CN102459237A - 6-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型 - Google Patents
6-(1h-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(I)的固态，因而涉及其碱和药用盐及溶剂化物的新晶型，并且还涉及它们的制备方法、各自的药物剂型以及它们的治疗用途。可以获得化合物(I)，作为五种不同晶型、三种多晶型和两种水合物的游离碱。获得了一些具有适用于药物开发的物理化学特性的(I)的药用盐，并且表征了各自的多晶型和/或水合物。
Description
本发明涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，CR4056的新晶型、它们的药用盐和溶剂化物(溶剂合物)、并且还涉及其制备方法。6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉是一种新的强效镇痛剂、消炎和抗抑郁剂。因此，本发明还涉及CR4056的晶型的药物剂型、它们的各自的盐和溶剂化物、它们的制备以及这些药物剂型在治疗慢性或急性疼痛、治疗炎性病症和治疗抑郁症中的应用。
引言
我们先前已在专利申请WO 2008/014 822(Preparation of6-(1H-imidazo)-quinazoline and-quinoline derivatives as analgesics andanti-inflammatory agents)中报导了一组具有强效镇痛和抗炎活性的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物，已知它们是最佳药理学药剂，用于治疗：炎性病变如类风湿性关节炎和骨关节炎、呼吸道的炎性病症，皮肤病变如红斑狼疮、湿疹和银屑病，以及还用于治疗胃肠道的炎性病变如溃疡性结肠炎、克罗恩病和术后炎性并发症。
另外，借助于它们的高度镇痛作用，这些化合物可以用于治疗急性和慢性疼痛，如手术后和创伤后的疼痛、肌肉疼痛，包括纤维肌痛、神经性疼痛和与癌症有关的疼痛。
2008年6月20日的在先专利申请PCT/EP 2008/057 908(6-(1H-imidazo)-quinazoline and-quinoline derivatives，New MAO-Ainhibitors and Imidazoline receptor ligands)，针对相同组的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物，描述了显著的抗抑郁活性，当与上述镇痛活性结合时，其使这些产品具有有利的药理特征，因为在上述慢性病症中抑郁症是不可忽略的副作用。
在上述6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基喹唑啉衍生物中，6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，CR4056，证明被赋予显著的全面药理特征。
药物有效成分(API)的固态的物理化学特性在药品开发中具有根本的重要性，因为它们可以影响有效成分和相应药物剂型(配方，制剂)两者的生物利用度、稳定性和可加工性。
已知，在许多情况下，这种有效成分可以以固态以晶型和非晶型存在，以及，对于晶型，各种溶剂化物和多晶型物是可能的。
因此，多晶型现象包括物质以多于一种晶型结晶的能力，每种晶型的特征在于在晶格中分子的不同排列，而产生溶剂化物的能力包括在精确的位置和按照限定的化学计量在晶格中并入水或溶剂分子的可能性。
因此，在本文中，如在ICH Q6A(International Conference onHarmonisation，Topic Q6A，May 2000)中所描述的来理解多晶型现象，因而术语“API的晶型”在本文中是指作为多晶型物或溶剂化物的固态的特别形式。不同的多晶型物和溶剂化物可以具有不同的可溶性、不同的稳定性、不同的吸湿性和不同的机械性能，例如过滤性和流动性。
而溶解度特性对于药品的生物利用度可以是重要的，其它物理化学和机械特性在确定有效成分和药物剂型的稳定性和可加工性方面是重要的，因此可以显著影响产品的质量和成本。取决于治疗用途的类型、给予途径且还取决于剂型，可能必须对相同的有效成分赋予不同的物理化学特性，以便为它提供对于各种剂型要求的适当的适应性。
因此多晶型现象可以是为了满足这些要求的有利的机会。例如，在立即释放口服剂型或胃肠道外剂型的情况下，对于确定疗效或甚至使用这种给药途径的可能性来说，有效成分的可溶性可以是基本的。6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，CR4056，已显示出令人惊讶的结晶为包括溶剂化物和多晶型物的各种晶型的游离碱的能力，如果不适当地控制，其可以干扰有效成分的物理化学性能的一致性，从而产生上述问题。尤其是，按照在WO 2008/014 822和在PCT/EP 2008/057 908中报导的方法进行的产物的结晶可以产生多晶型物和溶剂化物的混合物。
口服给药的药品的吸收由下述两个基本因素确定：渗透性，即，扩散穿过胃肠壁的能力；以及可溶性，即，其溶解在胃肠液中的能力。
为了考虑到这两个因素，引入了药品的分类，称为BCS(Biopharmaceutical Classification System)(GL Amidon et al.，Pharm.Res.1995，12：413-419)。因为它被赋予良好的渗透性和低的可溶性，所以6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉属于BCS系统的II类(高渗透性、低可溶性)。对于这种类型的药品，在确定它们的吸收时可溶性是基本的。药用盐的制备通常代表用于增加微溶产物的可溶性的方式，并且，在产物赋予良好渗透性的情况下，是用于增加它们的生物利用度的适宜方式。
然而，并不总是可以获得赋予适宜性能如可溶性、稳定性和可加工性的盐。因为即使有机化合物的盐可以产生多晶型物和溶剂化物，偶尔有可能确定具有所述性能的盐或溶剂化物的适宜晶型，其将使得可以适用于制备满足所考虑需要的药物剂型。例如，在各种贮存条件下晶型的稳定性，其在有效成分和相应药物剂型的制造周期期间是必要的，是用来确保药品性能的质量、均匀性和一致性的基本条件。
此外，在制造周期期间，借助于晶型的吸湿性或低稳定性来避免使用特别已知的预防措施在大多数情况下可以大大减少制造成本。对于在制药专业的制造周期中通常使用的所有方法来说，晶型相对于机械应力的稳定性是重要的，例如，研磨，其是必要的以获得用于剂型(流动性)和溶解要求的适当的颗粒尺寸，混合，其是必要的以确保在配制产品中有效成分的均匀性，和压制，其是制备片剂所必需的。
晶型的识别和表征可以经常是非通常过程(Giron Danielle，Monitoringpolymorphism of drugs，an on-going challenge-part 2.AmericanPharmaceutical Review(2008)，11(3)，86-90)。许多互补性分析技术的使用，例如X射线衍射、热量测定法和振动光谱方法，使得在大多数情况下可以明确地识别和表征给定晶型。
热解重量分析法(TGA)，其经常与示差扫描量热法(DSC)结合，对于表明水合物或溶剂化物的存在是非常有用的。DSC还是这样的技术，其对于表明多晶型物和有关热性能来说经常是必要的。在振动光谱技术中，红外光谱(FT-IR)经常能够鉴定多晶型物，以及当这不可行时，则拉曼光谱可以提供所需信息。
在水合物和用于研究化合物的吸湿性的情况下，DVS(差示蒸气吸附)是一种重要技术。然而，选择用于表征晶型(不管是多晶型物还是溶剂化物)的方法是X射线光谱术。当进行粉末衍射实验(XRPD)时，在大多数情况下，这种相对简单的技术使得可以明确地确定晶型和相对结晶度(Harry G.Brittain，X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials，American Pharmaceutical Review 2002，5(1)，74-76)。
虽然在适当校准以后XRPD可以用来确定多晶型的纯度并具有很高的灵敏度(Stephen R.Byrn，Regulatory aspects of X-ray powder diffraction，American Pharmaceutical Review 2005，8(3)，55-59)，但在识别和表征多晶型物的方法过程中以其常规用途，这种技术能够检测其它晶型的存在，其灵敏度通常大约为5-10％。
鉴定和表征晶型的最好方式是单晶X射线衍射谱(SC-XR)。这使得可以鉴定单位晶格的类型和尺寸，表征晶型的类型，因此是用于定义多晶型物或溶剂化物的最适宜的方式，以及，如在盐的情况下，用于明确地阐明它们的化学计量和用于理解它们的性能。
尽管已取得相当大的技术进步的事实，但这种技术的主要限制仍然在于获得具有适宜尺寸和具有有限数目的缺陷的待分析晶型的可能性，这并不总是容易的或甚至是不可行的。
发明内容
本发明涉及作为游离碱和具有稳定和药用盐形式的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的固态。通过适当使用游离碱和其盐的各种晶型(如本文描述的)，不仅可以确保有效成分的物理化学性能的一致性，而且使其能够以各种形式如口服和胃肠道外形式来给药。
特别是，本发明涉及有效成分6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(I)，CR4056，的固态，以及更特别地是游离碱以及其药用盐和溶剂化物的晶型，还涉及用于制备这些多晶型物、盐和溶剂化物的方法，且涉及游离碱或其盐或相应溶剂化物的所述多晶型物和溶剂化物在制备药物剂型(配方，制剂)中的应用。本发明还涉及所述药物剂型用于药理治疗疼痛和炎性病症(病状)(先前通过这种化合物讨论的)的应用。
特别是，本发明的一个方面涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，作为非成盐碱，以及具有非溶剂化形式。
更特别地，此方面包括6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的基本上纯的多晶型，其可以再生地制备并且其被赋予生物利用度、稳定性和吸湿特性以及机械性能，以便能够用于制备适宜的药物剂型，就质量而言其可以满足现行法规(ICH Q10，Pharmaceutical Quality System，June 2008)。
在这里和在下文中，术语“基本上纯的晶型”是指通过XRPD表征的晶型，其包含至多仅微量的与其它晶型有关的信号。优选地，上述信号的存在小于或等于系统(XRPD)的检出限，因而，在本文描述的大多数情况下，术语“基本上纯的晶型”是指纯度不小于90％的晶型。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)的晶型(游离碱多晶型A)，由图1给出的X射线粉末衍射(XRPD)谱表征，并且包括表1中给出的主峰。
在这里和在下文中术语“主峰”是指相对强度＞5％的那些峰。本文描述的XRPD衍射图是通过用Cu Kα进行辐照并利用XPERT-PRO进行数据处理而获得。
更特别地，本文给出的粉末衍射谱利用X′Pert PRO衍射仪(PANalytical)和利用用于数据采集与处理的下述参数而获得：
阳极：Cu(类型：陶瓷衍射X射线管，Long Line Focus(长线聚焦)，PW3373/00Cu LFF)
焦点尺寸：12mm×0.4mm
聚焦质量：按照COCIR规范
Be窗口直径：14mm，Be窗口厚度：300μm
发生器设置：40mA，40KV
波长：
Kα1/Kα2比：0.50000
入射束路径半径(mm)：240.0
PW3050/60X’Pert PRO Standard Resolution Goniometer(标准分辨率测角仪)
测角仪半径：240.00mm(X’Pert PRO MPD系统)
聚焦距离-发散狭缝(Dist.Focus-diverg.Slit)：91.00mm
旋转：1°/s
起始位置：2θ°＝3.0084
终点位置：2θ°＝39.9834
步长：2θ°＝0.0170
步进扫描时间(Scan step time)(s)：12.9218
扫描类型：连续
PSD模式：扫描
PSD长度：2θ°＝2.12
偏移：2θ°＝0.000
发散狭缝大小：0.2393°
试样长度：10.00mm
面衍射平面150mm
滤光片：Nickel(镍)(0.020mm)
检测器名称：X′Celerator
类型：RTMS检测器
PHD-低水平(％)：39.5
PHD-高水平(％)：80.0
模式：扫描
工作长度(°)：2.122
以相同方式，获得在本发明中描述的所有其它衍射图。
表1
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 10.02 | 29.8 |
| 10.21 | 35.0 |
| 11.48 | 14.4 |
| 15.40 | 100 |
| 16.65 | 37.3 |
| 20.07 | 8.53 |
| 21.48 | 31.7 |
| 21.58 | 33.9 |
| 22.06 | 18.38 |
| 23.27 | 5.74 |
| 24.62 | 75.62 |
| 26.78 | 24.29 |
| 29.20 | 24.36 |
| 29.84 | 6.61 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型A)还通过图2所示的示差扫描量热法(DSC)加以表征，其表明对应于开始于约180℃的熔化的吸热事件。
以10°/分钟的扫描速率，获得本文报导的所有DSC谱图。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型A)，也通过图3所示的FT-IR光谱(ATR)，(FT-IR/ATR：傅立叶变换红外光谱，衰减全反射模式)加以表征，其显示在3086、1587、1155、1169、1185、851和836cm-1处的特征吸收。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)的晶型(游离碱多晶型A)是这种产物的热力学更稳定的形式，通过比较晶型A的DSC谱图(图2)和相应的多晶型D和E的DSC谱图(关于图5和8)，这是明显的。注意到，晶型A的特征在于更高的熔点(约180℃)，而其它两种晶型在更低温度(分别在约160和约162℃)下熔化；另外，根据DSC谱图，注意到，其它晶型的熔化热均低于晶型A的熔化热，并且晶型D和E均再结晶成晶型A。通过在实施例21和26中报导的实验，还证实了晶型A相对于晶型D和E的更大的稳定性。另外，在实施例3中的实验清楚地表明，可以将晶型的混合物转化成更稳定的晶型A。
在口服药品的开发中，为优化有效成分的效能和可加工性能，适当晶型的选择通常是基本的。
晶型A，虽然在中性pH下特点不在于最佳可溶性，但是显示在胃液pH下可接受的可溶性(实施例7)和可接受的生物利用度(实施例8)。因为多晶型A是热力学更稳定的一种多晶型，所以它被赋予更高的化学稳定性和相对于转换成其它晶型的更高的稳定性。另外，这种多晶型相对于机械应力是特别稳定的(实施例6)，不会转化成其它晶型或形成非晶态材料，其经常会损害产品的流动性和吸湿性能，这在配制工艺过程中是有害的。因此，晶型A特别要求用于制备6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的药物剂型如立即释放片剂和胶囊剂。
在口服药品的开发中，绝对必要的是，以明确和一致的晶型给予有效成分(ICH，Q6A：Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drugsubstances and New Drug products，May 2000)以便确保生物利用度、物理化学和机械性能如流动性和密度的一致性，以及还确保有效成分的稳定性以便因此而确保药品的性能。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉已显示出令人惊讶的倾向：当不按照适当和规定的程序进行结晶过程时，会结晶为多晶型和水合物形式的混合物，从而产生这样的有效成分，其特点在于，性能随多晶型物和水合物的组成不同而不同。这与上述讨论的是大不相同的，并且在药品的制备中可以导致可加工性和一致性的相当多的问题。
如在实施例1、2和3中描述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的结晶使得可以获得高纯度和一致性的晶型A。另外，由于它的热稳定性，用于干燥这种产物的过程需要较少的预防措施，因而与所描述的其它晶型相比更容易和更便宜。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)的晶型(游离碱多晶型D)的特点在于图4所示的XRPD谱并包括表2中所列的主峰。
表2
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 4.18 | 5.0 |
| 5.41 | 37.14 |
| 8.25 | 6.13 |
| 10.83 | 60.0 |
| 14.15 | 7.12 |
| 16.01 | 12.20 |
| 16.44 | 84.42 |
| 16.54 | 100 |
| 16.98 | 30.11 |
| 20.39 | 80.43 |
| 23.24 | 40.81 |
| 25.01 | 30.0 |
| 26.40 | 78.64 |
| 30.26 | 16.87 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型D)的特点还在于图5所示的DSC谱图，其显示对应于开始于约160℃的熔化的吸热事件、对应于晶型A的结晶的放热事件、对应于开始于约180℃的晶型A的熔化的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型D)的特点还在于图6所示的FT-IR光谱(ATR)，其显示在3096、1579、1586、1556和1247cm-1处的特征吸收。
在不是强酸性的pH下，晶型A并不显示良好的可溶性。在一些情况下，药品的吸收必需在pH为中性或碱性的肠道中进行。肠溶剂型经常用来这样做。在一些情况下，可以通过有效成分的无定形化和无定形产物分散在适宜的赋形剂中来增加微溶有效成分的可溶性，其中上述赋形剂并不增加润湿性并且其具有分散和崩解作用。通过用赋形剂研磨有效成分来进行这种无定形化的过程是特别有利的。考虑到它的稳定性特性，在6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉晶型中，多晶型D是最好适合于这种类型用途的一种多晶型物。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)的晶型，(游离碱多晶型E)的特点在于图7所示的XRPD谱并且包括表3所列的主峰。
表3
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 4.18 | 12.87 |
| 8.28 | 59.59 |
| 10.97 | 13.69 |
| 11.90 | 15.24 |
| 13.11 | 11.49 |
| 14.50 | 91.14 |
| 16.04 | 100 |
| 17.69 | 43.42 |
| 19.42 | 20.59 |
| 20.77 | 38.83 |
| 22.84 | 7.75 |
| 23.87 | 9.03 |
| 24.92 | 5.94 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型E)的特点还在于图8所示的DSC谱图，其显示对应于开始于约162℃的熔化的吸热事件、对应于晶型A的结晶的放热事件、以及对应于开始于约181℃的晶型A的熔化的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的这种晶型(游离碱多晶型E)的特点还在于图9所示的FT-IR光谱(ATR)，其显示在3122、1577、1338、1174、1146、1071和1057cm-1处的特征吸收。
在不是强酸性的pH下，晶型A并不显示良好的可溶性。在一些情况下，必需在pH为中性或碱性的肠道中进行药品的吸收。在非酸性pH下晶型E赋予可溶性，其是晶型A的两倍，比晶型D更稳定，因而是用于6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的药物剂型(肠溶胶囊剂)的最佳候选物。
另外，由于它的更低的结晶性和可塑性，晶型E可以用于制备缓释药物剂型，并且如针对晶型D所描述的，在药物剂型的制备中，其中通过用赋形剂研磨，获得有效成分的无定形化和无定形产物的分散体。
按照在实施例25中给出的方法，可以一致地获得高产率的多晶型E。
在其另一个方面，本发明涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型物，作为非成盐碱以及具有溶剂化形式。更特别地，这方面包括6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉水合物的基本上纯的多晶型，其可以以可重现方式制备并且其赋予生物利用度、稳定性和吸湿特性以及机械性能，以致它们可以用于制备如上所述适宜的药物剂型。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4.H2O)的晶型(游离碱晶型B)的特点在于图10所示的XRPD谱并包括表4所列的主峰。
表4
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 6.01 | 100 |
| 6.10 | 88.93 |
| 11.84 | 24.41 |
| 14.54 | 9.53 |
| 17.31 | 12.74 |
| 19.17 | 22.68 |
| 21.46 | 11.95 |
| 25.84 | 14.22 |
| 26.89 | 7.36 |
| 27.89 | 7.89 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物的这种晶型(游离碱晶型B)的特点还在于图11所示的DSC谱图，其显示对应于在约40-100℃范围内的去溶剂化的吸热事件、对应于开始于约156℃的熔化的吸热事件、对应于晶型A的结晶的放热事件、以及对应于开始于约178℃的晶型A的熔化的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物的这种晶型(游离碱晶型B)的特点还在于图12所示的FT-IR光谱(ATR)，其显示在1327、1310、1174、1146、1103、901和878cm-1处的特征吸收。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4.H2O)的晶型(游离碱晶型C)的特点在于图13所示的XRPD谱并包括表5所列的主峰。
表5
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 7.75 | 100 |
| 11.87 | 19.4 |
| 14.21 | 25.46 |
| 17.14 | 32.23 |
| 19.24 | 12.77 |
| 20.08 | 6.48 |
| 25.23 | 10.71 |
| 25.68 | 26.06 |
| 27.61 | 8.24 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物的这种晶型(游离碱晶型C)的特点还在于图14所示的DSC谱图，其显示对应于在约30-80℃范围内的去溶剂化的吸热事件、对应于开始于约163℃的熔化的吸热事件、对应于晶型A的结晶的放热事件、以及对应于开始于约179℃的晶型A的熔化的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物的这种晶型(游离碱晶型C)的特点还在于图15所示的FT-IR光谱(ATR)，其显示在1566、1520、1323、1175、1146和1110cm-1处的特征吸收。
虽然，出于稳定性的原因，通常优选不开发有效成分的水合形式(水合式，hydrated form)，但在6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的情况下，水合形式以及尤其是晶型C在环境条件下已显示出令人惊讶的稳定性并且按照分别在实施例10至14中给出的方法可以以最佳产率和杂质加以制备。
虽然特点在于类似于6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型的可溶性，但水合形式的润湿性大于多晶型物的润湿性，因而这些水合形式可用于制备这样的药物剂型，其并不涉及使用易于增加有效成分的润湿性的赋形剂。另外，因为用水处理6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型物会产生这些水合形式，所以它们可用于涉及使用水在造粒过程中或在其它操作中的所有制药工艺。
在图16中比较了针对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉所报导的各种晶型包括多晶型物、水合物并涉及非成盐碱的XRPD谱。推测，甚至在这种情况下，XRPD方法本身足以确定这些晶型，因为它们总是最强峰并且各种晶型很好分开，其也是适宜纯度的保证，如从个别晶型的XRPD谱可以发现的。
本发明的另一个方面涉及6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型(无水或溶剂化形式)，其可以通过借助于有机酸或无机酸的成盐作用来获得。更特别地，这方面包括6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的盐的基本上纯的晶型，其可以以可重现方式制备并且其赋予一致的生物利用度、稳定性和吸湿特性以及机械性能，以致它们可以用于制备如上所述适宜的药物剂型。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物(C17H12N4.2HCl.H2O)的晶型(二盐酸盐晶型A)的特点在于图17所示的XRPD谱并且包括表6所列的主峰。
表6
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 6.63 | 100 |
| 11.31 | 25.0 |
| 12.55 | 11.0 |
| 14.37 | 55.4 |
| 16.88 | 5.9 |
| 19.29 | 28.13 |
| 19.73 | 18.32 |
| 23.09 | 85.31 |
| 23.82 | 11.59 |
| 25.02 | 56.61 |
| 26.34 | 76.96 |
| 26.81 | 93.83 |
| 27.65 | 15.34 |
| 28.55 | 12.13 |
| 29.88 | 19.0 |
| 30.80 | 13.35 |
| 31.44 | 15.87 |
| 33.0 | 19.98 |
| 34.12 | 7.54 |
| 37.8 | 7.78 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物的这种晶型(盐酸盐晶型A)的特点还在于图18所示的DSC谱图，其显示开始于约144℃的吸热事件和开始于约226℃的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物的这种晶型(盐酸盐晶型A)的特点还在于图19所示的FT-IR光谱(ATR)。
在确定赋予良好渗透性的药品如6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的吸收时，可溶性是基本因素。尽管该碱已表明可接受的生物利用度的事实，但微溶性产生用于增加它的生物利用度的良好裕度。通常，盐的形成是用于此目的，但弱碱如6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的盐经常是不稳定的、吸湿的并具有较差的机械性能。不同于一盐酸盐，其被发现是吸湿的，从而产生分离问题，6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物被证明是非吸湿的(实施例32)，在适宜贮存和干燥条件下是热稳定的(实施例30)，相对于机械应力是稳定的(实施例31)以及高度可溶的和可生物利用的(实施例33和34)。
因此这种盐适用于制备具有片剂和胶囊剂形式的立即释放药物剂型。另外，这种盐适用于有效成分的药物剂型如糖浆剂和胃肠道外剂型，其中必需确保有效成分的高可溶性。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐(C17H12N4·HCl)的晶型(盐酸盐晶型B)的特点在于图20所示的XRPD谱并且包括表7所列的主峰。
表7
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 4.72 | 16.90 |
| 9.36 | 17.64 |
| 10.37 | 45.43 |
| 14.69 | 100 |
| 18.34 | 9.33 |
| 20.76 | 30.54 |
| 21.87 | 7.18 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一盐酸盐的这种晶型(盐酸盐晶型B)的特点还在于在约240℃下在分解情况下的熔化。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐(C17H12N4·0.5C4H6O4)的晶型(琥珀酸盐晶型A)的特点在于具有以下晶胞参数(cell parameter)的单斜晶系：
α：90°、β＝93.280°(8)、γ＝90°、
空间群P21/c，并具有图21所示的XRPD谱并包括表8所列的主峰。经由SC-XR获得的这种晶型的三维结构示于图21a中，并在图21b中给出在基于所获得的结构计算的粉末衍射图和实验XRPD之间的比较。
表8
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 5.47 | 17.06 |
| 10.83 | 20.3 |
| 11.07 | 6.73 |
| 15.89 | 100 |
| 20.12 | 6.75 |
| 22.03 | 20.57 |
| 24.39 | 26.52 |
| 26.20 | 22.82 |
| 27.25 | 11.97 |
| 27.79 | 9.62 |
| 28.22 | 9.24 |
| 32.39 | 5.0 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型A)的特点还在于图22所示的DSC谱图，其显示开始于约150C的吸热事件、和对应于开始于约183℃的熔化的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型A)的特点还在于图23所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐(C17H12N4·C4H6O4)的晶型(琥珀酸盐晶型B)的特点在于图24所示的XRPD谱并且包括表9所列的主峰。
表9
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 5.05 | 51.45 |
| 5.23 | 75.59 |
| 10.10 | 34.36 |
| 10.26 | 45.36 |
| 11.26 | 7.86 |
| 17.10 | 100 |
| 17.61 | 8.31 |
| 22.03 | 22.41 |
| 24.27 | 16.46 |
| 24.94 | 6.81 |
| 25.66 | 20.75 |
| 27.20 | 7.83 |
| 28.36 | 8.22 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型B)的特点还在于图25所示的DSC谱图，其显示开始于约108℃的吸热事件、和对应于开始于约181℃的熔化的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型B)的特点还在于图26所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型(琥珀酸盐晶型C)的特点在于图27所示的XRPD谱并且包括表10所列的主峰。
表10
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 5.15 | 100 |
| 5.24 | 60.74 |
| 10.27 | 64.65 |
| 11.17 | 12.39 |
| 16.57 | 69.02 |
| 22.06 | 34.94 |
| 25.06 | 50.72 |
| 25.55 | 21.68 |
| 27.11 | 9.09 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型C)的特点还在于图28所示的DSC谱图，其显示开始于约119℃的吸热事件、和对应于开始于约184℃的熔化的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的这种晶型(琥珀酸盐晶型C)的特点还在于图29所示的FT-IR光谱(ATR)。
虽然盐6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐，尤其是晶型A，并不过量地可溶，但它比相应的碱更可溶，并且特点还在于甚至在更加苛刻(极端，drastic)的条件下由于没有吸湿性的良好的机械稳定性。因此，具有其晶型A的这种盐可用于制备这样的药物剂型，其涉及特殊的机械应力或过度暴露于水分。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐二水合物(C17H12N4·C4H6O6·2H2O)的晶型(酒石酸盐晶型A)的特点在于图31所示的XRPD谱并且包括表11所列的主峰。
表11
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 3.53 | 46.04 |
| 6.94 | 12.81 |
| 7.25 | 11.60 |
| 9.81 | 9.39 |
| 10.52 | 13.32 |
| 14.97 | 17.18 |
| 15.94 | 19.56 |
| 16.63 | 100 |
| 19.59 | 31.14 |
| 20.39 | 30.03 |
| 21.02 | 18.00 |
| 23.19 | 9.05 |
| 24.92 | 17.28 |
| 25.54 | 33.40 |
| 26.37 | 33.21 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐二水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型A)的特点还在于图32所示的DSC谱图，其显示在约60-95℃范围内的吸热事件，对应于开始于约103℃的结晶的放热事件，以及对应于开始于约190℃在分解情况下的熔化的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐二水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型A)的特点还在于图33所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐四水合物(C17H12N4·C4H6O6·4H2O)的晶型(酒石酸盐晶型B)的特点在于图35所示的XRPD谱并且包括表12所列的主峰。
表12
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 3.57 | 36.66 |
| 6.93 | 14.67 |
| 10.52 | 12.01 |
| 12.57 | 5.88 |
| 14.08 | 6.93 |
| 16.62 | 100 |
| 20.43 | 27.21 |
| 20.74 | 16.80 |
| 23.92 | 7.62 |
| 24.96 | 18.25 |
| 25.53 | 30.53 |
| 26.36 | 33.88 |
| 28.10 | 10.48 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐四水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型B)的特点还在于图36所示的DSC谱图，其显示在约36-100℃范围内的吸热事件，其中丢失4个H2O分子，对应于峰在约114℃处的结晶的放热事件，以及对应于开始于约187℃在分解情况下的熔化的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐四水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型B)的特点还在于图37所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐一水合物(C17H12N4·C4H6O6·H2O)的晶型(酒石酸盐晶型C)的特点在于图38所示的XRPD谱并且包括表13所列的主峰。
表13
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 3.12 | 45.38 |
| 7.24 | 12.72 |
| 10.01 | 6.12 |
| 11.21 | 11.48 |
| 16.28 | 9.33 |
| 17.40 | 100 |
| 18.65 | 12.30 |
| 19.33 | 11.20 |
| 21.13 | 29.16 |
| 23.83 | 9.62 |
| 25.0 | 10.40 |
| 26.61 | 24.54 |
| 27.08 | 25.70 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐一水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型C)的特点还在于图39所示的DSC谱图，其显示开始于约42℃的吸热事件，在约130℃处的放热事件，以及开始于约180℃的第二吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐一水合物的这种晶型(酒石酸盐晶型C)的特点还在于图40所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐(C17H12N4·C4H6O6)的晶型(酒石酸盐晶型D)的特点在于图41所示的XRPD谱并且包括表14所列的主峰。
表14
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 9.60 | 32.56 |
| 9.98 | 54.23 |
| 11.47 | 9.46 |
| 12.44 | 13.89 |
| 17.37 | 33.24 |
| 18.75 | 50.07 |
| 18.99 | 33.90 |
| 19.21 | 100 |
| 19.56 | 30.16 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的这种晶型，晶型D的特点还在于图42所示的DSC谱图，其显示对应于开始于约189℃在分解情况下的熔化的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的这种晶型，晶型D的特点还在于图43所示的FT-IR光谱(ATR)。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉酒石酸盐一水合物的盐(晶型A)不是吸湿的(实施例45)，相对于机械应力是稳定的(实施例44)，以及具有良好的可溶性(实施例46)和最佳的生物利用度(实施例47)。这种盐不仅可以用于口服剂型如胶囊剂和片剂，因为它具有适宜的可溶性、稳定性和可加工性，而且，由于它的良好的可溶性，它还可以用于胃肠道外剂型，因为它的溶液、甚至高浓溶液的pH，比相应盐酸盐或二盐酸盐是更加生理相容的。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐(C17H12N4·0.5C4H4O4)的晶型(富马酸盐晶型A)的特点在于具有以下晶胞参数的单斜晶系：
α：90°、β＝106.842°(8)、γ＝90°、
空间群P21/c，并具有图44所示的XRPD谱并且包括表15所列的主峰。
表15
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 15.22 | 100 |
| 16.85 | 13.05 |
| 17.54 | 11.14 |
| 17.96 | 22.50 |
| 22.64 | 6.11 |
| 25.90 | 44.92 |
| 26.72 | 6.34 |
经由SC-XR获得的这种晶型的三维结构示于图44a中，并且基于所获得的结构所计算的粉末衍射图与实验XRPD之间的比较示于图44b中。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐的这种晶型(富马酸盐晶型A)的特点还在于图45所示的DSC谱图，其显示开始于约190℃的吸热事件，开始于约209℃的第二吸热事件，和开始于约240℃的第三吸热事件(对应于这些事件的失重对应于马来酸酐的丢失，TGA-FT-IR)。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐的这种晶型(富马酸盐晶型A)的特点还在于图46所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(C17H12N4·C4H4O4)的晶型(马来酸盐晶型A)的特点在于具有以下晶胞参数的三斜晶系：
α：90.517°(4)、β＝101.969°(5)、γ＝99.132°(4)、
空间群P-1，并具有图47所示的XRPD谱和包括表16所列的主峰。经由SC-XR获得的这种晶型的三维结构示于图47a中，以及在基于获得的结构所计算的粉末衍射图与实验XRPD之间的比较示于图47b中。
表16
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 8.77 | 7.48 |
| 9.31 | 5.48 |
| 12.05 | 10.50 |
| 12.38 | 19.38 |
| 12.75 | 13.37 |
| 15.89 | 61.96 |
| 18.49 | 6.18 |
| 20.05 | 19.84 |
| 25.91 | 100 |
| 27.29 | 57.48 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的这种晶型(马来酸盐晶型A)的特点还在于图48所示的DSC谱图，其显示开始于约156℃的吸热事件，和开始于约243℃的第二吸热事件(对应于这些事件的失重对应于马来酸酐的丢失，TGA-FT-IR)。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的这种晶型(马来酸盐晶型A)的特点还在于图49所示的FT-IR光谱(ATR)。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(C17H12N4·C4H4O4·1/2H2O)的晶型(马来酸盐晶型B)的特点在于图50所示的XRPD谱并且包括表17所列的主峰。
表17
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 8.77 | 7.48 |
| 9.31 | 5.48 |
| 12.05 | 10.50 |
| 12.38 | 19.38 |
| 12.75 | 13.37 |
| 15.89 | 61.96 |
| 18.49 | 6.18 |
| 20.05 | 19.84 |
| 25.91 | 100 |
| 27.29 | 57.48 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐半水合物的这种晶型(马来酸盐晶型B)的特点还在于图51所示的DSC谱图，其显示具有在约83℃处的峰的吸热事件，开始于约153℃的吸热事件，以及开始于约228℃的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐半水合物的这种晶型(马来酸盐晶型B)的特点还在于图52所示的FT-IR光谱(ATR)。
在针对这种产物所获得的稳定性盐中，6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的马来酸盐以及特别是它的晶型A，是这样的一种盐，其虽然未被赋予过多的可溶性(实施例58)，但显示最好的生物利用度(实施例59)。此外，发现6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐晶型A是完全非吸湿的(实施例57)并且相对于机械应力是相对稳定的(实施例56)。因此，这种晶型对于制备立即释放的口服药物剂型如片剂和胶囊剂来说是非常有用的，因为它具有适宜的可溶性、稳定性和可加工特性。另外，由于它的良好的可溶性，它还可以用于注射剂型，因为它的溶液、甚至高浓溶液的pH在生理上比相应盐酸盐或二盐酸盐是更加相容的。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐(C17H12N4·H2PO4)的晶型(磷酸盐晶型A)的特点在于图53所示的XRPD谱并且包括表18所列的主峰。
表18
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 4.40 | 59.84 |
| 9.96 | 10.52 |
| 10.82 | 7.62 |
| 13.18 | 25.36 |
| 16.43 | 100 |
| 19.98 | 15.26 |
| 20.42 | 18.82 |
| 26.22 | 9.00 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐的这种晶型(磷酸盐晶型A)的特点还在于242-246℃的熔点。
-6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐(C17H12N4·C2H2O4)的晶型(草酸盐晶型A)的特点在于图54所示的XRPD谱并且包括表19所列的主峰。
表19
| 衍射角(2θ°) | 相对强度(％) |
| 4.26 | 39.40 |
| 8.50 | 11.09 |
| 9.91 | 10.85 |
| 16.45 | 100 |
| 16.60 | 68.72 |
| 19.27 | 13.10 |
| 24.90 | 32.66 |
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐的这种晶型(草酸盐晶型A)的特点还在于图55所示的DSC谱图，其显示开始于约229℃的吸热事件。
6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐的这种晶型(草酸盐晶型A)的特点还在于图56所示的FT-IR光谱(ATR)。
下文给出本发明的化合物的制备的典型实施例以及它们的性能的确定。
实施例1：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，(C17H12N4)，多晶型A的制备(方法A)
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(2.7g)悬浮在乙腈(300mL)中，加热悬浮液至回流，当热的时侯过滤混合物，冷却滤液至40℃，在低真空(gentle vacuum)下馏出约一半溶剂，然后慢慢加入乙酸乙酯(150mL)。使混合物冷却至室温，在此温度下对它进行搅拌3小时，在50℃、25mmHg下过滤和干燥6小时。获得2.1g(78％)赭黄色产物，KF＜0.5％，XRPD：多晶型A。m.p.：180.4℃(DSC)，TGA：在40-180℃范围内没有观测到失重。针对C17H12N4计算：C 74.98、H 4.44、N 20.57；发现：C 74.82、H 4.41、N 20.68。1H NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.39-8.63(m，5H)，8.23(d，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.23(s，1H)。多晶型A可以类似地获自二甲基甲酰胺(DMF)/乙酸乙酯、DMF/丙酮、DMF/丁酮(甲乙酮)、二氯甲烷(DCM)/乙酸乙酯或DCM/丙酮。
实施例2：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，(C17H12N4)，多晶型A的制备(方法B)
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(236g)溶解于250mL回流甲醇中，过滤热溶液，并在40°-50℃下在搅拌下将其加入到1.5L丙酮中，在30°-40℃下在低真空下浓缩获得的悬浮液至约它的体积的一半，然后在此温度下使其冷却至室温并搅拌过夜。过滤混合物，用丙酮洗涤产物，并在50℃、25mmHg下干燥12小时。获得208g(88％)赭黄色产物，KF＜0.5％，XRPD：多晶型A。多晶型A可以类似地获自甲醇/乙酸乙酯。
实施例3：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，(C17H12N4)，多晶型A的制备(通过将其它晶型转化成晶型A)
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(2，6g)溶解于250mL回流DCM中，过滤热溶液，并在40°-50℃下在搅拌下将其加入到1.5L丙酮中，在30°-40℃下在低真空下浓缩获得的悬浮液至约它的体积的一半，然后冷却至+5℃并在此温度下搅拌1小时。过滤混合物并用丙酮洗涤产物，然后在40℃、20mmHg下干燥8小时。获得2.08g(80％)赭黄色产物，XRPD：多晶型A+C的混合物。在室温下，将如此获得的混合物悬浮在100mL乙酸乙酯中并在此温度下搅拌3天，过滤并在40℃、20mmHg下干燥8小时。获得1.73g(83％)赭黄色产物，KF＜0.5％，XRPD：多晶型A。以类似于所描述的方式，通过在以下溶剂之一中搅拌悬浮液可以将晶型A、B、C、D、E的二元或三元混合物转化成多晶型A：乙腈、叔丁基甲醚(TBME)、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、己烷。以悬浮液搅拌(在悬浮液中的搅拌)还必须持续7天，其取决于所使用的溶剂和取决于待转化的多晶型的混合物的组成。
实施例4：晶型A在悬浮液中的稳定性
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉多晶型A(150mg)悬浮在5mL溶剂中并在25±5℃下搅拌7天，然后过滤，接着对滤液进行XRPD分析。
研究发现，当在以下溶剂：DCM、丙醇、乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、己烷中、在室温下以悬浮液(在悬浮液中)搅拌时晶型A是稳定的。
实施例5：热稳定性
当加热时，证明了多晶型A在40℃、RH 85％下至少5天是稳定的，并且当在90℃下加热至少12小时时多晶型A也是稳定的；事实上在任何情况下没有发现形成其它晶型(XRPD)和没有和多晶型A无关的峰。
实施例6：晶型A相对于机械应力(研磨)的稳定性
借助于Retsch MM 200研磨机，在50Hz下，使6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型A经受研磨5分钟，然后通过XRPD，分析如此获得的产物。获得晶型A的衍射图，而没有其它晶型的任何污染，并且在研磨期间，没有检测到非晶态材料的明显形成。
实施例7：晶型A的可溶性
在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(8mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型A的样品(150mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度小于0.1mg/mL(0.02-0.06mg/mL)。在37℃下，在pH为2的磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型A(250mg)的样品24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为1.8mg/mL。
实施例8：多晶型A的生物利用度
用大鼠在5、15、30、60、120、240、360、480和720分钟的时间收集血液样品，通过比较口服给药(10mg/Kg，羟丙甲纤维素0.5％，吐温800.4％，苯甲醇0.9％，氯化钠0.9％，在蒸馏水中)和静脉给药(5mg/kg，DMSO/吐温80/0.9％NaCl 10∶10∶80)，来评价6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型A的药代动力学。通过HPLC-MS来分析样品以确定6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的含量，其中使用二苯羟胺盐酸盐作为内部标准。测得的药代动力学参数总结在下文：注意到，尽管所考虑的多晶型具有低可溶性，但生物利用度(F％)是完全可以接受的。
实施例9：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4·H2O)，晶型B的制备(方法A)
将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在4mL异丙醇中，在70℃下加热悬浮液几分钟，然后过滤并在室温下静置以缓慢地蒸发。分析获得的晶体。XRPD：晶型B。TGA：失重：6.8％(C17H12N4·H2O的理论值：6.2％)，TGA-IR，按照释放蒸气的H2O的谱。晶型B可以类似地获自正丙醇和获自乙醇。
实施例10：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4·H2O)，晶型B的制备(方法B)
将2.5g的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在200mL异丙醇中，在回流和搅拌下加热悬浮液30分钟，然后当热的时侯过滤混合物，在75℃和低真空下蒸发溶剂下降至约50-80mL的体积，然后在+5℃和温和搅拌下冷却获得的混合物约2小时。过滤出获得的固体，用冷异丙醇洗涤并在40℃、20mmHg下干燥12小时。获得2.2g(88％)赭黄色产物，XRPD：晶型B。KF：6.5％，针对C17H12N4·H2O计算：C 70.33、H 4.86、N 19.30；发现C 70.22、H 4.91、N 19.25。1H NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.39-8.63(m，5H)，8.23(d，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.23(s，1H)；晶型B可以类似地由正丙醇、丁醇、叔丁醇制备。
实施例11：热稳定性
在40℃、RH 85％下加热晶型B持续7天：注意到在XRPD谱中出现晶型E的信号。在可变温度实验中(VT-XRPD)，当加热到40℃至180℃之间时，在达到180℃的温度以前，显示出晶型B转换成晶型E。发生这种转化而没有通过熔化，但在40-80℃范围内它已经是非常显著并在120-130℃下已经近乎完成。在冷却至室温以后，如此形成的多晶型E是稳定的。
实施例12：晶型B的可溶性
在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，晶型B的样品(50mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为约0.1mg/mL(0.08-0.12mg/mL)。
实施例13：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4·H2O)，晶型C的制备(方法A)
将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在2mL甲醇中，在回流下加热悬浮液几分钟，然后过滤，并在室温下静置以缓慢地蒸发。分析获得的晶体。XRPD：晶型C。TGA：失重：6.32％(C17H12N4·H2O的理论值：6.2％)，TGA-IR与释放蒸气的H2O的红外光谱一致。
实施例14：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4·H2O)，晶型C的制备(方法B)
将1.5g的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在15mL甲醇中，在回流下加热悬浮液5分钟，然后过滤并在搅拌下冷却至0℃，在搅拌下添加10mL叔丁基甲醚，在0℃下继续搅拌5分钟，然后过滤出产物并在40℃、20mmHg下干燥12小时。获得黄色晶体形式的1g(68％)产物。分析获得的晶体。XRPD：晶型C。KF：6.4％，对C17H12N4·H2O计算：C 70.33、H 4.86、N 19.30；发现C 70.29、H 4.88、N 19.31。1H NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.39-8.63(m，5H)，8.23(d，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.23(s，1H)；以类似方式使用乙醚或四氢呋喃作为抗溶剂(anti-solvent)，获得晶型C。
实施例15：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉一水合物(C17H12N4·H20)，晶型C的制备(方法C)
将3g的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在80mL乙醇中，在回流下加热悬浮液10分钟，然后当热的时侯过滤，在室温下并在搅拌下将获得的溶液加入到80mL水中，继续搅拌另外的5分钟，然后过滤混合物并20℃、10mmHg下干燥12小时。以黄色粉末形式获得2.3g(75％)产物。分析获得的晶体。XRPD：晶型C。通过从甲醇/H2O中沉淀出产物，类似地获得晶型C。
实施例16：晶型C在悬浮液中的稳定性
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉多晶型C(150mg)悬浮在5mL溶剂中并在25±5℃下搅拌7天，然后过滤，接着对滤液进行XRPD分析，根据谱的一致性，其揭示了稳定性。当在室温下在H2O中以悬浮液搅拌时，晶型C是稳定的，而在以下溶剂：乙醚、二甲基叔丁基醚、DCM、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中，它被转化成晶型A。当在搅拌下在25±5℃下悬浮在H2O中7天时，晶型A、B、D和E被转化成晶型C。
实施例17：热稳定性
在40℃、RH 85％下加热晶型C持续5天，并且在这些条件下晶型C是稳定的，因为没有注意到在XRPD谱中出现其它信号。在90℃下加热3小时的晶型C显示完全转化成晶型E(XRPD)。在冷却至室温以后，如此形成的多晶型E是稳定的。
实施例18：晶型C的可溶性
在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，晶型C的样品(30mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为约0.1mg/mL(0.06-0.10mg/mL)。
实施例19：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)，多晶型D的制备(方法A)
将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在15mL叔丁基甲醚中，在回流下加热悬浮液几分钟，然后过滤，并在室温下静置以缓慢地蒸发。分析获得的晶体：XRPD：多晶型D，TGA：在40-180℃的范围内没有观测到失重。
实施例20：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)，多晶型D的制备(方法B)
将1.2g的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在150mL乙酸异丙酯中，在回流和搅拌下加热悬浮液30分钟，然后当热的时侯过滤，并在70℃和低真空下浓缩。当体积为约50mL时，停止蒸馏并在70-60℃下搅拌混合物另外的5分钟，然后过滤并在40℃、20mmHg下干燥6小时。以淡黄色晶体的形式获得560mg(47％)产物。分析获得的晶体。XRPD：多晶型D。1H NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.39-8.63(m，5H)，8.23(d，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.23(s，1H)；通过以类似方式进行操作，但冷却至+5℃并在此温度下过滤，获得多晶型D和晶型C的混合物。悬浮在干乙醚中并在室温下搅拌6天的晶型的这种混合物转化成纯多晶型D。通过如上所述的操作，经约两小时冷却至室温并在室温下过滤，也获得纯晶型D。还通过如上所述的操作但使用丁酮(MEK)作为溶剂来获得纯晶型D。
实施例21：热稳定性
在40℃、RH 85％下加热晶型D持续7天，并且在这些条件下晶型D是稳定的，因为在XRPD谱中未注意到其它信号的出现。在90℃下加热3小时的晶型D被证明是稳定的(XRPD)。在进一步加热至160℃以后，晶型D熔化并重结晶成晶型A(XRPD)。
实施例22：晶型D的可溶性
在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(2mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，晶型D的样品(50mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为约0.1mg/mL(0.04-0.06mg/mL)。
实施例23：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(C17H12N4)，多晶型E的制备(方法A)
将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在6mL对二甲苯中，在回流下加热悬浮液几分钟，然后过滤，并在室温下静置以缓慢地蒸发。分析获得的晶体。XRPD：多晶型E。TGA：在40-180℃的范围内未观测到失重。
实施例24：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型E的制备(方法B)
将250mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在20mL的DCM中，在回流下加热悬浮液几分钟，然后过滤，并允许在室温下在低真空下缓慢蒸发。分析获得的晶体。XRPD：多晶型E。
实施例25：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，多晶型E的制备(方法C)
将1.5g的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉悬浮在15mL甲醇中，在回流下加热悬浮液5分钟，然后当热的时侯过滤，并在搅拌下缓慢加入到150mL的加热至120℃的对二甲苯中，然后使得可以蒸发掉甲醇，在搅拌下将混合物冷却至50-60℃，通过施加低真空，将体积减小至约100mL，缓慢搅拌获得的混合物另外的30分钟，然后过滤，用二甲苯洗涤并在60℃、10mmHg下干燥24小时。以黄色晶体的形式，获得1.4g(98％)的产物。分析获得的晶体，XRPD：多晶型E。1H NMR(DMSO-d6)9.72(s，1H)，8.39-8.63(m，5H)，8.23(d，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.23(s，1H)。通过以类似的方式进行操作，但使用甲苯和对二甲苯，获得多晶型A+E的混合物。
实施例26：热稳定性
在40℃、RH 85％下加热7天的晶型E在这些条件下是稳定的，因为未注意到出现其它信号(XRPD)。在90℃下加热3小时的晶型E被证明是稳定的(XRPD)。在进一步加热至162-165℃以后，晶型E熔化并重结晶成晶型A(XRPD)。
实施例27：晶型E的可溶性
在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(3mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，晶型E的样品(80mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为约0.2mg/mL(0.24-0.21mg/mL)。
实施例28：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物(盐酸盐晶型A)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在20mL乙醇中，在搅拌下加热混合物至60℃，添加4.5mL的1N盐酸，搅拌混合物几分钟，浓缩至它的体积的一半，然后允许冷却至室温，在+5℃下搅拌获得的悬浮液过夜，然后过滤混合物并用丙酮洗涤产物，接着在20℃、20mmHg下干燥12小时。获得660mg(97％)非吸湿的黄色晶体，XRPD晶型A。KF：4.7％。1H NMR(d6-DMSO+D2O)δ：9.96(d，1H)，9.83(m，1H)，8.72(d，1H)，8.5(m，1H)，8.30-7.92(m，3H)，7.60-7.25(m，5H)。对C17H12N4·2HCl·H2O计算：C 56.21、H 4.44、N 15.42、Cl 19.52；发现，C 56.18、H 4.53、N 15.48、Cl 19.48。晶型A可以以类似方式获自：甲醇、异丙醇、水(10mL/g)、和乙醇/H2O或甲醇/H2O混合物或甲醇或乙醇与丙酮、二噁烷或四氢呋喃(THF)的混合物。
实施例29：晶型A在悬浮液中的稳定性
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物，晶型A(60mg)悬浮在1mL溶剂中并在25±5℃下搅拌7天，然后过滤，并对滤液进行XRPD分析。在以下溶剂：DCM、乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、己烷中，当在室温下在悬浮液中搅拌7天时，晶型A是稳定的。
实施例30：热稳定性
在40℃、RH 85％下7天，晶型A是稳定的；另外，在90℃下数小时它是稳定的。事实上，仅在36小时以后才注意到一盐酸盐的形成，以及在90℃下，仅在48小时以后，才注意到完全转化成一盐酸盐，如在图19b(VT-XRPD)中可以看到的。
实施例31：晶型A相对于机械应力(研磨)的稳定性
借助于Retsch MM 200研磨机，在50Hz下，对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物晶型A进行研磨5分钟，并对如此形成的产物进行XRPD分析。在晶型A的谱中揭示了，相对于参比实施例，存在的无定形产物的量没有增加，以及没有可归因于其它晶型的外来信号。
实施例32：晶型A相对于水分的稳定性
对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物晶型A的样品进行DVS分析(差示蒸气吸附(Differential Vapour Sorption))。对放置在微量天秤上的样品，在25℃的受控湿度室中进行水合(增加湿度，红线)和脱水(降低湿度，蓝线)的周期(循环，cycle)。变化示于图19c中。注意到，在30-80％相对湿度(RH)的范围内，产物并不是特别吸湿的，因为水含量保持约5％(对应于一水合物的值)。
实施例33：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液(2mL)中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物，晶型A的样品(450mg)24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为138mg/mL。在37℃下通过将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并在260nm处每0.05分钟测量吸光度来测量溶解速度；发现溶解速度为2.17×10-3g/分钟。
实施例34：晶型A的生物利用度
用大鼠通过如在实施例8中描述的操作评价了6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物，晶型A的药代动力学。测得的药代动力学参数总结在下文：注意到，所考虑的盐具有最佳生物利用度(F％)。
实施例35：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐(盐酸盐晶型B)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在20mL乙腈中，然后在50℃下在搅拌下加热混合物10分钟，将它冷却至室温并添加4mL HCl饱和的异丙醚，搅拌混合物几分钟，将它浓缩至干度(dryness)，在室温下在搅拌下将残余物放置在10mL乙腈中2小时，然后过滤混合物并用丙酮洗涤产物，然后在20℃、20mmHg下干燥12小时。以黄色晶体形式，获得730mg(99％)吸湿产物，XRPD晶型B。KF：1.2％。1H NMR(200MHz，d6-DMSO+D2O)δ：9.96(d，1H)，9.83(m，1H)，8.72(d，1H)，8.5(m，1H)，8.30-7.92(m，3H)，7.60-7.25(m，5H)。对C17H12N4计算：C66.13、H 4.24、N 18.14、Cl 11.48；发现，C 60.38、H 4.48、N 17.98、Cl 11.26。
实施例36：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐(琥珀酸盐晶型A)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在40mL乙醇(EtOH)中，在搅拌下将混合物加热至60℃，添加220mg琥珀酸，搅拌混合物几分钟，缓慢添加20mL乙酸乙酯(EtOAc)，使混合物冷却至室温，在+25℃下搅拌获得的悬浮液过夜，然后过滤，用EtOAc洗涤并在25℃、20mmHg下干燥8小时。获得670mg(95％)非吸湿黄色晶体，KF＜0.5％，XRPD：晶型A。晶型A可以以类似方式获自甲醇或异丙醇(作为与丙酮或乙酸异丙酯的混合物)。通过下述获得用于确定晶胞结构(SC-XR)的晶体：将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐溶解在沸腾的EtOH(2mL)中，然后在室温下静置，以产生一些晶体。用于SC-XR的一种具有约0.4×0.4×0.02mm的尺寸。通过在40℃、85％RH下加热7天，发现晶型A是稳定的(一致的XRPD)，以及通过在90℃下加热至少12小时，晶型A是稳定的。在室温下进行SC-XR确定，其中利用Oxford Xcalibur S辐射Mo-K折射仪，
以及石墨单色器和Sapphire CCD检测器。
实施例37：晶型A相对于机械应力(研磨)的稳定性
借助于Retsch MM 200磨机，以50Hz，对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐晶型A进行研磨5分钟，并对如此获得的产物进行XRPD分析。获得的衍射图显示，晶型A没有经历晶型的任何变化并且显示不存在无定形产物。
实施例38：晶型A相对于水分的稳定性
对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐晶型A的样品进行DVS分析(如在实施例32中所描述的)。变化显示在图30中。注意到，产物不是完全吸湿的以及仅在约90％RH下存在显著的水的最低吸收。
实施例39：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为0.6mg/mL。通过在37℃下将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并且每0.05分钟测量在260nm处的吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为3.53×10-5g/分钟。
实施例40：晶型A的生物利用度
如在实施例8中所描述的，用大鼠评价了6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐，晶型A的药代动力学，并且测得的药代动力学参数总结在下文：注意到，尽管所考虑的盐并不具有最佳溶解度的事实，但生物利用度(F％)好于游离碱。
实施例41：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐(琥珀酸盐晶型B)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在40mL的EtOH中，然后在回流和搅拌下加热混合物，添加280mg琥珀酸，在回流下搅拌混合物另外的30分钟，添加二噁烷(200mL)同时蒸馏掉溶剂(150mL)，然后在冰浴中冷却如此获得的悬浮液，过滤，用二噁烷洗涤，并在25℃、20mmHg下干燥20小时。获得580mg(865％)非吸湿黄色晶体，KF＜0.5％，XRPD：晶型B。对C17H12N4·C4H6O4计算：C 64.61、H 4.65、N 14.35，发现：C 64.02、H 4.67、N 14.44；H-NMR(d6-DMSO)δ：9.75(s，1H)，8.58(m，2H)，8.46(d，2H)，8.38(d，1H)，8.21(d，1H)，8.0(s，1H)，7.59(m，3H)，7.21(s，1H)，2.40(s，4H)。通过在90℃下加热，可以将晶型B转化成晶型A。
实施例42：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐(琥珀酸盐晶型C)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐晶型A，250mg，溶解在40mL正丙醇中，然后使溶液在室温和低真空(50mmHg)下蒸发。所获得的产物，黄色晶体，不是吸湿的，并且XRPD分析表明它是晶型C。使用EtOH代替正丙醇获得类似结果。在加热至90℃时，晶型C是稳定的。
实施例43：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)酒石酸盐二水合物(酒石酸盐晶型A)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在40mL的EtOH中，在搅拌下将悬浮液加热至回流，将它冷却至50℃并添加300mg的L-酒石酸，搅拌混合物几分钟，缓慢添加20mL的MEK，然后使混合物冷却至室温，在0℃下搅拌获得的悬浮液过夜，然后过滤，用MEK洗涤，并在20℃、20mmHg下干燥12小时。获得730mg(96％)非吸湿黄色晶体，XRPD晶型A。KF＝8.25％。对C17H12N4·C4H6O6计算：C 55.02、H 4.84、N 12.22；发现：C 54.78、H 4.92、N 12.18。晶型A可以以类似方式获自甲醇或异丙醇或水(作为与丙酮或二噁烷或THF的混合物)。在40℃、70％RH下加热7天的晶型A是稳定的，但如果它在90℃下被加热12小时，则产生非晶型(XRPD)。
实施例44：晶型A相对于机械应力(研磨)的稳定性
借助于Retsch MM 200研磨机，以50Hz，对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉L-酒石酸盐二水合物，晶型A，进行研磨5分钟，并对如此获得的产物进行XRPD分析。获得的衍射图表明，晶型A没有经历晶型的任何变化，以及显示无定形产物存在的略微增加。
实施例45：晶型A相对于水分的稳定性
对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉L-酒石酸盐二水合物，晶型A的样品进行DVS分析。变化示于图34中。注意到，在25-70％RH的范围内，产物不是吸湿的，而它在75％RH处显示转折点并且仅在大于80％RH的值下变成高度吸湿的。
实施例46：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉L-酒石酸盐二水合物，晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液(85mg，在8mL中)。然后过滤悬浮液，并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为2.5mg/mL。通过在37℃下将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并每0.05分钟测量在260nm处的吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为1.04×10-3g/分钟。
实施例47：晶型A的生物利用度
如在实施例8中所描述的，用大鼠评价了6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉酒石酸盐二水合物，晶型A的药代动力学，并且测得的药代动力学参数总结在下文：注意到，所考虑的盐具有最佳生物利用度(F％)。
实施例47：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)酒石酸盐(酒石酸盐晶型B)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，50mg(0.18mmol)，悬浮在4mL乙腈中，然后在回流下加热混合物并添加30mg的L-酒石酸，在回流下加热悬浮液另外的30分钟，对它进行过滤然后冷却至0℃，在25℃下搅拌获得的悬浮液3天，然后过滤，并在20℃、20mmHg下干燥12小时。以黄色晶体形式获得30mg产物，KF＝14.67％，对C17H12N4·C4H6O6·4H2O计算：C 51.01、H 5.30、N 11.33，发现：C 50.64、H 5.41、N 11.28。XRPD晶型B。在40℃、85％RH下加热7天的晶型B是稳定的(XRPD)，但当在90℃下加热12小时时则产生非晶型。
实施例48：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)酒石酸盐(酒石酸盐晶型C)的制备
将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，悬浮在40mL异丙醇中，然后在回流和搅拌下加热混合物，添加300mg的L-酒石酸，搅拌混合物几分钟，对其进行过滤，将滤液加热至50℃以在低真空下将溶剂蒸发至约1/3体积，然后冷却至0℃并搅拌过夜，然后过滤，用少量异丙醇洗涤，并在20℃、20mmHg下干燥24小时。以黄色晶体形式获得120mg产物，KF＝5.2％，TG-IR LOD 4.93％，红外光谱证实H2O的丢失。XRPD晶型C。
对C17H12N4·C4H6O6·H2O计算：C 57.27、H 4.58、N 12.72，发现：C57.16、H 4.61、N 12.68。
在40℃、85％RH下加热7天的晶型C是稳定的(XRPD)，并且当在90℃下加热12小时时晶型C也是稳定的。
实施例49：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)酒石酸盐(酒石酸盐晶型D)的制备
在回流、搅拌和氮气流下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，溶解于50mL硝基甲烷中，添加300mg的L-酒石酸，搅拌混合物几分钟，在氮气下过滤并将滤液加热至60℃，在低真空、搅拌和氮气流下蒸发溶剂以下降到约1/2体积，然后在氮气下使其冷却至0℃，在室温下搅拌过夜，然后过滤并在30℃、20mmHg下干燥24小时。以黄色晶体形式获得520mg产物，KF＜0.5％，对C17H12N4·C4H6O6计算：C 59.71、H 4.30、N 13.26，发现：C 59.76、H 4.34、N 13.22。XRPD晶型D。在40℃、85％RH下加热7天的晶型D产生对应于晶型A的XRPD，而当在90℃下加热12小时时则产生无定形产物。
实施例50：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐(富马酸盐晶型A)的制备
在40℃和搅拌下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，500mg(1.8mmol)，溶解于200mL的EtOH中，并且当溶液澄清时添加220mg富马酸，接着搅拌获得的混合物15分钟，然后缓慢浓缩至沉淀点，同时施加低真空。
在室温下搅拌获得的悬浮液2小时，然后过滤。在20℃、20mmHg下干燥获得的非吸湿产物12小时。获得541mg产物，KF＜0.5％，XRPD晶型A。对C17H12N4·1/2C4H4O4计算：C 67.93、H 4.24、N 16.25，发现：C 67.53、H 4.27、N 16.09；H-NMR(d6-DMSO)δ：9.71(d.1H)，8.59-8.56(m，3H)，8.49(m，1H)，8.46(d，1H)，8.21(d，1H)，7.97(s，1H)，7.95-7.57(m，3H)，6.61(s，1H)。通过将50mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐溶解在沸腾EtOH(2mL)中来获得用于确定晶胞结构(SC-XR)的晶体，在室温下静置溶液，获得一些晶体。用于SC-XR的一种具有约0.3×0.2×0.2mm的尺寸。证明晶型A在40℃、85％RH下加热7天是稳定的(XRPD)。在室温下，进行SC-XR确定，其中利用Oxford Xcalibur S辐射Mo-K折射仪，以及石墨单色器和Sapphire CCD检测器。
实施例51：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液(100mg，在4mL中)。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为1.2mg/mL。在37℃下，通过将2mg产物加入到40mL水中，在500rpm下搅拌，并在260nm处每0.05分钟测量吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为2.67×10-5g/分钟。
实施例52：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(马来酸盐晶型A)的制备，方法1
在回流和搅拌下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，2.7g(0.01mol)，溶解在65mL丙酮中，添加1.16g(0.01mol)马来酸在丙酮(13mL)中的热溶液，然后使混合物可以冷却至室温，在室温下搅拌获得的悬浮液过夜，然后过滤混合物并用丙酮洗涤产物，然后在60℃、20mmHg下干燥12小时。获得2.68g(69％)非吸湿产物，XRPD晶型A。KF＜0.5％。对C17H12N4·C4H4O4计算：C 64.94、H 4.15、N 14.43，发现：C 64.51、H 4.20、N 14.45；H-NMR(d6-DMSO)δ：9.74(s，1H)，8.83(s，1H)，8.59-8.71(m，2H)，8.51(d，1H)，8.42(d，1H)，8.09(s，1H)，7.61-7.58(m，3H)，7.59(s，1H)，6.19(s，2H)。
实施例53：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(马来酸盐晶型A)的制备，方法2
在回流和搅拌下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，2.7g(0.01mol)，溶解在EtOH(75mL)中，然后添加1.16g(0.01mol)马来酸，搅拌混合物30分钟，然后使其冷却至室温，在室温下搅拌获得的溶液过夜，然后过滤，用少量EtOH洗涤并在60℃、20mmHg下干燥12小时。获得2.4g(62％)非吸湿产物，XRPD晶型A。KF＜0.5％。晶型A可以类似地由甲醇、异丙醇或乙腈制备。以类似方式，通过在沸腾EtOH(4mL)中溶解68mg的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐来获得用于确定晶胞结构(SC-XR)的晶体，然后在室温和大气压力下静置以缓慢蒸发混合物，以获得一些晶体。用于SC-XR的一种具有约0.2×0.08×0.08mm的尺寸。
实施例54：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(马来酸盐晶型A)的制备，方法3
在回流和搅拌下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，5.44g(0.021mol)，溶解在乙酸异丙酯/异丙醇的1/1混合物(75mL)中，添加2.9g(0.025mol)马来酸，搅拌混合物15分钟，使其冷却至室温，在室温下搅拌获得的溶液过夜，然后过滤，用乙酸异丙酯洗涤，并在60℃、20mmHg下干燥12小时。获得5.5g(77％)非吸湿产物，XRPD晶型A。KF＜0.5％。晶型A可以类似地由乙醇与乙酸乙酯、或乙酸甲酯、或DCM、或THF、或丁酮、或二噁烷的混合物制备。
实施例55：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(马来酸盐晶型A)的制备，方法4
在回流下将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，147g(0.54mol)，溶解在丙酮(3.5L)和甲醇(350mL)的混合物中，在热的时侯过滤混合物同时在30℃下搅拌，添加59.7g(0.514mol)马来酸，将获得的混合物溶解于热的丙酮(300mL)中，在40℃下搅拌30分钟，然后使其冷却至室温，并在室温下搅拌获得的悬浮液过夜，然后过滤，用冷丙酮(200mL)洗涤，并在60℃、20mmHg下干燥12小时。获得180g(98％)非吸湿产物，XRPD晶型A。KF＜0.5％。在40℃、70％RH下加热7天的晶型A是稳定的(XRPD)，如同在90℃下加热12小时的情况。
实施例56：晶型A相对于机械应力(研磨)的稳定性
借助于Retsch MM 200研磨机，以50Hz，对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐，晶型A，进行研磨5分钟，并对如此获得的产物进行XRPD分析。获得的衍射图表明，晶型A没有经历晶型的任何变化，但显示无定形产物存在的略微增加，其在静置几小时内重结晶。
实施例57：晶型A相对于水分的稳定性
对6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐，晶型A的样品进行DVS分析。变化显示在图50中。注意到，在0-85％RH的范围内，产物不是吸湿的，并且甚至在大于85％RH的值下，类似地不是特别吸湿的。
实施例58：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐，晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液(150mg，在4mL中)。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为7.9mg/mL。通过在37℃下将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并在260nm处每0.05分钟测量吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为1.45×10-3g/分钟。
实施例59：晶型A的生物利用度
如在实施例8中所描述的，用大鼠评价了6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐，晶型A的药代动力学。测得的药代动力学参数总结在下文：注意到，所考虑的盐具有最佳生物利用度(F％)。
实施例60：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐、晶型A/B的制备
在回流下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，136mg(0.5mmol)，溶解于异丙醇(15mL)和水(0.5mL)的混合物中，同时在50℃下搅拌，添加60mg(0.5mmol)马来酸，在40℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至0℃，在0℃下搅拌获得的悬浮液几分钟，过滤，用冷异丙醇洗涤并在30℃、20mmHg下干燥5小时。获得120mg产物，XRPD：如图51所示的晶型A+晶型B。
实施例61：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐(马来酸盐晶型B)的制备
在回流下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，136mg(0.5mmol)，溶解于异丙醇(15mL)和水(0.5mL)的混合物中，添加60mg(0.5mmol)马来酸，在40℃下搅拌混合物30分钟，然后使其冷却至室温并静置3天，同时允许溶液缓慢蒸发，然后过滤获得的材料，用冷异丙醇洗涤并在30℃、20mmHg下干燥5小时。获得180mg产物，XRPD：晶型B。KF：2.03％。在40℃、RH 85％下加热7天的晶型B被部分地转化成晶型A(XRPD)。在90℃下加热12小时的晶型B被转化成晶型A。
实施例62：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐，晶型A的制备
在回流下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，275mg(1mmol)，溶解于EtOH(15mL)中，添加100mg(1mmol)磷酸，搅拌混合物30分钟，然后使其冷却至室温并静置3天，同时允许溶液缓慢蒸发，然后过滤获得的材料并在30℃、20mmHg下干燥8小时。获得270mg产物，XRPD：晶型A。TGA：可达250℃，没有失重。对C17H12N4·H3PO4计算：C 48.59、H 4.13、N 15.84，发现：C 57.22、H 4.22、N 15.84；H-NMR(d6-DMSO)δ：9.72(s，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.48(d，1H)，8.41(d，1H)，8.23(d，1H)，8.21(s，1H)，7.98-7.58(m，3H)，7.22(s，1H)。
实施例63：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐，晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液(50mg，在2mL中)。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为6.2mg/mL。通过在37℃下将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并在260nm处每0.05分钟测量吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为1.73×10-4g/分钟。
实施例64：6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐，晶型A的制备
在回流下将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉，275mg(1mmol)，溶解于EtOH(15mL)中，添加90mg(1mmol)草酸，搅拌混合物30分钟，然后使其冷却至室温并静置3天，同时允许溶液缓慢蒸发，然后过滤获得的材料并在30℃、20mmHg下干燥8小时。获得180mg产物，XRPD：晶型A。TGA：可达230℃，没有失重。H-NMR(d6-DMSO)δ：9.73(s，1H)，8.60-8.58(m，2H)，8.48(d，1H)，8.43(d，1H)，8.24(d，1H)，8.00(s，1H)，7.60-7.58(m，3H)，7.24(s，1H)。
实施例65：晶型A的可溶性
在37℃下，在NaCl 0.9％的水溶液中，以500rpm，搅拌6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐，晶型A的样品24小时，以便获得悬浮液(70mg，在2mL中)。然后过滤悬浮液并通过读出在260nm处的UV吸光度来测量溶解产物的浓度。溶解度为3.6mg/mL。通过在37℃下将2mg产物加入到40mL水中，以500rpm搅拌，并在260nm处每0.05分钟测量吸光度，来测量溶解速度；发现溶解速度为1.9×10-4g/分钟。
药物剂型
以上描述的本发明的化合物可以用于制备可以口服或胃肠道外给药的药物剂型。对于本文讨论的所有剂型，将给予化合物来治疗指定病变，用量优选为约0.1至约20mg/kg之间，最佳用量和每日给药的次数通过所治疗病变的性质和严重程度来确定。
本发明还包括药物制剂，其包含药理活性量的本发明的化合物连同适宜的分散剂、润滑剂和/或溶剂。
可以将本发明的化合物制备成各种口服药物剂型如：胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂。用于上述剂型的适当的分散剂和润滑剂包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。用于制备上述剂型的技术包括混合有效成分与分散剂，制粒和压制，或填充胶囊剂。
本发明的化合物可以配制成以预灌装小瓶或注射器形式用于胃肠道外给药。有效成分可以被溶解在水性载体中或可以具有油性乳液的形式。
Claims (27)
1.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图1所示和/或包括表1所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)开始于约180℃的熔点和基本上与图2所示一致的DSC温谱图；
iii)基本上与图3所示一致的FT-IR光谱。
2.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图4所示和/或包括表2所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)开始于约160℃的熔点和基本上与图5所示一致的DSC温谱图；
iii)基本上与图6所示一致的FT-IR光谱。
3.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的多晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图7所示和/或包括表3所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)开始于约162℃的熔点和基本上与图8所示一致的DSC温谱图；
iii)基本上与图9所示一致的FT-IR光谱。
4.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的水合形式，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图10所示和/或包括表4所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图11所示一致的DSC温谱图，具有在约40-100℃范围内的吸热事件、开始于约156℃的吸热事件、开始于约178℃的吸热事件；
iii)基本上与图12所示一致的FT-IR光谱。
5.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的水合形式，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图13所示和/或包括表5所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图14所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示在约30-80℃范围内的吸热事件、开始于约163℃的吸热事件、开始于约179℃的吸热事件；
iii)基本上与图15所示一致的FT-IR光谱。
6.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐的水合形式，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图17所示和/或包括表6所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)开始于约144℃的熔点和与图18的区域130-280℃一致的DSC温谱图；
iii)基本上与图19所示一致的FT-IR光谱。
7.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉盐酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图20所示和/或包括表7所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)在约240℃下的分解熔点。
8.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的单斜晶系来表征：
α：90°、β＝93.280°(8)、γ＝90°、
空间群P21/c，以及进一步由一个或多个以下特点来表征：
i)如图21所示和/或包括表8所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图22所示一致的DSC温谱图，具有开始于约150℃的吸热效应和开始于约183℃的第二吸热效应；
iii)基本上与图23所示一致的FT-IR光谱。
9.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图24所示和/或包括表9所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图25所示一致的DSC温谱图，具有开始于约108℃的吸热效应和开始于约181℃的第二吸热效应；
iii)基本上与图26所示一致的FT-IR光谱。
10.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉琥珀酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图27所示和/或包括表10所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图28所示一致的DSC温谱图，具有开始于约119℃的吸热效应和开始于约184℃的第二吸热效应；
iii)基本上与图29所示一致的FT-IR光谱。
11.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的二水合物晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图31所示和/或包括表11所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图32所示一致的DSC温谱图，具有开始于约60℃的吸热效应、具有开始于约103℃的放热效应、和开始于约190℃的第二吸热效应；
iii)基本上与图33所示一致的FT-IR光谱。
12.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的四水合晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图35所示和/或包括表12所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图36所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示在约36-100℃范围内的吸热事件和开始于约187℃的第二吸热事件；
iii)基本上与图37所示一致的FT-IR光谱。
13.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的一水合晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图38所示和/或包括表13所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图39所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示开始于约42℃的吸热事件、和开始于约180℃的第二吸热事件；
iii)基本上与图40所示一致的FT-IR光谱。
14.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉(L)-酒石酸盐的晶型，晶型D，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图41所示和/或包括表14所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图42所示一致的DSC温谱图，具有在约189℃的吸热效应；
iii)基本上与图43所示一致的FT-IR光谱。
15.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的三斜晶系来表征：
α：90.517°(4)、β＝101.969°(5)、γ＝99.132°(4)、
空间群P-1，进一步由一个或多个以下特点来表征：
i)如图47所示和/或包括表16所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图48所示一致的DSC温谱图，具有开始于约156℃的吸热效应和开始于约243℃的第二吸热效应；
iii)基本上与图49所示一致的FT-IR光谱。
16.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉马来酸盐的半水合晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图50所示和/或包括表17所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)基本上与图51所示一致的DSC温谱图，所述DSC温谱图显示峰在约83℃的吸热事件、开始于约153℃的吸热事件和开始于约228℃的吸热事件；
iii)基本上与图52所示一致的FT-IR光谱。
17.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉富马酸盐的晶型，由具有下述晶胞参数的单斜晶系来表征：
α：90°、β＝106.842°(8)、γ＝90°、
空间群P21/c，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图44所示和/或包括表15所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图45所示一致的DSC温谱图，具有开始于约199℃的吸热效应、开始于约200℃的吸热效应、和开始于约240℃的第三吸热效应；
iii)基本上与图46所示一致的FT-IR光谱。
18.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉磷酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如图53所示和/或包括表18所列主峰的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)242-246℃的熔点。
19.6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉草酸盐的晶型，由一个或多个以下特点来表征：
i)如包括表19所列主峰的图54所示的X射线粉末衍射谱(XRPD)；
ii)与图55所示一致的DSC温谱图，具有开始于约229℃的吸热效应；
iii)基本上与图56所示一致的FT-IR光谱。
20.一种用于制备根据权利要求1所述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法，所述方法包括：在包括在40℃至回流温度之间的温度下将6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉溶解在溶剂如乙腈、DMF、甲醇、乙醇或DCM中，在热的时候过滤所获得的溶液并将滤液加入到抗溶剂如乙酸乙酯、丙酮或丁酮中；在其中所使用的溶剂是甲醇或乙醇的情况下，在包括在50℃至回流温度之间的温度下通过蒸馏除去大部分所述溶剂；在包括在30℃至20℃之间的温度下，通过搅拌所获得的溶液8至36小时的时间，进行多晶型的结晶。
21.一种用于制备根据权利要求1所述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法，所述方法包括：在包括在15℃至35℃之间的温度下，在通过权利要求20所述的方法获得的根据权利要求1所述的至少100mg多晶型的晶种存在的情况下，以悬浮液搅拌在溶剂如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、TBME、二乙醚、异丙醚或己烷中的任何组成的在权利要求1至5中描述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的晶型的混合物包括在24小时至7天之间的时间。
22.一种用于制备根据权利要求2所述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法，所述方法包括：在包括在60℃至回流温度之间的温度下将产物溶解在乙酸异丙酯或MEK中；过滤所获得的溶液；在包括在60℃至回流温度之间的温度下将所述溶液浓缩至结晶的适当体积；在60-70℃下的结晶期间搅拌所述溶液；在从结晶开始不高于2小时的时间段内，在包括在70℃至25℃之间的温度下过滤所述多晶型。
23.一种用于制备根据权利要求3所述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉的方法，所述方法包括：在包括在50℃至90℃之间的温度下从二甲苯中结晶产物并对产物进行过滤。
24.一种用于制备根据权利要求6所述的6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基喹唑啉二盐酸盐一水合物的方法，所述方法在于：在包括在50℃至回流温度之间的温度下将碱溶解在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或水中；用含水HCl酸化；可选地添加抗溶剂如丙酮、二噁烷或四氢呋喃；冷却至5℃；搅拌获得的悬浮液至少3-4小时；在20-30℃下在不高于20mmHg的真空下过滤和干燥。
25.一种药物剂型，包含选自由乳糖、葡萄糖、甘露醇、聚乳酸和它们的混合物组成的组中的至少一种赋形剂和药理活性量的至少一种根据权利要求1至19所述的化合物。
26.一种药物剂型，包含药理活性量的至少一种根据权利要求1至19所述的化合物，和选自盐水溶液(NaCl 0.9％)、甘露醇的等渗溶液、和二甲亚砜的适宜溶剂。
27.根据权利要求25和26所述的药物组合物在用于治疗慢性或急性疼痛、治疗炎性病症和治疗抑郁症中的应用。
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