，逐份加入N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(1.62mg,4.52mmol)。在室温下搅拌2天。粗品用柱层析纯化(biotage,120g,硅胶柱，UV254，EA/PA＝0～100％)得目标产物9-4，黄色半固体，450mg，收率25％。LCMS：m/z 398.0(M+H)+。
步骤4.中间体9-5的制备
将化合物9-4(0.150mg，0.377mmol)，1-8(221mg，0.755mmol)，K2CO3(209mg,1.51mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)。Pd(dppf)Cl2(30mg)加入上述混合物中。反应体系用氮气保护下，升温至110℃。双联频哪醇硼酸酯(382mg,1.51mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)慢慢滴加到混合物中，完毕，LCMS检测反应完成，用乙酸乙酯萃取，旋干，粗品用柱层析纯化(biotage,40g,硅胶柱，UV254，EA/PE＝0～100％)得目标产物9-5，66mg，收率30％。LCMS：m/z 461.2(M+H)+。
步骤5.中间体9-6的制备
将化合物9-5(61mg，0.132mmol)溶于由2mL的1M LiOH水溶液和9mL的DCM组成的混合溶剂中，反应在室温下搅拌2小时，反应浓缩得目标产物9-6(61mg,粗品)黄色固体。该粗品直接用于下一步。
中间体9-6与1-14通过类似于A1的实验步骤合成得到实施例A9。LCMS：m/z 579.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),8.47(s,1H),7.93(br,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,4H),6.22-6.15(m,3H),5.49(br,1H),3.31-2.87(m,2H),2.37-2.10(m,4H),0.822-0.818(m,3H).
类似于实施例A1-A9的合成,合成得到实施例A10-A13如下表1所示。
表1实施例A10-A13的结构式及谱图数据
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效果实施例：
一.本发明化合物对凝血因子XIa(FXIa)抑制的生物活性
1.测试方法
凝血因子XIa蛋白酶(FXIa)分解特异性底物产生黄色的对硝基苯胺(p-nitroaniline，pNA)，pNA在405nM处有强吸收。通过检测化合物在405nM处的吸光度来测定化合物对凝血因子XIa的抑制活性。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用凝血因子XIa蛋白酶购自Abcam公司，货号ab62411；凝血因子XIa特异性底物购自HYPHEN BioMed，货号Biophen cs-21(66)；tris-HCl购自Invitrogen，货号15567-027；NaCl购自ABCONE，货号S39168；吐温20购自Amersco，货号0777-1L。
缓冲液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02％吐温20，pH＝7.4。
ECHO液体工作站购自Labcyte，型号ECHO550；Bravo液体工作站购自Agilent，型号16050-101；多功能酶标仪购自PerkinElmer，型号EnVision；384孔化合物板购自Labcyte，货号LP-0200；384孔实验板购自PerkinElmer，货号6007650。
3.化合物配制
将化合物溶于100％DMSO，20mM，在氮气柜常温储存。
4.试验方法:
a.使用100％DMSO将20mM待测化合物稀释至2mM，将参考化合物稀释至0.4mM；使用Bravo液体工作站3倍梯度连续稀释化合物，10个浓度点。
b.使用ECHO液体工作站转移10nL化合物至对应的384孔实验板，双复孔；化合物反应终浓度为1000，333.3，111.1，37.0，12.3，4.1，1.37，0.46，0.15，0.05nM。参考化合物反应终浓度为200，66.7，22.2，7.4，2.47，0.82，0.27，0.09，0.03，0.01nM。
c.转移10nL DMSO至高信号对照孔，转移10nL 0.4mM参考化合物至低信号对照孔。
d.使用缓冲液配制0.1μg/mL FXIa酶溶液，加10μL酶溶液至384孔实验板；使用缓冲液配制5mM底物溶液，加10μL底物溶液至384孔实验板。FXIa终浓度为0.05μg/mL，底物的终浓度为2.5mM。
e.将384孔实验板离心，在37℃孵育15分钟。
f.使用EnVision在405nM处测吸光值。
在本实施例中测定了本发明的化合物对FXIa的半数抑制活性(IC50)如下表2中所示，其中：
表2.本发明的化合物对FXIa抑制的IC50值(nM)
| 编号 | FXIa IC50 | 编号 | FXIa IC50 | 编号 | FXIa IC50 | 编号 | FXIa IC50 |
| A1 | 3.49 | A2 | 1.61 | A3 | 7.23 | A4 | 2.06 |
| A5 | 1.11 | A6 | 0.63 | A7 | 1.10 | A8 | 0.67 |
| A10 | 0.32 | A13 | 0.8 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自1H-1,2,3-三唑基和1H-四唑基，所述1H-1,2,3-三唑基或1H-四唑基任选被1个R取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me；
R3选自H、卤素、OH、NH2、CN和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2和CN；
R5分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me；
环A选自吡啶基和3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基；
D1选自CH2；
环B选自咪唑基；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2和CN；
n选自0、1或2；
m选自0或1。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R分别独立地选自F、Cl、Br、I、NH2、CN、Me、
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
4.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、Me、CF3、
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
7.下式化合物或其药学上可接受的盐，其选自
8.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抑制FXIa药物中的用途。
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| CN104136431A (zh) * | 2011-12-21 | 2014-11-05 | 小野药品工业株式会社 | 作为凝血因子XIa抑制剂的吡啶酮和嘧啶酮衍生物 |
| CN105555767A (zh) * | 2013-07-23 | 2016-05-04 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物及其作为因子xia/血浆的用途 |
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- 2020-11-10 CN CN202011248276.3A patent/CN112778277B/zh active Active
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