UA126251C2 - Кристалічна форма похідної оксопіколінаміду та спосіб її отримання - Google Patents
Кристалічна форма похідної оксопіколінаміду та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA126251C2 UA126251C2 UAA202005137A UAA202005137A UA126251C2 UA 126251 C2 UA126251 C2 UA 126251C2 UA A202005137 A UAA202005137 A UA A202005137A UA A202005137 A UAA202005137 A UA A202005137A UA 126251 C2 UA126251 C2 UA 126251C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- solvent
- compound
- ray powder
- formula
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 36
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 claims 1
- 102100027160 RuvB-like 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108050002982 RuvB-like helicase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 39
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- -1 1-methylpentyl Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 9
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 9
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 9
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- URBATMJMOGHOCE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br URBATMJMOGHOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYICPVKSKKUBCM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-acetyl-5-chlorophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C1=CC(N(C=C1OC)C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O HYICPVKSKKUBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VANAIAIYRCEXDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyl-5-chlorophenyl)-5-methoxy-1H-pyridin-2-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C=C(C=C1)Cl)C1=CC(NC=C1OC)=O VANAIAIYRCEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXPWRQGIIYFNI-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[4-(2-acetyl-5-chlorophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COc1cn(C(Cc2ccccc2)C(=O)Nc2ccc(cc2)C(O)=O)c(=O)cc1-c1cc(Cl)ccc1C(C)=O JNXPWRQGIIYFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940126051 coagulation factor XIa Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOZWABXKOAHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-[4-(2-acetyl-5-chlorophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-phenylpropanoyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)c1ccc(NC(=O)C(Cc2ccccc2)n2cc(OC)c(cc2=O)-c2cc(Cl)ccc2C(C)=O)cc1 FHOZWABXKOAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Представленою є кристалічна форма оксопіколінамідної похідної та способу її отримання. Зокрема, представленими є кристалічні форми B та F сполуки, яка представлена формулою (I), та спосіб їх отримання. Кристалічні форми B та F сполуки формули (I), отримані в представленому винаході мають гарну кристалічну стабільність та хімічну стабільність, та можуть краще використовуватись в клінічному лікуванні. (I)
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується кристалічних форм А, В, С, 0, Е та ЕЕ (5)-4-(2-(4-(2- ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанамідо)бензойної кислоти та способу їх отримання.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Дефіцит ЕХІ у людини (активність ЕХІ «15 ОД/дл) є також відомим як гемофілія типу С. Було встановлено, що в моделі тромбу інгібування фактора ЕХіа може ефективно інгібувати утворення тромбу.
Фактор згортання крові Хіа (який називається як ЕХіа) представляє собою перспективну мішень. Антисенсовий олігонуклеотид від Байєра (АБО) ВАУ-2306001 вступив у клінічне випробування фази І! та досяг гарних результатів. В клінічних випробуваннях фази І лікарського засобу активність ЕХІ у випробовуваних об'єктів демонструє довготривале, залежне від дози зниження, що супроводжується подовженням аРТтТ. Навіть якщо ЕХІ в організмі зменшиться до рівня, який не визначається, не існуватиме ніяких геморагічних симптомів, пов'язаних з лікарським засобом, який демонструє ЕХіа як потенційну перспективну мішень. Однак, ЕХІ АБО вводиться за допомогою ін'єкції та має повільний початок дії. Потрібно декілька тижнів, щоб сформувати антитромботичний ефект, який може бути обмеженням його як профілактичного лікарського засобу. Якщо говорити про інгібітори малих молекул, то тільки інгібітор ЕХіа, розроблений ВМ5 Со., вступив у клінічну фазу І в 2014 р. На даний момент про клінічні результати не повідомлялося. Тому дослідження нових інгібіторів ЕХіІа має велике значення.
РСТ/СМ2017/099579 (подана 30 серпня 2017 року) розкриває малу молекулу як антагоніст
ЕХіа, хімічна назва якої являє собою (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2- оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпро-панамідо)бензойна кислота. Дана молекула лікарського засобу має більш високу активність, демонструє чудовий антикоагулянтний ефект на кров людини, та має гарну фармакокінетичну активність. Вона може використовуватись для ефективного лікування та/"або профілактики серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань та тромботичних симптомів. Її структура представлена у вигляді формули (1): ) ! ати сі ХО в) он (в) (в) о ()
Коо)
Кристалічна структура активного фармацевтичного інгредієнта части впливає на хімічну та фізичну стабільність лікарського засобу. Різні кристалічні стани, способи отримання та умови зберігання може призвести до змін в кристалічній структурі сполуки, та, які іноді супроводжуються отриманням інших кристалічних форм. Взагалі, аморфний лікарський продукт не має регулярної кристалічної структури та часто має інші дефекти, такі як погана стабільність продукту, складна фільтрація, легка агломерація, погана ліквідність та подібні. Тому необхідним є покращити різні властивості сполуки. Потрібним є знайти кристалічні форми з високою чистотою та гарною хімічною стабільністю.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід передбачає кристалічну форму А сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 29: 5,9, 8,8, 9,6, 13,8, 15,7 та 16,8,
Її » (в) М ат
СІ с й Іо5- (в) (в) о ()
Переважно, спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, включає характеристичні піки при кутах 258 4,50, 5,86, 8,78, 9,60, 11,89, 12,57, 13,21, 13,76, 14,35, 15,68, 16,78, 18,01, 19,42, 19,95, 22,57, 23,76, 25,14, 27,03, 27,42 та 27,92.
Більш переважно, спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, включає характеристичні піки при кутах 28 4,502, 5,859, 8,776, 9,596, 11,890, 12,565, 13,206, 13,758, 14,351, 15,678, 16,777, 18,008, 19,422, 19,948, 22,567, 23,761, 25,141, 27,031, 27,417 та 27,919.
Крім того, кристалічна форма А має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 268, як показано на фігурі 1.
Представлений винахід передбачає спосіб отримання кристалічної форми А сполуки формули (І), вибраний з групи, яка складається із: способу І, додавання сполуки формули (І) до розчинника (І), та перетворення в пульпу суміші з отриманням кристалічної форми А; розчинник (І) вибирають із складноефірного розчинника, та переважно етилацетату; та способу Ії, розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (І), та кристалізування кристалічної форми А; розчинник (ІЇ) вибирають із складноефірного розчинника, та переважно етилацетату; спосіб кристалізації вибирають із групи, яка складається із кристалізації при кімнатній температурі, кристалізації при охолодженні, кристалізації при випаровуванні розчинника та кристалізації, індукованої додаванням кристалу-затравки.
Представлений винахід також передбачає кристалічну форму В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 20: 7,0, 7,5, 12,4, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 17,2, 18,1, 19,1, 19,9, 21,7, 22,7, 23,7, 23,9, 25,6, 26,0, 27,9, 28,5 та 29,0.
Переважно, кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах
Зо 28: 6,98, 7,53, 11,24, 12,36, 13,13, 13,59, 16,02, 16,79, 17,21, 18,12, 19,06, 19,87, 20,56, 21,65, 22,10, 23,73, 23,94, 24,50, 25,58, 25,98, 26,33, 27,87, 28,48, 28,96, 30,19, 30,77, 33,01, 3413, 35,13, 37,83, 38,74, 41,03, 41,74, 42,91, 44,03 та 45,46.
Більш переважно, кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 20: 6,983, 7,527, 11,239, 12,362, 13,132, 13,586, 16,019, 16,793, 17206, 18,119, 19,060, 19,872, 20,556, 21,647, 22,699, 23,733, 23,944, 24,498, 25,581, 25,983, 26,334, 27,869, 28,478, 28,964, 30,193, 30,769, 33,013, 34,128, 35,126, 37,827, 38,742, А1,026, 41,743, 42,908, 44,027 та 45,461.
Крім того, кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, як показано на фігурі 2.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання кристалічної форми В сполуки формули (І), вибраний з групи, яка складається із: способу І, додавання сполуки формули (І) до розчинника (ІІ), та перетворення в пульпу суміші з отриманням кристалічної форми В; розчинник (ІІЇ) вибирають із групи, яка складається із води, спиртового розчинника, змішаного розчинника із спиртового розчинника та води, змішаного розчинника із розчинника, який є простим ефіром, та спиртового розчинника, та змішаного розчинника із розчинника, який є простим ефіром, та води; спиртовий розчинник переважно представляє собою метанол; розчинник, який є простим ефіром, переважно представляє собою тетрагідрофуран; змішаний розчинник із розчинника, який є простим ефіром, та спиртового розчинника переважно представляє собою змішаний розчинник із тетрагідрофурану та метанолу; змішаний розчинник із спиртового розчинника та води переважно представляє собою змішаний розчинник із метанолу та води; та способу Ії, розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (ІМ), та кристалізування кристалічної форми В шляхом додавання розчинника (М); розчинник (ІМ) представляє собою розчинник, який є простим ефіром, вибраним із тетрагідрофурану; розчинник (М) вибирають із групи, яка складається із води, спиртового розчинника, та змішаного розчинника із спиртового розчинника та води; спиртовий розчинник переважно представляє собою метанол; змішаний розчинник із спиртового розчинника та води переважно представляє собою змішаний розчинник із метанолу та води.
Представлений винахід також передбачає кристалічну форму С сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 7,4, 9,2, 13,3, 15,6, 15,9, 19,2, 21,7, 241, 24,9 та 27,3.
Переважно, кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 7,38, 9,15, 11,60, 12,82, 13,27, 14,36, 15,60, 15,91, 16,67, 17,21, 18,54, 19,18, 20,15, 21,65, 22,21, 24,06, 24,92, 26,82, 27,34, 28,96, 29,96, 32,24 та 33,08.
Більш переважно, кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 7,375, 9,154, 11,597, 12,818, 13,268, 14,356, 15,604, 15,907, 16,670, 17205, 18,536, 19,180, 20,154, 21,646, 22,267, 24,064, 24,917, 26,817, 27,340, 28,956, 29,962, 32,244 та 33,075.
Крім того, кристалічна форма С має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, як показано на фігурі 3.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання кристалічної форми С сполуки формули (І), вибраний з групи, яка складається із:
Зо способу І, розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (МІ), та кристалізування кристалічної форми С; розчинник (МІ) вибирають із групи, яка складається із галогенованого вуглеводневого розчинника та кетонового розчинника; галогенований вуглеводневий розчинник переважно представляє собою дихлорметан; кетоновий розчинник переважно представляє собою ацетон; спосіб кристалізації вибирають із групи, яка складається із кристалізації при кімнатній температурі, кристалізації при охолодженні, кристалізації при випаровуванні розчинника та кристалізації, індукованої додаванням кристалу-затравки; та способу ІЇ, додавання сполуки формули (І) до розчинника (МІЇ), та перетворення в пульпу суміші з отриманням кристалічної форми С; розчинник (МІ) вибирають із групи, яка складається із галогенованого вуглеводневого розчинника, кетонового розчинника та нітриловий розчинник; галогенований вуглеводневий розчинник переважно представляє собою дихлорметан; кетоновий розчинник переважно представляє собою ацетон; нітриловий розчинник переважно представляє собою ацетонітрил.
Представлений винахід також передбачає кристалічну форму Ю сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 29: 5,3, 6,4, 8,7, 11,5, 15,9, 16,3, 20,0 та 24,7.
Переважно, кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 5,34, 6,44, 8,71, 10,85, 11,48, 12,02, 13,24, 15,91, 16,28, 18,08, 20,04, 23,22, 24,69, 25,95 та 27,30.
Більш переважно, кристалічна форма ОО має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 5,343, 6,443, 8,714, 10,849, 11,477, 12,017, 15,237, 15,907, 16,280, 18,076, 20,040, 23,221, 24,694, 25,952 та 27,302.
Крім того, кристалічна форма О має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 268, як показано на фігурі 4.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання кристалічної форми О сполуки формули (І), який включає стадії: розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (МІП), та кристалізування кристалічної форми бо ОБ; розчинник (МІ) вибирають із розчинника, який є простим ефіром, та переважно тетрагідрофурану; спосіб кристалізації вибирають із групи, яка складається із кристалізації при кімнатній температурі, кристалізації при охолодженні, кристалізації при випаровуванні розчинника та кристалізації, індукованої додаванням кристалу-затравки.
Представлений винахід також передбачає кристалічну форму Е сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма ЄЕ має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, де спектр містить характеристичні піки при кутах 28: 6,6, 7,0, 8,9, 11,9, 15,1, 15,4, 16,3, 19,1, 19,9, 20,9, 23,5, 23,8, 24,3, 25,4, 26,6, 28,9 та 301.
Переважно, кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 28: 3,60, 3,79, 4,76, 6,55, 6,98, 8,92, 11,86, 13,18, 14,33, 15,14, 15,37, 16,32, 17,19, 19,05, 19,86, 20,88, 22,75, 23,50, 23,77, 24,26, 25,38, 26,56, 28,88, 30,05 та 32,19.
Більш переважно, кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, де спектр містить характеристичні піки при кутах 28: 3,602, 3,785, 4,756, 6,548, 6,980, 8,919, 11,856, 13,176, 14,326, 15,136, 15,369, 16,316, 17,191, 19,050, 19,855, 20,878, 22,752, 23,502, 23,772, 24259, 25,376, 26,561, 28,884, 30,046 та 32,185.
Крім того, кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, як показано на фігурі 5.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання кристалічної форми Е сполуки формули (І), який включає стадії: розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (ІХ), та кристалізування кристалічної форми
Е; розчинник (ІХ) вибирають із групи, яка складається із галогенованого вуглеводневого розчинника, змішаних розчинників із галогенованого вуглеводневого розчинника та складноефірного розчинника, та змішаного розчинника із галогенованого вуглеводневого розчинника та розчинника, який є простим ефіром, та переважно дихлоретану, змішаного розчинника із дихлоретану та етилацетату, та змішаного розчинника із дихлоретану та діізопропілового простого ефіру; спосіб кристалізації вибирають із групи, яка складається із кристалізації при кімнатній температурі, кристалізації при охолодженні, кристалізації при
Зо випаровуванні розчинника та кристалізації, індукованої додаванням кристалу-затравки.
Представлений винахід також передбачає кристалічну форму Є сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма БЕ має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, де спектр містить піки при кутах 28: 6,5, 9,9, 11,3, 13,2, 13,6, 15,2, 16,5, 17,4, 17,9, 19,0, 20,1, 21,1, 23,7, 241 та 26,6.
Переважно, кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 29, де спектр містить характеристичні піки при кутах 29: 6,46, 7,51, 9,92, 11,26, 13,15, 13,58, 15,20, 16,46, 17,38, 17,88, 19,02, 20,10, 21,10, 23,70, 2410, 26,61, 28,78 та 29,80.
Більш переважно, кристалічна форма б має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 29: 6,464, 7,507, 9,923, 11,262, 13,146, 13,578, 15,199, 16,455, 17,383, 17,882, 19,023, 20,096, 21,101, 23,697, 24,098, 26,606, 28,782 та 29,795.
Крім того, кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 26, як показано на фігурі 6.
Представлений винахід також передбачає спосіб отримання кристалічної форми Е сполуки формули (І), вибраний з групи, яка складається із: способу І, додавання сполуки формули (І) до розчинника (Х), та перетворення в пульпу суміші з отриманням кристалічної форми Е; розчинник (Х) вибирають із спиртового розчинника, та переважно етанолу або ізопропанолу; та способу ІІ, розчинення сполуки формули (І) в розчиннику (ХІ), та кристалізування кристалічної форми Е; розчинник (ХІ) вибирають із спиртового розчинника, та переважно етанолу або ізопропанолу; спосіб кристалізації вибирають із групи, яка складається із кристалізації при кімнатній температурі, кристалізації при охолодженні, кристалізації при випаровуванні розчинника та кристалізації, індукованої додаванням кристалу-затравки.
В деяких варіантах здійснення, способи отримання кристалічних форм за представленим винаходом додатково включають стадії, такі як фільтрування, промивання або висушування.
Представлений винахід також передбачає фармацевтичну композицію, яка містить кристалічні форми А, В, С, 0, Е або Е, описані в зазначених вище варіантах здійснення, та необов'язково фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та ексципієнти.
Представлений винахід також передбачає фармацевтичну композицію, отриману із кристалічних форм А, В, С, 0, Е або Е, описаних в зазначених вище варіантах здійснення, та необов'язково фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та ексципієнти.
В альтернативному варіанті здійснення, кристалічні форми або фармацевтичний препарат сполуки формули (І) за представленим винаходом можуть бути сформульовані у вигляді таблетки, капсули, драже, гранули, розчину, суспензії, сиропу, ін'єкційного препарату (включаючи ін'єкційний розчин, стерильний порошок для ін'єкцій, концентрований розчин для ін'єкцій), супозиторії, інгаляційнийного препарату або спрею.
Крім того, фармацевтична композиція за представленим винаходом може також вводитись пацієнту або суб'єкту, який потребує такого лікування, за будь-яким прийнятним способом введення, наприклад, пероральним, парентеральним, ректальним, внутрішньолегеневим або місцевим введенням. Для перорального введення, фармацевтична композиція може бути сформульованою у вигляді перорального препарату, наприклад, перорального твердого препарату, такого як таблетка, капсула, драже, гранула та подібне; або перорального рідкого препарату, такого як пероральний розчин, пероральна суспензія, сироп та подібне. Коли сформульований у вигляді перорального препарату, фармацевтичний препарат може додатково містити прийнятний наповнювач, зв'язуючу речовину, розпушувач, змащуючу речовину та подібне. Для парентерального введення, фармацевтичний препарат може бути сформульованим у вигляді ін'єкційного препарату, який включає ін'єкційний розчин, стерильний порошок для ін'єкційного та концентрованого розчину для ін'єкції. Коли сформульований у вигляді ін'єкційного препарату, фармацевтична композиція може бути виготовленою за загальноприйнятим способом в фармацевтичній промисловості. Коли сформульованим є у вигляді ін'єкційного препарату, додатковий агент може не додаватися до фармацевтичного препарату, або прийнятний додатковий агент може додаватися в залежності від природи лікарського засобу. Для ректального введення, фармацевтичний препарат може бути сформульованим у вигляді супозиторію та подібного. Для внутрішньолегеневого введення, фармацевтичний препарат може бути сформульованим у вигляді інгаляційного препарата або спрею та подібного. В певних переважних варіантах здійснення, кристалічні форми сполуки формули (І) за представленим винаходом є присутніми в фармацевтичній композиції або
Зо лікарському засобі в терапевтично та/або профілактично ефективній кількості В певних переважних варіантах здійснення, кристалічні форми сполуки формули (І) за представленим винаходом є присутніми в фармацевтичній композиції або лікарському засобі в одиничній дозі.
Представлений винахід також стосується застосування кристалічних форм А, В, С, 0, Е або
Е або фармацевтичної композиції в отриманні лікарського засобу для лікування та/або попередження захворювання або стану, пов'язаного з інгібуванням фактора Хіа, при цьому захворювання або стан вибирають із групи, яка складається із серцево-судинних захворювань, переважно тромбоемболічного захворювання, та більш переважно інфаркту міокарда, стенокардії, реоклюзії та рестенозу після ангіопластики або шунтування коронарних артерій аорти, диссемінованного внутрішньосудинного згортання крові, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, оклюзійного захворювання периферичних артерій, емболії легеневої артерії та тромбозу глибоких вен.
Крім того, представлена заявка також передбачає спосіб інгібування захворювання або стану, пов'язаного з інгібуванням фактора Хіа, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично та/або профілактично ефективної кількості кристалічної форми сполуки формули (І) за представленим винаходом або фармацевтичної композиції за представленим винаходом. Отримані в результаті кристалічні форми А, В, С, 0, Е та Е сполуки формули (І) визначаються за спектром рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) та диференціальної скануючої калориметрії (ДСК).
Умови дослідження приладів, які використовуються в експериментах за представленим винаходом: 1. Диференціальний скануючий калориметр, ДСК
Тип приладу: Мейег Тоїедо ДСК 35ТАВе бЗувієт.
Газ продувки: азот.
Швидкість нагрівання: 10,0 "С/хв.
Температурний діапазон: 20-250. 2. Рентгенівська порошкова дифракція, ХКРО
Тип приладу: ВгиКег 08 бізсомег А25 Рентгенівський порошковий дифрактометр.
Випромінення: монохроматичне Си-Ка випромінювання (А-1,5406).
Спосіб сканування: 96/26, діапазон сканування: 10-48". бо Напруга: 40 кВ, електричний струм: 40 мА.
Спосіб перекристалізації для кристалічних форм не є особливо обмеженим, та може здійснюватися з використанням загальноприйнятого способу перекристалізації. Наприклад, речовина, тобто, сполука формули (І), може бути розчинена в органічному розчиннику з наступним додаванням анти-розчинника для кристалізації. Після завершення кристалізації, бажаний кристал може бути отриманий шляхом фільтрування та висушування.
Спосіб кристалізації за представленим винаходом включає кристалізацію при кімнатній температурі, кристалізацію при охолодженні, кристалізацію при випаровуванні розчинника, кристалізацію, індуковану додаванням кристалу-затравки та подібне. Температура при охолодженні є меншою, ніж 40 "С, переважно від -10 "С до 40 "С. Перемішування може також здійснюватися під час процесу кристалізації.
Вихідна речовина, яка використовується в способі отримання кристалічної форми за представленим винаходом, може представляти собою сполуку формули (І) в будь-якій формі, та конкретні форми включають, але не обмежуються цим, аморфну форму, довільні кристалічні форми та подібні.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
В описі та формулі винаходу представленої заявки, якщо не зазначено інше, наукові та технічні терміни, які використовуються в даному документі, мають значення, загально зрозумілі кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Однак, з метою кращого розуміння представленого винаходу, надаються визначення та пояснення деяких пов'язаних термінів. Крім того, коли визначення та пояснення термінів, наведені в представленій заявці, є такими, що суперечать значенням, загально зрозумілим кваліфікованому фахівцю в даній галузі, визначення та пояснення термінів, наведені в представленій заявці, будуть мати перевагу.
Термін "перетворення в пульпу", який використовується в представленому винаході, відноситься до способу очищення, який використовує властивість, що розчинність речовини в розчиннику є поганою, тоді як розчинність домішок в розчиннику є гарною. Очищення шляхом перетворення в пульпу може видаляти колір, змінювати кристалічну форму або видаляти невелику кількість домішок.
Термін "галоген", який використовується в представленому винаході, стосується заміщення "атомом галогену". "Атом галогену" відноситься до атома фтору, атома хлору, атома брому,
Зо атома йоду тощо.
Термін "С..-в алкіл", який використовується в представленому винаході, стосується лінійного або розгалуженого алкілу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, 2-метилбутил, нео-пентил, 1-етилпропіл, н-гексил, ізогексил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 1,2- диметилпропіл та падібні.
Термін "складноефірний розчинник", який використовується в представленому винаході, стосується сполуки, яка має менше, ніж 15 атомів вуглецю, яка утворюється за реакцією органічної кислоти зі спиртом або фенолом, або нижчої складноефірної сполуки, яка має менше, ніж 15 атомів вуглецю, яка містить функціональну групу -С(0)О-. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, метилацетат, етилацетат, диметилфталат, бутилацетат або пропілацетат.
Термін "розчинник, який є простим ефіром", який використовується в представленому винаході, стосується ланцюгової сполуки або циклічної сполуки, яка має від 1 до 10 атомів вуглецю, яка містить простий ефірний зв'язок -О-. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, діетиловий простий ефір, діїізопропіловий простий ефір, пропіленгліколь- метиловий простий ефір, тетрагідрофуран, метил-трет-бутиловий простий ефір або 1,4-діоксан.
Термін "спиртовий розчинник", який використовується в представленому винаході, стосується сполуки, яку отримують шляхом заміщення одного або декількох атомів водню на "Сі-в алкілі" на один або декілька "гідрокси", при цьому "С:-в алкіл" є таким, як визначено вище.
Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол.
Термін "галогенований вуглеводневий розчинник", який використовується в представленому винаході, стосується сполуки, яку отримують шляхом заміщення одного або декількох атомів водню на "С.-є алкілі" на один або декілька "атомом галогену", при цьому "С1-6 алкіл" є таким, як визначено вище. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, хлорметан, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ або вуглецю тетрахлорид.
Термін "кетоновий розчинник", який використовується в представленому винаході, бо стосується сполуки, в якій карбонільна група (-С(О)-) є зв'язаною з двома вуглеводневими групами. Кетони можуть бути класифіковані на аліфатичні кетони, аліциклічні кетони, ароматичні кетони, насичені кетони, та ненасичені кетони, в залежності від вуглеводневої групи в молекулі. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, ацетон, ацетофенон, метил-ізобутиловий кетон або метилпіролідон.
Термін "нітриловий розчинник", який використовується в представленому винаході, стосується сполуки, яку отримують шляхом заміщення одного або декількох атомів водню на "Сі-в алкілі" на один або декілька "ціано", при цьому "ціано" та "С.-є алкіл" є такими, як визначено вище. Його конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, ацетонітрил або пропіонітрил.
Термін "змішаний розчинник", який використовується в представленому винаході, стосується розчинника отриманого шляхом змішування одного або декількох різних видів органічних розчинників в певному співвідношенні, або розчинника, отриманого шляхом змішування органічного розчинника та води в певному співвідношенні. Співвідношення становить 0,05:1-1:0,05, та переважно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:8, та 1:10. Змішаний розчинник переважно представляє собою змішаний розчинник із галогенованого вуглеводневого розчинника та складноефірного розчинника, змішаного розчинника із галогенованого вуглеводневого розчинника та розчинника, який є простим ефіром, та змішаного розчинника із спиртового розчинника та води; спиртовий розчинник, галогенований вуглеводневий розчинник, складноефірний розчинник та розчинник, який є простим ефіром, є такими, як визначено вище.
Термін "спектр рентгенівської порошкової дифрактометрі" або "ХКРО", який використовується в представленому винаході, стосується спектра рентгенівської порошкової дифрактометрії, який отримують відповідно до формули Брегга 24 5іп 8 - пА (де А представляє собою довжину хвилі рентгенівського променя, А-1,54056А, порядок дифракції п представляє собою будь-яке позитивне ціле число, при цьому, як правило, приймають дифракційний пік першого порядку, п-1), коли рентгенівське випромінювання опромінюється на певній атомній площині кристалу або часткового кристалічного зразка, який має а-відстань між площинами гратки при настильному куті 9 (доповнюючий кут кута падіння, який також називається кутом
Брегга), завдяки чому рівняння Брегга може бути виконане.
Термін "диференціальна скануюча калориметрія" або "ДСК", який використовується в
Зо представленому винаході, означає вимірювання різниці температур та різниці теплових потоків між зразком та еталоном під час нагрівання зразка або процесу при постійній температурі зразка для того, щоб охарактеризувати всі фізичні та хімічні зміни, пов'язані з тепловим ефектом, та отримати інформацію про фазові зміни зразка.
Термін "29" або "кут 28", який використовується в представленому винаході, стосується дифракційного кута, 89 представляє собою кут Брегга, та одиниця вимірювання якого представляє собою" або градус. Діапазон похибки 29 становить від 50,1 дож0,5, переважно від -,1 дож0,3, та може становити -0,30, -0,29, -0,28, -0,27, -0,26, -0,25, -0,24, -0,23, -0,22, -0,21, - 0,20, -0,19, -0,18, -0,17, -0,16, -0,15, -0,14, -0,13, -0,12, -0,11, -0,10, -0,09, -0,08, -0,07, -0,06, -0,05, -0,04, -0,03, -0,02, -0,01, 0,00, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13,0,14,0,15,0,16,0,17,0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26,0,27, 0,28, 0,29, 0,30, та більш переважнохо,2.
Термін "міжплощинний простір" або "міжплощинна відстань (а-значення)"», який використовується в представленому винаході, означає, що три непаралельні одиничні вектори а, Б, с, вибрані з просторової гратки, які з'єднують дві сусідні точки гратки, ділять гратку на співрозташовані паралелепіпедні одиниці, які називаються міжплощинним простором.
Просторова гратка ділиться відповідно до ліній, об'єднаних визначеною одиницею паралелепіпеда, щоб отримати набір лінійних відсіюючи граток, які називаються просторовою граткою або граткою. Просторова гратка або гратка відображає періодичність кристалічної структури з геометричними точками та лініями. Різні кристалічні площини мають різні міжплощинні простори (тобто, відстань між двома сусідніми паралельними кристалічними площинами); одиниця представляє собою А або ангстрем.
Переважні ефекти представленого винаходу
В порівнянні з рівнем техніки, технічне рішення за представленим винаходом має наступні переваги:
Встановлено, що кристалічні форми А, В, С, О, Е та Е сполуки формули (І) за представленим винаходом мають високу чистоту та гарну стабільність. Зміна чистоти за ВЕРХ є незначною та хімічна стабільність є високою. Кристалічні форми А, В, С, 0, Е та Е сполуки формули (І), отримані відповідно до технічного рішення за представленим винаходом, можуть відповідати вимогам виробництва, транспортування та зберігання лікарських продуктів.
Способи їх отримання є стабільними, відтворюваними та контрольованими, та можуть бути адаптованими до промислового виробництва.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1 показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми А сполуки формули (1).
Фігура 2 показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми В сполуки формули (1).
Фігура З показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми С сполуки формули (1).
Фігура 4 показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми Ю сполуки формули (1).
Фігура 5 показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми Е сполуки формули (1).
Фігура 6 показує спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми Е сполуки формули (1).
Фігура 7 показує спектр ХКРО кристалічної форми А через 7 днів перебування в умовах при 25760 та відносній вологості 60 95.
Фігура 8 показує спектр ХКРО кристалічної форми А через 7 днів перебування в умовах при 40 "С та відносній вологості 75 9.
Фігура 9 показує спектр ХКРО кристалічної форми В через 7 днів перебування в умовах при 25760 та відносній вологості 60 95.
Фігура 10 показує спектр ХКРО кристалічної форми В через 7 днів перебування в умовах при 40 "С та відносній вологості 75 95.
Фігура 11 показує спектр ХЕРО кристалічної форми С через 7 днів перебування в умовах при 25 "С та відносній вологості 60 95.
Фігура 12 показує спектр ХЕРО кристалічної форми С через 7 днів перебування в умовах при 40 "С та відносній вологості 75 95.
Фігура 13 показує спектр ХЕРО кристалічної форми О через 7 днів перебування в умовах при 25 "С та відносній вологості 60 95.
Зо Фігура 14 показує спектр ХКРО кристалічної форми О через 7 днів перебування в умовах при 40 "С та відносній вологості 75 95.
Фігура 15 показує спектр ХКРО кристалічної форми Е через 7 днів перебування в умовах при 25 "С та відносній вологості 60 95.
Фігура 16 показує спектр ХКРО кристалічної форми Е через 7 днів перебування в умовах при 40 "С та відносній вологості 75 95.
Приклади
Представлений винахід буде проілюстровано наступними детальними прикладами.
Приклади представленого винаходу є призначеними тільки для опису технічного рішення представленого винаходу, та не повинні розглядатися як такі, що обмежують задум та обсяг представленого винаходу.
Порівняльний приклад. Отримання сполуки формули (І) (отримана відповідно до способу в
РСТ/СМ2017/099579 (подана 30 серпня 2017року)). ) !
Ом
СІ ХО в) он (в) (в) о ()
) сі Вг Й Ша а; й Фе Її Й й | 07 Стадія 2 7 а о по. В с 97 Стадія 1 д 1є (в) ін 1а 16.9 м о ва і ся п | оо сі хо ом з Ге) М. н (в) М Н о оо ше Су уе
Стадія5 сі хо 53 ОН остадіяв с к ЩЕ он о (9) (о) і о
Ф
Стадія 1 1-(4-Хлор-2-(2,5-диметоксипіридин-4-іл)уфеніл)етанон 1е 2-Бром-4-хлорфенілетанон 1с (1,27 г, 5,46 ммоль), (2,5-диметоксипіридин-4-іл)/боронову кислоту 14 (1,0 г, 5,46 ммоль, отриману за способом, розкритим в патентній заявці "МО2015063093"), П1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (230 мг, 0,32 ммоль) та карбонат калію (2,2 г, 16,38 ммоль) додавали до 25 мл 1,4-діоксану. Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 110 "С, перемішували протягом 8 годин, та потім охолоджували до кімнатної температури природнім шляхом. До реакційного розчину додавали 50 мл води, та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали послідовно водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отримані в результаті залишки чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії із системою елюювання В, отримуючи названу сполуку 1е (1,0 г, вихід: 63,3 Убв).
МС т/л (ЕСІ): 292,3 |М-Н1).
Стадія 2 4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксипіридин-2(1Н)-он 17
Сполуку Те (1,0 9, 3,43 ммоль) додавали до 10 мл М, М-диметилформаміду, та потім додавали піридину гідробромід (3,30 г, 20,6 ммоль). Після завершення додавання, реакційний розчин нагрівали до 105"С, та перемішували протягом З годин. До реакційного розчину додавали 50 мл води та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічні фази об'єднували, промивали водою (50 мл) та насиченим розчином натрію хлориду (50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку 11 (550 мг, вихід: 57,8 Уо).
Зо МС т/: (ЕС): 276,3 |М-11.
Стадія З 2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропанова кислота 4р
Магнію трет-бутоксид (701,62 мг, 7,2 ммоль) розчиняли в 250 мл тетрагідрофурану, та потім додавали (К)-2-бром-3-фенілпропіонову кислоту (1649,77 мг, 7,2 ммоль, отриману за відомим способом, розкритим в "Снетіса! Соттипісайопе (Сатбгідде, Опіедй Кіпддот), 2014, 50(88), 13489-13491"), калію трет-бутоксид (404,07 мг, 3,6 ммоль) та сиру сполуку 17 (1000 мг, 3,6 ммоль). Реакційний розчин піддавали взаємодії протягом 16 годин при 60 "С, охолоджували до кімнатної температури, по-краплям додавали 1 М розчин гідрохлоридної кислоти для регулювання рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічні фази об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та отримані в результаті залишки чистили з використанням високоефективної рідинної хроматографії (сбіїзоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 456 (350 мг, вихід: 20,5 95).
МС т/: (ЕС): 426,4 (МА.
Стадія 4
Метил 4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)-3-феніл- пропанамідо)бензоат 4а
Сполука 45 (350 мг, 0,82 ммоль), метил 4-амінобензоат 4с (39,23 мг, 0,26 ммоль, отриманий за відомим способом, розкритим в "Спетіса! Соттипісайопз5 (Сатргідає, Опіва Кіпаддот), 2015, 51(58), 11705-11708") та М, М-діїзопропілетиламіно (0,57 мл, 3,29 ммоль) послідовно розчиняли в 30 мл етилацетату, з наступним додаванням по-краплям розчину 2,4,б-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксиду в етилацетаті (5095, 1569 мг, 2,47 ммоль). Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали аж до 60 "С, та перемішували протягом 2 годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Отримані в результаті залишки чистили з використанням силікагелевої колонкової хроматографії, застосовуючи дихлорметан/метанол, як елюент, отримуючи названу сполуку 44 (140 мг, вихід: 28,9 У).
МС т/л (ЕСІ): 559,5 |М-Н1).
Стадія 5 4-(2-(4-(-2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-фенілпропан- амідо)бензойної кислоти 4
Сполука 4а (120 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в 4 мл змішаного розчинника із тетрагідрофурану та метанолу (М//-3:1), з наступним додаванням 1,28 мл 1М розчину літію гідроксиду. Після завершення додавання, реакційний розчин перемішували протягом 16 годин.
До реакційного розчину по-краплям додавали 1095 розчин гідрохлоридної кислоти для регулювання рН до 3-4, та екстрагували етилацетатом (50 млх2). Органічні фази об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Отримані в результаті залишки чистили з використанням
Зо високоефективної рідинної хроматографії (сіїзоп-281, система елюювання: ацетонітрил, вода), отримуючи названу сполуку 4 (50 мг, вихід: 42,7 Фо).
Стадія 6 (5)-4-(2-(4-(-2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3-феніл- пропанамідо)бензойної кислоти (І)
Сполуку 4 (900 мг, 1,65 ммоль) хіральна розділяли (умови розділення: хіральна препаративна колонка Зирегопйіга! 5-АО (Спігамау), 2 см, в.д. х25 см довжина, 5 мкм; рухома фаза: діоксид вуглецю:етанол:діетиламіно-60:40:0,05, швидкість потоку: 50 г/хв...). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названий продукт (І) (421
МГ).
МС т/л (ЕСІ): 545,4 |М-Н1).
Аналіз за хіральною ВЕРХ: час утримання 4,138 хвилин, хіральна чистота: 98 95 (хроматографічна колонка: Зирегопіга! 5-АЮ (СпПігаїмау), 2 см в.д. х25 см довжина, 5 мкм; рухома фаза: етанол/н-гексан/трифтороцтова кислота-50/50/0,05 (об./об./о6.)); "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 10,81 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83-7,81 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62-7,59 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н) 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 6,05-6,01 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,49-3,44 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Приклад дослідження 1: Біологічна інгібуючи активність сполуки за представленим винаходом щодо фактора згортання крові Хіа, визначена з використанням абсорбційної фотометрії. 1. Експериментальні матеріали
Фермент: протеаза фактора згортання крові ХІа (Абсат, Мо. арб2411).
Субстрат: специфічний субстрат фактора згортання крові Хіа (НУИРНЕМ1310 тей, Мо.
Віорпеп с5-21(66)).
Буфер: 100 мм їгіз-НСІ, 200 мМ масі, 0,02 95 Гмееп 20, рН 74. 2. Експериментальна процедура 20 мМ досліджуваної сполуки, розчиненої в 100 96 ДМСО, розбавляли до 200, 20,2, 02, 0,02, 0,002 мкм 10095 ДМСО. 1 мкл сполуки додавали до кожної лунки з 384-лункового планшета. "Холості" та контрольні лунки заповнювали ДМСО. Планшет центрифугували для того, щоб видалити сполуку на дно. 10 мкл (2,5 мкг/мл) розчину ферменту ЕХіа додавали до кожної лунки, та 10 мкл буфера додавали до "холостої" лунки. Планшет центрифугували для того, щоб видалити фермент з розчину на дно.
На завершення, 10 мкл 2 мМ субстрату додавали до кожної лунки, та планшет центрифугували для того, щоб видалити субстрат з розчину на дно.
Планшет інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С, та потім вимірювали абсорбцію на 405 нм. Абсорбцію визначали графічним способом за апроксимованою кривою, та отримували
ІСво-16.
Приклад дослідження 2: Визначення іп мійго антикоагуляційного ефекту сполуки за представленим винаходом на кров людини. 1. Експериментальні матеріали
Плазма: кров людини збирали в пробірки для збору крові, які не містять антикоагулянтів, та потім додавали 3,8 95 цитрату натрію (об'ємне співвідношення 1:9). Пробірки центрифугували при 2500 обертів/хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, та потім плазму збирали та зберігали при -80 "С;
Реагенти: реагент АРТТ (набір для аналізу часу активованого часткового тромбопластину,
ЗІЕМЕМ5, Мо. В4218-1), розчин кальцію хлориду;
Прилад: коагуляційний прилад (ЗМ5МЕХ, СА-500). 2. Експериментальне дослідження
Відокремлену плазму плавили при кімнатній температурі та добре перемішували. 10000
МКМ досліджуваної сполуки, розчиненого в 100 96 ДМСО, розбавляли до 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0,3 мкМ 100 95 ДМСО, та "холоста" проба становила 100 95 ДМСО. Реагент, плазма та сполуки поміщали у відповідні положення в коагуляційному інструменті, та здійснювали виявлення АРТТ сполуки. 3. Аналіз даних
Апроксимацію кривої здійснювали з використанням Ргізт, та розраховували Ст» (тобто, концентрація сполуки, яка відповідає 2-кратному АРТТ "холостого" контролю). СТ2-2,0.
Приклад 1. Отримання кристалічної форми А (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (50 мг) та етилацетат (мл) додавали до реакційної колби,
Зо та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кінцевий продукт. Спектр ХКРО зразка є показаним на фігурі 1. Присутніми є два послідовних ендотермічних піки під час періоду зростання температури в ДСК. Значення першого ендотермічного піку становить 122,16 "С, та значення другого ендотермічного піку становить 153,50 С. Кристалічна форма була визначеною як кристалічна форма А, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця 1
Характеристичні піки кристалічної форми А 77774 .1 9596 2 ЮюЮщЦ | 920896... | .-..-« 660.СсСщС 7777761 12565. | --.ф.и.703919 7 Ї7777777777711лоМ1 727111 13206 | 6698998,.474...ДЦЙ | .ЮЄЙЮК(А;А77А ИвЯССсСЇ;ЙЇ;Щ 171781 13,758,.7. | 645 | 77777777 36944СсС2С 777981 143561 | 6Ивбю | 7777777777171717178477с7И72с2
Таблиця 1
Характеристичні піки кристалічної форми А
Приклад 2. Отримання кристалічної форми В (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (50 мг) та метанол (2,5мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 "С протягом 5 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кристалічний продукт. Спектр ХКРО кристалічного зразка є показаним на фігурі 2. Присутніми є численні ендотермічні піки під час періоду зростання температури в ДСК. Кристалічна форма була визначеною як кристалічна форма В, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця 2
Характеристичні піки кристалічної форми В 71717761 13,586 | ба |777117111111252сСсСсСС 11128 7117171111116,793. | 522 | 77777111111902С21 7777981 17206 | 5 | 7777оолгодИсИЙ20 77722. 177711 2786977 | 39874 | 77777777/сл9947777с72 нин ти Ех ТЕ В я ЕТ: Я ПО: по
Приклад 3. Отримання кристалічної форми В (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (5 мг) та очищену воду (0,5 мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 "С протягом 12 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кінцевий продукт.
Продукт визначали, як кристалічну форму В, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Приклад 4. Отримання кристалічної форми В (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (10 мг) та змішаний розчинник метанол-вода (0б./06.-1/1, 0,5 мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 С протягом 5 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год. Продукт визначали, як кристалічну форму В, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Приклад 5. Отримання кристалічної форми С (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (50 мг) та ацетонітрил (5 мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 "С протягом 12 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кристалічний продукт.
Спектр ХКРО кристалічного зразка є показаним на фігурі 3. Значення ендотермічного піку під час періоду зростання температури в ДСК становить 146,44 "Сб. Кристалічна форма була визначеною, як кристалічна форма С, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця З
Характеристичні піки кристалічної форми С 7776 | 74356 | --. 6бибабї | 77777777 7/7 6877СсС21С 72811 Ї771111715907,.77 | юю 556708...ЮЮ. | ..777777171717171г2ссСсСс20 77779 | 716670 | юю 5388 Ї777111111111117ис1
Приклад 6. Отримання кристалічної форми С (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (100 мг) та ацетон (10 мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 "С протягом 5 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год. Продукт визначали, як кристалічну форму С, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Зо Приклад 7. Отримання кристалічної форми С
(5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (5 мг) та дихлорметан (0,5мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при постійній температурі 25 "С протягом 12 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год. Продукт визначали, як кристалічну форму С, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Приклад 8. Отримання кристалічної форми Ю
Сиру (5)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)- 3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (100 мг) та тетрагідрофуран (1 мл) додавали до реакційної колби. Розчин залишали стояти при кімнатній температурі, та випаровували, отримуючи кристалічну тверду речовину. Спектр ХКРО зразка є показаним на фігурі 4. Значення ендотермічного піку в спектрі ДСК становить приблизно 138,33 "С. Кристалічна форма була визначеною як кристалічна форма О, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця 4
Характеристичні піки кристалічної форми Ю 771774 .177 10849777 |. влавіІВ | 77777777 667ССсС21С 7776 177112017. |. 755998.747...СХ. |; ...ЙЮЙз...83 щ З Ф 28 111117171111115.907,.77 | 556714... | ....юЮюЙлВТа //:/(Н« 78116280 | 544034. | ..юЮюЮюЮюиИизиИс20
Приклад 9. Отримання кристалічної форми Е (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (20 мг) розчиняли в 1,2-дихлоретані (5 мл). Розчин залишали стояти протягом 10 днів, та випаровували природним шляхом, осаджуючи тверду речовину. Суміш фільтрували, збираючи тверду речовину. Спектр ХКРО кристалічного зразка є показаним на фігурі 5. Значення ендотермічного піку в спектрі ДСК становить приблизно 167,557С. Кристалічна форма була визначеною, як кристалічна форма Е, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця 5
Характеристичні піки кристалічної форми Е 772.11 8785. | 2332479... | ....ЙюЮюЙ(6?ГЯї.89.ДЙДЙДЙ.:КС 7776 | 8699 | 8690703... | ..ЮюЮюЮюЮюЮюЮЙБмь/ ЦЙж828 щДм?Я0 щ щ щ щщ 7278 | 1376 | 689 17777771 7798 714526. | 67753
Таблиця 5
Характеристичні піки кристалічної форми Е 25777 заВ6 | 7277898. | ..77юЮюЮюЮюл68сИсИсИсИ;Й2Й
Приклад 10. Отримання кристалічної форми Е (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (20 мг) розчиняли в 1,2-дихлоретані (5 мл), з наступним додаванням ізопропілового простого ефіру (1 мл). Розчин залишали стояти протягом 10 днів, та випаровували природним шляхом, осаджуючи тверду речовину. Суміш фільтрували, збираючи тверду речовину. Продукт визначали, як кристалічну форму Е, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Приклад 11. Отримання кристалічної форми Е
Сиру (5)-4-(2-(4-(-2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)- 3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (100 мг) та етанол (10 мл) додавали до реакційної колби.
Суміш перемішували при постійній температурі 50 "С протягом 1 год., та перетворювали в пульпу при кімнатній температурі протягом 5 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кристалічний продукт. Спектр ХКРО твердого зразка є показаним на фігурі 6. Присутніми є численні ендотермічні піки під час періоду зростання температури ої ДСК, та значення піку становлять приблизно 147,75 "С та 157,25 "С, відповідно.
Кристалічна форма була визначеною як кристалічна форма РЕ, та положення характеристичних піків є показаними в наступній таблиці:
Таблиця 6
Характеристичні піки кристалічної форми Е 77761 713578 | 6051640. | 7777/1000 1778 1 716455 | 538295.....С./ | -:( /-: 452 щЩ 77781 717983 | рю 5Б(09743 | ..юЮюЮюЮЙЗж?КЖ1бб - 21111111 719.023.7 | 466166, | юЙ7 860...
Таблиця 6
Характеристичні піки кристалічної форми Е 29Г1 ЯГА 26,606 3,34771 28,782 3,09928 29,795 2,99621
Приклад 12. Отримання кристалічної форми Е (5)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфеніл)-5-метоксі-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)-3- фенілпропанамідо)бензойну кислоту (5 мг) та ізопропанол (0,5 мл) додавали до реакційної колби, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 днів. Суміш фільтрували, та сушили при 40 "С в вакуумі протягом З год., отримуючи кристалічний продукт. Продукт визначали, як кристалічну форму Е, застосовуючи рентгенівську порошкову дифракцію.
Приклад 13. Дослідження стабільності кристалічних форм
Зразки кристалічних форм А, В, С, ОО та Е розподіляли на повітрі для дослідження стабільності зразків в умовах 4 "С, 25 "С та 60 95 відносній вологості (відн. вол.) та 40 "С та 75 95 відносній вологості (відн. вол Відбір проб здійснювали на 7-ий день. Досліджували чистоту
ВЕРХ та стабільність кристалічної форми зразків.
Результати дослідження:
Таблиця 7
Результати дослідження стабільності кристалічної форми
Умови Кристалічна Кристалічна Кристалічна Кристалічна Кристалічна форма А форма В форма С форма Ю форма Е
Чисто-| Криста- ІЧусто- Криста- Цусто- Криста- уусто- Криста: ууто- Кристаліч- тау ь лічНа та у до лічна га у до лічна га у до лічНа та у уо| на форма форма форма форма форма 98.94 99,13 99.28 99.17 2576 бо зе | 98,99 | відмінна | 99714 | Однако- | 99 29 | Однако- | 95 45 | відмінна | 99,33 | Однакова відн. ва ва вол. 407 7590 2, Однако- 2, 2, відн 99,01 | Відмінна | 99,13 ва 99,31 | Відмінна | 98,33 | Відмінна | 99,21 | Однакова вол.
Спектри ХЕРО зразків кристалічних форм А, В, С, О та Е в умовах 25 "С та 60 95 відн. вол., та 40 "С та 75 95 відн. вол. є показаними на фігурах 7-16.
Висновок дослідження:
Як показано в таблиці 7, хімічна стабільність кристалічних форм А, В, С, О та Е є гарною.
Результати дослідження стабільності, представлені на фігурах 7 - 16, зазначають, що в умовах 4"С,25"С та 60 95 відн. вол. та 40 "С та 75 95 відн. вол., чистота за ВЕРХ в кристалічних формах В та Є сполуки формули (І) дещо змінилася, пік ХКРО не змінився, та кристалічна форма є стабільною; в умовах 25 "С та 60 95 відн. вол. та 40 "С та 75 95 відн. вол., пік ХКРО кристалічних форм А та О змінюється із втратою деяких характеристик піків, та кристалічність зменшується; ХКРО кристалічної форми С також змінюється в умовах витримування при 40 С та 7595 відн. вологості. Видно, що стабільність кристалічних форм В та Е є кращою, ніж стабільність кристалічних форм А, С та 0.
Claims (9)
1. Кристалічна форма В сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 7,0, 7,5, 12,4, 13,1, 13,6, 16,0, 16,8, 17,2, 181, 19,1, 19,9, 21,7, 22,7, 23,7, 23,9, 25,6, 26,0, 27,9, 28,5 та 29,0,
н (в) М гом СІ ХО в) он (в) (в) о ().
2. Кристалічна форма В за п. 1, яка характеризується тим, що кристалічна форма В має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 6,98, 7,53, 11,24, 12,36, 13,13, 13,59, 16,02, 16,79, 17,21, 18,12, 19,06, 19,87, 20,56, 21,65, 22,70, 23,73, 23,94, 24,50, 25,58, 25,98, 26,33, 27,87, 28,48, 28,96, 30,19, 30,77, 33,01, 34,13, 35,13, 37,83, 38,74, 41,03, 41,74, 42,91, 44,03 та 45,46.
3. Кристалічна форма Е сполуки формули (І), яка характеризується тим, що кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 6,5, 9,9, 11,3, 13,2, 13,6, 15,2, 16,5, 17,4, 17,9, 19,0, 20,1, 21,1, 23,7, 24,1 та 26,6, н (в) М гом СІ ХО в) он (в) (в) о ().
4. Кристалічна форма Е за п. 3, яка характеризується тим, що кристалічна форма Е має спектр рентгенівської порошкової дифрактометрії, представлений дифракційним кутом 28, при цьому кут включає характеристичні піки при кутах 6,46, 7,51, 9,92, 11,26, 13,15, 13,58, 15,20, 16,46, 17,38, 17,88, 19,02, 20,10, 21,10, 23,70, 24,10, 26,61, 28,78 та 29,80.
5. Кристалічна форма за будь-яким одним з пп. 1-4, при цьому діапазон похибки 29 становить
02.
6. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму за будь-яким одним з пп. 1-5 та необов'язково фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та ексципієнти.
7. Фармацевтична композиція, отримана з кристалічної форми за будь-яким одним з пп. 1-5 та необов'язково фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та ексципієнтів.
8. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. б або 7, який характеризується тим, що включає стадію змішування кристалічної форми за будь-яким одним з пп. 1-5 із фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами.
9. Застосування кристалічної форми за будь-яким одним з пп. 1-5 в отриманні лікарського засобу для лікування та/або попередження захворювання або стану, пов'язаного з інгібуванням фактора Хіа, при цьому захворювання або стан вибирають із групи, яка складається із серцево- судинних захворювань, переважно тромбоемболічного захворювання, та більш переважно інфаркту міокарда, стенокардії, реоклюзії та рестенозу після ангіопластики або шунтування Зо коронарних артерій аорти, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, оклюзійного захворювання периферичних артерій, емболії легеневої артерії та тромбозу глибоких вен.
і я Ї й к Е , во
БО 8 В ШЕ : 5 і ШЕ. щ 1 Н НН м ра ї і ПЕН і с сит до йо Же Й й У З вил ШО ТИ п и іо й ваш ана и ШАНИ. у ке -- зі піекслнв нн полетить тн ПИИ пи пили пить вини Пити пил или Мт нини зи ин нить ЗНИк: пт пи пон Жню ЗНь ни нт пи тини пив пит нини тил нно пин, нн нити нини Ми пи липи ин ния Зникли ниньни зо та Зо 5 3 загу Фігура і -і я і не і і Я і ЩІ ! ні 5 і щ 4 Ц- Коко І | ! Я І і | и , і | Е я | і ЛА ди леж ві меле пове ай мл пе вв зай помідора мейсвис вв поді мой мо ва пойслі паос ви зро ва пий пос поо поде ова о тісно зо лоді мо пісі тоді моде іо во пі, зай пий пова мой оо ой пі ломи поро мой ми о 50 - 294 Феура 2
Е 5 Е ле. , Сак і З 3
Б. во і Я о Япо-ї НЕ зх щ і - : З ШЕ х ЩЕ ві е Я 3 | Гья вай п т - Е ШИ л- ВІ в Е КЕ Е З 4 т Ко бе Я у Е | І у пев бр ЛУ Яр ш що ТД пи Кл й : ди ї ! ла 61 пт ВІ ря 5 т 28е Фігура 3 х щ Би / сі ! на е Е щ І ! о що 5 | еще г а и й і 2 Б А їх Не ї г З я з і ш / їх я ос : у Ї 7 т в | «а с - Т і, С В ок ; Ї п т ІН й Гм ши й МОУ й | дикція пік татів рі додатні тує ЕР ій нова путі, Ваінх линии ген пи пн ян ЗІ пон тин нн лини пити вв нини лин пи ЗНИН пини зп нин нини пики лини ик лин ЗННн нин пон лини ЗНи тин ин зни. зви нини лин нини лини Пини. нн пинв ниви МН "т т КТ р и 29-(2)» Фігура 4
4 М і з і пт 4 3 1 «8 1 ї 7 8 1 / й в ше 5 і | і і Ж 1 : ЩА е Б і | | е п- в і Я І с т т ої в 5 | і вуз : І - с. | вв / 5
' в. тв Я т і і | Го 5 У | що ! ДИ і З ! Я коояв шІшшА : ние Ки пе Й |, и - п КИ щі ж! дя ІОН їй й і т ; Ії Ї Ту у і зи Д Й зм ! Ти ї"ЩН то 29 щ й Фтгура ІІ е Й 4 - - ві 1 о 1 Я оно Е шо 1 М З що я. іх. і : ї Н я СЕ 5 ше Еш И | с ЩЕ ЩІ е Ше - ЩЕ ши в. 1 ок -у і ЩЕ 8 1 в ШІ | не й из ї Коож Н В | Н -,З - пк ря 4 -т- ІН Н КУ о уко и шк Ше 1 Ще й Ї ; | Е Й В НІ |і / п. «Пе М Майк КИМ 1 ої ря зо Б 40 2649)» Фкура б
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810163529 | 2018-02-27 | ||
| PCT/CN2019/076132 WO2019165951A1 (zh) | 2018-02-27 | 2019-02-26 | 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126251C2 true UA126251C2 (uk) | 2022-09-07 |
Family
ID=67804814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202005137A UA126251C2 (uk) | 2018-02-27 | 2019-02-26 | Кристалічна форма похідної оксопіколінаміду та спосіб її отримання |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11299462B2 (uk) |
| EP (1) | EP3741746A4 (uk) |
| JP (1) | JP2021514944A (uk) |
| KR (1) | KR20200127196A (uk) |
| CN (1) | CN111094241B (uk) |
| AU (1) | AU2019227332A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020016856A2 (uk) |
| CA (1) | CA3091528A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020008488A (uk) |
| RU (1) | RU2020125154A (uk) |
| TW (1) | TWI802654B (uk) |
| UA (1) | UA126251C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019165951A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116120240A (zh) * | 2019-09-27 | 2023-05-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | FXIa抑制剂化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2023208169A1 (zh) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种凝血XIa抑制剂的离子液体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7453002B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| CN104136431B (zh) * | 2011-12-21 | 2017-03-15 | 小野药品工业株式会社 | 作为凝血因子XIa抑制剂的吡啶酮和嘧啶酮衍生物 |
| WO2014160592A2 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| TWI633089B (zh) * | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
| US9765070B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-09-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives |
| CN105829298B (zh) * | 2014-02-14 | 2019-02-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
| WO2016011940A1 (zh) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2016046164A1 (de) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte oxopyridin-derivate |
| ES2694189T3 (es) * | 2014-09-24 | 2018-12-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Derivados de oxopiridina sustituidos |
| CN113912586B (zh) * | 2016-08-31 | 2023-04-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2019
- 2019-02-26 US US16/971,352 patent/US11299462B2/en active Active
- 2019-02-26 JP JP2020542936A patent/JP2021514944A/ja active Pending
- 2019-02-26 MX MX2020008488A patent/MX2020008488A/es unknown
- 2019-02-26 RU RU2020125154A patent/RU2020125154A/ru unknown
- 2019-02-26 WO PCT/CN2019/076132 patent/WO2019165951A1/zh active Application Filing
- 2019-02-26 TW TW108106509A patent/TWI802654B/zh active
- 2019-02-26 EP EP19761563.6A patent/EP3741746A4/en not_active Withdrawn
- 2019-02-26 AU AU2019227332A patent/AU2019227332A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-26 UA UAA202005137A patent/UA126251C2/uk unknown
- 2019-02-26 BR BR112020016856-4A patent/BR112020016856A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-02-26 CA CA3091528A patent/CA3091528A1/en active Pending
- 2019-02-26 KR KR1020207026713A patent/KR20200127196A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-02-26 CN CN201980004501.8A patent/CN111094241B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2020125154A (ru) | 2022-03-28 |
| CN111094241A (zh) | 2020-05-01 |
| US11299462B2 (en) | 2022-04-12 |
| JP2021514944A (ja) | 2021-06-17 |
| KR20200127196A (ko) | 2020-11-10 |
| MX2020008488A (es) | 2022-08-04 |
| WO2019165951A1 (zh) | 2019-09-06 |
| TWI802654B (zh) | 2023-05-21 |
| EP3741746A1 (en) | 2020-11-25 |
| AU2019227332A1 (en) | 2020-08-27 |
| EP3741746A4 (en) | 2020-12-16 |
| CA3091528A1 (en) | 2019-09-06 |
| CN111094241B (zh) | 2022-06-21 |
| US20200385353A1 (en) | 2020-12-10 |
| BR112020016856A2 (pt) | 2020-12-22 |
| TW201936580A (zh) | 2019-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2764243C2 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD | |
| DK2906551T3 (en) | CRYSTALLIC FORMS OF A FACTOR XIA INHIBITOR | |
| EP1861389B1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| EP3016954B1 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| KR20200027989A (ko) | 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제 | |
| UA126251C2 (uk) | Кристалічна форма похідної оксопіколінаміду та спосіб її отримання | |
| TW200902513A (en) | New pyridine analogues | |
| JP2005097120A (ja) | ４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩 | |
| JP2023521411A (ja) | （９ｒ，１３ｓ）－１３－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－９－メチル－３，４，７，１５－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．０２，６］オクタデカ－１（１８），２（６），４，１４，１６－ペンタエン－８－オンの結晶体 | |
| KR20140022851A (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
| CN110483417B (zh) | 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP2013040112A (ja) | １１ｃ標識イソキノリン誘導体、その製造方法、その前駆体、それを利用したｐｅｔ用プローブ及び組織の画像化方法 | |
| UA120381C2 (uk) | 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ | |
| DK2989095T3 (en) | TARTRATE SALT OF 5-CHLORTHIOPHEN-2-CARBOXYLIC ACID [(S) -2- [METHYL-3- (2-OXOPYRROLIDIN-1-YL) -BENZENESULPHONYLAMINO] -3- (4-METHYLPIPERAZIN-1-YL) -3-OX AMID | |
| EP2782575B1 (en) | Crystalline salts of r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid | |
| JP6985137B2 (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 | |
| JP2021529201A (ja) | オキシピリジンアミド誘導体の結晶形およびその調製方法 | |
| EP2155723A2 (en) | New solid forms of fxa inhibitors |