KR20170095863A - 키누레닌 모노옥시게나제 억제제로 유용한 3-(6-알콕시-5-클로로벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 - Google Patents

키누레닌 모노옥시게나제 억제제로 유용한 3-(6-알콕시-5-클로로벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 KMO 억제제이고, 다양한 장애, 예를 들어 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00096

여기서
R1은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 H, 메틸 또는 에틸이다.

Description

키누레닌 모노옥시게나제 억제제로 유용한 3-(6-알콕시-5-클로로벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 {3-(6-ALKOXY-5-CHLOROBENZO[D]ISOXAZOL-3-YL)PROPANOIC ACID USEFUL AS KYNURENINE MONOOXYGENASE INHIBITORS}
본 발명은 5-클로로벤조[d]이속사졸 화합물, 그의 제조 방법, 5-클로로벤조[d]이속사졸 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 다양한 상태 또는 장애 예컨대 급성 췌장염 및 KMO에 의해 매개되는 다른 상태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
키누레닌 모노옥시게나제 (KMO)는 외부 미토콘드리아 막에 위치하는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD) 의존성 모노옥시게나제이다. KMO는 트립토판의 이화작용의 주요 경로의 일부로서 L-키누레닌 (KYN)을 3-히드록시키누레닌 (3HK)으로 산화시키는 것으로 공지되어 있다. 3HK는 이어서 키누레니나제 (KYNU) 및 3-히드록시안트라닐레이트 3,4-디옥시게나제 (3-HAAO)에 의해 3-히드록시안트라닐산 및 퀴놀린산으로 전환된다.
KMO는 간, 태반, 신장을 포함한 조직 [Alberati-Giani, FEBS Lett. 410:407-412(1997)], 내피 세포 및 단핵구에서 고도로 발현되고, 뇌 내 소교세포 및 대식세포에서 보다 낮은 수준으로 발현된다.
3HK 및 퀴놀린산의 증가된 수준, 및 대안적 경로에 의해 키누레닌으로부터 형성되는 키누렌산 (KYNA)의 감소된 수준은 헌팅톤병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular Medicine 2013: 91(6): 705-713] 및 급성 췌장염 [Mole, McFerran et al. Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]을 포함한 다수의 질환에 연루된 바 있다. CNS에서 3-HK 및 퀴놀린산은 신경독성이고, KYNA는 신경보호 효과를 갖는 것으로 제시된 바 있다. 따라서 KMO 산화 활성의 억제는 3-HK 및 퀴놀린산의 감소된 수준 및 KYNA의 증가된 수준을 생성하고, 이들 질환에 잠재적으로 이익을 나타낼 것으로 예상될 것이다.
트립토판 대사가 또한 다양한 급성 손상 환경에서 변경된다는 것을 제시하는 대규모의 증거가 존재한다. 예를 들어, 증가된 키누레닌 수준은 외상 후 패혈증의 발생과 연관된 바 있는 한편 [Pellegrin, 2005, Logters, 2009], 키누레닌 및 3-HK 둘 다의 증가된 수준은 급성 췌장염에서 기관 부전의 발생과 상관관계가 있다 [Mole, McFerran et al. Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]. 이러한 트립토판 대사의 조절이상은 부분적으로 염증 캐스케이드의 일부로서 인돌아민 2,3 디옥시게나제 (IDO, 트립토판을 N-포르밀-키누레닌으로 전환시키는 효소)의 유도에 의해 설명되지만, 기관 기능장애의 발생은 하류 대사물에 의존성인 것으로 보인다 [Mole, McFerran et al. Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]
급성 췌장염 (AP)은 과도한 알콜 소비 또는 담석과 같은 인자에 의해 유발된 기관에 대한 국부 손상으로부터 발생한다. 발생하는 복통은 극도로 중증이고, 환자는 발작이 개시된 후 반드시 신속하게 응급부로 보내질 것이며, 여기서 혈청 아밀라제의 상승이 진단 척도로서 사용된다. 대부분의 경우에, 질환은 자기-제한적이고, 통증은 24-36시간 이내에 해소된다. 그러나, 환자의 나머지 20-30%의 경우에 전신 염증 반응이 발생하며, 이는 다발성 기관 기능장애 (MOD)로의 신속한 진행을 유발한다. 이는 집중 치료실 (ICU)에서의 평균 17일의 장기간 체류로 이어지며, 사망률은 30%를 초과한다. 이러한 높은 미충족 필요 및 질환의 심각성에도 불구하고, 이용가능한 유효 치료는 존재하지 않으며, 현행 표준 치료는 순수하게 지지적이다.
WO2013016488, WO2011091153, WO2010017132, WO2010017179, WO2010011302, WO2008022286 및 WO2008022281은 신경변성 장애 또는 질환을 표적화하기 위한 KMO의 억제제를 기재한다. EP1475385, EP1424333은 변성 및 염증성 상태를 표적화하기 위한 KMO의 억제제를 기재한다. KMO에 의해 매개되는 다양한 상태 또는 장애 예컨대 급성 췌장염 및 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태의 치료에서 사용하기 위한 KMO의 억제제에 대한 필요가 남아 있다. WO2015091647은 KMO의 억제제로서의 5-클로로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 유도체를 개시한다.
본 발명에 이르러 KMO의 억제제인 한 부류의 화합물이 밝혀졌다. KMO의 억제제는 다양한 상태 또는 장애 예컨대, 예를 들어, 급성 췌장염 및 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 급성 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서 R1 및 R2는 하기에 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 KMO 억제제인 것으로 제시된 바 있다. KMO를 억제하는 화합물은 다양한 장애, 예를 들어 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장 질환, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 KMO에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료를 필요료 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 KMO에 의해 매개되는 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
R1은 비치환된 헤테로아릴 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 H, 메틸 또는 에틸이다.
한 실시양태에서, R1은 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 원자를 포함하고 추가로 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 옥사졸릴, 및 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 피리딜 및 피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있고, 피리다지닐은 비치환되거나 또는 메틸 또는 =O에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 옥사졸릴, 피리딜, 피리다지닐 및 피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 3-옥사졸릴, 3, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-옥사졸릴, 3-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있고, 3-피라졸릴은 비치환되거나 또는 에틸에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-옥사졸릴은 비치환되거나 또는 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있고, 5-옥사졸릴은 비치환되거나 또는 에틸에 의해 치환될 수 있고, 3-피라졸릴은 비치환되거나 또는 에틸에 의해 치환될 수 있고, 2-피리딜은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있고, 3-피리다지닐은 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환될 수 있고, 2-피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸 또는 할로에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-피리딜은 비치환되거나 또는 메틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있고, 3-피리다지닐은 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-피리딜은 비치환되거나 또는 메틸 또는 할로에 의해 치환될 수 있고, 3-피리다지닐은 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 2-피리딜은 비치환되거나 또는 메틸, 클로로 또는 플루오로에 의해 치환될 수 있고, 3-피리다지닐은 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 3-피리다지닐, 6-메틸-3-피리다지닐 5-에틸-2-피리딜, 6-에틸-2-피리딜, 5-클로로-2-피리미디닐, 5-메틸-2-피리미디닐, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 5-클로로-2-피리미디닐 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 3-피리다지닐, 6-메틸-3-피리다지닐 및 2-피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 또는 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 2-피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 또는 치환된 피리다지닐이다.
한 실시양태에서, R1은 치환된 피리다지닐이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸피리다지닐이다.
한 실시양태에서, R1은 6-메틸피리다진-3-일이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, R1은 2-피리딜이고, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, R1은 6-메틸피리다진-3-일이고, R2는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산
3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산; 및
3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산
3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산; 및
3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-{5-클로로-6-[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
3-{5-클로로-6-[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
및
3-{5-클로로-6-[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일) 프로판산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 염;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 황산 (1:1);
소듐 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 (S)-2-아미노-5-구아니디노펜탄산 (1:1);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 (S)-2,6-디아미노헥산산 (1:1);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 히드로클로라이드;
(2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜탄올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 메탄술폰산 (1:1);
N-벤질-2-페닐에탄아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
N1,N2-디벤질에탄-1,2-디아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (1:2);
N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (1:3);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 4-메틸벤젠술폰산 (1:1);
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산; (S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일) 프로판산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 염;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 황산 (1:1);
소듐 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 (S)-2-아미노-5-구아니디노펜탄산 (1:1);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 (S)-2,6-디아미노헥산산 (1:1);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 히드로클로라이드;
(2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜탄올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 메탄술폰산 (1:1);
N-벤질-2-페닐에탄아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
N1,N2-디벤질에탄-1,2-디아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (1:2);
N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (1:3);
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 화합물과 4-메틸벤젠술폰산 (1:1);
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (라세미);
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산; (S)-3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
(S)-3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산; 및
3-{5-클로로-6-[(1R)-1-(3-플루오로피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
제약상 허용되는 염의 형태의 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
제약상 허용되는 염의 형태의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태의 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 에탄올아민 염이다.
용어 및 정의
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 "본 발명의 화합물"로서 이하에 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 지칭한다. 적합한 할로겐의 예는 플루오린 및 염소이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, "헤테로아릴"이 5-원 고리를 나타내는 경우에, 고리는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 3개의 추가의 질소 원자를 임의로 함유할 수 있다 (예를 들어 추가로 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다). "헤테로아릴"이 6-원 고리를 나타내는 경우에, 고리는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
'거울상이성질체 과잉률' (ee)은 1종의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 과량인 백분율로 표현된 것이다. 라세미 변형에서, 양쪽 거울상이성질체가 동등량으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체 과잉률은 0 (0% ee)이다. 그러나, 1종의 거울상이성질체는 그것이 생성물의 95%를 구성하도록 풍부한 경우에 거울상이성질체 과잉률은 90% ee (풍부한 거울상이성질체의 양, 95%, 마이너스 다른 거울상이성질체의 양, 5%)일 것이다.
'거울상이성질체적으로 풍부한'은 거울상이성질체 과잉률 (ee)이 0보다 더 큰 생성물을 지칭한다. 예를 들어, '거울상이성질체적으로 풍부한'은 거울상이성질체 과잉률이 50% ee보다 더 크고, 75% ee보다 더 크고, 90% ee보다 더 큰 생성물을 지칭한다.
'거울상이성질체적으로 순수한'은 거울상이성질체 과잉률이 99% 이상인 생성물을 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 모든 용매화물 (수화물 포함), 착물, 다형체, 전구약물, 방사선표지된 유도체, 및 입체이성질체는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염의 모든 용매화물 (수화물 포함), 착물, 다형체, 전구약물, 방사선표지된 유도체, 및 입체이성질체는 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전구약물이 아니다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 신체 내에서, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해에 의해, 의학적 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 및 D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 기재되어 있다. 전구약물은 이러한 전구약물이 환자에게 투여되는 경우에 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 변형물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 산출하도록 하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 예를 들어, 환자에게 투여되는 경우에, 절단되어 카르복실산 기를 형성하는, 카르복실산 기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예는 본 발명의 화합물의 카르복실산 관능기의 포스포네이트, 카르바메이트, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않음).
본 발명의 화합물은 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서 적절한 염기와의 반응에 의해 형성되어 염을 제공할 수 있으며, 이는 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 임의로 적합한 용매 예컨대 유기 용매 중에서 적절한 산과의 반응에 의해 형성되어 염을 제공할 수 있으며, 이는 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다.
여기서 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 대한 본원에서의 지칭은 유리 염기, 유리 산 또는 그의 염으로서, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 산으로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
의약에서의 그의 잠재적 용도로 인해, 의약에서 사용하기 위해 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되어야 하는 것이 인지될 것이다. 본원에 사용된 용어 '제약상 허용되는 염'은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소한의 목적하지 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 문헌 [Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 t-부틸아민, 시클로헥실아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸트리아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (TRIS)), 에탄올아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함한 유기 염기와의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 t-부틸아민, 시클로헥실아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸트리아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (TRIS), 에탄올아민, 콜린 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함한 유기 염기와의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 산 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트, 에탄디술포네이트, 및 2,5-디히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 나프탈렌-2-술포네이트, 에탄디술포네이트, 및 2,5-디히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 에탄올아민 염이다.
본 발명의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 상이한 입체이성질체 형태는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어 키랄 HPLC에 의한 분리)에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I로, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조로 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되어 있지 않은 경우에, 구조는 임의의 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 포함한 라세미 변형, 거울상이성질체적으로 풍부화된 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 1종에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우에, 추가의 단계가 목적하는 형태를 유리시키기 위해 필요하다는 것이 인지될 것이다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 1종의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
한 측면에서, R2는 H가 아니고, (R) 거울상이성질체는 90% 거울상이성질체 과잉률 ("ee") 초과로 존재하는 것인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
한 실시양태에서, (R) 거울상이성질체는 95% ee 초과로 존재한다.
한 실시양태에서, (R) 거울상이성질체는 99% ee 초과로 존재한다.
본 발명은 그의 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태의 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 사용된 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물로서 지칭될 수 있다.
결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물 (그의 다양한 용매화물 포함)이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다는 것이 추가로 인지될 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 '다형체'로서 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성에 있어서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이는 확인을 위해 사용될 수 있다. 상이한 다형체는, 예를 들어 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 제조될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매에서의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 동위원소-표지되고, 이와 같이 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C 및 18F이다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 예를 들어, 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
약어
conc. 진한
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ESI 전기분무 이온화
h 시간
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
MeCN 아세토니트릴
min 분
mL 밀리리터
Ms/메실 메탄술포닐
NMR 핵 자기 공명
R-CBS (R)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤
RT 실온
Rt 체류 시간
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TRIS 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올
화합물 제조
본 발명의 화합물 (여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)은 실질적으로 반응식 1에 따라 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (IIIa) (여기서 R은 에틸인 화학식 III의 화합물) 또는 메틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (IIIb) (여기서 R은 메틸인 화학식 III의 화합물)의 커플링 시약의 부재 하에서의 화학식 IV의 CH(R1)(R2)OMs로의 처리 또는 커플링 시약의 존재 하에서의 화학식 V의 CH(R1)(R2)OH로의 처리에 이어서 화학식 II의 생성된 에스테르의 비누화 또는 산-매개 가수분해에 의해 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00003
화학식 III의 알킬 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트는 실질적으로 반응식 2 및 3에 따라 4-클로로레조르시놀로부터 출발하여 합성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00004
<반응식 3>
Figure pct00005
화학식 IV의 메실레이트 CH(R1)(R2)OMs는 실질적으로 반응식 4에 따라 화학식 VI의 알데히드 또는 케톤의 환원로부터 수득된 화학식 V의 라세미 알콜로부터 (라세미 활성화 알콜을 제조하기 위해) 또는 실질적으로 반응식 5에 따라 화학식 VI의 케톤의 키랄 환원으로부터 수득된 화학식 V의 키랄 알콜로부터 (키랄 풍부화 활성화 알콜을 제조하기 위해) 합성될 수 있다
<반응식 4>
Figure pct00006
<반응식 5>
Figure pct00007
대안적으로, 화학식 IV의 메실레이트는 실질적으로 반응식 6에 따라 화학식 IX의 카르복실산으로부터 합성될 수 있다. 화학식 IX의 카르복실산의 적합한 커플링 작용제, 예를 들어 HOBT 및 EDCI의 존재 하에서의 N,O-디메틸히드록실아민으로의 처리는 화학식 VII의 웨인렙 아미드를 제공하며, 이어서 화학식 VIII의 그리냐르 시약으로의 처리는 화학식 VI의 케톤을 제공한다. 화학식 VI의 케톤의 적합한 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨 (NaBH4)으로의 환원은 비키랄 알콜 (V)을 제공하며, 이는 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et3N)을 사용하여, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (DCM) 중에서, 활성화제로의 처리에 의해, 예를 들어 메실 클로라이드 (MsCl)로의 처리에 의해, 예를 들어 적합한 활성화 기, 예를 들어 메실레이트의 도입에 의해 화학식 IV의 메실레이트로서 임의로 활성화될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00008
대안적으로, 화학식 IV의 메실레이트는 실질적으로 반응식 7에 따라 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 화학식 X의 시아노 화합물과 화학식 VIII의 그리냐르 시약로의 처리에 의해 화학식 VI의 케톤 또는 알데히드를 제공함으로써 합성될 수 있다.
예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 (MeOH) 중에서 수소화붕소나트륨 (NaBH4)을 사용하는 비키랄 조건 하에서의 화학식 VI의 알데히드 또는 케톤의 환원은 화학식 V의 비키랄 알콜을 제공한다.
예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 R-CBS ((R)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤) 및 보란-디메틸술피드를 사용하는 키랄 조건 하에서의 화학식 VI (R2는 H가 아님)의 케톤의 환원은 키랄 알콜 (VA)를 제공한다.
화학식 V의 비키랄 알콜 또는 화학식 VA의 키랄 알콜은 적합한 온도, 예를 들어 주위 온도에서, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (Et3N)를 사용하여, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (DCM) 중에서, 예를 들어 적합한 활성화 기, 예를 들어 메실레이트의 도입에 의해, 활성화제로의 처리에 의해, 예를 들어 메실 클로라이드 (MsCl)로의 처리에 의해 화학식 IV 또는 화학식 IVA의 상응하는 메실레이트로서 임의로 활성화될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00009
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상기 절차 중 일부 동안 특정 반응성 치환기를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 표준 보호 및 탈보호 기술, 예컨대 문헌 ["Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)"]에 기재된 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1급 아민은 프탈이미드, 트리플루오로아세틸, 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로서 보호될 수 있다. 카르복실산 기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로서 보호될 수 있다. 이러한 기의 탈보호는 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 절차를 사용하여 달성된다. 예를 들어, 보호기 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐은 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 이소프로판올 또는 그의 혼합물 중에서 산 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거될 수 있다.
임의의 상기 기재된 반응 또는 공정을 위해, 가열 및 냉각시키는 통상적인 방법, 예를 들어 각각 온도-조절 오일-조 또는 온도-조절 핫-블록, 및 얼음/염 조 또는 드라이 아이스/아세톤 조가 사용될 수 있다. 단리의 통상적인 방법, 예를 들어 수성 또는 비-수성 용매로부터 또는 그 내로의 추출이 사용될 수 있다. 유기 용매, 용액, 또는 추출물을 건조시키는 통상적인 방법, 예컨대 무수 황산마그네슘, 또는 무수 황산나트륨과 함께 진탕 또는 소수성 프릿으로의 통과가 사용될 수 있다. 정제의 통상적인 방법, 예를 들어 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피는 필요에 따라 사용될 수 있다. 결정화는 통상적인 용매 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올, 또는 그의 수성 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 구체적 반응 시간 및 온도가 전형적으로 반응-모니터링 기술, 예를 들어 박층 크로마토그래피 및 LCMS에 의해 결정될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
일반적 방법
달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하였다. 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실 등급의 것이었고, 제공받은 대로 사용하였다.
부분입체이성질체가 나타내어지고 단지 상대 입체화학이 지칭된 경우에, 또는 거울상이성질체가 나타내어지고 절대 입체화학이 미지인 경우에, 볼드체 또는 해시형 실선 결합 기호가 사용된다 (
Figure pct00010
). 대안적으로, 부분입체이성질체가 나타내어지고 단지 상대 입체화학이 지칭된 경우에, 거울상이성질체가 나타내어지고 절대 입체화학이 미지인 경우에, 키랄 중심에서의 "or1"의 사용은 특정한 화합물의 절대 입체화학이 미지인 것을 표시하고, 즉 그려진 바와 같은 화합물은 R 거울상이성질체 또는 S 거울상이성질체일 수 있다. 절대 입체화학이 기지이고 화합물이 단일 거울상이성질체인 경우에, 볼드체 또는 해시형 쐐기형 기호 (
Figure pct00011
)는, 키랄 중심에서의 "or1"의 사용 없이, 적절한 경우에 사용된다.
분석 방법
LCMS 방법
Figure pct00012
LCMS 방법 I
애질런트(Agilent) 1200-6110,
신호 표: 신호 A: 214 nm, 신호 B: 254 nm;
칼럼 온도: 40℃
칼럼: HALO C18 4.6*50 mm, 2.7 μm.
Figure pct00013
HPLC 방법
Figure pct00014
키랄 SFC 방법
Figure pct00015
키랄 SFC 데이터
Figure pct00016
중간체 및 실시예의 명칭은 "켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) v12" 내의 화합물 명명법 프로그램, 또는 대안적으로 "ACD 네임 프로(ACD Name Pro) 6.02"를 사용하여 수득되었다.
중간체
중간체 1: 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논
Figure pct00017
삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물 (150 mL) 중 4-클로로레조르시놀 (30.0 g, 208.3 mmol)의 교반 용액에 빙초산 (20 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2일 동안 유지하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 수성 아세트산나트륨 용액에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 1시간 동안 건조시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논 (18.0 g, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.32 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.55 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 185 / 187 [M-H]-; Rt = 1.83분; 방법 A.
중간체 1a (중간체 1 대안적 제조): 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논
Figure pct00018
삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물 (4 L) 중 4-클로로레조르시놀 (1.0 Kg, 6.92 mol)의 교반 용액에 빙초산 (411 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하면서 2일 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 아세트산나트륨 용액에 붓고, 12시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (~44시간) 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논 (860 g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.56 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 185 / 187 [M-H]-; Rt = 2.80분; 방법 C.
중간체 2: 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논
Figure pct00019
아세톤 (100 mL) 중 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논 (예를 들어 중간체 1에 대해 제조된 바와 같음) (6.0 g, 32.2 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (5.11 g, 37.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 유지하였다. 이에, 디메틸 술페이트 (3.07 mL, 32.2 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논 (4.20 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 199 /201 [M-H]-; Rt = 1.05분; 방법 B.
중간체 2a (중간체 2 대안적 제조) 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논
Figure pct00020
아세톤 (5 L) 중 1-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)에타논 (예를 들어 중간체 1a에 대해 제조된 바와 같음) (860 g, 4.61 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (763 g, 5.53 mol) 및 디메틸 술페이트 (446 mL, 4.61 mol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반되도록 하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10% DCM (1.5 L; 10℃에서 1시간 동안 교반함)으로의 연화처리에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논 (800 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 199 / 201[M-H]-; Rt = 3.62분; 방법 D.
중간체 3: 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온
Figure pct00021
톨루엔 (300 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 7.4 g, 187 mmol)의 교반 용액에 톨루엔 (200 mL) 중 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논 (예를 들어 중간체 2에 대해 제조된 바와 같음) (13.0 g, 65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 디에틸 카르보네이트 (15.3 g, 130 mmol)를 첨가하고, 120℃로 2일 동안 가온하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성 층을 묽은 염산 용액을 사용하여 pH~2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온 (9.0 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 227 / 229 [M+]; Rt = 0.85분; 방법 B.
중간체 3a (중간체 3 대안적 제조): 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온
Figure pct00022
톨루엔 (1 L) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%; 246.5 g, 6.16 mol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 톨루엔 (1 L) 중 1-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논 (예를 들어 중간체 2a에 대해 제조된 바와 같음) (300 g, 1.49 mol)의 용액을 첨가하였다. 10℃에서 30분 후, 디에틸 카르보네이트 (292 mL, 2.41 mol)를 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 빙냉수로 희석하고, 6N 수성 염산을 사용하여 (pH~2로) 산성화시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온 (300 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (bs, 1H; D2O 교환가능), 7.76 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 227 / 279 [M+]; Rt = 1.93분; 방법 A.
중간체 4: 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산
Figure pct00023
에탄올 중 소듐 에톡시드의 새로이 제조된 용액 (에탄올 (200 mL) 중에 용해된 나트륨 금속 3.05 g)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.1 g, 131.1 mmol) 및 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온 (예를 들어 중간체 3에 대해 제조된 바와 같음) (3.0 g, 13.2 mmol)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 환류 (95℃) 하에 6일 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 전환된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 묽은 염산 용액을 사용하여 (pH~1로) 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산 (2.0 g, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 242 / 244 [M+]; Rt = 1.82분; 방법 A.
중간체 4a (중간체 4 대안적 제조): 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산
Figure pct00024
에탄올 (1.5 L) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (143 g, 2.20 mol)의 교반 용액에 소듐 에톡시드 (150 g, 2.20 mol)를 불활성 분위기 하에 0-10℃에서 첨가하였다. 이에, 6-클로로-4-히드록시-7-메톡시-2H-크로멘-2-온 (예를 들어 중간체 3a에 대해 제조된 바와 같음) (100 g, 441.3 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~80℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 전환된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 2N 염산을 사용하여 (pH~2로) 산성화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (~4시간) 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산 (60 g, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H; D2O 교환가능), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 242 / 244 [M+H+]; Rt = 2.24분; 방법 C.
중간체 5: 메틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트
Figure pct00025
메탄올 (100 mL) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산 (예를 들어 중간체 4에 대해 제조된 바와 같음) (2.0 g, 8.2 mmol)의 교반 용액에 환류 하에 메탄올 (100 mL) 중 진한 황산 (2 mL)의 용액을 실온에서 첨가하고, 가열한 다음, 4시간 동안 유지하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트 (2.0 g, 95%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.99 (m, 5H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+]; Rt = 2.15분; 방법 A.
중간체 6: 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올
Figure pct00026
수소화알루미늄리튬 (15.6 mL, THF 용액 중 1M)의 교반 용액에 0℃에서 THF (100 mL) 중 메틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트 (예를 들어 중간체 5에 대해 제조된 바와 같음) (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 에틸 아세테이트에 이어서 수성 황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성된 불균질 혼합물을 셀라이트(Celite)™ 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올 (0.8 g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H; D2O 교환가능), 3.96 (s, 3H), 3.80 (td, J = 6.4, 5.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 228 / 230 [M+H+]; 94.1%; Rt = 2.94분; 방법 C.
중간체 6a (중간체 6 대안적 제조): 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올
Figure pct00027
에탄올 (1.3 L) 및 THF (300 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트 (예를 들어 중간체 14에 대해 제조된 바와 같음) (60 g, 223 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (16.87 g, 446 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60-70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 펜탄 및 헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올 (44.3 g, 88%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H; D2O 교환가능), 3.96 (s, 3H), 3.80 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 228 / 230 [M+H+]; Rt = 3.31분; 방법 D.
중간체 7: 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00028
DCM (60 mL) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올 (예를 들어 중간체 6에 대해 제조된 바와 같음) (0.8 g, 3.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.32 mL, 4.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.82 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트 (1.0 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 직접 이월하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H).
중간체 7a (중간체 7 대안적 제조): 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00029
DCM (520 mL) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에탄올 (예를 들어 중간체 6a에 대해 제조된 바와 같음) (44.3 g, 195.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (78.8 g, 780.6 mmol) 및 메실 클로라이드 (44.4 g, 390.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로의 연화처리에 의해 정제하여 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트 (54 g, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 306 / 308 [M+H+]; Rt = 3.27분; 방법 C.
중간체 8: 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴
Figure pct00030
DMSO (100 mL) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트 (예를 들어 중간체 7에 대해 제조된 바와 같음) (1.0 g, 3.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 시안화나트륨 (1.6 g, 32.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수 (100 mL)에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴 (498 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI): m/z 237 / 239 [M+H+]; Rt = 3.29분; 방법 C.
중간체 8a (중간체 8 대안적 제조) 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴
Figure pct00031
DMSO (1.5 L) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)에틸 메탄술포네이트 (예를 들어 중간체 7a에 대해 제조된 바와 같음) (220 g, 721.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaCN (176.7 g, 3.606 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 및 4시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 n-펜탄으로 세척하여 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴 (154 g, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 237[M+H+]; Rt = 3.49분; 방법 D.
중간체 9: 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00032
에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴 (예를 들어 중간체 8에 대해 제조된 바와 같음) (600 mg, 조물질)의 교반 용액에 수산화나트륨 (508 mg, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 묽은 염산을 사용하여 (pH~2로) 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (500 mg, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (bs, 1H; D2O 교환가능), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+H+]; Rt = 1.92분; 방법 A.
중간체 9a (중간체 9 대안적 제조): 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00033
에탄올 (1.4 L) 중 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판니트릴 (예를 들어 중간체 8a에 대해 제조된 바와 같음) (154 g, 652.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 물 (840 mL) 중 NaOH (130.5 g, 3.262 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 빙냉수로 희석하고, 묽은 염산을 사용하여 (pH~2로) 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이를 석유 에테르로 연화처리하여 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (160 g, 96%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 256 / 258 [M+H+]; Rt = 1.93분; 방법 A.
중간체 10: 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00034
에탄올 (20 mL) 중 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (예를 들어 중간체 9에 대해 제조된 바와 같음) (400 mg, 1.56 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (2-3 방울)을 첨가하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (435 mg, 98%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 284 / 286 [M+H+]; Rt = 2.43분; 방법 A.
중간체 10a (중간체 10 대안적 제조): 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00035
에탄올 (1.6 L) 중 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (예를 들어 중간체 9a에 대해 제조된 바와 같음) (160 g, 627.4 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (160 mL)을 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 석유 에테르로 세척하여 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (150 g, 84%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 284 / 286 [M+H+]; Rt = 2.41분; 방법 A.
중간체 11: 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00036
DCM (20 mL) 중 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 10에 대해 제조된 바와 같음) (415 mg, 1.46 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 무수 염화알루미늄 (975 mg, 7.33 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 하에 가열하고, 16시간 동안 유지하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (338 mg, 86%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+H+]; Rt = 2.14분; 방법 A.
중간체 11a (중간체 11 대안적 제조): 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00037
DCM (2.5 L) 중 에틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 10a에 대해 제조된 바와 같음) (150 g, 528.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화알루미늄 (351.5 g, 2643 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 고체를 석유 에테르로 세척하여 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (90 g, 63%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H; D2O 교환가능), 7.97 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+]; Rt = 2.40분; 방법 A.
중간체 12: (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00038
DCM (10 mL) 중 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (150 mg, 1.21 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.82 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.11 mL, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (215 mg)를 농후한 액체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 직접 이월하였다.
중간체 12a (중간체 12 대안적 제조): (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00039
DCM (700 mL) 중 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (35 g, 284.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (42.79 g, 423.6 mmol) 및 메실 클로라이드 (36.2 g, 317.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 염수로 세척하고, 유기 상을 감압 하에 증발시켜 (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (57 g, 99%)를 분홍색 액체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 직접 이월하였다.
중간체 13: (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00040
DMF (6 mL) 중 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 11에 대해 제조된 바와 같음) (150 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (115 mg, 0.83 mmol) 및 DMF (6 mL) 중 (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (예를 들어 중간체 12에 대해 제조된 바와 같음) (168 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (180 mg, 86%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 375 / 377 [M+H+]; Rt = 2.50분; 방법 A.
중간체 13a (중간체 13 대안적 제조): (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00041
DMF (800 mL) 중 에틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 11a에 대해 제조된 바와 같음) (48 g, 177.9 mmol)의 교반 용액에 0-10℃에서 탄산칼륨 (61 g, 442 mmol) 및 (S)-1-(피리딘-2-일)에틸 메탄술포네이트 (예를 들어 중간체 12a에 대해 제조된 바와 같음) (57 g, 283.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75-80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 13% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하면서 정제하여 (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (54 g, 81%)를 연황색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 375 / 377 [M+H+]; Rt = 2.51분; 방법 A.
중간체 14: 에틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트
Figure pct00042
에탄올 (750 mL) 중 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세트산 (예를 들어 중간체 4a에 대해 제조된 바와 같음) (60 g, 248.3 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (60 mL)을 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 유지하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)아세테이트 (60 g, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270 / 272 [M+H+]; Rt = 2.37분; 방법 A.
중간체 15: 1-클로로-2,4-디메톡시벤젠
Figure pct00043
아세톤 (1000 mL) 중 4-클로로레조르시놀 (100 g, 691.8 mmol)에 탄산칼륨 (286.4 g, 2075.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 (500 mL)를 첨가하고; 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-클로로-2,4-디메톡시벤젠을 황색 오일로서 수득하였다 (124 g, 조 물질).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)].
중간체 16: 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산
Figure pct00044
DCM (1000 mL) 중 1-클로로-2,4-디메톡시벤젠 (예를 들어 중간체 15에 대해 제조된 바와 같음, 124 g, 691.8 mmol)에 0℃에서 숙신산 무수물 (76.2 g, 760.98 mmol)을 첨가하였다. 염화알루미늄 (120 g, 899.34 mmol)을 또한 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (1000 mL)에 붓고, 여과하고, 건조시켜 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산을 백색 고체로서 수득하였다 (127 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.40분, [M+H]+ 273.
중간체 17: 메틸 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00045
MeOH (500 mL) 중 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 (예를 들어 중간체 16에 대해 제조된 바와 같음, 127 g, 465.7 mmol)에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (66.5 g, 558.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (500 mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 1000 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 4:1에서 DCM / MeOH 100:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 메틸 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트를 분홍색 고체로서 수득하였다 (120.4 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.54분, [M+H]+ 287.
중간체 18: 메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트
Figure pct00046
MeCN (800 mL) 중 메틸 4-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트 (예를 들어 중간체 17에 대해 제조된 바와 같음, 120.4 g, 420 mmol)에 아이오딘화나트륨 (93.9 g, 630 mmol) 및 염화알루미늄 (56 g, 420 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 빙수 (1000 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (600 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 500 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 5:1에서 DCM / MeOH 100:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (95.3 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.57분, [M+H]+ 273.
중간체 19: 메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-(히드록시이미노)부타노에이트
Figure pct00047
피리딘/MeOH (1:1, 500 mL) 중 메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트 (예를 들어 중간체 18에 대해 제조된 바와 같음, 95.3 g, 272.68 mmol)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (72.6 g, 1044.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물 (500 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 용매를 합한 유기 상으로부터 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 500 g, DCM:MeOH 100:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-(히드록시이미노)부타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (50 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.48분, [M+H]+ 288.
중간체 20: 메틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00048
메틸 4-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-(히드록시이미노)부타노에이트 (예를 들어 중간체 19에 대해 제조된 바와 같음, 53.4 g, 185.6 mmol)을 피리딘/아세트산 무수물 (1:1, 500 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 500 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 5:1에서 DCM / MeOH 100:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 메틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (자주색 고체, 20 g) 및 (백색 고체, 9 g)의 2개 배치를 수득하였다.
LCMS (방법 I): Rt =1.53분, [M+H]+ 270, 배치 둘 다에 대해.
중간체 21: 메틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00049
DCM (500 mL) 중 메틸 3-(5-클로로-6-메톡시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 20에 대해 제조된 바와 같음, 29 g, 107.53 mmol)에 실온에서 염화알루미늄 (72 g, 537.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 / 물 (500 mL)에 붓고, DCM (400 mL x 3)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 200 g, DCM / 석유 에테르 1:1에서 DCM / 에틸 아세테이트 100:3를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (22 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.39분, [M+H]+ 256.
중간체 22: (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00050
THF (300 mL) 중 메틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 21에 대해 제조된 바와 같음, 21.5 g, 84.1 mmol)에 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄올 (10.3 g, 84.1 mmol), 트리페닐포스핀 (26.5 g, 100.92 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (17.6 g, 100.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카: 200-300 메쉬, 300 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 7:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트를 연황색 오일로서 수득하였다 (28 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.61분, [M+H]+ 361.
중간체 23: 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00051
DCM (500 mL) 중 3-메틸피리다진 (47 g, 500 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (90 g, 900 mmol) 및 염화알루미늄 (0.4 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (163.8 g, 900 mmol)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 고체를 에탄올 (300 mL)로 세척하여 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (115 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
중간체 23a (중간체 23 대안적 제조): 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00052
DCM (4 L) 중 3-메틸피리다진 (289 g, 3.07 mol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (368 g, 3.68 mol ) 및 염화알루미늄 (2.5 g, 18.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (670 g, 3.68 mol)를 실온에서 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 에탄올 (2 L)로 세척하여 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (688 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); LCMS(A): Rt =1.47분, MH+ 276.
중간체 24: 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00053
THF (1 L) 중 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴 (예를 들어 중간체 23에 대해 제조된 바와 같음, 115 g, 0.41 mol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (75 g, 0.49mol )을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, DCM (2 L)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (1 L)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 500 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 1:2를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (37.6 g).
LCMS (방법 I): Rt =0.93분, [M+H]+ 120.
중간체 24a (중간체 24 대안적 제조): 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴
Figure pct00054
THF (3 L, 무수) 중 6-메틸-2-토실-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴 (688 g, 2.5 mol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (400 g, 2.63 mol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM (3 L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 2 Kg, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 1 : 1을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (228 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H); LCMS(방법 I): Rt =1.01분, MH+ 120.
중간체 25: 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논
Figure pct00055
톨루엔 (300 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL) 중 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (예를 들어 중간체 24에 대해 제조된 바와 같음, 28 g, 250 mmol)의 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (에테르 중 3M, 208 ml, 625 mmol)을 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염산 (2N, 400 mL)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 수성 상을 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM (500 mL x 3)으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 500 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 2:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논을 갈색 고체로서 수득하였다 (20 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.08분, [M+H]+ 137.
중간체 25a (중간체 25 대안적 제조): 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논
Figure pct00056
톨루엔 (2 L, 무수) 및 디에틸 에테르 (2 L, 무수) 중 6-메틸피리다진-3-카르보니트릴 (228 g, 1.92 mol)의 용액에 질소 하에 -10℃에서 메틸 브로민화마그네슘 (에테르 중 3M, 0.77 L, 2.3 mol )을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 염산 (2N, 2 L)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 분리하고, 중탄산나트륨 (고체)을 사용하여 pH 7-8로 조정하였다. 수성 상을 DCM (2 L x 3)으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카: 100-200 메쉬, 2 Kg, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논을 갈색 고체로서 수득하였다 (151 g, 58%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); LCMS (방법 I): Rt =1.11분, MH+ 137.
이 물질의 일부 (70 g, 515 mmol)를 염산 (2 N, 500 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 (고체)을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (500 mL x 3)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논을 갈색 고체로서 수득하였다 (68 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); LCMS (방법 I): Rt =1.11분, MH+ 137.
중간체 26: (S)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올
Figure pct00057
THF (50 mL) 중 (R)-3,3-디페닐-1-메틸피롤리디노[1,2-c]-1,3,2-옥사자보롤 (R-CBS, 톨루엔 중 1M, 10 mL, 10 mmol)의 용액에 보란-메틸 술피드 착물 (2M, 5 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논 (예를 들어 중간체 25에 대해 제조된 바와 같음, 1.36 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [실리카: 200-300 메쉬, 40 g, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 1:1에서 DCM / MeOH 10:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 (S)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올 (330 mg)을 수득하였다.
LCMS (방법 I): Rt =0.55분, [M+H]+ 139.
중간체 26a (중간체 26 대안적 제조): (S)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올
Figure pct00058
이소프로판올 (800 mL) 중 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논 (58.7 g, 431 mmol) 및 RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen] (CAS 번호 220114-32-9, 1.05 g, 0.862 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (10.5 g, 86.2 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카: 100-200 메쉬, 1 Kg, DCM / MeOH 20 : 1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 (S)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올을 갈색 고체로서 수득하였다 (17 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (방법 I): Rt =0.50분, MH+ 139.
중간체 27: 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올
Figure pct00059
MeOH (50 mL) 중 1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논 (예를 들어 중간체 25에 대해 제조된 바와 같음, 10 g, 73.5 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (5.58 g, 147 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 80 g, DCM / MeOH 20:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올을 오일로서 수득하였다 (8.2 g).
LCMS (방법 I): Rt =0.55분, [M+H]+ 139.
중간체 28: 1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00060
DCM (100 mL) 중 1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올 (예를 들어 중간체 27에 대해 제조된 바와 같음, 8.2 g, 59.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.2 g, 71.3 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (8.55 g, 59.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [실리카; 200-300 메쉬, 80 g, DCM / MeOH 20:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸 메탄술포네이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (9.8 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.16분, [M+H]+ 217.
중간체 29: 메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00061
MeOH (500 mL) 중 메틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 21에 대해 제조된 바와 같음, 7.67 g, 30 mmol) 및 1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸 메탄술포네이트 (예를 들어 중간체 28에 대해 제조된 바와 같음, 30 mmol)에 탄산칼륨 (8.28g, 60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [실리카, 200-300 메쉬, 150 g, DCM / 에틸 아세테이트 10:1를 사용하여 용리함]에 의해 정제하여 메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득하였다 (8.5 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.48분, [M+H]+ 376.
중간체 30: (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트
Figure pct00062
THF (200 mL, 무수) 및 톨루엔 (200 mL, 무수) 중 (S)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄올 (20.7 g, 150 mmol) 및 메틸 3-(5-클로로-6-히드록시벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (38.2 g, 150 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (31.3 g, 180 mmol) 및 트리페닐포스핀 (47.2 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카: 100-200 메쉬, 1.5 Kg, DCM / 에틸 아세테이트 5 : 1을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (49.5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (방법 I): Rt =1.43분, MH+ 376.
실시예
실시예 1
(R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00063
THF:에탄올:물 (5:2:2; 9 mL) 중 (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 13에 대해 제조된 바와 같음) (180 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 수화물 (40 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 시트르산을 사용하여 pH~4로 산성화시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (2 X 10 mL)로 연화처리하여 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (75 mg, 45%)을 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 347 / 349[M+H+]; Rt = 1.05분; 방법 B.
실시예 1a (실시예 1 대안적 제조): (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00064
THF:물 (1:1; 1 L) 중 (R)-에틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 13a에 대해 제조된 바와 같음) (53 g, 141.6 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 1수화물 (23.77 g, 566.6 mmol)을 0-10℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하였다. 생성된 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 pH~2로 산성화시켰다. 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 n-펜탄으로 연화처리하여 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (48 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 345 / 347 [M-H]-; Rt = 2.04분; 방법 A; 키랄 HPLC: 96.2% ee; 방법 G.
수득된 고체를 키랄 정제용 SFC에 의해 정제하여 99.99% 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (35 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H; D2O 교환가능), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 347.1 [M+H+]; 99.6%; Rt = 3.33분; 방법 E; 키랄 HPLC: 99.99% ee; 방법 G.
정제용 키랄 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩-IA (250 mm x 30 mm); 용리액: CO2 = 50.0%; % 메탄올 = 50.0%; 총 유량: 90 g/분; 배압: 100 bar; UV: 235 nm; 스택 시간: 38.0분; 기기: 타르(Thar) SFC 200.
분석용 키랄 SFC 조건: 칼럼/치수: 키랄팩-IA (250 mm x 4.6 mm); 용리액: CO2 = 60.0%; % 메탄올 = 40.0%; 총 유량: 4 g/분; 배압: 100 bar; UV: 292 nm; 스택 시간: 1.82분.
실시예 1b: (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일) 프로판산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄)
Figure pct00065
메탄올 (10 mL) 중 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (예를 들어 실시예 1에 대해 제조된 바와 같음) (70 mg, 0.20 mmol) 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (24 mg, 0.20 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이어서 이를 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하여 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일) 프로판산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 염 (72 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (bs, 6H; D2O 교환가능), 3.27 (s, 6H), 3.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 347 / 349 [M+H+]; Rt = 1.99분; 방법 A.
실시예 1c-1m을 실시예 1b의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 2-28을 실시예 1 또는 1a와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00066
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Figure pct00077
Figure pct00078
또한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 2-아미노에탄올 염, (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 1,2-에탄디술폰산 염 및 비스 ((R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산) 술페이트를 제조하였다.
실시예 1n (실시예 1 대안적 제조): (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00079
THF (500 mL) 중 (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 22에 대해 제조된 바와 같음, 28 g, 77.6 mmol)에 수산화리튬 (1N, 310 mL, 310 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 염산 (1N)을 혼합물이 pH 6에 이를 때까지 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (300 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다 (22.7 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.46분, [M+H]+ 347.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.55 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
HPLC: 214 nm 100%, 254 nm 100%, 키랄-HPLC: 214 nm 97.5%, 254 nm 98.4%.
실시예 20a (실시예 20 대안적 제조): (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00080
THF (100 mL) 중 메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (예를 들어 중간체 29에 대해 제조된 바와 같음, 8.5 g, 22.7 mmol)의 용액에 수산화리튬 (3N, 30 mL, 90.8 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, pH를 염산 (1 N)을 사용하여 pH 2-3 사이로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 공기 중에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 키랄-정제용 HPLC [SFC, 칼럼:키랄팩-IC,CO2-MeOH (포름산)]에 의해 정제하여 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.57 g).
LCMS (방법 I): Rt =1.37분, [M+H]+ 362.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HPLC: 214 nm 98.9%, 254 nm 99.5%.
실시예 20b (실시예 20 대안적 제조): (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00081
MeCN (2 L) 중 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 (79.5 g, 220 mmol, ee 89.5%), L(+)-아르기닌 (38.3 g에, 220 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, MeCN (200 mL)으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 염산 (37%, 1.5 L)에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 고체를 물 (500 mL x 3)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다 (68 g, ee 100%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (방법 I): Rt =1.36분, MH+ 362.
실시예 20c (실시예 20 대안적 제조): (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산
Figure pct00082
THF (500 mL) 중 (R)-메틸 3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로파노에이트 (87 g, 231.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 (물 중 2N, 462 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류 수성 상을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 세척하였다. 수성 상을 염산 (2N)을 사용하여 pH = 2 - 3으로 산성화시키고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물 (300 mL x 3)로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산을 담황색 고체로서 수득하였다 (76 g, 92%, ee 89.5%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 I): Rt =1.40분, MH+ 362.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
사용 방법
본 발명의 특정 화합물은 KMO의 억제제이다. KMO를 억제하는 화합물은 KMO에 의해 매개되는 다양한 상태 또는 장애, 예를 들어 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 유용할 수 있다.
추가의 상태 또는 장애는 양성 또는 악성 행동의 과다증식성 질환을 포함하며, 여기서 다양한 조직 및 기관의 세포는 성장, 증식, 이동, 신호전달, 노쇠, 및 사멸에서 이상 패턴을 나타낸다. 일반적으로 과다증식성 질환은 암 및 양성 종양을 야기하는 기관 및 조직 세포의 비제어된 성장을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포의 비제어된 증식과 연관된 질환 및 장애를 지칭한다. 내피 세포와 연관된 과다증식성 장애는 혈관신생의 질환, 예컨대 혈관종, 자궁내막증, 비만, 연령-관련 황반 변성 및 다양한 망막병증, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증의 치료에서의 스텐팅의 결과로서 재협착을 유발하는 EC 및 평활근 세포의 증식을 야기할 수 있다. 섬유모세포를 수반하는 과다증식성 장애 (즉, 섬유생성)는 과도한 반흔형성의 장애 (즉, 섬유증) 예컨대 연령-관련 황반 변성, 심근경색과 연관된 심장 재형성 및 부전, 과도한 상처 치유 예컨대 수술 또는 손상, 켈로이드, 및 유섬유종 종양 및 스텐팅의 결과로서 통상적으로 발생하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로 이러한 상태 또는 장애는 이식 거부 (T-세포의 억제) 및 이식편 대 숙주 질환, 전신 염증성 장애, 말라리아 및 아프리카 트리파노소마증을 포함한 뇌 염증성 장애, 및 폐렴구균성 수막염을 포함한다.
추가로 이러한 상태 또는 장애는 간경변증, 만성 췌장염, 간 섬유증, 폐 섬유증 및 허혈-재관류 손상을 포함한다.
추가로 이러한 상태 또는 장애는, 예를 들어, 신경변성 질환, 정신 또는 신경계 질환 또는 장애, 크로이츠펠트-야콥병, 외상-유발 신경변성, 고압 신경계 증후군, 이상긴장증, 올리브교뇌소뇌 위축, 다발성 경화증, 간질, 졸중의 결과, 뇌 허혈, 졸중 (국소 허혈)을 포함한 허혈성 장애, 저산소증, 다발경색 치매, 뇌 외상 또는 손상의 결과, 척수에 대한 손상, 치매 예컨대 노인성 치매, AIDS-유발 뇌병증, 다른 감염 관련 뇌병증, 바이러스성 또는 박테리아성 수막염, 바이러스, 박테리아 및 다른 기생충으로 인한 감염성 질환, (예를 들어, 일반적 중추 신경계 (CNS) 감염 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 기생충 감염, 예를 들어, 회색질척수염, 라임병 (보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 감염)), 패혈성 쇼크, 및 암, 뇌 국재화를 갖는 암, 간성 뇌병증, 전신 루푸스, 무통각 및 오피에이트 금단 증상, 섭식 행동, 정신 장애, 예컨대 불면증, 중증 작업 기억 결핍, 중증 장기간 기억 저장 결핍, 인지 감소, 중증 주의력 결핍, 중증 실행 기능 결핍, 정보 처리 둔화, 신경 활성 둔화, 불안, 범불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 사회 공포증, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 조정 반응, 분리 불안 장애, 알콜 금단 불안, 우울 장애, 발생 중 또는 노화된 뇌의 장애, 당뇨병, 및 그의 합병증, 투렛 증후군, 유약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 사고 감정, 언어 및 기타 관련 능력에서 중증 및 전반적 손상을 유발하는 장애, 기분 장애, 정서 상태의 이상을 특징으로 하는 심리 장애, 예컨대 제한 없이, 양극성 장애, 단극성 우울증, 주요 우울증, 내인성 우울증, 갱년기 우울증, 반응성 우울증, 정신병적 우울증, 기저 의학적 상태로 인한 우울증, 순환기질성 장애, 기분저하 장애, 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애, 달리 명시되지 않은 기분 장애 및 물질-유발 기분 장애를 포함한다.
추가로 이러한 상태 또는 장애는 또한, 예를 들어, 급성 괴사성 췌장염, AIDS (질환), 무균 수막염, 뇌 질환, 예를 들어, 질 드 라 투렛 증후군, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 전반적 발달 장애, 노화-관련 뇌 질환, 및 발달 뇌 질환, 탈진 증후군, 일산화탄소 중독, 심장 정지 또는 기능부전 및 출혈성 쇼크 (전뇌 허혈), 백내장 형성 및 눈의 노화, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 질환, 만성 피로 증후군, 만성 스트레스, 인지 장애, 경련성 장애, 예컨대 대발작 및 소발작 간질 및 복합 부분 간질의 변형, 당뇨병, 신경계의 질환 (예를 들어, 이상운동증, L-DOPA 유발 운동 장애, 약물 중독, 통증 및 백내장), 약물 의존, 약물 금단, 섭식 장애, 길랑 바르 증후군 및 다른 신경병증, 면역 질환, 면역 장애 및 생물학적 반응을 변형시키는 것을 목표로 하는 치유적 치료 (예를 들어 인터페론 또는 인터류킨의 투여), 중추 및/또는 말초 신경계의 염증성 장애, 손상 (외상, 다발성외상), 정신 및 행동 장애, 대사 질환, 통증 질환, 또는 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 편두통 군으로부터 선택된 장애, 이질통, 통각과민 통증, 환상통, 당뇨병성 신경병증과 관련된 신경병증성 통증, 다발성 기관 부전, 익수, 괴사, 뇌의 신생물, 림프종 및 다른 악성 혈액 장애를 포함한 신생물성 장애, 신경계 질환 (고압 신경계 증후군, 감염), 니코틴 중독, 및 알콜중독, 칸나비스, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 모르핀 및 코카인 의존을 포함한 다른 중독 장애, 식욕 변화, 수면 장애, 수면 패턴 변화, 에너지 결여, 피로, 낮은 자존감, 자기-비난 부적절한 죄책, 사망 또는 자살의 빈번한 사고, 자살 계획 또는 시도, 절망감 및 무가치감, 정신운동 초조 또는 지연, 사고, 집중, 또는 결정에 대한 감소된 능력, 신경보호제, 척수 질환, 전신 홍반성 루푸스, 뇌 및 척수에 대한 외상성 손상, 및 진전 증후군 및 불량한 균형, 운동완만, 강성, 진전, 언어 변화, 안면 표정 상실, 소자증, 삼킴 곤란, 침흘림, 치매, 혼란, 공포, 성 기능장애, 언어 장애, 의사 결정 장애, 폭력적 폭발, 공격, 환각, 무감동, 추상적 사고 장애를 포함한다.
추가로 이러한 상태 또는 장애는 또한, 예를 들어, 심장 및 순환계의 질환 및 장애를 지칭하는 심혈관 질환을 포함한다. 이들 질환은 종종 이상지단백혈증 및/또는 이상지혈증과 연관된다. 심혈관 질환은 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 및 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 고혈압 및 저혈압을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특히, 이러한 상태 또는 장애는, 상승된 수준의 트립토판 대사물이 다발성 기관 부전, 중증 급성 췌장염 및 만성 신장 질환을 갖는 환자에서의 쇼크, 외상을 포함한 질환의 중증도 및 불량한 예후와 상관되는 상태 또는 장애를 포함한다 (Logters, T.T., et al. (2009) Shock 32: 29-34, Dabrowski et al. (2014) Inflammation 37: 223-234, Changsirivathanathamrong et al. (2011) Critical Care Medicine 39 : 2678-2683, Mole, D.J., et al.(2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Renal Failure 35: 648-653, Pawlak, K. et al. (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594, Kabayashi, T. et al. (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416).
본 발명의 치료 방법은 이를 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 개별적 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 언급된 장애 중 어느 하나를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에 사용된, 장애와 관련하여 '치료하다' 또는 '치료'는 하기를 의미한다: (1) 장애 또는 상기 장애의 생물학적 징후 중 1종 이상을 경감 또는 예방하는 것, (2) (a): 장애를 유발하거나 담당하는 생물학적 캐스케이드에서의 1개 이상의 지점 또는 (b): 장애의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 장애와 연관된 증상 또는 영향 중 1종 이상을 경감시키는 것, 또는 (4) 장애 또는 상기 장애의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 지연시키는 것.
상기 나타낸 바와 같이, 장애의 '치료'는 장애의 예방 또는 방지를 포함할 수 있다. '예방'은 절대 용어가 아니라는 것이 인지될 것이다. 의학에서, '예방'은 장애 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 이러한 장애 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 다른 제약상-활성 작용제와 관련하여 '유효량'은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 환자의 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기가 고려될 것임); 선택된 투여 경로; 치료될 장애; 치료될 장애의 중증도; 치료될 환자의 연령, 크기, 체중, 및 신체적 증상; 치료될 환자의 병력; 치료 지속 기간; 공동 요법의 특성; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 인간 (성인 및 소아 포함) 또는 다른 포유동물을 지칭한다. 한 실시양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
본 발명은 추가로, 추가 측면에서, KMO에 의해 매개되는 상태 또는 장애 (예컨대 상기 언급된 장애)의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 또는 급성 신부전의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, KMO를 통해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 측면에서, KMO를 통해 매개되는 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 급성 췌장염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 실시양태에서 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
상기 언급된 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 특정한 화합물은 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 언급된 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 특정한 화합물은 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
조성물
본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로, 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 제약 조성물은 적합하게 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있고, 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합화되며, 이와 같이, 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 제공할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력으로 인해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여 시 화합물 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 한 기관 또는 신체의 한 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 부형제의 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미-차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 통상의 기술자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있고, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떤 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 이들이 적합한 제약상 허용되는 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택하는 것을 가능하게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고 있고 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 있어서 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 있다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있고, 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합화되며, 따라서 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사가능한 또는 주입가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 투여의 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 상태 또는 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 상태 또는 장애의 심각성, 대상체의 체중, 및 다른 유사한 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 5000 mg, 1.0 내지 500mg 또는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 이러한 단위 용량은 1일 1회 또는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주, 수개월 또는 수년으로 연장될 수 있다.
한 실시양태에서 주사가능한 또는 주입가능한 용액, 또는 재구성가능한 분말이 바람직하다.
한 실시양태에서, 경구 제제에 적합화된 조성물이 바람직하다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 정제화 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 및 허용되는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 함유할 수 있다. 정제는 통상적 제약 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (식용 오일, 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 또는 분획화된 식물성 오일을 포함할 수 있음), 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 원하는 경우에, 통상적인 향미제 또는 착색제, 완충제 염 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 주사를 위한 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여, 임의로 첨가된 보존제와 함께, 단위 투여 형태로 예를 들어 앰플로 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 취할 수 있고, 제제화제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 무함유 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조 시, 화합물은 주사용으로 용해되고 여과 멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전되고 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 아주반트 예컨대 국부 마취제, 보존제 및 완충제는 비히클 중에 용해된다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물은 바이알 내에 충전되고 물이 진공 하에 제거된 후에 동결될 수 있다. 비경구 현탁액은, 화합물이 비히클 중에 용해되는 대신 현탁되고 멸균이 여과에 의해 달성될 수 없다는 점을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중 현탁 전에 에틸렌 옥시드에의 노출에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 조성물에 포함되어 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함하는 수성 또는 비수성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하로 또는 근육내로)에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질에 의해 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해 제제화되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 계량 또는 단일 용량 장치를 통한 투여를 위한 용액으로서, 또는 대안적으로 적합한 전달 장치를 사용하는 투여를 위한 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제제화될 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소 (안과용 및 비강 포함), 데포 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입 (구강 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여를 위해 연고, 크림, 겔, 로션, 페사리, 에어로졸 또는 점적제 (예를 들어 점안제, 점이제 또는 점비제) 형태로 제제화될 수 있다. 연고 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있다. 눈에의 투여를 위한 연고는 멸균된 성분을 사용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물를 제공한다.
생물학적 데이터
KMO 억제는 본원에 기재된 바와 같은 인간 클로닝된 효소 상에서 수행된 MS 래피드파이어(MS Rapidfire) 검정에 의해 결정될 수 있다. 실시예의 화합물은 본원에 기재된 MS 래피드파이어 기능적 검정, 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, KMO 효소에서의 억제 활성을 증명한 바 있다.
KMO MS 래피드파이어 검정 프로토콜
물질 및 방법
물질
L-키누레닌 (Kyn), 3-히드록시-DL-키누레닌 (3-HK), β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'-포스페이트 환원 사나트륨 염 수화물 (NADPH), 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산 (Hepes), DL-디티오트레이톨 (DTT), 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), CHAPS 및 트리플루오로아세트산 (TFA)을 시그마-알드리치 리미티드(Sigma-Aldrich Ltd.) (영국 도싯 질링엄)로부터 구입하였다. HPLC-등급 아세토니트릴 및 포름산은 피셔 사이언티픽 (영국 러프버러)에 의해 공급되었다.
인간 KMO의 클로닝 및 발현
전장 인간 KMO를 pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO/hKMO (에든버러 대학교에서 공급된 벡터)로부터 PCR에 의해 증폭시키고, BamH1 및 Sal1 제한 부위를 사용하여 pGEX6P-1 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 내로 클로닝하였다. N-말단 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST) 태그에 이어 프리-시전(Pre-Scission) 프로테아제 절단 부위, 및 전장 KMO를 코딩하는 DNA를 pGEX6P-1-KMO로부터 PCR에 의해 증폭시키고, Xbal 및 EcoR1 제한 부위를 사용하여 pFastbac1 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다.
pFastbac1 GST-KMO를 BAC-투-BAC 기술 (인비트로젠)을 사용하여 바큘로바이러스 게놈 내로 전위시키고, 바크미드 DNA를 제조하고, 셀펙틴(Cellfectin) II (인비트로젠)를 사용하여 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf9) 세포 내로 형질감염시켰다. 예상 분자량 (Mr 82,634)의 단백질의 발현이 항-GST-퍼옥시다제 접합체를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 관찰되었다.
인간 GST-KMO를 발현하는 Sf9 세포로부터 막의 제조
단일 클론으로부터 P1 바이러스 스톡을 생성하고, 이를 사용하여 3 L 코닝 페른바흐(Corning Fernbach) 플라스크 내의 Sf9 세포의 3x 1.5 L 배양물을 감염시켰다. Sf9 세포를 하이클론(Hyclone) SFX 배지 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific)) 중에서 약 3 x 106개 세포/ml로 성장시키고, 3의 공칭 감염 다중도로 감염시켰다. 48시간 후에 세포를 수거하고, 프로테아제 억제제를 함유하는 50 mM Hepes, pH 7.4, 1 mM EDTA 완충제 중에서 블렌딩하여 교란시켰다. 저속 스핀 (400 g)을 사용하여 세포 파편을 제거한 다음, 고속 스핀 (75,000 g)을 사용하여 막을 펠릿화하였다. 막을 10% (w/v) 수크로스 중에 재현탁시키고, 40% (w/v) 수크로스 상에 층형성시켜 (둘 다 상기 완충제 중에서) 불연속 수크로스 밀도 구배로 정제하였다. 이를 150,000 g에서 원심분리하고, 정제된 막을 계면에서 채취하고, 100,000 g에서의 원심분리에 의해 수집하고, 완충제 중에 재현탁시키고, 분취하여 -80℃에서 저장하였다. KMO 활성은 단지 상기 막 분획과 연관되는 것으로 발견되었고, 미감염 Sf9 세포로부터 제조된 막에서는 어떠한 KMO 활성도 검출되지 않았다. 정제된 Sf9 KMO-막의 104 mg의 배치 (표준물로서 소 혈청 알부민을 사용한 피어스(Pierce) BCA 단백질 검정에 의해 결정된 바와 같음)를 제조하고, 래피드파이어 고처리량 질량 분광측정법 (RF MS) 검정에서 확인하였다.
래피드파이어 고처리량 질량 분광측정법 검정
방법 1
시험 화합물의 11 포인트, 3-배 연속 희석물을 DMSO 중에서 제조하고, 이들 용액 100 nL을 에코(Echo) 555 음향 분배기 (랩사이트(Labcyte), 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 384-웰 V-베이스 폴리프로필렌 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-one), 영국 스톤하우스)에 분배하였다. 이것은 10 μL 최종 검정 부피로 100 μM 내지 1.7 nM의 최종 검정 농도 범위를 제공하였다 (하기 참조). 100 nL DMSO를, 0.5% (v/v) TFA 30 μL의 사전-분배에 의한 칼럼 18 내 효소의 사전 불활성화와 함께, 각각 고 대조군 및 저 대조군으로 칼럼 6 및 18에 분배하였다.
단리된 KMO-막을 사용한 인간 KMO의 검정 조건은 10 μL의 총 반응 부피 중 50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 100 μM CHAPS, 200 μM NADPH, 10 μM 키누레닌 및 8 μg/ml KMO-막이었다.
5 μL의 2x 효소 용액 (50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, 200 μM CHAPS 중 16 μg/ml KMO-막)을 100 nL 화합물을 함유하는 플레이트에 최초 분배하고, 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션하여 검정을 수행하였다. 5 μL의 2x 기질 용액 (50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT 중 400 μM NADPH, 20 μM 키누레닌)을 첨가하여 반응을 개시시키고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 30 μL의 0.5% (v/v) TFA로 반응물을 켄칭시켰다. 플레이트를 2500 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후 분석하였다. 모든 첨가는 멀티드롭 콤비(Multidrop Combi) 분배기 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 이루어졌다.
켄칭된 검정 플레이트를 고처리량 래피드파이어200 통합 오토샘플러/고체 상 추출 (SPE) 시스템 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 매사추세츠주 웨이크필드)으로 옮겼다. 각 웰로부터 500 ms 동안 샘플을 흡인해내고, 10 μL을 래피드파이어 마이크로-스케일 SPE C18 (유형 C) 카트리지 상에 직접 로딩하고, 이를 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 HPLC-등급 물로 3 s 동안 세척하여 비-유기 성분을 제거하였다. 이어서 분석물을 80% (v/v) 아세토니트릴/ 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 물을 사용하여 3 s 용리 사이클에서 질량 분광계 내로 용리시킨 다음, 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 물로 500 ms 동안 세척하여 카트리지를 평형화하였다. 이는 대략 45분 내에 384-웰 플레이트의 분석을 가능하게 하는 7 s의 총 사이클 시간을 제공하였다.
Kyn 및 3-HK 둘 다를 전기분무 계면이 구비되고 양이온 모드에서 작동되는 사이엑스(Sciex) API4000 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캐나다 온타리오 콩코드)를 사용하여 검출하였다. 다중 반응 모니터링 (MRM)을 사용하여, 각각 m/z 209.4에서 192.0 및 m/z 225.3에서 208.2의 Q1/Q3 전이를 사용하여 Kyn 및 3-HK 둘 다를 검출하였다. 질량 분광계는 ESI 전압 5500 V 및 소스 온도 600℃를 사용하였고, 각각의 전이에 대해 체류 시간은 50 ms였다.
데이터 분석
개별 MRM 전이를 텍스트 파일로 저장하고, 추출된 이온 크로마토그램을 통합하고, 래피드파이어® 피크 통합 소프트웨어 (버전 3.6)를 사용하여 프로세싱하였다.
3-HK 데이터에 대한 통합 피크 영역을 사용하는 것은 액티비티베이스(ActivityBase) (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd), 영국 서리) 내에서 분석하였다. 용량 반응 곡선을 방정식 (1)에 피팅하였다:
Figure pct00091
여기서 a는 비억제된 반응이고, d는 완전 억제된 반응이고, [I]는 억제제 농도이고, IC50은 0.5x(a-d)를 제공하는 [I]이고, S는 힐 기울기이다.
방법 2
시험 화합물의 11 포인트, 3-배 연속 희석물을 DMSO 중에서 제조하고, 이들 용액 100 nL을 에코 555 음향 분배기 (랩사이트, 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 384-웰 V-베이스 폴리프로필렌 플레이트 (그라이너 바이오-원, 영국 스톤하우스)에 분배하였다. 이것은 10 μL 최종 검정 부피에서 10 μM 내지 0.17 nM의 최종 검정 농도 범위를 제공하였다 (하기 참조). 100 nL DMSO를, 0.5% (v/v) TFA 50 μL의 사전-분배에 의한 칼럼 18 내 효소의 사전 불활성화와 함께, 각각 고 대조군 및 저 대조군으로 칼럼 6 및 18에 분배하였다.
단리된 KMO-막을 사용하는 인간 KMO의 검정 조건은 10 μL의 총 반응 부피 중 50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 100 μM CHAPS, 200 μM NADPH, 10 μM 키누레닌 및 4 μg/ml KMO-막이었다.
5 μL의 2x 효소 용액 (50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, 200 μM CHAPS 중 8 μg/ml KMO-막)을 100 nL 화합물을 함유하는 플레이트에 최초 분배하고, 주위 온도에서 30분 동안 인큐베이션하여 검정을 수행하였다. 5 μL의 2x 기질 용액 (50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT 중 400 μM NADPH, 20 μM 키누레닌)을 첨가하여 반응을 개시시키고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 50 μL의 0.5% (v/v) TFA로 반응물을 켄칭시켰다. 플레이트를 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후 분석하였다. 모든 첨가는 멀티드롭 콤비 분배기 (써모 피셔 사이언티픽)를 사용하여 이루어졌다.
켄칭된 검정 플레이트를 고처리량 래피드파이어200 통합 오토샘플러/고체 상 추출 (SPE) 시스템 (애질런트 테크놀로지스, 매사추세츠주 웨이크필드)으로 옮겼다. 샘플을 각 웰로부터 650 ms 동안 흡인해내고, 대략 10 μL을 래피드파이어 마이크로-스케일 SPE C18 (유형 C) 카트리지 상에 직접 로딩하고, 이를 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 HPLC-등급 물로 1500 ms 동안 세척하여 비-유기 성분을 제거하였다. 이어서 분석물을 80% (v/v) 아세토니트릴/ 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 물을 사용하여 1500 ms 용리 사이클에서 질량 분광계 내로 용리시킨 다음, 0.1% (v/v) 포름산을 함유하는 물로 500 ms 동안 세척하여 카트리지를 평형화하였다. 이는 대략 45분 내에 384-웰 플레이트의 분석을 가능하게 하는 7 s의 총 사이클 시간을 제공하였다.
Kyn 및 3-HK 둘 다를 전기분무 계면이 구비되고 양이온 모드에서 작동되는 사이엑스 API4000 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈, 캐나다 온타리오 콩코드)를 사용하여 검출하였다. 다중 반응 모니터링 (MRM)을 사용하여, 각각 m/z 209.2에서 192.0 및 m/z 225.2에서 208.1의 Q1/Q3 전이를 사용하여 Kyn 및 3-HK 둘 다를 검출하였다. 질량 분광계는 ESI 전압 5500 V 및 소스 온도 650℃를 사용하였고, 각각의 전이에 대해 체류 시간은 50 ms였다.
데이터 분석
개별 MRM 전이를 텍스트 파일로 저장하고, 추출된 이온 크로마토그램을 통합하고, 래피드파이어® 피크 통합 소프트웨어 (버전 4.0)를 사용하여 프로세싱하였다.
3-HK 데이터에 대한 통합 피크 영역을 사용하는 것은 액티비티베이스 (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드, 영국 서리) 내에서 분석하였다. 용량 반응 곡선을 방정식 (1)에 피팅하였다:
Figure pct00092
여기서 a는 비억제된 반응이고, d는 완전 억제된 반응이고, [I]는 억제제 농도이고, IC50은 0.5x(a-d)를 제공하는 [I]이고, S는 힐 기울기이다.
실시예 1-54의 화합물을 상기 검정 중 적어도 1종에 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기능적 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 실험적 가변성의 대상이라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 하기 주어진 pIC50 값은 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 예시된 화합물은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 ≥ 5.0의 중앙 pIC50 값을 갖는다.
본 발명의 특정 예시된 화합물은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 ≥ 5.5의 중앙 pIC50 값을 갖는다.
실시예 1, 1a-1m, 2, 3, 5-9, 13, 15-17, 20, 22, 23, 25 및 27은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 ≥ 8.0의 중앙 pIC50 값을 갖는다. 실시예 29, 31, 35, 37, 39, 41, 43, 46, 47, 49 및 51은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 ≥ 8.0의 중앙 pIC50 값을 갖는다.
실시예 1b는 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 중앙 pIC50 = 8.6을 갖는다. 실시예 3 및 7은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 8.6의 중앙 pIC50 값을 갖는다. 실시예 20은 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 8.7의 중앙 pIC50 값을 갖는다. 실시예 25는 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 8.4의 중앙 pIC50 값을 갖는다.
실시예 20a 및 20b는 상기 MS 래드파이어 검정 중 적어도 1종에서 8.7의 중앙 pIC50 값을 갖는다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00093

    여기서
    R1은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 H, 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리미디닐은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 할로 또는 =O에 의해 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 피리딜인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  5. 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 화합물:
    3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-((5-클로로피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(옥사졸-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(피리다진-3-일메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(피리미딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-((6-메틸피리다진-3-일)메톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(5-클로로피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(5-메틸피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)프로폭시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    또는 그의 염.
  6. 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 화합물:
    3-{5-클로로-6-[1-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(6-에틸피리딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[(5-메틸피리미딘-2-일)메톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)에톡시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산
    3-{5-클로로-6-[1-(피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(6-메틸피리다진-3-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(5-메틸피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산;
    3-{5-클로로-6-[1-(5-클로로피리미딘-2-일)프로폭시]-1,2-벤족사졸-3-일}프로판산; 및
    3-(5-클로로-6-(1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산;
    또는 그의 염.
  7. 하기 화학식의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(피리딘-2-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00094
  8. 하기 화학식의 (R)-3-(5-클로로-6-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에톡시)벤조[d]이속사졸-3-일)프로판산인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00095
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 유리 산으로서의 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, KMO에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. KMO에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. KMO에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료 방법이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
  17. 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료 방법이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
  18. a) 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 급성 췌장염, 만성 신장 질환, 급성 신장 질환, 급성 신장 손상, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)과 연관된 다른 상태, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조, 파킨슨병, AIDS-치매 복합증, HIV 감염, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 우울증, 정신분열증, 패혈증, 심혈관 쇼크, 중증 외상, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 담낭염, 중증 화상, 폐렴, 광범위한 외과적 절차, 허혈성 장, 중증 급성 간 질환, 중증 급성 간성 뇌병증 또는 급성 신부전의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
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