EA033632B1 - 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ - Google Patents

3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA033632B1
EA033632B1 EA201791402A EA201791402A EA033632B1 EA 033632 B1 EA033632 B1 EA 033632B1 EA 201791402 A EA201791402 A EA 201791402A EA 201791402 A EA201791402 A EA 201791402A EA 033632 B1 EA033632 B1 EA 033632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
propionic acid
benzo
ethoxy
isoxazol
Prior art date
Application number
EA201791402A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791402A1 (ru
Inventor
Anne Marie Jeanne Bouillot
Alexis Denis
Ann Louise Walker
John Liddle
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1508866.9A external-priority patent/GB201508866D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of EA201791402A1 publication Critical patent/EA201791402A1/ru
Publication of EA033632B1 publication Critical patent/EA033632B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)где Rобозначает гетероарил, незамещенный или замещенный метилом, этилом, атомом галогена или =O; и Rобозначает H, метил или этил, и его соли представляют собой ингибиторы KMO и могут быть пригодны для лечения различных нарушений, например, таких как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз, депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается 5-хлорбензо[й]изоксазольных соединений, способов их получения, фармацевтических композиций, содержащих 5-хлорбензо[й]изоксазольные соединения, и их применения для лечения различных состояний или нарушений, таких как острый панкреатит, и других состояний или нарушений, опосредованных KMO.
Уровень техники
Кинуренинмонооксигеназа (KMO) представляет собой флавинадениндинуклеотид (FAD)зависимую монооксигеназу, локализированную на внешней митохондриальной мембране. Известно, что KMO окисляет L-кинуренин (KYN) до 3-гидроксикинуренина (3-HK), что является частью главного пути катаболизма триптофана. Затем 3HK преобразуется до 3-гидроксиантраниловой кислоты и хинолиновой кислоты при помощи кинурениназы (KYNU) и 3-гидроксиантранилат-3,4-диоксигеназы (3-НААО).
KMO сильно экспрессируется в тканях, в том числе в печени, плаценте, почке [Alberati-Giani, FEBS Lett. 410:407-412 (1997)], эндотелиальных клетках и моноцитах, и в меньшей степени в микроглии и макрофагах головного мозга.
Повышенные уровни 3-HK и хинолиновой кислоты и пониженные уровни кинуреновой кислоты (KYNA), которая образуется из кинуренина по альтернативному пути, вовлечены в ряд заболеваний, включая болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз (ALS) [Amaral, Outeiro и др. Journal of Molecular Medicine, 2013, 91(6):705-713] и острый панкреатит [Mole, McFerran и др. British Journal of Surgery, 2008, 95:855-867]. Показано, что в ЦНС 3-HK и хинолиновая кислота являются нейротоксичными и KYNA оказывает нейрозащитные действия. Таким образом, ожидается, что в результате ингибирования окислительной активности KMO произойдет понижение уровней 3-HK и хинолиновой кислоты и повышение уровней KYNA и будет продемонстрирована польза при лечении этих заболеваний.
Имеется множество фактов, демонстрирующих, что метаболизм триптофана также меняется в ряду параметров при острых поражениях. Например, повышенные уровни кинуренина связывают с развитием сепсиса после травмы [Pellegrin, 2005, Logters, 2009], тогда как повышенные уровни кинуренина и 3-HK коррелируют с развитием поражения органа при остром панкреатите [Mole, McFerran и др. British Journal of Surgery, 2008, 95:855-867]. Это нарушение метаболизма триптофана частично объясняется индукцией индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO, фермента, который конвертирует триптофан в N-формилкинуренин) как части воспалительного каскада, но развитие дисфункции органа, по-видимому, зависит от последующих метаболитов [Mole, McFerran и др. British Journal of Surgery, 2008, 95:855-867].
Острый панкреатит (АР) является следствием локального повреждения органа в результате таких факторов, как чрезмерное потребление алкоголя или желчные камни. Возникающая боль в животе является очень сильной, и пациенты неизменно попадают в отделение неотложной помощи сразу после начала приступа при повышении амилазы в сыворотке, используемой в качестве диагностической меры. В большинстве случаев заболевание является самоограничительным, и боль проходит за 24-36 ч. Однако у остальных 20-30% пациентов случается системная воспалительная реакция, результатом которой является быстрое прогрессирование дисфункции многих органов (MOD). Это ведет к длительному пребыванию в блоке интенсивной терапии (ICU), в среднем в течение 17 дней, с коэффициентом смертности выше 30%. Несмотря на такую высокую неудовлетворенную потребность и серьезность заболевания, не имеется доступных эффективных способов лечения, при том что текущий стандарт ухода является только поддерживающим.
В WO 2013/016488, WO 2011/091153, WO 2010/017132, WO 2010/017179, WO 2010/011302, WO 2008/022286 и WO 2008/022281 описаны ингибиторы KMO для направленного действия при нейродегенеративных нарушениях или заболеваниях. В ЕР1475385, ЕР1424333 описаны ингибиторы KMO для направленного действия при дегенеративных и воспалительных состояниях. Остается потребность в ингибиторах KMO для применения при лечении различных состояний или нарушений, опосредованных KMO, таких как острый панкреатит, и других состояний, связанных с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS). В WO 2015/091647 раскрыты производные 5-хлорбензо[d]оксазол-2(3H)-она как ингибиторы KMO.
Теперь обнаружен класс соединений, которые являются ингибиторами KMO. Ингибиторы KMO могут быть пригодны для лечения различных состояний или нарушений, таких как, например, острый панкреатит, и острых состояний, связанных с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS).
Сущность изобретения
Изобретение касается соединений формулы (I)
- 1 033632 где R1 и R2 такие, как определено ниже, или их солей.
Некоторые соединения, как показано, являются ингибиторами KMO. Соединения, которые ингибируют KMO, могут быть пригодны для лечения различных нарушений, например, таких как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Таким образом, изобретение также касается способов лечения состояния или нарушения, опосредованного KMO, причем способы включают введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Изобретение также касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при терапии.
Изобретение также касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения нарушения или состояния, опосредованного KMO
Подробное описание изобретение
Первый аспект касается соединений формулы (I)
(1) где R1 обозначает незамещенный гетероарил или гетероарил, замещенный метилом, этилом, атомом галогена или =O; и
R2 обозначает Н, метил или этил, или их солей.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий один атом азота или один атом кислорода и дополнительно содержащий атом азота, или 6-членный гетероарил, содержащий один, два или три атома азота, где указанный гетероарил является незамещенным или замещен метилом, этилом, атомом галогена или =O.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей оксазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил; где оксазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, этилом, атомом галогена или =O.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей незамещенный оксазолил и пиридил, пиридазинил и пиримидинил; где пиридил, пиридазинил и пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, атомом галогена или =O.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей незамещенный оксазолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил; где пиридил и пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, атомом галогена или =O, и пиридазинил может быть незамещенным или замещенным метилом или =O.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей оксазолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил; где оксазолил, пиридил пиридазинил и пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, атомом галогена или =O.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 3-оксазолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-оксазолил, 3-оксазолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, атомом галогена или =O и 3-пиразолил может быть незамещенным или замещенным этилом.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-оксазолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, атомом галогена или =O.
- 2 033632
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 5-оксазолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-оксазолил может быть незамещенным или замещенным метилом или этилом, 5-оксазолил может быть незамещенным или замещенным этилом, 3-пиразолил может быть незамещенным или замещенным этилом, 2-пиридил может быть незамещенным или замещенным метилом, этилом, атомом галогена или =O, 3 -пиридазинил может быть незамещенным или замещенным метилом и 2-пиримидинил может быть незамещенным или замещенным метилом или атомом галогена.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-пиридил может быть незамещенным или замещенным метилом, атомом галогена или =O и 3-пиридазинил может быть незамещенным или замещенным метилом.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-пиридил может быть незамещенным или замещенным метилом или атомом галогена и 3-пиридазинил может быть незамещенным или замещенным метилом.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 2-пиридил, 3-пиридазинил и 2-пиримидинил; где 2-пиридил может быть незамещенным или замещенным метилом, атомом хлора или атомом фтора и 3-пиридазинил может быть незамещенным или замещенным метилом.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 2-пиридил, 5-метил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил
5-этил-2-пиридил, 6-этил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиримидинил, 5-метил-2-пиримидинил, 2-метил-1,3оксазол-5-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 5-хлор-2-пиримидинил и 2-пиримидинил.
В одном варианте осуществления R1 выбран из группы, включающей 2-оксазолил, 2-пиридил,
5-метил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 5-фтор-2-пиридил, 3-пиридазинил, 6-метил-3-пиридазинил и 2-пиримидинил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает незамещенный или замещенный пиридил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 2-пиридил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает незамещенный или замещенный пиридазинил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает замещенный пиридазинил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает метилпиридазинил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 6-метилпиридазин-3-ил.
В одном варианте осуществления R2 обозначает Н.
В одном варианте осуществления R2 обозначает метил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 2-пиридил и R2 обозначает метил.
В одном варианте осуществления R1 обозначает 6-метилпиридазин-3-ил и R2 обозначает метил.
- 3 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3- (5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3- (5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3- (5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота или их соли.
- 4 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2-бензоксазол-Зил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2-бензоксазол-Зил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-б-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота и
3-(5-хлор-б-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их соли.
- 5 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- 6 033632 ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол· 3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол· 3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2-бензоксазол-З· ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2-бензоксазол-З· ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[1-(З-фторпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол· 3-ил}пропионовая кислота или их соли.
- 7 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота (рацемическая);
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
диол 3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2- 8 033632 ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
- 9 033632 (R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота; и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их соли.
- 10 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота (рацемическая);
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
диол 3-(5-хлор-б-( (5-хлорпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3- (5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3- (5-хлор-6-(1-(пиримидин-2- 11 033632 ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2- 12 033632 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R)-3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S)-3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол- 3 -ил }пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и
3-{5-хлор-6-[(1R)-1-(З-фторпиридин-2-ил)этокси[-1,2бензоксазол- 3 -ил } пропионовая кислота или их соли.
- 13 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота (рацемическая);
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
диол 3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3- (5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3- 14 033632 ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3- (5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
- 15 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S)-3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6- [ (5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R)-3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
- 16 033632 (S)-3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил) пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота (рацемическая);
3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
диол 3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 17 033632
3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3- (5-хлор-6-(1-(5-фторпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3 ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-Зил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2- 18 033632 ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2- 19 033632 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) —3—{5—хлор—6—[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-б-[1-(б-метилпиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-б-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-б-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-б-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-б-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-б-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-б-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и
3-{5-хлор-б-[(1R)-1-(З-фторпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
соль (R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с трис(гидроксиметил)аминометаном;
соединение (R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с серной кислотой (1:1);
натрий (R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
соединение (R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с (S)—2— амино-5-гуанидинопентановой кислотой (1:1);
соединение (R)-3-(5-хлор-б-(1-(пиридин-2- 20 033632 ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропионовой кислоты с (S)-2,6диаминогексановой кислотой (1:1);
гидрохлорид (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропионовой кислоты;
(2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентанол (R)3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-Зил) пропаноат;
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропионовой кислоты с метансульфоновой кислотой (1:1);
Ы-бензил-2-фенилэтанамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
N1, Ы2-дибензилэтан-1,2-диамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат (1:2);
N1-(2-аминоэтил)этан-1,2-диамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-
2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат (1:3) ;
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-
3- ил ) пропионовой кислоты соединение с 4-метилбензолсульфоновой кислотой (1:1);
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6- (1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-Зил ) пропионовая кислота (рацемическая);
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5хлорпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5метилпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-З-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6- 21 033632 (1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1-(5-фторпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(5-фторпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-((6-метилпиридазин-З- ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота.
- 22 033632
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил(пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R)-3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2- 23 033632 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S)-3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1—(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1—(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1—(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1—(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота и (S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из списка, включающего следующие соединения:
(R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол3-ил)пропионовая кислота;
соль (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с трис(гидроксиметил)аминометаном;
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с серной кислотой (1:1);
натрий (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с (S)—2— амино-5-гуанидинопентановой кислотой (1:1);
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с (S)—2,6—
- 24 033632 диаминогексановой кислотой (1:1);
гидрохлорид (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты;
(2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентанол (R)3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат;
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с метансульфоновой кислотой (1:1);
Ы-бензил-2-фенилэтанамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
N1,Ы2-дибензилэтан-1,2-диамин (R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат (1:2);
N1-(2-аминоэтил)этан-1,2-диамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат (1:3);
соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с 4метилбензолсульфоновой кислотой (1:1);
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6(пиридин-2-илметокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6- (1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота (рацемическая);
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5хлорпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3-(5-хлор-6-((5метилпиридин-2-ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6(1-(оксазол-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
- 25 033632
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1- (5-фторпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(5-фторпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-(пиридазин-3-илметокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
2- амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (R)-3-(5-хлор-6 (1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
3- (5-хлор-6-( (6-метилпиридазин-З- ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (S)-3-(5-хлор-6 (1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропаноат;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-Зил) этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридазин-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и (S) -3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2ил)пропокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
- 26 033632 (R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(2-метил-1,З-оксазол-5-ил)этокси]-1,2 бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(пиридазин-3-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
- 27 033632 (R) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(6-метилпиридазин-З-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(S) -3-{5-хлор-6-[1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
(R)-3-{5-хлор-6-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота; (S)-3-{5-хлор-6-[1-(5хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-1,2-бензоксазол-З-ил[пропионовая кислота;
(R) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
(S) -3-(5-хлор-6-(1-(1-этил-1Н-пиразол-3ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота и 3-{5-хлор-6-[(1R)-1-(З-фторпиридин-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил[пропионовая кислота.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2 -ил)этокси) бензо [d] изоксазол-3 -ил)пропионовую кислоту.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2 -ил)этокси) бензо [d] изоксазол-3 -ил)пропионовую кислоту.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (В)-3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде фармацевтически
- 28 033632 приемлемой соли.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль этаноламина.
Термины и определения
Соединения формулы (I) и их соли обозначены здесь далее как соединения по изобретению.
Используемый здесь термин галоген или гало относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). Примерами подходящих галогенов являются фтор и хлор.
Используемый здесь термин гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому циклу, который содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S. Например, если гетероарил обозначает 5-членный цикл, то цикл содержит гетероатом, выбранный из О, N или S, и может необязательно содержать от 1 до 3 дополнительных атомов азота (например, может дополнительно содержать один, два или три атома азота). Если гетероарил обозначает
6-членный цикл, то цикл может содержать от 1 до 3 атомов азота. Примеры таких 5- или 6-членных гетероарильных циклов включают, но не ограничены этим, пирролил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, фупазанил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и тиазинил.
Выражение энантиомерный избыток (ее) обозначает избыток одного энантиомера над другим, выраженный в процентах. В рацемической модификации, так как присутствуют оба энантиомера в равных количествах, энантиомерный избыток равен нулю (0% ее). Однако если один энантиомер обогащают, так что он составляет 95% продукта, тогда энантиомерный избыток будет составлять 90% ее (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).
Выражение энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток (ее) которых больше нуля. Например, выражение энантиомерно обогащенный относится к продуктам, энантиомерный избыток которых больше 50% ее, больше 75% ее и больше 90% ее.
Выражение энантиомерно чистый относится к продуктам, энантиомерный избыток которых составляет 99% или более.
В область соединений по изобретению включены все сольваты (в том числе гидраты), комплексы, полиморфы, производные, меченные радиоактивным изотопом, и стереоизомеры соединений формулы (I) и их соли.
В область соединений по изобретению включены сольваты (в том числе гидраты), комплексы, полиморфы, пролекарства, производные, меченные радиоактивным изотопом, и стереоизомеры соединений формулы (I) и их соли.
Пролекарства соединения по изобретению включены в область настоящего изобретения. В одном варианте осуществления соединения по изобретению не являются пролекарствами.
Используемый здесь термин пролекарство обозначает соединение, которое преобразуется в организме, например, посредством гидролиза в крови в активную форму, которая оказывает лечебное действие. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в работах Т. Higuchi и V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 и D. Fleishner, S. Ramon и Н. Barba Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают соединение формулы (I) in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства обычно получают, модифицируя функциональные группы таким образом, что модификация расщепляется in vivo, давая в результате исходное соединение. Пролекарства могут включать, например, соединения по изобретению, в которых карбоксильная кислотная группа связана с какой-либо группой, которая при введении пациенту отщепляется с образованием карбоксильной кислотной группы. Таким образом, типичные примеры пролекарств включают (но не ограничены этим) фосфонатные, карбаматные, ацетатные, формиатные и бензоатные производные соединений по изобретению с карбоксильными кислотными функциональными группами.
Соединения по изобретению способны образовывать аддитивные соли оснований. Такие соли могут образоваться при взаимодействии с подходящим основанием, необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую можно выделить кристаллизацией и фильтрованием.
Соединения по изобретению также способны образовывать аддитивные соли кислот. Такие соли могут образоваться при взаимодействии с подходящей кислотой, необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую можно выделить кристаллизацией и фильтрованием.
Понятно, что приведенные здесь ссылки на соединения формулы (I) и их соли охватывают соединения формулы (I) в виде свободных оснований, свободных кислот или их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение касается соединений формулы (I) в виде свободных оснований. В другом варианте изобретение касается соединений формулы (I) в виде свободных кислот. В другом варианте изобретение касается соединений форму- 29 033632 лы (I) и их солей. Еще в одном варианте изобретение касается соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Так как соли соединения по изобретению потенциально применимы в медицине, принимается во внимание, что соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Используемое здесь выражение фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желательную биологическую активность рассматриваемого соединения и демонстрируют минимальный неблагоприятный токсикологический эффект. Фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в работе Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Фармацевтически приемлемые соли оснований включают, но не ограничены этим, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, в том числе соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как трет-бутиламин, циклогексиламин, диметиламин, триметиламин, диэтилтриамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (TRIS), этаноламин и N-метил-О-глюкамин.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований включают, но не ограничены этим, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, в том числе соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как трет-бутиламин, циклогексиламин, диметиламин, триметиламин, диэтилтриамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (TRIS), этаноламин, холин и N-метил-О-глюкамин.
Фармацевтически приемлемые соли кислот включают, но не ограничены этим, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-аминосалицилат, гликолат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глютамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), парааминобензолсульфонат, паратолуолсульфонат (тозилат), нафталин-2-сульфонат, этандисульфонат и 2,5-дигидроксибензоат.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают, но не ограничены этим, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-аминосалицилат, гликолат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глютамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), парааминобензолсульфонат, паратолуолсульфонат (тозилат), нафталин-2-сульфонат, этандисульфонат и 2,5-дигидроксибензоат.
В одном варианте осуществления соль является фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой этаноламин соль.
Некоторые соединения по изобретению способны существовать в виде стереоизомерных форм. Понятно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры этих соединений и их смеси, включая рацематы. Разные стереоизомерные формы можно отделить одну от другой способами, известными в данной области (например, разделением методом хиральной ВЭЖХ), или любой данный стереоизомер можно получить стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси.
Некоторые соединения по изобретению могут содержать асимметрический центр (также обозначаемый как хиральный центр) и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров или их смесей. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле (I) или в любой проиллюстрированной здесь химической структуре, не определена, то предполагается, что структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения, соответствующие формуле (I) и содержащие один или более хиральных центров, можно применять в виде рацемических модификаций, включающих рацемические смеси и рацематы, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединений, соответствующие формуле (I), которые содержат один или более асимметрических центров, можно разделить способами, известными специалистам в данной области. Например, такое разделение можно выполнить посредством (1) получения диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективного взаимодействия со стереоизомер-специфическим реагентом, например, ферментативного окисления или восстановления или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Понятно, что желательный стереоизомер преобразуют в другое химическое соединение по одной из
- 30 033632 описанных выше методик разделения, далее требуется стадия высвобождения желательной формы. Подругому, можно синтезировать специфические стереоизомеры посредством асимметричного синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители или конвертируя один энантиомер в другой асимметрическим преобразованием.
В одном аспекте обеспечено соединение формулы (I) где R2 не является Н и где энантиомер (R) присутствует при энантиомерном избытке более 90% (ее).
В одном варианте осуществления энантиомер (R) присутствует при более чем 90% ее.
В одном варианте осуществления энантиомер (R) присутствует при более чем 99% ее.
Изобретение включает в свою область все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I).
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов. Используемый здесь термин сольват относится к комплексу разной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в этом изобретении соединением формулы (I) или его солями) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения могут не являться помехой биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Если используемым растворителем является вода, то сольват можно обозначать как гидрат.
Кроме того, понятно, что некоторые соединения по изобретению, которые существуют в кристаллическом виде, в том числе их различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (т.е. способность существовать в виде различных кристаллических структур). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Изобретение включает такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различную упаковку, геометрическое расположение и другие описательные свойства кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно демонстрируют разные температуры плавления, ИК-спектр и картины рентгеновской порошковой дифракции, что можно использовать для идентификации. Понятно, что различные полиморфы можно получить, например изменяя или регулируя условия реакции или реагенты, используемые для получения соединения. Например, можно получить полиморфы, изменяя температуру, давление или растворитель. Кроме того, при некоторых условиях один полиморф может спонтанно конвертироваться в другой полиморф.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть изотопно мечеными и как таковые быть идентичны соединениям по изобретению, но иметь один или несколько атомов, замещенных атомом, имеющим массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто обнаруживаемого в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3Н, C. 14С и 18F. Такие изотопно меченые соединения пригодны для исследований распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Например, изотопы 11C и 18F особо полезны для PET (позитрон-эмиссионной томографии). PET пригодна для томографии головного мозга. Изотопно меченые соединения по изобретению обычно можно получить, выполняя процедуры, раскрытые ниже, замещая реагент, не меченный изотопом, легкодоступным изотопно меченым реагентом.
- 31 033632
Сокращения.
конц. концентрированный
ДХМ дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ESI ионизация электрораспылением час. час(ы)
HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
HOBt 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спекторметрия
MeCN ацетонитрил мин минут мл миллилитр
Ms/мезил метансульфонил
ЯМР ядерный магнитный резонанс
R-CBS (R)-3,3-дифенил-1-метилпирролидино[1,2-с]-1,3,2-оксазаборол
RT комнатная температура
Rt время удерживания
SFC сверхкритическая жидкостная хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
ТФУ трифторуксусная кислота
TRIS 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол
Получение соединений
Соединения по изобретению (где R1 и R2 такие, как определено ранее) можно синтезировать в основном по схеме реакции 1, обрабатывая этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат (IIIa) (соединение формулы (III), где R обозначает этил) или метил 3-(5-хлор-6гидроксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат (IIIb) (соединение формулы (III) где R обозначает метил) мезилатом CH(R1)(R2)OMs формулы (IV) в отсутствие связующих реагентов или спиртом CH(R1)(R2)OH формулы (V) в присутствии связующих реагентов с последующим омылением или гидролизом, опосредованным кислотой, результирующего сложного эфира формулы (II).
Схема реакции 1
(Illa): R = этил (IIIb): R = метил
ИЛИ
(Illa): R = этил (IIIb): R = метил
Алкил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноаты формулы (III) можно синтезировать в основном по схемам реакций 2 и 3, исходя из 4-хлоррезорцинола.
- 32 033632
Схема реакции 2
Диэтилкарбрнат, NaH, толуол, 100- 120 °C
ОН кипячение с обратным холодильником nh2oh.hci,
Na, EtOH,
H2SO4, ROH,
ОН кипячение с обратным холодильником
А1С13,ДХМ, кипячение с обратным холодильником
OEt
- 33 033632
Схема реакции 3 о
Мезилат CH(R1)(R2)OMs формулы (IV) можно синтезировать из рацемического спирта формулы (V), получаемого восстановлением альдегида, или кетона формулы (VI) главным образом по схеме реакции 4 (с получением рацемического активированного спирта) или из хирального спирта формулы (V), получаемого хиральной дедукцией кетона формулы (VI) главным образом по схеме реакции 5 (с получением хирально обогащенного активированного спирта)
Схема реакции 4
Схема реакции 5
R-CBS, BH3.Me2S, ТГФ
К2
MsCI, Et3N, ДХМ °C
(VI) .R2
ОН (V)
OMs (IV)
По-другому, мезилат формулы (IV) можно синтезировать в основном по схеме реакции 6 из карбоновой кислоты формулы (IX). Обработка карбоновой кислоты формулы (IX) Ν,Ο-диметилгидроксиламином в присутствии подходящих связующих агентов, например НОВТ и EDCI, с получением амида Вайнреба формулы (VII) и последующая обработка реагентом Гриньяра формулы (VIII) дает кетон формулы (VI). Восстановление кетона формулы (VI) подходящим восстановителем, например боргидридом натрия (NaBH4), дает ахиральный спирт (V), который можно необязательно активировать, например переводя в мезилат формулы (IV) посредством введения подходящей активирующей группы, например мезилатной обработкой активирующим агентом, например обработкой мезилхлоридом (MsCl) в подходящем растворителе, например дихлорметане (ДХМ), используя подходящее основание, например триэтиламин (Et3N), при подходящей температуре, например при температуре окружающей среды.
- 34 033632
Схема реакции 6
(IX)
НОВТ, EDCI,
HNMeOMe,
ДМФА, rt | R2MgBr (VIII), Rl'yN^o/ тгФ, rt г RlyR2
О О (VII) (VI)
NaBH4, МеОН, °C
Rt _R2
MsCl, Et3N,
ДХМ, rt
Rt ,R2
ОН
OMs (V) (IV)
По-другому, мезилат формулы (IV) можно синтезировать главным образом по схеме реакции 7 посредством обработки цианосоединения формулы (X) реагентом Гриньяра формулы (VIII) в подходящем растворителе, например ТГФ, при подходящей температуре, например 0°C, получая кетон или альдегид формулы (VI).
Восстановление альдегида или кетона формулы (VI) в ахиральных условиях, например используя боргидрид натрия (NaBH4), в подходящем растворителе, например метаноле (МеОН), дает ахиральный спирт формулы (V).
Восстановление кетона формулы (VI) (R2 не является Н) в хиральных условиях, например используя (К)-3,3-дифенил-1-метилпирролидино[1,2-е]-1,3,2-оксазаборол (R-CBS) и боран-диметилсульфид, в подходящем растворителе, например ТГФ, дает хиральный спирт (VA).
Ахиральный спирт формулы (V) или хиральный спирт формулы (VA) можно необязательно активировать, например переводя в соответствующий мезилат формулы (IV) или формулы (IVA), посредством введения подходящей активирующей группы, например,. мезилатной обработкой активирующим агентом, например обработкой мезилхлоридом (MsCl), в подходящем растворителе, например дихлорметане (ДХМ), используя подходящее основание, например триэтиламин (Et3N), при подходящей температуре, например температуре окружающей среды.
R^CN
R2MgBr (VIII),ТГФ, 0 °C
Схема реакции 7
NaBH4, r1 r2 MeOH, rt
Rt ^r2
MsCl, Et3N,
ДХМ, rt,
ОН
OMs (X) (VI) (V) (IV)
R-CBS =
Ph
Me
R-CBS, BH3 · Ме23,ТГФ, rt
R).
R2
MsCl, Et3N,
ДХМ, rt,
R2
OMs (VA) (IVA)
Специалистам в данной области понятно, что может быть необходимо ввести защиту некоторых реактивных заместителей во время некоторых из описанных выше процедур. Можно применять стандартные методики введения и удаления защиты, например методики, описанные в работе Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Например, первичные амины можно обеспечить защитой в виде фталимидных, трифторацетильных, бензильных, третбутилоксикарбонильных, бензилоксикарбонильных или тритильных производных. Карбоксильные кислотные группы можно обеспечить защитой в виде сложных эфиров. Альдегидные или кетонные группы можно обеспечить защитой в виде ацеталей, кеталей, тиоацеталей или тиокеталей. Удаление защиты с таких групп выполняют, применяя общепринятые методики, хорошо известные в данной области. Например, такие защитные группы, как трет-бутилоксикарбонил, можно удалить, используя кислоту, такую как соляная или трифторуксусная, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, изопропанол или их смеси.
Для любого из описанных здесь ранее взаимодействий или процессов можно применять общепринятые способы нагревания и охлаждения, например масляные бани с регулируемой температурой или нагревательные блоки с регулируемой температурой и льдосоляные бани, бани с сухим льдом/ацетоном. Можно применять общепринятые способы выделения, например экстракция из или в воду или неводные растворители. Можно применять общепринятые способы сушки органических растворителей, растворов
- 35 033632 или экстрактов, такие как встряхивание с безводным сульфатом магния или с безводным сульфатом натрия, или пропускание через гидрофобную фритту. Если требуется, можно применять общепринятые способы очистки, например кристаллизацию и хроматографию, например хроматографию на диоксиде кремния или хроматографию с обращенной фазой. Кристаллизацию можно проводить, используя общепринятые растворители, такие как этилацетат, метанол, этанол, бутанол или их водные смеси. Понятно, что конкретные времена и температуры взаимодействия обычно можно определить, применив методики слежения за реакцией, например тонкослойную хроматографию и ЖХМС.
Общие способы
Если не указано иное, исходные материалы являются коммерчески доступными. Все растворители и коммерческие реагенты имеют лабораторную степень чистоты и используются, как принято.
Если представлены диастереомеры и рассматривается только относительная стереохимия или если представлен энантиомер и абсолютная стереохимия неизвестна, то для обозначения связи используют жирные или заштрихованные прямые символы (^^m/iiiiiiiiiii).
По-другому, если представлены диастереомеры и рассматривается только относительная стереохимия или если представлен энантиомер и абсолютная стереохимия неизвестна, использование обозначения or1 на хиральном центре означает, что абсолютная стереохимия конкретного соединения неизвестна, т.е. соединение, которое нарисовано, может представлять собой либо R-энантиомер, либо
S-энантиомер. Если абсолютная стереохимия известна и соединение представляет собой отдельный энантиомер, то используют соответствующий жирный или заштрихованный клиновидный символ ( —/ ), не используя or1 на хиральном центре.
Аналитические методы
Методы ЖХМС.
Метод Описание
А Колонка: Acquity ВЕН С18 (50 ммх2,1 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в воде; В: 0,1% муравьиная кислота в MeCN Время (мин.)/%В: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3,
4,5/3 Температура колонки: 35°С
Скорость потока: 0,6 мл/мин.
В Колонка: Acquity ВЕН С18 (50 ммх2,1 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в воде; В: 0,1% муравьиная кислота в MeCN Время (мин.)/%В: 0/3, 1,5/100, 1,9/100, 2/3. Температура колонки: 4 0°C
- 36 033632
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
с Колонка: X Bridge С18 (50 ммх4,6 мм, 2,5 мкм) Подвижная фаза: С: MeCN; D: 5 мМ ацетат аммония в воде Время (мин.)/%С: 0/5, 0,5/5, 1/15, 3,3/98, 5,2/98, 5,5/5, 6/5. Температура колонки: 35°С Скорость потока: 1,3 мл/мин.
D Колонка: X Bridge С18 (50 ммх4,6 мм, 2,5 мкм) Подвижная фаза: А: 5 мМ бикарбонат аммония в воде (рН~10); В: MeCN Время (мин.)/%В: 0/5, 0,5/5, 1/15, 3,3/98, 5,2/98, 5,5/5, 6/5. Температура колонки: 35°С Скорость потока: 1,3 мл/мин.
Е Колонка: Acquity ВЕН С18 (100 ммх2,1 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: А: 0,1% ТФУ в воде; В: 0,1% ТФУ в MeCN Время (мин.)/%В: 0/2, 8,5/99, 9,5/99, 9,6/2, 10,5/2, 10,01/3. Температура колонки: 50°C Скорость потока: 0,5 мл/мин.
ЖХМС метод I.
Agilent 1200-6110.
Таблица сигналов: сигнал А: 214 нм, сигнал В: 254 нм. Температура колонки: 40°C.
Колонка: HALO C18 4,6x50 мм, 2,7 мкм.
Растворители Градиент Полярность
Растворитель А: Н2О (0,1% муравьиная кислота) Растворитель В: CH3CN (0,1% муравьиная кислота) 0,00 мин.: А: 95,0% В: 5,0% 1,00 мин.: А: 5,0% В: 95,0% 2,00 мин.: А: 5,0% В: 95,0% 2,01 мин.: А: 95,0% В: 5,0% 2,50 мин.: А: 95,0% В: 5,0% Положит.
Метол ВЭЖХ.
Метод Описание
F Колонка: XBridge С18 (150 ммх4,6 мм, 3,5 мкм) Подвижная фаза: А: 10 мМ ацетат аммония в воде; В: 100% MeCN Время (мин.)/%В: 0/5, 1,5/5, 3/15, 7/55, 10/95, 14/95, 17/5, 20/5. Температура колонки: 35°С Скорость потока: 1,0 мл/мин. Разбавитель: 7 0:30 (MeCN:Н20)
- 37 033632
Метод хиральной SFC.
Метод Описание
G Колонка: CHIRALPAK ΙΑ (250 ммх4,6 мм, 5 мкм) Элюент: А: СО2=60%; В: метанол=40%; Обратное давление: 10 МПа; Температура: 2 6°С Скорость потока: 4 г/мин.
Н Колонка: CHIRALPAK AD-H (250 ммх4,6 мм, 5 мкм) Элюент: А: СО2=60%; В: 0,5% DEA в метаноле=40%; Обратное давление: 10 МПа; Температура: 2 6°С Скорость потока: 5 г/мин.
Данные хиральной SFC.
Пример № Хиральная чистота(%) Время удержив ания (мин.) Энантиомерный избыток (% ее) Метод хиральной SFC
li 99,99 1, 82 99, 99 G
3 99, 35 1, 64 100 Н
4 99, 49 16, 61 99, 31 Н
9 99, 82 1,73 99, 64 Н
8 99, 90 12,81 99, 81 Н
11 99, 95 1,48 99, 90 Н
12 99, 50 2, 97 99, 00 Н
14 99, 02 4,32 98, 66 Н
15 98,44 2, 18 97,81 Н
Названия промежуточных продуктов и примеры получены с использованием программы присваивания названий соединениям в рамках ChemBioDraw Ultra v12 или, по-другому, с использованием ACD Name Pro 6.02.
Промежуточные продукты.
Промежуточный продукт 1. 1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон
о
К перемешиваемому раствору 4-хлоррезорцинола (30,0 г, 208,3 ммоль) в комплексе трифторид бора-диэтиловый эфир (150 мл) добавляют по капле ледяную уксусную кислоту (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 80°C и выдерживают в течение 2 дней. После полного расходования исходного материала реакционную смесь охлаждают, выливают в 10% водный раствор ацетата натрия и перемешивают в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, сушат в вакууме в течение 1 ч, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (18,0 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,32 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 2,55 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 185/187 [М-Н]-;
Rt=1,83 мин; метод А.
Промежуточный продукт 1а (альтернативное получение промежуточного продукта 1). 1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон
о
К перемешиваемому раствору 4-хлоррезорцинола (1,0 кг, 6,92 моль) в комплексе трифторид борадиэтиловый эфир (4 л) добавляют ледяную уксусную кислоту (411 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C при перемешивании в течение 2 дней. После полного расходования исходного материала реак- 38 033632 ционную смесь охлаждают до 0°C, выливают в 10% водный раствор ацетата натрия и перемешивают в течение 12 ч. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и сушат в вакууме (~44 ч), получая 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (860 г, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 12,46 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 2,56 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 185/187 [М-Н]-;
t=2,80 мин; метод С.
Промежуточный продукт 2. 1-(5-Хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон
о
К перемешиваемому раствору 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (например, полученного как для промежуточного продукта 1) (6,0 г, 32,2 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют карбонат калия (5,11 г, 37,0 ммоль) и выдерживают при RT в течение 10 мин. К этой смеси добавляют диметилсульфат (3,07 мл, 32,2 ммоль) и позволяют перемешиваться при RT в течение 2 дней. После полного расходования исходного материала реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя 3% этилацетат в петролейном эфире и получая 1-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон (4,20 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 12,65 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,93 (с, 3H), 2,56 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 199 /201 [М-Н]-;
Rt=1,05 мин; метод В.
Промежуточный продукт 2а (альтернативное получение промежуточного продукта 2). 1-(5-Хлор-2гидрокси-4-метоксифенил)этанон
о
К перемешиваемому раствору 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (например, полученного как для промежуточного продукта 1а) (860 г, 4,61 моль) в ацетоне (5 л) добавляют карбонат калия (763 г, 5,53 моль) и диметилсульфат (446 мл, 4,61 моль) при 0°C и позволяют перемешиваться при RT в течение 2 дней. После расходования исходного материала реакционный раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают, растирая в 10% ДХМ в гексане (1,5 л; перемешивают в течение 1 ч при 10°C). Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают гексаном и сушат в вакууме, получая 1-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанон (800 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,52 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,91 (с, 3H), 2,58 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 199/201 [М-Н]-;
Rt=3,62 мин; метод D.
Промежуточный продукт 3. 6-Хлор-4-гидрокси-7-метокси-2Н-хромен-2-он
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (60% в минеральном масле; 7,4 г, 187 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляют раствор 1-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанона (например, полученного как для промежуточного продукта 2) (13,0 г, 65 ммоль) в толуоле (200 мл). Через 30 мин добавляют диэтилкарбонат (15,3 г, 130 ммоль) и нагревают до 120°C в течение 2 дней. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный водный слой подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты до рН ~2. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 6-хлор-4-гидрокси-7-метокси-2H-хромен-2-он (9,0 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,56 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,95 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 227/229 [М+];
Rt=0,85 мин; метод В.
Промежуточный продукт 3a (альтернативное получение промежуточного продукта 3). 6-Хлор-4гидрокси-7-метокси-2Н-хромен-2 -он
он
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (60% в минеральном масле; 246,5 г, 6,16 моль) в то- 39 033632 луоле (1 л) добавляют раствор 1-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)этанона (например, полученного как для промежуточного продукта 2а) (300 г, 1,49 моль) в толуоле (1л) в инертной атмосфере. Через 30 мин при 10°C добавляют диэтилкарбонат (292 мл, 2,41 моль) при 10°C. Реакционную смесь нагревают и перемешивают при 100°C в течение 24 ч. По завершении взаимодействия раствор оставляют охлаждаться до RT, разбавляют ледяной водой и подкисляют 6н. водной соляной кислотой (до рН ~2). Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 6-хлор-4-гидрокси-7-метокси2И-хромен-2-он (300 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 12,60 (ш.с, 1Н; D2O в обмене), 7,76 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 3,95 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 227/279 [М+];
Rt=1,93 мин; метод А.
Промежуточный продукт 4. 2-(5-Хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)уксусная кислота он
К свежеприготовленному раствору этилата натрия в этаноле (3,05 г металлического натрия, растворенного в этаноле (200 мл)) добавляют гидроксиламин гидрохлорид (9,1 г, 131,1 ммоль) и 6-хлор-4гидрокси-7-метокси-2H-хромен-2-он (например, полученный как для промежуточного продукта 3) (3,0 г, 13,2 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником (95°C) в течение 6 дней. По завершении конверсии исходного материала реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой, промывают этилацетатом и затем подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты (до рН ~1). Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 2-(5-хлор-6метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)уксусную кислоту (2,0 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 12,91 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,97 (с, 3H); ЖХМС (ESI): m/z 242/244 [М+];
Rt=1,82 мин; метод А.
Промежуточный продукт 4 а (альтернативное получение промежуточного продукта 4). 2-(5-Хлор-6метоксибензо [d] изоксазол-3 -ил)уксусная кислота ,0 он
К перемешиваемому раствору гидроксиламингидрохлорида (143 г, 2,20 моль) в этаноле (1,5 л) добавляют этилат натрия (150 г, 2,20 моль) при 0-10°C в инертной атмосфере. К этой смеси добавляют
6-хлор-4-гидрокси-7-метокси-2H-хромен-2-он (например, полученный как для промежуточного продукта 3a) (100 г, 441,3 ммоль) при той же температуре. Реакционную смесь нагревают при ~80°C и перемешивают в течение 16 ч. По завершении конверсии исходного материала реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой. Полученный раствор подкисляют 2н. соляной кислотой (до рН ~2) и перемешивают в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме (~4 ч), получая 2-(5-хлор-6-метоксибензоЩизоксазол-3-ил)уксусную кислоту (60 г, 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 12,85 (с, 1Н; D2O в обмене), 7,95 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,97 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 242/244 [М+Н+];
Rt=2,24 мин; метод С.
Промежуточный продукт 5. Метил 2-(5-хлор-6-метоксибензоЩизоксазол-3-ил)ацетат
ОМе
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензоЩизоксазол-3-ил)уксусной кислоты (например, полученной как для промежуточного продукта 4) (2,0 г, 8,2 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют раствор концентрированной серной кислоты (2 мл) в метаноле (100 мл) при RT, нагревают до кипения с обратным холодильником и затем выдерживают в течение 4 ч. После полного расходования исходного материала реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая метил 2-(5-хлор-6-метоксибензоЩизоксазол-3-ил)ацетат (2,0 г, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
- 40 033632 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 3,99 (м, 5Н), 3,77 (с, 3H); ЖХМС (ESI): m/z 256/258 [М+];
Rt=2,15 мин; метод А.
Промежуточный продукт 6. 2-(5-Хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)этанол
он
К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (15,6 мл, 1 М раствора в ТГФ) добавляют раствор метил 2-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)ацетата (например, полученного как для промежуточного продукта 5) (2,0 г, 7,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают нагреться до RT и перемешивают в течение 4 ч. После полного расходования исходного материала реакционную смесь гасят этилацетатом, а затем водным раствором сульфата натрия в течение 30 мин. Полученную гетерогенную смесь фильтруют через набивку из Celite™. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя 25% этилацетат в петролейном эфире и получая 2-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)этанол (0,8 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,86 (т, J=5,3 Гц, 1Н; D2O в обмене), 3,96 (с, 3H), 3,80 (тд, J=6,4, 5,3 Гц, 2Н), 3,06 (т, J=6,4 Гц, 2Н);
ЖХМС (ESI): m/z 228/230 [М+Н+];
94,1%; Rt=2,94 мин; метод С.
Промежуточный продукт 6а (альтернативное получение
2-(5-Хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)этанол промежуточного продукта 6).
он
К перемешиваемому раствору этил 2-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)ацетата (например, полученного как для промежуточного продукта 14) (60 г, 223 ммоль) в этаноле (1,3 л) и ТГФ (300 мл) добавляют боргидрид натрия (16,87 г, 446 ммоль) при 0°C в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревают при 60-70°C в течение 4 ч. После полного расходования исходного материала летучие вещества удаляют при пониженном давлении, получая остаток. Остаток разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают, растирая в пентане и гексане и получая 2-(5-хлор-6метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)этанол (44,3 г, 88%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,01 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,85 (т, J=5,3 Гц, 1Н; D2O в обмене), 3,96 (с, 3H), 3,80 (тд, J=6,3, 5,1 Гц, 2Н), 3,06 (т, J=6,3 Гц, 2Н);
ЖХМС (ESI): m/z 228/230 [М+Н+];
Rt=3,31 мин; метод D.
Промежуточный продукт 7. 2-(5-Хлор-6-метоксибензо[а]изоксазол-3-ил)этил метансульфонат
OMs
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензо[а]изоксазол-3-ил)этанола (например, полученного как для промежуточного продукта 6) (0,8 г, 3,5 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляют мезилхлорид (0,32 мл, 4,2 ммоль) и триэтиламин (1,82 мл, 14,0 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают нагреться до RT и перемешивают в течение 16 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 2-(5-хлор-6-метоксибензо[а]изоксазол-3-ил)этил метансульфонат (1,0 г, сырой продукт) в виде не совсем белого твердого вещества, которое сразу берут для следующего взаимодействия без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,11 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 4,61 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3H), 3,40 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3H).
- 41 033632
Промежуточный продукт 7а (альтернативное получение промежуточного продукта 7).
2-(5-Хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)этил метансульфонат
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)этанола (например, полученного как для промежуточного продукта 6a) (44,3 г, 195,1 ммоль) в ДХМ (520 мл) добавляют триэтиламин (78,8 г, 780,6 ммоль) и мезилхлорид (44,4 г, 390,3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают, растирая в гексане и получая 2-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)этил метансульфонат (54 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,09 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 4,61 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3H), 3,41 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 306/308 [М+Н+];
Rt=3,27 мин; метод С.
Промежуточный продукт 8. 3-(5-Хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаннитрил
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)этил метансульфоната (например, полученного как для промежуточного продукта 7) (1,0 г, 3,27 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляют цианид натрия (1,6 г, 32,7 ммоль) при RT. Реакционную смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 2 ч. После расходования исходного материала реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (100 мл). Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт промывают диэтиловым эфиром, получая 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3ил)пропаннитрил (498 мг, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХМС (ESI): m/z 237/239 [М+Н+];
Rt=3,29 мин; метод С.
Промежуточный продукт 8а (альтернативное получение промежуточного продукта 8). 3-(5-Хлор-6метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаннитрил
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)этил метансульфоната (например, полученного как для промежуточного продукта 7а) (220 г, 721,3 ммоль) в ДМСО (1,5 л) добавляют NaCN (176,7 г, 3,606 моль) при RT. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 4 ч. После расходования исходного материала реакционную смесь разбавляют ледяной водой и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт промывают н-пентаном, получая 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаннитрил (154 г, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,11 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,97 (с, 3H), 3,30 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н);
ЖХМС (ESI): m/z 237 [М+Н+];
Rt=3,49 мин; метод D.
Промежуточный продукт 9. 3-(5-Хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота
К перемешиваемому раствору 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаннитрила (например, полученного как для промежуточного продукта 8) (600 мг, сырой продукт) в этаноле (10 мл) и воде (2 мл) добавляют гидроксид натрия (508 мг, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь кон- 42 033632 центрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой (до рН ~2) и экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-(5-хлор-6метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту (500 мг, 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 12,24 (ш.с, 1Н; D2O в обмене), 8,05 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,96 (с, 3H),
3,15 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2Н);
ЖХМС (ESI): m/z 256/258 [М+Н+];
Rt=1,92 мин; метод А.
Промежуточный продукт 9а (альтернативное получение промежуточного продукта 9). 3-(5-Хлор-6метоксибензо [й]изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота
К перемешиваемому раствору 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаннитрила (например, полученного как для промежуточного продукта 8а) (154 г, 652,5 ммоль) в этаноле (1,4 л) добавляют раствор NaOH (130,5 г, 3,262 моль) в воде (840 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 16 ч. По завершении взаимодействия смесь выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют ледяной водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой (до рН ~2). Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Его растирают в петролейном эфире, получая 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту (160 г, 96%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 12,25 (с, 1Н; D2O в обмене), 8,05 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,96 (с, 3H),
3,15 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2Н);
ЖХМС (ESI): m/z 256/258 [М+Н+];
Rt=1,93 мин; метод А.
Промежуточный продукт 10. Этил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты (например, полученной как для промежуточного продукта 9) (400 мг, 1,56 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют конц. серную кислоту (2-3 капель) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая этил 3-(5-хлор-6метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат (435 мг, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCU): δ 7,66 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3H), 3,23 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 284/286 [М+Н+];
Rt=2,43 мин; метод А.
Промежуточный продукт 10а (альтернативное получение промежуточного продукта 10). Этил 3-(5хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты (например, полученной как для промежуточного продукта 9а) (160 г, 627,4 ммоль) в этаноле (1,6 л) добавляют по капле конц. серную кислоту (160 мл) при 10°C. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. По завершении взаимодействия смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают петролейным эфиром, получая этил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[й]изоксазол-3-ил)пропаноат (150 г, 84%) в виде коричневого твердого
- 43 033632 вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 8,06 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3H), 3,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 284/286 [М+Н+];
Rt=2,41 мин; метод А.
Промежуточный продукт 11. Этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[0]изоксазол-3-ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору этил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 10) (415 мг, 1,46 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют по частям безводный хлорид алюминия (975 мг, 7,33 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 16 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой (20 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента и получая этил 3-(5-хлор-6гидроксибензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноат (338 мг, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 11,12 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 270/272 [М+Н+];
Rt=2,14 мин; метод А.
Промежуточный продукт 11а (альтернативное получение промежуточного продукта 11). Этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо^]изоксазол-3-ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору этил 3-(5-хлор-6-метоксибензо^]изоксазол-3-ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 10а) (150 г, 528,7 ммоль) в ДХМ (2,5 л) добавляют по частям хлорид алюминия (351,5 г, 2643 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. По завершении взаимодействия смесь разбавляют водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырое твердое вещество промывают петролейным эфиром, получая этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо^]изоксазол-3-ил)пропаноат (90 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 11,11 (с, 1Н; D2O в обмене), 7,97 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 270/272 [М+];
Rt=2,40 мин; метод А.
Промежуточный продукт 12. ^)-1-(Пиридин-2-ил)этил метансульфонат
OMs
К перемешиваемому раствору ^)-1-(пиридин-2-ил)этанола (150 мг, 1,21 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют триэтиламин (0,25 мл, 1,82 ммоль) и мезилхлорид (0,11 мл, 1,46 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и органический слой отделяют. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая ^)-1-(пиридин-2-ил)этил метансульфонат (215 мг) в виде густой жидкости, которую сразу берут для следующего взаимодействия без очистки.
Промежуточный продукт 12а (альтернативное получение промежуточного продукта 12). ^)-1-(Пиридин-2-ил)этил метансульфонат
OMs
К перемешиваемому раствору ^)-1-(пиридин-2-ил)этанола (35 г, 284,2 ммоль) в ДХМ (700 мл) добавляют триэтиламин (42,79 г, 423,6 ммоль) и мезилхлорид (36,2 г, 317,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 2 ч. По завершении взаимодействия реакционный раствор про- 44 033632 мывают насыщенным солевым раствором и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, получая (8)-1-(пиридин-2-ил)этил метансульфонат (57 г, 99%) в виде розовой жидкости, которую сразу берут для следующего взаимодействия без очистки.
Промежуточный продукт 13. Щ)-Этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 11) (150 мг, 0,55 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют карбонат калия (115 мг, 0,83 ммоль) и раствор (8)-1-(пиридин-2-ил)этил метансульфоната (например, полученного как для промежуточного продукта 12) (168 мг, 0,83 ммоль) в ДМФА (6 мл) при RT. Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 12 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), используя 20% этилацетат в гексане в качестве элюента и получая (Р)-этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат (180 мг, 86%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8,59 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,83 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,33 (ддд, J=7,7, 4,8, 1,1 Гц, 1Н), 5,77 (кв, J=6,3 Гц, 1Н), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2Н),
3,16 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 375/377 [М+Н+];
Rt=2,50 мин; метод А.
Промежуточный продукт 13а (альтернативное получение промежуточного продукта 13). (Р)-Этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат
К перемешиваемому раствору этил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 11а) (48 г, 177,9 ммоль) в ДМФА (800 мл) добавляют карбонат калия (61 г, 442 ммоль) и (8)-1-(пиридин-2-ил)этил метансульфонат (например, полученный как для промежуточного продукта 12а) (57 г, 283,5 ммоль) при 0-10°C. Реакционную смесь нагревают при 75-80°C в течение 16 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя 13% этилацетатом в петролейном эфире и получая (R)этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат (54 г, 81%) в виде бледно желтого полутвердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 8,58 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,82 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (ддд, J=7,7, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 5,76 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (кв, J=7,1 Гц, 2Н),
3,16 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 375/377 [М+Н+];
Rt=2,51 мин; метод А.
Промежуточный продукт 14. Этил 2-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)ацетат
OEt
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (например, полученной как для промежуточного продукта 4а) (60 г, 248,3 ммоль) в этаноле (750 мл) добавляют по капле конц. серную кислоту (60 мл) при 10°C. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 2 ч. После полного расходования исходного материала реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют насыщенным
- 45 033632 водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая этил 2-(5-хлор-6-метоксибензо[б]изоксазол-3-ил)ацетат (60 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,21 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3H), 3,94 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 270/272 [М+Н+];
Rt=2,37 мин; метод А.
Промежуточный продукт 15: 1-хлор-2,4-диметоксибензол
ΪΤ
К 4-хлоррезорцинолу (100 г, 691,8 ммоль) в ацетоне (1000 мл) добавляют карбонат калия (286,4 г, 2075,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют диметилсульфат (500 мл), смесь нагревают до 60°C и перемешивают в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 1-хлор-2,4-диметоксибензол в виде желтого масла (124 г, сырой продукт).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,23 (с, 1Н), 6,51 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3H), 3,80 (с, 3H)].
Промежуточный продукт 16. 4-(5-Хлор-2,4-диметоксифенил)-4-оксобутановая кислота
О
К 1-хлор-2,4-диметоксибензолу (например, полученному как для промежуточного продукта 15, 124 г, 691,8 ммоль) в ДХМ (1000 мл) добавляют сукциновый ангидрид (76,2 г, 760,98 ммоль) при 0°C. Добавляют хлорид алюминия (120 г, 899,34 ммоль) также при 0°C, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь выливают в воду со льдом (1000 мл), фильтруют и сушат, получая 4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-4-оксобутановую кислоту в виде белого твердого вещества (127 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,40 мин, [М+Н]+ 273.
Промежуточный продукт 17. Метил 4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноат
о
К 4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-4-оксобутановой кислоте (например, полученной как для промежуточного продукта 16, 127 г, 465,7 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляют тионилхлорид (66,5 г, 558,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Растворитель удаляют, добавляют к остатку воду (500 мл) и смесь экстрагируют ДХМ (3x500 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 1000 г, элюируют от смеси петролейный эфир/этилацетат 4:1 до ДХМ/МеОН 100:1], получая метил 4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-4оксобутаноат в виде розового твердого вещества (120,4 г).
ЖХМС (метод I): Rt =1,54 мин, [М+Н]+ 287.
Промежуточный продукт 18. Метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-оксобутаноат
о
К метил 4-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-4-оксобутаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 17, 120,4 г, 420 ммоль) в MeCN (800 мл) добавляют йодид натрия (93,9 г, 630 ммоль) и хлорид алюминия (56 г, 420 ммоль). После добавления смесь выливают в воду со льдом (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом (4x600 мл). Объединенные органические фазы концентрируют и очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 500 г, элюируют смесью петролейнй эфир/этилацетат 5:1 до ДХМ/МеОН 100:1], получая метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4метоксифенил)-4-оксобутаноат в виде желтого твердого вещества (95,3 г).
ЖХМС (метод I): Rt =1,57 мин, [М+Н]+ 273.
- 46 033632
Промежуточный продукт 19. Метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(гидроксиимино)бутаноат
К метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-оксобутаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 18, 95,3 г, 272,68 ммоль) в смеси пиридин/МеОН (1:1, 500 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (72,6 г, 1044,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют, добавляют к остатку воду (500 мл) и смесь экстрагируют ДХМ (3x500 мл). Растворитель удаляют из объединенной органической фазы и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 500 г, элюируют ДХМ: МеОН 100:1], получая метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(гидроксиимино)бутаноат в виде желтого твердого вещества (50 г).
ЖХМС (метод I): Rt =1,48 мин, [М+Н]+ 288.
Промежуточный продукт 20. Метил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат
Метил 4-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(гидроксиимино)бутаноат (например, полученный как для промежуточного продукта 19, 53,4 г, 185,6 ммоль) добавляют к смеси пиридин/уксусный ангидрид (1:1, 500 мл), реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 16 ч. и затем при 120°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 500 г, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 5:1 до ДХМ/МеОН 100:1], получая 2 порции метил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноата (фиолетовое твердое вещество, 20 г) и (белое твердое вещество, 9 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,53 мин, [М+Н]+ 270 для обеих порций.
Промежуточный продукт 21. Метил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат
α
К метил 3-(5-хлор-6-метоксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 20, 29 г, 107,53 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляют хлорид алюминия (72 г, 537,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливают в воду со льдом (500 мл), экстрагируют ДХМ (3x400 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 200 г, элюируют смесью ДХМ/петролейный эфир 1:1 до смеси ДХМ/этилацетат 100:3], получая 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат в виде желтого твердого вещества (22 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,39 мин, [М+Н]+ 256.
Промежуточный продукт 22. Щ)-Метил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3ил)пропаноат.
К метил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 21, 21,5 г, 84,1 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют (8)-1-(пиридин-2-ил)этанол (10,3 г, 84,1 ммоль), трифенилфосфин (26,5 г, 100,92 ммоль), диэтилазодикарбоксилат (17,6 г, 100,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния: 200-300 меш, 300 г, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 7:1], получая Щ)-метил 3-(5хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[4]изоксазол-3-ил)пропаноат в виде бледно-желтого масла (28 г).
ЖХМС (метод I): Rt =1,61 мин, [М+Н]+ 361.
Промежуточный продукт 23. 6-Метил-2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрил
ΌΝ
К раствору 3-метилпиридазина (47 г, 500 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляют триметил силилцианид (90 г, 900 ммоль) и хлорид алюминия (0,4 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в тече- 47 033632 ние 30 мин. Добавляют по капле паратолуолсульфонилхлорид (163,8 г, 900 ммоль) в ДХМ при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и оставшееся твердое вещество промывают этанолом (300 мл), получая 6-метил2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрил в виде белого твердого вещества (115 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,23 (дд, J=9,2, 6,7 Гц, 1Н), 6,14-6,06 (м, 1Н), 5,70 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
Промежуточный продукт 23а (альтернативное получение промежуточного продукта 23).
6-Метил-2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрил
К раствору 3-метилпиридазина (289 г, 3,07 моль) в ДХМ (4 л) добавляют триметилсилилцианид (368 г, 3,68 моль) и хлорид алюминия (2,5 г, 18,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют порциями паратолуолсульфонилхлорид (670 г, 3,68 моль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество промывают этанолом (2 л), получая
6-метил-2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрил в виде белого твердого вещества (688 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,95 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,23 (дд, J=9,2, 6,7 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,70 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 2,46 (с, 3H), 2,14 (с, 3H)
ЖХМС(А): Rt=1,47 мин, МН+ 276.
Промежуточный продукт 24. 6-Метилпиридазин-3-карбонитрил
К раствору 6-метил-2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрила (например, полученного как для промежуточного продукта 23 115 г, 0,41 моль) в ТГФ (1 л) добавляют по капле
1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (75 г, 0,49 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель выпаривают и добавляют ДХМ (2 л). Смесь промывают водой (1 л), сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией [диоксид кремния, 200-300 меш, 500 г, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 1:2], получая 6-метилпиридазин-3-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (37,6 г).
ЖХМС (метод I): Rt=0,93 мин, [М+Н]+ 120.
Промежуточный продукт 24а (альтернативное получение промежуточного продукта 24).
6-Метилпиридазин-3-карбонитрил.
К раствору 6-метил-2-тозил-2,3-дигидропиридазин-3-карбонитрила (688 г, 2,5 моль) в ТГФ (3 л, безводный) добавляют по капле 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (400 г, 2,63 моль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и добавляют к остатку ДХМ (3 л). Смесь промывают водой (2 л), сушат сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2 кг, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1), получая 6-метилпиридазин-3-карбонитрил в виде желтого твердого (228 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 2,86 (с, 3H);
ЖХМС (способ I): Rt=1,01 мин, МН+ 120.
Промежуточный продукт 25. 1-(6-Метилпиридазин-3-ил)этанон.
К раствору 6-метилпиридазин-3-карбонитрила (например, полученного как для промежуточного продукта 24, 28 г, 250 ммоль) в толуоле (300 мл) и диэтиловом эфире (300 мл) добавляют по капле метилмагнийбромид (3 M в эфире, 208 мл, 625 ммоль) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 ч. Добавляют соляную кислоту (2N, 400 мл) и перемешивают при 0°C в течение 15 мин, затем водную фазу подщелачивают бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют ДХМ (3x500 мл), сушат и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии [диоксид кремния, 200-300 меш, 500 г, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 2:1], получая 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанон в виде коричневого твердого вещества (20 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,08 мин, [М+Н]+ 137.
- 48 033632
Промежуточный продукт 25а (альтернативное получение промежуточного продукта 25).
-(6-Метилпиридазин-3 -ил)этанон.
о
К раствору 6-метилпиридазин-3-карбонитрила (228 г, 1,92 моль) в толуоле (2 л, безводный) и диэтиловом эфире (2 л, безводным) добавляют по капле метилмагнийбромид (3 M в эфире, 0,77 л, 2,3 моль) при -10°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и гасят, добавляя соляную кислоту (2н, 2 л). Водную фазу отделяют и регулируют рН до 7-8 бикарбонатом натрия (твердым). Водную фазу экстрагируют ДХМ (3x2 л), сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния: 100-200 меш, 2 кг, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1), получая 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанон в виде коричневого твердого вещества (151 г, 58%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 2,87 (с, 3H), 2,81 (с, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt=1,11 мин, МН+ 137.
Часть этого материала (70 г, 515 ммоль) растворяют в соляной кислоте (2н, 500 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем регулируют рН до 8 бикарбонатом натрия (твердого). Смесь экстрагируют ДХМ (3x500 мл), сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают, получая 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанон в виде коричневого твердого вещества (68 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,00 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 2,87 (с, 3H), 2,80 (с, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt=1,11 мин, МН+ 137.
Промежуточный продукт 26. (Б)-1-(6-Метилпиридазин-3-ил)этанол
он
К раствору Щ)-3,3-дифенил-1-метилпирролидино[1,2-е]-1,3,2-оксазаборола (R-CBS, 1 M в толуоле, 10 мл, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют комплекс боран-метилсульфид (2 М, 5 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанон (например, полученный как для промежуточного продукта 25, 1,36 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Добавляют МеОН, растворитель выпаривают и остаток очищают методом флэш-хроматографии [диоксид кремния: 200-300 меш, 40 г, элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1 до ДХМ/МеОН 10:1], получая ^)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанол (330 мг).
ЖХМС (метод I): Rt=0,55 мин, [М+Н]+ 139.
Промежуточный продукт 26а (альтернативное получение промежуточного продукта 26). (S)-1 -(6-Метилпиридазин-3 -ил)этанол
он
К раствору 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанона (58,7 г, 431 ммоль) и RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen] (CAS No. 220114-32-9, 1,05 г, 0,862 ммоль) в изопропаноле (800 мл) добавляют трет-бутилат калия (10,5 г, 86,2 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (344,7 кПа) в течение 72 ч. Летучие вещества выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией [диоксид кремния: 100-200 меш, 1 кг, элюируют смесью ДХМ/МеОН 20:1], получая ^)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанол в виде коричневого твердого вещества (17 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,11 (кв, J=6,5 Гц, 1Н),
4,11 (с, 1Н), 2,72 (с, 3H), 1,57 (д, J=6,6 Гц, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt=0,50 мин, МН+ 139.
Промежуточный продукт 27. 1-(6-Метилпиридазин-3-ил)этанол
он
К раствору 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанона (например, полученного как для промежуточного продукта 25, 10 г, 73,5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют при комнатной температуре боргидрид натрия (5,58 г, 147 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и добавляют ДХМ. Смесь фильтруют и остаток промывают ДХМ. Объединенные органические фазы выпаривают и остаток очищают методом флэш-хроматографии [диоксид кремния, 200-300 меш, 80 г, элюируют смесью ДХМ/МеОН 20:1], получая 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанол в виде масла (8,2 г).
- 49 033632
ЖХМС (метод I): Rt=0,55 мин, [М+Н]+ 139.
Промежуточный продукт 28. 1-(6-Метилпиридазин-3-ил)этил метансульфонат
OMs
К раствору 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанола (например, полученного как для промежуточного продукта 27, 8,2 г, 59,4 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляют триэтиламин (7,2 г, 71,3 ммоль) и метансульфонилхлорид (8,55 г, 59,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл), экстрагируют ДХМ (3x50 мл), объединенную органическую фазу сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии [диоксид кремния; 200-300 меш, 80 г, элюируют смесью ДХМ/МеОН 20:1], получая 1-(6-метилпиридазин-3ил)этил метансульфонат в виде коричневого масла (9,8 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,16 мин, [М+Н]+ 217. Промежуточный продукт 29.
3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноат
Метил
К метил 3-(5-хлор-6-гидроксибензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 21, 7,67 г, 30 ммоль) и 1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил метансульфонату (например, полученному как для промежуточного продукта 28, 30 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляют карбонат калия (8,28 г, 60 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле [диоксид кремния, 200-300 меш, 150 г, элюируют смесью ДХМ/этилацетат 10:1], получая метил 3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноат в виде белого твердого вещества (8,5 г).
ЖХМС (метод I): Rt =1,48 мин, [М+Н]+ 376. Промежуточный продукт 30. (И)-Метил ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноат
3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3К раствору (Б)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этанола (20,7 г, 150 ммоль) и метил 3-(5-хлор-6гидроксибензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноата (38,2 г, 150 ммоль) в ТГФ (200 мл, безводный) и толуоле (200 мл, безводный) добавляют диэтилазодикарбоксилат (31,3 г, 180 ммоль) и трифенилфосфин (47,2 г, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, летучие вещества выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния: 100-200 меш, 1,5 кг, элюируют смесью ДХМ/этилацетат 5:1), получая Щ)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноат в виде не совсем белого твердого вещества (49,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCls): δ 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3H), 3,20 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,74 (с, 3H), 1,84 (д, J=6,5 Гц, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt= 1,43 мин, МН+ 376.
Примеры
Пример 1. ^)-3-(5-Хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота он
К перемешиваемому раствору ^)-этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 13) (180 мг, 0,48 ммоль) в смеси ТГФ:этанол:вода (5:2:2; 9 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (40 мг, 0,96 ммоль) и выдерживают при RT в течение 2 ч. По завершении взаимодействия реакционную смесь концентрируют при понижен- 50 033632 ном давлении и подкисляют до рН ~4 лимонной кислотой. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое растирают в петролейном эфире (2x10 мл), получая (Я)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту (75 мг, 45%) в виде полутвердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 12,24 (с, 1Н; D2O в обмене), 8,58 (дд, J=4,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н),
7,82 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,76 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 347/349 [М+Н+];
Rt=1,05 мин; метод В.
Пример 1а (альтернативное получение примера 1). Щ)-3-(5-Хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота
О' он
К перемешиваемому раствору Щ)-этил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 13а) (53 г, 141,6 ммоль) в смеси ТГФ:вода (1:1; 1 л) добавляют моногидрат гидроксида лития (23,77 г, 566,6 ммоль) при 0-10°C и позволяют перемешиваться при RT в течение 2 ч. По завершении взаимодействия смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Полученный раствор промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до рН~2. Полученный раствор экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой материал растирают в н-пентане, получая Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3ил)пропионовую кислоту (48 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 12,25 (с, 1Н; D2O в обмене), 8,58 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н),
7,82 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,77 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 345/347 [М-Н]-;
Rt=2,04 мин; метод А;
хиральная ВЭЖХ: 96,2% ее; метод G.
Полученное твердое вещество очищают методом хиральной препаративной SFC, получая Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту (35 г) 99,99% энантиомерной чистоты в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 12,25 (с, 1Н; D2O в обмене), 8,58 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н),
7,82 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,77 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 347,1 [М+Н+];
99,6%; Rt=3,33 мин; метод Е;
хиральная ВЭЖХ: 99,99% ее; метод G.
Условия препаративной хиральной SFC: колонка/размеры: CHIRALPAK-IA (250x30 мм); элюент: СО2 = 50,0%; метанол = 50,0%; полный расход: 90 г/мин; обратное давление: 10 МПа; УФ: 235 нм; время накопления: 38,0 мин; прибор: Thar SFC 200.
Условия аналитической хиральной SFC: колонка/размеры: CHIRALPAK-IA (250x4,6 мм); элюент: СО2 = 60,0%; метанол = 40,0%; полный расход: 4 г/мин; обратное давление: 10 МПа; УФ: 292 нм; время накопления: 1,82 мин.
Пример 1b. Соль Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с три-с(гидроксиметил)аминометаном
Раствор Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты (например, полученной как для примера 1) (70 мг, 0,20 ммоль) и трис-(гидроксиметил)аминометана (24 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают при 60°C в течение 2 ч. Через 2 ч реакционную смесь
- 51 033632 концентрируют при пониженном давлении, получая полутвердое вещество, которое затем растирают в диэтиловом эфире (10 мл), получая соль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3ил)пропионовой кислоты с трис-(гидроксиметил)аминометаном (72 мг, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,58 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 5,76 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 4,68 (ш.с, 6Н; D4) в обмене), 3,27 (с, 6Н), 3,10 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (ESI): m/z 347/349 [М+Н+];
Rt=1,99 мин; метод А.
Примеры 1c-1m получают способом, аналогичным получению из примера 1b. Примеры 2-28 получают способом, аналогичным способу примера 1 или 1а.
Приме р № 1с Id 1е Название Соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовой кислоты с серной кислотой (1:1) (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат натрия Соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1(пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовой кислоты с (S)—2— амино-5-гуанидинопентановой кислотой (1:1) Структура ../0 '·< N сг у ОН Х—Λ o=s=o /==о он н° X cr у Na+ Λ /~-о 0 r^'N cr ξ nh2 ho 0 Η Ξ Y Y NH 0 Молекуляр -ный ИОН+ Идентичность 347 [M+H+] 347 [M+H+] 347 [M+H+] Время удерживания (мин.) 2,04 2,03 2,02 Метод ЖХМС А А А
If Соединение (R)-3-(5-хлор-6-(1- (пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовой кислоты с (S)— 2,6-диаминогексановой кислотой (1:1) γθ ж cr у η /==0 Π ΗΟ η2ν. 31 νη2 347 [М+Н+] 2,03 А
lg Гидрохлорид (R)-3-(5-хлор-6-(1- (пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовой кислоты -Μ XX/ cr у HCI Э, /=О но 347 [М+Н+] 2,01 А
lh (2R,3R,4R,5S)-6- (метиламино)гексан-1,2,3,4,5пентанол (R)-3-(5-хлор-6-(1- (пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат Μ ТТ/ Cl^^^y /=О он он но \ ДЭН н I I OH OH 347 [М+Н+] 2,02 А
- 52 033632
Соединение (пиридин-2ил)пропионовой (5-хлор-6-(1-(пиридин-2N1, Ы2-дибензилэтан-1,2-диамин (R)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил этокси бензо d изоксазол-3ил)пропаноат (1:2)
Соединение (пиридин-2ил)пропионовой
2-Амино-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
3-(З-хлор-6-(пиридин-2Нбензил-2-фенилэтанамин (R)этокси бензо d изоксазол-3)пропаноат метилбензолсульфоновой )пропаноат
- 53 033632
3 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) d ......(ог1 XX? сг у nh2 / НО^Х? юн \ но^^ Хон 0 изомер 1 361 [Μ+Η+] 2,10 Α
4 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) '0 ζοιΊ XX? сг д νη2 / HO^UZ _Х°Н \ но^ Хон О изомер 2 361 [Μ+Η+] 2,10 Α
5 3-(5-Хлор-6-(1-(пиридин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота (рацемическая) XX/ Сг ξ ХОН СУ 347 [Μ+Η+] 2,83 D
6 2- АМИНО-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-( (5-фторпиридин-2- ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропаноат XX XX/ cr д NH2 ΗΟ^χΧ^ΟΗ ο'Ζ он НО—' 351 [Μ+Η+] 2,17 Α
7 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-( (5-хлорпиридин-2- ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропаноат ХХ> cr д nh2 ) НО^ХХ^ОН ( hqU /-он О 367 [Μ+Η+] 2,32 Α
8 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-((5-метилпиридин-2- ил)метокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат Ν XX? νη2 ) но^Х/Он ( hoU ν0Η οζ 347 [Μ+Η+] 1,91 Α
9 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) ΧΧο XX? СГ Д νη2 ΗΟ^ΧΖ юн λ НО—' изомер 1 337 [Μ+Η+] 1,94 Α
10 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-(1-(оксазол-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) Ή XX? СГ ξ νη2 '—\ Η0ΉΉ0Η ?-0Η но изомер 2 0 337 [Μ+Η+] 1,94 Α
- 54 033632
11 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-б-(1-(5-фторпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) Fx^^ %· Г) νη2 \ Η0 /Й^ОН изомер 1 о 365 [М+Н+] 2,09 А
12 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-б-(1-(5-фторпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) νη2 \ HO^V^OH \ Η0 У~~ОН изомер 2 о 365 [М+Н+] 2,09 А
13 3-(5-Хлор-б-(пиридазин-3- илметокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота τ ο s' ο ΛΑ \ 334 [М+Н+] 1, бб А
14 2- Амино-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-б-(1-(пиримидин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) Or XX/ cr д ΝΗ2 '-Λ HO^V^OH /=^0 но—' НО изомер 1 348 [М+Н+] 1,86 А
15 2- АМИНО-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-б-(1-(пиримидин-2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) όχ/Ух^о XX? CK д nh2 —, НО^ХХ/ОН /=G WQ—f Н(Э изомер 2 348 [М+Н+] 1,86 А
16 2- АМИНО-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-б-(1-(5-хлорпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) |°r1 N nh2 ΗΟ^-Χ^ΟΗ T Γ ΛΝ НО^ Х~ОН изомер 1 ° 381 [М+Н] + 2,41 А
- 55 033632
17 3-(5-Хлор-6-((6-метилпиридазин- 3-ил)метокси)бензо[d]изоксазол- 3-ил)пропионовая кислота ГГ А < N 0^^^, X т °\ 348 [М+Н] + 1,74 А
У ОН
18 2- АМИНО-2- (гидроксиметил)пропан-1,3-диол 3- (5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин- 2- ил)этокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропаноат (один идентифицированный энантиомер) au °ХХ/ CK д изомер 2с НО^ но— ЭОН У nh2 А^он 381 [М+Н] + 2,41 А
19 (S)-3-(5-хлор-6-(1-(6метилпиридазин-3- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3ил)пропионовая кислота °/Q 5 362 [М+Н] + 1,84 А
у ОН
20 (R)-3-(5-хлор-б-(1-(6- метилпиридазин-3- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота .... jQ ΎΥ cr^-^ 362 [М+Н] + 1,85 А
(У ^ОН
21 3- (5-Хлор-6-(1-(пиридазин-3- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) /у [di Ν cr — у Ό изомер 1 -он 348 [М+Н] + 1, 80 А
22 3- (5-Хлор-6-(1-(пиридазин-3- ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- ил)пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) qdrN ΛΑ? cr у (j изомер 2 ОН 348 [М+Н] + 1,80 А
- 56 033632
23 3-(5-Хлор-6-(1-(5-метилпиридин- 2- ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) 375 [M+H] + 2,30 A
N j°riXX изомер 1 о' '°\ ^OH
24 3- (5-Хлор-6-(1-(5-метилпиридин- 2- ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) s' изомер 2 o' N z—OH 375 [M+H] + 2,29 A
3- (5-Хлор-6-(1-(пиридин-2-
25 ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3-ил)пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) ybri N °γγ\ II 361 [M+H] + 2,19 A
изомер 1 θ-ζ —OH
3-(5-Хлор-6-(1-(пиридин-2- ,, η
26 ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3-ил)пропионовая кислота (один XX/ 361 [M+H] + 2,19 A
идентифицированный энантиомер) cr \
изомер 2 \ —OH
27 3- (5-Хлор-6-(1-(5-хлорпиридин- 2- ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропионовая кислота (один /k/i XX/ cr Д 395 [M+H] + 2,56 A
идентифицированный энантиомер) изомер 1 \ -OH
28 3- (5-Хлор-6-(1-(5-хлорпиридин- 2- ил)пропокси)бензо[d]изоксазол- 3- ил)пропионовая кислота (один i J l^orl N XX/ cr Д 395 [M+H] + 2,53 A
идентифицированный энантиомер) изомер 2 —OH
Получают также соль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3ил)пропионовой кислоты с 2-аминоэтанолом, соль (К)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты с 1,2-этандисульфоновой кислотой и бис-((К)-3(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота)сульфат.
Пример 1n (альтернативное получение примера 1). (И)-3-(5-Хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо [б]изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота
К (И)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропаноату (например, полученному как для промежуточного продукта 22, 28 г, 77,6 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют гидроксид лития (1н., 310 мл, 310 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический растворитель удаляют, добавляют соляную кислоту (1н.), пока рН смеси не достигнет 6, и
- 57 033632 затем экстрагируют смесь этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (50 мл), добавляют гексан (300 мл) и результирующее твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат, получая (К)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества (22,7 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,46 мин, [М+Н]+ 347.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,55 (ддд, J=4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,83 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, J=7,6, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,62 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,76 (д, J=6,5 Гц, 3H);
ВЭЖХ: 214 нм 100%, 254 нм 100%, хиральный-ВЭЖХ: 214 нм 97,5%, 254 нм 98,4%.
Пример 20а (альтернативное получение примера 20). Щ)-3-(5-Хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота.
К раствору метил 3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3ил)пропаноата (например, полученного как для промежуточного продукта 29, 8,5 г, 22,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют гидроксид лития (3н., 30 мл, 90,8 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду (50 мл) и доводят рН до 2-3 соляной кислотой (1н.). Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат на воздухе, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество очищают методом хиральной препаративной ВЭЖХ [SFC, колонка: CHIRALPAK-IC, СО2-МеОН (муравьиная кислота)], получая Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (3,57 г).
ЖХМС (метод I): Rt=1,37 мин, [М+Н]+ 362;
1H ЯМР (300 МГц, 06-ДМСО): δ 12,29 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,03 (дд, J=12,7, 6,3 Гц, 1Н), 3,12 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,73 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3H), 1,73 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ВЭЖХ: 214 нм 98,9%, 254 нм 99,5%.
Пример 20b (альтернативное получение примера 20). Щ)-3-(5-Хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота он
К Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоте (79,5 г, 220 ммоль, ее 89,5%) в MeCN (2 л) добавляют L(+)-аргинин (38,3 г, 220 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 55°C в течение 0,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают, промывают MeCN (200 мл) и сушат на воздухе, получая белое твердое вещество. Твердое вещество добавляют к соляной кислоте (37%, 1,5 л) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (3x500 мл) и сушат на воздухе, получая Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3ил)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества (68 г, ее 100%).
1H ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО): δ 12,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,04 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3H), 1,74 (д, J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt=1,36 мин, МН+ 362.
Пример 20с (альтернативное получение примера 20). Щ)-3-(5-Хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота он
К раствору Щ)-метил 3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3ил)пропаноата (87 г, 231,5 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют гидроксид лития (2н. в воде, 462 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, органический растворитель выпаривают и оставшуюся водную фазу промывают этилацетатом (3x500 мл). Водную фазу подкисляют соляной кислотой (2н.) до рН 2-3, твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой (3x300 мл). Твердое вещество сушат на воздухе, получая Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (76 г, 92%, ее 89,5%).
- 58 033632
Ή ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ 12,28 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,7 Гц,
1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,03 (кв, J=6,3 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3H), 1,74 (д,
J=6,4 Гц, 3H);
ЖХМС (метод I): Rt=1,40 мин, МН+ 362.
3-ил}пропионовая кислота
МолекуВремя лярный удерживаион+
3-{5-Хлор-б-[1-(5-этилпиридин2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер)
3-{5-Хлор-6-[1-(5-этилпиридин2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер)
3-{5-Хлор-б-[1-(б-этилпиридин2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер)
3-{5-Хлор-б-[1-(б-этилпиридин2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер)
3-{5-Хлор-б-[(5-хлорпиримидин2-ил)метокси]-1,2-бензоксазол-
- 59 033632
34 3-{5-Хлор-6-[(5- метилпиримидин-2-ил)метокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил}пропионовая кислота cr д /7~~0Н Oz 348 [М+Н] + 1,358 I
35 3-{5-Хлор-6-[1-(2-метил-1,3оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) ц N\A°r% XX/ cr ξ изомер 1 ζ^ο но 351 [М+Н] + 1,94 А
36 3-{5-Хлор-6-[1-(2-метил-1,3оксазол-5-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) XX/ crд изомер 2 /===0 но7 351 [М+Н] + 1,96 А
37 3-{5-Хлор-6-[1-(5хлорпиримидин-2-ил)этокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) I ' изомер 1 6 Э—он οζ 383 [М+Н] + 1,519 I
38 3-{5-Хлор-6-[1-(5- хлорпиримидин-2-ил)этокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) Ή изомер 2 \ zZ-он οζ 383 [М+Н] + 1,511 I
39 3-{5-Хлор-6-[1-(5- метилпиримидин-2-ил)этокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил[пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) изомер ι oz он 362 [М+Н] + 1,44 I
40 3-{5-Хлор-6-[1-(5- метилпиримидин-2-ил)этокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) ох ЛХ/ cr Д изомер 2 V0H о7 362 [М+Н] + 1,44 I
- 60 033632
41 3-{5-Хлор-6-[1-(4-этил-1,3оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) /7 N Т 11/ СГ Д изомер 1 \ ^-он 365 [M+H] + 2,21 A
42 3-{5-Хлор-6-[1-(4-этил-1,3оксазол-2-ил)этокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) 1 ХХ> изомер 2 Хон 0 365 [M+H] + 2,20 A
43 3-{5-Хлор-6-[ (1S)-1- (пиримидин-2-ил)пропокси]-1,2бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) J 1lj‘ ' cr ξ изомер 1 ( о^°н 362 [M+H] + 2,03 A
44 3-{5-Хлор-6-[1-(пиримидин-2ил)пропокси]-1,2-бензоксазол3-ил]пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) Cmvv·. ' cr Д изомер 2 ( ό^0Η 362 [M+H] + 2,03 A
45 3-{5-Хлор-6-[1-(пиридазин-3- ил)пропокси]-1,2-бензоксазол3-ил]пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) CU Υ ' а^^^Д изомер 1 \ о^он 362 [M+H] + 1,90 A
46 3-{5-Хлор-6-[1-(пиридазин-3ил)пропокси]-1,2-бензоксазол3-ил]пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) ++ if X j XX? ' cr A. изомер 2 гХон cr 362 [M+H] + 1,90 A
47 3-{5-Хлор-6-[1-(6метилпиридазин-3-ил)пропокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил]пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) X X X ' cr Д изомер 1 Д o^°H 376 [M+H] + 1,94 A
48 3-{5-Хлор-6-[1-(6метилпиридазин-3-ил)пропокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил]пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) X x ) ' cr Д изомер 2 \ H oXoh 376 [M+H] + 1,94 A
- 61 033632
49 3-{5-Хлор-6-[1- (5метилпиримидин-2-ил)пропокси]- 1,2-бензоксазол-З- ил}пропионовая кислота (один идентифицированный энантиомер) L, JLgrLCP N7D изомер 1 376 [M+H] + 2, 11 A
(У ^-OH
3-{5-Хлор-6-[1-(5- ΎΊ
метилпиримидин-2-ил)пропокси]- ^°\
50 4 JL J N 376
1,2-бензоксазол-З- 2, 11 A
UI [M+H] +
ил(пропионовая кислота (один
идентифицированный энантиомер) изомер 2 (У E-он
3-{5-Хлор-6-[1-(5- Hi
хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-
51 N 1 Ύ Ί 396
1,2-бензоксазол-З- /N 2,34 A
ил(пропионовая кислота (один Сг [M+H] +
изомер 1
идентифицированный энантиомер) <У ~~OH
3-{5-Хлор-6-[1-(5- cr
хлорпиримидин-2-ил)пропокси]-
52 ί Ύ Yi 396
1,2-бензоксазол-З- - II 2,34 A
[M+H] +
ил(пропионовая кислота (один
идентифицированный энантиомер) изомер 2 o' ZOH
3-(5-хлор-6-(1-(1—этил—1Н—
пиразол-3- Д'—N (\ 1 ю
53 ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- 1 т X °\ 364/366 2,02 A
ил)пропионовая кислота (один [M+H] +
идентифицированный энантиомер) изомер 1 он
3-(5-хлор-6-(1-(1—этил—1Н— < /Ν
пиразол-3-
54 •0 364/366
ил)этокси)бензо[d]изоксазол-3- Т X X ,N 2,02 A
ил)пропионовая кислота (один Cl^4^ [M+H] +
идентифицированный энантиомер) изомер 2 (У -он
II
3-{5-хлор-6-[(1R)-1-(3- II
фторпиридин-2-ил)этокси]-1,2- F 365/367
55 χ τ /N 1,50 I
бензоксазол-3-ил(пропионовая [M+H+]
кислота HOZ =o
Способы применения
Некоторые соединения по изобретению являются ингибиторами KMO. Соединения, которые ингибируют KMO, могут быть пригодны для лечения различных состояний или нарушений, опосредованных KMO, например, таких как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Дополнительные состояния или нарушения включают гиперпролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, при которых клетки различных тканей и органов демонстрируют аберрантные модели роста, пролиферации, миграции, передачи сигнала, старения и смерти. Обычно гиперпролиферативное заболевание относится к заболеваниям и нарушениям, связанным с неконтролируемой пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваясь этим, неконтролируемый рост клеток органа и ткани, результатом которого являются раковые и доброкачественные опухоли. Гиперпролиферативные нарушения, связанные с эндотелиальными клетками, могут давать в результате патологию ангиогенеза, например аглиомы, эндометриоз, ожирение, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна и различные ретинопатии, а также пролиферацию ЕС и клеток гладких мышц, которая вызывает рестеноз как следствие стентирования при лечении атеросклероза. Гиперпролиферативные на- 62 033632 рушения, вовлекающие фибробласты (т.е. фиброгенез), включают, но не ограничены этим, чрезмерное рубцевание (т.е. фиброз), например, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, ремоделирование миокарда и расстройство, связанное с инфарктом миокарда, чрезмерную интенсивность заживления ран, что обычно происходит вследствие хирургической операции или повреждения, келоиды, фибромы и стентирование.
Кроме того, такие состояния или нарушения включают отторжение трансплантата (супрессия Тклеток) и болезнь трансплантат против хозяина, системные воспалительные нарушения, воспалительные заболевания головного мозга, включающие малярию и Африканский трипаносомоз, и пневмококковый менингит.
Кроме того, такие состояния или нарушения включают цирроз, хронический панкреатит, фиброз печени, фиброз легких и ишемически-реперфузионное повреждение.
Кроме того, такие состояния или нарушения включают, например, нейродегенеративные заболевания, психиатрические или неврологические заболевания или нарушения, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванную травмой нейродегенерацию, неврологический синдром высокого давления, дистонию, оливопонтоцеребеллярную атрофию, множественный склероз, эпилепсию, последствия инсульта, церебральную ишемию, ишемические нарушения, в том числе инсульт (фокальную ишемию), гипоксию, мультиинфарктную деменцию, последствия церебральной травмы или повреждения, повреждение спинного мозга, деменцию, такую как старческая деменция, СПИД-индуцированную энцефалопатию, другую энцефалопатию, связанную с инфекцией, вирусный или бактериальный менингит, инфекционные заболевания, вызванные вирусными, бактериальными и другими паразитами, (например, общие инфекции центральной нервной системы (ЦНС), такие как вирусная, бактериальная или паразитная инфекция, например, полиомиелит, болезнь Лайма (Borrelia burgdorferi инфекция)) септический шок и раковые заболевания, рак церебральной локализации, гепатическую энцефалопатию, системную волчанку, нечувствительность к боли и симптомы отмены опиатов, пищевое поведение, психиатрические нарушения, такие как бессонница, сильный дефицит рабочей памяти, сильный дефицит долгосрочной памяти, снижение когнитивной способности, сильный дефицит внимания, сильный дефицит исполнительных функций, замедление обработки информации, замедление нервной активности, состояние тревоги, общее тревожное расстройство, паническую тревогу, обсессивно-компульсивные расстройства, социальную фобию, страх перед возможной неудачей, посттравматическое стрессовое расстройство, острую стрессовую реакцию, регулирующую реакцию, тревожное расстройство, вызванное разлукой, тревогу, связанную с алкогольной абстиненцией, депрессивные нарушения, нарушения развития или старения головного мозга, диабет и его осложнения, синдром Туретта, синдром ломкой Х-хромосомы, расстройства аутистического спектра, нарушения, которые вызывают сильное и распространенное расстройство мышления, речи и способности отношений с другими, расстройство настроения, психологические расстройства, характеризуемые расстройствами эмоционального состояния, такие как (без ограничения) биполярное расстройство, униполярная депрессия, глубокая депрессия, эндогенная депрессия, инволюционная депрессия, реактивная депрессия, психотическая депрессия, депрессия, вызванная лежащими в основе медицинскими состояниями, циклотимические расстройства, дистимические расстройства, расстройства настроения, вызванные общим медицинским состоянием, расстройства настроения, не определенные по-другому, и расстройства настроения, индуцированные веществами.
Кроме того, такие состояния или нарушения также включают, например, острый некротизирующий панкреатит, СПИД (болезнь), асептический менингит, болезнь головного мозга, например синдром Жилль де ла Туретта, синдром Аспергера, синдром Ретта, первазивное расстройство развития, связанную со старением болезнь головного мозга и болезнь головного мозга, связанную с развитием, синдром истощения физических и духовных сил, отравление оксидом углерода, остановку сердца или сердечную недостаточность и геморрагический шок (глобальную ишемию головного мозга), образование катаракты и старение глаза, заболевание центральной нервной системы, цереброваскулярная болезнь, синдром хронической усталости, хронический стресс, когнитивные расстройства, судорожные расстройства, такие как варианты большого и малого эпилептического припадков и парциальная комплексная эпилепсия, сахарный диабет, заболевание нервной системы (например, дискинезию, L-DOPA индуцированные нарушения движений, наркоманию, боль и катаракту), лекарственную зависимость, синдром отмены лекарственного средства, расстройство приема пищи, синдром Гийена-Барре и другие невропатии, иммунное заболевание, иммунные нарушения и терапевтическое лечение, нацеленное на модификацию биологических реакций (например, введение интерферонов и интерлейкинов), воспалительные нарушения центральной и/или периферической нервной системы, повреждение (травму, политравму), ментальные и поведенческие нарушения, нарушение обмена веществ, болевое нарушение или расстройство, выбранное из группы, включающей воспалительную боль, невропатическую боль или мигрень, аллодинию, гиперальгезию, фантомную боль, невропатическую боль, связанную с диабетической невропатией, множественные поражения органов, клиническая смерть, некроз, новообразования в головном мозге, неопластические нарушения, включающие лимфомы и другие злокачественные болезни крови, нервное системное заболевание (неврологический синдром высокого давления, инфекцию), никотиновую зависимость и другие вырабатывающие привыкание нарушения, включающие алкоголизм, марихуановую, бензодиазе- 63 033632 пиновую, барбитуратную, морфиновую и кокаиновую зависимость, изменение аппетита, нарушения сна, изменения структуры сна, слабость, утомляемость, низкую самооценку, самобичевание за несуществующую вину, частые мысли о смерти или самоубийстве, планы или попытки совершения самоубийства, чувства безнадежности и негодности, психомоторное возбуждение или торможение, пониженную способность мышления, концентрацию или решительность, болезнь спинного мозга, системную красную волчанку травматическое повреждение головного и спинного мозга, синдромы тремора и плохую балансировку, брадикинезию, ригидность, тремор, изменение речи, утрату выражения лица, мелкий неразборчивый почерк, затрудненное глотание, слюнотечение, спутанность сознания, страх, сексуальную дисфункцию, ухудшение речи, затруднение в принятии решения, вспышки ярости, агрессию, галлюцинации, апатию, ухудшение абстрактного мышления.
Кроме того, такие состояния или нарушения также включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, которые относятся к заболеваниям и нарушениям сердца и системы кровообращения. Эти заболевания часто связаны с дислипопротеинемией и/или дислипидемией. Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничены этим, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца, гипертензию и гипотензию.
В частности, такие состояниях или нарушения включают состояния или нарушения, где повышенные уровни метаболитов триптофана коррелируют с тяжестью заболевания и неблагоприятным прогнозом, включая шок, травмы у пациентов со множественными поражениями органа, сильный острый панкреатит и хроническую болезнь почек (Logters, Т.Т. и др. (2009), Shock, 32: 29-34, Dabrowski и др. (2014), Inflammation, 37:223-234, Changsirivathanathamrong и др. (2011), Critical Care Medicine, 39:2678-2683, Mole, D.J. и др. (2008), Br. J. Surg. 95:855-867, Zhao (2013), Renal Failure, 35: 648-653, Pawlak, K. и др. (2009), Blood Coagulation and Fibrinolysis, 20:590-594, Kabayashi, Т. и др. (2014), Biochemical and Biophysical Research Communications, 445: 412-416).
Способы лечения по изобретению включают введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически соли. Отдельные варианты осуществления изобретения включают способы лечения любого из упоминаемых выше нарушений посредством введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Используемые здесь выражения лечить или лечение в отношении нарушения означают:
(1) облегчение или предупреждение нарушения или одного или более биологических проявлений нарушения, (2) вмешательство (а) в один или более пунктов в биологическом каскаде, которые ведут к нарушению или ответственны за нарушение, или (b) в одно или более биологических проявлений нарушения, (3) облегчение одного или более симптомов или эффектов, связанных с нарушением, или (4) замедление прогрессирования нарушения или одного или более биологических проявлений нарушения.
Как указано выше, лечение нарушения может включать предупреждение или профилактику нарушения. Понятно, что предупреждение не является абсолютным термином. В медицине предупреждение понимают как относящееся к профилактическому введению лекарства с целью существенного уменьшения вероятности или тяжести нарушения или его биологического проявления или отсрочки наступления такого нарушения или его биологического проявления.
Используемое здесь выражение эффективное количество в отношении соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или другого фармацевтически активного агента обозначает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента в рамках вынесенного медицинского заключения. Эффективное количество соединения варьируется в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, рассматривают сильное действие, эффективность и период полураспада соединения); выбранного способа введения; нарушения, подлежащего лечению; тяжести нарушения подлежащего лечению; возраста, размера, массы и физического состояния пациента, подлежащего лечению; истории болезни пациента, принимающего лечение; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желательного терапевтического эффекта и подобных факторов, но тем не менее может быть определено специалистом в данной области в плановом порядке.
Используемый здесь термин пациент относится к человеку (включая взрослых и детей) или другому млекопитающему. В одном варианте осуществления пациент относится к человеку.
Еще в одном аспекте изобретение также касается способа лечения состояния или нарушения, опосредованного KMO (такого как упоминаемые выше нарушения), причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения таких заболеваний, как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, ВИЧинфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиоген- 64 033632 ный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения таких заболеваний,. как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения острого панкреатита, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения острого панкреатита, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Щ)-3-(5-хлор-6(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения острого панкреатита, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Щ)-3-(5-хлор-6(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения хронической болезни почек, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения хронической болезни почек, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества (R)-3-(5хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления касается способа лечения хронической болезни почек, причем способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества (R)-3-(5хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при терапии.
Один вариант осуществления касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении состояния или нарушения, опосредованного KMO.
Один вариант осуществления касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении таких заболеваний, как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Один вариант осуществления касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении следующих заболеваний: острый панкреатит, хроническая болезнь почек, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические процедуры, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Один вариант осуществления касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении острого панкреатита.
- 65 033632
Один вариант осуществления касается (К)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[0]изоксазол3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении острого панкреатита.
Один вариант осуществления касается (И)-3-(5-хлор-6-(1-( 6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении острого панкреатита.
Один вариант осуществления касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении хронической болезни почек.
Один вариант осуществления касается (И)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[0]изоксазол3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении хронической болезни почек.
Один вариант осуществления касается (И)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении хронической болезни почек.
Еще один аспект касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения состояния или нарушения, опосредованного KMO.
Один вариант осуществления касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении тактх заболеваний как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИДдеменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресссиндром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Один вариант осуществления касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении таких заболеваний, как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность.
Один вариант осуществления касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении острого панкреатита.
Один вариант осуществления касается применения Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении острого панкреатита.
Один вариант осуществления касается применения Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении острого панкреатита.
Один вариант осуществления касается применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении хронической болезни почек.
Один вариант осуществления касается применения Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении хронической болезни почек.
Один вариант осуществления касается применения Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для применения при лечении хронической болезни почек.
Конкретным соединением по изобретению для применения в упоминаемых выше способах лечения является Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Конкретным соединением по изобретению для применения в упоминаемых выше способах лечения является Щ)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо[0]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Композиции.
Соединения по изобретению обычно, но необязательно, готовят в виде фармацевтических композиций перед введением пациенту. Таким образом, другой аспект касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и один или более фар- 66 033632 мацевтически приемлемый наполнителей. Фармацевтическая композиция по изобретению, которую можно получить смешиванием соответствующим образом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и как таковая может быть в виде таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций или вливаний, суспензий или суппозиториев.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители варьируют в зависимости от конкретной выбранной дозированной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые наполнители можно выбрать для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность содействовать производству стандартных дозированных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность содействовать производству стабильных дозированных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность, будучи введенными пациенту, содействовать переносу или транспортировке соединения или соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность содействовать соблюдению пациентом режима лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие типы наполнителей: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, лубриканты, агенты, способствующие скольжению, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, увлажняющие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, вкусовые агенты, агенты, маскирующие вкус, красители, агенты против слеживания, смачивающие вещества, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностноактивные вещества и буферные агенты. Специалистам в данной области понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько наполнителя присутствует в препарате и какие другие наполнители присутствуют в препарате.
Специалисты в данной области обладают знаниями и умением, позволяющими им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители в подходящих количествах для применения в изобретении. Кроме того, имеется ряд источников информации, доступных специалистам, которые описывают фармацевтически приемлемые наполнители и могут быть пригодны для выбора подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Фармацевтические композиции по изобретению получают, используя методики и способы, известные специалистам в данной области. Некоторые из способов, обычно применяемых в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Фармацевтическая композиция по изобретению, которая может быть получена смешиванием соответствующим образом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и как таковая может быть в виде таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций или вливаний или суппозиториев.
Фармацевтическая композиция по изобретению может содержать от 0,1 до 99 мас.% активного материала в зависимости от способа введения. Доза соединения, применяемого для лечения упоминаемых выше состояний или нарушений, варьируется обычным образом в зависимости от серьезности состояний или нарушений, массы субъекта и других подобных факторов. Однако в качестве общего руководства можно указать подходящие стандартные дозы от 0,05 до 5000 мг, от 1,0 до 500 мг или от 1,0 до 200 мг, и такие стандартные дозы можно принимать один раз в день или более одного раза в день, например два или три раза в день. Такую терапию можно продолжать в течение нескольких недель, месяцев или лет.
В одном варианте осуществления предпочтительными являются растворы для инъекций или вливаний или восстанавливаемые порошки.
В одном варианте осуществления предпочтительной является композиция, адаптированная для перорального препарата.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в виде стандартных дозированных форм и могут содержать общепринятые наполнители, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); таблетирующие лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрий гликолят крахмала) и приемлемые увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно наносит покрытие хорошо известными в обычной фармацевтической практике способами.
- 67 033632
Пероральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухих продуктов для восстановления перед применением в воде или другом подходящем носителе. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, например, суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту) и, если требуется, подходящие общепринятые вкусовые агенты или красители, буферные соли и подслащающие агенты. Препараты для перорального введения можно готовить соответствующим образом, получая регулируемое высвобождение активного соединения.
Жидкую стандартную дозированную форму для парентерального введения получают, используя соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель. Препараты для инъекций можно представить в виде стандартной дозированной формы, например, в ампулах или контейнерах для многократного приема, используя соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель, необязательно с добавкой консерванта. Композиции могут иметь вид суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать агенты, способствующие приготовлению препарата, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. По-другому, активный ингредиент может быть в виде порошка для приготовления состава с подходящим носителем, например, стерильной водой, не содержащей пирогенов, перед применением. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, можно либо суспендировать, либо растворять в носителе. При приготовлении растворов для инъекций соединение можно растворить и стерилизовать фильтрованием перед заполнением подходящего пузырька или ампулы и закупорить. Адъюванты, такие как обезболивающие препараты локального действия, консерванты и буферные агенты, преимущественно растворяют в носителе. Для повышения стабильности после заполнения пузырька композицию можно заморозить и удалить воду в вакууме. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же образом, за исключением того, что вместо растворения соединение суспендируют в носителе, и стерилизация не может быть выполнена фильтрованием. Соединение можно стерилизовать, подвергая воздействию этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно включают в композицию ПАВ или смачивающий агент для содействия стандартному распределению соединения.
Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и, как правило, содержат один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красителей. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, содержащей также один или более диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, агентов, способствующих растворению, или суспендирующих агентов. Они также могут содержать консервант.
Соединения по изобретению также можно приготовить в виде композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общеизвестные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения по изобретению также можно приготовить в виде препаратов пролонгированного действия. Такие препараты длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения по изобретению можно готовить, например, с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например труднорастворимых солей.
Для внутриносового введения соединения по изобретению можно готовить в виде растворов для введения при помощи прибора с соответствующей отмеренной или однократной дозой или, по-другому, в виде порошковой смеси с подходящим носителем для введения при использовании подходящего вводного устройства. Таким образом, соединения по изобретению можно готовить для перорального, трансбуккального, парентерального, локального (в том числе глазного и носового), пролонгированного или ректального введения или в виде, подходящем для введения посредством ингаляции или вдувания (через рот или нос).
Соединения по изобретению можно готовить для локального применения в виде мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или носовых капель). Например, мази и кремы можно приготовить на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или желатинирующих агентов. Мази для применения на глазах можно производить стерильным образом, используя стерилизованные компоненты.
Изобретение касается фармацевтической композиции для применения при лечении таких заболеваний, как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, острое заболевание почек, острая почечная недостаточность, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, ком
- 68 033632 плекс СПИД-деменция, ВИЧ-инфекция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Изобретение касается фармацевтической композиции для применения при лечении таких заболеваний, как острый панкреатит, хроническая болезнь почек, другие состояния, связанные с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Паркинсона, комплекс СПИД-деменция, амилотрофический латеральный склероз (ALS), депрессия, шизофрения, сепсис, кардиогенный шок, тяжелая травма, острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром, острый холецистит, сильные ожоги, пневмония, обширные хирургические операции, ишемическая болезнь кишечника, тяжелое острое заболевание печени, тяжелая острая печеночная энцефалопатия или острая почечная недостаточность, которая содержит соединение формулы (I) или ее фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
Биологические данные
Ингибирование KMO можно определить в Rapidfire МС-исследовании, проводимом на человеческом клонированном ферменте, которое здесь описано. Соединения из примеров демонстрируют ингибирующую активность на KMO ферменте при использовании описанного здесь Rapidfire массспектрального функционального исследования или, по существу, аналогичного исследования.
Протокол Rapidfire MC-исследования KMO.
Материалы и способы.
Материалы.
L-кинуренин (Kyn), 3-гидрокси-DL-кинуренин (3-HK), гидрат тетранатриевой соли восстановленного 2'-фосфата β-никотинамидадениндинуклеотида (NADPH), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1этансульфоновую кислоту (Hepes), DL-дитиотреитол (DTT), этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), CHAPS и трифторуксусную кислоту (ТФУ) закупают у Sigma-Aldrich Ltd. (Gillingham, Dorset, UK). Ацетонитрил и муравьиную кислоту ВЭЖХ-степени чистоты поставляет Fisher Scientific (Loughborough, UK).
Клонирование и экспрессия человеческой KMO.
Человеческую KMO полной длины амплифицируют посредством ПЦР из рсДНК5/FRT/V5-HisTOPO/hKMO (вектора, поставляемого University of Edinburgh) и клонируют в pGEX6P-1 (GE Healthcare), используя сайты рестрикции BamH1 и Sal1. ДНК, кодирующую N-терминальный глутатион-Sтрансферазный (GST) хвост, с последующим сайтом расщепления Pre-Scission протеазы и KMO полной длины амплифицируют посредством ПЦР из pGEX6P-1-KMO и клонируют в pFastbac1 (Invitrogen), используя сайты рестрикции Xba1 и EcoR1.
pFastbacl GST-KMO переносят в бакуловирусный геном, используя BAC-to-BAC технологию (Invitrogen), и бакмидную ДНК получают и трансфицируют в клетки Spodoptera frugiperda (Sf9), используя Cellfectin II (Invitrogen). Экспрессию белка ожидаемой молекулярной массы (Mr 82,634) обнаруживают посредством вестерн-блоттинга, используя конъюгат анти-GST-пероксидаза.
Получение мембран из клеток Sf9, экспрессирующих человеческую GST-KMO.
Вирусную линию Р1 генерируют из единственного клона и используют для инфицирования 3x1,5 л культур клеток Sf9 в 3 л колбах Корнинга-Фернбаха. Клетки Sf9 выращивают в среде Hyclone SFX (Thermo Scientific) до плотности примерно 3x106 клеток/мл и инфицируют при номинальной множественности инфицирования 3.
Клетки собирают через 48 ч. и разрушают, смешивая с 50 мМ Hepes, pH 7,4, 1 мМ EDTA буфера, содержащего ингибиторы протеазы. Чтобы удалить клеточный дебрис, применяют вращение с низкой скоростью (400g), а затем вращение с высокой скоростью (75000g) для гранулирования мембран. Мембраны очищают в прерывистом градиенте плотности сахарозы при повторном суспендировании в 10% (мас./об.) сахарозе и наслаивании более 40% (мас./об.) сахарозы, оба раствора в указанном выше буфере. Центрифугирование проводят при 150000g и очищенные мембраны берут с поверхности раздела, собирают центрифугированием при 100000g, повторно суспендируют в буфере и делят на аликвоты для хранения при -80°C. Обнаружено, что активность KMO связана только с мембранной фракцией, и активность KMO не детектируется в мембранах, полученных из неинфицированных Sf9 клеток. Получают порцию 104 мг очищенных Sf9 KMO-мембран (определено посредством анализа Pierce белка ВСА с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта) и подтверждают методом RapidFire высокопроизводительной масс-спектрометрии (RF MS).
Исследование методом RapidFire высокопроизводительной масс-спектрометрии.
- 69 033632
Способ 1.
Готовят 11-точечные 3-кратные серийные разведения тестируемых соединений в ДМСО и распределяют 100 нл этих растворов по 384-луночным полипропиленовым планшетам с V-образным дном лунок (Greiner Bio-one, Stonehouse, UK), используя акустический диспенсер Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA). Это дает диапазон конечных концентраций в исследовании от 100 мкМ до 1,7 нМ в конечном анализируемом объеме 10 мкл (см. ниже). 100 нл ДМСО распределяют по колонкам 6 и 18 для верхнего и нижнего контролей соответственно с предварительной инактивацией фермента в колонке 18 посредством предварительного внесения 30 мкл 0,5% (об./об.) ТФУ.
Условия анализа человеческой KMO с использованием выделенных KMO-мембран: 50 мМ Hepes, рН 7,5, 2 мМ DTT, 1 мМ EDTA, 100 мкМ CHAPS, 200 мкМ NADPH, 10 мкМ кинуренина и 8 мкг/мл KMO-мембран при общем реакционном объеме 10 мкл.
Исследования проводят, распределяя сначала 5 мкл 2х раствора фермента (16 мкг/мл KMOмембран в 50 мМ Hepes, рН 7,5, 2 мМ DTT, 2 мМ EDTA, 200 мкМ CHAPS) по планшетам, содержащим 100 нл соединения, и инкубируя их в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Взаимодействия инициируют, добавляя 5 мкл 2х раствора субстрата (400 мкМ NADPH, 20 мкМ кинуренина в 50 мМ Hepes, рН 7,5, 2 мМ DTT), и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре до гашения реакции посредством 30 мкл 0,5% (об./об.) ТФУ. Перед проведением анализа планшеты центрифугируют при 2500 об/мин в течение 10 мин. Все добавления производят, используя диспенсер Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).
Аналитические планшеты после гашения переносят в высокопроизводительную систему для твердофазной экстракции (SPE) RapidFire200 с интегрированным автоматическим пробоотборником (Agilent Technologies, Wakefield, MA). Образцы откачивают из каждой лунки в течение 50 0 мс и загружают 10 мкл непосредственно на RapidFire микромасштабный картридж SPE C18 (тип С), который промывают в течение 3 с водой ВЭЖХ-степени чистоты, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, для удаления неорганических компонентов. Затем элюируют определяемые вещества в масс-спектрометр за 3-секундный цикл элюирования, используя 80% (об./об.) ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, и затем картридж уравновешивают промыванием водой, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, в течение 500 мс. Это дает общее время цикла 7 с, делая возможным проведение анализа 384-луночного планшета примерно за 45 мин.
Детектируют Kyn и 3-HK, используя Sciex API4000 тройной квадрупольный масс-спектрометр (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada), снабженный интерфейсом с электрораспылением и работающий в режиме регистрации положительных ионов. Для детектирования Kyn и 3-HK применяют мониторинг множественных реакций (MRM) с использованием Q1/Q3 переходов при m/z от 209,4 до 192,0 и m/z от 225,3 до 208,2 соответственно. В масс-спектрометре используется ESI напряжение 5500 В и температура источника 600°C, время измерения 50 мс для каждого перехода.
Анализ данных.
Отдельные переходы MRM сохраняют как текстовые файлы и извлеченные ионные хроматограммы интегрируют и обрабатывают, применяя программу интегрирования пиков RapidFire® (версия 3.6).
Используя интегрированную площадь пиков для 3-HK, анализируют данные в рамках ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, UK). Кривые реакции на дозу подгоняют к уравнению (1)
Ингибирование (%) = —+ d (1) ча где а обозначает неингибированную реакцию;
d обозначает полностью ингибированную реакцию;
[I] обозначает концентрацию ингибитора;
IC50 обозначает [I], которая дает 0,5x(a-d); и
S обозначает угловой коэффициент Хилла.
Способ 2.
Готовят 11-точечные 3-кратные серийные разведения тестируемых соединений в ДМСО и 100 нл этих растворов распределяют по 384-луночным полипропиленовым планшетам с V-образным дном лунок (Greiner Bio-one, Stonehouse, UK), используя акустический диспенсер Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA). Это дает диапазон конечных концентраций в исследовании от 10 мкМ до 0,17 нМ в 10 мкл конечном анализируемом объеме (см. ниже). 100 нл ДМСО распределяют по колонкам 6 и 18 для верхнего и нижнего контролей соответственно с предварительной инактивацией фермента в колонке 18 посредством предварительного внесения 50 мкл 0,5% (об./об.) ТФУ.
Условия анализа человеческой KMO с использованием выделенных KMO-мембран: 50 мМ Hepes, pH 7,5, 2 мМ DTT, 1 мМ EDTA, 100 мкМ CHAPS, 200 мкМ NADPH, 10 мкМ кинуренина и 4 мкг/мл KMO-мембран при общем реакционном объеме 10 мкл.
Исследования проводят, распределяя сначала 5 мкл 2х раствора фермента (8 мкг/мл KMO-мембран в 50 мМ Hepes, pH 7,5, 2 мМ DTT, 2 мМ EDTA, 200 мкМ CHAPS) по планшетам, содержащим 100 нл
- 70 033632 соединения, и инкубируя их в течение 10 мин. при температуре окружающей среды. Взаимодействия инициируют, добавляя 5 мкл 2х раствора субстрата (400 мкМ NADPH, 20 мкМ кинуренина в 50 мМ Hepes, pH 7,5, 2 мМ DTT), и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре до гашения реакции посредством 50 мкл 0,5% (об./об.) ТФУ. Перед проведением анализа планшеты центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин. Все добавления производят, используя диспенсер Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).
Аналитические планшеты после гашения переносят в высокопроизводительную систему для твердофазной экстракции (SPE) RapidFire200 с интегрированным автоматическим пробоотборником (Agilent Technologies, Wakefield, MA). Образцы откачивают из каждой лунки в течение 650 мс и загружают 10 мкл непосредственно на RapidFire микромасштабный картридж SPE C18 (тип С), который промывают в течение 1500 мс водой ВЭЖХ-степени чистоты, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, для удаления неорганических компонентов. Затем элюируют определяемые вещества в масс-спектрометр за 1500-миллисекундный цикл элюирования, используя 80% (об./об.) ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, и затем картридж уравновешивают промыванием водой, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты, в течение 500 м. Это дает общее время цикла 7 с, делая возможным проведение анализа 384-луночного планшета примерно за 45 мин.
Детектируют Kyn и 3-HK, используя Sciex API4000 тройной квадрупольный масс-спектрометр (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada), снабженный интерфейсом с электрораспылением и работающий в режиме регистрации положительных ионов. Для детектирования Kyn и 3-HK применяют мониторинг множественных реакций (MRM) с использованием Q1/Q3 переходов при m/z 209,4 до 192,0 и m/z 225,3 до 208,2, соответственно. В масс-спектрометре используется ESI напряжение 5500 В и температура источника 650°C, время измерения 50 м для каждого перехода.
Анализ данных.
Отдельные переходы MRM сохраняют как текстовые файлы и извлеченные ионные хроматограммы интегрируют и обрабатывают, применяя программу интегрирования пиков RapidFire® (версия 4.0). Используя интегрированную площадь пиков для 3-HK, анализируют данные в рамках ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, UK). Кривые реакции на дозу подгоняют к уравнению (1)
I,Ингибирование (%) =—+ d (1) i+m где а обозначает неингибированную реакцию; d обозначает полностью ингибированную реакцию;
[I] обозначает концентрацию ингибитора;
IC50 обозначает [I], которая дает 0,5x(a-d); и
S обозначает угловой коэффициент Хилла.
Соединения примеров 1-54 тестируют, по существу, как описано по меньшей мере в одном из приведенных выше исследований. Специалистам в данной области понятно, что исследование in vitro связывания и исследования функциональной активности на базе клеток подвержены колебаниям показаний от эксперимента к эксперименту. Таким образом, понятно, что приведенные ниже значения pIC50 являются только примерными.
Приведенные в качестве примера соединения по изобретению имеют средние значения pIC50>5,0 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований.
Некоторые приведенные в качестве примера соединения по изобретению имеют средние значения pIC50>5,5 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований.
Примеры 1, 1a-1m, 2, 3, 5-9, 13, 15-17, 20, 22, 23, 25 и 27 имеют средние значения pIC50>8,0 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований. Примеры 29, 31, 35, 37, 39, 41, 43, 46, 47, 49 и 51 имеют средние значения pIC50>8,0 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований.
Пример 1b имеет среднее значение pIC50=8,6 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований. Примеры 3 и 7 имеют средние значения pIC50=8,6 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований. Пример 20 имеет среднее значение pIC50=8,7 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований. Пример 25 имеет среднее значение pIC50=8,4 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований.
Примеры 20а и 20b имеют средние значения pIC50=8,7 по меньшей мере в одном из описанных выше Rapidfire МС-исследований.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    (I) где R1 обозначает гетероарил, незамещенный или замещенный метилом, этилом, атомом галогена или =O; и
    R2 обозначает Н, метил или этил;
    гетероарил представляет собой 5- или 6-членный ароматический цикл, который содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 выбран из группы, включающей оксазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил, где оксазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил и пиримидинил могут быть незамещенными или замещенными метилом, этилом, атомом галогена или =O.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R1 обозначает пиридил.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где R2 обозначает метил.
  5. 5. Соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
    3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-(пиридин-2-илметокси)бензо [б]изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)этокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-((5-фторпиридин-2-ил)метокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота; 3-(5-хлор-6-((5-метилпиридин-2-ил)метокси)бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-( 1 -(оксазол-2-ил)этокси)бензо [d] изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-( 1 -(5-фторпиридин-2-ил)этокси)бензо [d] изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-(пиридазин-3 -илметокси)бензо Иизоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-(1-(пиримидин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)пропокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-((6-метилпиридазин-3-ил)метокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-( 1 -(пиридазин-3 -ил)этокси)бензо^]изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота;
    3-(5-хлор-6-(1-(5-метилпиридин-2-ил)пропокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота; 3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)пропокси)бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
    3-{5-хлор-6-[ 1-(5 -этилпиридин-2-ил)этокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[1-(6-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[(5-метилпиримидин-2-ил)метокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1 -(2-метил-1,3 -оксазол-5 -ил)этокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил} пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1-(5 -хлорпиримидин-2-ил)этокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1-(5 -метилпиримидин-2 -ил)этокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3 - {5-хлор-6-[1 -(4-этил-1,3 -оксазол-2-ил)этокси]-1,2-бензоксазол-3-ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1 -(пиримидин-2-ил)пропокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил} пропионовая кислота;
    3-{5 -хлор-6 - [ 1 -(пиридазин-3 -ил)пропокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил} пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1-(5 -метилпиримидин-2 -ил)пропокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил}пропионовая кислота;
    3-{5-хлор-6-[ 1-(5 -хлорпиримидин-2-ил)пропокси] -1,2-бензоксазол-3 -ил} пропионовая кислота;
    3 -(5 -хлор-6-( 1-(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)этокси)бензо^] изоксазол-3 -ил)пропионовая кислота или их фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение, которое представляет собой ^)-3-(5-хлор-6-(1-(пиридин-2-ил)этокси)- бензо^]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту формулы
    - 72 033632
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение, которое представляет собой (К)-3-(5-хлор-6-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этокси) бензо[б]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.7 или 8 в виде свободной кислоты.
  10. 10. Применение соединения по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояния или нарушения, опосредованного кинуренинмонооксигеназой (KMO).
  11. 11. Применение соединения по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения острого панкреатита, хронической болезни почек, острого заболевания почек, острой почечной недостаточности, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амилотрофического латерального склероза (ALS).
  12. 12. Применение соединения по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, опосредованного KMO.
  13. 13. Применение соединения по пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения острого панкреатита, хронической болезни почек, острого заболевания почек, острой почечной недостаточности, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амилотрофического латерального склероза (ALS).
  14. 14. Способ лечения состояния или нарушения, опосредованного KMO, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Способ лечения острого панкреатита, хронической болезни почек, острого заболевания почек, острой почечной недостаточности, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амилотрофического латерального склероза (ALS), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1 -9 или его фармацевтически приемлемой соли и b) фармацевтически приемлемый наполнитель.
  17. 17. Применение фармацевтической композиции для лечения острого панкреатита, хронической болезни почек, острого заболевания почек, острой почечной недостаточности, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амилотрофического латерального склероза (ALS), содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.
EA201791402A 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ EA033632B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201422727 2014-12-19
GBGB1508866.9A GB201508866D0 (en) 2015-05-22 2015-05-22 Compounds
PCT/EP2015/080221 WO2016097144A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-alkoxy-5-chlorobenzo[d]isoxazol-3-yl)propanoic acid useful as kynurenine monooxygenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791402A1 EA201791402A1 (ru) 2017-11-30
EA033632B1 true EA033632B1 (ru) 2019-11-12

Family

ID=54850210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791402A EA033632B1 (ru) 2014-12-19 2015-12-17 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9932328B2 (ru)
EP (1) EP3233844B1 (ru)
JP (1) JP6644790B2 (ru)
KR (1) KR102557791B1 (ru)
CN (1) CN107108594B (ru)
AU (1) AU2015367396C1 (ru)
BR (1) BR112017013193B1 (ru)
CA (1) CA2969385C (ru)
CL (1) CL2017001549A1 (ru)
CO (1) CO2017005872A2 (ru)
CR (1) CR20170261A (ru)
DO (1) DOP2017000141A (ru)
EA (1) EA033632B1 (ru)
ES (1) ES2737893T3 (ru)
IL (1) IL252155B (ru)
JO (1) JO3656B1 (ru)
MX (1) MX2017008069A (ru)
NZ (1) NZ732002A (ru)
PE (1) PE20171259A1 (ru)
PH (1) PH12017500993A1 (ru)
SG (1) SG11201703807VA (ru)
TW (1) TWI698433B (ru)
UA (1) UA120381C2 (ru)
UY (1) UY36451A (ru)
WO (1) WO2016097144A1 (ru)
ZA (1) ZA201702918B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA033632B1 (ru) * 2014-12-19 2019-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ
KR101684053B1 (ko) * 2015-01-20 2016-12-08 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142134A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Neurosearch A/S Benzisoxazole derivatives as potassium channel modulators for the treatment of e.g. respiratory diseases, epilepsy and convulsions
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010017132A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2015091647A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-(5-chloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2h)-yl)propanoic acid derivatives as kmo inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7622495B2 (en) * 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
CN102811620B (zh) * 2010-01-25 2015-03-25 Chdi基金会股份有限公司 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
AU2012300246A1 (en) * 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EA033632B1 (ru) * 2014-12-19 2019-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 3-(6-АЛКОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПРОПИОНОВАЯ КИСЛОТА, ПОЛЕЗНАЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНУРЕНИНМОНООКСИГЕНАЗЫ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008142134A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Neurosearch A/S Benzisoxazole derivatives as potassium channel modulators for the treatment of e.g. respiratory diseases, epilepsy and convulsions
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010017132A1 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2015091647A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 3-(5-chloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2h)-yl)propanoic acid derivatives as kmo inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R A SHASTRI: "Synthesis and biological screening of some novel 2-(2-benzisoxazol-3-yl) ethyl)-1Hbenzimidazoles", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B, COUNCIL OF SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH (C S I R), DE, vol. 52B, no. 1, 1 January 2013 (2013-01-01), DE, pages 160 - 163, XP055244847, ISSN: 0376-4699 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3233844A1 (en) 2017-10-25
CL2017001549A1 (es) 2018-01-26
SG11201703807VA (en) 2017-07-28
ES2737893T3 (es) 2020-01-16
US9932328B2 (en) 2018-04-03
PH12017500993A1 (en) 2017-12-18
JP6644790B2 (ja) 2020-02-12
AU2015367396C1 (en) 2019-05-16
ZA201702918B (en) 2019-06-26
UY36451A (es) 2016-07-29
AU2015367396B2 (en) 2018-11-29
DOP2017000141A (es) 2017-07-16
CA2969385C (en) 2023-03-28
PE20171259A1 (es) 2017-08-28
KR102557791B1 (ko) 2023-07-19
EP3233844B1 (en) 2019-05-15
MX2017008069A (es) 2017-09-28
CA2969385A1 (en) 2016-06-23
TW201629050A (zh) 2016-08-16
JO3656B1 (ar) 2020-08-27
CN107108594A (zh) 2017-08-29
IL252155B (en) 2020-11-30
JP2017537963A (ja) 2017-12-21
BR112017013193A2 (pt) 2018-01-02
BR112017013193B1 (pt) 2023-10-03
NZ732002A (en) 2023-07-28
US20180170921A1 (en) 2018-06-21
US10273232B2 (en) 2019-04-30
CN107108594B (zh) 2020-06-09
CR20170261A (es) 2017-11-08
US20170349577A1 (en) 2017-12-07
UA120381C2 (uk) 2019-11-25
KR20170095863A (ko) 2017-08-23
AU2015367396A1 (en) 2017-05-25
CO2017005872A2 (es) 2017-09-29
EA201791402A1 (ru) 2017-11-30
IL252155A0 (en) 2017-07-31
WO2016097144A1 (en) 2016-06-23
TWI698433B (zh) 2020-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10611756B2 (en) Method of treating pancreatitis using 1,4-benzoxazine derivatives
JP6502358B2 (ja) ＫＭＯ阻害剤としての３−（５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸誘導体
US10273232B2 (en) 3-(6-alkoxy-5-chlorobenzo[D]isoxazol-3-YL)propanoic acid useful as kynurenine monooxygenase inhibitors
US20190100517A1 (en) Compounds
BR112017025052B1 (pt) Composto derivado de ácido 3-(6-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-(2h)-1,4-benzotiazol-4-il) propanóico, uso do mesmo como inibidor de kmo e composição farmacêutica que compreende o referido composto

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment