JP2021529201A - オキシピリジンアミド誘導体の結晶形およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、オキシピリジンアミド誘導体の結晶形およびその調製方法に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆ、ならびにその調製方法に関する。本発明の式（Ｉ）で表される化合物の前記結晶形は、良好な結晶形安定性を有し、臨床用途により良く用いられる可能性がある。【化１】
Description
本出願は、２０１８年７月２日に出願された中国特許出願第２０１８１０７１００３７．１号の優先権を主張し、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本開示は、医薬品の分野に属し、血液凝固因子ＸＩａの阻害剤である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形およびその調製方法に関する。
本開示は、医薬品の分野に属し、血液凝固因子ＸＩａの阻害剤である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形およびその調製方法に関する。
世界中で毎年１２００万人が、脳血管疾患、脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈心疾患、動脈硬化、ならびにその他の心血管系および脳血管系の疾患により死亡し、世界の全死亡者数の４分の１近くを占める。毎年、中国では２６０万人以上が心血管疾患により死亡するが、生き残った患者のうち７５％が身体に障害を有し、そのうちの４０％以上が身体に重度の障害を有する。現在、心血管系および脳血管系の疾患、ならびに、糖尿病およびその合併症に起因する血栓症は、解決すべき喫緊の課題となっている。
独立系市場分析機関Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒによる２０１１年のデータに基づく予測では、ジェネリック医薬品の製造に伴い、主要７市場における心血管系および代謝性疾患に対する薬剤のシェアは、２０１１年にピークに達すると、その後次第に減少し、その売上高は、２０１０年の１０９０億ドルから、２０１９年には１０１０億ドルまで下落するという。血栓に対する薬剤の市場は、基本的には安定的なままであり、売上高は、２０１０年の１９５億ドルから、２０１９年には１８９億ドルまで下落する（Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ：ＨＣ０００３４−００１（非特許文献１）、ＨＣ００１３９−００１（非特許文献２））。また、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｉａｏｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．による２０１１年の調査報告の示すところでは、中国における２０１１年の抗血栓薬の市場規模は８１億３５００万元に達する見込みで、前年比で２０．５２％の増加となり、巨大な潜在市場を有しているという（Ｍａｒｋｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ：Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｉａｏｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（２０１１）（非特許文献３））。
ヒト血液凝固のプロセスは、内因性経路と、外因性経路と、共通経路とからなる（Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ．２０１１．６２：４１−５７（非特許文献４））、複数の酵素前駆体が順次活性化する連鎖反応であり、同プロセスは、連続的に強化され、増幅される。凝固カスケード反応は、内因性経路（接触活性化経路とも呼ばれる）および外因性経路（組織因子経路とも呼ばれる）によって開始してＦＸａを生成し、その後、共通経路によってトロンビン（ＦＩＩａ）が生成され、これによって最終的にフィブリンが形成される。
内因性経路のプロセスでは、因子ＸＩＩが活性化してＸＩａ−ＶＩＩＩａ−Ｃａ２±ＰＬ複合体を形成し、これが因子Ｘを活性化する。凝固の外因性経路のプロセスは、組織因子（ＴＦ）の放出から、ＴＦ−ＶＩＩａＣａ２＋複合体の形成および因子Ｘの活性化までを指す。共通経路のプロセスでは、これら２つの経路が、因子Ｘａの形成後に組み合わされて、プロトロンビンを活性化し、最終的にフィブリンを生成する。ここで、内因性経路を維持するのにＦＸＩが必要であり、凝固カスケード反応の増幅プロセスにおいて重要な役割を果たす。凝固カスケード反応において、トロンビンからＦＸＩのフィードバック活性化に至ることがあり、活性化したＦＸＩ（ＦＸＩａ）は、トロンビンが大量に生産されるのを促進し、これによって、凝固カスケード反応が増幅される。したがって、ＦＸＩの拮抗薬が、様々な血栓症の治療のために広く開発されている。
ワーファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）等の従来の抗凝固薬、ならびに、ＦＸａ阻害剤（リバロキサバン、アピキサバン等）およびトロンビン阻害剤（ダビガトランエテキシレート、ヒルジン等）等の近年市販される新薬は、比較的高い血栓症減少効果があり、その顕著な有効性により、心血管系および脳血管系の疾患の薬の分野で、市場シェアの大部分を占めている。しかしながら、従来の抗凝固薬の副作用は、より一層著しくなっており、「出血リスク（ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｒｉｓｋ）」が最も深刻な問題の１つとなっている（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１；３２５：１５３−８、Ｂｌｏｏｄ．２００３；１０１：４７８３−４７８８（非特許文献５））。
ヒトＦＸＩ欠乏症（ＦＸＩ活性＜１５Ｕ／ｄＬ）は、血友病Ｃとも呼ばれ、軽度出血表現型によって顕在化し、特発性出血は少数の患者のみに起こる。この疾患を患う患者の止血機能は、外傷や外科手術に際しても影響を受けず、血友病Ｃ患者は、正常に妊娠し、出産できる（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０１０；３０：３８８−３９２（非特許文献６））。このことから分かるように、ＦＸＩａの安全性は、ＦＸａと比較して著しく高い。したがって、標的としてのＦＸＩａは、主要な企業および研究施設にとって注目の話題となっている。研究によって、ある血栓症モデルでは、ＦＸＩａ因子を阻害することによって血栓の形成を効果的に阻害できるが、より重症の血栓症では、ＦＸＩａの効果はほとんどないことが示された（Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１６（１９）：３９８１−３９８９（非特許文献７））。臨床統計では、ＦＸＩａの量を増加させると、ＶＴＥの有病率が増加し（Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：２８７８−２８８３（非特許文献８））、重度のＦＸＩａ欠損症を患う人々は、ＤＶＴを患うリスクが軽減される（Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１１；１０５：２６９−２７３（非特許文献９））ことが示されている。
ＦＸＩａは、新たな標的として用いられ、ＦＸＩａ阻害活性を有する化合物を開示する特許出願には、国際公開第９６３０３９６号（特許文献１）、国際公開第９９４１２７６号（特許文献２）、国際公開第２０１３０９３４８４号（特許文献３）、国際公開第２００４００２４０５号（特許文献４）、国際公開第２０１３０５６０６０号（特許文献５）、国際公開第２０１７００５７２５号（特許文献６）、米国特許出願第２００５０１７１１４８号（特許文献７）、国際公開第２０１７０２３９９２号（特許文献８）、国際公開第２０１８０３９０９４号（特許文献９）等がある。この中で、バイエルのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ＢＡＹ−２３０６００１のみが、第ＩＩ相臨床試験に入り、良い結果を得ている。この薬剤の第Ｉ相臨床試験では、被験者のＦＸＩ活性は、持続的な用量依存性の減少を示し、遷延性のａＰＴＴを伴った。体内のＦＸＩが検出不可能なレベルにまで減少しても、薬剤に関連した出血症状は見られず、新たな標的としてのＦＸＩａの可能性を示した（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２０１３，３３（７）１６７０−１６７８（非特許文献１０））。しかしながら、ＦＸＩ ＡＳＯは、注射により投与しなければならず、作用の発現が遅い。抗血栓効果を発揮するまでに数週間を要し、予防および治療に対する薬剤として用いられる場合、限定的なものになる可能性がある。小分子阻害剤としては、ＢＭＳのＦＸＩａ阻害剤ＢＭＳ−９６２２１２のみが、現在、第ＩＩ相臨床試験の段階にある。したがって、新たなＦＸＩａ阻害剤の研究は、非常に重要である。
国際公開第２０１８０４１１２２号（特許文献１０）は、一連のオキソピリジンアミドＦＸＩａ阻害剤を開示する。これらは、構造的に特徴づけられており、式（Ｉ）の化合物を含む。さらに、この出願は、式（Ｉ）の化合物の生物学的な評価を含んでおり、前記化合物がＦＸＩａに対する顕著な阻害効果と、ヒト血液に対する顕著な抗凝固効果と、を有することを示している。加えて、前記化合物が良好な薬物動態学的吸収性を有し、薬物動態学的吸収効果を当然に発揮することが見出された。
Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ：ＨＣ０００３４−００１
Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ：ＨＣ００１３９−００１
Ｍａｒｋｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ：Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｉａｏｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（２０１１）
Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ．２０１１．６２：４１−５７
Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９１；３２５：１５３−８、Ｂｌｏｏｄ．２００３；１０１：４７８３−４７８８
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２０１０；３０：３８８−３９２
Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１６（１９）：３９８１−３９８９
Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：２８７８−２８８３
Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２０１１；１０５：２６９−２７３
Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２０１３，３３（７）１６７０−１６７８
薬学的な活性成分として作用する結晶形は、薬剤の化学安定性にしばしば影響する。結晶化条件や保管条件が異なれば、化合物の結晶構造も変化することがあり、それに伴って他の結晶形が生じることもある。一般に、アモルファスの製剤は、結晶構造が不規則であり、これはしばしば他の欠陥にもつながる。例えば、製品の安定性が低下したり、結晶化がより細密になったり、濾過が困難になったり、集塊しやすくなったり、流動性が低下したりする。薬剤が多形性を有することで、製品の保管や製造、スケールアップのための要件が異なることになる。したがって、式（Ｉ）の化合物の結晶形を徹底的に研究して、その様々な性質を向上させることが必要である。
（発明の概要）
ＦＸＩａ阻害剤化合物の、特定の薬学的に許容される形態と、物理的および化学的性質と、の関係を探究し、薬剤としてより適切な、特定の薬学的に許容される形態を開発するために、本開示は、ＦＸＩａ阻害剤である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸（式（Ｉ）の化合物）の結晶形と、その調製方法と、その使用と、を提供する。
ＦＸＩａ阻害剤化合物の、特定の薬学的に許容される形態と、物理的および化学的性質と、の関係を探究し、薬剤としてより適切な、特定の薬学的に許容される形態を開発するために、本開示は、ＦＸＩａ阻害剤である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸（式（Ｉ）の化合物）の結晶形と、その調製方法と、その使用と、を提供する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを提供し、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．４２０と、８．０００と、８．６４２と、１２．９００と、２２．４００と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．４２０と、８．０００と、８．６４２と、１２．９００と、１６．２８１と、１８．２８０と、２０．０１８と、２１．１１９と、２２．４００と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．４２０と、８．０００と、８．６４２と、１２．９００と、１６．２８１と、１８．２８０と、２０．０１８と、２１．１１９と、２２．４００と、２４．４５８と、２６．１００と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを提供し、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．６２０と、８．６８０と、１１．０４２と、１１．６３８と、１２．３３９と、１６．３２０と、１９．３８１と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．６２０と、８．６８０と、１１．０４２と、１１．６３８と、１２．３３９と、１４．４６１と、１６．３２０と、１８．１２３と、１８．３８１と、１９．３８１と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．６２０と、８．６８０と、１１．０４２と、１１．６３８と、１２．３３９と、１４．４６１と、１６．３２０と、１８．１２３と、１８．３８１と、１９．３８１と、２２．０２０と、２５．０３８と、２６．４６０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを提供し、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．２８３と、８．７８０と、１０．６６４と、１１．２６４と、１４．７４４と、１５．４５６と、１６．５８７と、１７．５９８と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．２８３と、８．７８０と、１０．６６４と、１１．２６４と、１４．７４４と、１５．４５６と、１６．５８７と、１７．５９８と、１８．１６５と、１８．９１５と、２０．１５８と、２１．０２５と、２２．３６３と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の５．３１２と、６．７０４と、７．２８３と、８．７８０と、９．５４４と、１０．６６４と、１１．２６４と、１２．３３５と、１４．１２４と、１４．７４４と、１５．４５６と、１６．５８７と、１７．５９８と、１８．１６５と、１８．９１５と、２０．１５８と、２１．０２５と、２２．３６３と、２３．２１１と、２４．５０４と、２４．７１３と、２６．０４２と、２７．５３４と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを提供し、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．０２１と、７．９０１と、８．２５９と、９．２００と、１０．６３９と、１２．３２０と、１３．８２１と、１４．１８０と、１４．５８０と、１５．５１９と、１６．１２０と、１６．６６１と、１８．５００と、１９．９１９と、２０．６００と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．０２１と、７．９０１と、８．２５９と、９．２００と、１０．６３９と、１２．３２０と、１３．８２１と、１４．１８０と、１４．５８０と、１５．５１９と、１６．１２０と、１６．６６１と、１８．５００と、１９．９１９と、２０．６００と、２１．３２０と、２１．７００と、２２．３５８と、２２．８２０と、２３．２２１と、２３．５３８と、２４．２４１と、２５．０６０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の７．０２１と、７．９０１と、８．２５９と、９．２００と、１０．６３９と、１２．３２０と、１３．８２１と、１４．１８０と、１４．５８０と、１５．５１９と、１６．１２０と、１６．６６１と、１８．５００と、１９．９１９と、２０．６００と、２１．３２０と、２１．７００と、２２．３５８と、２２．８２０と、２３．２２１と、２３．５３８と、２４．２４１と、２５．０６０と、２５．５２０と、２６．９２０と、２７．４２０と、２７．９４０と、２８．７２０と、２９．０２０と、２９．４２０と、３０．５６０と、３１．４０２と、３２．４６０と、３５．３８０と、３５．９１９と、３７．２６１と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｅを提供し、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の６．４６０と、７．４８０と、７．９７７と、１６．２２０と、１９．３６０と、２１．７２０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の６．４６０と、７．４８０と、７．９７７と、８．６６２と、１１．２９９と、１２．１４０と、１４．０３８と、１６．２２０と、１７．４４０と、１８．５６０と、１９．３６０と、２１．７２０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の６．４６０と、７．４８０と、７．９７７と、８．６６２と、１１．２９９と、１２．１４０と、１４．０３８と、１６．２２０と、１７．４４０と、１８．５６０と、１９．３６０と、２１．７２０と、２２．６６４と、２４．９２２と、２５．９４０と、２６．８４０と、２９．６２０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを提供し、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１７．５２０と、２１．４６０と、２４．５８０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１６．７４０と、１７．５２０と、２１．４６０と、２２．８２０と、２３．９３９と、２４．５８０と、２６．２８０と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１６．７４０と、１７．５２０と、１８．５６０と、１９．１４２と、１９．８２０と、２１．４６０と、２２．８２０と、２３．９３９と、２４．５８０と、２５．９８１と、２６．２８０と、２６．８６１と、２７．７００と、２８．５８０と、２８．９２１と、２９．４８０と、３０．８４０と、３１．３４０と、３２．８０１と、３３．３００と、３３．９２１と、３５．３２１と、３６．８４３と、３８．６６０と、４０．１０１と、４１．１２１と、４１．６００と、に特徴的なピークを有し、誤差範囲は、±０．３、±０．２、または±０．１であってよい。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、結晶化のために適切な量の溶媒を添加することと、濾過することと、乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆを得ることと、を含む。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆの結晶化に使用する溶媒は、炭化水素溶剤と、エーテル溶媒と、アルコール溶媒と、エステル溶媒と、ケトン溶媒と、ニトリル溶媒と、ハロゲン化炭化水素溶媒と、窒素含有溶媒と、水と、ジメチルスルホキシドと、のうちの１または複数から選択される。炭化水素溶剤としては、これらには限定されないが、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｏ−キシレン、および、ｐ−キシレンが含まれる。エーテル溶媒としては、これらには限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、および、１，４−ジオキサンが含まれる。アルコール溶媒としては、これらには限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノール、および、トリフルオロエタノールが含まれる。エステル溶媒としては、これらには限定されないが、酢酸エチル、蟻酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸エチル、酢酸イソプロピル、および、酢酸ブチルが含まれる。ケトン溶媒としては、これらには限定されないが、アセトン、アセトフェノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、および、メチルイソブチルケトンが含まれる。ニトリル溶媒としては、これらには限定されないが、アセトニトリル、および、プロピオニトリルが含まれる。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、これらには限定されないが、クロロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および、テトラクロロメタンが含まれる。窒素含有溶媒としては、これらには限定されないが、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆの結晶化方法は、室温結晶化法、冷却結晶化法、溶剤蒸発結晶化法、および、種晶誘導結晶化法、から選択される。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、混濁溶液が現れるまでｎ−ヘキサンを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のジクロロメタンを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のイソプロピルエーテルを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のアセトンを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のｎ−ヘプタンを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のｎ−ヘプタンを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のトルエンを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のｎ−ヘプタンを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の蟻酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、少量の固形物が析出している状態で、適切な量のｎ−ヘキサンを添加することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、固形物が析出するまで適切な量のｎ−ヘキサンを添加することと、加熱状態で、ある一定時間、溶液をさらに撹拌することと、溶液を室温までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ａを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを取り分けることと、それを適切な量のトルエンに添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを取り分けることと、それを適切な量のテトラヒドロフラン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを取り分けることと、それを適切な量の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを取り分けることと、それを適切な量の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡおよびＢを取り分けることと、それを適切な量のジオキサン／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡおよびＢを取り分けることと、それを適切な量のアセトニトリルに添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを取り分けることと、それを適切な量の水に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ａを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、混濁溶液が現れるまでｎ−ヘプタンを添加することと、加熱状態で、ある一定時間、溶液をさらに撹拌することと、固形物が析出している状態で、５０℃までゆっくりと冷却することと、適切な量のｎ−ヘプタンをさらに添加することと、１０℃までゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のテトラヒドロフランを添加することと、溶液を、ある一定の量の結晶形Ａの種晶を含有するイソプロピルエーテル溶液に、室温で、滴下添加することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｂを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量のトリフルオロエタノール／イソプロピルエーテル混合溶媒に添加することと、混合物を高温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量のｎ−ヘプタンに添加することと、混合物を高温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量のクロロホルム／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル混合溶媒に添加することと、混合物を高温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、適切な量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加することと、高温で溶けなくなるまで混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、適切な量のシクロヘキサンを添加することと、高温で溶けなくなるまで混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡおよびＢを取り分けることと、それを適切な量の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡおよびＢを取り分けることと、それを適切な量のアセトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡおよびＢを取り分けることと、それを適切な量の酢酸ブチル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘキサン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｂを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｃを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のｐ−キシレンを添加することと、混合物を室温でスラリー状にして結晶化させて、結晶形Ｃを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、溶液を冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のｎ−ヘキサンを滴下添加することと、溶液をゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のアセトンを添加して溶解することと、溶液が透明になるまで加熱することと、適切な量のｎ−ヘプタンを滴下添加することと、ゆっくりと溶液を冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加して溶解することと、適切な量の、結晶形Ａを約４ｍｇ含有するｎ−ヘキサンを滴下添加することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のアセトンを添加して溶解することと、適切な量の、結晶形Ａを約４ｍｇ含有するイソプロピルエーテルを滴下添加することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のアセトン／イソプロピルエーテル混合溶媒を添加することと、その後、室温でゆっくりと揮発させて結晶化させて、結晶形Ｄを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｄを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量のアセトニトリルに添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｄを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｅを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量のアセトン／シクロヘキサン混合溶媒を添加することと、その後、室温でゆっくりと揮発させて結晶化させて、結晶形Ｅを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の酢酸エチルを添加することと、溶液が透明になるまで加熱することと、固形物が析出している状態で、溶液をさらに撹拌することと、適切な量のｎ−ヘキサンを滴下添加することと、溶液をゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、溶液が透明になるまで、適切な量の蟻酸エチルを添加し、加熱して還流することと、適切な量のｎ−ヘキサンを滴下添加することと、溶液が透明になるまで、結晶形Ｆの種晶を添加し、加熱して還流することと、溶液をゆっくりと冷却することと、撹拌して結晶化させて、結晶形Ｆを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量の１，４−ジオキサン／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを取り分けることと、それを適切な量のアセトニトリル／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを取り分けることと、それを適切な量のテトラヒドロフラン／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを取り分けることと、それを適切な量のアセトン／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを取り分けることと、それを適切な量のイソプロパノール／水の混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆを調製する方法に関し、前記方法は、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物のアモルファス結晶形を取り分けることと、それを適切な量のプロピオン酸エチル／ｎ−ヘプタン混合溶媒に添加することと、混合物を室温でスラリー状にして、結晶形Ｆを得ることと、を含む。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆと、任意に、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と、を含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、任意の薬学的に許容される剤形に調製できる。例えば、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆを含む医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、注射剤（注射可能な溶液、注射用の滅菌粉末、および注射用の濃縮溶液を含む）、座剤、吸入剤、または、噴霧剤に調製できる。
加えて、本開示の医薬組成物は、そのような治療を必要とする患者または被験者に対して、経口投与、非経口投与、直腸投与、肺投与、または局所投与等の任意の適切な投与経路で、投与できる。経口投与で使用する場合、前記医薬組成物は、経口剤、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、および顆粒剤等の経口固形剤、または、経口溶液、経口懸濁剤、およびシロップ剤等の経口液剤に調製できる。経口剤に調製する場合、医薬製剤は、適切な注入剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を含んでいてもよい。非経口投与で使用する場合、医薬製剤は、注射可能な溶液、注射用の滅菌粉末、および、注射用の濃縮溶液を含む注射剤に調製できる。注射剤に調製する場合、前記医薬組成物は、既存の製薬分野における従来の方法を用いて製造できる。医薬製剤を注射剤に調製する場合、添加剤は添加できないか、または、薬物の性質にしたがって適切な添加剤を添加できる。直腸投与で使用する場合、医薬製剤は、座剤等に調製できる。肺投与で使用する場合、医薬製剤は、吸入剤、噴霧剤等に調製できる。ある実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆは、治療的におよび／または予防的に効果的な用量で、前記医薬組成物または薬物に存在する。ある実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆは、単位剤形で、前記医薬組成物または薬物に存在する。
本開示は、さらに、前記医薬組成物を調製する方法に関し、前記方法は、本開示の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆから選択される１つまたは複数の結晶形を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む。
本開示は、さらに、第ＸＩａ因子が媒介する疾患を治療および／または予防するための薬剤を製造する際の、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆの使用に関する。
本開示は、さらに、心血管系および脳血管系の疾患を治療および／または予防するための薬剤を製造する際の、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆの使用に関し、前記心血管系および脳血管系の疾患は、血栓塞栓症、好ましくは心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、播種性血管内凝固、卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および深部静脈血栓症から選択される。
発明の詳細な説明
本願の明細書および請求項において使用される科学的および技術的用語はすべて、別に指定していなければ、当業者が一般に理解する意味を有する。しかしながら、本開示をよりよく理解するために、いくつかの関連する用語の定義および説明を以下に提供する。加えて、本願で提供する用語の定義および説明が、当業者が一般に理解する意味とは異なる場合は、本願で提供する用語の定義および説明が優先されるものとする。
本願の明細書および請求項において使用される科学的および技術的用語はすべて、別に指定していなければ、当業者が一般に理解する意味を有する。しかしながら、本開示をよりよく理解するために、いくつかの関連する用語の定義および説明を以下に提供する。加えて、本願で提供する用語の定義および説明が、当業者が一般に理解する意味とは異なる場合は、本願で提供する用語の定義および説明が優先されるものとする。
本開示に記載する「エーテル溶媒」は、エーテル結合−Ｏ−を含有する、炭素原子数１〜１０の鎖式化合物または環式化合物を指し、具体例としては、これらには限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、および、１，４−ジオキサンが含まれる。
本開示に記載する「アルコール溶媒」は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ヒドロキシル基」によって置換されている、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」から誘導される基を指し（「ヒドロキシル基」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」については、上記で定義されるとおりである）、具体例としては、これらには限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノール、および、トリフルオロエタノールが含まれる。
本開示に記載する「エステル溶媒」は、炭素原子数１〜４の低級有機酸と、炭素原子数１〜６の低級アルコールと、の複合体を指し、具体例としては、これらには限定されないが、酢酸エチル、蟻酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸エチル、酢酸イソプロピル、および、酢酸ブチルが含まれる。
本開示に記載する「ケトン溶媒」は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）が２つの炭化水素基に結合した化合物を指す。分子内の炭化水素基の違いにより、ケトンは、脂肪族ケトンと、脂環式ケトンと、芳香族ケトンと、飽和ケトンと、不飽和ケトンと、に分類できる。ケトン溶媒の具体例としては、これらには限定されないが、アセトン、アセトフェノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、および、メチルイソブチルケトンが含まれる。
本開示に記載する「ニトリル溶媒」は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「シアノ基」によって置換されている、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」から誘導される基を指し（「シアノ基」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」については、上記で定義されるとおりである）、具体例としては、これらには限定されないが、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが含まれる。
本開示に記載する「ハロゲン化炭化水素溶媒」は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ハロゲン基」によって置換されている、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」から誘導される基を指し（「ハロゲン基」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」については、上記で定義されるとおりである）、具体例としては、これらには限定されないが、クロロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、および、テトラクロロメタンが含まれる。
本開示に記載する「粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン」は、Ｃｕ−Ｋα線回折を用いて得られるものである。
本開示に記載する「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）」は、試料の相転移の情報を得るのに用いられ、そのために、加熱プロセスまたは恒温プロセス中に試料と標準材料との間の温度差および熱流差を測定し、次いで、熱効果に関連する物理的および化学的変化のすべてについて特性を決定する。
本開示に記載する「２θ（２θ角）」は、回折角を指す。θは、単位を「°（度）」とするブラッグ角であり、２θの誤差範囲は、±０．１〜±０．５、好ましくは±０．１〜±０．３、より好ましくは±０．２である。
本開示が提供する、（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸（式（Ｉ）の化合物）の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、および結晶形Ｆは、溶解性、安定性、および吸湿性の面で、さらなる利点を有し、したがって、医薬品開発により適切である。前記結晶形は、製造、輸送、および保管の面で、生体利用効率および有効性の要件、ならびに医薬的な要件を満たし、その結果、安定した、繰り返すことができる、制御可能な生産プロセスであって、工業生産に適応できる生産プロセスに繋がる。
以下、本開示を実施例と組み合わせてより詳細に説明する。本開示の実施例は、本開示の技術的な解決策を記述するために使用されるに過ぎず、本開示の本質および範囲を限定するために使用されるものではない。
実験に使用した機器の試験条件
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって測定する。ＮＭＲシフト（δ）の単位は、１０−６（ｐｐｍ）である。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴分光器によって測定し、測定のための溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造者：Ｔｈｅｒｍｏ、型式：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）によって測定する。
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（クロマトグラフ用カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）と、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフ（クロマトグラフ用カラム：Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ）と、によって測定する。
ＸＲＰＤとは、粉末Ｘ線回折のことである。ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８Ｘ線回折計を用いて測定する。収集する具体的な情報は、以下のとおりである。Ｃｕアノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、Ｃｕ−Ｋα１線（λ＝１．５４０６０Å）、Ｋα２線（λ＝１．５４４３９Å）、Ｋβ線（λ＝１．３９２２２Å）；走査範囲（２ｑ範囲）：３°〜６４°、走査ステップ長：０．０２、スリット幅（コリメータ）：１．０ｍｍ。ステップバイステップの走査方法を採用し、走査ステップの数は３ステップ、走査範囲は１ステップあたり１９°、開始度は１０°、終了度は４８°、持続時間は１ステップあたり４５秒とする。
ＤＳＣとは、示差走査熱量測定のことであり、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ ３＋示差走査熱量計を用いて測定し、加熱速度は１０℃／分とする。具体的な温度範囲は、対応する図を参照して特定し（主として２５℃〜３００℃または２５℃〜３５０℃）、窒素パージ速度は５０ｍＬ／分とする。
ＴＧＡとは、熱重量分析のことであり、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡ ２熱重量分析計を用いて測定し、加熱速度は１０℃／分とする。具体的な温度範囲は、対応する図を参照して特定し（主として２５℃〜３００℃または２５℃〜３５０℃）、窒素パージ速度は２０ｍＬ／分とする。
ＤＶＳとは、動的蒸気収着のことであり、ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅを用いて２５℃で測定し、湿度変化は５０％−９５％−０％−９５％−５０％とし、ステッピングは１０％（最後のステップは５％）とする（具体的な湿度範囲は、対応するプロットにしたがって特定し、本明細書に列挙される各方法は、最も一般に採用されるものである）。測定のための標準としては、ｄｍ／ｄｔを０．０２％以下とし、Ｔｍａｘを３６０分以下とする。
別段の指示がない限り、実施例における溶液は、水溶液である。
別段の指示がない限り、実施例における反応温度は、室温すなわち２０℃〜３０℃である。
実施例における反応の進行は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によってモニターする。反応に用いた展開溶媒、化合物の精製に用いたカラムクロマトグラフィの溶出系、および、薄層クロマトグラフィの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系と、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系と、を含む。溶媒の体積比は、化合物の極性にしたがって調節し、トリエチルアミン等の塩基性の試薬または酢酸等の酸性の試薬を少量添加することによって調節することもできる。
式（Ｉ）の化合物の調製例（国際公開第２０１８０４１１２２Ａ号の実施例１０８の調製方法）
（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸 １
第１ステップ
２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）トリフルオロメタンスルホン酸エチル １ｂ
２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）トリフルオロメタンスルホン酸エチル １ｂ
２−Ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール １ａ（３００ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８ｍＬに溶解し、氷浴中で２，６−ジメチルピリジン（２９９．２２ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７８７．８７ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加の完了後、氷浴中で１時間撹拌し、室温まで自然に温めた後、１時間撹拌した。反応液に、ジクロロメタン３０ｍＬを添加し、水２０ｍＬで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製の表題化合物１ｂ（５５０ｍｇ）を得た。生成物は、精製することなく、次の反応に直接使用した。
第２ステップ
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン−１−オン １ｅ
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）プロパン−１−オン １ｅ
２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン １ｃ（１．０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ、「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，４９（４６），８７２９−８７３２」に記載の周知の方法で調製）を、テトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、−２０℃まで冷却し、イソプロピル塩化マグネシウム（４２１．１５ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、予め１時間反応させた。塩化プロピオニル １ｄ（３７８．８９ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（１１．４２ｍｇ，１８９．００μｍｏｌ）と、塩化銅（Ｉ）（９．３６ｍｇ，９４．５０μｍｏｌ）と、三塩化アルミニウム（１２．６１ｍｇ，９４．５０μｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン１ｍＬに添加し、室温で均一に撹拌した。混合溶液に、予め１時間反応させた反応液を滴下添加し、混合物を室温で２時間反応させた。反応液に、飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍＬを添加して反応をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（フラッシュ調製用器具）を用いて、溶出剤Ｂで精製し、表題化合物１ｅ（６４０ｍｇ，収率：８２．０％）を得た。
第３ステップ
１−（４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン １ｇ
１−（４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン １ｇ
化合物１ｅ（６４０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）と、化合物１ｆ（５２０．４１ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ、特許出願「国際公開第２０１５０６３０９３号」に開示の方法で調製）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１９１．８ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（８２２．１６ｍｇ，７．７６ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン２０ｍＬと水４ｍＬとの混合溶媒に添加し、添加後、反応液を８５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応液を室温まで自然に冷却し、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、水（３０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）とでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって溶出系Ｂで精製し、表題化合物１ｇ（６００ｍｇ，収率：７５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．０［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．０［Ｍ＋１］
第４ステップ
４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン １ｆ
４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン １ｆ
化合物１ｇ（６００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに添加し、ピリジン臭化水素酸塩（１．５１ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた残留物に、水３０ｍＬを添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物１ｆ（５５０ｍｇ）を得た。生成物は、精製することなく、次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．０［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．０［Ｍ＋１］
第５ステップ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート １ｉ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート １ｉ
粗製化合物１ｆ（５５０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．８４ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）と、化合物１ｈ（５５１．６１ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ），２０１２，４８（２２），２８０３−２８０５」に記載の周知の方法で合成し、得た）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。添加後、反応液を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水３０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（フラッシュ調製用器具）によって溶出剤Ｂで精製して、表題化合物１ｉ（３５０ｍｇ，収率：５１．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．４［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５．４［Ｍ＋１］
第６ステップ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチラート １ｊ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチラート １ｊ
化合物１ｉ（１４８ｍｇ，３６４．６５μｍｏｌ）と、粗製化合物１ｂ（１８２．５０ｍｇ，７２９．３０μｍｏｌ）とを、テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解した。反応液を−７８℃まで冷却し、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド溶液（１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２時間撹拌した。−７８℃で、反応液に水５ｍＬをゆっくりと添加して反応をクエンチした。反応液を室温まで自然に温め、水２０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって溶出系Ａで精製して、表題化合物１ｊ（１２０ｍｇ，収率：６５．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．５［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．５［Ｍ＋１］
第７ステップ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル酸 １ｋ
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチル酸 １ｋ
化合物１ｊ（１２０ｍｇ，２３７．１４μｍｏｌ）を、エタノール８ｍＬとテトラヒドロフラン４ｍＬとの混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム（４９．７５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで温め、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去し、水１５ｍＬを添加し、３Ｍ塩酸でｐＨ３に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の表題化合物１ｋ（１０６ｍｇ）を得た。生成物は、精製することなく、次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．４［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５０．４［Ｍ＋１］
第８ステップ
４−（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチリルアミノ）安息香酸 １ｍ
４−（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブチリルアミノ）安息香酸 １ｍ
粗製化合物１ｋ（１０６ｍｇ，２３５．５９μｍｏｌ）を酢酸エチル１５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０４．４８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）と、化合物１ｌ（３５．５４ｍｇ，２５９．１６μｍｏｌ、「Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ, Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１２，５１（３４），８５６４−８５６７」に記載の周知の方法で調製し、得た）と、酢酸エチル中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（５０％，５９９．７０ｍｇ，９４２．３８μｍｏｌ）とを連続的に添加した。添加後、８０℃まで温め、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水２０ｍＬを添加し、３Ｍ塩酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、高性能の液体調製用器具（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−ＳＱ検出器２、溶出系：アセトニトリル，水）によって精製して、表題化合物１ｍ（６０ｍｇ，収率：４４．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６９．５［Ｍ＋１］
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６９．５［Ｍ＋１］
第９ステップ
（Ｓ）−４−（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸 １
（Ｓ）−４−（４−（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸 １
化合物１ｍ（６０ｍｇ，１０５．４４μｍｏｌ）をキラル調製分離に供した（分離条件は以下を含む。クロマトグラフ用カラムは、Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ−ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｗａｙ），Ｉ．Ｄ．２ｃｍ×長さ２５ｃｍ，５μｍ；移動相は、二酸化炭素：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０５；流速は、５０ｇ／分）。対応する構成成分を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物１（２２ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、図１に示すように、アモルファス形で存在していた。
実施例１ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（３．３ｇ）を酢酸エチル１０ｍＬに添加し、反応液を８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、混濁溶液が現れるまでｎ−ヘキサン（約１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、白色の固形物が析出している状態で室温までゆっくりと冷却し、室温でさらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２ｇ）を得た。
式（Ｉ）の化合物（３．３ｇ）を酢酸エチル１０ｍＬに添加し、反応液を８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、混濁溶液が現れるまでｎ−ヘキサン（約１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、白色の固形物が析出している状態で室温までゆっくりと冷却し、室温でさらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２ｇ）を得た。
粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ａと定義された。ＸＲＰＤスペクトルは、図２に示すようなものである。
ＤＳＣスペクトルは、図３に示すようなものであり、吸熱ピークのピーク温度は１５０．７７℃である。ＴＧＡスペクトルは、図４に示すようなものであり、重量減少は２５℃〜１４０℃で２．５１％である。
ＤＶＳ特性評価は、以下のとおりである。すなわち、相対質量変化曲線によると、試料を２５℃、１０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で保管した場合、湿度が上昇すると、質量は約１．７８１％増加したが、これは２％未満ではあるが、０．２％未満ではなかった。中国薬局方（２０１５年版）に記載の薬物吸湿性試験のガイドラインによると、試料はわずかに吸湿性がある。標準条件下（すなわち、２５℃、６０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約１．１５６％増加した。加速試験条件下（すなわち、７０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約１．４７９％増加した。極限条件下（すなわち、９０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約２．１９９％増加した。湿度が０％から９５％に変化している間、試料の脱着過程と吸着過程とは、基本的に同時に起こる。ＤＶＳ検出スペクトルは、図５に示すようなものであり、粉末Ｘ線回折パターンをＤＶＳ検出前後で比較すると、図６に示すようになり、結晶形は、ＤＶＳ検出前後で変化していないことが分かる。
実施例２ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン１ｍＬに添加し、５０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、イソプロピルエーテル０．８ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をジクロロメタン１ｍＬに添加し、５０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、イソプロピルエーテル０．８ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例３ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をアセトン１ｍＬに添加し、５０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン１．４ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をアセトン１ｍＬに添加し、５０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン１．４ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例４ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル０．８ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン０．７ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル０．８ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン０．７ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例５ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をトルエン１ｍＬに添加し、１１０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン０．２５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（４１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をトルエン１ｍＬに添加し、１１０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘプタン０．２５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（４１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例６ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）を蟻酸エチル４ｍＬに添加し、６０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘキサン５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、少量の固形物が析出している状態で１５分撹拌し、２０℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、さらに１３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１００ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）を蟻酸エチル４ｍＬに添加し、６０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、ｎ−ヘキサン５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、少量の固形物が析出している状態で１５分撹拌し、２０℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、さらに１３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１００ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例７ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）を酢酸エチル１ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態でｎ−ヘキサン１．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、８０℃でさらに３時間撹拌し、１５℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、さらに１４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）を酢酸エチル１ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態でｎ−ヘキサン１．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、８０℃でさらに３時間撹拌し、１５℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、さらに１４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例８ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（４ｇ）を酢酸エチル８ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、少量の物質が析出し、混濁溶液が現れている状態で、ｎ−ヘプタン６ｍＬをゆっくりと滴下添加し、８０℃でさらに１０分撹拌し、固形物が析出している状態で、５０℃までゆっくりと冷却し、さらにｎ−ヘプタン６ｍＬをゆっくりと滴下添加し、１０℃までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３．５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｂと定義された。スペクトルは、図７に示すようなものである。
式（Ｉ）の化合物（４ｇ）を酢酸エチル８ｍＬに添加し、８０℃まで温め、透明になるまで撹拌し、少量の物質が析出し、混濁溶液が現れている状態で、ｎ−ヘプタン６ｍＬをゆっくりと滴下添加し、８０℃でさらに１０分撹拌し、固形物が析出している状態で、５０℃までゆっくりと冷却し、さらにｎ−ヘプタン６ｍＬをゆっくりと滴下添加し、１０℃までゆっくりと冷却し、さらに１７時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３．５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｂと定義された。スペクトルは、図７に示すようなものである。
ＤＳＣ特性評価は、図８に示すようなものであり、吸熱ピークのピーク温度は１４６．１７℃である。ＴＧＡ特性評価は、図９に示すようなものであり、重量減少は２５℃〜１３０℃で２．９０％である。ＤＶＳ特性評価は、以下のとおりである。すなわち、相対質量変化曲線によると、試料を２５℃、１０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で保管した場合、湿度が上昇すると、質量は約１．９６８％増加したが、これは２％未満であり、０．２％未満ではなかった。中国薬局方（２０１５年版）に記載の薬物吸湿性試験のガイドラインによると、試料はわずかに吸湿性があった。標準条件下（すなわち、２５℃、６０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約１．１５５％増加した。加速試験条件下（すなわち、７０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約１．５３０％増加した。極限条件下（すなわち、９０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約３．９６３％増加した。湿度が０％から９５％に変化している間、試料の脱着過程と吸着過程とは、基本的に同時に起こる。ＤＶＳ検出スペクトルは、図１０に示すようなものであり、粉末Ｘ線回折パターンをＤＶＳ検出前後で比較すると、図１１に示すようになり、ＤＶＳ検出後、結晶形Ａに変化があったことが分かる。
実施例９ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。室温で、固形物が析出している状態で、溶液を、イソプロピルエーテル２ｍＬ（種晶Ａを約４ｍｇ含有）にゆっくりと滴下添加し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した。室温で、固形物が析出している状態で、溶液を、イソプロピルエーテル２ｍＬ（種晶Ａを約４ｍｇ含有）にゆっくりと滴下添加し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例１０ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を、室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を、室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例１１ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をシクロヘキサン５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をシクロヘキサン５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例１２ 結晶形Ｃの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をｐ−キシレン５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｃと定義された。ＸＲＰＤスペクトルは、図１２に示すようなものである。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をｐ−キシレン５ｍＬに添加したが、溶解しなかった。混合物を室温で２４時間スラリー状にし、５０℃で２時間加熱したが、溶解しなかった。次いで、混合物を室温まで冷却し、遠心分離し、固体試料を真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｃと定義された。ＸＲＰＤスペクトルは、図１２に示すようなものである。
ＤＳＣスペクトルは、図１３に示すようなものであり、吸熱ピークのピーク温度は１４１．４４℃である。ＴＧＡスペクトルは、図１４に示すようなものであり、重量減少は、２５℃〜１３０℃で５．２２％である。
実施例１３ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（１．７ｇ）を酢酸エチル３．４ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態で、さらに１時間撹拌し、１５℃までゆっくりと冷却し、１５℃でさらに４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１．５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｄと定義された。スペクトルは、図１５に示すようなものである。
式（Ｉ）の化合物（１．７ｇ）を酢酸エチル３．４ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態で、さらに１時間撹拌し、１５℃までゆっくりと冷却し、１５℃でさらに４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１．５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｄと定義された。スペクトルは、図１５に示すようなものである。
ＤＳＣスペクトルおよびＴＧＡスペクトルは、図１６に示すようなものであり、ＤＳＣスペクトルにおける吸熱ピークのピーク温度は、１１８．４℃であり、ＴＧＡスペクトルにおける重量減少は、２４．２℃〜１４０℃で５．２５％である。
ＤＶＳ特性評価は、以下のとおりである。すなわち、相対質量変化曲線によると、試料を２５℃、１０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で保管した場合、湿度が上昇すると、質量は約２．４２０％増加したが、これは１５％未満ではあるが、２％未満ではなかった。中国薬局方（２０１５年版）に記載の薬物吸湿性試験のガイドラインによると、試料は吸湿性があった。標準条件下（すなわち、２５℃、６０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約２．１４３％増加した。加速試験条件下（すなわち、７０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約２．４９４％増加した。極限条件下（すなわち、９０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約３．４２２％増加した。湿度が０％から９５％に変化している間、試料の脱着過程と吸着過程とは、同時には起こらない。ＤＶＳ検出スペクトルは、図１７に示すようなものであり、粉末Ｘ線回折パターンをＤＶＳ検出前後で比較すると、図１８に示すようになり、ＤＶＳ検出後、結晶形の結晶化度が低下することが分かる。
実施例１４ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル４．５ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出していない状態で、８０℃でｎ−ヘキサン４ｍＬをゆっくりと滴下添加し、固形物が析出している状態で、７０℃までゆっくりと冷却し、２０℃までゆっくりと冷却し（約５時間）、２０℃でさらに１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（０．８９ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル４．５ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出していない状態で、８０℃でｎ−ヘキサン４ｍＬをゆっくりと滴下添加し、固形物が析出している状態で、７０℃までゆっくりと冷却し、２０℃までゆっくりと冷却し（約５時間）、２０℃でさらに１５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（０．８９ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１５ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）をアセトン２ｍＬに添加し、５０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出していない状態で、ｎ−ヘプタン３．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、溶液が濁った状態で、２０℃までゆっくりと冷却し、１５℃〜２０℃までゆっくりと冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）をアセトン２ｍＬに添加し、５０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出していない状態で、ｎ−ヘプタン３．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、溶液が濁った状態で、２０℃までゆっくりと冷却し、１５℃〜２０℃までゆっくりと冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１６ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル１ｍＬに溶解し、固形物が析出している状態で、ｎ−ヘキサン２ｍＬ（１５℃〜２０℃で、結晶形Ａの種晶を約４ｍｇ含有）をゆっくりと滴下添加し、さらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル１ｍＬに溶解し、固形物が析出している状態で、ｎ−ヘキサン２ｍＬ（１５℃〜２０℃で、結晶形Ａの種晶を約４ｍｇ含有）をゆっくりと滴下添加し、さらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（３５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１７ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をアセトン０．５ｍＬに溶解し、固形物が析出している状態で、イソプロピルエーテル２ｍＬ（１５℃〜２０℃で、結晶形Ａの種晶を約４ｍｇ含有）をゆっくりと滴下添加し、さらに５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（６０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）をアセトン０．５ｍＬに溶解し、固形物が析出している状態で、イソプロピルエーテル２ｍＬ（１５℃〜２０℃で、結晶形Ａの種晶を約４ｍｇ含有）をゆっくりと滴下添加し、さらに５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（６０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１８ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物（６０ｍｇ）を、アセトンとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．８ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に溶解し、濾過膜を用いて濾過し、立方体粒子が析出している状態で、穴を開けて揮発を緩やかにしたＰＥ膜で覆った。試料を取り出した。分子の立体化学的構造の単一結晶解析のための楕円体図は、図１９に示すようなものである。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１９ 結晶形Ｅの調製
式（Ｉ）の化合物（６０ｍｇ）を、アセトンとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．８ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に溶解し、濾過膜を用いて濾過し、立方体粒子が析出している状態で、穴を開けて揮発を緩やかにしたＰＥ膜で覆った。試料を取り出した。分子の立体化学的構造の単一結晶解析のための楕円体図は、図１９に示すようなものである。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例１９ 結晶形Ｅの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）を、アセトンとシクロヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に溶解し、濾過膜を用いて濾過し、穴を開けて揮発を自然に緩やかにしたＰＥ膜で覆い、固形物が析出した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｅと定義された。スペクトルは、図２０に示すようなものである。
実施例２０ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル３ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態で、さらに３０分撹拌し、８０℃で、ｎ−ヘキサン４．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、２０℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、２０℃でさらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８５５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｆと定義された。スペクトルは、図２１に示すようなものである。
式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル３ｍＬに添加し、８０℃まで加熱し、透明になるまで撹拌し、固形物が析出している状態で、さらに３０分撹拌し、８０℃で、ｎ−ヘキサン４．５ｍＬをゆっくりと滴下添加し、２０℃までゆっくりと冷却し（約３時間）、２０℃でさらに３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８５５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は、結晶形Ｆと定義された。スペクトルは、図２１に示すようなものである。
ＤＳＣスペクトルは、図２２に示すようなものであり、吸熱ピークのピーク温度は２１４．６８℃である。ＴＧＡスペクトルは、図２３に示すようなものである。
ＤＶＳ特性評価は、以下のとおりである。すなわち、相対質量変化曲線によると、試料を２５℃、１０％ＲＨ〜８０％ＲＨの範囲で保管した場合、湿度が上昇すると、質量は約０．１４６４％増加したが、これは２％未満であった。中国薬局方（２０１５年版）に記載の薬物吸湿性試験のガイドラインによると、試料はほとんど吸湿性がなかった。標準条件下（すなわち、２５℃、６０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約０．０４５７％増加した。加速試験条件下（すなわち、７０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約０．０７０１％増加した。極限条件下（すなわち、９０％ＲＨ）で試料を保管した場合、質量は約０．２７４４％増加した。湿度が０％から９５％に変化している間、試料の脱着過程と吸着過程とは、基本的に同時に起こり、結晶形は、ＤＶＳ検出前後で変化していなかった。ＤＶＳ曲線は、図２４に示すようなものであり、粉末Ｘ線回折パターンをＤＶＳ検出前後で比較すると、図２５に示すようになる。
実施例２１ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（１２ｇ）を蟻酸エチル２４０ｍＬに添加し、内温５４℃まで加熱し、還流し、透明になるまで撹拌した。ｎ−ヘキサン３００ｍＬを、還流条件下でゆっくりと滴下添加して、透明な溶液を得、次いで、これに、固形物が溶解しない状態で、還流条件下で結晶形Ｆの種晶を添加した。固形物がゆっくりと析出している状態で、溶液を、還流条件下でさらに３０分撹拌し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８．２ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（１２ｇ）を蟻酸エチル２４０ｍＬに添加し、内温５４℃まで加熱し、還流し、透明になるまで撹拌した。ｎ−ヘキサン３００ｍＬを、還流条件下でゆっくりと滴下添加して、透明な溶液を得、次いで、これに、固形物が溶解しない状態で、還流条件下で結晶形Ｆの種晶を添加した。固形物がゆっくりと析出している状態で、溶液を、還流条件下でさらに３０分撹拌し、室温までゆっくりと冷却し、さらに１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８．２ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例２２ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）をトルエン０．４ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）をトルエン０．４ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１３ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２３ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（５０ｍｇ）を、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（５０ｍｇ）を、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２４ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２５ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（２５ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２６ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、１，４−ジオキサンと水との混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、１，４−ジオキサンと水との混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２７ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）をアセトニトリル０．５ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）をアセトニトリル０．５ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２８ 結晶形Ａの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）を水１ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）を水１ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ａで存在していた。
実施例２９ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）のアモルファス結晶形を、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒４ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で７２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）のアモルファス結晶形を、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒４ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で７２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（８０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３０ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）のアモルファス結晶形を、トリフルオロエタノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．２７ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝２：２５）に添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２００ｍｇ）のアモルファス結晶形を、トリフルオロエタノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．２７ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝２：２５）に添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３１ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（５０ｍｇ）のアモルファス結晶形をｎ−ヘプタン０．５ｍＬに添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（４０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（５０ｍｇ）のアモルファス結晶形をｎ−ヘプタン０．５ｍＬに添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（４０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３２ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物（５０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、クロロホルムとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：８）に添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（５０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、クロロホルムとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：８）に添加し、室温から５０℃で温め、スラリー状にし、７２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３３ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンと混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝２：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンと混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝２：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３４ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、アセトンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、アセトンとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３５ 結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、酢酸ブチルとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（２０ｍｇ）および結晶形Ｂ（２０ｍｇ）を、酢酸ブチルとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝１：１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で９０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｂで存在していた。
実施例３６ 結晶形Ｄの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（１．４ｇ）をアセトニトリル１４ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１．２５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ（１．４ｇ）をアセトニトリル１４ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１．２５ｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｄで存在していた。
実施例３７ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、１，４−ジオキサンと水との混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で７２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、１，４−ジオキサンと水との混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：２）に添加し、スラリー状にし、室温で７２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例３８ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、アセトニトリルと水との混合溶媒１ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、アセトニトリルと水との混合溶媒１ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例３９ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒０．８ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、室温でスラリー状にすると、粉末状の固形物は粘性の固形物に変化した。スラリー化をさらに行うと、粘性の固形物は粉末状の固形物に変化した。撹拌を伴うスラリー化は、合計で９６時間行った。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１６ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒０．８ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、室温でスラリー状にすると、粉末状の固形物は粘性の固形物に変化した。スラリー化をさらに行うと、粘性の固形物は粉末状の固形物に変化した。撹拌を伴うスラリー化は、合計で９６時間行った。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１６ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４０ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、アセトンと水との混合溶媒１ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（３０ｍｇ）を、アセトンと水との混合溶媒１ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４１ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（４０ｍｇ）を、イソプロパノールと水との混合溶媒０．６ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（４０ｍｇ）を、イソプロパノールと水との混合溶媒０．６ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：３）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４２ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、プロピオン酸エチルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．３ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：０．５）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、プロピオン酸エチルとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．３ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：０．５）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４３ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、ｎ−プロパノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．３ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：５）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、ｎ−プロパノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．３ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：５）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４４ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形をｏ−キシレン０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形をｏ−キシレン０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１５ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４５ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、２−ブタノンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、２−ブタノンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４６ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、１，４−ジオキサンとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物（２０ｍｇ）のアモルファス結晶形を、１，４−ジオキサンとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４７ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、ｎ−ヘプタン０．４ｍＬに添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、ｎ−ヘプタン０．４ｍＬに添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２４ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４８ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、イソプロピルエーテル０．４ｍＬに添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、イソプロピルエーテル０．４ｍＬに添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例４９ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、クロロホルムとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１．５）に添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、クロロホルムとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：１．５）に添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５０ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、メチルイソブチルケトンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：５）に添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１５ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１５ｍｇ）とを、メチルイソブチルケトンとｎ−ヘプタンとの混合溶媒０．４ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：５）に添加し、５０℃まで温め、スラリー状にし、１２０時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５１ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、イソプロパノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、イソプロパノールとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（１８ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５２ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、アセトンとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、アセトンとｎ−ヘキサンとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５３ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、クロロホルムとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、クロロホルムとイソプロピルエーテルとの混合溶媒０．５ｍＬ（Ｖ：Ｖ＝１：４）に添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２１ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５４ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、トルエン０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２６ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、トルエン０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２６ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５５ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、アセトニトリル０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｄ（１０ｍｇ）と、結晶形Ｆ（１０ｍｇ）とを、アセトニトリル０．３ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で９６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物（２２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５６ 結晶形Ｆの調製
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆ（１０ｍｇ）を水１ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｆ（１０ｍｇ）を水１ｍＬに添加し、スラリー状にし、室温で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケークを回収し、真空下で乾燥させて、生成物を得た。粉末Ｘ線回折によって検出したところ、生成物は結晶形Ｆで存在していた。
実施例５７ 本開示の結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＦについての影響因子実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＦを撒き広げ、空気に曝しておき、高温（４０℃および６０℃）、光（４５００ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％およびＲＨ９０％）の条件下で、その安定性を３０日間調査した。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＦを撒き広げ、空気に曝しておき、高温（４０℃および６０℃）、光（４５００ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％およびＲＨ９０％）の条件下で、その安定性を３０日間調査した。
実験結果
実験の結論
表７および表８の影響因子実験の結果が示すところによると、光、４０℃の高温、６０℃の高温、７５％ＲＨの高湿度、または、９０％ＲＨの高湿度の条件下に、３０日間、置かれた後でも、結晶形Ａおよび結晶形Ｆは、良好な物理的および化学安定性を示す。
実施例５８ 本開示の結晶形Ａおよび結晶形Ｆについての長期／加速安定性実験
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａおよび結晶形Ｆの、長期条件（２５℃，６０％ＲＨ）、および加速条件（４０℃，７５％ＲＨ）下での、安定性を３か月間調査した。
式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａおよび結晶形Ｆの、長期条件（２５℃，６０％ＲＨ）、および加速条件（４０℃，７５％ＲＨ）下での、安定性を３か月間調査した。
実験結果
表９の長期／加速安定性実験の結果が示すところによると、長期条件（２５℃，６０％ＲＨ）、および加速条件（４０℃，７５％ＲＨ）下に、３か月間置かれた後でも、結晶形Ａおよび結晶形Ｆは、良好な物理的および化学安定性を示す。
本開示の具体的な実施形態を上記したが、これらは単に例示的なものであり、本開示の原理および本質から逸脱することなく、これらの実施形態に、様々な変更または修正を加えることができることは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本開示の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
Claims (15)
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ａであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の７．４２０と、８．０００と、８．６４２と、１２．９００と、２２．４００と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ａ。
- 前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の７．４２０と、８．０００と、８．６４２と、１２．９００と、１６．２８１と、１８．２８０と、２０．０１８と、２１．１１９と、２２．４００と、２４．４５８と、２６．１００と、に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶形Ａ。
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ｂであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の７．６２０と、８．６８０と、１１．０４２と、１１．６３８と、１２．３３９と、１６．３２０と、１９．３８１と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ｂ。
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ｃであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の７．２８３と、８．７８０と、１０．６６４と、１１．２６４と、１４．７４４と、１５．４５６と、１６．５８７と、１７．５９８と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ｃ。
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ｄであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の７．０２１と、７．９０１と、８．２５９と、９．２００と、１０．６３９と、１２．３２０と、１３．８２１と、１４．１８０と、１４．５８０と、１５．５１９と、１６．１２０と、１６．６６１と、１８．５００と、１９．９１９と、２０．６００と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ｄ。
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ｅであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の６．４６０と、７．４８０と、７．９７７と、１６．２２０と、１９．３６０と、２１．７２０と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ｅ。
- 式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ｆであって、前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１７．５２０と、２１．４６０と、２４．５８０と、に特徴的なピークを有する、結晶形Ｆ。
- 前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１６．７４０と、１７．５２０と、２１．４６０と、２２．８２０と、２３．９３９と、２４．５８０と、２６．２８０と、に特徴的なピークを有する、請求項７に記載の結晶形Ｆ。
- 前記結晶形の粉末Ｘ線回折パターンが、２θ値の５．７６１と、９．８００と、１０．６４０と、１１．６２１と、１４．０２１と、１６．１８０と、１６．４６０と、１６．７４０と、１７．５２０と、１８．５６０と、１９．１４２と、１９．８２０と、２１．４６０と、２２．８２０と、２３．９３９と、２４．５８０と、２５．９８１と、２６．２８０と、２６．８６１と、２７．７００と、２８．５８０と、２８．９２１と、２９．４８０と、３０．８４０と、３１．３４０と、３２．８０１と、３３．３００と、３３．９２１と、３５．３２１と、３６．８４３と、３８．６６０と、４０．１０１と、４１．１２１と、４１．６００と、に特徴的なピークを有する、請求項７に記載の結晶形Ｆ。
- 請求項１〜９の何れか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物である（Ｓ）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−プロピオニルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタンアミド）安息香酸の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦを調製する方法であって、ある一定の量の式（Ｉ）の化合物を取り分けることと、適切な量の溶媒を添加して結晶化させることと、濾過することと、乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、または結晶形Ｆを得ることと、を含む方法。
- 前記結晶形の誤差範囲が、±０．２の２θ値である、請求項１〜９の何れか一項に記載の結晶形。
- 医薬組成物であって、請求項１〜９、１１の何れか一項に記載の結晶形の少なくとも１つを含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項１２に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜９、１１の何れか一項に記載の結晶形の少なくとも１つを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、方法。
- 第ＸＩａ因子が媒介する疾患を治療および／または予防するための薬剤を製造する際の、請求項１〜９、１１の何れか一項に記載の結晶形の使用。
- 心血管系および脳血管系の疾患を治療および／または予防するための薬剤を製造する際の、請求項１〜９、１１の何れか一項に記載の結晶形の使用であって、前記心血管系および前記脳血管系の疾患が、血栓塞栓症、好ましくは心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、播種性血管内凝固、卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および深部静脈血栓症から選択される、使用。
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