BR112017013193B1 - Composto inibidor de kmo, composição farmacêutica que compreende o dito composto, bem como uso terapêutico do mesmo - Google Patents

Composto inibidor de kmo, composição farmacêutica que compreende o dito composto, bem como uso terapêutico do mesmo Download PDF

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Abstract

compostos. composto de fórmula (i) em que: r1 representa heteroarila, quer não substituída ou substituída por metila, etila, halo ou = o; e r2 representa h, metila ou etila; e os seus sais são inibidores de kmo e podem ser úteis no tratamento de várias perturbações, por exemplo, pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (sirs), doença de huntington, a doença de alzheimer doença, ataxias espinocerebelares, doença de parkinson, complexo de sida-demência, a infecção pelo hiv, esclerose lateral amiotrófica (als), depressão, esquizofrenia, sepsia, choque cardiovascular, traumatismo grave, com lesão pulmonar aguda, síndroma de angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.

Description

CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a 5-clorobenzo[d]compostos de isoxazol, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo 5- clorobenzo[d]compostos de isoxazol e à sua utilização no tratamento de várias condições ou distúrbios, tais como pancreatite aguda e outras condições ou distúrbios mediados por KMO.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Quinurenina monooxigenase (KMO) é uma monooxigenase dependente de dinucleotídeo de flavina adenina (FAD) localizada na membrana mitocondrial externa. KMO é conhecido por oxidar L-quinurenina (KYN) a 3-hidroxiquinurenina (3HK) como parte da principal via de catabolismo do triptofano. 3HK é então convertido em ácido e ácido quinolínico 3-hidroxiantranico por quinureninase (KYNU) e 3- hydroxyanthranilate 3,4-dioxigenase (3-HAAO).
[003] KMO é altamente expresso em tecidos, incluindo o fígado, placenta, rim [Alberati-Giani, FEBS Lett. 410: 407-412 (1997)], células endoteliais e monócitos e a um nível inferior em microglia e macrófagos no cérebro.
[004] Aumento dos níveis de 3HK e ácido quinolínico e níveis reduzidos de ácido kinurênico (KYNA), que é formado a partir de quinurenina por uma via alternativa, foram implicados em várias doenças, incluindo doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular Medicine 2013: 91 (6): 705-713] e pancreatite aguda [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]. No CNS 3-HK e ácido quinolínico demonstraram ser neurotóxicos e KYNA ter efeitos neuroprotetores. A inibição da atividade oxidativa de KMO seria, portanto, esperada que resulte em níveis reduzidos de 3-HK e ácido quinolínico e níveis aumentados de KYNA e potencialmente mostrar benefício nessas doenças.
[005] Há um grande número de evidências que mostram que o metabolismo do triptofano também é alterado em uma variedade de configurações de lesões agudas. Por exemplo, o aumento dos níveis de quinurenina tem sido associado ao desenvolvimento de sepse após trauma [Pellegrin, 2005, Logters, 2009], enquanto o aumento dos níveis de quinurenina e 3-HK se correlaciona com o desenvolvimento de insuficiência orgânica na pancreatite aguda [Mole, McFerran Et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867]. Esta desregulação do metabolismo do triptofano é em parte explicada pela indução de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO, a enzima que converte triptofano em N-formil quinurenina) como parte da cascata inflamatória, mas o desenvolvimento de disfunção orgânica parece depender da Metabolitos a jusante [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867].
[006] A pancreatite aguda (AP) resulta da lesão local ao órgão, impulsionada por fatores como consumo excessivo de álcool ou cálculos biliares. A dor abdominal resultante é extremamente grave, e os pacientes serão invariavelmente presentes em um serviço de emergência rapidamente após o início de um ataque, com elevação da amilase sérica usada como medida diagnóstica. Na maioria dos casos, a doença é auto-limitante, e a dor é resolvida dentro de 24-36 horas. No entanto, para os restantes 20-30% dos pacientes, ocorre uma resposta inflamatória sistêmica, que resulta em progressão rápida para a disfunção orgânica múltipla (MOD). Isso leva a uma estadia prolongada em uma unidade de terapia intensiva (UTI), com média de 17 dias, com uma taxa de mortalidade superior a 30%. Apesar desta alta necessidade insatisfeita e da gravidade da doença, não existem tratamentos efetivos disponíveis, sendo o padrão de atendimento atual puramente favorável.
[007] WO2013016488, WO2011091153, WO2010017132, WO2010017179, WO2010011302, WO2008022286 e WO2008022281 descrevem inibidores de KMO para direcionar distúrbios ou doenças neurodegenerativas. EP1475385, EP1424333 descrevem inibidores de KMO para direcionar condições degenerativas e inflamatórias. Existe uma necessidade de inibidores de KMO para uso no tratamento de várias condições ou distúrbios mediados por KMO, como pancreatatite aguda e outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). WO2015091647 revela 5-clorobenzo[d]derivados de oxazol-2(3H)-ona como inibidores de KMO.
[008] Foi agora encontrada uma classe de compostos que são inibidores da KMO. Os inibidores de KMO podem ser úteis no tratamento de várias condições ou distúrbios tais como, por exemplo, pancreatite aguda e condições agudas associadas à síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
SUMARIO DA INVENÇÃO
[009] A invenção é dirigida a compostos de fórmula (I):
[0010] em que R1 e R2 são como definidos abaixo;
[0011] ou um seu sal.
[0012] Certos compostos demonstraram ser inibidores de KMO. Os compostos que inibem o KMO podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) Doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amilotrófica (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda , Queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.
[0013] Consequentemente, a invenção é ainda dirigida para métodos de tratamento de uma condição ou desordem mediada por KMO, cujos métodos compreendem administrar a um doente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0014] A invenção é ainda dirigida para uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] A invenção é ainda dirigida para um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia.
[0016] A invenção é ainda dirigida para a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem ou condição mediada por KMO.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0017] Num primeiro aspecto, são proporcionados compostos de fórmula (I):
[0018] em que:
[0019] R1 é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída por metila, etila, halo ou = O; e
[0020] R2 é H, metila ou etila.
[0021] Ou um seu sal.
[0022] Em uma modalidade, R1 é um heteroarila de 5 membros compreendendo um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigénio e compreendendo ainda um átomo de nitrogênio, ou um heteroarila de 6 membros, compreendendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, em que o referido heteroarila é não substituída ou substituída por Metila, etila, halo ou = O.
[0023] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em oxazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e; em que o oxazolila, pirazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, etila, halo ou = O.
[0024] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em oxazolila não substituída, e piridila, piridazinila, pirimidinila e; em que a piridila, piridazinila e pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, halo ou = O.
[0025] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em oxazolila não substituída, piridila, piridazinila, pirimidinila e; em que a piridila e a pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, halo ou = O e a piridazinila pode ser não substituída ou substituída por metila ou = O.
[0026] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em oxazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e; em que o oxazolila, piridilpiridazinila e pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, halo ou = O.
[0027] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 3-oxazolila, 3, pirazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; em que o 2-oxazolila, 3-oxazolila, 2-piridila, 3-piridazinila e 2-pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, halo ou = O, e o 3-pirazolila pode ser não substituída ou substituída por etila.
[0028] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 3-pirazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; em que a 2-oxazolila, 2-piridila, 3-piridazinila e 2-pirimidinila podem ser não substituídas ou substituídas por metila, halo ou = O.
[0029] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 5-oxazolila, 3-pirazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; Em que o 2-oxazolila pode ser não substituída ou substituída por metila ou etila, a 5-oxazolila pode ser não substituída ou substituída por etila, a 3-pirazolila pode ser não substituída ou substituída por etila, 2-piridila pode ser não substituída ou substituída por metila, etila, Halo ou = O, a 3-piridazinila pode ser não substituída ou substituída por metila, e a 2-pirimidinila pode ser não substituída ou substituída por metila ou halo.
[0030] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; em que a 2-piridila pode ser não substituída ou substituída por metila, halo ou = O e a 3-piridazinila pode ser não substituída ou substituída por metila.
[0031] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; em que a 2-piridila pode ser não substituída ou substituída por metila, ou halo e a 3-piridazinila pode ser não substituída ou substituída por metila.
[0032] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 2-piridila, 3-piridazinila, e 2-pirimidinila; em que a 2-piridila pode ser não substituída ou substituída por metila, cloro ou flúor e a 3-piridazinila pode ser não substituída ou substituída por metila.
[0033] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo de 2-oxazolila, 2-piridila, 5-metil-2-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 3- piridazinila, 6-metil-3-piridazinila 5-etil-2-piridila, 6-etil-2-piridila, 5-cloro-2-pirimidinila, 5-metil-2-pirimidinila, 2-metil-1,3-oxazol-5-ila, 4-etil-1,3-oxazol-2-ila, 1-etil-1H-pirazol- 3-ilo, 5-cloro-2-pirimidinila e 2-pirimidinila.
[0034] Em uma modalidade, R1 é selecionado de entre o grupo consistindo em 2-oxazolila, 2-piridila, 5-metil-2-piridila, 5-cloro-2-piridila, 5-fluoro-2-piridila, 3- piridazinila, 6-metil-3-piridazinila e 2-pirimidinila.
[0035] Em uma modalidade, R1 representa piridila não substituída ou substituída.
[0036] Em uma modalidade, R1 é 2-piridila.
[0037] Em uma modalidade, R1 é piridazinila não substituídas ou substituídas.
[0038] Em uma modalidade, R1 está substituída piridazinila.
[0039] Em uma modalidade, R1 é metilpiridazinila.
[0040] Em uma modalidade, R1 é 6-metilpiridazin-3-il.
[0041] Em uma modalidade, R2 representa H.
[0042] Em uma modalidade, R2 é metila.
[0043] Em uma modalidade, R1 é 2-piridila e R2 é metila.
[0044] Em uma modalidade, R1 é 6-metilpiridazin-3-ilo e R2 é metila.
[0045]
[0046] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[0047] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0048] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[0049] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0050] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0051] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0052] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0053] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0054] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0055] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0056] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0057] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0058] Ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0059] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0060] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0061] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0062] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0063] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0064] ou um seu sal.
[0065] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[0066] Ácido3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0067] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0068] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0069] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0070] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanoico;
[0071] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanoico;
[0072] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0073] Ácido3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0074] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico
[0075] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0076] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0077] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[0078] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; e
[0079] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0080] ou um seu sal
[0081] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[0082] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0083] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[0084] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0085] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0086] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0087] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0088] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0089] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0090] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0091] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0092] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0093] Ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0094] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0095] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0096] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0097] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[0098] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[0099] Ácido3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00100] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00101] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00102] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00103] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3- il} propanoico;
[00104] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanoico;
[00105] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00106] Ácido3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00107] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico
[00108] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00109] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3- il} propanóico;
[00110] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3- il} propanóico;
[00111] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3- il} propanóico; e
[00112] Ácido3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00113] Ácido 3-{5-cloro-6-[1-(3-fluoropiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00114] ou um seu sal
[00115] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00116] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00117] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00118] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00119] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00120] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico (racêmico);
[00121] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00122] Diol ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00123] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00124] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00125] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00126] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00127] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00128] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00129] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00130] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00131] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00132] Ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00133] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00134] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00135] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00136] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00137] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00138] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00139] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00140] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00141] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00142] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico; e
[00143] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico;
[00144] Ou um seu sal.
[00145] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00146] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00147] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00148] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00149] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00150] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00151] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00152] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00153] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00154] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00155] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00156] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00157] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00158] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00159] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00160] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00161] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00162] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00163] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00164] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00165] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00166] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00167] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00168] Ácido(R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00169] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00170] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; e
[00171] (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00172] Ou um seu sal.
[00173] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00174] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00175] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00176] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00177] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00178] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico (racêmico);
[00179] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00180] Diol ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00181] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00182] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00183] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00184] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00185] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00186] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00187] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00188] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00189] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00190] Ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00191] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00192] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00193] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00194] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00195] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00196] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00197] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00198] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00199] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00200] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico; e
[00201] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico;
[00202] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00203] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00204] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00205] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00206] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00207] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00208] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00209] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00210] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00211] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00212] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00213] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00214] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00215] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00216] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00217] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00218] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00219] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00220] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00221] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00222] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00223] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00224] Ácido(R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00225] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00226] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00227] (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; e
[00228] Ácido 3-{5-cloro-6-[(1R)-1-(3-fluoropiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00229] ou um seu sal
[00230] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00231] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00232] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00233] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00234] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00235] Ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico (racêmico);
[00236] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00237] Diol ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00238] Ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00239] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00240] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00241] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00242] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00243] Ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00244] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00245] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00246] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00247] Ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00248] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00249] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00250] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00251] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00252] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00253] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00254] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00255] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoico;
[00256] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00257] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico; e
[00258] Ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoico;
[00259] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00260] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00261] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00262] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00263] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00264] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00265] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00266] Ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00267] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00268] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00269] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00270] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00271] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00272] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00273] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00274] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00275] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00276] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00277] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00278] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00279] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00280] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00281] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00282] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00283] Ácido(R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00284] Ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00285] Ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; e
[00286] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00287] Ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00288] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado da lista que consiste em:
[00289] (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00290] ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00291] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00292] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00293] ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico (racêmico);
[00294] ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00295] ácido diol 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00296] ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00297] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00298] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00299] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00300] acido (S)-3-(5-cloro-6-(1 -(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propan6ico;
[00301] acido il)propan6ico; 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-
[00302] acido il)propan6ico; (R)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-
[00303] acido il)propan6ico; (S)-3-(5-cloro-6-(1-(pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-
[00304] acido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propan6ico;
[00305] acido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3 il)propan6ico;
[00306] acido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propan6ico;
[00307] acido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propan6ico;
[00308] acido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propan6ico;
[00309] acido il)propan6ico; (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-
[00310] acido il)propan6ico; (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00311] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00312] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00313] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00314] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00315] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico; e
[00316] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00317] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00318] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00319] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00320] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00321] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00322] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00323] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00324] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00325] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00326] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00327] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00328] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00329] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00330] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00331] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00332] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00333] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00334] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00335] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00336] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00337] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00338] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00339] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00340] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00341] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00342] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00343] e
[00344] ácido 3-{5-cloro-6-[(1R)-1-(3-fluoropiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00345] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00346] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir da lista que consiste em:
[00347] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00348] sal de (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico, tris (hidroximetil) aminometano);
[00349] composto de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido sulfúrico (1: 1);
[00350] (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoato de sódio;
[00351] composto de ácido il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com guanidinopentanóico (1: 1);
[00352] composto de ácido il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido (S)-2,6-diaminohexanóico (1: 1);
[00353] Cloridrato do ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00354] (2R, 3R, 4R, 5S)-6-(metilamino) hexano-1,2,3,4,5-pentanol (R)-3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00355] composto de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido metanossulfônico (1: 1);
[00356] N-benzil-2-feniletanamina il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00357] N 1 , N 2 -dibenzylethane-1,2-diamina (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (1: 2);
[00358] N 1 -(2-aminoetil) etano-1,2-diamina (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (1: 3);
[00359] (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico composto ácido com ácido 4-metilbenzenossulfônico (1: 1);
[00360] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00361] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00362] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00363] 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (racêmico);
[00364] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5- fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00365] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin- 2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00366] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin- 2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00367] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol- 2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00368] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol- 2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00369] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00370] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00371] 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00372] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00373] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00374] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00375] 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00376] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5- cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00377] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00378] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00379] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00380] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00381] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00382] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00383] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00384] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00385] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico; e
[00386] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico.
[00387] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir da lista que consiste em:
[00388] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00389] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00390] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00391] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00392] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00393] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00394] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00395] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00396] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00397] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00398] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00399] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00400] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00401] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00402] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00403] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00404] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00405] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00406] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00407] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00408] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00409] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00410] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00411] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00412] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; e
[00413] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico.
[00414] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir da lista que consiste em:
[00415] ácido il)propanóico;
[00416] ácido il)propanóico,
[00417] sal de tris (hidroximetil) aminometano);
[00418] composto de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido sulfúrico (1: 1);
[00419] (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoato de sódio;
[00420] composto de ácido il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com guanidinopentanóico (1: 1);
[00421] composto de ácido il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido (S)-2,6-diaminohexanóico ( 1: 1);
[00422] Cloridrato do ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00423] (2R, 3R, 4R, 5S)-6-(metilamino) hexano-1,2,3,4,5-pentanol (R)-3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00424] composto de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido metanossulfônico (1: 1);
[00425] N-benzil-2-feniletanamina il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00426] N 1 , N 2 -dibenzylethane-1,2-diamina (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato ( 1: 2);
[00427] N 1 -(2-aminoetil) etano-1,2-diamina (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (1: 3);
[00428] composto de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico com ácido 4-metilbenzenossulfônico (1: 1);
[00429] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00430] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00431] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00432] ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico (racêmico);
[00433] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5- fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00434] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin- 2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00435] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin- 2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00436] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (R)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol- 2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00437] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (S)-3-(5-cloro-6-(1-(oxazol- 2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00438] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00439] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00440] ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00441] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00442] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato;
[00443] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00444] ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00445] 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3 -il)propanoato;
[00446] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00447] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00448] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00449] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00450] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00451] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico;
[00452] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00453] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico;
[00454] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico; e
[00455] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico.
[00456] Ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00457] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00458] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00459] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00460] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00461] ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00462] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00463] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00464] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00465] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00466] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00467] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00468] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00469] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico;
[00470] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00471] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00472] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00473] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico;
[00474] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00475] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00476] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00477] ácido (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00478] ácido (R)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico; (S)-3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2- benzoxazol-3-il} propanóico;
[00479] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico;
[00480] ácido (S)-3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico; e
[00481] ácido 3-{5-cloro-6-[(1R)-1-(3-fluoropiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol- 3-il} propanóico.
[00482] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00483] 3-(6- cloro-5 (1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal.
[00484] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00485] ácido 3-(6- cloro-5 (1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00486] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00487] ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico.
[00488] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00489] ácido 3-(6- cloro-5-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00490] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00491] ácido (R)-3-(6--5-cloro (1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico ou um seu sal.
[00492] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00493] ácido (R)-3-(6--5-cloro (1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00494] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00495] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico.
[00496] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é:
[00497] ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00498] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é o ácido 3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal dos mesmos.
[00499] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é o ácido 3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um farmaceuticamente sal aceitável.
[00500] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é o ácido 3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico.
[00501] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é o ácido 3-(6- cloro- 5-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico sob a forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00502] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é (R)-3-(5-cloro-6-(1- (6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ácido ou um sal do mesmo.
[00503] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é ácido (R)-3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00504] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) ácido é (R)-3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico.
[00505] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é ácido (R)-3-(5-cloro- 6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00506] Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de etanolamina.
TERMOS E DEFINIÇÕES
[00507] Os compostos de fórmula (I) e os seus sais são referidos doravante como “compostos da invenção”.
[00508] O termo “halogênio” ou “halo” como aqui utilizado refere-se a átomos de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Exemplos de átomos de halogênio adequados são flúor e cloro.
[00509] O termo “heteroarila” tal como aqui utilizado refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros que compreende um ou mais (por exemplo 1, 2 ou 3) heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S. Por exemplo, quando “heteroarila” representa um anel de 5 membros, o anel contém um heteroátomo selecionado de entre o, N ou S e pode, opcionalmente, conteR1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, pode ainda conter um, dois ou três átomos de nitrogênio). Quando “heteroarila” representa um anel de 6 membros, o anel pode conter de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Exemplos de tais anéis heteroarila de 5 ou 6 membros incluem, mas não estão limitados a, pirrolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, furazanilo, furanilo, tienilo, piridila, pirimidinila , pirazinila, piridazinila e triazinila.
[00510] 'Excesso enantiomérico' (ee) é o excesso de um enantiômero sobre o outro, expressa em percentagem. Em uma modificação racêmica, uma vez que ambos os enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enantiomérico é igual a zero (0% de ee). No entanto, se um enantiômero enriquecido foram tais que constitui 95% do produto, em seguida, o excesso enantiomérico seria de 90% ee (o valor do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).
[00511] 'Enantiomericamente enriquecido' refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico (ee) é maior do que zero. Por exemplo, 'enriquecida enantiomericamente' refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico é superior a 50% ee, mais do que 75% ee, e mais do que 90% ee.
[00512] 'Enantiomericamente puro' refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico é 99% ou maior.
[00513] Estão incluídos no âmbito dos compostos da presente invenção são todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, derivados radiomarcados, e estereoisômeros dos compostos de fórmula (I) e os seus sais.
[00514] Estão incluídos no âmbito dos compostos da presente invenção são todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados, e estereoisômeros dos compostos de fórmula (I) e os seus sais.
[00515] Os pró-fármacos dos compostos da invenção estão incluídos no âmbito da presente invenção. Em uma modalidade, os compostos da invenção não são pró-fármacos.
[00516] Tal como aqui utilizado, o termo “pró-fármaco” significa um composto que é convertido dentro do corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na sua forma ativa que tem efeitos médicos. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis estão descritos em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da ACS Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987 e em D. Fleishner, S. Ramon e H. Barba “Melhoria da administração oral da droga: as limitações de solubilidade superados pela utilização de pró-fármacos”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130. Os pró-fármacos são quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um composto de fórmula (I) in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um paciente. Os pró-fármacos são geralmente preparados por modificação de grupos funcionais de um modo tal que a modificação é clivada in vivo, produzindo o composto progenitor. Os pró-fármacos podem incluir, por exemplo, os compostos da invenção em que o grupo ácido carboxílico está ligado a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente, cliva para formar o grupo de ácido carboxílico. Assim, exemplos representativos de pró-fármacos incluem (mas não estão limitados a) fosfonato, carbamato, acetato, formato e benzoato derivados de grupo funcional ácido carboxílico dos compostos da invenção.
[00517] Os compostos da invenção são capazes de formar sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por reação com a base apropriada, opcionalmente, é um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.
[00518] Os compostos da invenção também são capazes de formar sais de adição de ácido. Tais sais podem ser formados por reação com o ácido apropriado, opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.
[00519] É para ser entendido que as referências aqui feitas a compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos abrange os compostos de fórmula (I), como bases livres, ácidos livres ou como os seus sais, por exemplo como sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, em uma modalidade, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) como a base livre. Em outra modalidade, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) tal como o ácido livre. Em outra modalidade, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) e os seus sais. Em uma outra modalidade, a invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00520] Por causa do seu uso potencial em medicina, será apreciado que, para uso em medicina os sais dos compostos da invenção devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Tal como aqui utilizado, o termo 'sais farmaceuticamente aceitáveis' refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e que apresentem o mínimo efeito toxicológico indesejável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis serão evidentes para aqueles peritos na arte e incluem os descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
[00521] Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como os de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como os de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, incluindo sais de aminas primárias, secundárias e aminas terciárias, tais como t-butilamina, ciclo-hexilamina, dimetilamina, trimetilamina, diethyltriamine, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS), etanolamina e N- metil-D-glucamina.
[00522] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como os de sódio e de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como os de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, incluindo sais de aminas primárias, secundárias e aminas terciárias, tais como t-butilamina, ciclo-hexilamina, dimetilamina, trimetilamina, diethyltriamine, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (Tris), a etanolamina, a colina e a N-metil-D-glucamina.
[00523] Os sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p -aminosalicyclate, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o -acetoxybenzoate, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato),p -aminobenzenosulfonate, p - toluenossulfonato (tosilato), naftaleno-2-sulfonato, etanodissulfonato, e 2,5- dihidroxibenzoato.
[00524] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato , malato, tartarato, citrato, salicilato, p -aminosalicyclate, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o -acetoxybenzoate, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato , palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato),p -aminobenzenosulfonate, p - toluenossulfonato (tosilato), naftaleno-2-sulfonato, etanodissulfonato, e 2,5- dihidroxibenzoato.
[00525] Em uma modalidade, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
[00526] Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de etanolamina.
[00527] Certos compostos da invenção são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será compreendido que a invenção abrange todos os isômeros geométricos e ópticos destes compostos e as suas misturas incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra por métodos conhecidos na arte (por exemplo, separação por HPLC quiral) ou um determinado estereoisômero pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também se estende a quaisquer formas tautoméricas e suas misturas.
[00528] Certos compostos da invenção podem conter um centro assimétrico (também referido como um centro quiral) e podem, portanto, existir como enantiômeros individuais ou como as suas misturas. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente na fórmula (I), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especificado, a estrutura destina-se a abranger qualquer estereoisômero e todas as suas misturas. Assim, os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados como modificações racêmicas, incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas, ou estereoisômeros individuais como enantiomericamente puros.
[00529] Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a fórmula (I) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, tal resolução pode ser levada a cabo (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico para o estereoisômero, por exemplo, oxidação enzimática ou redução; ou (3) por gás-líquido ou cromatograf ia líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, por exemplo sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que quando o estereoisômero desejado é convertido noutra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, um passo adicional é necessário para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[00530] Em um aspecto, proporciona-se um composto de fórmula (I) em que R2 n representa H, e em que o enantiômero (R) está presente em excesso enantiomérico superior a 90% ( “ee”).
[00531] Em uma modalidade, o (R) enantiômero está presente em mais do que 95% ee.
[00532] Em uma modalidade, o (R) enantiômero está presente em mais do que 99% ee.
[00533] A invenção inclui no seu âmbito todas as possíveis formas estequioméricas e n estequioméricas dos sais dos compostos de fórmula (I).
[00534] Certos compostos da invenção podem existir na forma de solvatos. Tal como aqui utilizado, o termo “solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o objetivo da invenção não podem interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácido acético. Se o solvente utilizado é a água, o solvato pode ser referido como um hidrato.
[00535] Será ainda apreciado que certos compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos do mesmo, podem apresentar polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em estruturas cristalinas diferentes). Estas diferentes formas cristalinas são geralmente conhecidas como 'polimorfos'. A invenção inclui tais polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química mas diferem na embalagem, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas, tais como a forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade, propriedades de dissolução e. Os polimorfos normalmente exibem diferentes pontos de fusão, espectros de IV, e padrões de difração de pó de raios-X, os quais podem ser usados para a identificação. Será apreciado que diferentes polimorfos pode ser produzido, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou os reagentes, utilizados na preparação do composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter-se espontaneamente para outro polimorfo, em determinadas condições.
[00536] Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser marcados isotopicamente e, como tal, são idênticos aos compostos da invenção, mas para um ou mais átomos foram substituídas por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção são os isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogênio, flúor, tal como 3H, 11C, 14C e 18F. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis nos ensaios de distribuição nos tecidos de droga e/ou substrato. Por exemplo, isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia de emissão de positrões). PET é úteis em formação de imagem cerebral. Os compostos isotopicamente marcados da invenção podem ser geralmente preparados por realização dos procedimentos descritos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado. ABREVIATURAS conc. concentrado DCM diclorometano DEADdietilazodicarboxilato DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ESI ionização por eletropulverização hhora (s) HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfônico HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto rendimento LCMS espectrometria de cromatografia de massa líquida MeCN acetonitrila min minutos mL mililitro Ms/mesilametanossulfonila RMN ressonância magnética nuclear R-CBS (R)-3,3-difenil-1-metilpirrolidino [1,2-c]-1,3,2-oxazaborol TA temperatura ambiente Rt tempo de retenção SFC cromatografia de fluido supercrítico THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético TRIS 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO
[00537] Os compostos da invenção (em que R1 e R2 s como aqui definidos anteriormente) pode ser sintetizado substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 1 por meio do tratamento de acetato de 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol- 3-il)propanoato (Illa) (um composto de fórmula (III) em que R é etila) ou 3-(5-cloro-6- hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (IIIb) (um composto de fórmula (III) em que R representa um grupo metila) com CH(R1)(R2)OMs de fórmula (IV), na ausência de reagentes de acoplamento, ou com CH(R1)(R2)OH de fórmula (V) na presença de reagentes de acoplamento, seguido por saponificação ou hidrólise mediada por ácido do éster resultante de fórmula (II).Esquema de Reação 1
[00538] Os alquil 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoatos da fórmula (III) pode ser sintetizado substancialmente de acordo com os Esquemas Reacionais 2 e 3 a partir de 4-clororesorcinol. Esquema de Reação 2 Esquema de Reação 3
[00539] O mesilato CH(R1)(R2)OMs de fórmula (IV) pode ser sintetizado a partir do álcool racêmico de fórmula (V), obtido a partir de redução do aldeído ou cetona de fórmula (VI), substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 4 (para produzir o álcool racêmico ativado) ou a partir do álcool quiral de fórmula (V) obtido a partir de dedução quiral da cetona de fórmula (VI) substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 5 (para produzir o álcool ativado quiralmente enriquecido)Esquema de Reação 4 Esquema de Reação 5
[00540] Alternativamente, o mesilato de fórmula (IV) pode ser sintetizado substancialmente de acordo com o Esquema Reacional 6, a partir do ácido carboxílico de fórmula (IX). O tratamento do ácido carboxílico de fórmula (IX) com N, O-dimetil- hidroxilamina na presença de agentes de acoplamento adequados, por exemplo HOBT e EDCI, para se obter a amida de Weinreb de fórmula (VII), seguido por tratamento com o reagente de Grignard de fórmula (VIII) dá a cetona de fórmula (VI). A redução da cetona de fórmula (VI) com um agente redutor adequado, por boro- hidreto de exemplo de sódio (NaBH 4) origina o álcool quiral (V), o qual pode ser opcionalmente ativada, por exemplo, como o mesilato de fórmula (IV) por introdução de um grupo ativador adequado, por exemplo, mesilato, por tratamento com um agente de ativação, por exemplo por tratamento com cloreto de mesilo (MsCl), em um solvente adequado, por exemplo diclorometano (DCM), utilizando uma base adequada, por exemplo trietilamina (Et3N), a uma temperatura adequada, por exemplo temperatura ambiente.Esquema de Reação 6
[00541] Alternativamente, o mesilato de fórmula (IV) pode ser sintetizado substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 7, por tratamento do composto ciano de fórmula (X) com um reagente de Grignard de fórmula (VIII) em um solvente adequado, por exemplo THF, a uma temperatura adequada, por exemplo 0 °C, para se obter a cetona ou aldeído de fórmula (VI).
[00542] A redução do aldeído ou cetona de fórmula (VI) sob condições aquirais, por exemplo, utilizando boro-hidreto de sio (NaBH 4), em um solvente adequado, por exemplo, metanol (MeOH), dá origem ao álcool quiral de fórmula (V).
[00543] A redução da cetona de fórmula (VI) (R2 não é H), sob condições quirais, por exemplo, utilizando -3,3-difenil-1-metilpirrolidino-R CBS ((R) [1,2-c]-1, 3,2- oxazaborole) e borano-sulfureto de dimetila em um solvente adequado, por exemplo THF, proporciona o álcool quiral (VA).
[00544] O álcool quiral de fórmula (V) ou o álcool quiral de fórmula (VA) pode ser opcionalmente ativada, por exemplo, como o mesilato correspondente de fórmula (IV) ou fórmula (IVA) por introdução de um grupo ativador adequado, por exemplo mesilato, pelo tratamento com um agente de ativação, por exemplo por tratamento com cloreto de mesilo (MsCl), em um solvente adequado, por exemplo diclorometano (DCM), utilizando uma base adequada, por exemplo trietilamina (Et3N), a uma temperatura adequada, por exemplo temperatura ambiente.Esquema de Reação 7
[00545] Será apreciado por aqueles peritos na arte que ele pode ser necessário proteger determinados substituintes reativos durante alguns dos procedimentos acima. Técnicas de proteção e desproteção convencionais, tais como os descritos em “Protective Groups Greene TW em Organic Synthesis, Nova Iorque, Wiley (1981)”, pode ser usado. Por exemplo, as aminas primárias podem ser protegidas como ftalimida, trifluoroacetila, benzila, terc-butiloxicarbonila, benzilaxicarbonila ou derivados de tritila. Grupos de ácido carboxílico podem ser protegidos como teres. Grupos aldeo ou cetona podem ser protegidos como acetais, cetais, tioacetais ou tiocetais. A desproteção destes grupos é realizada utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na arte. Por exemplo, os grupos protectores, tais como terc-butiloxicarbonila podem ser removidos utilizando um ácido, tal como ácido clorídrico ou trifluroroacético em um solvente adequado, tal como diclorometano, éter dietílico, 1,4-dioxano, isopropanol ou as suas misturas.
[00546] Para qualquer um dos anteriormente descritos reações ou processos, métodos convencionais de aquecimento e arrefecimento podem ser empregues, por exemplo óleo de banhos de temperatura regulada ou hot-blocos de temperatura regulada, e banhos de gelo/sal ou banhos de gelo seco/acetona, respectivamente. Podem ser usados métodos convencionais de isolamento, por exemplo, a extração a partir de ou em solventes aquosos ou não-aquosos. Os métodos convencionais de secagem de solventes orgânicos, soluções ou extratos, tais como agitação com sulfato de magnésio anidro, ou sulfato de sódio anidro, ou passagem através de um filtro poroso hidrófobo, pode ser empregue. Os métodos convencionais de purificação, por exemplo, cristalização e cromatografia, por exemplo cromatografia em gel ou cromatografia de fase inversa, podem ser utilizados, conforme necessário. A cristalização pode ser realizada utilizando solventes convencionais, tais como acetato de etila, metanol, etanol, ou butanol, ou suas misturas aquosas. Será apreciado que os tempos e temperaturas de reação específicas podem, tipicamente, ser determinada por meio de técnicas de monitorização de reação, por exemplo cromatografia em camada fina e LCMS.
MÉTODOS GERAIS
[00547] A menos que indicado de outra forma, os materiais de partida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau laboratorial e foram utilizados tal como recebidos.
[00548] Onde diasteroisômeros são representados e apenas a estereoquímica relativa é referido, ou em que um enantiômero está representado e a estereoquímica absoluta é desconhecida, os símbolos de ligação sólidos ou hachurados são usados . Alternativamente, onde diasteroisômeros são representados e apenas a estereoquímica relativa é referido, ou em que um enantiômero está representado e a estereoquímica absoluta é desconhecida, o uso de “OR1” no centro quiral indica que a estereoquímica absoluta do composto particular é desconhecido, ou seja, o composto, tal como desenhado tanto pode ser o enantiômero R ou o enantiômero S. Onde a estereoquímica absoluta é conhecido e o composto é um enantiômero simples, o símbolo negrito ou hachurado são usados como apropriado, sem a utilização de “OR1” no centro quiral .MÉTODOS ANALÍTICOS Métodos LCMS Método LCMS I Agilent 1200-6110, Tabela de sinal: Sinal A: 214 nm, Sinal B: 254 nm; Temperatura da coluna: 40°C Coluna: HALO C18 4,6*50 mm, 2,7 μm Métod o HPLC Método SFC Quiral Dado de SFC Quiral
[00549] Os nomes dos intermediários e exemplos foram obtidos utilizando o programa de nomenclatura composto dentro “ChemBioDraw v12 Ultra”, ou alternativamente, usando “Nome ACD Pro 6,02”.Intermediários Intermediário 1: 1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil) etanona
[00550] A uma solução agitada de 4-clororesorcinol (30,0 g, 208,3 mmol) em eterato de trifluoreto de complexo de éter dietílico (150 mL) foi adicionado ácido acético glacial (20 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e mantida durante 2 dias. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada, vertida para solução de acetato de sódio aquoso a 10% e agitou-se durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, seco sob vácuo durante 1 h, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo para se obter 1-(5-cloro-2,4-di- hidroxifenil) etanona (18,0 g, 47%) como um sólido esbranquiçado.
[00551] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,32 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,55 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 185/187 [MH]- ; Rt = 1,83 min; Método A.Intermediário 1a (preparação alternativa Intermediário 1): 1-(5-cloro-2,4-di- hidroxifenil) etanona
[00552] A uma solução agitada de 4-clororesorcinol (1,0 kg, 6,92 mol) em eterato de trifluoreto de complexo de éter dietílico (4 L) foi adicionado ácido acético glacial (411 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C com agitação durante 2 dias. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C, verteu-se em solução de acetato de sódio aquoso a 10% e agitou-se durante 12 h. O precipitado sólido foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico (100 mL) e seco sob vácuo (~ 44 h), para se obter 1-(5-cloro-2,4-di- hidroxifenil)etanona (860 g, 66%) como um sólido esbranquiçado.
[00553] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 12,46 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 2,56 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 185/187 [MH]- ; Rt = 2,80 min; Método C.Intermediário 2: 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) etanona
[00554] A uma solução agitada de (5-cloro-di-hidroxifenil-2,4) etanona (por exemplo como preparado para o Intermediário 1) (6,0 g, 32,2 mmol) em acetona (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio 1-(5,11 g, 37,0 mmol) e mantida à TA durante 10 min. Para isso, sulfato de dimetila (3,07 mL, 32,2 mmol), foi adicionado e deixado a agitar temperatura ambiente durante 2 dias. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto, o qual foi purificado por meio de gel de sílica (100-200 mesh), cromatografia em coluna usando 3% acetato de etila em éter de petróleo, para se obteR1 -(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) etanona (4,20 g, 65%) como um sólido branco.
[00555] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 12,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,56 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 199/201 [MH]- ; Rt = 1,05 min; Método B.Intermediário 2a (preparação alternativa Intermediário 2) 1-(5-cloro-2-hidroxi- 4-metoxifenil) etanona
[00556] A uma solução agitada de (5-cloro-2,4-di-hidroxifenil) etanona 1- carbonato de potássio (por exemplo, como preparado para o Intermediário 1a) (860 g, 4,61 mol) em acetona (5 L) adicionou-se (763 g, 5,53 mol) e sulfato de dimetila (446 ml, 4,61 mol) a 0 °C e deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 dias. Após a conclusão do material de partida, a solução reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por triturado com 10% de DCM em hexano (1,5 L; agitou-se durante 1 h a 10 o C). O sólido obtido foi filtrado, lavado com hexano e seco sob vácuo, para proporcionar 1- etanona (5-cloro-2-hidroxi-4- metoxifenil) (800 g, 86%) como um sólido esbranquiçado.
[00557] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,52 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 199/201 [MH]- ; Rt = 3,62 min; Método D.Intermediário 3: 6-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-2 H -cromen-2-ona
[00558] A uma solução agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 7,4 g, 187 mmol) em tolueno (300 mL) foi adicionada uma solução de 1-(5-cloro-2-hidroxi- 4-metoxifenil) etanona (por exemplo como preparado para o Intermediário 2) (13,0 g, 65 mmol) em tolueno (200 mL). Após 30 min, adicionou-se carbonato de dietila (15,3 g, 130 mmol) e aquecida a 120 °C durante 2 dias. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada aquosa separada foi acidificada com solução de ácido clorídrico diluído até pH ~ 2. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 6-cloro-4-hidroxi-7- metoxi-2 H -cromen-2-ona (9,0 g, 61%) como um sólido branco.
[00559] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,56 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,95 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 227/229 [M+]; Rt = 0,85 min; Método B.Intermediário 3a (Intermediário 3 Preparação alternativa): 6-cloro-4-hidroxi-7- metoxi-2 H -cromen-2-ona
[00560] A uma solução agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 246,5 g, 6,16 mol) em tolueno (1 L) foi adicionada uma solução de 1-(5-cloro-2-hidroxi- 4-metoxifenil) etanona (por exemplo como preparado para o Intermediário 2a) (300 g, 1,49 mol) em tolueno (1 L) sob atmosfera inerte. Depois de 30 min a 10 °C, carbonato de dietila (292 mL, 2,41 mol) foi adicionado a 10 °C. A mistura de reação foi aquecida e agitada a 100 °C durante 24 h. Depois de completada a reação, a solução foi deixada a resfriar para a TA, diluiu-se com água gelada e acidificada com 6 N de ácido clorídrico aquoso (até pH ~ 2). O precipitado sólido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 6-metoxi-2-cloro-4-hidroxi-7 H -cromen-2-ona (300 g, 88%) como um sólido branco.
[00561] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,60 (bs, 1H, D2O permutável), 7,76 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,95 (s , 3H); LCMS (ESI): m/z 227/279 [M+]; Rt = 1,93 min; Método A.Intermediário 4: ácido 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acético
[00562] A uma solução preparada recentemente de etóxido de sódio em etanol (3,05 g de sódio metálico dissolvido em etanol (200 mL)) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (9,1 g, 131,1 mmol) e 6-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-2 H - cromen-2-ona (por exemplo como preparada para o Intermediário 3) (3,0 g, 13,2 mmol) sob atmosfera inerte. A reação foi agitada e aquecida ao refluxo (95 °C) durante 6 dias. Após a conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água, lavado com acetato de etila e em seguida acidificada com solução de ácido clorídrico diluído (até pH ~ 1). Um sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter 2-(5-cloro- 6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acético (2,0 g, 62%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 242/244 [M+]; Rt = 1,82 min; Método A.Intermediário 4a (preparação alternativa Intermediário 4): ácido 2-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acético
[00563] A uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (143 g, 2,20 mol) em etanol (1,5 L) foi adicionado etóxido de sódio (150 g, 2,20 mol) a 0-10 °C sob atmosfera inerte. Para isso, 6-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-2 H -cromen-2-ona (por exemplo, como preparado para o intermediário 3a) (100 g, 441,3 mmol) foi adicionado à mesma temperatura. A mistura reacional foi aquecida a ~ 80 °C e agitada durante 16 h. Após a conversão completa do material de partida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água. A solução resultante foi acidificada com 2 N de ácido clorídrico (até pH ~ 2) e agitou-se durante 1 h. O precipitado sólido foi filtrado e seco sob vácuo (~ 4 h) para se obter 2-(5-cloro- 6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) ácido acético (60 g;56%) como um sólido esbranquiçado.
[00564] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,85 (s, 1H; D2O permutável), 7,95 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,97 (s , 3H); LCMS (ESI): m/z 242/244 [M+H+]; Rt = 2,24 min; Método C.Intermediário 5: metil 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acetate
[00565] A uma solução agitada de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acético ((por exemplo, como preparado para o Intermediário 4) (2,0 g, 8,2 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionou-se uma solução de ácido clorídrico cone. de ácido sulfúrico (2 ml) em metanol (100 mL) temperatura ambiente e aqueceu-se ao refluxo e em seguida mantida durante 4 h. Após consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. o obtido resíduo foi neutralizado com solução aquosa saturada de NaHCO 3 solução e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 2-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acetato (2,0 g, 95%) como um sólido castanho.
[00566] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,99 (m, 5H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 256/258 [M+]; Rt = 2,15 min; Método A.Intermediário 6: 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etanol
[00567] A uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio (15,6 mL, 1 M em solução de THF) foi adicionada uma solução de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol- 3-il) acetato de etila ((por exemplo, como preparado para o Intermediário 5) (2,0 g, 7,8 mmol) em THF (100 mL) a 0 °C. a reação foi deixada aquecer até à TA e agitada durante 4 h. Após consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi extinta com acetato de etila seguido por uma solução aquosa de sulfato de sódio ao longo de um período de 30 min. A mistura heterogénea resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite ™. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) utilizando 25% de acetato de etila em éter de petróleo, para se obter 2-(5-cloro-6-metoxibenzo [ d etanol] isoxazol-3-il) (0,8 g, 44%) como um sólido esbranquiçado.
[00568] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,86 (t, J = 5,3 Hz, 1H; D2O permutável), 3,96 (s, 3H), 3,80 (td, J = 6,4, 5,3 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 228/230 [M+H+]; 94,1%; Rt = 2,94 min; Método C.Intermediário 6a (preparação alternativa 6 Intermediário): 2-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etanol
[00569] A uma solução agitada de acetato de 2-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etila (por exemplo, como preparado para o Intermediário 14) (60 g, 223 mmol) em etanol (1,3 L) e THF (300 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (16,87 g, 446 mmol) a 0 °C sob atmosfera inerte. A reação foi aquecida a 60-70 °C durante 4 h. Após o consumo completo do material de partida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter o resíduo. O resíduo foi diluído com água gelada e extraiu-se com acetato de etila (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto, o qual foi purificado por trituração com pentano e hexano, para se obter 2-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etanol (44,3 g, 88%) como um sólido castanho.
[00570] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,85 (t, J = 5,3 Hz, 1H; D2O permutável), 3,96 (s, 3H), 3,80 (td, J = 6,3, 5,1 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 228/230 [M+H+]; Rt = 3,31 min; Método D.Intermediário 7: 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etila
[00571] A uma solução agitada de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etanol (por exemplo como preparado para o Intermediário 6) (0,8 g, 3,5 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionada cloreto de (0,32 mL, 4,2 mmol) e trietilamina (1,82 mL, 14,0 mmol) a 0 °C. A reação foi deixada aquecer até à TA e agitada durante 16 h. Depois de se completar, a mistura de reação foi diluída com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etila (1,0 g, em bruto) como um esbranquido sólido, que foi diretamente levado para a reação seguinte sem purificação.
[00572] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,40 (t , J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H).Intermediário 7a (preparação alternativa 7 Intermediária): 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etila
[00573] A uma solução agitada de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) etanol (por exemplo como preparado para o Intermediário 6-A) (44,3 g, 195,1 mmol) em DCM (520 mL) foi adicionada trietilamina (78,8 g, 780,6 mmol) e cloreto de mesiila (44,4 g, 390,3 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou- se sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto, o qual foi purificado por trituração com hexano para se obter 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acetato de metanossulfonato (54 g, 90%) como um sólido castanho.
[00574] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,09 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,41 (t , J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 306/308 [M+H+]; Rt = 3,27 min; Método C.Intermediário 8: 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanonitrila
[00575] A uma solução agitada de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)etil metanosulfonato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 7) (1,0 g, 3,27 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionada cianeto de sódio (1,6 g, 32,7 mmol) à TA. A reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 2 h. Depois do consumo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada e vertida em água gelada (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. O produto em bruto foi lavado com éter dietílico para se obter 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanonitrila (498 mg, 64%) como um sólido esbranquiçado.
[00576] LCMS (ESI): m/z 237/239 [M+H+]; Rt = 3,29 min; Método C.Intermediário 8a (preparação 8 alternativa intermediária) 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanonitrila
[00577] A uma solução agitada de (5-cloro-6-metoxibenzo [2- d ] isoxazol-3-il) foi adicionado metanossulfonato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 7-A) (220 g, 721,3 mmol) em DMSO (1,5 L) NaCN (176,7 g, 3,606 mol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 80 °C e durante 4 h. Depois do consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com água gelada e a solução resultante extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. O produto em bruto foi lavado com n -pentano para se obter 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)propanonitrila (154 g, 90%) como um sólido esbranquiçado.
[00578] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03 (t , J = 7,2 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 237 [M+H+]; Rt = 3,49 min; Método D.Intermediário 9: ácido 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00579] A uma solução agitada de 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)propanonitrila (por exemplo como preparado para o Intermediário 8) (600 mg, bruto) em etanol (10 mL) e água (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (508 mg, 12,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a refluxo durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água e lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído (até pH ~ 2) e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar ácido 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (500 mg, 77%) como um sólido esbranquiçado.
[00580] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,24 (bs, 1H, D2O permutável), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,15 (t , J = 7,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 256/258 [M+H+]; Rt = 1,92 min; Método A.Intermediário 9a (preparação 9 alternativa Intermediário): ácido 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00581] A uma solução agitada de 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)propanonitrila (por exemplo como preparado para o Intermediário 8a) (154 g, 652,5 mmol) em etanol (1,4 L) foi adicionada uma solução de NaOH (130,5 g, 3,262 mol) em água (840 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água gelada e acidifica-se com ácido clorídrico diluído (até pH ~ 2). A solução resultante foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido., Este foi triturado com éter de petróleo para se obter ácido 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (160 g,96%) como um sólido castanho.
[00582] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,25 (s, 1H; D2O permutável), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,15 (t , J = 7,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 256/258 [M+H+]; Rt = 1,93 min; Método A.Intermediário 10: 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00583] A uma solução agitada de ácido 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol- 3-il)propanóico (por exemplo como preparado para o Intermediário 9) (400 mg, 1,56 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionada conc. ácido sulfúrico (2-3 gotas) e aqueceu- se a refluxo durante 4 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi neutralizado com carbonato de hidrogénio de sódio saturado solução e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter acetato de 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (435 mg, 98%) como um sólido esbranquiçado.
[00584] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 284/286 [M+H+]; Rt = 2,43 min; Método A.Intermediário 10a (Preparação alternativa do Intermediário 10): 3-(5-cloro-6- metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00585] A uma solução agitada de ácido (5-cloro-6-metoxibenzo [3- d ] isoxazol-3-il)propanóico Adicionou-se ácido (por exemplo, como preparado para o Intermediário 9a) (160 g, 627,4 mmol) em etanol (1,6 L) conc. ácido sulfúrico (160 mL) gota a gota a 10 °C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 4 h. Depois de completada a reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi neutralizado com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. O precipitado sólido foi isolado por filtração e lavado com éter de petróleo para se obter acetato de 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (150 g, 84%) como um sólido castanho.
[00586] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,06 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,19 (t , J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 284/286 [M+H+]; Rt = 2,41 min; Método A.Intermediário 11: 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00587] A uma solução agitada de etil 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3- il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 10) (415 mg, 1,46 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada cloreto de alumínio anidro (975 mg, 7,33 mmol) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por meio de gel de sílica (100-200 mesh), cromatografia em coluna usando 20% acetato de etila em hexano como eluente para se obter acetato de 3-(5- cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (338 mg, 86%) como um sólido esbranquiçado.
[00588] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 11,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t , J = 7,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270/272 [M+H+]; Rt = 2,14 min; Método A.Intermediário 11a (Preparação alternativa do Intermediário 11): 3-(5-cloro-6- hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00589] A uma solução agitada de acetato de (5-cloro-6-metoxibenzo [3- d ]isoxazol-3-il)propanoato foi adicionado (por exemplo, como preparado para o Intermediário 10a) (150 g, 528,7 mmol) em DCM (2,5 L) cloreto de alumínio (351,5 g, 2643 mmol) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura foi diluída com água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. O sólido em bruto foi lavado com éter de petróleo para se obter acetato de 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (90 g, 63%) como um sólido castanho.
[00590] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 11,11 (s, 1H; D2O permutável), 7,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270/272 [M+]; Rt = 2,40 min; Método A.Intermediário 12: ( S)-1-(piridin-2-il) etil metanosulfonato
[00591] A uma solução agitada de ( S)-1-(piridin-2-il) etanol (150 mg, 1,21 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,25 mL, 1,82 mmol) e cloreto de mesila (0,11 mL, 1,46 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com água e a camada orgânica foi separada. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter (S)-1-(piridin-2-il)etil metanosulfonato (215 mg) como um líquido espesso, que foi diretamente levado para a reação seguinte sem purificação.Intermediário 12a (Preparação alternativa de Intermediário 12): ( S)-1-(piridin- 2-il) etil metanosulfonato
[00592] A uma solução agitada de (S)-1-(piridin-2-il) etanol (35 g, 284,2 mmol) em DCM (700 mL) foram adicionados trietilamina (42,79 g, 423,6 mmol) e cloreto de mesilo (36,2 g, 317,8 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à TA durante 2 h. Depois de completada a reação, a solução reacional foi lavada com brineand a fase orgânica evaporou-se sob pressão reduzida para se obter ( S)-1-(piridin-2-il) etila (57 g, 99%) como um líquido cor de rosa, que foi diretamente levado para a reação seguinte sem purificação.Intermediário 13: (R)-etil 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanoato
[00593] A uma solução agitada de etil (5-cloro-6-hidroxibenzo [3- d ] isoxazol- 3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 11) (150 mg, 0,55 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados carbonato de potássio (115 mg, 0,83 mmol) e uma solução de ( S)-1-(piridin-2-il) etila (por exemplo, como preparado para o Intermediário 12) (168 mg, 0,83 mmol) em DMF (6 mL) à TA. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 12 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 X 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto.O produto em bruto foi purificado por meio de gel de sílica (100-200 mesh), cromatografia em coluna usando 20% acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar ( R)-etil 3- (5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (180 mg, 86%) como um óleo.
[00594] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,59 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,83 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,7, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 5,77 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; LCMS (ESI): m/z 375/377 [M+H+]; Rt = 2,50 min; Método A.Intermediário 13a (Preparação alternativa de Intermediário 13): ( R)-etil 3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00595] A uma solução agitada de etil 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo [d] isoxazol- 3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 11a) (48 g, 177,9 mmol) em DMF (800 mL) foram adicionados carbonato de potássio (61 g, 442 mmol) e ( S)-1- metanossulfonato (piridin-2-il) acetato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 12a) (57 g, 283,5 mmol) a 0-10 °C. A mistura de reação foi aquecida a 75-80 °C durante 16 h. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram evaporados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por meio de gel de sílica (100-200 mesh), eluindo-se com 13% de acetato de etila em éter de petróleo para se obter ( R)-etil 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (54 g, 81%) como um amarelo pálido semissólido.
[00596] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,58 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,7, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; LCMS (ESI): m/z 375/377 [M+H+]; Rt = 2,51 min; Método A.Intermediário 14: 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) acetate
[00597] A uma solução agitada de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il) foi adicionado ácido acético (por exemplo, como preparado para o Intermediário 4a) (60 g, 248,3 mmol) em etanol (750 mL) ácido sulfúrico conc. (60 mL) gota a gota a 10 °C. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo e mantida durante 2 h. Após o consumo completo do material de partida, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter acetato de 2-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)acetato (60 g, 90%) como um sólido castanho.
[00598] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 270/272 [M+H+]; Rt = 2,37 min; Método A.Intermediário 15: 1-Cloro-2,4-dimetoxibenzeno
[00599] Para 4-clororesorcinol (100 g, 691,8 mmol) em acetona (1000 mL), foi adicionado carbonato de potássio (286,4 g, 2075,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado sulfato de dimetila (500 mL); a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para daR1-cloro-2,4-dimetoxibenzeno como um óleo amarelo (124 g, em bruto).
[00600] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,23 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H)].Intermediário 16: ácido 4-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanóico
[00601] A 1-cloro-2,4-dimetoxibenzeno (por exemplo como preparado para o Intermediário 15, 124 g, 691,8 mmol) em DCM (1000 mL), foi adicionado anidrido succínico (76,2 g, 760,98 mmol) a 0 °C. O cloreto de alumínio (120 g, 899,34 mmol) foi adicionada, também a 0 °C, a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi vertida em gelo-água (1000 mL), filtrado e seco para proporcionar 4-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanóico como um sólido branco (127 g).
[00602] LCMS (Modo I): Rt = 1,40 min, [M+H]+ 273.Intermediário 17: metil 4-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanoato
[00603] A 4-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanóico (por exemplo como preparado para o Intermediário 16, 127 g, 465,7 mmol) em MeOH (500 mL), foi adicionado cloreto de tionila (66,5 g, 558,8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O solvente foi removido, água (500 mL) foi ao resíduo e a mistura foi extraída com DCM (500 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha de 200-300, 1000 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 4: 1 até DCM/MeOH 100: 1] para se obter metil 4-(5- cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanoato de metila como um sólido cor de rosa (120,4 g).
[00604] LCMS (Modo I): Rt = 1,54 min, [M+H]+ 287.Intermediário 18: 4-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato
[00605] A 4-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanoato de metila (por exemplo, como preparado para o Intermediário 17, 120,4 g, 420 mmol) em MeCN (800 mL), adicionou-se iodeto de sódio (93,9 g, 630 mmol) e cloreto de alumínio (56 g, 420 mmol). Após a adição, a mistura foi vertida em gelo-água (1000 mL) e extraiu-se com acetato de etila (600 mL x 4). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha 200-300, 500 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 5: 1 até DCM/MeOH 100: 1] para produzir metil 4-(5- cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de metila como um sólido amarelo (95,3 g).
[00606] LCMS (Modo I): Rt = 1,57 min, [M+H]+ 273.Intermediário 19: 4-(2-hidroxi-4-metoxifenilo 5-cloro)-4-(hidroxiimino)butanoato
[00607] A 4-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de metila (por exemplo, como preparado para o Intermediário 18, 95,3 g, 272,68 mmol) em piridina/MeOH (1: 1, 500 mL), foi cloridrato adicionada hidroxilamina (72,6 g, 1044,6 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 16 h. O solvente foi removido, água (500 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi extraída com DCM (500 mL x 3). O solvente foi removido das fases orgânicas combinadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha 200-300, 500 g, eluída com DCM: MeOH 100: 1] para se obter 4-(5-cloro-2- hidroxi-4-metoxifenil)-4-(hidroxiimino) butanoato de metila como um sólido amarelo (50 g).
[00608] LCMS (Modo I): Rt = 1,48 min, [M+H]+ 288.Intermediário 20: 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00609] 4-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(hidroxiimino) butanoato de metila (por exemplo, como preparado para o Intermediário 19, 53,4 g, 185,6 mmol) foi adicionado a anidrido acético piridina/(1: 1, 500 mL) e a mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 16 h, e, em seguida, a 120 °C durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha 200300, 500 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 5: 1 até DCM/MeOH 100: 1] para se obterem 2 lotes de metil 3 -(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (sólido púrpura, 20 g) e (sólido branco, 9 g).
[00610] LCMS (Modo I): Rt = 1,53 min, [M+H]+ 270 para os dois lotes.Intermediário 21: 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00611] A 3-(5-cloro-6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 20, 29 g, 107,53 mmol) em DCM (500 mL), foi adicionado cloreto de alumínio (72 g, 537,7 mmol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi vertida em gelo/água (500 mL), extraiu-se com DCM (400 mL x 3) e secou-se sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha 200-300, 200 g, eluída com DCM/éter de petróleo 1: 1 de DCM/acetato de etila a 100: 3] para se obter 3-(5-cloro -6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3- il)propanoato como um sólido amarelo (22 g).
[00612] LCMS (Modo I): Rt = 1,39 min, [M+H]+ 256.Intermediário 22: (R)-metil-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoato
[00613] A 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 21, 21,5 g, 84,1 mmol) em THF (300 mL), foi adicionado (S)- 1-(piridin-2-il) etanol (10,3 g, 84,1 mmol), trifenilfosfina (26,5 g, 100,92 mmol), azodicarboxilato de dietila (17,6 g, 100,92 mmol), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica: 200-300 mesh, 300 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 7: 1] para se produzir (R)-metil-3-(5-cloro- 6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato como um óleo amarelo pálido (28 g).
[00614] LCMS (Modo I): Rt = 1,61 min, [M+H]+ 361.Intermediário 23: 6-Metil-2-tosil-2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila
[00615] Uma solução de 3-metilpiridazina (47 g, 500 mmol) em DCM (500 mL), foi adicionado cianeto de trimetilsilila (90 g, 900 mmol) e cloreto de alumínio (0,4 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. cloreto de p- toluenossulfonila (163,8 g, 900 mmol) em DCM foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado e o sólido residual foi lavada com etanol (300 mL) para se obter 6-metil-2-tosil-2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila como um sólido branco (115 g).
[00616] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,23 (dd, J = 9,2, 6,7 Hz, 1H), 6,14 - 6,06 (m, 1H), 5,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).Intermediário 23a (Preparação alternativa de Intermediário 23): 6-metil-2-tosil- 2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila
[00617] A uma solução de 3-metilpiridazina (289 g, 3,07 mol) em DCM (4 L), foi adicionado cianeto de trimetilsilila (368 g, 3,68 mol) e cloreto de alumínio (2,5 g, 18,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente temperatura durante 30 min. Cloreto de p-toluenossulfonila (670 g, 3,68 mol) foi adicionado em porções à temperatura ambiente e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado e o sólido foi lavado com etanol (2 L) para dar 6-metil-2-tosil-2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila como um sólido branco (688 g).
[00618] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,23 (dd, J = 9,2, 6,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,14 (s, 3H); LCMS (A): Rt = 1,47 min, MH+276.Intermediário 24: 6-metilpiridazina-3-carbonitrila
[00619] Uma solução de 6-metil-2-tosil-2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila (por exemplo como preparado para o Intermediário 23, 115 g, 0,41 mol) em THF (1 L), foi adicionado 1,8-diazabiciclo [5.4 .0] undec-7-eno (75 g, 0.49mol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente evaporado e DCM (2 L) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (1 L), secou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [sílica, malha 200-300, 500 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila1: 2] para se obter 6-metilpiridazina-3-carbonitrila como um sólido amarelo (37,6 g).
[00620] LCMS (Modo I): Rt = 0,93 min, [M+H]+ 120.Intermediário 24a (Preparação alternativa do Intermediário 24): 6-metilpiridazina-3-carbonitrila
[00621] A uma solução de 6-metil-2-tosil-2,3-di-hidropiridazina-3-carbonitrila (688 g, 2,5 mol) em THF (3 L, anidro) foi adicionado gota a gota, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (400 g, 2,63 mol) à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado e DCM (3 L) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi lavada com água (2 L), secou-se com sulfato de magnésio e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 2 kg, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 1: 1) para dar 6- metilpiridazina-3-carbonitrila como um sólido amarelo (228 g).
[00622] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 1,01 min, MH+120.Intermediário 25: 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona
[00623] A uma solução de 6-metilpiridazina-3-carbonitrila (por exemplo como preparado para o Intermediário 24, 28 g, 250 mmol) em tolueno (300 mL) e éter dietílico (300 mL), foi adicionado brometo de metil-magnésio (3M em éter, 208 ml, 625 mmol) gota a gota a -10 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h. Ácido clorídrico (2 N foram adicionados, 400 ml) e agitou-se a 0 °C durante 15 min., Em seguida, a fase aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com DCM (500 mL x 3), secou-se e evaporou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash [sílica, malha 200-300, 500 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 2: 1] para se obter 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona como um sólido castanho (20 g).
[00624] LCMS (Modo I): Rt = 1,08 min, [M+H]+ 137.Intermediário 25a (Preparação alternativa do Intermediário 25): 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona
[00625] A uma solução de 6-metilpiridazina-3-carbonitrila (228 g, 1,92 mol) em tolueno (2 L, anidro) e éter dietílico (2 L, anidro) foi adicionado brometo de metil- magnésio (3M em éter, 0,77 L, 2,3 mol) gota a gota a -10 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e extinguiu-se por adição de ácido clorídrico (2 N , 2 L). A fase aquosa foi separada e ajustada a pH 7-8 com bicarbonato de sódio (sólido). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 3 L), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: 100-200 mesh, 2 kg, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 1: 1) para se obter 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona como um sólido castanho (151 g, 58%).
[00626] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,81 (s, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 1,11 min, MH+137.
[00627] Uma porção deste material (70 g, 515 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico (2 N , 500 mL), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida, ajustada a pH 8 com bicarbonato de sódio (sólido). A mistura foi extraída com DCM (500 mL x 3), secou-se com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado para daR1- etanona (6-metilpiridazin-3-il) como um sólido castanho (68 g).
[00628] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 1,11 min, MH+137.Intermediário 26: (S)-1-(6-metilpiridazin-3-il) etanol
[00629] A uma solução de (R)-3,3-difenil-1-metilpirrolidino [1,2-c]-1,3,2- oxazaborole (R-CBS, 1 M em tolueno, 10 mL, 10 mmol) em THF ( 50 mL) foi adicionado complexo de borano-sulfureto de metila (2 M, 5 mL, 10 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona (por exemplo como preparado para o Intermediário 25, 1,36 g, 10 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, sob nitrogênio. MeOH adicionou-se, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash [sílica: 200-300 mesh, 40 g, eluída com éter de petróleo/acetato de etila 1: 1 de DCM/MeOH 10: 1] para se produzir (S)-1-(6-metilpiridazin-3-il) etanol (330 mg).
[00630] LCMS (Modo I): Rt = 0,55 min, [M+H]+ 139.Intermediário 26a (Preparação alternativa do Intermediário 26): (S)-1-(6- metilpiridazin-3-il) etanol
[00631] A uma solução de 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanona (58,7 g, 431 mmol) e RuCl 2 [(R)-xylbinap] [(R)-daipen] (CAS 220114-32-9, 1,05 g, 0,862 mmol) em isopropanol (800 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (10,5 g, 86,2 mol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 72 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [sílica: 100-200 mesh, 1 kg, eluída com DCM/MeOH 20: 1] para dar (S)-1-(6-metilpiridazin-3-il) etanol como um sólido castanho (17 g).
[00632] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (s , 1H), 2,72 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 0,50 min, MH+139.Intermediário 27: 1-(6-metilpiridazin-3-il) etanol
[00633] A uma solução de 1- boro-hidreto de sódio (6-metilpiridazin-3-il) etanona (por exemplo como preparado para o Intermediário 25, 10 g, 73,5 mmol) em MeOH (50 mL), foi adicionado (5,58 g, 147 mmol) a temperatura ambiente e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado e foi adicionado DCM. A mistura foi filtrada e o resíduo lavado com DCM. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi purificado com cromatografia flash [sílica, malha 200-300, 80 g, eluída com DCM/MeOH 20: 1] para se obter 1-(6- metilpiridazin-3-il) etanol como um óleo (8,2 g).
[00634] LCMS (Modo I): Rt = 0,55 min, [M+H]+ 139.Intermediário 28: 1-(6-metilpiridazin-3-il)etil metanosulfonato
[00635] A uma solução de 1- trietilamina (6-metilpiridazin-3-il) etanol (por exemplo como preparado para o Intermediário 27, 8,2 g, 59,4 mmol) em DCM (100 mL), foi adicionado (7,2 g, 71,3 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (8,55 g, 59,4 mmol) e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi extinta com água (50 mL), extraiu-se com DCM (50 mL x 3) e a orgânica combinada secou-se em fases e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia @ flash @ [sílica; 200-300 mesh, 80 g, eluída com DCM/MeOH 20: 1] para se obter 1-(6-metilpiridazin-3-il) etila como um óleo castanho (9,8 g).
[00636] LCMS (Modo I): Rt = 1,16 min, [M+H]+ 217.Intermediário 29: 3-(6- cloro-5 (1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol- 3-il)propanoato
[00637] Para 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 21, 7,67 g, 30 mmol) e 1-(6-metilpiridazin-3-il)etil metanosulfonato (por exemplo, como preparado para oIntermediário 28, 30 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,28 g, 60 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [sílica, malha 200-300, 150 g, eluída com DCM/acetato de etila 10: 1] para se obter 3-(5- cloro-6-(1-()etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato como um sólido branco (8,5 g) il-6- metilpiridazin-3.
[00638] LCMS (Modo I): Rt = 1,48 min, [M+H]+ 376.Intermediário 30: (R)-metil-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato
[00639] A uma solução de (S)-1-(6-metilpiridazin-3-il) etanol (20,7 g, 150 mmol) e metil 3-(5-cloro-6-hidroxibenzo[d]isoxazol-3-il)propanoato ( 38,2 g, 150 mmol) em THF (200 mL, anidro) e tolueno (200 mL, anidro) foi adicionado azodicarboxilato de dietila (31,3 g, 180 mmol) e trifenilfosfina (47,2 g, 180 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, os voláteis evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: malha 100-200, 1,5 kg, eluída com DCM/acetato de etila 5: 1) para dar (R)-metil 3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato como um sólido esbranquiçado (49,5 g).
[00640] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 1,43 min, MH+376.Exemplos Exemplo 1: ácido (R)-3-((1-(piridin-2-il)etoxi)benzo [6- cloro-5- d ácido]isoxazol-3-il)propanóico
[00641] A uma solução agitada de (R)-etil 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 13) (180 mg, 0,48 mmol) em THF: etanol: água (5: 2: 2; 9 mL) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (40 mg, 0,96 mmol) e mantida à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e acidificou-se para pH ~ 4 com ácido cítrico. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida para dar o sólido, que foi triturado com éter de petróleo (2 x 10 mL) para proporcionar ( R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ácido (75 mg, 45%) na forma de semissólido.
[00642] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,24 (s, 1H; D2O permutável), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (td , J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z347/349 [M+H+]; Rt = 1,05 min; Método B.Exemplo 1a (Exemplo 1 de preparação alternativa): ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00643] A uma solução agitada de (R)-etil 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 13a) (53 g, 141,6 mmol) em THF: água (1: 1; 1 L) adicionou-se hidróxido de lítio mono-hidratado (23,77 g, 566,6 mmol) a 0-10 °C e deixada a agitar à TA durante 2 h. Depois de completada a reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluiu-se com água. A solução resultante foi lavada com éter dietílico e acidificada até pH ~ 2. A solução resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob pressão reduzida. O material em bruto foi triturado com n -pentano para se obter ácido (R)-3-((1-(piridin-2-il)etoxi)benzo [6--5-cloro d ] isoxazol-3-il)propanóico (48 g, 96%) como um sólido esbranquiçado.
[00644] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,25 (s, 1H; D2O permutável), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (td , J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 5,77 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 345/347 [MH]- ; Rt = 2,04 min; Um método; HPLC quiral: 96,2% ee ; Método G.
[00645] O sólido obtido foi purificado por SFC quiral preparativa, para se obter 99,99% enantiomericamente puro de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (35 g) como um sólido branco.
[00646] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,25 (s, 1H; D2O permutável), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (td , J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 5,77 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 347,1 [M+H+]; 99,6%; Rt = 3,33 min; Método E; HPLC quiral: 99,99% ee ; Método G.
[00647] Condições de SFC preparativa quiral: Coluna/dimensões:CHIRALPAK IA-(250 mm x 30 mm); eluente: CO 2 = 50,0%; % Metanol = 50,0%; fluxo total: 90 g/min; contrapressão: 100 bar; UV: 235 nm; empilhar tempo: 38,0 min; instrumento: Thar SFC 200.
[00648] Condições de SFC quirais analíticas: Coluna/dimensões:CHIRALPAK IA-(250 mm x 4,6 mm); eluente: CO 2 = 60,0%; % Metanol = 40,0%; fluxo total: 4 g/min; contrapressão: 100 bar; UV: 292 nm; empilhar tempo: 1,82 min.Exemplo 1b: ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico, tris (hidroximetil) aminometano)
[00649] Uma solução de ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (por exemplo como preparada para o Exemplo 1) ( 70 mg, 0,20 mmol) e tris (hidroximetil)aminometano (24 mg, 0,20 mmol) em metanol (10 mL) foi aquecida a 60 °C durante 2 h. Após 2 h, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para se obter um semissólido, que foi em seguida triturado com éter dietílico (10 mL) para proporcionar ( R)-3-(5-cloro-6-(1- (piridin -2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico, tris (hidroximetil) aminometano) sal (72 mg, 76%) como um sólido esbranquiçado.
[00650] 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,58 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (dd,J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 (bs, 6H; D2O permutável), 3,27 (s, 6H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 347/349 [M+H+]; Rt = 1,99 min; Método A.
[00651] Exemplos 1c-1m foram preparados de um modo análogo ao da preparação do Exemplo 1b. Os exemplos 2-28 foram preparados de uma maneiraanáloga aos Exemplos 1 ou 1a.
[00652] Também foram preparados sal de 2-aminoetanol de ácido (R)-3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico, ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico do sal do ácido 1,2-etanodissulfônico ácido e cloreto de bis ((R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico) sulfato.Exemplo 1n (Preparação alternativa do Exemplo 1): ácido (R)-3-(5-Cloro-6-(1- (piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00653] A (R)-metil-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 22, 28 g, 77,6 mmol) em THF (500 mL), foi adicionado hidróxido de lítio (1 N , 310 mL, 310 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O Sovente orgânico foi removido, ácido clorídrico (1 N foi adicionado) até que a mistura atingiu um pH de 6 e a mistura foi então extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (50 mL), foi adicionado hexano (300 mL) e isolado por filtração o sólido resultante e secou-se para proporcionar ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico como um sólido branco (22,7 g).
[00654] LCMS (Modo I): Rt = 1,46 min, [M+H]+ 347.
[00655] 1H RMN (300 MHz, CD 3 OD) δ 8,55 (ddd, J = 4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,62 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H); HPLC: 214 nm, 100%, 254 nm, 100%,-quiral de HPLC: 214 nm de 97,5%, 254 nm de 98,4%.Exemplo 20a (Preparação alternativa do Exemplo 20): (R)-3-(5-Cloro-6-(1-(6- metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00656] A uma solução de 3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (por exemplo, como preparado para o Intermediário 29, 8,5 g , 22,7 mmoles) em THF (100 mL), foi adicionado hidróxido de lítio (3 N , 30 mL, 90,8 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado, foi adicionada água (50 mL) e o pH ajustado a entre pH2-3 com ácido clorídrico (1 N). O sólido foi isolado por filtração e seco ao ar para dar um sólido branco. Este sólido foi purificado por quiral-prep-HPLC [SFC, Coluna: Chiralpak-IC, CO2 -MeOH (ácido fórmico)] para se obter ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6- metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico como um sólido esbranquiçado (3,57 g).
[00657] LCMS (Modo I): Rt = 1,37 min, [M+H]+ 362. 1H RMN (300 MHz, d 6- DMSO) δ 12,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,03 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC: 214 nm de 98,9%, 254 nm de 99,5%.Exemplo 20b (Preparação alternativa do Exemplo 20): ácido (R)-3-(6- cloro-5-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico
[00658] A ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico (79,5 g, 220 mmol, ee 89,5%) em MeCN (2 L), L (+)- arginina (38,3 g, 220 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 55 °C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com MeCN (200 mL) e seco ao ar para dar um sólido branco. O sólido foi adicionado a ácido clorídrico (37%, 1,5 L), e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h, filtrada e o sólido lavado com água (500 mL x 3) e seco ao ar para dar origem a ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico como um sólido branco, (68 g, ee 100%).
[00659] 1H RMN (400 MHz, d 6-DMSO) δ 12,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H), 6,04 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H) , 1,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (Modo I): Rt = 1,36 min, MH+362.Exemplo 20c (Preparação alternativa do Exemplo 20): ácido (R)-3-(5-cloro- 6- (1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo [d]isoxazol-3-il)propanóico
[00660] A uma solução de (R)-metil-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanoato (87 g, 231,5 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (2 N em água, 462 mL), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente orgânico foi evaporado e a fase aquosa residual foi lavada com acetato de etila (500 mL x 3). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico (2 N) para pH = 2-3, o sólido foi isolado por filtração e lavado com água (300 mL x 3). O sólido foi seco ao ar para dar origem a (R)-3-(5- cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico como um amarelo claro sólido (76 g, 92%, ee 89,5%).
[00661] 1H RMN (300 MHz, d 6-DMSO) δ 12,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 6,03 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H) , 1,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ;LCMS (M odo I): Rt = 1,40 min, MH+362.
MÉTODOS DE USO
[00662] Certos compostos da invenção são inibidores de KMO. Os compostos que inibem a KMO podem ser úteis no tratamento de várias condições ou distúrbios mediados por KMO, por exemplo, pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington , doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de SIDA- demência, a infecção pelo HIV, esclerose amiotrófica lateral (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, grave queimaduras, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.
[00663] Condições adicionais ou desordens incluem doenças hiperproliferativas de comportamento benigno ou maligno, em que as células de vários tecidos e órgãos exibem padrões aberrantes de crescimento, proliferação, migração, sinalização, senescência e morte. Geralmente a doença hiperproliferativa refere-se a doenças e desordens associadas com a proliferação descontrolada de células, incluindo mas não se limitando a crescimento descontrolado de células de órgãos e tecidos que resultam em cânceres e tumores benignos. Desordens hiperproliferativas associadas a células endoteliais pode resultar em doenças de angiogênese, tais como angiomas, endometriose, obesidade, degeneração macular relacionada com a idade e diversas retinopatias, bem como a proliferação de células endoteliais e células do músculo liso que provocam a restenose em consequência de colocação de stent na tratamento da aterosclerose.desordens hiperproliferativas envolvendo fibroblastos (ou seja fibrogênese) incluem mas não se limitam a distúrbios da cicatrização excessiva (isto é, fibrose), tais como a degeneração macular relacionada à idade, remodelação cardíaca e falha associado a enfarte do miocárdio, ferimento excessiva de cura tal como normalmente ocorre como uma consequência de cirurgia ou lesão, quelóides, e tumores fibróides e implante de stent.
[00664] Tais condições ou doenças incluem rejeição de transplante (supressão de células-T) e enxerto versus doença do hospedeiro, doenças inflamatórias sistêmicas, doenças inflamatórias do cérebro incluindo a malária e tripanossomíase Africano, e meningite pneumocócica.
[00665] Tais condições ou doenças incluem cirrose, pancreatite crônica, fibrose hepática, fibrose pulmonar e lesão por isquemia-reperfusão.
[00666] Tais condições ou desordens incluem, por exemplo, doenças neurodegenerativas, doenças psiquiátricas ou neurológicas ou distúrbios, doença de Creutzfeld-Jacob, neurodegeneração induzida por trauma, síndroma neurológico de alta pressão, distonia, atrofia olivopontocerebelosa, esclerose múltipla, a epilepsia, as consequências do acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, desordens isquêmicas, incluindo acidente vascular cerebral (isquemia focal), hipoxia, demência multi-enfarte, consequências de trauma cerebral ou danos, danos na espinal medula, demência tais como demência senil, encefalopatia induzida por AIDS, outro encefalopatia infecção relacionada, viral ou meningite bacteriana, doenças infecciosas causadas por vírus, bactérias e outros parasitas, (por exemplo, (geral) infecções do sistema nervoso central geral (CNS), tais como infecção virai, bacteriana ou parasitária, por exemplo, poliomielite, Doença de Lyme (infecção por Borrelia burgdorferi)) choque séptico, e cânceres, cânceres com localização cerebral, a encefalopatia hepática, lúpus sistêmico, analgesia e de retirada de opiáceos sintomas, comportamento de alimentação, distúrbios psiquiátricos, tais como insónia, défice grave na memória de trabalho, défice grave em armazenamento a longo prazo de memória, diminuição da cognição, défice grave em atenção, déficit grave no funcionamento executivo, a lentidão no processamento da informação, lentidão na atividade neural, ansiedade, distúrbios de ansiedade generalizada, pânico ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, fobia social, ansiedade de desempenho, desordem pós-traumática, o stress, a reação de stress aguda, reação de ajuste, transtorno de ansiedade de separação, álcool ansiedade retirada, distúrbios depressivos, distúrbios do desenvolvimento ou idade cerebral, diabetes, e suas complicações, síndrome de Tourette, síndrome do X Frágil, transtornos do espectro do autismo, doenças que causam deficiência grave e generalizada em pensar sentimento, a linguagem e a capacidade de relacionar com os outros, transtornos de humor, transtornos psicológicos caracterizados por alterações do estado emocional, como sem limitação, desordem bipolar, depressão unipolar, depressão principal, depressão endógena, depressão involucional, depressão reativa, depressão psicótica, depressão causada por condições médicas subjacentes, distúrbios ciclotímico, distúrbios distímicos, distúrbios de humor devido a um estado clico geral, desordens de humor sem outra especificação e transtornos de humor induzidos por substâncias.
[00667] Tais condições ou desordens incluem, por exemplo, pancreatite necrosante aguda, a AIDS (doença), meningite asséptica, doença cérebro, por exemplo, a síndrome Gilles de la Tourette, síndrome de Asperger, síndrome de Rett, transtornos invasivos do desenvolvimento, doença cerebral associada ao envelhecimento e desenvolvimento doença cerebral, síndrome de burnout, intoxicação por monóxido de carbono, parada cardíaca ou insuficiência e choque hemorrágico (isquemia cerebral global), formação de catarata e envelhecimento do olho, doença do sistema nervoso central, doença cerebrovascular, síndrome da fadiga crônica, estresse crônico, cognitivo desordens, distúrbios convulsivos, tais como variantes da epilepsia do tipo grande mal e pequeno mal e epilepsia parcial complexa, diabetes mellitus, doença do sistema nervoso (por exemplo, discinesia, L-DOPA perturbações do movimento induzidas, dependência de drogas, dor e catarata),dependência de drogas, a retirada de drogas, perturbações alimentares, Síndrome Barr Guillain e outras neuropatias, doença imune, desordens imunitárias e tratamento terapêutico visando modificar respostas biológicas (por exemplo, administrações de interferons ou interleucinas), doenças inflamatórias do sistema nervoso central e/ou periférico , Lesão (trauma, politraumatismo), perturbações mentais e do comportamento, doenças metabólicas, doenças da dor, ou desordem selecionada de entre um grupo de dor inflamatória, dor neuropática ou enxaqueca, alodinia, dor hiperalgesia, dor fantasma, dor neuropática relacionada com neuropatia diabética, múltiplos falha do órgão, quase afogamento, necrose, neoplasmas do cérebro, doenças neoplásicas incluindo linfomas e outras doenças malignas do sangue, doenças do sistema nervoso (de alta pressão neurológica Síndrome, infecção),dependência da nicotina e outros vícios, incluindo alcoolismo, cannabis, benzodiazepinas, barbitúricos, morfina e dependência de cocaína, alterações no apetite, distúrbios do sono, mudanças no padrão de sono, falta de energia, fadiga, baixa auto-estima, auto-censura culpa inadequada, frequente pensamentos de morte ou suicídio, planos ou attemps a cometer suicídio, sentimentos de desesperança e de inutilidade, agitação ou retardo psicomotor, diminuição da capacidade para o pensamento, concentração ou determinação, como um agente neuroprotetor, doença da medula espinhal, lúpus eritematoso sistêmico, danos traumáticos ao o cérebro e a medula espinhal, e síndromes tremores e falta de equilíbrio, braquiquinésia, rigidez, tremor, alteração na fala, perda de expressão facial, micrografia, dificuldade em engolir, salivação excessiva, confusão, medo, disfunção sexual, distúrbios de linguagem, deficiência na tomada de decisões, explosões violentas, agressão, alucinação, apatia, prejuízo no pensamento abstrato.
[00668] Tais condições ou desordens incluem, por exemplo, doenças cardiovasculares, que se referem às doenças e distúrbios do coração e sistema circulatório. Estas doenças são frequentemente associadas com dislipoproteinemias e/ou dislipidemias. As doenças cardiovasculares incluem, mas não estão limitados a, cardiomegalia, aterosclerose, enfarte do miocárdio, e insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, hipertensão e hipotensão.
[00669] Em particular, essas condições ou desordens incluem doenças ou patologias em que os níveis elevados de metabolitos de triptofano foram correlacionados com a gravidade da doença e de prognóstico reservado, incluindo choque, trauma em doentes com insuficiência de múltiplos órgãos, pancreatite aguda grave e doença renal crônica (Logters, TT , et al. (2009) Choque 32 : 29-34, Dabrowski et al (2014) Inflammation 37 : 223-234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39 : 2678-2683, Mole, DJ ., et al ( 2008) Br J Surg 95: 855-867, Zhao (2013) Insuficiência renal 35: 648-653, Pawlak, K. et al (2009) Blood Coagulation and Fibrinolysis 20: 590-594,Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412-416).
[00670] Os métodos de tratamento do presente invento compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente em necessidade do mesmo. Modalidades individuais da invenção incluem métodos para o tratamento de qualquer um dos distúrbios acima mencionados, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um paciente em necessidade do mesmo.
[00671] Tal como aqui utilizado, 'tratar' ou 'tratamento', em referência a um distúrbio significa: (1) para melhorar ou prevenir o distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença, (2) interferir com (a): um ou mais pontos na cascata biológica que conduz a ou é responsável para o distúrbio, ou (b): uma ou mais das manifestações biológicas da desordem, (3) para aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com a desordem , ou (4) para retardar a progressão da desordem ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio.
[00672] Como indicado acima, o 'tratamento' de um distúrbio pode incluir a prevenção ou a profilaxia da doença. Será apreciado que a 'prevenção' não é um termo absoluto. Na medicina, 'prevenção' é entendida para se referir a administração profilática de uma droga para diminuir substancialmente a possibilidade ou gravidade de uma desordem ou manifestação biológica dos mesmos, ou para atrasar o aparecimento de tal desordem ou manifestação biológica da mesma.
[00673] Tal como aqui utilizado, 'quantidade eficaz', em referência a um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou outro agente farmaceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente dentro do âmbito do médico som julgamento. Uma quantidade eficaz de um composto irá variar com o composto particular escolhido (por exemplo, a potência, eficácia, e uma meia-vida do composto será considerado); a via de administração escolhida; a desordem a ser tratada; a gravidade da desordem a ser tratada; a idade, tamanho, peso, e condição física do paciente a ser tratado; a história médica do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia concorrente; o efeito terapêutico desejado; e de fatores semelhantes, mas, no entanto, pode ser determinada de forma rotineira pelo perito na especialidade.
[00674] Tal como aqui utilizado “paciente” refere-se a um ser humano (incluindo adultos e crianças) ou outro mamífero. Em uma modalidade, “paciente” refere-se a um ser humano.
[00675] A invenção proporciona ainda, em um aspecto adicional, um método de tratamento de uma condição ou desordem mediada por KMO (tais como as patologias anteriormente referidas), método esse que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00676] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de demência da SIDA, infecção pelo HIV, esclerose amiotrófica lateral (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, do intestino isquêmico , doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00677] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de SIDA- demência, esclerose lateral amiotrófica (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00678] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de pancreatite aguda, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00679] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de pancreatite aguda, método esse que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00680] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de pancreatite aguda, método esse que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(6-methylpyridazin- 3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00681] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de doença renal crônica, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00682] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de doença renal crônica, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00683] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de doença renal crônica, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00684] Em um outro aspecto, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia.
[00685] Em uma modalidade, proporciona-se um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável farmaceuticamente para utilização no tratamento de uma condição ou distúrbio mediado por via de KMO.
[00686] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável farmaceuticamente para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome respiratória aguda da doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de SIDA- demência, a infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), a angústia, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.
[00687] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexos AIDS-demência, esclerose amiotrófica lateral (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos , isquêmica do intestino, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.
[00688] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável farmaceuticamente para utilização no tratamento de pancreatite aguda.
[00689] Em uma modalidade, proporciona-se ácido (R)-3-(6--5-cloro (1- (piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. para uso no tratamento da pancreatite aguda.
[00690] Em uma modalidade, proporciona-se ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6- metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. para uso no tratamento da pancreatite aguda.
[00691] Em uma modalidade, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal aceitável farmaceuticamente para utilização no tratamento de doença renal crônica.
[00692] Em uma modalidade, proporciona-se ácido (R)-3-(6--5-cloro (1- (piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. para uso no tratamento de doença renal crônica.
[00693] Em uma modalidade, proporciona-se ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6- metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. para uso no tratamento de doença renal crônica.
[00694] Em um outro aspecto, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio mediado por via de KMO.
[00695] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outra condições associadas com a síndrome de resposta inflamatória (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de SIDA- demência, a infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.
[00696] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica ( SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, esclerose amiotrófica lateral (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda , queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, grave encefalopatia hepática aguda ou insuficiência renal aguda.
[00697] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento da pancreatite aguda.
[00698] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de ácido (R)-3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou umfarmaceuticamente aceitável seu sal na fabricação de um medicamento para uso no tratamento da pancreatite aguda.
[00699] Em uma modalidade, é proporcionado o uso de ácido (R)-3-(6- cloro- 5-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento da pancreatite aguda.
[00700] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de doença renal crônica.
[00701] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de ácido (R)-3-(5- cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um farmaceuticamente aceitável seu sal na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de doença renal crônica.
[00702] Em uma modalidade, é proporcionado o uso de ácido (R)-3-(6- cloro- 5-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento de doença renal crônica.
[00703] Um composto particular da presente invenção para utilização nos métodos de tratamento acima mencionados é ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2- il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00704] Um composto particular da presente invenção para utilização nos métodos de tratamento acima mencionados é ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6- metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
COMPOSIÇÕES
[00705] Os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Por conseguinte, em um outro aspecto, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é normalmente adaptada para administração oral, parentérica ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou para infusão ou suspensões ou supositórios.
[00706] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irá variar dependendo da forma de dosagem particular escolhido. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função especial, que podem servir na composição. Por exemplo, os excipientes certos farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem uniforme. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade para facilitar o transporte ou o transporte do composto ou compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma vez administrada ao paciente a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de melhorar a adesão do paciente.
[00707] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes mascarantes de sabor, agentes corantes, agentes anti-aglomerantes, agentes umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes tamponantes. O especialista na técnica compreenderá que os excipientes certos farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais do que uma função e pode servir funções alternativas, dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que os outros excipientes estão presentes na formulação.
[00708] Os especialistas na matéria possuem os conhecimentos e habilidade na arte a fim de lhes permitir selecionar excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis em quantidades apropriadas para uso no invento. Além disso, há uma série de recursos que estão disponíveis para o perito na arte que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser útil na seleção de excipientes farmaceuticamente aceiteis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[00709] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos para aqueles peritos na arte. Alguns dos métodos comumente utilizados na arte são descritos em Pharmaceutical Sciences de Remington (Mack Publishing Company).
[00710] A composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é normalmente adaptada para administração oral, parentérica ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais , pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou para infusão ou suspensões ou supositórios.
[00711] A composição farmacêutica da invenção pode conter de 0,1% a 99%, em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento das condições ou desordens acima mencionadas irá variar do modo habitual com a gravidade das condições ou desordens, o peso do indivíduo, e outros fatores semelhantes. No entanto, como um guia geral as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 5000 mg, de 1,0 a 500 mg ou de 1,0 a 200 mg e tais doses unitárias podem ser administradas uma vez por dia ou mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia. Tal terapia pode estender- se por um número de semanas, meses ou anos.
[00712] Em uma modalidade soluções injetáveis ou para infusão, ou pós reconstituíveis, são os preferidos.
[00713] Em uma modalidade, prefere-se uma composição adaptada para formulação oral.
[00714] Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato hidrogénio de cálcio); lubrificantes de comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou glicolato de amido de sódio); e agentes umectantes aceiteis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
[00715] As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsionantes (por exemplo lecitina ou acácia), veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados), conservantes (por exemplo metila ou propil-p- hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes conforme apropriado. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar uma liberação controlada do composto ativo.
[00716] Para administração parentérica, formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária por exemplo em ampolas ou em multi-dose, utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, p.ex. água estéril isenta de pirogênio, antes da utilização. O composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes do enchimento em um frasco ou ampola adequado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser conseguida por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um agente tensoativo ou umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[00717] As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão em geral também conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes, agentes espessantes, ou agentes corantes de suspensão. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não-aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles também podem conter um conservante.
[00718] Os compostos da invenção também podem ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
[00719] Os compostos da invenção também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais adequados poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta iônica, ou como derivados fracamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[00720] Para administração intranasal, os compostos da invenção podem ser formulados como soluções para administração através de um dispositivo de dose medida ou unitária adequada ou alternativamente como uma mistura em pó com um transportador adequado para administração utilizando um dispositivo de entrega adequado. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), de depósito ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca ou do nariz).
[00721] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pessários, aerossóis ou gotas (por exemplo, olho, ouvido ou gotas para o nariz). As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes adequados e/ou agentes de gelificação. As pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de uma maneira estéril usando componentes esterilizados.
[00722] A invenção proporciona uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, Parkinson doença, complexos SIDA-demência, infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), depressão, esquizofrenia, sepsia, choque cardiovascular, traumatismo grave, com lesão pulmonar aguda, síndroma de angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquêmica do intestino, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00723] A invenção proporciona uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo de SIDA-demência, amiotrófica esclerose lateral (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, extensos procedimentos cirúrgicos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, hepática aguda grave encefalopatia ou insuficiência renal aguda, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
DADOS BIOLÓGICOS
[00724] Inibição de KMO podem ser determinadas por ensaio de MS Rapidfire realizada na enzima clonado humano conforme aqui descrito. Os compostos dos Exemplos demonstraram atividade inibidora na enzima KMO, utilizando o ensaio funcional MS Rapidfire aqui descrito, ou um ensaio substancialmente semelhante.
Protocolo de ensaio de KMO MS Rapidfire Materiais e métodos Materiais
[00725] L-quinurenina (Kyn), 3-hidroxi-DL-quinurenina (3-HK), β-nicotinamida adenina dinucleido fosfato reduzida 2'-sal tetrassódico hidrato (NADPH), 4-(2- hidroxietil) piperazina-1-etanossulfico (Hepes), DL-ditiotreitol (DTT), ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), o CHAPS e o ácido trifluoroacético (TFA) foram adquiridos da Sigma-Aldrich Co., Ltd. (Gillingham, Dorset, Reino Unido). acetonitrila de grau HPLC e ácido fórmico foram fornecidos pela Fisher Scientific (Loughborough, Reino Unido).
Clonagem e Expressão de KMO Humano
[00726] KMO humano de comprimento completo foi amplificado por PCR a partir pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO/hKMO (vector fornecido pela Universidade de Edimburgo) e clonado em pGEX6P-1 (GE Healthcare) utilizando locais de restrição BamH1 e Sal1. O ADN que codifica a glutationa-S-transferase de N-terminal (GST) tag, seguido por um local de clivagem de protease de pré-cisão, e o comprimento total de KMO foi amplificado por PCR a partir pGEX6P-1-KMO e clonado em pFastBac1 (Invitrogen) usando XbaI e locais de restrição de EcoR1.
[00727] pFASTBAC1 GST-KMO foi transposto para o genoma de baculovus usando a tecnologia BAC-to-Bac (Invitrogen) e foi preparado ADN de bacmid e transfectado em células de Spodoptera frugiperda (Sf9), utilizando Cellfectin II (Invitrogen). A expressão de uma proteína com o peso molecular esperado (Mr 82.634) foi observada por análise de Western blot utilizando-conjugado anti-GST peroxidase.
Preparação de membranas a partir de células Sf9 que expressam GST-KMO humano
[00728] Um estoque de vírus P1 foi gerado a partir de um único clone e utilizados para infectar 3x 1,5 L culturas de células Sf9 em frascos de 3 L Corning Fernbach. As células Sf9 foram cultivadas em Hyclone SFX meios (Thermo Scientific) para cerca de 3 x 106 células/ml e foram infectadas a uma multiplicidade de infecção nominal de 3. As células foram colhidas após 48 horas e interrompido por mistura em Hepes 50 mM, pH 7,4, um tampão de EDTA mM contendo inibidores de protease. Uma rotação a baixa velocidade (400 g) foi usada para remover os detritos celulares, seguido de uma centrifugação de alta velocidade (75 000 g) para sedimentar as membranas. As membranas foram purificadas em um gradiente de densidade de sacarose descontínuo por re-suspensão em 10% (p/v) de sacarose e de camadas sobre 40% de sacarose (v/w), tanto no tampão anterior. Este foi centrifugado a 150 000 g e as membranas purificadas foram tomadas a partir da interface, recolhido por centrifugação a 100.000 g, ressuspendeu-se em tampão e aliquotadas para armazenamento a -80 o C. A atividade da KMO foi encontrado para ser associado com a fracção de membrana única e nenhuma atividade de KMO foi detectada em membranas preparadas a partir de células Sf 9 não infectadas. Um lote de 104 mg de Sf9 KMO-membranas purificadas (como determinado pelo ensaio de proteínas Pierce BCA, utilizando albumina de soro bovino como padrão) foi preparado e validado no RapidFire-High Throughput Espectrometria de Massa de ensaio (RF MS).
Ensaio de Espectrometria em massa através de alto RapidFire Método 1
[00729] 11 ponto, foram preparados três diluições em série dos compostos de teste em DMSO e 100 nL de estas soluções foram colocadas em 384-se placas de polipropileno de base em V (Greiner Bio-One, Stonehouse, UK) utilizando um dispensador de eco acústico 555 (Labcyte , Sunnyvale, CA). Isto deu um intervalo de concentração de ensaio final entre 100 μM e 1,7 nM em 10 μL de volume final de ensaio ( ver abaixo). 100 nL de DMSO foi dispensada em colunas 6 e 18 para altas e baixas controlos, respectivamente, com a inativação prévia da enzima na coluna 18 por pré-de distribuição de 30 μl de 0,5% (v/v) de TFA.
[00730] Condições para o ensaio de KMO humano utilizando isolados KMO- membranas foram Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 1 mM, 100 μM de CHAPS, 200 μM de NADPH, 10 μM quinurenina e/ml KMO-membranas de 8 μg, em um total volume de reação de 10 μL.
[00731] Os ensaios foram realizados por inicialmente dispensar 5 mL de uma solução 2x da enzima (16 μg/ml de KMO-membranas em HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 2 mM, 200 μM de CHAPS) em placas contendo 100 compostos nL e incubando durante 10 min à temperatura ambiente. As reações foram iniciadas por adição de 5 μl de 2x solução de substrato (400 μM de NADPH, 20 μM quinurenina em Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM) e incubou-se durante 2 h à temperatura ambiente antes de se temperar a reação com 30 μL de 0,5% (v/v) de TFA. As placas foram centrifugadas a 2500 rpm durante 10 minutos antes da análise. Todas as adições foram feitas utilizando um dispensador Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).
[00732] Placas de ensaio desativada foi transferida para um autoamostrador integrado RapidFire200 de alta saída/sistema de extração de fase sólida (SPE) (Agilent Technologies, Wakefield, MA). As amostras foram aspiradas de cada poço para 500 ms e 10 L foi carregada diretamente em um cartucho de RapidFire micro- escala SPE C18 (tipo C), o qual foi lavado por 3 s com água de grau HPLC contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico para remover os componentes não-orgânicos. Os analitos foram, em seguida, eluiu-se para o espectrômetro de massa, em um 3 s ciclo de eluição, utilizando-se 80% (v/v) de acetonitrila/água contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico, e o cartucho foi em seguida equilibrada por lavagem com água contendo 0,1 % (v/v) de ácido fórmico durante 500 ms. Isto deu um tempo de ciclo total de 7 s, permitindo a análise de uma placa de 384 poços em aproximadamente 45 min.
[00733] Ambos Kyn e 3-HK foram detectados utilizando um espectrômetro de massa Sciex API4000 triplo quadrupolo (Applied Biosystems, Concord, Ontário, Canadá), equipado com uma interface de electropulverização e operado em modo de ião positivo. Reação múltipla monitorização (MRM) foi utilizado para detectar tanto Kyn e 3-HK usando transições Q1/Q3 a m/z 209,4-192,0 e m/z 225,3-208,2, respectivamente. O espectrômetro de massa usado uma voltagem ESI de 5500 V e a temperatura da fonte de 600 o C, com um tempo de pausa de 50 ms para cada transição.
Análise de dados
[00734] Transições de MRM individuais foram salvas como arquivos de texto e os cromatogramas de íons extraídos foram integrados e processados usando o software de integração de pico RapidFire® (versão 3.6).
[00735] Utilizando a área do pico integrado de dados 3-HK foi analisado na AtivityBase (ID Business Solutions Ltd., Surrey, Reino Unido). Curvas de resposta de dose foram ajustadas com a equação (1):
[00736] Sempre que um é a resposta desinibido, d é a resposta totalmente inibido, [ Eu ] é a concentração de inibidor, IC50 é [I] que dá 0,5x (a - d) e S é o declive de Hill.
Método 2
[00737] 11 ponto, foram preparados três diluições em série dos compostos de teste em DMSO e 100 nL de estas soluções foram colocadas em 384-se placas de polipropileno de base em V (Greiner Bio-One, Stonehouse, UK) utilizando um dispensador de eco acústico 555 (Labcyte , Sunnyvale, CA). Isto deu um intervalo de concentração de ensaio final entre 10 μM e 0,17 nM em 10 μL de volume final de ensaio ( ver abaixo). 100 nL de DMSO foi dispensada em colunas 6 e 18 para altas e baixas controlos, respectivamente, com a inativação prévia da enzima na coluna 18 por pré-distribuição de 50 μl de 0,5% (v/v) de TFA.
[00738] Condições para o ensaio de KMO humano utilizando isolados KMO- membranas foram Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 1 mM, 100 μM de CHAPS, 200 μM de NADPH, 10 μM quinurenina e/ml KMO-membranas 4 μg em um total volume de reação de 10 μL.
[00739] Os ensaios foram realizados por inicialmente dispensar 5 mL de uma solução 2x da enzima (8 μg/ml KMO-membranas em HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 2 mM, 200 μM de CHAPS) em placas contendo 100 compostos nL e incubando durante 30 min à temperatura ambiente. As reações foram iniciadas por adição de 5 μl de 2x solução de substrato (400 μM de NADPH, 20 μM quinurenina em Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM) e incubou-se durante 2 h à temperatura ambiente antes de se temperar a reação com 50 μL de 0,5% (v/v) de TFA. As placas foram centrifugadas a 3000 rpm durante 10 minutos antes da análise. Todas as adições foram feitas utilizando um dispensador Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).
[00740] Placas de ensaio desativada foi transferida para um autoamostrador integrado RapidFire200 de alta saída/sistema de extração de fase sólida (SPE) (Agilent Technologies, Wakefield, MA). As amostras foram aspiradas de cada poço para 650 ms e cerca de 10 L foi carregada diretamente para uma SPE C18 cartucho RapidFire micro-escala (tipo C), que foi lavada para 1500 ms com água de grau HPLC contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico para remover os componentes não-orgânicos. Os analitos foram, em seguida, eluiu-se para o espectrômetro de massa, em um ciclo de eluição de 1500 ms, utilizando 80% (v/v) de acetonitrila/água contendo 0,1% (v/v) de ácido fórmico, e o cartucho foi em seguida equilibrada por lavagem com água contendo 0,1 % (v/v) de ácido fórmico durante 500 ms. Isto deu um tempo de ciclo total de 7 s, permitindo a análise de uma placa de 384 poços em aproximadamente 45 min.
[00741] Ambos Kyn e 3-HK foram detectados utilizando um espectrômetro de massa Sciex API4000 triplo quadrupolo (Sciex, Warrington, Cheshire, Reino Unido), equipado com uma interface de eletropulverização e operado em modo de íon positivo. Reação múltipla monitorização (MRM) foi utilizado para detectar tanto Kyn e 3-HK usando transições Q1/Q3 a m/z 209,2-192,0 e m/z 225,2-208,1, respectivamente. O espectrômetro de massa usado uma voltagem ESI de 5500 V e a temperatura da fonte de 650 °C, com um tempo de pausa de 50 ms para cada transição.
Análise de dados
[00742] Transições de MRM individuais foram salvos como arquivos de texto e os cromatogramas de íons extraídos foram integrados e processados usando o software de integração de pico RapidFire® (versão 4.0).
[00743] Utilizando a área do pico integrado de dados 3-HK foi analisado na AtivityBase (ID Business Solutions Ltd., Surrey, Reino Unido) .Dose curvas de resposta foram ajustadas com a equação (1):
[00744] Sempre que um é a resposta desinibido, d é a resposta totalmente inibido, [ Eu ] é a concentração de inibidor, IC50 é [I] que dá 0,5x (a - d) e S é o declive de Hill.
[00745] Os compostos dos Exemplos 1-54 foram testados essencialmente como descrito em, pelo menos, um dos ensaios acima. Os peritos na arte reconhecerão que os ensaios in vitro e ensaios baseados em células de ligação para a atividade funcional são sujeitos a variabilidade experimental. Por conseguinte, é para ser entendido que os valores pIC50 indicados a seguir são apenas exemplificativos.
[00746] Os compostos exemplificados da invenção têm valores pIC50 médios de > 5,0 em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire.
[00747] Certos compostos exemplificados da invenção têm valores pIC50 médios de > 5,5 em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire.
[00748] Exemplos 1, 1a-1m, 2, 3, 5-9, 13, 15-17, 20, 22, 23, 25 e 27 têm valores pIC50 médios de > 8,0 em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire. Exemplos 29, 31, 35, 37, 39, 41, 43, 46, 47, 49 e 51 têm medianos pIC50 valores de > 8,0 em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire.
[00749] Exemplo 1b tem uma mediana pIC50 = 8,6 em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire. Exemplos 3 e 7 tem uma mediana pIC50 valor em pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire de 8,6. Exemplo 20 tem uma mediana pIC50 valor em pelo menos um dos acima MS Rapidfire ensaios de 8,7. Exemplo 25 tem um valor pIC50 médio em pelo menos um dos acima MS Rapidfire ensaios de 8,4.
[00750] Exemplos 20a e 20b têm valores pIC50 medianos de pelo menos um dos ensaios acima MS Rapidfire de 8,7.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I): em que: R1 é heteroarila não substituída ou substituída por metila, etila, halo ou = O, e R2 é H, metila ou etila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a heteroarila é um anel aromático de 5 ou 6 membros que compreende um ou mais heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N ou S.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado dentre o grupo consistindo em oxazolila, pirazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila; em que a oxazolila, pirazolila, piridila, piridazinila e pirimidinila pode ser não substituída ou substituída por metila, etila, halo ou = O.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é piridila.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre a lista consistindo em: ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(oxazol-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(piridazin-3-ilmetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-pirimidin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-((6-metilpiridazin-3-il)metoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ácido 3-(5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)propoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre a lista consistindo em: ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-etilpiridin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[(5-cloropirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[(5-metilpirimidin-2-il)metoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)etoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico ácido 3-{5-cloro-6-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; ácido 3-{5-cloro-6-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-1,2-benzoxazol-3-il} propanóico; e ácido 3-(5-cloro-6-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3- il)propanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(piridin-2-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico da fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (R)-3- (5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico de fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma de ácido livre.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica, depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.
12. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido (R)-3-(5-cloro-6-(1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)propanóico de fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pancreatite aguda.
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; eb) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo AIDS- demência, infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica, depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.
15. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou desordem mediada por KMO.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou desordem é selecionada dentre o grupo consistindo em pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, insuficiência renal aguda, outras patologias associadas com a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxia espinocerebelar, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção pelo HIV, esclerose lateral amiotrófica, depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome da dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensos, isquemia intestinal, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.
BR112017013193-5A 2014-12-19 2015-12-17 Composto inibidor de kmo, composição farmacêutica que compreende o dito composto, bem como uso terapêutico do mesmo BR112017013193B1 (pt)

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