UA120381C2 - 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ - Google Patents

3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ Download PDF

Info

Publication number
UA120381C2
UA120381C2 UAA201707042A UAA201707042A UA120381C2 UA 120381 C2 UA120381 C2 UA 120381C2 UA A201707042 A UAA201707042 A UA A201707042A UA A201707042 A UAA201707042 A UA A201707042A UA 120381 C2 UA120381 C2 UA 120381C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
chloro
acid
isoxazol
ethoxy
acute
Prior art date
Application number
UAA201707042A
Other languages
English (en)
Inventor
Анн Марі Жанна Буйо
Анн Мари Жанна Буйо
Алексіс Деніс
Алексис Денис
Анн Луїз Уолкер
Анн Луиз Уолкер
Джон Ліддл
Джон Лиддл
Original Assignee
Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1508866.9A external-priority patent/GB201508866D0/en
Application filed by Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед, Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Publication of UA120381C2 publication Critical patent/UA120381C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Сполука формули (І) , (І) де: R1 означає гетероарил, незаміщений або заміщений метилом, етилом, атомом галогену або =O; і R2 означає Н, метил або етил; і її солі являють собою інгібітори КМО і можуть бути придатні для лікування різних порушень, наприклад, таких як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (SIRS), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, ВІЛ-інфекція, аміотрофічний латеральний склероз (ALS), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечнику, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.

Description

З , ри,
М м Н 2,
ВАК джен ИЙ
С
Дон о що де:
В' означає гетероарил, незаміщений або заміщений метилом, етилом, атомом галогену або -0;і
Вг2 означає Н, метил або етил; і її солі являють собою інгібітори КМО і можуть бути придатні для лікування різних порушень, наприклад, таких як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІВ5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба
Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, ВІЛ-інфекція, аміотрофічний латеральний склероз (АЇ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечнику, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність. в! о о т ує 2 Й
СІ он о (І)
Сполуки
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується 5-хлорбензої|Ч|ізоксазольних сполук, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять 5-хлорбензо|д|ізоксазольні сполуки, і їх застосування для лікування різних станів або порушень, таких як гострий панкреатит, і інших станів або порушень, опосередкованих КМО.
Рівень техніки
Кінуренінмонооксигеназа (КМО) являє собою флавінаденіндинуклеотид (БАО)-залежну монооксигеназу, локалізовану на зовнішній мітохондріальній мембрані. Відомо, що КМО окислює І -кінуренін (КУМ) до З-гідроксикінуреніну (З3-НК), що є частиною головного шляху катаболізму триптофану. Потім ЗНК перетвориться до З-гідроксіантранілової кислоти і хінолінової кислоти за допомогою кінуренінази (КУМИ) і 3-гідроксіантранілат-3,4-діоксигенази (3-
НААО).
КМО сильно експресується в тканинах, у тому числі в печінці, плаценті, нирці Г(АІрегаїї-Сіапі,
ЕЕВ5 Гей. 410:407-412 (1997)), ендотеліальних клітинах і моноцитах, і у меншій мірі в мікроглії і макрофагах головного мозку.
Підвищені рівні ЗНК і хінолінової кислоти і знижені рівні кінуренової кислоти (КУМА), яка утворюється з кінуреніну по альтернативному шляху, залучені в ряд захворювань, включаючи хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, аміотрофічний латеральний склероз (АГ 5) |(Атагаї, Ошіеїго і ін. Чоштпаї ої МоїІесшаг Медісіпе 2013: 91(6): 705-713) і гострий панкреатит (Моїє, МеРе!тап і ін. Війїви доштаї ої Зигдегу 2008: 95: 855-867). Показано, що в ЦНС
З-НК ї хінолінова кислота є нейротоксичними, і КУМА надає нейрозахисні дії. Таким оразом, очікується, що в результаті інгібування окислювальної активності КМО станеться пониження рівнів З-НК і хінолінової кислоти і підвищення рівнів КУМА і буде продемонстрована користь при лікуванні цих захворювань.
Є безліч фактів, які демонструють, що метаболізм триптофану також міняється у ряді параметрів при гострих ураженнях. Наприклад, підвищені рівні кінуреніну пов'язують із розвитком сепсису після травми (РеїПедгіп, 2005, І одієг5, 20091, тоді як підвищені рівні кінуреніну і 3-НК корелюють з розвитком ураження органу при гострому панкреатиті (Моїе, МегРе!тап та ін.
Зо Виййби Уошгтаї ої Зигдегу 2008: 95: 855-867). Це порушення метаболізму триптофану частково пояснюється індукцією індоламін-2,3-діоксигенази (БО, ферменту, який конвертує триптофан у
М-формілкінуренін) як частини запального каскаду, але розвиток дисфункції органу, мабуть, залежить від подальших метаболітів |Моїе, МегРеїтап і ін. Вгйізп дошигпаї ої Зигдегу 2008: 95: 855- 8671.
Гострий панкреатит (АР) є наслідком локального пошкодження органу в результаті таких чинників як надмірне вживання акоголю або жовчні камені. Біль, що виникаює у животі, є дуже сильним, і пацієнти незмінно потрапляють у відділення невідкладної допомоги відразу після початку нападу при підвищенні амілази в сироватці, використовуваному як діагностична міра. В більшості випадків захворювання є самообмежувальним, і біль проходить за 24-36 год. Проте в останніх 20-3095 пацієнтів трапляється системна запальна реакція, результатом якої є швидке прогресування дисфункції багатьох органів (МОБ). Це веде до тривалого перебування в блоці інтенсивної терапії (ІСІ), в середньому протягом 17 днів, з коефіцієнтом смертності вище 3095.
Не дивлячись на таку високу незадоволену потребу і серйозність захворювання, немає доступних ефективних способів лікування, оскільки поточний стандарт догляду є суто підтримувальним.
У М/О2013016488, УУО2011091153, УУО2010017132, УМО2010017179, М/О2010011302,
УМО2008022286 і УМО2008022281| описані інгібітори КМО для направленої дії при нейродегенеративних порушеннях або захворюваннях. У (ЕР1475385, ЕР1424333| описані інгібітори КМО для направленої дії при дегенеративних і запальних станах. Залишається потреба в інгібіторах КМО для застосування при лікуванні різних станів або порушень, опосередкованих КМО, таких як гострий панкреатит, і інших станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5І5). У ММО2015091647| розкриті похідні 5-хлорбензо|Фоксазол- 2(ЗН)-ону як інгібітори КМО.
Тепер виявлений клас сполук, які є інгібіторами КМО. Інгібітори КМО можуть бути придатні для лікування різних станів або порушень, таких як, наприклад, гострий панкреатит, і гострих станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5ІК5).
Суть винаходу
Винахід стосується сполук формули (1):
в1 а У в? Й
СІ он о (І) де В! і В: такі, як визначені нижче; або їх солей.
Деякі сполуки, як показано, є інгібіторами КМО. Сполуки, які інгібують КМО, можуть бути придатні для лікування різних порушень, наприклад, таких як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (ЗІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНіІД-деменція, ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (АГ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Таким чином, винахід також стосується способів лікування стану або порушення, опосередкованого КМО, причому способи включають введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний наповнювач.
Винахід також стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при терапії.
Винахід також стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для лікування порушення або стану, опосередкованого КМО.
Детальний опис винаходу
Перший аспект стосується сполук формули (1): це; ва А в2 Й
СІ он о (І)
Зо де:
В' означає незаміщений гетероарил або гетероарил, заміщений метилом, етилом, атомом галогену або 50;
Вг2 означає Н, метил або етил; або їх солей.
У одному варіанті здійснення К! означає 5-членний гетероарил, що містить один атом азоту або один атом кисню і атом азоту, що додатково містить, або б--ленний гетероарил, що містить один, два або три атоми азоту, де вказаний гетероарил є незаміщеним або заміщений метилом, етилом, атомом галогену або -0.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає оксазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл; де оксазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, етилом, атомом галогену або -0.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає незаміщений оксазоліл і піридил, піридазиніл і піримідиніл; де піридил, піридазиніл і піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, атомом галогену або 50.
У одному варіанті здійснення Б' вибраний з групи, що включає незаміщений оксазоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл; де піридил і піримідиніл можуть бути незаміщеними або Заміщеними метилом, атомом галогену або -О, і піридазиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом або -0.
У одному варіанті здійснення Б' вибраний з групи, що включає оксазоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл; де оксазоліл, піридил піридазиніл і піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, атомом галогену або 50.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, З-оксазоліл, 3, піразоліл, 2-піридил, З-піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-оксазоліл, З-оксазоліл, 2-піридил, 3- піридазиніл і 2-піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, атомом галогену або 0, і З-піразоліл може бути незаміщеним або заміщеним етилом.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, З-піразоліл, 2- піридил, З-піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-оксазоліл, 2-піридил, З-піридазиніл і 2-піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, атомом галогену або 50.
У одному варіанті здійснення КЕ! вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3- піразоліл, 2-піридил, З-піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-оксазоліл може бути незаміщеним або заміщеним метилом або етилом, 5-оксазоліл може бути незаміщеним або заміщеним етилом, 3- піразоліл може бути незаміщеним або заміщеним етилом, 2-піридил може бути незаміщеним або заміщеним метилом, етилом, атомом галогену або 50, З-піридазиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом, і 2-піримідиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом або атомом галогену.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 2-піридил, 3- піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-піридил може бути незаміщеним або заміщеним метилом, атомом галогену або -0О, і З-піридазиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом.
У одному варіанті здійснення В' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 2-піридил, 3- піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-піридил може бути незаміщеним або заміщеним метилом або атомом галогену, і З-піридазиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом.
Зо У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 2-піридил, 3- піридазиніл і 2-піримідиніл; де 2-піридил може бути незаміщеним або заміщеним метилом, атомом хлору або атомом фтору, і З-піридазиніл може бути незаміщеним або заміщеним метилом.
У одному варіанті здійснення К' вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 2-піридил, 5- метил-2-піридил, 5-хлор-2-піридил, 5-фтор-2-піридил, З-піридазиніл, б-метил-З-піридазиніл 5- етил-2-піридил, б-етил-2-піридил, 5-хлор-2-піримідиніл, 5-метил-2-піримідиніл, 2-метил-1,3- оксазол-б-іл, 4-етил-1,3-оксазол-2-іл, 1-етил-1Н-піразол-З-іл, 5-хлор-2-піримідиніл. і /2- піримідиніл.
У одному варіанті здійснення КЕ" вибраний з групи, що включає 2-оксазоліл, 2-піридил, 5- метил-2-піридил, 5-хлор-2-піридил, 5-фтор-2-піридил, З-піридазиніл, б-метил-З-піридазиніл і 2- піримідиніл.
У одному варіанті здійснення В"! означає незаміщений або заміщений піридил.
У одному варіанті здійснення К' означає 2-піридил.
У одному варіанті здійснення К' означає незаміщений або заміщений піридазиніл.
У одному варіанті здійснення К' означає заміщений піридазиніл.
У одному варіанті здійснення К' означає метилпіридазиніл.
У одному варіанті здійснення К' означає б-метилпіридазин-З-іл.
У одному варіанті здійснення КЗ? означає Н.
У одному варіанті здійснення Р? означає метил.
БО У одному варіанті здійснення В" означає 2-піридил, і БЕ? означає метил.
У одному варіанті здійснення В" означає б-метилпіридазин-3-іл, і КЕ? означає метил.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) вибрана із списку, що включає наступні сполуки: 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)/етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; бо 3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-іл)/пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензоїдч|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3-іл)уетокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензоїч|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)упропокси)бензої|ч|ізоксазол-З-іл)/упропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: 3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(6б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота і 3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки:
Зо 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)/етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|Ч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-іл)/пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензої|ч|ізоксазол-З-іл)/упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензоїч|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)упропокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(6б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; бо 3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензої|д4|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(3-фторпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)/етокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ілуетокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл/уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)/етокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)летокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота;
Зо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; бо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота;
(8)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)/етокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)/пропіонова кислота; діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ілуетокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл/уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)/етокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)летокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота;
Зо (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; бо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і
3-(5-хлор-6-К(1 8)-1-(3-фторпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З-іліупропіонова кислота або їх солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)/етокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ілуетокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл/уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)/етокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)летокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота;
Зо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (8)-3-(5-хлор-6-(11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; бо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота;
(2)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)/етокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ілуетокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл/уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)/етокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)летокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота;
Зо (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; бо (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і
3-(5-хлор-6-К(1 8)-1-(3-фторпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З-іліупропіонова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; сіль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензо|д|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти з трис(гідроксиметил)амінометаном; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з сірчаною кислотою (1:1); натрій (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензої|ч|ізоксазол-З-ілупропаноат; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з (5)-2-аміно-5-гуанідинопентановою кислотою (1:1); сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з (5)-2,6-діаміногексановою кислотою (1:1); гідрохлорид (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|дч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти; (28,38,48,55)-6-(метиламіно)гексан-1,2,3,4,5-пентанол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензої|д|ізоксазол-З-ілупропаноат; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|дч|ізоксазол-З3-іл)упропіонової кислоти з метансульфоновою кислотою (1:1);
М-бензил-2-фенілетанамин (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензо|да|ізоксазол-3- іл)упропаноат;
М',Ме-дибензилетан-1,2-діамін (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- іл)упропаноат (1:2);
М'-(2-аміноетил)етан-1 2-діамін (Н2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3- іл)упропаноат (1:3); (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти сполуки з 4-метилбензолсульфоновою кислотою (1:1); 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(піридин-2-
Зо ілметокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)/упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2- ілуметокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2- ілуметокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2- ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-3-іл) пропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (К)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; бо (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)летокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота;
(5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота;
Зо (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-П1-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота.
У одному варіанті здійснення сполуку формули (І) вибрано із списку, що включає наступні сполуки: (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; сіль (Н8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-іл)пропіонової кислоти з трис(гідроксиметил)амінометаном; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з сірчаною кислотою (1.1); натрій (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензо|дч|ізоксазол-З-ілупропаноат; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з (5)-2-аміно-5-гуанідинопентановою кислотою (1:1); сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з (5)-2,6-діаміногексановою кислотою (1:1); гідрохлорид (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|дч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти; (28,38,48,55)-6-(метиламіно)гексан-1,2,3,4,5-пентанол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензої|д|ізоксазол-З-ілупропаноат; сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з метансульфоновою кислотою (1:1);
М-бензил-2-фенілетанамин (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензо|да|ізоксазол-3- іл)упропаноат;
М',Ме-дибензилетан-1,2-діамін (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- бо іл)упропаноат (1:2);
М'-(2-аміноетил)етан-1 2-діамін (Н2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3- іл)упропаноат (1:3); сполуку (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти з 4-метилбензолсульфоновою кислотою (1:1); 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(піридин-2- ілметокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)/упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота (рацемічна); 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2- ілуметокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2- ілуметокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2- ілуметокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (К)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-
Зо ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,3-діол (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2- іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 2-аміно-2-(гідроксиметил)пропан-1,З-діол (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-3-іл/етокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)пропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл/упропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілупропокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-ілупропокси)бензо|да|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-етилпіридин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-іл)пропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)летокси|-1,2-бензоксазол-3-іл)іпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)/етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)уетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-іл)упропіонова кислота; бо (8)-3-(5-хлор-6-|П1-(піримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота;
(5)-3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(П1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-|1-(піридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(11-(б-метилпіридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліпропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З-іліупропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; (8)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; (5)-3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н-піразол-З-ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота і 3-15-хлор-6-К1 8)-1-(3-фторпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-3-іліпропіонова кислота.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)/упропіонову кислоту або її сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-З-іл/упропіонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл/упропіонову кислоту у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл)/упропіонову кислоту або її сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-З-іл/упропіонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл/упропіонову кислоту у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
Зо У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту або її сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту або її сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензої|Чч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-3-іл)уетокси)бензої|дч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль етаноламіну.
Терміни та визначення
Сполуки формули (І) та їх солі позначені тут далі як «сполуки за винаходом».
Використовуваний тут термін «галоген» або «гало» стосується фтору (Р), хлору (СІ), брому (Вг) або йоду (І). Прикладами придатних галогенів є фтор і хлор.
Використовуваний тут термін «гетероарил» стосується 5- або б-членного ароматичного цикла, який містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) гетероатомів незалежно вибраних з
О, М або 5. Наприклад, якщо «гетероарил» означає 5-членний цикл, то цикл містить гетероатом, вибраний з 0, М або 5 і може необов'язково містити від 1 до З додаткових атомів азоту (наприклад, може додатково містити один, два або три атоми азоту). Якщо «гетероарил» 60 означає 6б-членний цикл, то цикл може містити від 1 до З атомів азоту. Приклади таких 5- або 6-
членних гетероарильних циклів включають, але не обмежені цим, піроліл, триазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, фупазаніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл і тіазиніл.
Вираження «енантіомерний надлишок» (ее) означає надлишок одного енантіомеру над іншим, виражений у відсотках. У рацемічній модифікації, оскільки присутньо обидва енантіомери в рівних кількостях, енантіомерний надлишок дорівнює нулю (095 еє). Проте якщо один енантіомер збагачують, так що він складає 9595 продукту, тоді енантіомерний надлишок складатиме 90595 ее (кількість збагаченого енантіомеру, 9595, мінус кількість іншого енантіомеру,
Боб).
Вираження «енантіомерно збагачений» стосується продуктів, енантіомерний надлишок (ее) яких більше нуля. Наприклад, вираження «енантіомерно збагачений» стосується продуктів, енантіомерний надлишок яких більше 5095 ее, більше 7595 ее і більше 9095 ее.
Вираження «енантіомерно чистий» стосується продуктів, енантіомерний надлишок яких складає 9995 або більше.
У галузь сполук за винаходом включені всі сольвати (у тому числі гідрати), комплекси, поліморфи, похідні, мічені радіоактивним ізотопом, і стереоїзомери сполук формули (І) та їх солі.
У галузь сполук за винаходом включені сольвати (у тому числі гідрати), комплекси, поліморфи, проліки, похідні, мічені радіоактивним ізотопом, і стереоіїзомери сполук формули (І) та їх солі.
Проліки сполуки за винаходом включені в галузь даного винаходу. В одному варіанті здійснення сполуки за винаходом не є проліками.
Використовуваний тут термін «проліки» означає сполуку, яка перетвориться в організмі, наприклад, за допомогою гідролізу в крові, в активну форму, яка надає лікувальну дію.
Фармацевтично прийнятні проліки описані в роботах |Т. Нідисні і М. ЄіеПа, Ргодтдб ав Моме
Оеїїмегу Зузієтв, Мої. 14, А.0б.5. 5утровзішт бЗепев; Едмага В. Восне, єд., Віогтемегвіріє Сатіегв іп
Огид Оезідп, Атегісап Рпаптасешцііса!| Авзосіайоп апа Регдатоп Ргезз, 1987 і 0. РівїзНпег, 5.
Ватоп і Н. Вагра «Ітргомей ога! агид аеїїмегу: зоїшрішу Пптйацйоп5 омегсоте Бу Ше иве ої ргодгид5», Аамапсейд Огид Оеїїмегу Кеміем5 (1996), 19(2), 115-130). Проліки являють собою будь-
Зо які ковалентно зв'язані носії, які вивільняють сполуку формули (І) іп мімо, коли такі проліки вводять пацієнтові. Проліки зазвичай отримують, модифікуючи функціональні групи таким чином, що модифікація розщеплюється іп мімо, даючи в результаті вихідну сполуку. Проліки можуть включати, наприклад, сполуки за винаходом, в яких карбоксильна кислотна група зв'язана з будь-якою групою, яка при введенні пацієнтові віддеплюється з утворенням карбоксильної кислотної групи. Таким чином, типові приклади проліків включають (але не обмежені цим) фосфонатні, карбаматні, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні сполук за винаходом з карбоксильними кислотними функціональними групами.
Сполуки за винаходом здатні утворювати адитивні солі основ. Такі солі можуть утворитися при взаємодії з придатною основою, необов'язково у придатному розчиннику, такому як органічний розчинник, з отриманням солі, яку можна виділити кристалізацією і фільтруванням.
Сполуки за винаходом також здатні утворювати адитивні солі кислот. Такі солі можуть утворитися при взаємодії з придатною кислотою, необов'язково у придатному розчиннику, такому як органічний розчинник, з отриманням солі, яку можна виділити кристалізацією і фільтруванням.
Зрозуміло, що приведені тут посилання на сполуки формули (І) та їх солі охоплюють сполуки формули (І) у вигляді вільних основ, вільних кислот або їх солей, наприклад, у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Таким чином, в одному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (І) у вигляді вільних основ. В іншому варіанті винахід стосується сполук формули (І) у вигляді вільних кислот. В іншому варіанті винахід стосується сполук формули (І) та їх солей. Ще в одному варіанті винахід стосується сполук формули (1) і їх фармацевтично прийнятних солей.
Оскільки солі сполуки за винаходом потенційно застосовні в медицині, береться до уваги, що солі мають бути фармацевтично прийнятними. Використовуване тут вираження «фармацевтично прийнятні солі» стосується солей, які зберігають бажану біологічну активність даної сполуки і демонструють мінімальний несприятливий токсикологічний ефект.
Фармацевтично прийнятні солі будуть очевидні для фахівців у даній галузі і включають солі, описані в роботі (Вегде, У. Ріагт. зЗсі., 1977, 66, 1-19).
Фармацевтично прийнятні солі основ включають, але не обмежені цим, солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію ї калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і бо магнію, і солі з органічними основами, у тому числі солі первинних, вторинних і третинних амінів, таких як трет-бутиламін, циклогексиламін, диметиламін, триметиламін, діетилтриамін, 2- аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол (ТКІ5), етаноламін і М-метил-О-глюкамін.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі основ включають, але не обмежені цим, солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, і солі з органічними основами, у тому числі солі первинних, вторинних і третинних амінів, таких як трет-бутиламін, циклогексиламін, диметиламін, триметиламін, діетилтриамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол (ТКІ5), етаноламін, холін і М-метил-О- глюкамін.
Фармацевтично прийнятні солі кислот включають, але не обмежені цим, гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, пара-аміносаліцилат, гліколат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, танат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глютамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), пара-амінобензолсульфонат, пара-толуолсульфонат (тозилат), нафталін-2-сульфонат, етандисульфонат і 2,5-дигідроксибензоат.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі кислот включають, але не обмежені цим, гідрохлорид, гідробромід, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксіацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, пара-аміносаліцилат, гліколат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, манделат, танат, форміат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глютамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), пара-амінобензолсульфонат, пара-толуолсульфонат (тозилат), нафталін-2-сульфонат, етандисульфонат і 2,5-дигідроксибензоат.
У одному варіанті здійснення сіль є фармацевтично прийнятною сіллю.
Зо У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль являє собою етаноламін сіль.
Деякі сполуки за винаходом здатні існувати у вигляді стереоїзомерних форм. Зрозуміло, що винахід охоплює всі геометричні й оптичні ізомери цих сполук і їх суміші, включаючи рацемати.
Різні стереоїзомерні форми можна відокремити одну від іншої способами, відомими в даній галузі (наприклад, розділенням методом хіральної ВЕРХ) або будь-який даний стереоізомер можна отримати стереоспецифічним або асиметричним синтезом. Винахід також поширюється на будь-які таутомерні форми і їх суміші.
Деякі сполуки за винаходом можуть містити асиметричний центр (що також позначається як хіральний центр) і, отже, можуть існувати у вигляді індивідуальних енантіомерів або їх сумішей.
Якщо стереохімія хірального центру, що присутній у формулі (І) або в будь-якій проілюстрованій тут хімічній структурі, не визначена, то передбачається, що структура охоплює будь-який стереоізомер і всі їх суміші. Таким чином, сполуки, що відповідають формулі (І) ії містять один або більше хіральних центрів, можна застосовувати у вигляді рацемічних модифікацій, що включають рацемічні суміші і рацемати, енантіомерно-збагачених сумішей або у вигляді енантіомерно-чистих індивідуальних стереоізомерів.
Індивідуальні стереоізомери сполук, що відповідають формулі (І), які містять один або більш асиметричних центрів, можна розділити способами, відомими фахівцям у даній галузі.
Наприклад, таке розділення можна виконати за допомогою (1) отримання діастереоіїзомерних солей, комплексів або інших похідних; (2) селективної взаємодії із стереоїзомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментативного окислення або відновлення; або (3) газорідинної або рідинної хроматографії у хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носієві, такому як діоксид кремнію із зв'язаним хіральним лігандом, або у присутності хірального розчинника.
Зрозуміло, що бажаний стереоізомер перетворять в іншу хімічну сполуку за одній з описаних вище методик розділення, далі потрібна стадія вивільнення бажаної форми. В іншому випадку, можна синтезувати специфічні стереоїзомери за допомогою асиметричного синтезу, використовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або конвертуючи один енантіомер в іншій асиметричним перетворенням.
У одному аспекті забезпечено сполуку формули (І) де Е2 не є Н, і де енантіомер (К) присутній при енантіомерному надлишку більше 9095 («ее»).
У одному варіанті здійснення енантіомер (К) присутній при більше ніж 9095 ее. бо У одному варіанті здійснення енантіомер (К) присутній при більше ніж 9995 ее.
Винахід включає в свій обсяг всі можливі стехіометричні і нестехіометричні форми солей сполук формули (1).
Деякі сполуки за винаходом можуть існувати у вигляді сольватів. Використовуваний тут термін «сольват» стосується комплексу різної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною (у цьому винаході сполукою формули (І) або її солями) і розчинником. Такі розчинники для мети винаходу можуть не бути перешкодою біологічної активності розчиненої речовини. Приклади придатних розчинників включають воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Якщо використовуваним розчинником є вода, то сольват можна позначати як гідрат.
Крім того, зрозуміло, що деякі сполуки за винаходом, які існують у кристалічному вигляді, у тому числі їх різні сольвати, можуть демонструвати поліморфізм (тобто здатність існувати у вигляді різних кристалічних структур). Ці різні кристалічні форми зазвичай відомі як «поліморфи». Винахід включає такі поліморфи. Поліморфи мають однаковий хімічний склад, але різну упаковку, геометричне розташування та інші описові властивості кристалічного твердого стану. Отже, поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі як форма, щільність, твердість, деформованість, стабільність і розчинність. Поліморфи зазвичай демонструють різні температури плавлення, ІЧ спектр і картини рентгенівської порошкової дифракції, що можна використовувати для ідентифікації. Зрозуміло, що різні поліморфи можна отримати, наприклад, змінюючи або регулюючи умови реакції або реагенти, використовувані для отримання сполуки. Наприклад, можна отримати поліморфи, змінюючи температуру, тиск або розчинник. Крім того, за деяких умов один поліморф може спонтанно конвертуватися в інший поліморф.
Сполуки формули (І) і їх солі можуть бути ізотопно-міченими і як такі бути ідентичні сполукам за винаходом, але мати один або декілька атомів, заміщених атомом, що має масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що найчастіше виявляється в природі.
Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, фтору, такі як ЗН, "С, 7190 їі 8г,. Такі ізотопно-мічені сполуки придатні для досліджень розподілу ліків та/"або субстрату в тканині. Наприклад, ізотопи "С і 8Е особливо корисні для РЕТ (позитрон-емісійної томографії). РЕТ придатна для томографії головного мозку.
Ізотопно-мічені сполуки за винаходом зазвичай можна отримати, виконуючи процедури,
Зо розкриті нижче, заміщаючи реагент, не мічений ізотопом, легкодоступним ізотопно-міченим реагентом.
Скорочення конц. концентрований дхмМ дихлорметан
РЕАО діетилазодикарбоксилат
ДМФА М,М-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ЕБІ іонізація електророзпиленням год годинаси)
НЕРЕ5 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХМС рідинна хроматографія-мас-спекторметрію месм ацетонітрил
ХВ. хвилини мл мілілітр
М5/мезил метансульфоніл
ЯМР ядерний магнітний резонанс в-св5 (8)-3,3-дифеніл-1-метилпіролідино(|1,2-с|-1,3,2-оксазаборол
ВТ кімнатна температура
ВІ час утримування віщо) надкритична рідинна хроматографія тгФ тетрагідрофуран тФо трифтороцтова кислота
ТАБ 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол
Отримання сполук
Сполуки за винаходом (де В' і В: такі, як визначено тут раніше) можна синтезувати в основному за схемою реакції 1, обробляючи етил 3-(5-хлор-б6-гідроксибензо|д|ізоксазол-3- іл)упропаноат (Ша) (сполука формули (І), де А означає етил) або метил 3-(5-хлор-6- гідроксибензо|д|ізоксазол-З-іл)упропаноат (ПІБ) (сполука формули (ЇЇ) де А означає метил) мезилатом СН(В)(В2ОМ5 формули (ІМ) у відсутність зв'язуючих реагентів або спиртом
СН(А)(В2ОН формули (М) у присутності зв'язуючих реагентів з подальшим обмиленням або гідролізом, опосередкованим кислотою, результуючого складного ефіру формули (І). в! 2 2 і 2 но Шк Шк МОН ньо, ву о, Оме (М о о пежюннюо. о о сте СК --- ЛСОУ с з, М 709 й й
СеСОУ МесМ тс с
Що; | (З (В) в ОК б ок б он (Нау К х етил
НУ: В х метил ї мо) або до Ше й | хи пОонньО, ія
С о, он (М) о о текюнно, о о 2 ян і нн (4
СІ ОЕАВ, РН, ТІ Ф Фі м й с с дб - т ав й ; () а ов Н (9) б ок т о (Нау А х етил пн ВК: метил
Схема реакції 1
Алкіл /3-(5-хлор-6-гідроксибензо|д|ізоксазол-З-ілупропаноати формули (11) можна синтезувати в основному за схемами реакцій 2 і 3, виходячи з 4-хлоррезорцинолу.
Ме»ЗО»,
НО А. он АСОН.ВК.ОЄЬ, но он КСО, анетон, о он
ДЯ -е-- - же юЮО и си ст ви о (6)
Діетипкарбонат,
МаМотолуєть Мньон.неї о 100 -1207с о | зи о мавЮНО З | й. о НВО», КОН, нн ра Інни дей п етттттявя си кип'ятіння С Су 0 Кип'ятіння із зворотним - із зворотним он колодипьником хоподильником он іо; АНА. ТТГ Ф, - ; пУкх ра о 4. з - МС, ЕБМ, ДХМ
В; ое0-8т во; дос-кт шк З Оу . пи ! нин ! а ДО огмавни БЮН. сб Я сю
Тв.
ОК М он ОМ
МасМмДмМСО, оо масн, ньо, -о 100 ес щ То у ЕН, 7 ще НоБО,. ОН, тя пд птн нн ро у пев ст є кип'ятіння сі де-й хип'ятіння й їз зворотним із зворотним хоподильником хопаодильником
См он о - его, АІС ДХМ, но о, сі до сткиНянННЯ 2 із зворотним сі холодильником У. і ОБ (Ша) б ОБ
Схема реакції 2 о
КІ но ОН о Ммео; 9 о. 00009 о о ві КСО», ацетон АІС й сі сі З. СІ Он о о он восьмеоно 29 сь о о май АісьуШОУ о пт і р! й, 16 год. с о 7 СснУсМ, 80 сі от а о
СьНнеМ, ЕН оо ОН о ТО5НеМ Ас, З о
Ї інн іні ніна щі і ж х,
МНН о7 Є лю Й;
Ко у
ІФ) о
АІСІз, ДХМ но о пчааачіечатечочічатечочічачечоченчіччачечочіччачечочаччачечоченечон фін ж
М фі А " ( (НЕ . о
І:
Схема реакції З
Мезилат СН(А"ХА2ОМ» формули (ІМ) можна синтезувати з рацемічного спирту формули (М), отримуваного відновленням альдегіду або кетону формули (МІ), головним чином за схемою реакції 4 (з отриманням рацемічного активованого спирту) або з хірального спирту формули (М), отримуваного хіральною дедукцією кетону формули (МІ) головним чином за схемою реакції 5 (з отриманням хірально збагаченого активованого спирту) п | М5СІ,євМ, ДХМ ше
Ша відновлення в! ді пес ка о т ОМ
ОН
(М) У (М)
Схема реакції 4 ді од» 0 В-СВ5, ВНз.Ме»в, ТГФ Месії, ЕвМ, ДХМ вв мій - Й « Р А АА ----яьь (нки о т г 6) й ОМ5 (М) (м (М)
А РН в-св5 - пк
М, в-о ме
Схема реакції 5
У інший спосіб, мезилат формули (ІМ) можна синтезувати в основному за схемою реакції 6 з карбонової кислоти формули (ЇХ). Обробка карбонової кислоти формули (ЇХ) М,О- диметилгідроксиламіном у присутності придатних зв'язуючих агентів, наприклад, НОВТ і ЕОСІ із отриманням аміду Вайнреба формули (МІЇ) і подальша обробка реагентом Гріньяра формули (МІ) дає кетон формули (МІ). Відновлення кетону формули (МІ) придатним відновником, наприклад, боргідридом натрію (МаВн»е) дає ахіральний спирт (М), який можна необов'язково активувати, наприклад, переводячи в мезилат формули (ІМ) за допомогою введення придатної активуючої групи, наприклад, мезилатною обробкою активуючим агентом, наприклад, обробкою мезилхлоридом (М5СІ) у придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані (ДХМ), використовуючи придатну основу, наприклад, триетиламін (Еї:зМ) при придатній температурі, наприклад, при температурі довкілля.
ОМ | ЕМВ (МІ), вхоон ------ж- ВМ М дм ТГФ в ИВ й ДМФА, п Вій -- о о о (хх) (МІ) (М) мавн,, меОн, 1 ро МВС ЕВМ, з о М: ДХМ, п ов 50 С т ту -----
Он ОМ5 (М) (ІМ)
Схема реакції 6
У інший спосіб, мезилат формули (ІМ) можна синтезувати головним чином за схемою реакції 7 за допомогою обробки ціаносполуки формули (Х) реагентом Гріньяра формули (МІ!) у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ при придатній температурі, наприклад, 02С, отримуючи кетон або альдегід формули (МІ).
Відновлення альдегіду або кетону формули (МІ) в ахіральних умовах, наприклад, використовуючи боргідрид натрію (МавВНа) у придатному розчиннику, наприклад, метанолі (Мен), дає ахіральний спирт формули (М).
Відновлення кетону формули (МІ) (Ко? не є Н) у хіральних умовах, наприклад, використовуючи (К)-3,3-дифеніл-1-метилпіролідино|1,2-с|-1,3,2-оксазаборол (К-СВ5) і боран- диметилсульфід у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, дає хіральний спирт (МА).
Ахіральний спирт формули (М) або хіральний спирт формули (МА) можна необов'язково активувати, наприклад, переводячи у відповідний мезилат формули (ІМ) або формули (МА) за допомогою введення придатної активуючої групи, наприклад, мезилатною обробкою активуючим агентом, наприклад, обробкою мезилхлоридом (М5СІ) у придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані (ДХМ), використовуючи придатну основу, наприклад, триетиламін
(ЕвМ) при придатній температурі, наприклад, температурі довкілля.
В"МаВг (МІ), ТТ Ф, 0 Ммавняь, М5СІ, ЕМ, 1 е 1 в? Меон, п ву в? в ов?
КС (9; Кк Кк вп, ДХМ, гі, ж сх -А---3-- ВІЙ - 565656 -«-- З ту я ь о Он ОМ5 (хю (МІ) (М (ІМ)
Н Рі | В-СВ5, ВН. » Ме»5, ТГФ, в-св5 - С ц
М
5-0
В ме М8СІ, ЕВМ, о вки ДХМ, пт, й (5) ОН ОМ5 (МА) (МА)
Схема реакції 7
Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що може бути необхідно ввести захист деяких реактивних замісників під час деяких з описаних вище процедур. Можна застосовувати стандартні методики введення і видалення захисту, наприклад, методики, описані в роботі Сгеепе Т.М. «Ргоїесіїме дгоорб5 іп огдапіс 5упіпебі5, Мем/ мМогКк, УМієу (1981)». Наприклад, первинні аміни можна забезпечити захистом у вигляді фталімідних, трифторацетильних, бензильних, трет- бутилоксикарбонільних, бензилоксикарбонільних або тритильних похідних. Карбоксильні кислотні групи можна забезпечити захистом у вигляді складних ефірів. Альдегідні або кетонні групи можна забезпечити захистом у вигляді ацеталів, кеталів, тіоацеталів або тіокеталів.
Видалення захисту з таких груп виконують, застосовуючи загальноприйняті методики, добре відомі в даній галузі. Наприклад, такі захисні групи як трет-бутилоксикарбоніл можна видалити, використовуючи кислоту, таку як соляна або трифтороцтова кислота, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, діетиловий ефір, 1,4-діоксан, ізопропанол або їх суміші.
Для будь-якого з описаних тут раніше взаємодій або процесів можна застосовувати загальноприйняті способи нагрівання й охолоджування, наприклад, масляні бані з регульованою температурою або нагрівальні блоки з регульованою температурою і льодосоляні бані, бані з сухим льодом/ацетоном. Можна застосовувати загальноприйняті способи виділення, наприклад, екстракція з або у воду або неводні розчинники. Можна застосовувати загальноприйняті способи сушки органічних розчинників, розчинів або екстрактів, такі як струшування з безводним сульфатом магнію або безводним сульфатом натрію, або пропускання через гідрофобну фриту. Якщо потрібно, можна застосовувати загальноприйняті способи очищення, наприклад, кристалізацію і хроматографію, наприклад, хроматографію на діоксиді кремнію або хроматографію з оберненою фазою. Кристалізацію можна проводити, використовуючи загальноприйняті розчинники, такі як етилацетат, метанол, етанол, бутанол або їх водні суміші. Зрозуміло, що конкретні часи й температури взаємодії зазвичай можна визначити, застосовуючи методики стеження за реакцією, наприклад, тонкошарову
Зо хроматографію та РХМС.
Загальні способи
Якщо не вказане інше, вихідні матеріали є комерційно доступними. Всі розчинники й комерційні реагенти мають лабораторну міру чистоти і використовуються, як прийнято.
Якщо представлені діастереомери і розглядається лише відносна стереохімія, або якщо представлений енантіомер і абсолютна стереохімія невідома, то для позначення зв'язку використовують жирні або заштриховані прямі символи (тат!) В іншому випадку, якщо представлені діастереомери і розглядається лише відносна стереохімія, або якщо представлений енантіомер і абсолютна стереохімія невідома, використання позначення «ог1і» на хіральному центрі означає, що абсолютна стереохімія конкретної сполуки невідома, тобто сполука, яка зображена, може являти собою або К енантіомер, або 5 енантіомер. Якщо абсолютна стереохімія відома і сполука являє собою окремий енантіомер, то використовують відповідний жирний або заштрихований клиноподібний символ (--2/--""н), не використовуючи «ог» на хіральному центрі.
Аналітичні методи
Методи РХМС
Колонка: Асдийу ВЕН С18 (50 ммх2,1 мм, 1,7 мкм)
А Рухлива фаза: А: 0,195 мурашина кислота у воді; В: 0,195 мурашина кислота в МеСМ
Час (хв) /958: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 42/35, 4,5/3
Температура колонки: 3520
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв
Колонка: Асдийу ВЕН С18 (50 ммх2,1 мм, 1,7 мкм)
Рухлива фаза: А: 0,195 мурашина кислота у воді; В: 0,195 мурашина кислота в МесСМ
Час (хв) /95В: 0/3, 1,5/100, 1,9/100, 2/3.
Температура колонки: 4020
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Колонка: Х Вгідде С18 (50 ммх4,6 мм, 2,5 мкм) с Рухлива фаза: С: Месм; р: 5 мм ацетат амонію у воді
Час (хв) /950: 0/5, 0,5/5, 1/15, 3,3/98, 5,2/98, 5,5/5, 6/5.
Температура колонки: 3520
Швидкість потоку: 1,3 мл/хв
Колонка: Х Вгідде С18 (50 ммх4,6 мм, 2,5 мкм)
Рухлива фаза: А: 5 мМ бікарбонат амонію у воді (рН-10); В: месм
Час (хв) /95В: 0/5, 0,5/5, 1/15, 3,3/98, 52/98, 5,5/5, 6/5.
Температура колонки: 3520
Швидкість потоку: 1,3 мл/хв
Колонка: Асдийу ВЕН С18 (100 ммх2,1 мм, 1,7 мкм)
Е Рухлива фаза: А: 0,195 ТФО у воді; В: 0,195 ТФО в МесМ
Час (хв) /95В: 0/2, 8,5/99, 9,5/99, 9,6/2, 10,5/2, 10,01/3.
Температура колонки: 5020
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
РХМС метод
Адіїепі 1200-6110
Таблиця сигналів: сигнал А: 214 нм, сигнал В: 254 нм;
Температура колонки: 4020
Колонка: НАГО С18 4,6х50 мм, 2,7 мкм.
Розчинник А: НО 0,00 хв: дя Зо В: 9,ь (0,195 мурашина кислота) 200 хв: м 5,Ое В: 35,0 п
Розчинник В: СНЗСМ ; хв: 5,0 ї : 35,0 озитив. (0,195 мурашина кислота) 2,01 хв: А: 95,095 В: 5,090 ' 2,50 хв: А: 95,095 В: 5,090
Метод ВЕРХ
Колонка: ХВгідде С18 (150 ммх4,6 мм, 3,5 мкм)
Рухлива фаза: А: 10 мм ацетат амонію у воді; В: 10095 МесСмМ
Е Час (хв) /95В: 0/5, 1,5/5, 3З/15, 7/55, 10/95, 14/95, 17/5, 20/5.
Температура колонки: 3520
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Розчинник: 70:30 (МеСМ:НгО
Метод хіральної 5ЕС
Колонка: СНІКАГ РАК ІА (250 ммх4,6 мм, 5 мкм) с Елюент: А: СО2-6090; В: метанол--4090;
Зворотний тиск: 10 МПа;
Температура: 2626
Швидкість потоку: 4 г/хв
Колонка: СНІКАГ РАК АБ-Н (250 ммх4,6 мм, 5 мкм)
Н Елюент: А: СО2-60905; В: 0,596 ОЕА в метанолі-409б5;
Зворотний тиск: 10 МПа;
Температура: 2626
Швидкість потоку: 5 г/хв
Дані хіральної ЕС
Приклад Хіральна Енантіомер-ний Метод
Мо чистота(9Уо Час утримування (хв.) надлишок (95 ее хіральної ЗЕС 99,99 99,99 99,35 99,49 16,61 99,31
Й578 | 99,82 99,64 78 | 99,90 12,81 99,81 99,95 99,90 99,50 99,00 99,02 98,66 98,44 97,81
Назви проміжних продуктів і приклади отримані з використанням програми привласнення назв сполукам у рамках «СпетВіоОгам ОГпга м12» або, в іншому випадку, з використанням «АСО
Мате Рго 6.02».
Проміжні продукти
Проміжний продукт 1: 1-(5-хлор-2,4-дигідроксифеніл)етанон но ОН 16)
До перемішуваного розчину 4-хлоррезорцинолу (30,0 г, 208,3 ммоль) у комплексі трифторид бору-діетиловий ефір (150 мл) додають по краплі крижану оцтову кислоту (20 мл) при 020.
Реакційну суміш нагрівають до 80202 і витримують протягом 2 днів. Після повного витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш охолоджують, виливають в 1095 водний розчин ацетату натрію і перемішують протягом 1 год. Осаджену тверду речовину відфільтровують, сушать у вакуумі протягом 1 год, промивають діетиловим ефіром і сушать у вакуумі, отримуючи 1-(5- хлор-2,4-дигідроксифеніл)етанон (18,0 г, 4795) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 12,32 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 2,55 (с,
ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 185/187 (М-НІ; ВІ-1,83 хв; метод А.
Проміжний продукт Та (альтернативне отримання проміжного продукту 1): 1-(5-хлор-2,4- дигідроксифеніл)етанон щі) он
Га!
До перемішуваного розчину 4-хлоррезорцинолу (1,0 кг, 6,92 моль) у комплексі трифторид бору-діетиловий ефір (4 л) додають крижану оцтову кислоту (411 мл). Реакційну суміш нагрівають при 8022 при перемішуванні протягом 2 днів. Після повного витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш охолоджують до 020, виливають в 1095 водний розчин ацетату натрію і перемішують протягом 12 год. Осаджену тверду речовину відділяють фільтруванням, промивають діетиловим ефіром (100 мл) і сушать у вакуумі (-44 год), отримуючи 1-(5-хлор-2,4- дигідроксифеніл)етанон (860 г, 6695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз): б 12,46 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 2,56 (с, ЗН);
РХМС (ЕБІ): т/2 185/187 (М-НІ; ВІ-2,80 хв; метод б.
Проміжний продукт 2: 1-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон ро) он
СІ
0)
До перемішуваного розчину 1-(5-хлор-2,4-дигідроксифеніл)етанону (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 1) (6,0 г, 32,2 ммоль) в ацетоні (100 мл) додають карбонат калію (5,11 г, 37,0 ммоль) і витримують при КТ протягом 10 хв. До цієї суміші додають диметилсульфат (3,07 мл, 32,2 ммоль) і дозволяють перемішуватися при КТ протягом 2 днів.
Після повного витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який очищають колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш), використовуючи 3905 етилацетат у петролейному ефірі, і отримуючи 1-(5-хлор-2-гідрокси-4- метоксифеніл)етанон (4,20 г, 6595) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): б 12,65 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН);
РХМС (Е5БІ): т/2 199 /201 ІМ-НІ; ВІ-1,05 хв; метод В.
Проміжний продукт 2а (альтернативне отримання проміжного продукту 2) 1-(5-хлор-2- гідрокси-4-метоксифеніл)етанон ро) он
СІ о
До перемішуваного розчину 1-(5-хлор-2,4-дигідроксифеніл)етанону (наприклад, отриманого
Зо як для проміжного продукту Та) (860 г, 4,61 моль) в ацетоні (5 л) додають карбонат калію (763 г, 5,53 моль) і диметилсульфат (446 мл, 4,61 моль) при 02С і дозволяють перемішуватися при КТ протягом 2 днів. Після витрачання вихідного матеріалу реакційний розчин фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають, розтираючи в 1095 ДХМ у гексані (1,5 л; перемішують протягом 1 год при 1022). Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають гексаном і сушать у вакуумі, отримуючи 1-(5-хлор-2-гідрокси-4- метоксифеніл)етанон (800 г, 8695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,52 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 2,58 (с,
ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 199/201|М-НІ; ВІ-3,62 хв; метод 0.
Проміжний продукт 3: б-хлор-4-гідрокси-7-метокси-2Н-хромен-2-он ро) 0. 0 с й он
До перемішуваного розчину гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі; 7,4 г, 187 ммоль) у толуолі (300 мл) додають розчин 1-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанону (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 2) (13,0 г, 65 ммоль) у толуолі (200 мл). Через 30 хв додають дієтилкарбонат (15,3 г, 130 ммоль) і нагрівають до 1202С протягом 2 днів. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують етилацетатом.
Відокремлений водний шар підкисляють розбавленим розчином соляної кислоти до рнН-а.
Осаджену тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи б-хлор-4-гідрокси-7- метокси-2Н-хромен-2-он (9,0 г, 6195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 12,56 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,95 (с,
ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 227/229 МУ; НІ-0,85 хв; метод В.
Проміжний продукт За (альтернативне отримання проміжного продукту 3): б-хлор-4-гідрокси- 7-метокси-2Н-хромен-2-он ро) 0. 0 сі й он
До перемішуваного розчину гідриду натрію (6095 у мінеральному маслі; 246,5 г, 6,16 моль) у толуолі (1 л) додають розчин 1-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанону (наприклад, отриманого як для проміжного продукту га) (300 г, 1,49 моль) у толуолі (1 л) в інертній атмосфері. Через 30 хв при 1090 додають діетилкарбонат (292 мл, 2,41 моль) при 10260.
Реакційну суміш нагрівають і перемішують при 1002 протягом 24 год. Після завершення взаємодії розчин залишають охолоджуватися до ВТ, розбавляють крижаною водою і підкисляють бМ водною соляною кислотою (до рН-г2). Осаджену тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи б-хлор-4-гідрокси-7-метокси-2Н-хромен-2-он (300 г, 8895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 12,60 (ш.с, 1Н; 020 в обміні), 7,76 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН); РХМС (Е51І): т/2 227/279 |М'УЇ; ВІ-1,93 хв; метод А.
Проміжний продукт 4: 2-(5-хлор-6б-метоксибензо|дч|ізоксазол-З-іл)уоцтова кислота ре, о
І
СІ о ов он
До свіжоприготованого розчину етилату натрію в етанолі (3,05 г металевого натрію, розчиненого в етанолі (200 мл)) додають гідроксиламін гідрохлорид (9,1 г, 131,1 ммоль) і 6- хлор-4-гідрокси-7-метокси-2Н-хромен-2-он (наприклад, отриманий як для проміжного продукту
З) (3,0 г, 13,2 ммоль) в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішують і нагрівають при
Зо кипінні із зворотним холодильником (9523) протягом б днів. Після завершення конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляють водою, промивають етилацетатом і потім підкисляють розбавленим розчином соляної кислоти (до рН-1). Осаджену тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі, отримуючи 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д4|ізоксазол-З-іл)уоцтову кислоту (2,0 г, 6295) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 12,91 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,97 (с, ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 242/244 |М'У); ВІ-1,82 хв; метод А.
Проміжний продукт 4а (альтернативне отримання проміжного продукту 4): 2-(5-хлор-6- метоксибензо|ч|ізоксазол-З-іл)уоцтова кислота ре, о
І
СІ о он
До перемішуваного розчину гідроксиламінгідрохлориду (143 г, 2,20 моль) в етанолі (1,5 л) додають етилат натрію (150 г, 2,20 моль) при 0-102С в інертній атмосфері. До цієї суміші додають б-хлор-4-гідрокси-7-метокси-2Н-хромен-2-он (наприклад, отриманий як для проміжного продукту За) (100 г, 441,3 ммоль) при тій же температурі. Реакційну суміш нагрівають при -8026 і перемішують протягом 16 год. Після завершення конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляють водою. Отриманий розчин підкисляють 2М соляною кислотою (до рН-2) і перемішують протягом 1 год. Осаджену тверду речовину відфільтровують і сушать у вакуумі (-4 год), отримуючи 2-(5-хлор-6- метоксибензої|ч|ізоксазол-З-іл)уоцтову кислоту (60 г, 5695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,85 (с, 1Н; 020 в обміні), 7,95 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,97 (с, ЗН); РХМС (Е51І): т/2 242/244 |МАНУ); ВІ-2,24 хв; метод 0.
Проміжний продукт 5: метил 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д4|ізоксазол-3- іл)уацетат рові (94 рі «АК,
ОМе
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-іл)оцтової кислоти (наприклад, отриманої як для проміжного продукту 4) (2,0 г, 8,2 ммоль) у метанолі (100 мл) додають розчин концентрованої сірчаної кислоти (2 мл) у метанолі (100 мл) при НТ, нагрівають до кипіння із зворотним холодильником і потім витримують протягом 4 год. Після повного витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Отриманий залишок нейтралізують насиченим водним розчином МаНСОз та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, отримуючи метил 2-(5-хлор-б-метоксибензо|ч|ізоксазол-3- іл)ацетат (2,0 г, 95905) у вигляді коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз»): б 7,69 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 3,99 (м, 5Н), 3,77 (с, ЗН); РХМС (ЕЗ51І): т/2 256/258 |МУ); НІ-2,15 хв; метод А.
Проміжний продукт 6: 2-(5-хлор-6б-метоксибензо|дч|ізоксазол-З-іл/уетанол ро, (од
М й ов он
До перемішуваного розчину літійалюмінійгідриду (15,6 мл, 1М розчину в ТГФ) додають розчин метил 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З3-іл)іацетату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 5) (2,0 г, 7,8 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 020. Реакційній суміші дають нагрітися до ВТ і перемішують протягом 4 год. Після повного витрачання вихідного матеріалу
Зо реакційну суміш гасять етилацетатом, а потім водним розчином сульфату натрію протягом 30 хв. Отриману гетерогенну суміш фільтрують через набивку з Сеїйетм, Органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску.
Сирий продукт очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), використовуючи 25956 етилацетат упетролейному ефірі й отримуючи 2-(5-хлор-6- 35 метоксибензо|ч|ізоксазол-З-іл)етанол (0,8 г, 4495) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 8,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,86 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н; 020 в обмене), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (тд, 9У-6,4, 5,3 Гц, 2Н), 3,06 (т, У-6,4 Гц, 2Н); РХМС (ЕІ): т/2 228/230 МАН); 94 195; ВІ-2,94 хв; метод 0.
Проміжний продукт ба (альтернативне отримання проміжного продукту 6): 2-(5-хлор-6- 40 метоксибензої|ч|ізоксазол-З-іл/уетанол ї-О о,
М
СІ он
До перемішуваного розчину етил 2-(5-хлор-6-метоксибензо|Ч|ізоксазол-3- іл)ацетату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 14) (60 г, 223 ммоль) в етанолі (1,3 л) і ТГФ
(300 мл) додають боргідрид натрію (16,87 г, 446 ммоль) при 02С в інертній атмосфері. Реакційну суміш нагрівають при 60-702С протягом 4 год. Після повного витрачання вихідного матеріалу леткі речовини видаляють при зниженому тиску, отримуючи залишок. Залишок розбавляють крижаною водою та екстрагують етилацетатом (3х500 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який очищають, розтираючи в пентані і гексані та отримуючи 2-(5-хлор-б-метоксибензо|дч|ізоксазол-З3-іл)уетанол (44,3 г, 8895) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,85 (т, 9-5,3 Гц, 1Н; 020 в обмене), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (тд, 9У-6,3, 5,1 Гц, 2Н), 3,06 (т, У-6,3 Гц, 2Н); РХМС (ЕІ): т/2 228/230 |М-АНУ);
ВІ-3,31 хв; метод 0.
Проміжний продукт 7: 2-(5-хлор-б-метоксибензо|дч|ізоксазол-3-іл)уетил метансульфонат - (94 рі,
ОоМ5
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|да|ізоксазол-З-іл)етанолу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 6) (0,8 г, 3,5 ммоль) у ДХМ (60 мл) додають мезилхлорид (0,32 мл, 4,2 ммоль) і триетиламін (1,82 мл, 14,0 ммоль) при 020. Реакційній суміші дають нагрітися до НТ і перемішують протягом 16 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою. Органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, отримуючи 2-(5-хлор-6- метоксибензоїа|ізоксазол-З3-іл)етил метансульфонат (1,0 г, сирий продукт) у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку відразу беруть для наступної взаємодії без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,11 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,61 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,40 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,16 (с, ЗН).
Проміжний продукт 7а (альтернативне отримання проміжного продукту 7): 2-(5-хлор-6- метоксибензої|ч|ізоксазол-3-іл)/етил метансульфонат й-0КО (од
І вай
ОоМ5
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|да|ізоксазол-З-іл)етанолу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту ба) (44,3 г, 195,1 ммоль) у ДХМ (520 мл) додають триетиламін (78,8 г, 780,6 ммоль) і мезилхлорид (44.4 г, 390,3 ммоль) при 020. Реакційну суміш перемішують протягом 16 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт, який очищають, розтираючи в огексані й отримуючи / 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-іл)етил метансульфонат (54 г, 9095) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,09 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 4,61 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,41 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,16 (с, ЗН); РХМС (Е5І): т/2 306/308 (М-ААНУЇ; ВІ-3,27 хв; метод 0.
Проміжний продукт 8: 3-(5-хлор-б-метоксибензо|Ч|ізоксазол-3- ілупропаннітрил ро) о рі
СМ
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-ілуетил метансульфонату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 7) (1,0 г, 3,27 ммоль) у
ДМСО (100 мл) додають ціанід натрію (1,6 г, 32,7 ммоль) при КТ. Реакційну суміш нагрівають до
10020 ї перемішують протягом 2 год. Після витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш охолоджують і виливають у крижану воду (100 мл). Отриманий розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт промивають діетиловим ефіром, отримуючи 3-(5-хлор-6-метоксибензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропаннітрил (498 мг, 6495) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
РХМС (ЕБІ): т/2 237/239 МАН); ВІ-3,29 хв; метод б.
Проміжний продукт ва (альтернативне отримання проміжного продукту 8) 3-(5-хлор-6- метоксибензої|ч|ізоксазол-З-іл/упропаннітрил ра; (о й
СІ
СМ
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|ч|ізоксазол-З-іл)етил метансульфонату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 7а) (220 г, 721,3 ммоль) у
ДМСО (1,5 л) додають Масм (176,7 г, 3,606 моль) при КТ. Реакційну суміш нагрівають при 80260 протягом 4 год. Після витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш розбавляють крижаною водою та отриманий розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт промивають н-пентаном, отримуючи 3-(5-хлор-6-метоксибензо|д4|ізоксазол-З-іл)упропаннітрил (154 г, 9095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,11 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,30 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,03 (т, 9-7,2 Гц, 2Н); РХМС (ЕБІ): т/2 237|М-АНУЇ; ВІ-3,49 хв; метод 0.
Проміжний продукт 9: 3-(5-хлор-б-метоксибензо|дч|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота р, о о
СІ он (в)
До перемішуваного розчину 3-(5-хлор-б-метоксибензо|(|ізоксазол-3- іл)пропаннітрилу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 8) (600 мг, сирий продукт) в етанолі (10 мл) і воді (2 мл) додають гідроксид натрію (508 мг, 12,7 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляють водою та
Зо промивають етилацетатом. Водний шар підкисляють розбавленою соляною кислотою (до рнН-г) та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, отримуючи 3-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонову кислоту (500 мг, 7795) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 12,24 (ш.с, 1Н; 020 в обміні), 8,05 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,96 (с,
ЗН), 3,15 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н); РХМС (ЕІ): т/2 256/258 МАН); ВІ-1,92 хв; метод А.
Проміжний продукт 9а (альтернативне отримання проміжного продукту 9): 3-(5-хлор-6- метоксибензої|ч|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота ра о о
СІ он (в)
До перемішуваного розчину 3-(5-хлор-б-метоксибензо|(|ізоксазол-3- іл)пропаннітрилу
(наприклад, отриманого як для проміжного продукту ва) (154 г, 652,5 ммоль) в етанолі (1,4 л) додають розчин Маон (130,5 г, 3,262 моль) у воді (840 мл) при 020. Реакційну суміш нагрівають при 802С протягом 16 год. Після завершення взаємодії суміш випаровують при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляють крижаною водою і підкисляють розбавленою соляною кислотою (до рН-2). Отриманий розчин екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, отримуючи тверду речовину. Його розтирають у петролейному ефірі, отримуючи 3-(5-хлор-6- метоксибензої|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту (160 г, 9695) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,25 (с, 1Н; 020 в обміні), 8,05 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,96 (с,
ЗН), 3,15 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н); РХМС (ЕІ): т/2 256/258 ІМАНУ; ВІ-1,93 хв; метод А.
Проміжний продукт 10: етил 3-(5-хлор-6-метоксибензої|д4|ізоксазол-3- іл)упропаноат ра, о в
СІ
(щі о
До перемішуваного розчину 3-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти (наприклад, отриманої як для проміжного продукту 9) (400 мг, 1,56 ммоль) в етанолі (20 мл) додають конц. сірчану кислоту (2-3 крапель) і нагрівають при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок нейтралізують насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, отримуючи етил 3-(5-хлор-6-метоксибензо|а|ізоксазол-3-іл)упропаноат (435 мг, 9890) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСіз): б 7,66 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,17 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,23 (т, 9У-7,9 Гц, 2Н), 2,88 (т, У-7,9 Гц, 2Н), 1,26 (т, У-7,1 Гц, ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 284/286 |М--НУ);
ВІ-2,43 хв; метод А.
Проміжний продукт 10а (альтернативне отримання проміжного продукту 10): етил 3-(5-хлор- б-метоксибензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропаноат
Коо) у о
МО
СІ
(о) в)
До перемішуваного розчину 3-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонової кислоти (наприклад, отриманої як для проміжного продукту За) (160 г, 627,4 ммоль) в етанолі (1,6 л) додають по краплі конц. сірчану кислоту (160 мл) при 1020. Реакційну суміш нагрівають при кипінні їз зворотним холодильником протягом 4 год. Після завершення взаємодії суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок нейтралізують насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Осаджену тверду речовину відділяють фільтруванням і промивають петролейним ефіром, отримуючи етил 3-(5-хлор-6-метоксибензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропаноат (150 г, 84905) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,06 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,06 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,19 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,84 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 284/286
ІМААНЯ|; НІ-2,41 хв; метод А.
Проміжний продукт 11: етил 3-(5-хлор-6-гідроксибензоїч|ізоксазол-3- іл)упропаноат но о)
І
СІ ог (в)
До перемішуваного розчину етил 3-(5-хлор-6-метоксибензо|4а|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 10) (415 мг, 1,46 ммоль) у ДХМ (20 мл) додають по частинах безводний хлорид алюмінію (975 мг, 7,33 ммоль) при 020. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником і витримують протягом 16 год.
Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою (20 мл). Органічний шар відділяють, промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), використовуючи 2095 етилацетат у гексані як елюент та отримуючи етил 3-(5-хлор-6-гідроксибензо|д|ізоксазол-3-іл)упропаноат (338 мг, 8695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,12 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,06 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, У-7,1 Гц, ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 270/272
ІМААНЯ|; НІ-2,14 хв; метод А.
Проміжний продукт 11а (альтернативне отримання проміжного продукту 11): етил 3-(5-хлор- б-гідроксибензо|Чч|ізоксазол-З-ілупропаноат но о) //
СІ ог (в)
До перемішуваного розчину етил 3-(5-хлор-6-метоксибензо|4а|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту ба) (150 г, 528,7 ммоль) у ДХМ (2,5 л) додають по частинах хлорид алюмінію (351,5 г, 2643 ммоль) при 020. Реакційну суміш нагрівають при кипінні із зворотним холодильником протягом 16 год. Після завершення взаємодії суміш розбавляють водою. Органічний шар відділяють, промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Сиру тверду речовину промивають петролейним ефіром, отримуючи етил 3-(5-хлор-6- гідроксибензо|дч|ізоксазол-З3-іл)упропаноат (90 г, 6395) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО-ав): б 11,11 (с, 1Н; 020 в обміні), 7,97 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,06 (кв,
У-71 Гу, 2Н), 3,16 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 270/272 |МУ); НІ-2,40 хв; метод А.
Зо Проміжний продукт 12: (5)-1-(піридин-2-іл)уетил метансульфонат 4-7 в) М
ОМ5
До перемішуваного розчину (5)-1-(піридин-2-іл)етанолу (150 мг, 1,21 ммоль) у ДХМ (10 мл) додають триєтиламін (0,25 мл, 1,82 ммоль) і мезилхлорид (0,11 мл, 1,46 ммоль) при 020.
Реакційну суміш перемішують при 02 протягом 30 хв. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою та органічний шар відділяють. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, отримуючи (5)-1-(піридин-2-іл)етил метансульфонат (215 мг) у вигляді густої рідини, яку відразу беруть для наступної взаємодії без очищення.
Проміжний продукт 12а (альтернативне отримання проміжного продукту 12): (5)-1-(піридин- 2-іл)уетил метансульфонат
"т що 5) М
ОМ5
До перемішуваного розчину (5)-1-(піридин-2-іл)етанолу (35 г, 284,2 ммоль) у ДХМ (700 мл) додають триєтиламін (42,79 г, 423,6 ммоль) і мезилхлорид (36,2 г, 317,8 ммоль) при 020.
Реакційну суміш перемішують при ВТ протягом 2 год. Після завершення взаємодії реакційний розчин промивають насиченим сольовим розчином і органічну фазу випаровують при зниженому тиску, отримуючи (5)-1-(піридин-2-іл)етил метансульфонат (57 г, 9995) у вигляді рожевої рідини, яку відразу беруть для наступної взаємодії без очищення.
Проміжний продукт 13: (Н)-етил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-3- іл)упропаноат. са
Я С. (6) о, на
СІ
(Фі щі в)
До перемішуваного розчину етил 3-(5-хлор-б-гідроксибензо|Ч|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 11) (150 мг, 0,55 ммоль) у ДМФА (6 мл) додають карбонат калію (115 мг, 0,83 ммоль) і розчин (5)-1-(піридин-2-іл)/етил метансульфонату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 12) (168 мг, 0,83 ммоль) у ДМФА (6 мл) при
КТ. Реакційну суміш нагрівають при 602С протягом 12 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують етилацетатом (2х25 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), використовуючи 2095 етилацетат у гексані як елюент та отримуючи (К)-етил 3-(5-хлор-6-(1- (піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропаноат (180 мг, 8695) у вигляді масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,59 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,83 (тд, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт,
УТ, 1,1 Гу, 1), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (ддд, 97,7, 4,8, 1,1 Гу, 1Н), 5,77 (кв, У-6,3 Гц, 1Н), 4,06 (кв, 259-771 Гу, 2Н), 3,16 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,83 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9-6,3 Гц, ЗН), 1,15 (т, 9-71 Гц,
ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 375/377 |М-ААНУ); ВІ-2,50 хв; метод А.
Проміжний продукт 1За (альтернативне отримання проміжного продукту 13): (К)-етил 3-(5- хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропаноат
У п с
Ів) о, на
СІ
Ов
Коо) о
До перемішуваного розчину етил 3-(5-хлор-б-гідроксибензо|д|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 11а) (48 г, 177,9 ммоль) у ДМФА (800 мл) додають карбонат калію (61 г, 442 ммоль) і (5)-1-(піридин-2-іл)етил метансульфонат (наприклад, отриманий як для проміжного продукту 12а) (57 г, 283,5 ммоль) при 0-1020.
Реакційну суміш нагрівають при 75-802С протягом 16 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш розбавляють насиченим розчином хлориду амонію та екстрагують етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти випаровують при зниженому тиску. Сирий продукт очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи 1395 етилацетатом у петролейному ефірі та отримуючи (А)-етил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-
Зо ілуетокси)бензої|д|ізоксазол-З-іл)упропаноат (54 г, 8195) у вигляді блідо-жовтої напівтвердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 8,58 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,82 (тд, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 9У7,9,1,1 Гу, 1), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (ддд, 9У-7,7, 4,9, 1,1 Гу, 1Н), 5,76 (кв, У-6,4 Гц, 1Н), 4,04 (кв,
УТ Гц, 2Н), 3,16 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,81 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,14 (т, 9-71 Гу,
ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 375/377 М-АНУ; ВІ-2,51 хв; метод А.
Проміжний продукт 14: етил 2-(5-хлор-6-метоксибензої|д|ізоксазол-3- іл)уацетат й-О (о
А
«А ої
До перемішуваного розчину 2-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-З-іл)оцтової кислоти (наприклад, отриманої як для проміжного продукту 4а) (60 г, 248,3 ммоль) в етанолі (750 мл) додають по краплі конц. сірчану кислоту (60 мл) при 1020. Реакційну суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником і витримують протягом 2 год. Після повного витрачання вихідного матеріалу реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок нейтралізують насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, отримуючи етил 2-(5-хлор-б-метоксибензоїч|ізоксазол-3- іл)уацетат (60 г, 9095) у вигляді коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7,69 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,21 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,94 (с, 2Н), 1,26 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 270/272 |М.-АНЯ|; ВІ-2,37 хв; метод А.
Проміжний продукт 15: 1-хлор-2,4-диметоксибензол
Ор
СІ
До 4-хлоррезорцинолу (100 г, 691,8 ммоль) в ацетоні (1000 мл) додають карбонат калію (286,4 г, 2075,3 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додають диметилсульфат (500 мл), суміш нагрівають до 602С і перемішують протягом 16 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують, отримуючи 1-хлор-2,4-диметоксибензол у вигляді жовтого масла (124 г, сирий продукт).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 7,23 (с, 1Н), 6,51 (д, 9-2,7 ГЦ, 1Н), 6,43 (дд, 9У-8,7, 2,7 Гц, 1Н),
Коо) 3,88 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН)).
Проміжний продукт 16: 4-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)-4-оксобутанова кислота ло о о
СІ он о)
До 1-хлор-2,4-диметоксибензолу (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 15, 124 г, 691,8 ммоль) у ДХМ (1000 мл) додають сукциновий ангідрид (76,2 г, 760,98 ммоль) при 026. Додають хлорид алюмінію (120 г, 899,34 ммоль) також при 02С, реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 30 хв. Суміш виливають у воду з льодом (1000 мл), фільтрують і сушать, отримуючи 4-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)-4-оксобутанову кислоту у вигляді білої твердої речовини (127 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,40 хв, (МАНІ 273.
Проміжний продукт 17: метил 4-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)-4-оксобутаноат ро, од о
СІ о (в)
До 4-(5-хлор-24-диметоксифеніл)-4-оксобутанової кислоті (наприклад, отриманої як для проміжного продукту 16, 127 г, 465,7 ммоль) у МеонН (500 мл) додають тіонілхлорид (66,5 г, 558,8 ммоль) при 02б. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 16 год. Розчинник видаляють, додають до залишку воду (500 мл) і суміш екстрагують
ДХМ (500 млх3). Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію та очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (діоксид кремнію, 200-300 меш, 1000 г, елююють від суміші петролейний ефір/етилацетат 4:11 до ДХМ/Меон 100:1), отримуючи метил 4-(5-хлор-2,4- диметоксифеніл)-4-оксобутаноат у вигляді рожевої твердої речовини (120 4 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,54 хв, МАНІ 287.
Проміжний продукт 18: метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4-оксобутаноат ро он о сі о7 (в)
До метил 4-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)-4-оксобутаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 17, 120,4 г, 420 ммоль) у МесмМ (800 мл) додають йодид натрію (93,9 г, 630 ммоль) і хлорид алюмінію (56 г, 420 ммоль). Після додавання суміш виливають у воду з льодом (1000 мл) та екстрагують етилацетатом (600 млх4). Об'єднані органічні фази концентрують та очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі діоксид кремнію, 200-300 меш, 500 г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 511 до ДХМ/МеОнН 10011, отримуючи метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4-оксобутаноат у вигляді жовтої твердої речовини (95,3 г).
РХМС (метод І): Я -1,57 хв, МАНІ 273.
Проміжний продукт 19: метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4-(гідроксіїміно)бутаноат ро, Он о
СІ о
М. он
До метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4-оксобутаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 18, 95,3 г, 272,68 ммоль) у суміші піридин/меон (171, 500 мл), додають гідроксиламінгідрохлорид (72,6 г, 1044,6 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 10026 протягом 16 год. Розчинник видаляють, додають до залишку воду (500 мл) і суміш екстрагують
ДХМ (500 млх3). Розчинник видаляють з об'єднаної органічної фази і залишок очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі (діоксид кремнію, 200-300 меш, 500 г, елююють дхм: меон 10011, отримуючи метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4- (гідроксіїміно)бутаноат у вигляді жовтої твердої речовини (50 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,48 хв, МАНІ" 288.
Проміжний продукт 20: метил 3-(5-хлор-6-метоксибензо|ч|ізоксазол-3- ілупропаноат ра (о й
СІ о о
Метил 4-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)-4-(гідроксіїміно)бутаноат (наприклад, отриманий як для проміжного продукту 19, 53,4 г, 185,6 ммоль) додають до суміші піридин/оцтовий ангідрид (1:71, 500 мл), реакційну суміш перемішують при 11020 протягом 16 год і потім при 1202Сб протягом 16 год. Розчинник видаляють і залишок очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі діоксид кремнію, 200-300 меш, 500 г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 5:11 до ДХМ/МебнН 10071), отримуючи 2 порції метил 3-(5-хлор-6- метоксибензо|а|ізоксазол-3-іл)упропаноату (фіолетова тверда речовина, 20 г) і (біла тверда речовина, 9 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,53 хв, МАНІ 270 для обох порції.
Проміжний продукт 21: метил 3-(5-хлор-б6-гідроксибензо|да|ізоксазол-3- іл)упропаноат
Ін /Ф) Ге) /
СІ о (в)
До метил 3-(5-хлор-6-метоксибензо|д|ізоксазол-3-іл)упропаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 20, 29 г, 107,53 ммоль) у ДХМ (500 мл) додають хлорид алюмінію (72 г, 537,7 ммоль) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш виливають у воду з льодом (500 мл), екстрагують ДХМ (400 млх3) і сушать над сульфатом натрію. Розчинник видаляють і залишок очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі діоксид кремнію, 200-300 меш, 200 г, елююють сумішшю
ДХМ/петролейний ефір 1:11 до суміші ДХМ/етилацетат 100:3), отримуючи 3-(5-хлор-6- гідроксибензо|дч|ізоксазол-З3-іл)упропаноат у вигляді жовтої твердої речовини (22 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,39 хв, МАНІ 256.
Проміжний продукт 22: (К)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч4|ізоксазол-3- іл)упропаноат
До метил 3-(5-хлор-6-гідроксибензої|ч|ізоксазол-3-іл/упропаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 21, 21,5 г, 84,1 ммоль) у ТГФ (300 мл) додають (5)-1-(піридин-2- іл)етанол (10,3 г, 84,1 ммоль), трифенілфосфін (26,5 г, 100,92 ммоль), діетилазодикарбоксилат (17,6 г, 100,92 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляють і залишок очищають методом колонкової хроматографії на силікагелі діоксид кремнію: 200-300 меш, 300 г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 7:11, отримуючи (К)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-ілуетокси)бензо|дч|ізоксазол-З-ілупропаноат у вигляді блідо-жовтого масла (28 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,61 хв, МАНІ" 361.
Проміжний продукт 23: б-метил-2-тозил-2,3-дигідропіридазин-3-карбонітрил
М З, Ф
ОМ
До розчину З-метилпіридазину (47 г, 500 ммоль) у ДХМ (500 мл) додають триметилсилілціанід (90 г, 900 ммоль) і хлорид алюмінію (0,4 г) ї суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додають по краплі пара-толуолсульфонілхлорид (163,8 г,
Зо 900 ммоль) у ДХМ при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник випаровують і тверду речовину, що залишилася, промивають етанолом (300 мл), отримуючи 6б-метил-2-тозил-2,3-дигідропіридазин-3-карбонітрил у вигляді білої твердої речовини (115 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,95 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,23 (дд, 9-92, 6,7
Гу, 1Н), 6,14-6,06 (м, 1Н), 5,70 (д, 9-6,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН).
Проміжний продукт 23а (альтернативне отримання проміжного продукту 23): 6б-метил-2- тозил-2,3-дигідропіридазин-3-карбонітрил
М Зм. Ф ом
До розчину З-метилпіридазину (289 г, 3,07 моль) у ДХМ (4 л) додають триметилсилілціанід (368 г, 3,68 моль) і хлорид алюмінію (2,5 г, 18,8 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додають порціями пара-толуолсульфонілхлорид (670 г, 3,68 моль) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник випаровують і тверду речовину промивають етанолом (2 л), отримуючи б-метил-2-тозил-2,3-дигідропіридазин-З-карбонітрил у вигляді білої твердої речовини (688 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,95 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 6,23 (дд, 9-92, 6,7
Гу, 1Н), 6,10 (д, У-9,2 Гу, 1Н), 5,70 (д, У-6,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН); РХМС(А): ВІ -1,47 хв, МН" 276.
Проміжний продукт 24: б-метилпіридазин-3-карбонітрил
ОМ
До розчину б-метил-2-тозил-2,3-дигідропіридазин-3-карбонітрилу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 23 115 г, 0,41 моль) у ТГФ (1 л) додають по краплі 1,8- діазабіцикло/5,4,Ф01ундец-7-ен (75 г, 0,49 моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год, розчинник випаровують і додають ДХМ (2 л). Суміш промивають водою (1 л), сушать і концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією |діоксид кремнію, 200-300 меш, 500 г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 1:2)|), отримуючи б-метилпіридазин-З-карбонітрил у вигляді жовтої твердої речовини (37,6 г).
РХМС (метод 1): КІ -0,93 хв, МАНІ 120.
Проміжний продукт 24а (альтернативне отримання проміжного продукту 24): 6- метилпіридазин-3-карбонітрил и ом
До розчину б-метил-2-тозил-2,3-дигідропіридазин-3-карбонітрилу (688 г, 2,5 моль) у ТГФ (З л, безводний) додають по краплі 1,8-діазабіцикло/5,4,ФІундец-7-ен (400 г, 2,63 моль) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год.
Розчинник випаровують і додають до залишку ДХМ (3 л). Суміш промивають водою (2 л),
Зо сушать сульфатом магнію і випаровують розчинник. Залишок очищають колонковою хроматографією (діоксид кремнію, 2 кг, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 1:1), отримуючи б-метилпіридазин-3-карбонітрил у вигляді жовтої твердої речовини (228 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,74 (д, 9-8,6 Гц, 1), 7,52 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,86 (с, ЗН);
РХМС (Способ 1): ВІ -1,01 хв, МН" 120.
Проміжний продукт 25: 1-(б-метилпіридазин-З3-іл)етанон і - о
До розчину 6б-метилпіридазин-3-карбонітрилу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 24, 28 г, 250 ммоль) у толуолі (300 мл) і діетиловому ефірі (300 мл) додають по краплі метилмагнійбромід (ЗМ в ефірі, 208 мл, 625 ммоль) при -102С. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом 2 год. Додають соляну кислоту (2М, 400 мл) і перемішують при 02С протягом 15 хв, потім водну фазу підлужують бікарбонатом натрію. Суміш екстрагують ДХМ (500 млх3), сушать і випаровують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії Ідіоксид кремнію, 200- 300 меш, 500г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 2:1|, отримуючи 1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанон у вигляді коричневої твердої речовини (20 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,08 хв, МАНІ: 137.
Проміжний продукт 25а (альтернативне отримання проміжного продукту 25): 1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанон
М. "М - (в)
До розчину б-метилпіридазин-3-карбонітрилу (228 г, 1,92 моль) у толуолі (2 л, безводний) і діетиловому ефірі (2 л, безводний) додають по краплі метилмагнійбромід (ЗМ в ефірі, 0,77 л, 2,3 моль) при -10207 в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при 02С протягом 1 год і гасять, додаючи соляну кислоту (2М, 2 л). Водну фазу відділяють і регулюють рН до 7-8 бікарбонатом натрію (твердим). Водну фазу екстрагують ДХМ (2 лх3), сушать сульфатом магнію та випаровують. Залишок очищають колонковою хроматографією (діоксид кремнію: 100-200 меш, 2 кг, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 1:1), отримуючи 1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанон у вигляді коричневої твердої речовини (151 г, 5890).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 8,02 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,81 (с,
ЗН); РХМС (метод 1): ВІ -1,11 хв, МН" 137.
Частину цього матеріалу (70 г, 515 ммоль) розчиняють у соляній кислоті (2М, 500 мл), реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год, потім регулюють рН до 8 бікарбонатом натрію (твердого). Суміш екстрагують ДХМ (500 млх3), сушать сульфатом магнію і розчинник випаровують, отримуючи 1-(6б-метилпіридазин-3- іл)етанон у вигляді коричневої твердої речовини (68 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) б 8,00 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,80 (с,
ЗН); РХМС (метод 1): ВІ -1,11 хв, МН" 137.
Проміжний продукт 26: (5)-1-(б-метилпіридазин-3-ілуетанол
М.
УМ жи,
Он
До розчину (Н)-3,3-дифеніл-1-метилпіролідино(|1,2-с|-1,3,2-оксазаборолу (8-СВ5, 1М у толуолі, 10 мл, 10 ммоль) у ТГФф (50 мл) додають комплекс боран-метилсульфід (2М, 5 мл, 10 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Додають 1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанон (наприклад, отриманий як для проміжного продукту 25, 1,36 г, 10 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год в атмосфері азоту. Додають МеоОН, розчинник випаровують і залишок очищають методом флеш- хроматографії |діоксид кремнію: 200-300 меш, 40 г, елююють сумішшю петролейний ефір/етилацетат 111 до ДХМ/МеонН 10:11), отримуючи (5)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)етанол (330
Зо мг).
РХМС (метод 1): КІ -0,55 хв, МАНІ 139.
Проміжний продукт 26ба (альтернативне отримання проміжного продукту 26): (5)-1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанол
М й дич, 5 Он
До розчину 1-(б-метилпіридазин-3-іл)етанону (58,7 г, 431 ммоль) і ВиСіІг(А)-хуїбіпар|(А)- даіреп) (СА Мо 220114-32-9, 1,05 г, 0,862 ммоль) в ізопропанолі (800 мл) додають трет-бутилат калію (10,5 г, 86,2 моль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері водню (344,7 кПа) протягом 72 год. Леткі речовини випаровують і залишок очищають 40 колонковою хроматографією (діоксид кремнію: 100-200 меш, 1 кг, елююють сумішшю дхм/мМеон 20:1), отримуючи (5)-1-(б-метилпіридазин-3-іл)етанол у вигляді коричневої твердої речовини (17 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз») б 7,46 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 5,11 (кв, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 1,57 (д, У-6,6 Гц, ЗН); РХМС (метод І): Ні -0,50 хв, МН" 139. 45 Проміжний продукт 27: 1-(б-метилпіридазин-З3-іл)етанол
М. "М - он
До розчину 1-(б-метилпіридазин-З3-іл)у'етанону (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 25, 10 г, 73,5 ммоль) у МеонН (50 мл) додають при кімнатній температурі боргідрид натрію (5,58 г, 147 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник випаровують і додають ДХМ. Суміш фільтрують і залишок промивають ДХМ.
Об'єднані органічні фази випаровують і залишок очищають методом флеш-хроматографії діоксид кремнію, 200-300 меш, 80 г, елююють сумішшю ДХМ/Меон 20:11), отримуючи 1-(6- метилпіридазин-3-іл)етанол у вигляді масла (8,2 г).
РХМС (метод 1): КІ -0,55 хв, МАНІ 139.
Проміжний продукт 28: 1-(б-метилпіридазин-3-іл)уетил метансульфонат
М.
ЩІ
-
ОМ5
До розчину 1-(б-метилпіридазин-3-іл)етанолу (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 27, 8,2 г, 594 ммоль) у ДХМ (100 мл) додають триєтиламін (7,2 г, 71,3 ммоль) і метансульфонілхлорид (8,55 г, 59,4 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасять водою (50 мл), екстрагують ДХМ (50 млхЗ3), об'єднану органічну фазу сушать і розчинник випаровують. Залишок очищають методом флеш- хроматографії |діоксид кремнію; 200-300 меш, 80 г, елююють сумішшю ДдХМ/МеОН 20111, отримуючи 1-(б-метилпіридазин-3-іл)уетил метансульфонат у вигляді коричневого масла (9,8 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,16 хв, МАНІ 217.
Проміжний продукт 29: метил 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат 2 (Ф) о р / (в) (в)
До метил 3-(5-хлор-6-гідроксибензо|д|ізоксазол-3-іл)/іпропаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 21, 7,67 г, З0 ммоль) і 1-(6-метилпіридазин-3- іл)етил метансульфонату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 28, 30 ммоль) у МеОН (500 мл) додають карбонат калію (8,28 г, 60 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 7026 протягом 16 год. Розчинник випаровують і залишок очищають методом колонкової
Зо хроматографії на силікагелі |діоксид кремнію, 200-300 меш, 150 г, елююють сумішшю
ДхХМ/етилацетат 10:11, отримуючи метил 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл/упропаноат у вигляді білої твердої речовини (8,5 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,48 хв, (МАНІ 376.
Проміжний продукт 30: (К)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропаноат сх | Ко) (о4
СІ
/ с (о)
До розчину (5)-1-(б-метилпіридазин-З-іл)оетанолу (20,7 г, 150 ммоль) і метил 3-(5-хлор-6- гідроксибензо|д|ізоксазол-З-іл)упропаноату (38,2 г, 150 ммоль) у ТГФ (200 мл, безводний) і толуолі (200 мл, безводний) додають діетилазодикарбоксилат (31,3 г, 180 ммоль) і трифенілфосфін (47,2 г, 180 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год, леткі речовини випаровують і залишок очищають колонковою хроматографією (діоксид кремнію: 100-200 меш, 1,5 кг, елююють сумішшю ДХМ/етилацетат 5:1), отримуючи (Н)- метил 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-З3-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З-іл)упропаноат у вигляді не зовсім білої твердої речовини (49,5 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) б 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,86 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,20 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,88 (т, У-7,4 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,84 (д, 9-6,5 Гц, ЗН); РХМС (метод 1): ВІ -1,43 хв, МН" 376.
Приклади
Приклад 1: (В)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота г ля о ру М (в); о на
СІ он о
До перемішуваного розчину (А)-етил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 13) (180 мг, 0,48 ммоль) у суміші ТГФ:етанол:вода (5:2:2; 9 мл) додають гідрат гідроксиду літію (40 мг, 0,96 ммоль) і витримують при НТ протягом 2 год. Після завершення взаємодії реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і підкисляють до рН-4 лимонною кислотою. Отриманий розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, отримуючи тверду речовину, яку розтирають у петролейному ефірі (2х10 мл), отримуючи (Н)-3- (5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З-іл)упропіонову кислоту (75 мг, 4595) у вигляді напівтвердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 12,24 (с, 1Н; 020 в обміні), 8,58 (дд, 9-4,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 (тд, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (дд, 9-7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,76 (кв, У-6,4 Гц, 1Н), 3,12 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,73 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН); РХМС
Ко) (ЕБІ): т/2 347/349|М-АНУ); ВІ-1,05 хв; метод В.
Приклад Ла (альтернативне отримання прикладу 1): (НА)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-3-іл)пропіонова кислота 2 1 чо ря) М (в) о на (о он (6)
До перемішуваного розчину (А)-етил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 1За) (53 г, 141,6 ммоль) у суміші ТГФ:вода (1:1; 1 л) додають моногідрат гідроксиду літію (23,77 г, 566,6 ммоль) при 0-1020 і дозволяють перемішуватися при КТ протягом 2 год. Після завершення взаємодії суміш концентрують при зниженому тиску й розбавляють водою. Отриманий розчин промивають діетиловим ефіром і підкисляють до рН-2. Отриманий розчин екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску. Сирий матеріал розтирають у н-пентані, отримуючи (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-іл/упропіонову кислоту (48 г, 9695) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,25 (с, 1Н; 020 в обміні), 8,58 (дд, у9-4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 (тд, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (дд, 9У-7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,77 (кв, У-6,4 Гу, 1Н), 3,13 (т, 9У-7,3 Гу, 2Н), 2,74 (т, 9-7,3 Гу, 2Н), 1,68 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 345/347 М-НІ; НІ-2,04 хв; метод А; хіральна ВЕРХ: 96,295 ее; метод (а.
Отриману тверду речовину очищають методом хіральної препаративної 5ЕС, отримуючи (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту (35 г) 99,9996 енантіомерної чистоти у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,25 (с, 1Н; 020 в обміні), 8,58 (дд, у9-4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 (тд, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (дд, 9У-7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,77 (кв, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,13 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН); РХМС (ЕБІ): т/2 3471 М-АНУ); 99,69; НІ-3,33 хв; метод Е; хіральна ВЕРХ: 99,9995 ее; метод (а.
Умови препаративної хіральної ЕС: колонка/розміри: СНІКАГРАК-ІА (250 ммх30 мм); елюент: СО2-50,095; метанол--50,095; повна витрата: 90 г/хв; зворотний тиск: 10 МПа; УФ: 235 нм; час накопичення: 38,0 хв; прилад: Тпаг ЕС 200.
Умови аналітичної хіральної ЕС: колонка/розміри: СНІКАСРАК-ГА (250 ммх4,6 мм); елюент:
СО2-60,090; метанол--40,095; повна витрата: 4 г/хв; зворотний тиск: 10 МПа; УФ: 292 нм; час накопичення: 1,82 хв.
Приклад 1р: сіль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-іл)упропіонової кислоти з трис(гідроксиметил)амінометаном
Коо) й т, ЗМ (г) (в) Ге) МН» м но он ки ах ці он он (в)
Розчин (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти (наприклад, отриманої як для прикладу 1) (70 мг, 0,20 ммоль) і трис(гідроксиметил)амінометану (24 мг, 0,20 ммоль) у метанолі (10 мл) нагрівають при 602С протягом 2 год. Через 2 год реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, отримуючи напівтверду речовину, яку потім розтирають у діеєтиловому ефірі (10 мл), отримуючи сіль (А)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)пропіонової кислоти з трис(гідроксиметил)амінометаном (72 мг, 7690) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 8,58 (дд, 9-48, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (тд, У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32 (дд, У-7,8, 4,8 Гц, 1Н), 5,76 (кв, У-6,4 Гу, 1Н), 4,68 (ш.с, 6Н; 020 в обміні), 3,27 (с, 6Н), 3,10 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,64 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9-64 Гц,
ЗН); РХМС (ЕІ): т/2 347/349 М-АНУ); ВІ-1,99 хв; метод А.
Приклади 1с-1т отримують способом, аналогічним отриманню з прикладу 165. Приклади 2- 28 отримують способом, аналогічним способу прикладу 1 або Та.
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Назва Структура іон утримуван
Мо Ідентичність | ня (хв РХМО й пк, о
Сполука (В)-3-(5-хлор-6-(1- М 1с (піридин-2- З, іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-3- ий 347 МАНУЇ 2,04 А іл)упропіонової кислоти з сі сірчаною кислотою (1:1) он :
Оси О (3 дн но
ХА т, ще . М 1а (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-| (0 о, іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- рі 347 МАНУЇ 2,03 А іл)упропаноат натрію СІ
Ма" о- о
Сполука (В)-3-(5-хлор-6-(1- | ЗИ В, (піридин-2- : сі /
Те Ц|ілуетокси)бензо|д|ізоксазол-3- затімМа ня 2 02 А іл)упропіонової кислоти з (5)-2- й аміно-5-гуанідинопентановою мно 9 о кислотою (1:1) цк В он т у й
Сполука (В)-3-(5-хлор-6-(1- ро" (піридин-2- о ще 1 іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-3- й й іл)упропіонової кислоти з (5)- ш ЗА7 |МЖНУ 2.03 А 2,6-діаміногексановою о кислотою (1:1) то но нти он
МН» 7
М зм
Гідрохлорид (К)-3-(5-хлор-6- б о 19 (1-(піридин-2- х й іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-3- сі и 347 ІМЕНІ 2,01 А іл)упропіонової кислоти
Неї
Го) но
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв "т
Й
(28,38,48,55)-6- щи (метиламіно)гексан-1,2,3,4,5- р. 1п пентанол (Н)-3-(5-хлор-6-(1- ридин, р-б сі з47|МеНнУ | 202 А іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- о ілупропаноат нон Но зутууя н он оон а п. зм
Сполука (Н)-3-(5-хлор-6-(1- о о (піридин-2- м іі ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-| сі 347 Ма НУ 2 06 А іл)упропіонової кислоти з й метансульфоновою кислотою о (17) но
Фн отро .. м о.
М-бензил-2-фенілетанамін м 1Ї (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- сі і й іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- 347 ІМЕНІ тва Е іл)упропаноат ів)
ФО ж н ра
М',М2-дибензилетан-1,2- о З, їк діамін (НК)-3-(5-хлор-6-(1- сі с (піридин-2- 347 |МАНЯ 7,657 Е іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- наб о ілупропаноат (1:2) 7 (і рі н сто ре литі ду " М
М-(2-аміноетил)етан-1,2- о ще я діамін (В)-3-(5-хлор-6-(1- сі / (піридин-2- 347 |МАНЯ 2,03 А іл)етокси)бензо|да|ізоксазол-3- 9) ілупропаноат (1:3) по з
НМ уитеуитиН»
Н
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв а п с
Сполука (В)-3-(5-хлор-6-(1- тро (піридин-2- в; о, 1т ілуетокси)бензо|д|ізоксазол-3- р 347 Ма НУ 772 Е іл)упропіонової кислоти з 4- сі метилбензолсульфоновою кислотою (11) Фе (в) о « но «її тон
С, 2-Аміно-2- м о о (гідроксиметил)пропан-1,3- ІЙ 2 діол 3-(5-хлор-6-(піридин-2- СІ 333 (МААНЯЇ 1,90 А ілметокси)бензоїч|ізоксазол- МН»
З-іл) пропаноат но лон но ОН 9) "В; 2-Аміно-2- до (гідроксиметил)пропан-1,3- пиефо діол 3-(5-хлор-6-(1-(5- 9; з
З метилпіридин-2- р; 361 ІМАНЯ 2710 А іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3- сі іл)упропаноат (один МН ідентифікований енантіомер) ножу ион но он в) ізомер 1 ех 2-Аміно-2-(гідроксиметил) ше пропан-1,3-діол 3-(5-хлор-6- о (1-(5-метилпіридин-2- н й 4 ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-3- р 361 (МАН") 20 А іл)упропаноат (один в чн ідентифікований енантіомер) | но 7 он дн оп
ІФ) ізомер 2
М'л Я с 3-(5-Хлор-6-(1-(піридин-2- (в) о, іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3- М й
З ілупропіонова кислота сі с ЗАТ Мен 2,83 (рацемічна) он о
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв дх Е 2-Аміно-2- щі (гідроксиметил)пропан-1,3- М діол 3-(5-хлор-6-((5- о о, фторпіридин-2- у 351 (МАНЯ 2,17 А іл)уметокси)бензо|ч|ізоксазол-| Сі
З-іл) пропаноат МН 2 но он он
СІ их 2-Аміно-2- | ру о о (гідроксиметил)пропан-1,3- М у 7 діол З-(5-хлор-6-(5- сі з67МеНУЯ | 2,82 | А хлорпіридин-2- МН» ілуметокси)бензо|ч|ізоксазол- нок лон
З-іл) пропаноат но ОН (в) ех 2-Аміно-2- ру о о (гідроксиметил)пропан-1,3- М у діол 3-(5-хлор-6-((5- Й й метилпіридин-2- с ЗАТ Мен 191 А іл)уметокси)бензо|4ч|ізоксазол- МН 3- іл)упропаноат но лов но ОН (6)
М и ДВ; 2-Аміно-2- ще о (гідроксиметил)пропан-1,3- в 9, діол 3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- М й іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3- сі / 337 ІМЕНІ 1,94 А іл)упропаноат (один МН ідентифікований енантіомер) но лов ) но | фон ізомер 1
М
Щ
2-Аміно-2- - У (гідроксиметил)пропан-1,3- о 4 діол 3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2- М й іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3- сі 7 337 ІМЕНІ 1,94 А іл)упропаноат (один чн, ідентифікований енантіомер) НО лов зн но ізомер 2 ці
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв й 2-Аміно-2- ІФ (гідроксиметил)пропан-1,3- жу чи о діол 3-(5-хлор-6-(1-(5- : Й 11 фторпіридин-2- с 365 (МААНЯЇ 2,09 А іл)етокси)бензої|а|ізоксазол-3- МН» іл)упропаноат (один нон ідентифікований енантіомер) Но он іюомер! 0
Е
2-Аміно-2- 7 (гідроксиметил)пропан-1,3- зи ча о, діол 3-(5-хлор-6-(1-(5- рі 12 фторпіридин-2- сі 365 (МААНЯЇ 2,09 А іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3- МН; іл)упропаноат (один но лок ідентифікований енантіомер)| НО он іомер? 9
Ха
М
Мі 3-(5-Хлор-6-(піридазин-3- о о, 13 ілметокси)бензої4ч|ізоксазол- р 334 |МААНУЇ 1,66 А
З-іл)упропіонова кислота СІ он (в) с 2-Аміно-2- ор (гідроксиметил)пропан-1,3- ( о діол 3-(5-хлор-6-(1-(піримідин- ке , 14 2-іл)уетокси)бензо|а|ізоксазол- е й Зав ІМЕН) 1,86 А
З-іл)упропаноат (один МН ідентифікований енантіомер) Ж лен й но , но ізомер 1 с «, 2-Аміно-2- Є (гідроксиметил)пропан-1,3- о а діол 3-(5-хлор-6-(1-(піримідин- зм , 2-іл)уетокси)бензо|а|ізоксазол- с й Зав ІМЕН) 1,86 А
З-іл)упропаноат (один чн. ідентифікований енантіомер) ни лов о но | но ізомер 2
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв дих 2-Аміно-2- щ (гідроксиметил)пропан-1,3- ог М Мн; діол 3-(5-хлор-6-(1-(5- 0 з я он 16 хлорпіридин-2- фе у они зві(МеНнЬ о! 24 А ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-3-| си іл)упропаноат (один ідентифікований енантіомер) он ізомер 1. У
І зи 3-(5-Хлор-6-((6- о о метилпіридазин-3- х Й 17 іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол- й 348 ІМЕН) 1,74 А
З-іл)упропіонова кислота | СІ он в) д 2-Аміно-2- щ (гідроксиметил)пропан-1,3- оп Й Мн; діол 3-(5-хлор-6-(1-(5- 9 нот лен 18 хлорпіридин-2- й но 381 (МАНІ 2,41 А іл)етокси)бензоїч|ізоксазол-3-| сі іл)упропаноат (один ідентифікований енантіомер) он
Вомер? 9 --М
М
(5)-3-(5-хлор-6-(1-(6- б о метилпіридазин-3- х Й 19 іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-3- М 362 ІМЕНІ 1,84 А іл)упропіонова кислота СІ
ОН
(в) й й мае (2)-3-(5-хлор-6-(1-(6- Ге) Ге) метилпіридазин-3- "М й іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-3- Й 362 ІМЕНІ 1,85 А іл)упропіонова кислота с он 8)
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв і х пе, М
Топ "М 3-(5-Хлор-6-(1-(піридазин-3- о о й : а. х 24 іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-З фі р; 348 |МаНІ 1,80 А іл)упропіонова кислота (один сі ідентифікований енантіомер)
ОН ізомер 1 о і Ех
М
. ог М 3-(5-Хлор-6-(1-(піридазин-3- З о 29 іл)етокси)бензо|а|їзоксазол-3- м 348 |МаНІ 1,80 А іл)упропіонова кислота (один Сх ідентифікований енантіомер) а І
Он ізомер 2 о ш 3-(5-Хлор-6-(1-(5- щ шк метилпіридин-2- М ой ще ілупропокси)бензо|ч|ізоксазол- р й 23 З-іл)пропіонова кислота с 375 МУНІ 2,30 А (один ідентифікований енантіомер) ізомер! 0 що ду 3-(5-Хлор-6-(1-(5- пФ метилпіридин-2- Ми ! ч ще іл)упропокси)бензо|ч|ізоксазол- КЕ. уко і 24 З-іл)упропіонова кислота ще 375 МУНІ 2.23 А (один ідентифікований енантіомер) ! іомер2 о й хх
ЕЕ
3-(5-Хлор-6-(1-(піридин-2- ом й іл)упропокси)бензо|ч|ізоксазол- в)
З-ілупропіонова кислота "м 361 (МАНІ 2,19 А (один ідентифікований с й енантіомер) ізом Он ізомер 1 ї
Молекулярний Час
Приклад й Метод
Ідентичність | ня (хв вх я . шт 3-(5-Хлор-6-(1-(піридин-2- оп М іл)упропокси)бензо|дч|ізоксазол- о а 26 З-іл)пропіонова кислота у; зв1ІМенНвОЇ 2719 А (один ідентифікований сі енантіомер) омер 2
Он о сі ді 3-(5-Хлор-6-(1-(5-хлорпіридин- - 2- ог М іл)упропокси)бензо|дч|ізоксазол- о - Й А 21 З-іл)пропіонова кислота и 395 |МУНІ 256 (один ідентифікований СІ енантіомер) мвомер 1
ОН в) ре 3-(5-Хлор-6-(1-(5-хлорпіридин- я | - 2- Я ог М іл)упропокси)бензо|дч|ізоксазол- о. З й 28 З-іл)упропіонова кислота р; 395 |МУНІ 2.53 А (один ідентифікований с енантіомер) і 2 он ізомер с
Отримують також сіль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-3- іл)упропіонової кислоти З 2-аміноетанолом, сіль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти з 1,2-етандисульфоновою кислотою і біс((Р)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)/етокси)бензоїч|ізоксазол-3-іл/упропіонова кислота)сульфат.
Приклад 1п (альтернативне отримання прикладу 1): (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїд|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота
М сх. | (Ко) о,
СІ он в)
До (К)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|д4|ізоксазол-З3-іл)упропаноату (наприклад, отриманому як для проміжного продукту 22, 28 г, 77,6 ммоль) у ТГФ (500 мл) додають гідроксид літію (1М, 310 мл, 310 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Органічний розчинник видаляють, додають соляну кислоту (1М), поки рН суміші не досягне 6, і потім екстрагують суміш етилацетатом (300 млх3). Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок розчиняють у ТГФ (50 мл), додають гексан (300 мл) і результуючу тверду речовину відділяють фільтруванням і сушать, отримуючи (8)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-3З-ілупропіонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (22,7 г).
РХМС (метод 1): КІ -1,46 хв, МАНІ: 347.
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОб) 6 8,55 (ддд, уУ-4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,83 (тд, у-7,8, 1,8
Гц, 1), 7,56 (д, 9-80 Гу, 1Н), 7,34 (ддд, 9-76, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,62 (кв, 9-64 Гу, 1Н), 3,19 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,76 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН); ВЕРХ: 214 нм 10095, 254 нм 10095, хіральний-ВЕРХ: 214 нм 97,595, 254 нм 98,4905.
Приклад 20а (альтернативне отримання прикладу 20): (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-
З-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-3-іл/упропіонова кислота
До розчину метил 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-3- іл)упропаноату (наприклад, отриманого як для проміжного продукту 29, 8,5 г, 22,7 ммоль) у ТГФ (100 мл) додають гідроксид літію (ЗМ, 30 мл, 90,8 ммоль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник випаровують, додають воду (50 мл) і доводять рН до 2-3 соляною кислотою (1М). Тверду речовину відділяють фільтруванням і сушать на повітрі, отримуючи білу тверду речовину. Цю тверду речовину очищають методом хіральної препаративної ВЕРХ |Ц|5ЕС, колонка: СНІКАГРАК-ІС, СОо-Меон (мурашина кислота)|, отримуючи /(К)-3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3-іл)етокси)бензо|д4|ізоксазол-З3-іл)упропіонову кислоту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (3,57 г).
РХМС (метод 1): ВІ -1,37 хв, МАНІ" 362. "Н ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО) 5 12,29 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,60 (д, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,03 (дд, 9У-12,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,12 (т, 20. ут? Гу, 2Н), 2,73 (т, 927,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 1,73 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). ВЕРХ: 214 нм 98,9905, 254 нм 99,595.
Приклад 20р (альтернативне отримання прикладу 20): (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-
З-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-3-іл/упропіонова кислота 2М. у
У | ву о сі зв с он
До (8)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпіридазин-З3-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З3-іл)пропіонової кислоти (79,5 г, 220 ммоль, ее 89,595) в Месм (2 л) додають І (-)-аргінін (38,3 г, 220 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 552С протягом 0,5 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, тверду речовину відфільтровують, промивають Месм (200 мл) і сушать на повітрі,
Зо отримуючи білу тверду речовину. Тверду речовину додають до соляної кислоти (3795, 1,5 л) і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год, тверду речовину відфільтровують, промивають водою (500 млх3) і сушать на повітрі, отримуючи (К)-3-(5-хлор-6-(1-(6- метилпіридазин-З3-ілуетокси)бензої|ч|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (68 г, ее 10095).
ІН ЯМР (400 МГц, до-ДМСО) 5 12,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-8,7
Гу, 1), 7,49 (с, 1Н), 6,04 (кв, 9У-6,4 Гу, 1Н), 3,13 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, 957,3 Гц, 2Н), 2,61 (с,
ЗН), 1,74 (д, 9-6,4 Гц, ЗН); РХМС (метод 1): ВІ -1,36 хв, МН" 362.
Приклад 20с (альтернативне отримання прикладу 20): (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-
З-іл)уетокси)бензоїч|ізоксазол-3-іл/упропіонова кислота 2 у | ЗК) о) : И б Он
До розчину (А)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-3- іл)упропаноату (87 г, 231,5 ммоль) у ТГФ (500 мл) додають гідроксид літію (2М у воді, 462 мл), реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год, органічний розчинник випаровують і водну фазу, що залишилася, промивають етилацетатом (500 млх3). Водну фазу підкисляють соляною кислотою (2М) до рН 2-3, тверду речовину відділяють фільтруванням і промивають водою (300 млх3). Тверду речовину сушать на повітрі, отримуючи (Н)-3-(5-хлор-6- (1-(6-метилпіридазин-3-іл)етокси)бензо|д|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту У вигляді ясно- жовтої твердої речовини (76 г, 9295, ее 89,595).
ІН ЯМР (300 МГц, до-ДМСО) 5 12,28 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,7
Гц, ТТН), 7,48 (с, 1Н), 6,03 (кв, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,13 (т, 9-72 Гц, 2Н), 2,74 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с,
ЗН), 1,74 (д, 9-6,4 Гц, ЗН); РХМС (метод І): ВІ -1,40 хв, МН" 362.
Молеку-
Прикла лярний Час
Р Ме д Назва Структура іоня римуван-ї Метод
Ідентич-| ня (хв) ність і У ог ке 3-(5-Хлор-6-|1-(5- м етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2- о; о 375 29 | бензоксазол-3-іліпропіонова "М Мене 2,30 А кислота (один сі й ідентифікований енантіомер) ізомер он
Го)
Ше пог | р 3-(5-Хлор-6-(1-(5- й М етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2- о о 375 | бензоксазол-3-ілупропіонова ке Мене 2,30 А кислота (один й ідентифікований енантіомер) с ізомер 2 он
ІФ) к ог | т
М
3-15-Хлор-6-(1-(6- етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2- о о 375
З1 бензоксазол-З3-ілупропіонова ре ІМаНЕ 2,26 А кислота (один сі х ідентифікований енантіомер) ізомер 1 он і) с прог | т 3-(5-Хлор-6-(1-(6- | М етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2- о 375 32 бензоксазол-З3-ілупропіонова м Мане 2,27 А кислота (один сі й ідентифікований енантіомер) ізомер 2 -
ІФ
Молеку-
Прикла лярний Час "мо д Назва Структура іон- утримуван- Метод
Й Ідентич-| ня (хв) ність
Хе ЖД о 0 3-(5-Хлор-6-|(5- М У 33 хлорпіримідин-2-іл)метокси|- Й 368 1 44 1,2-бензоксазол-3- сі І МАНІ" ' ілупропіонова кислота
ОН
0 хх Х о о 3-(5-Хлор-6-|(5- М уЄ з4 метилпіримідин-2- и за48 1 358 іл)уметокси)|-1,2-бензоксазол- (о ІМАНГ '
З-ілупропіонова кислота
ОН
0 їв 3-(5-Хлор-6-11-(2-метил-1,3- | мет оксазол-5-ілуетокси|-1,2- ЗБі бензоксазол-З3-ілупропіонова 9 1,94 А
М ІМАНІ" кислота (один й ідентифікований енантіомер) с ізомер З о но у.
М
3-15-Хлор-6-(1-(2-метил-1,3- дО, оксазол-5-ілуетокси|-1,2- ЗБ 36 | бензоксазол-З-іліупропіонова ще Мен 1,96 А кислота (один , БЕ ідентифікований енантіомер) сі іомер 2 а
Н
Сх м 3-(5-Хлор-6-11-(5- - Дно о хлорпіримідин-2-іл)етокси|- М ух З83 37 1,2-бензоксазол-3- . й 1,519 ! ; с (МАНІ. ілупропіонова кислота (один ідентифікований енантіомер) ізомер 1
Он с
Молеку-
Прикла лярний Час
Р Мо д Назва Структура іоня римуван-ї Метод
Й Ідентич-| ня (хв) ність 3-5-Х 6-(1-(5 ФІ --5-Хлор-6-|(1-(5- - хлорпіримідин-2-іл)етокси|- змо і й: ще 383 38 1,2-бензоксазол-3- : ж Мене 1,511 ілупропіонова кислота (один а ідентифікований енантіомер) ізомер 2 он 0 зи зу 3-(5-Хлор-6-(1-(5- ТМ но метилпіримідин-2-іл)етокси|- Ве ще зво 39 1,2-бензоксазол-3- с я ІМеНІ 1,44 іл)упропіонова кислота (один Й ідентифікований енантіомер) ігомер 1 он
ІФ) 3-(5-Хлор-6-(1-(5- й метилпіримідин-2-іл)етокси|- " мою У зво 1,2-бензоксазол-3- е с Й (Мені 1,44 ілупропіонова кислота (один ідентифікований енантіомер) ізомер 2 он їх 3-(5-Хлор-6-(1-(4-етил-1,3- р: оксазол-2-іл)етокси!|-1,2- ке о 365 ді бензоксазол-3-іл)іпропіонова Й Мені 2,21 А кислота (один с ідентифікований енантіомер) ізомер 1 фон 3-(5-Хлор-6-|1-(4-етил-1,3- р: оксазол-2-іл)етокси!|-1,2- ОО и У, 365 42 | бензоксазол-3-іліпропіонова Ко Їй Мене 2,20 А кислота (один в ідентифікований енантіомер) ізомер 2 ц (о; є 3-(5-Хлор-6-(15)-1- жу ОО о, (піримідин-2-іл)упропокси|-1,2- | /й зво 43 бензоксазол-З3-ілупропіонова сі ІМеНр 2,03 А кислота (один ідентифікований енантіомер) ізомер ! цу тон
Молеку-
Прикла лярний Час
Р Мо д Назва Структура іоня римуван-ї Метод
Й Ідентич-| ня (хв) ність
Ф
3-(5-Хлор-6-(/1-(піримідин-2- зу нео о, іл)упропокси|-1,2-бензоксазол- Е мМ зво 44 З-ілупропіонова кислота 7 ос й 2,03 А . й В ІМ-АНІ" (один ідентифікований енантіомер) ізомер 2 й ОН
М
"845-Хлор-6-11-(піридазин-3- || опо а ілупропокси|-1,2-бензоксазол- фі ме 362
З-іл)упропіонова кислота 7 1,90 А . й В сі ІМАНІ" (один ідентифікований енантіомер) ізомер 1 ді тон
Мою 3-(5-Хлор-6-1П1-(піридазин-3- Ї Хо іл)упропокси|-1,2-бензоксазол- : У зво 46 З-іл)упропіонова кислота тя й 1,90 А . й в сі ІМ-АНІ" (один ідентифікований енантіомер) ізомер 2 он 0 3-(5-Хлор-6-(1-(6- | й метилпіридазин-3- меопта о іл)упропокси|-1,2-бензоксазол- М 376 47 З-іліупропіонова кислота сі - ІМААНІ" 1,94 А (один ідентифікований І енантіомер) ізомер ! он (в 3-5-Хлор-6-11-(6- Мен метилпіридазин-3- и ОцО о дво (л)пропокси)1,2-бензоксазол- : у; 376 194 А
З-іліпропіонова кислота «с ІМАНІ ' (один ідентифікований енантіомер) ізомер 2 н (в) 3-(5-Хлор-6-|1-(5- Ф метилпіримідин-2- - Кон о З до (л)пропокси)1,2-бензоксазол- й у; 376 244 А
З-іл)упропіонова кислота с ІМАНІ" ' (один ідентифікований енантіомер) ізомер 1 фен
Молеку-
Прикла лярний Час "мо д Назва Структура іон утримуван- Метод
Й Ідентич-| ня (хв) ність
Са 3-(5-Хлор-6-(1-(5- щ Апо в метилпіримідин-2-іл)упропокси|- М у 376 )1,2-бензоксазол-3-іліпропіонова ра с й МНЕ 2,11 А кислота (один ідентифікований й енантіомер) ! омер2 он 0 а тю 3-15-Хлор-6-|1-(5-хлорпіримідин- ! копа З
Бі | 2-іл)пропокси)-1,2-бензоксазол- й фі м 396 2 ЗА А
З-ілупропіонова кислота (один сі ІМААНІ" й ідентифікований енантіомер) ізомер 1
ОН
(в) "сі 3-15-Хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин- наАвю 9,
Бо 2-ілупропокси|-1,2-бензоксазол- Н у 396 2 34 А
З-ілупропіонова кислота (один та (МАНІ ' ідентифікований енантіомер) ізомер 2 он (9) 3-(Б-хлор-6-(1-(1-етил-ї Н- шк піразол-3- «А до о 53 | ілуетокси)бензо|а|ізоксазол-3- : у ме Не 2,02 А іл)упропіонова кислота (один Ше ідентифікований енантіомер) мзомер 1 фон 3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1 Н- піразол-3- У Арро 9, зв4/366 54 іл)етокси)бензо|а|ізоксазол-3- ф р Мане 2,02 А іл)упропіонова кислота (один сі т ідентифікований енантіомер) ізомер 2 он о сах ща 3-(15-хлор-6-К1 2)-1-(3- Е о о
ББ фторпіридин-2-іл)етокси|-1,2- м 365/367 1 БО бензоксазол-З3-іліупропіонова й ІМ-АНЯІ ' кислота с о но
Способи застосування
Деякі сполуки за винаходом є інгібіторами КМО. Сполуки, які інгібують КМО можуть бути придатні для лікування різних станів або порушень, опосередкованих КМО, наприклад, таких як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІК5), хвороба
Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс
СНІД-деменція, ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (АГ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Додаткові стани або порушення включають гіперпроліферативні захворювання доброякісного або злоякісного характеру, при яких клітини різних тканин та органів демонструють аберантні моделі зростання, проліферації, міграції, передачі сигналу, старіння і смерті. Звичайно гіперпроліферативне захворювання стосується захворювань і порушень, пов'язаних з неконтрольованою проліферацією клітин, включаючи, але не обмежуючись цим, неконтрольоване зростання клітин органу і тканини, результатом якого є ракові і доброякісні пухлини. Гіперпроліферативні порушення, пов'язані з ендотеліальними клітинами, можуть давати в результаті патологію ангіогенезу, наприклад, агліоми, ендометріоз, ожиріння, пов'язану з віком дегенерацію жовтої плями і різні ретинопатії, а також проліферацію Ес і клітин гладких м'язів, яка викликає рестеноз як наслідок стентування при лікуванні атеросклерозу.
Гіперпроліферативні порушення, що залучають фібробласти (тобто фіброгенез) включають, але не обмежені цим, надмірне рубцювання (тобто фіброз), наприклад, пов'язану з віком дегенерацію жовтої плями, ремоделювання міокарду і розлад, пов'язаний з інфарктом міокарду, надмірну інтенсивність загоєння ран, що зазвичай відбувається внаслідок хірургічної операції або пошкодження, келоїди, фіброми і стентування.
Крім того, такі стани або порушення включають відторгнення трансплантата (супресія Т- клітин) і хворобу "трансплантат проти господаря", системні запальні порушення, запальні
Зо захворювання головного мозку, що включають малярію і Африканський трипаносомоз, і пневмококовий менінгіт.
Крім того, такі стани або порушення включають цироз, хронічний панкреатит, фіброз печінки, фіброз легенів та ішемичне-реперфузійне пошкодження.
Крім того, такі стани або порушення включають, наприклад, нейродегенеративні захворювання, психіатричні або неврологічні захворювання або порушення, хворобу
Крейтцфельда-Якоба, викликану травмою нейродегенерацію, неврологічний синдром високого тиску, дистонію, олівопонтоцеребелярну атрофію, множинний склероз, епілепсію, наслідки інсульту, церебральну ішемію, ішемічні порушення, у тому числі інсульт (фокальну ішемію), гіпоксію, мультиінфарктну деменцію, наслідки церебральної травми або пошкодження, пошкодження спинного мозку, деменцію, таку як стареча деменція, СНІД-індуковану енцефалопатію, іншу енцефалопатію, пов'язану з інфекцією, вірусний або бактеріальний менінгіт, інфекційні захворювання, викликані вірусними, бактеріальними та іншими паразитами, (наприклад, загальні інфекції центральної нервової системи (ЦНС), такі як вірусна, бактеріальна або паразитна інфекція, наприклад, поліомієліт, хвороба Лайма (Воітеїа ригддогегі інфекція)) септичний шок і ракові захворювання, рак церебральної локалізації, гепатичну енцефалопатію, системний вовчак, нечутливість до болю й симптоми відміни опіатів, харчову поведінку, психіатричні порушення, такі як безсоння, сильний дефіцит робочої пам'яті, сильний дефіцит довгострокової пам'яті, зниження когнітивної здатності, сильний дефіцит уваги, сильний дефіцит виконавчих функцій, уповільнення обробки інформації, уповільнення нервової активності, стан тривоги, загальний тривожний розлад, панічну тривогу, обсесивно-компульсивні розлади, соціальну фобію, страх перед можливою невдачею, посттравматичний стресовий розлад, гостру стресову реакцію, регулюючу реакцію, тривожний розлад, викликаний розлукою, тривогу, пов'язану з алкогольною абстиненцією, депресивні порушення, порушення розвитку або старіння головного мозку, діабет і його ускладнення, синдром Туретта, синдром ламкої Х- хромосоми, розлади аутистичного спектру, порушення, які викликають сильний і поширений розлад мислення, мови і здатності стосунків з іншими, розлад настрою, психологічні розлади, що характеризуються розладами емоційного стану, такі як (без обмеження) біполярний розлад, уніполярна депресія, глибока депресія, ендогенна депресія, інволюційна депресія, реактивна депресія, психотична депресія, депресія, викликана медичними станами, що лежать в основі, 60 циклотимічні розлади, дистимічні розлади, розлади настрою, викликані загальним медичним станом, розлади настрою, не визначені інакше, і розлади настрою, що індукуються речовинами.
Крім того, такі стани або порушення також включають, наприклад, гострий некротизуючий панкреатит, СНІД (хвороба), асептичний менінгіт, хворобу головного мозку, наприклад, синдром
Жиль де ла Туретта, синдром Аспергера, синдром Ретта, первазивний розлад розвитку, пов'язану із старінням хворобу головного мозку і хворобу головного мозку, пов'язану з розвитком, синдром виснаження фізичних і духовних сил, отруєння оксидом вуглецю, зупинку серця або серцеву недостатність і геморагічний шок (глобальну ішемію головного мозку), утворення катаракти і старіння ока, захворювання центральної нервової системи, цереброваскулярна хвороба, синдром хронічної втоми, хронічний стрес, когнітивні розлади, судорожні розлади, такі як варіанти великого і малого епілептичного припадків і парціальна комплексна епілепсія, цукровий діабет, захворювання нервової системи (наприклад, дискінезію,
І-ВОРА індуковані порушення рухів, наркоманію, біль і катаракту), лікарську залежність, синдром відміни лікарського засобу, розлад прийому їжі, синдром Гійена-Барре і інші невропатії, імунне захворювання, імунні порушення і терапевтичне лікування, націлене на модифікацію біологічних реакцій (наприклад, введення інтерферонів та інтерлейкінів), запальні порушення центральної та/(або периферичної нервової системи, пошкодження (травму, політравму), ментальні і поведінкові порушення, порушення обміну речовин, больове порушення або розлад, вибраний з групи, що включає запальний біль, невропатичний біль або мігрень, алодинію, гіперальгезію, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, множинні ураження органів, клінічна смерть, некроз, новоутворення в головному мозку, неопластичні порушення, що включають лімфоми та інші злоякісні хвороби крові, нервове системне захворювання (неврологічний синдром високого тиску, інфекцію), нікотинову залежність та інші порушення, що виробляють звикання, які включають алкоголізм, марихуанову, бензодіазепінову, барбітуратну, морфінову та кокаїнову залежність, зміну апетиту, порушення сну, зміни структури сну, слабкість, стомлюваність, низьку самооцінку, самобичування за неіснуючу провину, часті думки про смерть або самогубство, плани або спроби здійснення самогубства, відчуття безнадійності і непридатності, психомоторне збудження або гальмування, знижену здатність мислення, концентрацію або рішучість, хворобу спинного мозку, системний червоний вовчак, травматичне пошкодження головного і спинного
Зо мозку, синдроми тремора і погане балансування, брадикінезию, ригідність, тремор, зміну мови, втрату виразу обличчя, дрібний нерозбірливий почерк, утруднене ковтання, слинотечу, сплутану свідомость, страх, сексуальну дисфункцію, погіршення мови, утруднення в ухваленні рішення, спалахи люті, агресію, галюцинації, апатію, погіршення абстрактного мислення.
Крім того, такі стани або порушення також включають, наприклад, серцево-судинні захворювання, які стосуються захворювань і порушень серця і системи кровообігу. Ці захворювання часто пов'язані з дисліпопротеїнемією та/або дисліпідемією. Серцево-судинні захворювання включають, але не обмежені цим, кардіомегалію, атеросклероз, інфаркт міокарду і застійну серцеву недостатність, коронарну хворобу серця, гіпертензію і гіпотензію.
Зокрема такі стани або порушення включають стани або порушення, де підвищені рівні метаболітів триптофану корелюють з важкістю захворювання і несприятливим прогнозом, включаючи шок, травми у пацієнтів з множинними ураженнями органу, сильний гострий панкреатит і хронічну хворобу нирок (І одієгв5, Т.Т. і ін. (2009) 5поскК 32: 29-34, Бабгомузкі і ін. (2014) Іпїаттаїоп 37: 223-234, Спаповігмаапаїйаттгопа і ін. (2011) Стйіса! Саге Меадісіпе 39: 2678-2683, Моїє, 0... і ін. (2008) Ві У 5игу 95: 855-867, 7Нао (2013) Вепаї! Райште 35: 648-653,
Раулак, К. І ін. (2009) Віосд Соадшіайоп апа Рібгіпоїувзіє 20: 590-594, Кабрауавні, Т. і ін. (2014)
Віоспетісаї! апа Віорпузіса! Незвагспй Соттипісайопв5 445: 412-416).
Способи лікування за винаходом включають введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Окремі варіанти здійснення винаходу включають способи лікування будь-якого із згадуваних вище порушень за допомогою введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Використовувані тут вирази "лікувати" або "лікування" відносно порушення означають: (1) полегшення або попередження порушення або одного або більше біологічних проявів порушення, (2) втручання в (а): один або більше пунктів у біологічному каскаді, які ведуть до порушення або відповідальні за порушення, або (Б): одне або більше біологічних проявів порушення, (3) полегшення одного або більше симптомів або ефектів, пов'язаних із порушенням, або (4) уповільнення прогресування порушення або одного або більше біологічних проявів порушення.
Як вказано вище, "лікування" порушення може включати попередження або профілактику бо порушення. Зрозуміло, що "попередження" не є абсолютним терміном. У медицині
"попередження" розуміють як таке, що стосується профілактичного введення ліків 3 метою істотного зменшення вірогідності або важкості порушення або його біологічного прояву або відстрочення настання такого порушення або його біологічного прояву.
Використовуване тут вираження "ефективна кількість" відносно сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, або іншого фармацевтично активного агента означає кількість сполуки, достатня для лікування стану пацієнта в рамках винесеного медичного висновку.
Ефективна кількість сполуки варіюється залежно від конкретної вибраної сполуки (наприклад, розглядають сильнодію, ефективність і період напіврозпаду сполуки); вибраного способу введення; порушення, що лікується; важкості порушення, що лікується; віку, розміру, маси і фізичного стану пацієнта, що лікується; історії хвороби пацієнта, що приймає лікування; тривалості лікування; характеру супутньої терапії; бажаного терапевтичного ефекту; і подібних чинників, але проте може бути визначено фахівцем у даній галузі в плановому порядку.
Використовуваний тут термін "пацієнт" стосується людини (включаючи дорослих і дітей) або іншого ссавця. В одному варіанті здійснення "пацієнт" стосується людини.
Ще в одному аспекті винахід також стосується способу лікування стану або порушення, опосередкованого КМО (такого як згадувані вище порушення), причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНІД-деменція,
ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (АІ/5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес- синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Зо Один варіант здійснення стосується способу лікування таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (ЗІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба
Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, амілотрофічний латеральний склероз (АЇ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування гострого панкреатиту, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування гострого панкреатиту, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості (К)-3-(5- хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)іпропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування гострого панкреатиту, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості (К)-3-(5- хлор-6-(1-(6-метилпіридазин-3-іл)/етокси)бензо|д4|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування хронічної хвороби нирок, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування хронічної хвороби нирок, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості (К)- 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Один варіант здійснення стосується способу лікування хронічної хвороби нирок, причому спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості (К)- бо 3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3-іл)уетокси)бензо|д4|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі.
Ще один аспект стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при терапії.
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні стану або порушення, опосередкованого КМО.
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНіІД-деменція, ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (А! 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні наступних захворювань: гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІК5), хвороба
Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребеліярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс
СНІД-деменція, амілотрофічний латеральний склероз (АГ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес- синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні процедури широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Один варіант здійснення стосується (А)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Зо Один варіант здійснення стосується (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Один варіант здійснення стосується (А)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Один варіант здійснення стосується (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Ще один аспект стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для лікування стану або порушення, опосередкованого КМО.
Один варіант здійснення стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (ЗІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба
Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (АЇ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Один варіант здійснення стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ЗІК5), хвороба Хантінгтгона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, амілотрофічний латеральний склероз (АГ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, бо сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність.
Один варіант здійснення стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Один варіант здійснення стосується застосування / (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Один варіант здійснення стосується застосування (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні гострого панкреатиту.
Один варіант здійснення стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Один варіант здійснення стосується застосування / (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Один варіант здійснення стосується застосування (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- ілуетокси)бензоїч|ізоксазол-З-ілупропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві ліків для застосування при лікуванні хронічної хвороби нирок.
Конкретною сполукою за винаходом для застосування в згадуваних вище способах лікування є (К)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
Конкретним сполукою за винаходом для застосування у згадуваних вище способах лікування є (К)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-ілуетокси)бензо|ч|ізоксазол-3-іл/упропіонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
Композиції
Сполуки за винаходом зазвичай, але не обов'язково, готують у вигляді фармацевтичних композицій перед введенням пацієнтові. Таким чином, інший аспект стосується фармацевтичної
Зо композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Фармацевтична композиція за винаходом, яку можна отримати змішуванням відповідним чином при температурі довкілля й атмосферному тиску, зазвичай адаптована для перорального, парентерального або ректального введення і як така може бути у вигляді таблеток, капсул, пероральних рідких препаратів, порошків, гранул, пастил, відновлюваних порошків, розчинів для ін'єкцій або вливань, суспензій або супозиторіїв.
Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі варіюють залежно від конкретної вибраної дозованої форми. Крім того, придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі можна вибрати для конкретної функції яку вони можуть виконувати в композиції. Наприклад, деякі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути вибрані за їх здатність сприяти виробництву стандартних дозованих форм. Деякі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути вибрані за їх здатність сприяти виробництву стабільних дозованих форм. Деякі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути вибрані за їх здатність, будучи введеними пацієнтові, сприяти перенесенню або транспортуванню сполуки або сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей від одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Деякі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути вибрані за їх здатність сприяти дотриманню пацієнтом режиму лікування.
Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі включають наступні типи наповнювачів: розчинники, наповнювачі, зв'язувальні, розпушувачі, лубриканти, агенти, що сприяють ковзанню, гранулюючі агенти, покривні агенти, зволожувальні агенти, розчинники, співрозчинники, суспендуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, смакові агенти, агенти, що маскують смак, барвники, агенти проти злежування, змочувальні речовини, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини і буферні агенти. Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що деякі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть виконувати більш за одну функцію і можуть виконувати альтернативні функції залежно від того, скільки наповнювача присутньо в препараті та які інші наповнювачі присутні в препараті.
Фахівці в даній галузі мають знання та уміння, що дозволяють їм вибрати придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі у придатних кількостях для застосування у винаході.
Крім того, є ряд джерел інформації, доступних фахівцям, які описують фармацевтично бо прийнятні наповнювачі і можуть бути придатні для вибору придатних фармацевтично прийнятних наповнювачів. Приклади включають Кептіпдіоп'є РПагтасешіса! Зсіепсез (Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу), Те Напароок ої Рпагтасеціїйса! Адайімез (соуег Рибріїзпіпуд Гітйеа) і Те
НапароокК ої РІаптасешіса! Ехсіріепіє (Ше Атегісап РНаптасешіса! Аввзосіайоп апа Ше
Рпапгтасецшійсаї! Ргевв5).
Фармацевтичні композиції за винаходом отримують, використовуючи методики і способи, відомі фахівцям у даній галузі. Деякі із способів зазвичай застосованих у даній галузі, описані в
Ветіпдіюоп'5 Рпагтасеціїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу).
Фармацевтична композиція за винаходом, яка може бути отримана змішуванням, відповідним чином при температурі довкілля й атмосферному тиску, зазвичай адаптована для перорального, парентерального або ректального введення і як така може бути у вигляді таблеток, капсул, пероральних рідких препаратів, порошків, гранул, пастил, відновлюваних порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій або вливань або супозиторіїв.
Фармацевтична композиція за винаходом може містити від 0,1 956 до 99 95 мас. активного матеріалу залежно від способу введення. Доза сполуки, застосованої для лікування згадуваних вище станів або порушень, варіюється звичайним способом залежно від серйозності станів або порушень, маси суб'єкта та інших подібних чинників. Проте як загальне керівництво можна вказати придатні стандартні дози від 0,05 до 5000 мг, від 1,0 до 500 мг або від 1,0 до 200 мг, і такі стандартні дози можна приймати один раз на день або більше одного разу на день, наприклад, два або три рази на день. Таку терапію можна продовжувати протягом декількох тижнів, місяців або років.
У одному варіанті здійснення переважними є розчини для ін'єкцій або вливань або відновлювані порошки.
У одному варіанті здійснення переважною є композиція, адаптована для перорального препарату.
Таблетки і капсули для перорального введення можуть бути у вигляді стандартних дозованих форм і можуть містити загальноприйняті наповнювачі, такі як зв'язувальні агенти (наприклад, заздалегідь желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропіл метилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); таблетувальні лубриканти (наприклад, стеарат магнію, тальк або
Зо діоксид кремнію); розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрій гліколят крохмалю); і прийнятні зволожувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). На таблетки можна наносити покриття добре відомими в звичайній фармацевтичній практиці способами.
Пероральні рідкі препарати можуть бути у вигляді, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів або можуть бути у вигляді сухих продуктів для відновлення перед застосуванням у воді або іншому придатному носієві. Такі рідкі препарати можуть містити загальноприйняті добавки, наприклад, суспендуючі агенти (наприклад, сорбітовий сироп, похідна целюлоза або гідровані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин або гуміарабік), неводні носії (які можуть включати харчові масла, наприклад, мигдалеве масло, маслянисті складні ефіри, етиловий спирт або фракціоновані рослинні олії), консерванти (наприклад, метил- або пропіл-пара-гідроксибензоати або сорбінову кислоту) і, якщо потрібний, придатні загальноприйняті смакові агенти або барвники, буферні солі і підсолоджуючі агенти. Препарати для перорального введення можна готувати відповідним чином, отримуючи регульоване вивільнення активної сполуки.
Рідку стандартну дозовану форму для парентерального введення отримують, використовуючи сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і стерильний носій.
Препарати для ін'єкцій можна представити у вигляді стандартної дозованої форми, наприклад, в ампулах або контейнерах для багатократного прийому, використовуючи сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і стерильний носій, необов'язково з добавкою консерванта. Композиції можуть мати вигляд суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водних носіях і можуть містити агенти, що сприяють приготуванню препарату, наприклад, суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі агенти. В іншому випадку, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для приготування складу з придатним носієм, наприклад, стерильною водою, що не містить пірогенів, перед застосуванням. Сполуку, залежно від використовуваного носія і концентрації, можна або суспендувати, або розчинити в носієві. При приготуванні розчинів для ін'єкцій сполуку можна розчинити і стерилізувати фільтруванням перед заповненням придатної пляшечки або ампули і закупорити. Ад'юванти, такі як знеболюючі препарати локальної дії, консерванти і буферні агенти, переважно розчиняють у носієві. Для підвищення стабільності після заповнення пляшечки композицію можна заморозити і видалити воду у вакуумі. Парентеральні суспензії отримують по суті так само за винятком того, бо що замість розчинення сполуку суспендують у носієві, і стерилізація не може бути виконана фільтруванням. Сполуку можна стерилізувати, піддаючи дії етиленоксида перед суспендуванням у стерильному носієві. Переважно включають у композицію ПАВ або змочуювальний агент для сприяння стандартному розподілу сполуки.
Лосьйони можуть бути приготовані на водній або масляній основі і як правило містять один або більше емульгуючих агентів, стабілізуючих агентів, диспергуючих агентів, суспендуючих агентів, загусників або барвників. Краплі можуть бути приготовані на водній або неводній основі, що містить також один або більше диспергуючих агентів, стабілізуючих агентів, агентів, що сприяють розчиненню, або суспендуючих агентів. Вони також можуть містити консервант.
Сполуки за винаходом також можна приготувати у вигляді композицій для ректального застосування, таких як супозиторії або утримувальні клізми, наприклад, що містять загальновідомі основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Сполуки за винаходом також можна приготувати у вигляді препаратів пролонгованої дії. Такі препарати тривалої дії можна вводити за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, сполуки за винаходом можна готувати, наприклад, з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у придатному маслі), або іонообмінними смолами, або у вигляді труднорозчинних похідних, наприклад, труднорозчинних солей.
Для внутрішньоносового введення сполуки за винаходом можна готувати у вигляді розчинів для введення за допомогою приладу з відповідною відміряною або однократною дозою або, в іншому випадку, у вигляді порошкової суміші з придатним носієм для введення при використанні придатного пристрою введення. Таким чином, сполуки за винаходом можна готувати для перорального, трансбукального, парентерального, локального (у тому числі очного і носового), пролонгованого або ректального введення або у вигляді, придатному для введення за допомогою інгаляції або вдування (через рот або ніс).
Сполуки за винаходом можна готувати для локального застосування у вигляді мазей, кремів, гелів, лосьйонів, песаріїв, аерозолів або крапель (наприклад, очних, вушних або носових крапель). Наприклад, мазі і креми можна приготувати на водній або масляній основі з додаванням придатних загусників та/або желатинуючих агентів. Мазі для застосування на очах можна виробляти стерильним чином, використовуючи стерилізовані компоненти.
Зо Винахід стосується фармацевтичної композиції для застосування при лікуванні таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, гостре захворювання нирок, гостра ниркова недостатність, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (ЗІК5), хвороба Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба
Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, ВІЛ-інфекція, амілотрофічний латеральний склероз (АЇ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний наповнювач.
Винахід стосується фармацевтичної композиції для застосування при лікуванні таких захворювань як гострий панкреатит, хронічна хвороба нирок, інші стани, пов'язані з синдромом системної запальної реакції (5ІК5), хвороба Хантінгтгона, хвороба Альцгеймера, спіноцеребелярна атаксія, хвороба Паркінсона, комплекс СНІД-деменція, амілотрофічний латеральний склероз (АГ 5), депресія, шизофренія, сепсис, кардіогенний шок, важка травма, гостре пошкодження легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, гострий холецистит, сильні опіки, пневмонія, хірургічні операції широкого плану, ішемічна хвороба кишечника, важке гостре захворювання печінки, важка гостра печінкова енцефалопатія або гостра ниркова недостатність, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів.
Біологічні дані
Інніібування КМО можна визначити в Каріййгте МсС-дослідженні, що проводиться на людському клонованому ферменті, яке тут описане. Сполуки з прикладів демонструють інгібуючу активність на КМО ферменті при використанні описаного тут Каріайге мас- спектрального функціонального дослідження або по суті аналогічного дослідження.
Протокол Каріайге МС-дослідження КМО
Матеріали та способи
Матеріали
І -кінуренін (Куп), З-гідрокси-ОІ -кінуренин (3-НК), гідрат тетранатрієвої солі відновленого 2'- бо фосфату /В-нікотинамідаденіндинуклеотиду (МАЮОРН), 4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-
етансульфонову кислоту (Неревз), 0 -дитіотреітол (01), етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), СНАРЗ і трифтороцтову кислоту (ТФО) купують в бідта-Аїагісн ца. (СсШіпднат, Рогзеї,
КК). Ацетонітрил і мурашину кислоту ВЕРХ-ступені чистоти поставляє Різпег осіепійіс (Гопапрогоцай, ОК).
Клонування й експресія людської КМО
Людську КМО повної довжини ампліфікують за допомогою ПЦР з роднКк5/ЕКТ//5-Нів-
ТОРО/КМО (вектора, що поставляється Опімегейу ої Едіпбигуй, ) ї клонують в рРОЕХбР-1 (СЕ
Неайсаге), використовуючи сайти рестрикції Ватні і За!1. ДНК, що кодує М-термінальний глутатіон-5-трансферазний (551) хвіст, з подальшим сайтом розщеплювання Рге-5сізвіоп протеази і КМО повної довжини ампліфікують за допомогою ПЦР з рОЕєЕХбР-1-КМО і клонують в рЕазібас!1 (Іпмігодеп), використовуючи сайти рестрикції Хваї ії ЕсоК1. рЕазібасії 25Т1-КМО переносять у бакуловірусний геном, використовуючи ВАС-о-ВАС технологію (Іпийгодеп), і бакмідну ДНК отримують і трансфікують у клітини 5родорієга иадірегада (519), використовуючи СеїІГесіїп ІІ (Іпийгодеп). Експресію білка очікуваної молекулярної маси (Мг 82,634) виявляють за допомогою вестерн-блотингу, використовуючи кон'югат анти-451- пероксидаза.
Отримання мембран з клітин 519, експресуючих людську О5Т-КМО.
Вірусну лінію Рі генерують з єдиного клона і використовують для інфікування 3х1,5 л культур клітин 519 в З л колбах Корнінга-Фернбаха. Клітини 59 вирощують у середовищі
Нусіопе ЗЕХ (Тпегто Зсіепійіс) до щільності приблизно Зх106 клітин/мл і інфікують при номінальній множинності інфікування 3.
Клітини збирають через 48 год. і руйнують, змішуючи з 50 мМ Нерев, рН 7,4, 1 мМ ЕОТА буфера, що містить інгібітори протеази. Аби видалити клітинний дебрис, застосовують обертання з низькою швидкістю (400 д), а потім обертання з високою швидкістю (75000 д) для гранулювання мембран. Мембрани очищають у переривистому градієнті щільності сахарози при повторному суспендуванні в 10 95 (мас./об.) сахарозі і напластовуванні більше 40 95 (мас./об.) сахарози, обидва розчини у вказаному вище буфері. Центрифугування проводять при 150000 4д та очищені мембрани беруть з поверхні розділу, збирають центрифугуванням при 100000 ад, повторно суспендують у буфері і ділять на аліквоти для зберігання при -802С. Виявлене, що
Зо активність КМО пов'язана лише з мембранною фракцією, і активність КМО не детектується в мембранах, отриманих з неінфікованих клітин 519. Отримують порцію 104 мг очищених 519
КМО-мембран (визначено за допомогою аналізу Ріегсе білка ВСА з використанням бичачого сироваткового альбуміну як стандарт) і підтверджують методом Каріагіге високопродуктивної мас-спектрометрії (КЕ М5).
Дослідження методом Каріагіге високопродуктивної мас-спектрометрії
Спосіб 1
Готують 11-точкові З-кратні серійні розведення тестованих сполук у ДМСО і розподіляють 100 нл цих розчинів по 384-лункових поліпропіленових планшетах з М-подібним дном лунок (Стєїпег Віо-опе, ЗІопепоизе, ОК), використовуючи акустичний диспенсер Еспо 555 (І абсуїе, зиппумаіе, СА). Це дає діапазон кінцевих концентрацій у дослідженні від 100 мкМ до 1,7 нМ у кінцевому аналізованому об'ємі 10 мкл (дивися нижче). 100 нл ДМСО розподіляють по колонках б і 18 для верхнього і нижнього контролів, відповідно, з попередньою інактивацією ферменту в колонці 18 за допомогою попереднього внесення 30 мкл 0,5 95 (06./06.) ТФО.
Умови аналізу людської КМО з використанням виділених КМО-мембран: 50 мМ Неревх, рН 7,5,2 ММ ОТТ, 1 мМ ЕОТА, 100 мкМ СНАРБ, 200 мкм МАОРН, 10 мкМ кінуреніну і 8 мкг/мл КМО- мембран при загальному реакційному об'ємі 10 мкл.
Дослідження проводять, розподіляючи спочатку 5 мкл 2х розчину ферменту (16 мкг/мл
КМО-мембран в 50 мМ Нерев, рН 7,5, 2 мМ ОТТ, 2 ММ ЕОТА, 200 мкМ СНАР5) по планшетах, що містять 100 нл сполуки, та інкубуючи їх протягом 10 хв при температурі довкілля. Взаємодії ініціюють, додаючи 5 мкл 2х розчину субстрата (400 мкм МАОРН, 20 мкМ кінуреніну в 50 мМ
Нерев, рН 7,5, 2 мМ ОТ), та інкубують протягом 2 год. при кімнатній температурі до гасіння реакції за допомогою 30 мкл 0,595 (06./06.) ТФО. Перед проведенням аналізу планшети центрифугують при 2500 об./хв протягом 10 хв. Всі додавання робляють, використовуючи диспенсер Мийагор Сотрбі (Тпепто Різпег зсіепійіс).
Аналітичні планшети після гасіння переносять у високопродуктивну систему для твердофазної екстракції (РЕ) КаріагБіге200 з інтегрованим автоматичним пробовідбірником (Адіїепі ТесппоЇодіеєх, УмаКейей, МА). Зразки відкачують з кожної лунки протягом 500 мсек і завантажують 10 мкл безпосередньо на Каріагіге мікромасштабний картридж 5РЕ С18 (тип С), який промивають протягом З сек водою ВЕРХ-ступені чистоти, що містить 0,1 95 (об./об.) бо мурашиної кислоти, для видалення неорганічних компонентів. Потім елююють визначувані бо речовини в мас-спектрометр за 3З-секундний цикл елюювання, використовуючи 80 95 (об./об.) ацетонітрил у воді, що містить 0,195 (06.06. мурашиної кислоти, і потім картридж врівноважують промиванням водою, що містить 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти, протягом 500 мсек. Це дає загальний час циклу 7 сек, роблячи можливим проведення аналізу 384- лункового планшета приблизно за 45 хв.
Детектують Куп і 3-НК, використовуючи Зсіех АРІ4000О потрійний квадрупольний мас- спектрометр (Арріїей Віозубієт5, Сопсога, Опіагіо, Сапада), забезпечений інтерфейсом з електророзпиленням і працюючий у режимі реєстрації позитивних іонів. Для детектування Куп і
З3-НК застосовують моніторинг множинних реакцій (МЕМ) з використанням 21/03 переходів при т/72 209,4 до 192,0 і т/2 225,3 до 208,2, відповідно. У мас-спектрометрі використовується Е5І напруга 5500 В і температура джерела 6002С, час виміру 50 мсек для кожного переходу.
Аналіз даних
Окремі переходи МКМ зберігають як текстові файли та вилучені іонні хроматограми інтегрують і обробляють, застосовуючи програму інтегрування піків КаріагігеФ (версія 3.6).
Використовуючи інтегровану площу піків для 3-НК, аналізують дані в рамках АсіїміуВазе (ІЮ
Визіпе55 БоЇшіоп5 ЦИ, Зиггеу, ОК). Криві реакції на дозу підганяють до рівняння (1):
Інгібування (9/5) -- се ча (1)
І
1 (свв) де а означає неінгібовану реакцію, 4 означає повністю інгібовану реакцію, (| означає концентрацію інгібітору, ІСво означає ЦІЇ, яка дає 0,5х(а-а), і 5 означає кутовий коефіцієнт Хілла.
Спосіб 2
Готують 11-точкові З-кратні серійні розведення тестованих сполук у ДМСО і 100 нл цих розчинів розподіляють по 384-лункових поліпропиленових планшетах з М-подібним дном лунок (Стєїпег Віо-опе, іопепйоизе, ОК), використовуючи акустичний диспенсер Еспо 555 (І арсуївє, зЗиппумаїє, СА). Це дає діапазон кінцевих концентрацій у дослідженні від 10 мкМ до0,17 нМ в 10 мкл кінцевому аналізованому об'ємі (дивися нижче). 100 нл ДМСО розподіляють по колонках 6 і 18 для верхнього і нижнього контролів, відповідно, з попередньою інактивацією ферменту в колонці 18 за допомогою попереднього внесення 50 мкл 0,5 95 (06./06.) ТФО.
Умови аналізу людської КМО з використанням виділених КМО-мембран: 50 мМ Неревх, рН 7,5,2 мМ ОТ, 1 мМ ЕОТА, 100 мкМ СНАРБ, 200 мкМ МАОРН, 10 мкМ кінуреніну і 4 мкг/мл КМО- мембран при загальному реакційному об'ємі 10 мкл.
Дослідження проводять, розподіляючи спочатку 5 мкл 2х розчину ферменту (8 мкг/мл КМО- мембран в 50 мМ Нерев, рН 7,5, 2 мМ ОТТ, 2 мМ ЕОТА, 200 мкМ СНАРЗ5) по планшетах, що містять 100 нл сполуки, та інкубуючи їх протягом 10 хв при температурі довкілля. Взаємодії ініціюють, додаючи 5 мкл 2х розчину субстрата (400 мкм МАОРН, 20 мкМ кінуреніну в 50 мМ
Нерев, рН 7,5, 2 мМ ОТ), та інкубують протягом 2 год. при кімнатній температурі до гасіння реакції за допомогою 50 мкл 0,595 (06б./06.) ТФО. Перед проведенням аналізу планшети центрифугують при 3000 об./хв протягом 10 хв. Всі додавання виробляють, використовуючи диспенсер Мийагор Сотрбі (Тпепто Різпег зсіепійіс).
Аналітичні планшети після гасіння переносять у високопродуктивну систему для твердофазної екстракції (РЕ) ВРаріагіге200 з інтегрованим автоматичним пробовідбірником (Адіїепі ТесппоІодієз, УМаКеїієїй, МА). Зразки відкачують з кожної лунки протягом 650 мсек і завантажують 10 мкл безпосередньо на Раріагіге мікромасштабний картридж 5РЕ С18 (тип С), який промивають протягом 1500 мсек водою ВЕРХ-ступені чистоти, що містить 0,1 95 (об./об.) мурашиної кислоти, для видалення неорганічних компонентів. Потім елююють визначувані речовини в мас-спектрометр за 1500-мілісекундний цикл елюювання, використовуючи 80 95 (об./06.) ацетонітрил у воді, що містить 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти, і потім картридж врівноважують промиванням водою, що містить 0,1 95 (06./06.) мурашиної кислоти, протягом 500 мсек. Це дає загальний час циклу 7 сек, роблячи можливим проведення аналізу 384- лункового планшета приблизно за 45 хв.
Детектують Куп і 3-НК, використовуючи Зсіех АРІ4000О потрійний квадрупольний мас- спектрометр (Арріїей Віозубієт5, Сопсога, Опіагіо, Сапада), забезпечений інтерфейсом з електророзпиленням і працюючий у режимі реєстрації позитивних іонів. Для детектування Куп і
З3-НК застосовують моніторинг множинних реакцій (МЕМ) з використанням 21/03 переходів при т/72 209,4 до 192,0 і т/2 225,3 до 208,2, відповідно. У мас-спектрометрі використовується Е5І напруга 5500 В і температура джерела 6502С, час виміру 50 мсек для кожного переходу.
Аналіз даних
Окремі переходи МКМ зберігають як текстові файли та вилучені іонні хроматограми інтегрують і обробляють, застосовуючи програму інтеграції піків КаріагігеФ (версія 4.0).
Використовуючи інтегровану площу піків для 3-НК, аналізують дані в рамках АсіїміуВазе (ІО Визіпе55 ЗоЇшіоп5 ЦО, Зигеу, ОК). Криві реакції на дозу підганяють до рівняння (1):
Інгібування (95) - як -а (1)
І
1н(тсо) де а означає неінгібовану реакцію, 4 означає повністю інгібовану реакцію, (| означає концентрацію інгібітору, ІСво означає ЦІЇ, яка дає 0,5х(а-а), і 5 означає кутовий коефіцієнт Хілла.
Сполуки прикладів 1-54 тестують по суті, як описано, щонайменше, в одному з приведених вище досліджень. Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що дослідження іп міїго зв'язування і дослідження функціональної активності на базі клітин схильні до коливань показань від експерименту до експерименту. Таким чином, зрозуміло, що приведені нижче значення ріСво є лише приблизними.
Приведені як приклад сполуки за винаходом мають середні значення ріСво»5,0, щонайменше, в одному з описаних вище Каріаїйге МОС-досліджень.
Деякі приведені як приклад сполуки за винаходом мають середні значення ріСво»5,5, щонайменше, в одному з описаних вище Каріаїйге МОС-досліджень.
Приклади 1, 1а-1т, 2, 3, 5-9, 13, 15-17, 20, 22, 23, 25 і 27 мають середні значення ріСзо»8,0, щонайменше, в одному з описаних вище Каріайте МОС-досліджень. Приклади 29, 31, 35, 37, 39, 41, 43, 46, 47, 49 ї 51 мають середні значення ріСзо»8,0, щонайменше, в одному з описаних вище Каріайге МОС-досліджень.
Приклад 16 має середнє значення ріСзо-8,6, щонайменше, в одному з описаних вище
Каріатйге МСОС-досліджень. Приклади З і 7 мають середні значення ріСзо-8,6, щонайменше, в одному з описаних вище Каріайге МС-досліджень. Приклад 20 має середнє значення ріСзо-8,7, щонайменше, в одному з описаних вище Каріййге МС-досліджень. Приклад 25 має середнє значення ріС»о-8,4, щонайменше, в одному з описаних вище Каріайге МС-досліджень.
Приклади 20а ії 2065 мають середні значення ріС»о-8,7, щонайменше, в одному з описаних вище Каріайге МСОС-досліджень.
Зо

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) зі 2 | а Кк с - ТОМ о що де: А" означає гетероарил, незаміщений або заміщений метилом, етилом, атомом галогену або 0; і Вг2 означає Н, метил або етипл, або її сіль.
2. Сполука або її сіль за п. 1, де В' вибраний з групи, що включає оксазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл; де оксазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл і піримідиніл можуть бути незаміщеними або заміщеними метилом, етилом, атомом галогену або -0.
3. Сполука або її сіль за п. 1 або п. 2, де В! означає піридил.
4. Сполука або її сіль за будь-яким з попередніх пунктів, де В2 означає метил.
5. Сполука, вибрана з групи, що включає наступні сполуки: 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)/етокси)бензоїЧ|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридин-2-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)етокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-фторпіридин-2-іл)уметокси)бензої|ч|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіридин-2-іл)уметокси)бензоїд|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіридин-2-ілуметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етокси)бензо|Ч|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(піридазин-3-ілметокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піримідин-2-іл)етокси)бензо|ч|ізоксазол-З3-іл)/пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)упропокси)бензоїдч|ізоксазол-З-іл)/упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-((б-метилпіридазин-3-іл)уметокси)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіридин-2-іл)етокси)бензо|дч|ізоксазол-З3-іл)пропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(6б-метилпіридазин-3-іл)уетокси)бензо|д|ізоксазол-З-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридазин-З3-іл)уетокси)бензої|д|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіридин-2-іл)упропокси)бензоїдч|ізоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2-іл)упропокси)бензо|ч|ізоксазол-З-іл/упропіонова кислота або їх солі.
6. Сполука, вибрана з групи, що включає наступні сполуки: 3-(5-хлор-6-11-(5-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(6б-етилпіридин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-хлорпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(5-метилпіримідин-2-ілуметокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(2-метил-1,3-оксазол-5-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)етокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(4-етил-1,3-оксазол-2-ілуетокси|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-П1-(піридазин-3-ілупропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-іліпропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпіримідин-2-іл)упропокси|-1,2-бензоксазол-З3-ілупропіонова кислота; 3-(5-хлор-6-11-(5-хлорпіримідин-2-іл)упропокси)|-1,2-бензоксазол-3-ілупропіонова кислота і 3-(5-хлор-6-(1-(1-етил-1Н-піразол-З3-іл)уетокси)бензо|да|ізоксазол-З3-іл)упропіонова кислота або їх солі.
7. Сполука формули (І), яка являє собою (2)-3-(5-хлор-6-(1-(піридин-2- Зо іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту формули ток ним же Оу ХО, ши о або її сіль.
8. Сполука формули (І), яка являє собою (Н)-3-(5-хлор-6-(1-(б-метилпіридазин-3- іл)етокси)бензоїд|ізоксазол-З-ілупропіонову кислоту формули ва зе во й Хі ст ж о або її сіль.
9. Сполука за п. 7 або п. 8 у вигляді вільної кислоти.
10. Сполука, яка визначена в будь-якому з пп. 1-8, або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Застосування сполуки за пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для терапії.
12. Застосування сполуки за пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування стану або порушення, опосередкованого КМО.
13. Застосування сполуки за пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для лікування гострого панкреатиту, хронічної хвороби нирок, гострого захворювання нирок, гострої ниркової недостатності, інших станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5185), хвороби Хантінгтона, хвороби Альцгеймера, спіноцеребелярної атаксії, хвороби Паркінсона, комплексу СНІД-деменція, ВІЛ-інфекції, аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5), депресії, шизофренії, сепсису, кардіогенного шоку, важкої травми, гострого пошкодження легенів, гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого холециститу, сильних опіків, пневмонії, наслідків хірургічних операцій широкого плану, ішемічної хвороби кишечнику, важкого гострого захворювання печінки, важкої гострої печінкової енцефалопатії або гострої ниркової недостатності.
14. Застосування сполуки за пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування стану або порушення, опосередкованого КМО.
15. Застосування сполуки за пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для лікування гострого панкреатиту, хронічної хвороби нирок, гострого захворювання нирок, гострої ниркової недостатності, інших станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5ІВ5), хвороби Хантінггона, хвороби Альцгеймера, спіноцеребелярної атаксії хвороби Паркінсона, комплексу СНіІД-деменція, ВІЛ-інфекції, аміотрофічного латерального склерозу (А 5), депресії, шизофренії, сепсису, кардіогенного шоку, важкої травми, гострого пошкодження легенів, гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого холециститу, сильних опіків, пневмонії, наслідків хірургічних операцій широкого плану, ішемічної хвороби кишечнику, важкого гострого захворювання печінки, важкої гострої печінкової енцефалопатії або гострої ниркової недостатності.
16. Спосіб лікування стану або порушення, опосередкованого КМО, який включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі.
17. Спосіб лікування гострого панкреатиту, хронічної хвороби нирок, гострого захворювання нирок, гострої ниркової недостатності, інших станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5І85), хвороби Хантінггона, хвороби Альцгеймера, спіноцеребелярної атаксії хвороби Паркінсона, комплексу СНіІД-деменція, ВІЛ-інфекції, аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5), депресії, шизофренії, сепсису, кардіогенного шоку, важкої травми, гострого пошкодження легенів, гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого Зо холециститу, сильних опіків, пневмонії, наслідків хірургічних операцій широкого плану, ішемічної хвороби кишечнику, важкого гострого захворювання печінки, важкої гострої печінкової енцефалопатії або гострої ниркової недостатності, який включає введення пацієнтові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі.
18. Фармацевтична композиція, яка містить: а) терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі; ії Б) фармацевтично прийнятний наповнювач.
19. Застосування фармацевтичної композиції для лікуванні гострого панкреатиту, хронічної хвороби нирок, гострого захворювання нирок, гострої ниркової недостатності, інших станів, пов'язаних із синдромом системної запальної реакції (5ІН5), хвороби Хантінгтона, хвороби Альцгеймера, спіноцеребелярної атаксії, хвороби Паркінсона, комплексу СНІД-деменція, ВІЛ- інфекції, аміотрофічного латерального склерозу (А! 5), депресії, шизофренії, сепсису, кардіогенного шоку, важкої травми, гострого пошкодження легенів, гострого респіраторного дистрес-синдрому, гострого холециститу, сильних опіків, пневмонії, наслідків хірургічних операцій широкого плану, ішемічної хвороби кишечнику, важкого гострого захворювання печінки, важкої гострої печінкової енцефалопатії або гострої ниркової недостатності, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний наповнювач.
UAA201707042A 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ UA120381C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201422727 2014-12-19
GBGB1508866.9A GB201508866D0 (en) 2015-05-22 2015-05-22 Compounds
PCT/EP2015/080221 WO2016097144A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-alkoxy-5-chlorobenzo[d]isoxazol-3-yl)propanoic acid useful as kynurenine monooxygenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120381C2 true UA120381C2 (uk) 2019-11-25

Family

ID=54850210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707042A UA120381C2 (uk) 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9932328B2 (uk)
EP (1) EP3233844B1 (uk)
JP (1) JP6644790B2 (uk)
KR (1) KR102557791B1 (uk)
CN (1) CN107108594B (uk)
AU (1) AU2015367396C1 (uk)
BR (1) BR112017013193B1 (uk)
CA (1) CA2969385C (uk)
CL (1) CL2017001549A1 (uk)
CO (1) CO2017005872A2 (uk)
CR (1) CR20170261A (uk)
DO (1) DOP2017000141A (uk)
EA (1) EA033632B1 (uk)
ES (1) ES2737893T3 (uk)
IL (1) IL252155B (uk)
JO (1) JO3656B1 (uk)
MX (1) MX2017008069A (uk)
NZ (1) NZ732002A (uk)
PE (1) PE20171259A1 (uk)
PH (1) PH12017500993A1 (uk)
SG (1) SG11201703807VA (uk)
TW (1) TWI698433B (uk)
UA (1) UA120381C2 (uk)
UY (1) UY36451A (uk)
WO (1) WO2016097144A1 (uk)
ZA (1) ZA201702918B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2737893T3 (es) * 2014-12-19 2020-01-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Acido 3-(6-alcoxi-5-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)propanoico útil como inhibidor de kinurenina monooxigenasa
KR101684053B1 (ko) * 2015-01-20 2016-12-08 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7622495B2 (en) * 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
EP2152679A1 (en) * 2007-05-24 2010-02-17 NeuroSearch A/S Benzisoxazole derivatives as potassium channel modulators for the treatment of e.g. respiratory diseases, epilepsy and convulsions
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010017132A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2012008346A (es) * 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
BR112014004845A2 (pt) * 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
ES2737893T3 (es) * 2014-12-19 2020-01-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Acido 3-(6-alcoxi-5-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)propanoico útil como inhibidor de kinurenina monooxigenasa

Also Published As

Publication number Publication date
CN107108594B (zh) 2020-06-09
IL252155B (en) 2020-11-30
BR112017013193A2 (pt) 2018-01-02
TW201629050A (zh) 2016-08-16
EA033632B1 (ru) 2019-11-12
SG11201703807VA (en) 2017-07-28
NZ732002A (en) 2023-07-28
US20180170921A1 (en) 2018-06-21
KR102557791B1 (ko) 2023-07-19
ZA201702918B (en) 2019-06-26
TWI698433B (zh) 2020-07-11
EA201791402A1 (ru) 2017-11-30
UY36451A (es) 2016-07-29
US9932328B2 (en) 2018-04-03
BR112017013193B1 (pt) 2023-10-03
JP6644790B2 (ja) 2020-02-12
JP2017537963A (ja) 2017-12-21
CO2017005872A2 (es) 2017-09-29
AU2015367396B2 (en) 2018-11-29
JO3656B1 (ar) 2020-08-27
CR20170261A (es) 2017-11-08
WO2016097144A1 (en) 2016-06-23
EP3233844B1 (en) 2019-05-15
CA2969385C (en) 2023-03-28
AU2015367396C1 (en) 2019-05-16
CN107108594A (zh) 2017-08-29
IL252155A0 (en) 2017-07-31
ES2737893T3 (es) 2020-01-16
PE20171259A1 (es) 2017-08-28
KR20170095863A (ko) 2017-08-23
CA2969385A1 (en) 2016-06-23
MX2017008069A (es) 2017-09-28
US10273232B2 (en) 2019-04-30
US20170349577A1 (en) 2017-12-07
CL2017001549A1 (es) 2018-01-26
AU2015367396A1 (en) 2017-05-25
EP3233844A1 (en) 2017-10-25
PH12017500993A1 (en) 2017-12-18
DOP2017000141A (es) 2017-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107646034B (zh) 3-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-(2h)-1,4-苯并噁嗪-4-基)丙酸衍生物或它们作为kmo抑制剂的用途
RU2693016C1 (ru) Производные 3-(5-хлор-2-оксобензо[d]оксазол-3(2н)-ил)пропановой кислоты в качестве кмо ингибиторов
UA120381C2 (uk) 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ПРОПАНОВА КИСЛОТА, ЗАСТОСОВНА ЯК ІНГІБІТОРИ КІНУРЕНІНМОНООКСИГЕНАЗИ
EP3298010B1 (en) 3-(5-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-3-yl) propanoic acid derivatives and their use as kmo inhibitors
BR112017025052B1 (pt) Composto derivado de ácido 3-(6-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2h)-1,4-benzotiazol-4-il) propanóico, uso do mesmo como inibidor de kmo e composição farmacêutica que compreende o referido composto