KR20200127196A - 옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20200127196A
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준란 양
린 왕
치윈 샤오
전싱 두
리쿤 왕
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법이 제공된다. 특히, 식 (I)로 표시된 바와 같은 화합물의 결정형 A, B, C, D, E, 및 F 및 이의 제조 방법이 제공된다. 본 발명에서 수득된 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, E, 및 F는 양호한 결정 안정성 및 화학적 안정성을 가지며, 임상 치료에 더 잘 사용될 수 있다.

Description

옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
본 발명은 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산의 결정형 A, B, C, D, E 및 F 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
인간 FXI 결핍 (FXI 활성 < 15 U/dL)은 C형 혈우병으로도 알려져 있다. 혈전 모델에서, FXIa 인자의 억제가 혈전 형성을 효과적으로 억제할 수 있음이 밝혀졌다.
혈액 응고 인자 XIa (FXIa로 지칭됨)는 신흥 표적이다. 바이엘의 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO) BAY-2306001은 임상 2상 시험에 진입하여 양호한 결과를 달성하였다. 약물의 임상 1상 시험에서, 피험자의 FXI 활성은 aPTT의 연장과 함께, 지속적인, 용량-의존적인 감소를 보여준다. 신체의 FXI가 감지할 수 없는 수준으로 감소함에도 불구하고, 약물-관련 출혈 증상이 없으므로, FXIa가 잠재적인 신흥 표적임을 보여준다. 그러나, FXI ASO는 주사로 투여되며 작용의 시작이 느리다. 항혈전 효과를 형성하는 데 수주가 걸리고, 이는 예방 약물로서 제한될 수 있다. 저분자 억제제의 측면에서, BMS 사에 의해 개발된 FXIa 억제제만이 2014년에 임상 1상에 진입하였다. 현재까지, 임상 결과는 보고되지 않았다. 따라서, 신규한 FXIa 억제제에 대한 연구는 매우 중요하다.
PCT/CN2017/099579 (2017년 8월 30일에 출원됨)는 화학명이 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산인, 저분자 FXIa 길항제를 개시한다. 이 약물 분자는 더 높은 활성을 가지고, 인간 혈액에 대해 우수한 항응고 효과를 나타내며, 양호한 약동학적 활성을 가진다. 이는 심혈관 및 뇌혈관 질환 및 혈전 증상을 효과적으로 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 그 구조는 식 (I)로 표시된다:
Figure pct00001
활성 약학적 성분의 결정 구조는 종종 약물의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건, 제조 방법 및 보관 조건은 화합물의 결정 구조에 변화를 가져올 수 있으며, 때로는 다른 결정형의 생성이 동반되기도 한다. 일반적으로, 비정질 의약품은 규칙적인 결정 구조를 가지고 있지 않으며, 제품 안정성 불량, 여과 곤란, 응집 용이성, 유동성 불량 등과 같은 다른 결함을 종종 가지고 있다. 따라서, 화합물의 다양한 특성을 개선할 필요가 있다. 고순도 및 양호한 화학적 안정성을 갖는 결정형을 발견할 필요가 있다.
본 발명은 결정형 A가 5.9, 8.8, 9.6, 13.8, 15.7 및 16.8의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A를 제공한다,
Figure pct00002
바람직하게는, 상기 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼은 4.50, 5.86, 8.78, 9.60, 11.89, 12.57, 13.21, 13.76, 14.35, 15.68, 16.78, 18.01, 19.42, 19.95, 22.57, 23.76, 25.14, 27.03, 27.42 및 27.92의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼은 4.502, 5.859, 8.776, 9.596, 11.890, 12.565, 13.206, 13.758, 14.351, 15.678, 16.777, 18.008, 19.422, 19.948, 22.567, 23.761, 25.141, 27.031, 27.417 및 27.919의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함한다.
또한, 결정형 A는 도 1에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 제조 방법을 제공한다:
방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (I)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 A를 수득하는 단계; 상기 용매 (I)은 에스테르 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로부터 선택됨; 및
방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (II)에 용해시키는 단계, 및 결정형 A를 결정화하는 단계; 상기 용매 (II)는 에스테르 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한 본 발명은 결정형 B가 7.0, 7.5, 12.4, 13.1, 13.6, 16.0, 16.8, 17.2, 18.1, 19.1, 19.9, 21.7, 22.7, 23.7, 23.9, 25.6, 26.0, 27.9, 28.5 및 29.0의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B를 제공한다.
바람직하게는, 결정형 B는 6.98, 7.53, 11.24, 12.36, 13.13, 13.59, 16.02, 16.79, 17.21, 18.12, 19.06, 19.87, 20.56, 21.65, 22.70, 23.73, 23.94, 24.50, 25.58, 25.98, 26.33, 27.87, 28.48, 28.96, 30.19, 30.77, 33.01, 34.13, 35.13, 37.83, 38.74, 41.03, 41.74, 42.91, 44.03 및 45.46의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
더 바람직하게는, 결정형 B는 6.983, 7.527, 11.239, 12.362, 13.132, 13.586, 16.019, 16.793, 17.206, 18.119, 19.060, 19.872, 20.556, 21.647, 22.699, 23.733, 23.944, 24.498, 25.581, 25.983, 26.334, 27.869, 28.478, 28.964, 30.193, 30.769, 33.013, 34.128, 35.126, 37.827, 38.742, 41.026, 41.743, 42.908, 44.027 및 45.461의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한, 결정형 B는 도 2에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 제조 방법을 제공한다:
방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (III)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 B를 수득하는 단계; 상기 용매 (III)은 물, 알코올 용매, 알코올 용매와 물의 혼합 용매, 에테르 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 및 에테르 용매와 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이고; 상기 에테르 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란이고; 상기 에테르 용매와 알코올 용매의 혼합 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매이고; 상기 알코올 용매와 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매임; 및
방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (IV)에 용해시키는 단계, 및 용매 (V)를 첨가하여 결정형 B를 결정화하는 단계; 상기 용매 (IV)는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 에테르 용매이고; 상기 용매 (V)는 물, 알코올 용매, 및 알코올 용매와 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이며; 상기 알코올 용매와 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매임.
또한 본 발명은 결정형 C가 7.4, 9.2, 13.3, 15.6, 15.9, 19.2, 21.7, 24.1, 24.9 및 27.3의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C를 제공한다.
바람직하게는, 결정형 C는 7.38, 9.15, 11.60, 12.82, 13.27, 14.36, 15.60, 15.91, 16.67, 17.21, 18.54, 19.18, 20.15, 21.65, 22.27, 24.06, 24.92, 26.82, 27.34, 28.96, 29.96, 32.24 및 33.08의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
더 바람직하게는, 결정형 C는 7.375, 9.154, 11.597, 12.818, 13.268, 14.356, 15.604, 15.907, 16.670, 17.205, 18.536, 19.180, 20.154, 21.646, 22.267, 24.064, 24.917, 26.817, 27.340, 28.956, 29.962, 32.244 및 33.075의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한, 결정형 C는 도 3에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 제조 방법을 제공한다:
방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (VI)에 용해시키는 단계, 및 결정형 C를 결정화하는 단계; 상기 용매 (VI)은 할로탄화수소 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 할로탄화수소 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤이고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (VII)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 C를 수득하는 단계; 상기 용매 (VII)은 할로탄화수소 용매, 케톤 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 할로탄화수소 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤이며; 상기 니트릴 용매는 바람직하게는 아세토니트릴임.
또한 본 발명은 결정형 D가 5.3, 6.4, 8.7, 11.5, 15.9, 16.3, 20.0 및 24.7의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D를 제공한다.
바람직하게는, 결정형 D는 5.34, 6.44, 8.71, 10.85, 11.48, 12.02, 13.24, 15.91, 16.28, 18.08, 20.04, 23.22, 24.69, 25.95 및 27.30의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
더 바람직하게는, 결정형 D는 5.343, 6.443, 8.714, 10.849, 11.477, 12.017, 13.237, 15.907, 16.280, 18.076, 20.040, 23.221, 24.694, 25.952 및 27.302의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한, 결정형 D는 도 4에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 다음 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 제조 방법을 제공한다:
식 (I)의 화합물을 용매 (VIII)에 용해시키는 단계, 및 결정형 D를 결정화하는 단계; 상기 용매 (VIII)은 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한 본 발명은 결정형 E가 6.6, 7.0, 8.9, 11.9, 15.1, 15.4, 16.3, 19.1, 19.9, 20.9, 23.5, 23.8, 24.3, 25.4, 26.6, 28.9 및 30.1의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 E를 제공한다.
바람직하게는, 결정형 E는 3.60, 3.79, 4.76, 6.55, 6.98, 8.92, 11.86, 13.18, 14.33, 15.14, 15.37, 16.32, 17.19, 19.05, 19.86, 20.88, 22.75, 23.50, 23.77, 24.26, 25.38, 26.56, 28.88, 30.05 및 32.19의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
더 바람직하게는, 결정형 E는 3.602, 3.785, 4.756, 6.548, 6.980, 8.919, 11.856, 13.176, 14.326, 15.136, 15.369, 16.316, 17.191, 19.050, 19.855, 20.878, 22.752, 23.502, 23.772, 24.259, 25.376, 26.561, 28.884, 30.046 및 32.185의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한, 결정형 E는 도 5에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 다음 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물의 결정형 E의 제조 방법을 제공한다:
식 (I)의 화합물을 용매 (IX)에 용해시키는 단계, 및 결정형 E를 결정화하는 단계; 상기 용매 (IX)는 할로탄화수소 용매, 할로탄화수소 용매와 에스테르 용매의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 용매와 에테르 용매의 혼합 용매, 바람직하게는 디클로로에탄, 디클로로에탄과 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 및 디클로로에탄과 디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
또한 본 발명은 결정형 F가 6.5, 9.9, 11.3, 13.2, 13.6, 15.2, 16.5, 17.4, 17.9, 19.0, 20.1, 21.1, 23.7, 24.1 및 26.6의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 F를 제공한다.
바람직하게는, 결정형 F는 6.46, 7.51, 9.92, 11.26, 13.15, 13.58, 15.20, 16.46, 17.38, 17.88, 19.02, 20.10, 21.10, 23.70, 24.10, 26.61, 28.78 및 29.80의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
더 바람직하게는, 결정형 F는 6.464, 7.507, 9.923, 11.262, 13.146, 13.578, 15.199, 16.455, 17.383, 17.882, 19.023, 20.096, 21.101, 23.697, 24.098, 26.606, 28.782 및 29.795의 2θ 각에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한, 결정형 F는 도 6에 도시된 바와 같은 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
또한 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물의 결정형 F의 제조 방법을 제공한다:
방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (X)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 F를 수득하는 단계; 상기 용매 (X)은 알코올 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올로부터 선택됨; 및
방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (XI)에 용해시키는 단계, 및 결정형 F를 결정화하는 단계; 상기 용매 (XI)은 알코올 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
일부 실시양태에서, 본 발명의 결정형의 제조 방법은 여과, 세척 또는 건조와 같은 단계를 추가로 포함한다.
또한 본 발명은 상기 실시양태에서 서술된 결정형 A, B, C, D, E 또는 F 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 실시양태에서 서술된 결정형 A, B, C, D, E 또는 F 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 제조되는 약학적 조성물을 제공한다.
대안적 실시양태에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 또는 약학적 제형은 정제, 캡슐, 환제, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사제(주사 용액, 주사용 멸균 분말, 및 주사용 농축액을 포함함), 좌약, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 임의의 적절한 투여 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 폐내 또는 국소 투여에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 경구 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 과립 등과 같은 경구 고형 제형; 또는 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽 등과 같은 경구 액체 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 제형으로 제형화될 때, 약학적 제형은 적절한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 약학적 제형은 주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축액을 포함하는 주사 제형으로 제형화될 수 있다. 주사 제형으로 제형화될 때, 약학적 조성물은 약학 산업에서의 통상적인 방법에 의해 생산될 수 있다. 주사제가 제형화될 때, 약학적 제형에 첨가제가 첨가되지 않을 수 있거나, 약제의 성질에 따라 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다. 직장 투여를 위해, 약학적 제형은 좌약 등으로 제형화될 수 있다. 폐내 투여를 위해, 약학적 제형은 흡입제 또는 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형은 약학적 조성물 또는 약제에 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효량으로 존재한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형은 약학적 조성물 또는 약제에 단위 용량으로 존재한다.
또한 본 발명은 인자 XIa의 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 결정형 A, B, C, D, E 또는 F 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 상기 질환 또는 증상은 심혈관 질환, 바람직하게는 혈전색전성 질환, 더 바람직하게는 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 션트 후 재폐색증 및 재협착증, 파종성 혈관내 응고, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색증, 폐색전증 및 심부 정맥 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 출원은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 및/또는 예방적으로 유효량의 본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 I 또는 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 인자 XIa의 억제와 관련된 질환 또는 증상을 억제하는 방법을 제공한다. 식 (I)의 화합물의 생성된 결정형 A, B, C, D, E 및 F는 X선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 및 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 결정된다.
본 발명의 실험에 사용된 기기의 시험 조건:
1. 시차 주사 열량계, DSC
기기 유형: Mettler Toledo DSC 3+STARe System
퍼징 가스: 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 20-250
2. X선 분말 회절, XRPD
기기 유형: Bruker D8 Discover A25 X선 분말 회절계
광선: 단색성 Cu-Kα 광선 (λ = 1.5406)
스캔 모드: θ/2θ, 스캔 범위: 10-48°
전압: 40kV, 전류: 40mA
결정형의 재결정 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 재결정 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 물질, 즉 식 (I)의 화합물을 유기 용매에 용해시킨 후 반-용매를 첨가하여 결정화할 수 있다. 결정화 완료 후, 여과 및 건조를 통해 원하는 결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화, 씨드 결정 첨가에 의해 유도되는 결정화 등을 포함한다. 상기 냉각 온도는 40℃ 미만, 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃이다. 결정화 공정 중에 교반을 수행할 수도 있다.
본 발명의 결정형을 제조하는 방법에 사용되는 출발 물질은 임의의 형태의 식 (I)의 화합물일 수 있으며, 구체적인 형태는 비제한적으로 비정질 형태, 임의의 결정형 등을 포함한다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 식 (I)의 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 식 (I)의 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 식 (I)의 화합물의 결정형 D의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 식 (I)의 화합물의 결정형 E의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 식 (I)의 화합물의 결정형 F의 X선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 25℃ 및 상대 습도 60% 조건에서 7일 후 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 40℃ 및 상대 습도 75% 조건에서 7일 후 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 25℃ 및 상대 습도 60% 조건에서 7일 후 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 40℃ 및 상대 습도 75% 조건에서 7일 후 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 25℃ 및 상대 습도 60% 조건에서 7일 후 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 40℃ 및 상대 습도 75% 조건에서 7일 후 결정형 C의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 25℃ 및 상대 습도 60% 조건에서 7일 후 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 40℃ 및 상대 습도 75% 조건에서 7일 후 결정형 D의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 25℃ 및 상대 습도 60% 조건에서 7일 후 결정형 F의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 40℃ 및 상대 습도 75% 조건에서 7일 후 결정형 F의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 출원의 명세서 및 청구범위에서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학적 및 기술적 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나, 본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 제공된다. 또한, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 본 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미와 일치하지 않는 경우, 본 출원에서 제공되는 용어의 정의 및 설명이 우선할 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "펄프화(pulping)"는 용매에서 물질(substance)의 용해도는 불량한 반면, 용매에서 불순물의 용해도는 양호한 특성을 이용한 정제 방법을 지칭한다. 펄프화 정제는 색을 제거하거나, 결정형을 변화시키거나 또는 소량의 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로"는 "할로겐 원자"에 의해 치환되는 것을 지칭한다. 상기 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1~6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭한다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, neo-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "에스테르 용매"는 유기산과 알코올 또는 페놀의 반응에 의해 형성되는 15개 미만의 탄소 원자를 갖는 화합물, 또는 작용기 -C(O)O-를 함유하는 15개 미만의 탄소 원자를 갖는 저급 에스테르 화합물을 지칭한다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸 프탈레이트, 부틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "에테르 용매"는 에테르 결합 -O-를 포함하는 1~10개의 탄소 원자를 갖는 사슬 화합물 또는 고리형 화합물을 지칭한다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 1,4-디옥산을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알코올 용매"는 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "하이드록시"로 치환하는 것으로부터 유래된 화합물을 지칭하며, 여기서 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로탄화수소(halohydrocarbon) 용매"는 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "할로겐 원자"로 치환하는 것으로부터 유래된 화합물을 지칭하며, 여기서 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 클로로메탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "케톤 용매"는 카르보닐기(-C(O)-)가 2개의 탄화수소기에 결합된 화합물을 지칭한다. 케톤은 분자 중 탄화수소기에 따라, 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤, 및 불포화 케톤으로 분류될 수 있다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "니트릴 용매"는 "C1-6 알킬" 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "시아노"로 치환하는 것으로부터 유래된 화합물을 지칭하며, 여기서 "시아노" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 그 구체적인 예는 비제한적으로 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "혼합 용매"는 하나 이상의 다른 종류의 유기 용매를 특정 비율로 혼합하여 수득된 용매, 또는 유기 용매와 물을 특정 비율로 혼합하여 수득된 용매를 지칭한다. 상기 비율은 0.05:1~1:0.05, 바람직하게는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:8, 및 1:10이다. 상기 혼합 용매는 바람직하게는 할로탄화수소 용매와 에스테르 용매의 혼합 용매, 할로탄화수소 용매와 에테르 용매의 혼합 용매, 및 알코올 용매와 물의 혼합 용매이고; 상기 알코올 용매, 할로탄화수소 용매, 에스테르 용매 및 에테르 용매는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어 "X선 분말 회절 스펙트럼" 또는 "XRPD"는 브래그 공식(Bragg formula) 2dsinθ=nλ(여기서 λ는 X선의 파장, λ=1.54056Å, 회절의 차수 n은 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1차 회절 피크, n=1을 취함)에 따라 수득된 X선 분말 회절 스펙트럼을 지칭하고, X선이 여입사각(glancing angle) θ(브래그 각도로도 불리는, 입사각의 상보적인 각도)으로 d-격자 평면 간격을 갖는 결정 또는 부분 결정 샘플의 특정 원자 평면에 조사될 때, 상기 브래그 방정식이 충족될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "시차 주사 열량측정법" 또는 "DSC"는 열적 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 특성화하기 위해, 샘플의 가열 또는 일정한 온도의 공정 동안에 샘플과 기준(reference) 사이의 온도 차이 및 열 흐름 차이를 측정하고, 샘플의 상 변화 정보를 수득하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "2θ" 또는 "2θ 각"은 회절각을 지칭하고, θ는 브래그 각도이며, 이의 단위는 ° 또는 도(degree)이다. 2θ의 오차 범위는 ±0.1 및 ±0.5 사이이며, 바람직하게는 ±0.1 및 ±0.3 사이이며, -0.30, -0.29, -0.28, -0.27, -0.26, -0.25, -0.24, -0.23, -0.22, -0.21, -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 더 바람직하게는 ±0.2일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "평면간의 간격" 또는 "평면간의 거리(d 값)"는 2개의 인접한 격자 점을 연결하는 공간 격자로부터 선택되는 3개의 비평행 단위 벡터 a, b, c가 격자를, 평면간의 간격이라고 불리는, 병치된 평행육면체 단위로 분할하는 것을 의미한다. 상기 공간 격자는 결정된 평행육면체 단위 중의 선에 따라 분할되어, 공간 격자 또는 격자라고 불리는, 선형 그리드 세트를 얻는다. 상기 공간 격자 또는 격자는 기하학적 점과 선으로 결정 구조의 주기성을 반영한다. 상이한 결정 평면은 상이한 평면간의 간격(즉, 2개의 인접한 평행 결정 평면 사이의 거리)을 가지며; 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명의 유리한 효과
종래 기술과 비교하여, 본 발명의 기술적 해결책은 다음과 같은 이점을 갖는다:
본 발명의 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, E 및 F는 높은 순도 및 양호한 안정성을 갖는 것이 발견된다. HPLC 순도 변화가 미미하고. 화학적 안정성이 높다. 본 발명의 기술적 해결책에 따라 수득된 식 (I)의 화합물의 결정형 A, B, C, D, E 및 F는 의약품의 생산, 운송 및 보관 요건을 충족할 수 있다. 이들의 제조 공정은 안정적이고, 반복가능하고 제어가능하며, 산업 생산에 적용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해결책을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 사상 및 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
비교예. (PCT/CN2017/099579(2017년 8월 30일에 출원됨)의 방법에 따라 제조된) 식 (I)의 화합물의 제조
Figure pct00003
Figure pct00004
단계 1
1-(4-클로로-2-(2,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)에탄온 1e
2-브로모-4-클로로페닐에탄온 1c (1.27g, 5.46 mmol), (2,5-디메톡시피리딘-4-일)보론산 1d (1.0g, 5.46 mmol, 특허 출원 "WO2015063093"에 개시된 방법에 의해 제조됨), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(230 ㎎, 0.32 mmol) 및 탄산 칼륨(2.2g, 16.38 mmol)을 25 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 110℃로 가열하고, 8시간 동안 교반한 후, 자연적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1e (1.0g, 수율: 63.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 292.3 [M+1].
단계 2
4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2(1H)-온 1f
화합물 1e (1.0g, 3.43 mmol)를 10 ㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 첨가한 후, 피리딘 하이드로브로마이드(3.30g, 20.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 105℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 ㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(50 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 1f (550 ㎎, 수율: 57.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 276.3 [M-1].
단계 3
2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판산 4b
마그네슘 tert-부톡사이드(701.62 ㎎, 7.2 mmol)를 250 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 후, (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산(1649.77 ㎎, 7.2 mmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2014, 50(88), 13489-13491"에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨), 칼륨 tert-부톡사이드(404.07 ㎎, 3.6 mmol) 및 미정제 화합물 1f (1000 ㎎, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 1M 염산을 적가하여 pH를 3-4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson-281, 용리 시스템: 아세토니트릴, 물)로 정제하여 표제 화합물 4b (350 ㎎, 수율: 20.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 426.4 [M+1].
단계 4
메틸 4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트 4d
화합물 4b (350 ㎎, 0.82 mmol), 메틸 4-아미노벤조에이트 4c (39.23 ㎎, 0.26 mmol, "Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2015, 51(58), 11705-11708"에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.57 ㎖, 3.29 mmol)을 30 ㎖의 에틸 아세테이트에 연속적으로 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 용액(50%, 1569 ㎎, 2.47 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 60℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4d (140 ㎎, 수율: 28.9%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 559.5 [M+1].
단계 5
4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산 4
화합물 4d (120 ㎎, 0.21 mmol)를 테트라하이드로푸란 및 메탄올(V/V=3:1)의 혼합 용매 4 ㎖에 용해시킨 후, 1.28 ㎖의 1M 수산화 리튬 용액을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10% 염산을 적가하여 pH를 3-4로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson-281, 용리 시스템: 아세토니트릴, 물)로 정제하여 표제 화합물 4 (50 ㎎, 수율: 42.7%)를 수득하였다.
단계 6
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산 (I)
화합물 4 (900 ㎎, 1.65 mmol)를 카이랄적으로 분리하였다(분리 조건: 카이랄 분취 컬럼 Superchiral S-AD(Chiralway), 2㎝ I.D. ×25㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 이산화탄소:에탄올:디에틸아민=60:40:0.05, 유속: 50 g/분). 상응하는 분획을 수집하고 감압 농축하여 표제 생성물 (I) (421 ㎎)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 545.4 [M+1].
카이랄 HPLC 분석: 머무름 시간 4.138분, 카이랄 순도: 98% (크로마토그래피 컬럼: Superchiral S-AD(Chiralway), 2㎝ I.D. ×25㎝ 길이, 5 ㎛; 이동상: 에탄올/n-헥산/트리플루오로아세트산=50/50/0.05(v/v/v));
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.59 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H) 7.38 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
시험예 1: 흡광 광도측정법에 의해 검출된 응고 인자 XIa에 대한 본 발명의 화합물의 생물학적 억제 활성
1. 실험 재료
효소: 응고 인자 XIa 프로테아제(Abcam, No. ab62411)
기질: 응고 인자 XIa 특이적 기질(HYPHEN1310 med, No. Biophen cs-21(66))
버퍼: 100 mM 트리스-HCl, 200 mM NaCl, 0.02% 트윈 20, pH 7.4
2. 실험 절차
100% DMSO에 용해된 20 mM의 시험 화합물을 100% DMSO로 200, 20, 2, 0.2, 0.02, 0.002 μM로 희석하였다. 1 ㎕의 화합물을 384-웰 플레이트의 각 웰에 넣었다. 블랭크 및 대조군 웰은 DMSO로 대체하였다. 플레이트를 원심분리하여 화합물을 바닥으로 이동시켰다. 10 ㎕(2.5 ㎍/㎖)의 FXIa 효소 용액을 각 웰에 첨가하고, 10 ㎕의 버퍼를 블랭크 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하여 효소 용액을 바닥으로 이동시켰다.
마지막으로, 10 ㎕의 2 mM 기질을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 원심분리하여 기질 용액을 바닥으로 이동시켰다.
플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 그래프패드에 의해 곡선-적합되었고, 수득된 IC50 = 16이었다.
시험예 2: 인간 혈액에 대한 본 발명의 화합물의 시험관 내 항응고 효과의 결정
1. 실험 재료
혈장: 항응고제가 없는 채혈 튜브에 인간 혈액을 수집한 후, 3.8% 구연산 나트륨(부피비 1:9)을 첨가하였다. 튜브를 실온에서 10분 동안 2500 rpm으로 원심분리한 후, 혈장을 수집하고 -80℃에서 보관하였다.
시약: APTT 시약 (활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 분석 키트, SIEMENS, No. B4218-1), 염화칼슘 용액;
기기: 응고 기기(SYSMEX, CA-500).
2. 실험 시험
분리된 플라즈마를 실온에서 녹이고 잘 혼합하였다. 100% DMSO에 용해된 10000 μM의 시험 화합물을 100% DMSO로 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0.3 μM로 희석하였고, 블랭크는 100% DMSO였다. 시약, 혈장, 및 화합물을 응고 기기의 해당 위치에 배치하고, 화합물의 APTT 검출을 수행했다.
3. 데이터 분석
곡선 적합은 Prism으로 수행하였고, CT2 (즉, 블랭크 대조군의 APTT의 2배에 해당하는 화합물의 농도)를 계산하였다. CT2=2.0.
실시예 1. 결정형 A의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(50 ㎎) 및 에틸 아세테이트(5 ㎖)를 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 실온에서 12일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 1에 나타낸다. DSC의 온도-상승 기간 동안 2개의 연속적인 흡열 피크가 있다. 첫 번째 흡열 피크의 값은 122.16℃이고, 두 번째 흡열 피크의 값은 153.50℃이다. 상기 결정형을 결정형 A로 정의하였으며, 특징적인 피크 위치를 다음 표에 나타낸다.
결정형 A의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 4.502 19.61304 10.0
2 5.859 15.07219 100.0
3 8.776 10.06793 48.9
4 9.596 9.20896 66.0
5 11.890 7.43719 5.2
6 12.565 7.03919 10.1
7 13.206 6.69898 6.9
8 13.758 6.43115 36.9
9 14.351 6.16670 8.4
10 15.678 5.64769 13.2
11 16.777 5.28024 20.0
12 18.008 4.92181 4.7
13 19.422 4.56668 4.7
14 19.948 4.44754 7.5
15 22.567 3.93690 7.6
16 23.761 3.74170 4.0
17 25.141 3.53933 6.7
18 27.031 3.29604 6.2
19 27.417 3.25040 4.1
20 27.919 3.19312 2.9
실시예 2. 결정형 B의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(50 ㎎) 및 메탄올(2.5 ㎖)을 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 결정 생성물을 수득하였다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 2에 나타낸다. DSC의 온도-상승 기간 동안 여러 개의 흡열 피크가 있다. 상기 결정형을 결정형 B로 정의하였으며, 특징적인 피크 위치는 다음 표에 나타낸다.
결정형 B의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 6.983 12.64878 17.9
2 7.527 11.73553 100.0
3 11.239 7.86662 5.1
4 12.362 7.15446 47.5
5 13.132 6.73656 59.7
6 13.586 6.51221 25.2
7 16.019 5.52835 25.0
8 16.793 5.27522 90.2
9 17.206 5.14949 20.4
10 18.119 4.89206 12.9
11 19.060 4.65255 18.8
12 19.872 4.46418 58.3
13 20.556 4.31727 1.8
14 21.647 4.10202 36.1
15 22.699 3.91433 33.6
16 23.733 3.74595 21.9
17 23.944 3.71349 15.5
18 24.498 3.63080 4.6
19 25.581 3.47941 22.1
20 25.983 3.42644 23.4
21 26.334 3.38160 8.5
22 27.869 3.19874 9.9
23 28.478 3.13176 17.7
24 28.964 3.08031 27.5
25 30.193 2.95763 10.0
26 30.769 2.90359 2.9
27 33.013 2.71116 8.0
28 34.128 2.62506 3.4
29 35.126 2.55276 6.7
30 37.827 2.37642 6.1
31 38.742 2.32240 3.1
32 41.026 2.19820 2.4
33 41.743 2.16210 5.1
34 42.908 2.10608 2.8
35 44.027 2.05507 1.7
36 45.461 1.99355 2.3
실시예 3. 결정형 B의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(5 ㎎) 및 정제수(0.5 ㎖)를 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 12일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 B로 확인되었다.
실시예 4. 결정형 B의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(10 ㎎) 및 메탄올-물의 혼합 용매(v/v=1/1, 0.5 ㎖)를 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켰다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 B로 확인되었다.
실시예 5. 결정형 C의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(50 ㎎) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 12일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 결정 생성물을 수득하였다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 3에 나타낸다. DSC의 온도-상승 기간 동안 흡열 피크 값은 146.44℃이다. 상기 결정형을 결정형 C로 정의하였고, 특징적인 피크 위치를 다음 표에 나타낸다.
결정형 C의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 7.375 11.97766 100.0
2 9.154 9.65283 34.7
3 11.597 7.62473 12.1
4 12.818 6.90063 12.1
5 13.268 6.66781 18.2
6 14.356 6.16467 6.8
7 15.604 5.67446 21.4
8 15.907 5.56708 22.1
9 16.670 5.31383 7.7
10 17.205 5.14977 4.6
11 18.536 4.78293 5.8
12 19.180 4.62366 29.3
13 20.154 4.40253 5.0
14 21.646 4.10228 15.8
15 22.267 3.98922 4.2
16 24.064 3.69524 14.5
17 24.917 3.57057 22.1
18 26.817 3.32185 5.6
19 27.340 3.25939 14.6
20 28.956 3.08110 11.2
21 29.962 2.97994 11.6
22 32.244 2.77399 3.5
23 33.075 2.70619 3.0
실시예 6. 결정형 C의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(100 ㎎) 및 아세톤(10 ㎖)를 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켰다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 C로 확인되었다.
실시예 7. 결정형 C의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(5 ㎎) 및 디클로로메탄(0.5 ㎖)을 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 25℃의 일정 온도에서 12일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켰다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 C로 확인되었다.
실시예 8. 결정형 D의 제조
미정제 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(100 ㎎) 및 테트라하이드로푸란(1 ㎖)을 반응 플라스크에 넣었다. 용액을 실온에서 방치하고, 휘발시켜 결정성 고체를 수득하였다. 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 4에 나타낸다. DSC 스펙트럼 중 흡열 피크의 값은 약 138.33℃이다. 상기 결정형을 결정형 D로 정의하였으며, 특징적인 피크 위치를 다음 표에 나타낸다.
결정형 D의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 5.343 16.52809 100.0
2 6.443 13.70660 28.3
3 8.714 10.13948 23.2
4 10.849 8.14818 6.6
5 11.477 7.70379 22.0
6 12.017 7.35908 8.3
7 13.237 6.68311 5.3
8 15.907 5.56714 27.2
9 16.280 5.44034 33.7
10 18.076 4.90354 5.6
11 20.040 4.42717 21.6
12 23.221 3.82743 8.4
13 24.694 3.60240 13.2
14 25.952 3.43056 5.8
15 27.302 3.26385 4.9
실시예 9. 결정형 E의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(20 ㎎)을 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 10일 동안 방치하고, 자연적으로 휘발시켜 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 결정 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 5에 나타낸다. DSC 스펙트럼 중 흡열 피크의 값은 약 167.55℃이다. 상기 결정형을 결정형 E로 정의하였으며, 특징적인 피크 위치를 다음 표에 나타낸다.
결정형 E의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 3.602 24.51095 7.6
2 3.785 23.32479 8.9
3 4.756 18.56344 11.2
4 6.548 13.48727 22.2
5 6.980 12.65454 69.3
6 8.919 9.90703 82.8
7 11.856 7.45848 25.5
8 13.176 6.71389 14.1
9 14.326 6.17753 11.5
10 15.136 5.84881 62.2
11 15.369 5.76052 100.0
12 16.316 5.42826 40.8
13 17.191 5.15396 11.2
14 19.050 4.65504 19.7
15 19.855 4.46798 58.2
16 20.878 4.25134 54.6
17 22.752 3.90522 8.3
18 23.502 3.78226 19.8
19 23.772 3.73992 22.8
20 24.259 3.66600 22.2
21 25.376 3.50714 35.6
22 26.561 3.35323 32.5
23 28.884 3.08862 34.8
24 30.046 2.97174 27.7
25 32.185 2.77898 6.8
실시예 10. 결정형 E의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(20 ㎎)을 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 용해시킨 후, 이소프로필 에테르(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 10일 동안 방치하고, 자연적으로 휘발시켜 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 E로 확인되었다.
실시예 11. 결정형 F의 제조
미정제 (S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(100 ㎎) 및 에탄올(10 ㎖)을 반응 플라스크에 넣었다. 혼합물을 50℃의 일정 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 5일 동안 펄프화하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 결정 생성물을 수득하였다. 고체 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 6에 나타낸다. DSC의 온도-상승 기간 동안 여러 개의 흡열 피크가 있으며, 피크 값은 각각 약 147.75℃ 및 157.25℃이다. 상기 결정형을 결정형 F로 정의하였으며, 특징적인 피크 위치를 다음 표에 나타낸다.
결정형 F의 특징적인 피크
피크 번호 2θ[°] d[Å] 상대 강도 (%)
1 6.464 13.66218 36.7
2 7.507 11.76665 8.4
3 9.923 8.90701 49.8
4 11.262 7.85062 50.7
5 13.146 6.72937 16.5
6 13.578 6.51640 100.0
7 15.199 5.82458 20.3
8 16.455 5.38295 45.2
9 17.383 5.09743 16.5
10 17.882 4.95645 27.4
11 19.023 4.66166 8.0
12 20.096 4.41494 15.6
13 21.101 4.20686 16.8
14 23.697 3.75167 18.8
15 24.098 3.69006 14.7
16 26.606 3.34771 14.5
17 28.782 3.09928 9.1
18 29.795 2.99621 7.9
실시예 12. 결정형 F의 제조
(S)-4-(2-(4-(2-아세틸-5-클로로페닐)-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-페닐프로판아미도)벤조산(5 ㎎) 및 이소프로판올(0.5 ㎖)을 반응 플라스크에 넣고, 혼합물을 실온에서 12일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 결정 생성물을 수득하였다. 생성물은 X선 분말 회절법에 의해 결정형 F로 확인되었다.
실시예 13. 결정형의 안정성의 연구
샘플 안정성을 시험하기 위해 결정형 A, B, C, D 및 F의 샘플을 4℃, 25℃-60% 상대 습도(RH) 및 40℃-75% 상대 습도(RH)의 조건에서 공기 중에 평평하게 펼쳐두었다. 7일에 샘플링을 수행하였다. 샘플의 HPLC 순도 및 결정형 안정성을 연구하였다.
시험 결과:
결정형의 안정성의 연구 결과
조건 결정형 A 결정형 B 결정형 C 결정형 D 결정형 F
순도
%		 결정형 순도
%		 결정형 순도
%		 결정형 순도
%		 결정형 순도
%		 결정형
4℃ 98.94 동일 99.13 동일 99.28 동일 98.4 동일 99.17 동일
25℃
60%RH		 98.99 상이 99.14 동일 99.29 동일 98.15 상이 99.33 동일
40℃
75%RH		 99.01 상이 99.13 동일 99.31 상이 98.33 상이 99.21 동일
25℃-60% RH 및 40℃-75% RH의 조건에서 결정형 A, B, C, D 및 F 샘플의 XRPD 스펙트럼을 도 7~16에 나타낸다.
시험 결론:
표 7에 나타난 바와 같이, 결정형 A, B, C, D 및 F의 화학적 안정성은 양호하다. 도 7~16에 나타낸 안정성 연구 결과는, 4℃, 25℃-60% RH 및 40℃-75% RH의 조건에서, 식 (I)의 화합물의 결정형 B 및 F의 HPLC 순도가 약간 변화하였고, XRPD 피크는 변화하지 않았고, 결정형이 안정적이며; 25℃-60% RH 및 40℃-75% RH 조건에서, 결정형 A 및 D의 XRPD 피크는 일부 피크 특성이 손실되면서 변화하였고, 결정도는 감소하였으며; 결정형 C의 XRPD 또한 40℃-75% RH의 배치 조건에서 변화하였음을 나타낸다. 결정형 B 및 F의 안정성이 결정형 A, C 및 D의 안정성보다 양호함을 알 수 있다.

Claims (23)

  1. 식 (I)의 화합물의 결정형 A로서,
    상기 결정형 A는 5.9, 8.8, 9.6, 13.8, 15.7 및 16.8에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 A:
    Figure pct00005
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 결정형 A는 4.50, 5.86, 8.78, 9.60, 11.89, 12.57, 13.21, 13.76, 14.35, 15.68, 16.78, 18.01, 19.42, 19.95, 22.57, 23.76, 25.14, 27.03, 27.42 및 27.92에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 따른 결정형 A의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (I)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 A를 수득하는 단계; 상기 용매 (I)은 에스테르 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로부터 선택됨; 및
    방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (II)에 용해시키는 단계, 및 결정형 A를 결정화하는 단계; 상기 용매 (II)는 에스테르 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  4. 식 (I)의 화합물의 결정형 B로서,
    상기 결정형 B는 7.0, 7.5, 12.4, 13.1, 13.6, 16.0, 16.8, 17.2, 18.1, 19.1, 19.9, 21.7, 22.7, 23.7, 23.9, 25.6, 26.0, 27.9, 28.5 및 29.0에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 B:
    Figure pct00006
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 결정형 B는 6.98, 7.53, 11.24, 12.36, 13.13, 13.59, 16.02, 16.79, 17.21, 18.12, 19.06, 19.87, 20.56, 21.65, 22.70, 23.73, 23.94, 24.50, 25.58, 25.98, 26.33, 27.87, 28.48, 28.96, 30.19, 30.77, 33.01, 34.13, 35.13, 37.83, 38.74, 41.03, 41.74, 42.91, 44.03 및 45.46에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  6. 청구항 4 또는 청구항 5에 따른 결정형 B의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (III)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 B를 수득하는 단계; 상기 용매 (III)은 물, 알코올 용매, 알코올 용매와 물의 혼합 용매, 에테르 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 및 에테르 용매와 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이고; 상기 에테르 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란이고; 상기 에테르 용매와 알코올 용매의 혼합 용매는 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매이고; 상기 알코올 용매와 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매임; 및
    방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (IV)에 용해시키는 단계, 및 용매 (V)를 첨가하여 결정형 B를 결정화하는 단계; 상기 용매 (IV)는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 에테르 용매이고; 상기 용매 (V)는 물, 알코올 용매, 및 알코올 용매와 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이며; 상기 알코올 용매와 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매임.
  7. 식 (I)의 화합물의 결정형 C로서,
    상기 결정형 C는 7.4, 9.2, 13.3, 15.6, 15.9, 19.2, 21.7, 24.1, 24.9 및 27.3에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 C:
    Figure pct00007
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 결정형 C는 7.38, 9.15, 11.60, 12.82, 13.27, 14.36, 15.60, 15.91, 16.67, 17.21, 18.54, 19.18, 20.15, 21.65, 22.27, 24.06, 24.92, 26.82, 27.34, 28.96, 29.96, 32.24 및 33.08에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 C.
  9. 청구항 7 또는 청구항 8에 따른 결정형 C의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (VI)에 용해시키는 단계, 및 결정형 C를 결정화하는 단계; 상기 용매 (VI)은 할로탄화수소 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 할로탄화수소 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤이고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (VII)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 C를 수득하는 단계; 상기 용매 (VII)은 할로탄화수소 용매, 케톤 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 할로탄화수소 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이고; 상기 케톤 용매는 바람직하게는 아세톤이며; 상기 니트릴 용매는 바람직하게는 아세토니트릴임.
  10. 식 (I)의 화합물의 결정형 D로서,
    상기 결정형 D는 5.3, 6.4, 8.7, 11.5, 15.9, 16.3, 20.0 및 24.7에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 D:
    Figure pct00008
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 결정형 D는 5.34, 6.44, 8.71, 10.85, 11.48, 12.02, 13.24, 15.91, 16.28, 18.08, 20.04, 23.22, 24.69, 25.95 및 27.30에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 D.
  12. 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 결정형 D의 제조 방법:
    식 (I)의 화합물을 용매 (VIII)에 용해시키는 단계, 및 결정형 D를 결정화하는 단계; 상기 용매 (VIII)은 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  13. 식 (I)의 화합물의 결정형 E로서,
    상기 결정형 E는 6.6, 7.0, 8.9, 11.9, 15.1, 15.4, 16.3, 19.1, 19.9, 20.9, 23.5, 23.8, 24.3, 25.4, 26.6, 28.9 및 30.1에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 E.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 결정형 E는 3.60, 3.79, 4.76, 6.55, 6.98, 8.92, 11.86, 13.18, 14.33, 15.14, 15.37, 16.32, 17.19, 19.05, 19.86, 20.88, 22.75, 23.50, 23.77, 24.26, 25.38, 26.56, 28.88, 30.05 및 32.19에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 E.
  15. 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 13 또는 청구항 14에 따른 결정형 E의 제조 방법:
    식 (I)의 화합물을 용매 (IX)에 용해시키는 단계, 및 결정형 E를 결정화하는 단계; 상기 용매 (IX)는 할로탄화수소 용매, 할로탄화수소 용매와 에스테르 용매의 혼합 용매, 및 할로탄화수소 용매와 에테르 용매의 혼합 용매, 바람직하게는 디클로로에탄, 디클로로에탄과 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 및 디클로로에탄과 디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  16. 식 (I)의 화합물의 결정형 F로서,
    상기 결정형 F는 6.5, 9.9, 11.3, 13.2, 13.6, 15.2, 16.5, 17.4, 17.9, 19.0, 20.1, 21.1, 23.7, 24.1 및 26.6에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물의 결정형 F:
    Figure pct00009
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 결정형 F는 6.46, 7.51, 9.92, 11.26, 13.15, 13.58, 15.20, 16.46, 17.38, 17.88, 19.02, 20.10, 21.10, 23.70, 24.10, 26.61, 28.78 및 29.80에서의 특징적인 피크를 포함하는 회절각 2θ 각으로 표시되는 X선 분말 회절 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 결정형 F.
  18. 청구항 16 또는 청구항 17에 따른 결정형 F의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    방법 I, 식 (I)의 화합물을 용매 (X)에 첨가하는 단계, 및 혼합물을 펄프화하여 결정형 F를 수득하는 단계; 상기 용매 (X)은 알코올 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올로부터 선택됨;
    방법 II, 식 (I)의 화합물을 용매 (XI)에 용해시키는 단계, 및 결정형 F를 결정화하는 단계; 상기 용매 (XI)은 알코올 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올로부터 선택되고; 상기 결정화 방법은 실온 결정화, 냉각 결정화, 용매 휘발 결정화 및 씨드 결정의 첨가에 의해 유도되는 결정화로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  19. 청구항 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16 및 17 중 어느 한 항에 있어서,
    2θ의 오차 범위는 ±0.2인 결정형.
  20. 청구항 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 및 19 중 어느 한 항에 따른 결정형 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 청구항 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 및 19 중 어느 한 항에 따른 결정형 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제로부터 제조되는 약학적 조성물.
  22. 청구항 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 및 19 중 어느 한 항에 따른 결정형을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 20 또는 청구항 21의 약학적 조성물의 제조 방법.
  23. 인자 XIa의 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17 및 19 중 어느 한 항에 따른 결정형의 용도로서, 상기 질환 또는 증상은 심혈관 질환, 바람직하게는 혈전색전성 질환, 더 바람직하게는 심근 경색, 협심증, 혈관성형술 또는 대동맥 관상 동맥 션트 후 재폐색증 및 재협착증, 파종성 혈관내 응고, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 말초 동맥 폐색증, 폐색전증 및 심부 정맥 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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