ITTO20090424A1 - Forme cristalline di 6-(1h-imidazol-1-il)-2-fenil chinazolina e dei suoi sali - Google Patents
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Description
"Forme cristalline di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil chinazolina e dei suoi sali"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuove forme cristalline di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, CR4056, dei suoi sali e solvati farmaceuticamente accettabili, nonché i metodi per la loro preparazione. 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina à ̈ un nuovo potente analgesico, antinfiammatorio ed antidepressivo. La presente invenzione riguarda pertanto anche le formulazioni farmaceutiche delle forme cristalline di CR4056, dei rispettivi sali e solvati, la loro preparazione e l'utilizzo di tali forme farmaceutiche nella terapia del dolore cronico o acuto, nel trattamento di patologie a carattere infiammatorio e nel trattamento della depressione.
Introduzione
Precedentemente, abbiamo riportato nella domanda di brevetto WO2008/014822 (Preparation of 6-1H-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents) un gruppo di derivati 6-(1H-imidazol-1-il)-2-aril-chinazolinici dotati di una potente attività analgesica ed antinfiammatoria, ed in quanto tali ottimi agenti farmacologici per il trattamento delle patologie infiammatorie quali l'artrite reumatoide e l'osteoartrite, le patologie a carattere infiammatorio del tratto respiratorio, patologie della cute quali il lupus eritematoso, l'eczema, la psoriasi, nonché patologie infiammatorie del tratto gastro-intestinale quali le coliti ulcerative, il morbo di Crohn e le complicazioni infiammatorie post-operatorie.
Inoltre, per la loro azione fortemente analgesica, tali composti possono essere utilizzati nel trattamento del dolore acuto e cronico, quali il dolore post-operatorio e post-traumatico, il dolore muscolare inclusa la fibromialgia, il dolore neuropatico ed il dolore causato dal cancro.
Nella precedente domanda di brevetto PCT/ EP2008/057908, del 20 giugno 2008 (6-1H-imidazoquinazoline and quinolines derivatives, New MAO-A in hibitors and Imidazoline receptor ligands) à ̈ stata descritta, per lo stesso gruppo di derivati 6-(1H-imidazol-1-il)-2-aril-chinazolinici, una rilevante attività antidepressiva, che abbinata alla attività analgesica sopra descritta conferisce a tali prodotti un interessante profilo farmacologico, essendo la depressione un effetto collaterale non irrilevante nelle patologie croniche sopra discusse.
Tra i derivati 6-(1H-imidazol-1-il)-2-aril-chinazolinici sopra menzionati, 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, CR4056, Ã ̈ risultato dotato di un complessivo profilo farmacologico rilevante.
Le caratteristiche chimico-fisiche dello stato solido dei principi attivi farmaceutici (APIs) sono di fondamentale importanza nello sviluppo di un farmaco, in quanto possono avere effetto sulla biodisponibilità , sulla stabilità e sulla processabilità sia del principio attivo che delle corrispondenti forme farmaceutiche.
E' noto come in molti casi lo stesso principio attivo possa esistere allo stato solido nelle forme cristallina e amorfa e come per la forma cristallina siano possibili diversi solvati e polimorfi.
Così, mentre il polimorfismo consiste nella capacità di una sostanza di cristallizzare in più di una forma, ciascuna forma essendo caratterizzata da un differente arrangiamento delle molecole nel reticolo cristallino, la capacità di dar luogo a solvati consiste nella possibilità di includere in posizioni precise e secondo una stechiometria definita, molecole di acqua o di solvente nel reticolo cristallino.
Il polimorfismo à ̈ quindi qui inteso come descritto in ICH Q6A (International Conference on Harmonization, Topic Q6A, maggio 2000); pertanto, per forma cristallina di un API di seguito si intende una particolare forma dello stato solido sia essa un polimorfo od un solvato. Polimorfi e solvati diversi possono avere differenti solubilità , differenti stabilità , differente igroscopia e differenti proprietà meccaniche quali ad esempio la filtrabilità e la scorrevolezza.
Mentre le caratteristiche di solubilità possono essere importanti per la biodisponibilità del farmaco, le altre caratteristiche chimico-fisiche e meccaniche sono importanti nel determinare stabilità e processabilità sia del principio attivo che della forma farmaceutica, pertanto possono avere un rilevante effetto su qualità e costo del prodotto. In funzione del tipo di utilizzo in terapia, della via di somministrazione, nonché della formulazione può essere necessario avere lo stesso principio attivo dotato di differenti caratteristiche-chimico fisiche in modo da permetterne un adeguato adattamento alle diverse esigenze formulative.
Il polimorfismo pertanto può presentare una interessante opportunità per soddisfare tali esigenze. Ad esempio, nel caso di formulazioni orali ad immediato rilascio o di formulazioni parenterali, la solubilità del principio attivo può essere fondamentale nel determinare l'efficacia del trattamento o perfino la possibilità di utilizzo di tale via di somministrazione. L'assorbimento di un farmaco somministrato oralmente à ̈ determinato da due fattori fondamentali, la permeabilità , cioà ̈ la capacità di diffondere attraverso la parete gastrointestinale e la solubilità , cioà ̈ la sua capacità di dissolversi nel fluido gastro-intestinale.
Per tener conto di questi due effetti à ̈ stata introdotta una classificazione dei farmaci nota come BCS (Biopharmaceutical Classification System)(GL Amidon et al., Pharm. Res. 1995, 12: 413-419). Essendo dotata di buona permeabilità e bassa solubilità la 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina rientra nella classe II (alta permeabilità , bassa solubilità ) del sistema BCS. Per i farmaci di tale classe la solubilità à ̈ fondamentale nel determinarne l'assorbimento. La preparazione di sali farmaceuticamente accettabili rappresenta generalmente un mezzo per aumentare la solubilità di prodotti scarsamente solubili e nel caso di prodotti dotati di buona permeabilità , un adeguato mezzo per aumentarne la biodisponibilità .
Tuttavia non sempre à ̈ possibile ottenere sali dotati di proprietà quali solubilità , stabilità e processabilità adeguate. Poiché anche i sali dei composti organici possono dare luogo a polimorfi e solvati à ̈ a volte possibile identificare una opportuna forma cristallina di un sale o solvato dotata di dette proprietà che ne permettano un adeguato utilizzo per la preparazione di formulazioni farmaceutiche che soddisfino le necessità del caso. Ad esempio la stabilità di una forma cristallina nelle diverse condizioni di stoccaggio, necessarie durante il ciclo di lavorazione del principio attivo e della corrispondente formulazione farmaceutica, à ̈ una condizione essenziale per garantire la qualità , l'uniformità e la consistenza delle proprietà del farmaco.
Inoltre, durante il ciclo di lavorazione, evitare di utilizzare particolari precauzioni connesse con igroscopia o bassa stabilità della forma cristallina, può nella maggior parte dei casi ridurre notevolmente i costi di lavorazione. La stabilità di una forma cristallina alle sollecitazioni meccaniche à ̈ importante per tutti i processi normalmente usati nel ciclo di lavorazione di una specialità farmaceutica, come ad esempio la macinazione, necessaria per ottenere la granulometria adeguata sia per esigenze formulative (scorrevolezza) che di dissoluzione, la miscelazione, necessaria per garantire l'uniformità del principio attivo nel formulato, la compressione necessaria per la preparazione delle compresse.
L'identificazione e la caratterizzazione di una forma cristallina può spesso essere un processo non semplice (Giron Danielle, Monitoring polymorphism of drugs, an on-going challenge - part 2. American Pharmaceutical Review (2008), 11(3), 86-90), l'utilizzo di più tecniche analitiche tra di loro complementari, come ad esempio la diffrazione dei raggi X, la calorimetria ed i metodi spettroscopici vibrazionali, permette nella maggior parte dei casi di identificare e caratterizzare in modo non ambiguo una determinata forma cristallina.
L'analisi termogravimetrica (TGA), spesso abbinata alla calorimetria a scansione differenziale (DSC), à ̈ molto utile per evidenziare la presenza di idrati o solvat. La DSC à ̈ inoltre una tecnica spesso essenziale per mettere in evidenza i polimorfi e le relative proprietà termiche. Tra le tecniche spettroscopiche vibrazionali, la spettroscopia infrarossa (FT-IR) à ̈ spesso in grado di permettere l'identificazione di polimorfi, quando questo non à ̈ possibile la spettroscopia Raman può fornire le informazioni desiderate.
Nel caso di idrati e per studiare l'igroscopia di un composto la DVS (Differential Vapour Sorption) à ̈ una tecnica importante. Il metodo di scelta per la caratterizzazione di una forma cristallina, sia essa un polimorfo o un solvato à ̈ comunque la spettroscopia a raggi X. Questa tecnica relativamente semplice, quando si tratta di esperimenti di diffrazione di polveri (XRPD), permette di individuare in modo non ambiguo una forma cristallina ed il relativo grado di cristallinità nella maggior parte dei casi (Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials, American Pharmaceutical Review 2002, 5(1), 74-76).
Sebbene XRPD possa, dopo adeguata calibrazione, essere utilizzata per la determinazione della purezza di una forma polimorfa con sensibilità molto elevata (Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005, 8(3), 55-59), nel suo uso di routine durante il processo di identificazione e caratterizzazione di polimorfi, tale tecnica à ̈ in grado di rilevare la presenza di altre forme cristalline con una sensibilità generalmente dell'ordine di 5-10%.
Il miglior modo per identificare e caratterizzare una forma cristallina à ̈ la spettroscopia a diffrazione dei raggi X del cristallo singolo (SC-RX). Questa permette di identificare tipo e dimensioni della cella unitaria, caratterizzante quel tipo di forma cristallina, pertanto risulta il modo più adeguato per definire un polimorfo od un solvato e in questo caso come nel caso dei sali per delucidarne la stechiometria senza incertezze, per comprenderne le proprietà .
Nonostante siano stati fatti rilevanti progressi tecnologici, il maggiore limite di questa tecnica risiede ancora nella possibilità di ottenere un cristallo della forma da analizzare di adeguate dimensioni e con un limitato numero di imperfezioni, cosa non sempre semplice o perfino possibile.
Descrizione dell'Invenzione
La presente invenzione riguarda le forme cristalline di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (I), CR4056, dei suoi sali e solvati farmaceuticamente accettabili, nonché i metodi per preparare tali polimorfi, sali e solvati, l'utilizzo di detti polimorfi e solvati della base libera o dei suoi sali o corrispondenti solvati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche. Nonché l'utilizzo di dette formulazioni farmaceutiche per il trattamento farmacologico del dolore e delle patologie a carattere infiammatorio in precedenza discusse per tale composto.
N N
N
N
(I)
In particolare, un aspetto della presente invenzione riguarda i polimorfi di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, come base non salificata, ed in forma non solvata.
Più in particolare, tale aspetto comprende forme cristalline polimorfe di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, sostanzialmente pure, che possano essere preparate in modo riproducibile e dotate di caratteristiche di biodisponibilità , di stabilità , di igroscopicità e proprietà meccaniche, tali da poter essere utilizzate per la preparazione di appropriate formulazioni farmaceutiche, che possano rispettare la regolamentazione vigente in termini di qualità (ICH Q10, Pharmaceutical Quality System, June 2008).
Per forma cristallina sostanzialmente pura qui e di seguito si intende una forma cristallina caratterizzata mediante XRPD, che contenga al limite solo tracce dei segnali relativi ad altre forme cristalline. Preferibilmente, la presenza di tali segnali à ̈ uguale o inferiore al limite di rilevabilità del sistema (XRPD), pertanto nella maggior parte dei casi qui descritti per forma sostanzialmente pura si intende una forma cristallina con purezza non inferiore al 90%.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (C17H12N4), Polimorfo A, caratterizzata dallo spettro a Raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) riportato nella fig. 1, e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 1. Per picchi principali qui e di seguito si intendono quelli con intensità relativa > 5%. Il diffrattogramma XRPD qui descritto à ̈ stato ottenuto irradiando con Cu Kα e utilizzando XPERT-PRO. Tutti gli altri diffrattogrammi descritti nella presente invenzione sono stati ottenuti nello stesso modo Tabella 1
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 10,02 29,8 10,21 35,0 11,48 14,4 15,40 100 16,65 37,3 20,07 8,53 21,48 31,7 21,58 33,9 22,06 18,38 23,27 5,74 24,62 75,62 26,78 24,29 29,20 24,36 29,84 6,61 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo A, à ̈ anche caratterizzata dalla calorimetria a scansione differenziale (DSC) riportata nella fig. 2, che mostra un evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 180°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR),(FT-IR/ATR: Fourier Transform Infrared Spectroscopy in the attenuated total reflection mode) riportato nella fig.
3, che mostra assorbimenti caratteristici a 3086, 1587, 1155, 1169, 1185, 851, 836 cm<-1>.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (C17H12N4), Polimorfo D, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 4 e comprendente i picchi principali riportati nella Tabella 2
Tabella 2
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 4,18 5,0 5,41 37,14 8,25 6,13 10,83 60,0 14,15 7,12 16,01 12,20 16,44 84,42
16,54 100
16,98 30,11
20,39 80,43
23,24 40,81
25,01 30,0
26,40 78,64
30,26 16,87
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo D, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 5, che mostra un evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 160°C, un evento esotermico corrispondente alla cristallizzazione della forma A, un evento endotermico corrispondente alla fusione della forma A, con onset a circa 180°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo D, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 6, che mostra assorbimenti caratteristici a 3096, 1579, 1586, 1556, 1247 cm<-1>.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (C17H12N4), Polimorfo E, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 7 e comprendente i picchi principali riportati nella Tabella 3
Tabella 3
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 4,18 12,87 8,28 59,59 10,97 13,69 11,90 15,24 13,11 11,49 14,50 91,14 16,04 100 17,69 43,42 19,42 20,59 20,77 38,83 22,84 7,75 23,87 9,03 24,92 5,94 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo E, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 8, che mostra un evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 162°C, un evento esotermico corrispondente alla cristallizzazione della forma A, un evento endotermico corrispondente alla fusione della forma A, con onset a circa 181°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Polimorfo E, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 9, che mostra assorbimenti caratteristici a 3122, 1577, 1338, 1174, 1146, 1071, 1057 cm<-1>.
In un altro suo aspetto, la presente invenzione riguarda i polimorfi di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, come base non salificata, ed in forma solvata. Più in particolare tale aspetto comprende forme cristalline polimorfe di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato, sostanzialmente pure, che possano essere preparate in modo riproducibile e dotate di caratteristiche di biodisponibilità , di stabilità , di igroscopicità e proprietà meccaniche, tali da poter essere utilizzate per la preparazione di appropriate formulazioni farmaceutiche come sopra discusso.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma B, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 10 e comprendente i picchi principali riportati nella Tabella 4
Tabella 4
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%)
6,01 100
6,10 88,93
11,84 24,41
14,54 9,53
17,31 12,74
19,17 22,68
21,46 11,95
25,84 14,22
26,89 7,36
27,89 7,89
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato, forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 11, che mostra un evento endotermico corrispondente a desolvatazione nell'intervallo circa 40-100°C, un evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 156°C, un evento esotermico corrispondente alla cristallizzazione della forma A, un evento endotermico corrispondente alla fusione della forma A, con onset a circa 178°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato, forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 12, che mostra assorbimenti caratteristici a 1327, 1310, 1174, 1146, 1103, 901, 878 cm<-1>.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma C, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 13 e comprendente i picchi principali riportati nella Tabella 5
Tabella 5
Anglo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 7,75 100 11,87 19,4 14,21 25,46 17,14 32,23 19,24 12,77 20,08 6,48 25,23 10,71 25,68 26,06 27,61 8,24 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato, forma C, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 14, che mostra un evento endotermico corrispondente a desolvatazione nell'intervallo circa 30-80°C, un evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 163°C, un evento esotermico corrispondente alla cristallizzazione della forma A, un evento endotermico corrispondente alla fusione della forma A, con onset a circa 179°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato, forma C, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 15, che mostra assorbimenti caratteristici a 1566, 1520, 1323, 1175, 1146, 1110 cm<-1>.
Gli spettri XRPD per le diverse forme cristalline riportate per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, inclusive di polimorfi ed idrati e riguardanti la base non salificata sono confrontati nella fig. 16. Si deduce che anche in questo caso il metodo XRPD à ̈ di per se sufficiente ad identificare tali forme, essendo sempre i picchi più intensi ben separati nelle diverse forme, ciò à ̈ inoltre garanzia di una adeguata purezza, come riscontrabile dagli spettri XRPD per le singole forme.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda le forme cristalline, in forma anidra o solvata, di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, ottenibili per salificazione con acidi organici o inorganici. Più in particolare tale aspetto comprende forme cristalline di sali di 6-(1H-imidazol1-il)-2-fenil-chinazolina, sostanzialmente pure, che possano essere preparate in modo riproducibile e dotate di caratteristiche di biodisponibilità , di stabilità , di igroscopicità e proprietà meccaniche consistenti, tali da poter essere utilizzate per la preparazione di appropriate formulazioni farmaceutiche come sopra discusso.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina di-cloridrato monoidrato (C17H12N4.2HCl.H2O), forma A, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 17 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 6
Tabella 6
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 6,63 100 11,31 25,0 12,55 11,0 14,37 55,4 16,88 5,9 19,29 28,13 19,73 18,32 23,09 85,31 23,82 11,59
25,02 56,61 26,34 76,96 26,81 93,83 27,65 15,34 28,55 12,13 29,88 19,0 30,80 13,35 31,44 15,87 33,0 19,98 34,12 7,54 37,8 7,78 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina di-cloridrato monoidrato, forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 18, che mostra un evento endotermico con onset a circa 144°C ed un secondo evento endotermico con onset a circa 226°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina di-cloridrato monoidrato, forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 19.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina cloridrato (C17H12N4.HCl), forma B, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 20 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 7
Tabella 7
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 4,72 16,90 9,36 17,64 10,37 45,43 14,69 100 18,34 9,33 20,76 30,54 21,87 7,18 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina cloridrato, forma B, à ̈ anche caratterizzata da fusione con decomposizione a circa 240°C.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina succinato (C17H12N4.1/2C4H6O4), Forma A, caratterizzata da un sistema monoclinico con parametri di cella a = 8.0152 (6) Ǻ, b = 5.9038 (4) Ǻ, c = 33.127 (3) Ǻ, α: 90°, β= 93.280° (8), γ = 90 °, V=1565.0 (2) Ǻ<3>, space group P21/c, con spettro XRPD riportato nella fig. 21 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 8. La struttura tridimensionale di tale forma cristallina ottenuta via SC-RX à ̈ riportata nella fig. 21a, il confronto tra il difrattogramma delle polveri calcolato sulla base della struttura ottenuta e XRPD sperimentale à ̈ riportato nella fig. 21b
Tabella 8
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 5,47 17,06 10,83 20,3 11,07 6,73 15,89 100 20,12 6,75 22,03 20,57 24,39 26,52 26,20 22,82 27,25 11,97 27,79 9,62 28,22 9,24 32,39 5,0 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma A, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 22, che mostra un evento endotermico, con onset a circa 150°C, ed un secondo evento endotermico corrispondente alla fusione, con onset a circa 183°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 23.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina succinato, Forma B, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 24 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 9
Tabella 9
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 5,05 51,45 5,23 75,59 10,10 34,36 10,26 45,36 11,26 7,86 17,10 100 17,61 8,31 22,03 22,41 24,27 16,46 24,94 6,81 25,66 20,75 27,20 7,83
28,36 8,22 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 25, che mostra un evento endotermico, con onset a circa 108°C, ed un secondo evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 181°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 26.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina succinato, Forma C, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 27 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 10
Tabella 10
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 5,15 100 5,24 60,74 10,27 64,65 11,17 12,39 16,57 69,02
22,06 34,94 25,06 50,72 25,55 21,68 27,11 9,09 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma C, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 28, che mostra un evento endotermico, con onset a circa 119°C, ed un secondo evento endotermico corrispondente alla fusione con onset a circa 184°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma C, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 29.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (L)-tartrato diidrato (C17H12N4.C4H6O6.2H2O), Forma A, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 31 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 11
Tabella 11
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 3,53 46,04 6,94 12,81
7,25 11,60
9,81 9,39
10,52 13,32
14,97 17,18
15,94 19,56
16,63 100
19,59 31,14
20,39 30,03
21,02 18,00
23,19 9,05
24,92 17,28
25,54 33,40
26,37 33,21
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato diidrato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 32, che mostra un evento endotermico nell'intervallo circa 60-95°C, un evento esotermico corrispondente a cristallizzazione con onset a circa 103°C ed un secondo evento endotermico corrispondente a fusione con decomposizione con onset a circa 190°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato diidrato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 33.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (L)-tartrato tetra-idrato (C17H12N4.C4H6O6. 4H2O), Forma B, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 35 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 12
Tabella 12
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 3,57 36,66 6,93 14,67 10,52 12,01 12,57 5,88 14,08 6,93 16,62 100 20,43 27,21 20,74 16,80 23,92 7,62 24,96 18,25 25,53 30,53 26,36 33,88 28,10 10,48 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)2-fenil-chinazolina (L)-tartrato tetra-idrato, Forma B, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 36, che mostra un evento endotermico nell'intervallo circa 36-100°C, con perdita di 4 molecole di H20, un evento esotermico corrispondente a cristallizzazione con picco a circa 114°C ed un secondo evento endotermico corrispondente a fusione con decomposizione con onset a circa 187 °C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato tetra-idrato, Forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 37.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (L)-tartrato monoidrato (C17H12N4.C4H6O6.H2O), Forma C, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 38 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 13
Tabella 13
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 3,12 45,38 7,24 12,72 10,01 6,12 11,21 11,48
16,28 9,33 17,40 100 18,65 12,30 19,33 11,20 21,13 29,16 23,83 9,62 25,0 10,40 26,61 24,54 27,08 25,70 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato monoidrato, Forma C, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 39, che mostra un evento endotermico con onset a circa 42°C, un evento esotermico a circa 130°C ed un secondo evento endotermico con onset a circa 180°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato monoidrato, Forma C, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 40.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina (L)-tartrato (C17H12N4.C4H6O6), Forma D, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 41 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 14
Tabella 14
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 9,60 32,56 9,98 54,23 11,47 9,46 12,44 13,89 17,37 33,24 18,75 50,07 18,99 33,90 19,21 100 19,56 30,16 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato, Forma D, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 42, che mostra evento endotermico corrispondente a fusione con decomposizione, con onset a circa 189°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato, Forma D, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 43.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina fumarato (C17H12N4.1/2C4H4O4), Forma A, caratterizzata da un sistema monoclinico con parametri di cella a = 10,7980 (8) Ǻ, b = 11,6643 (7) Ǻ, c = 13,0888 (11) Ǻ, α: 90°, β= 106,842° (8), γ = 90°, V=1577,8 (2) Ǻ<3>, space group P21/c, con spettro XRPD riportato nella fig. 44 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 15
Tabella 15
Angolo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 15,22 100 16,85 13,05 17,54 11,14 17,96 22,50 22,64 6,11 25,90 44,92 26,72 6,34 La struttura tridimensionale di tale forma cristallina ottenuta via SC-RX à ̈ riportata nella fig.
44a, il confronto tra il difrattogramma delle polveri calcolato sulla base della struttura ottenuta e XRPD sperimentale à ̈ riportato nella fig. 44b.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fumarato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 45, che mostra un evento endotermico con onset a circa 190°C, un secondo evento endotermico con onset a circa 209°C, un terzo evento endotermico con onset a circa 240°C (La perdita in peso in corrispondenza a tali eventi corrisponde a perdita di anidride maleica, TGA-FT-IR).
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fumarato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 46.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina maleato (C17H12N4.C4H4O4), Forma A, caratterizzata da un sistema triclinico con parametri di cella a = 8,9412 (5) Ǻ, b = 9,8081 (5) Ǻ, c = 10,5922 (6) Ǻ, α: 90,517° (4), β= 101,969° (5), γ = 99,132(4)°, V=896,34 (8) Ǻ<3>, space group P-1, con spettro XRPD riportato nella fig. 47 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 16. La struttura tridimensionale di tale forma cristallina ottenuta via SC-RX à ̈ riportata nella fig. 47a, il confronto tra il difrattogramma delle polveri calcolato sulla base della struttura ottenuta e XRPD sperimentale à ̈ riportato nella fig. 47b
Tabella 16
Anglo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 8,77 7,48
9,31 5,48
12,05 10,50
12,38 19,38
12,75 13,37
15,89 61,96
18,49 6,18
20,05 19,84
25,91 100
27,29 57,48
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 48, che mostra un evento endotermico con onset a circa 156°C, un secondo evento endotermico con onset a circa 243°C (La perdita in peso in corrispondenza a tali eventi corrisponde a perdita di anidride maleica, TGA-FT-IR).
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 49.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina maleato (C17H12N4.C4H4O4.1/2H2O), Forma B, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 50 e comprendente i picchi principali riporta ti nella tabella 17
Tabella 17
Anglo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 8,77 7,48 9,31 5,48 12,05 10,50 12,38 19,38 12,75 13,37 15,89 61,96 18,49 6,18 20,05 19,84 25,91 100 27,29 57,48 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato emi-idrato, Forma B, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig.
51, che mostra un evento endotermico con picco a circa 83°C, un evento endotermico con onset a circa 153°C ed un evento endotermico con onset a circa 228°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato emi-idrato, Forma B, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 52.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina fosfato (C17H12N4.H2PO4), Forma A, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig.
53 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 18
Tabella 18
Anglo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 4,40 59,84 9,96 10,52 10,82 7,62 13,18 25,36 16,43 100 19,98 15,26 20,42 18,82 26,22 9,00 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fosfato, Forma A, à ̈ anche caratterizzata da punto di fusione 242-246°C.
Forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina ossalato (C17H12N4.C2H2O4), forma A, caratterizzata dallo spettro XRPD riportato nella fig. 54 e comprendente i picchi principali riportati nella tabella 19
Tabella 19
Anglo di Diffrazione Intensità relativa (2Î ̧°) (%) 4,26 39,40 8,50 11,09 9,91 10,85 16,45 100 16,60 68,72 19,27 13,10 24,90 32,66 Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina ossalato, Forma A, à ̈ anche caratterizzata dalla DSC riportata nella fig. 55, che mostra un evento endotermico con onset a circa 229°C.
Tale forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina ossalato, Forma A, Ã ̈ anche caratterizzata dallo spettro FT-IR (ATR) riportato nella fig. 56.
Esempi rappresentativi di preparazione dei composti dell'invenzione e determinazione delle loro proprietà sono di seguito riportati.
Esempio 1: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (metodo A)
N
N
N
N
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (2,7 g) à ̈ sospesa in acetonitrile (300 ml), si riscalda a riflusso, si filtra a caldo, il filtrato à ̈ riscaldato a 40°C, si distilla circa la metà del solvente, sotto leggero vuoto, si aggiunge lentamente etilacetato (150 ml). Si lascia raffreddare lentamente a t.a., si agita a questa temperatura per 3 ore, si filtra, si secca a 50°C, 25 mmHg, per 6 ore. Si ottengono gr. 2,1 (78%) di prodotto giallo ocra, KF< 0,5%, XRPD: polimorfo A. P.f.: 180,4°C (DSC), TGA: non si osserva perdita in peso nell'intervallo 40-180°C. Calcd. per C17H12N4: C 74,98, H 4,44, N 20,57; trov.: C 74,82, H 4,41, N 20,68.<1>H NMR (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39–8,63(m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). Il polimorfo A può essere analogamente ottenuto da dimetilformamide (DMF)/etilacetato, DMF/acetone, DMF/ metiletilchetone, Diclorometano(DCM)/etilacetato, DCM/acetone.
Esempio 2: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (metodo B)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 236 g, sono sciolti in 250 ml di metanolo a riflusso, la soluzione calda viene filtrata ed aggiunta, sotto agitazione a 1,5 L di acetone a 40°C-50°C, la risultante sospensione viene concentrata a 30°C-40°C, sotto leggero vuoto fino a circa metà volume, quindi lasciata raffreddare a t.a. ed agitata una notte a questa temperatura. Si filtra, si lava con acetone, si secca a 50°C, 25 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 208 g (88%) di prodotto giallo ocra, KF < 0,5%, XRPD: polimorfo A. Il polimorfo A può essere analogamente ottenuto da metanolo/etil-acetato.
Esempio 3: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (per conversione di altre forme cristalline nella forma A)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (2,6 g), sono sciolti in 250 ml di DCM a riflusso, la soluzione calda viene filtrata ed aggiunta, sotto agitazione, a 1,5 L di acetone a 40°-50°C, la risultante sospensione viene concentrata a 30°-40°C, sotto leggero vuoto fino a circa metà volume, quindi si raffredda a 5°C e si agita a questa temperatura per un ora. Si filtra, si lava con acetone, si secca a 40°C, 20 mmHg, per 8 ore. Si ottengono gr.
2,08 (80%) di prodotto giallo ocra, XRPD: miscela polimorfi A+C. La miscela cosi ottenuta viene sospesa a t.a. in 100 ml di etil-acetato ed agitata a questa temperatura per 3 giorni, si filtra, si secca a 40°C, 20 mmHg, per 8 ore. Si ottengono gr.
1,73 (83%) di prodotto giallo ocra, KF < 0,5%, XRPD: polimorfo A. Analogamente a quanto sopra descritto, le miscele binarie o ternarie delle forme cristalline A, B, C, D, E possono essere convertite nel polimorfo A, per agitazione della sospensione in uno dei seguenti solventi: acetonitrile, tertbutil-metiletere (TBME), dietiletere, etil-acetato, isopropil-acetato, isopropil-etere, esano. L'agitazione in sospensione dovrà essere continuata anche per 7 giorni, a secondo del solvente utilizzato e della composizione della miscela di polimorfi da convertire.
Esempio 4: Stabilità della forma A in sospensione 6-1H-imidazol-1-il-2-fenil-chinazolina polimorfo A (150 mg) à ̈ stata sospesa in 5 ml di solvente ed agitata a 25±5°C per 7 giorni, quindi si filtra ed il filtrato viene sottoposto ad analisi XRPD. La forma A risulta stabile quando agitata in sospensione a t.a., nei seguenti solventi: DCM, propanolo, etere etilico, tert-butil-metiletere, acetone, etil-acetato, isopropil-acetato, toluene, esano.
Esempio 5: Stabilità termica
Il polimorfo A quando riscaldato risulta stabile a 40°C, RH 85%, per almeno 5 giorni, inoltre à ̈ stabile quando riscaldato a 90°C per almeno 12 ore, infatti non si nota in nessun caso la formazione delle altre forme (XRPD) o di picchi estranei al polimorfo A.
Esempio 6: Stabilità della forma A alla sollecitazione meccanica (macinazione)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo A, à ̈ stata sottoposta a macinazione per mezzo di un mulino Retsch MM 200, a 50 Hz per 5 min., il prodotto così ottenuto à ̈ stato analizzato con XRPD. E' stato ottenuto il difrattogramma della Forma A senza contaminazione di altre forme cristalline, non si evidenzia formazione apprezzabile di amorfo durante la macinazione.
Esempio 7: Solubilità della forma A
Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, polimorfo A (150 mg), viene agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 7,4 (8 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere inferiore a 0,1 mg/ml (0,02-0,06 mg/ml). Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo A (250 mg), à ̈ agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 2 (2 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 1,8 mg/ml.
Esempio 8: Biodisponibilità del polimorfo A
La farmacocinetica di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo A, à ̈ stata valutata nel ratto, confrontando la somministrazione orale (10 mg/Kg, Hypromellose 0,5%, Tween 800,4%, alcool benzilico 0,9%, sodio cloruro 0,9%, in acqua distillata) con quella endovenosa (5 mg/kg, DMSO/Tween 80/0,9% NaCl 10:10:80), prelevando campioni di sangue ai tempi: 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 e 720 min. I campioni sono analizzati in HPLC-MS per determinare il contenuto di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, usando difenilidramina cloridrato come standard interno. I parametri farmacocinetici misurati sono sotto riassunti, si nota come nonostante il polimorfo in oggetto abbia una bassa solubilità , la biodisponibilità (F%) sia del tutto accettabile.
Parametri PK per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo A Route T 1⁄2 (min) V L/Kg CL (L/Kg/min) F(%) IV 42,1 1,28 0,021 -OS 45,40 (Tmax: 100 min) 1,60 0,022 50,3 Esempio 9: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma B (metodo A)
N N
N
N
H2O
50 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 4 ml di isopropanolo, la sospensione à ̈ riscaldata a 70°C per qualche minuto, quindi filtrata e lasciata lentamente evaporare a t.a., a riposo. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Forma B. TGA: perdita in peso: 6,8% (teorico per C17H12N4.H2O: 6,2%), TGA-IR corrispondenza con lo spettro di H2O per i vapori rilasciati. La forma B può essere analogamente ottenuta da npropanolo e da etanolo.
Esempio 10: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma B (metodo B)
2,5 g di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 200 ml di isopropanolo, si riscalda a riflusso, sotto agitazione, per 30 minuti, quindi si filtra a caldo, si evapora il solvente a 75°C sotto leggero vuoto fino ad un volume di circa 50-80 ml, quindi si raffredda sotto lenta agitazione a 5°C, nel giro di 2 ore. Il solido ottenuto viene filtrato, lavato con isopropanolo freddo, seccato a 40°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono gr. 2,2 (88%) di prodotto giallo ocra, XRPD: forma B. KF: 6,5%, Calcolato per C17H12N4.H2O: C 70,33, H 4,86, N 19,30; trovato C 70,22, H 4,91, N 19,25.<1>H NMR (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39–8,63(m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H); La forma B può essere analogamente preparata da n-propanolo, butanolo, t-butanolo.
Esempio 11: Stabilità termica
La forma B viene riscaldata a 40°C, RH 85%, per 7 giorni, si nota la comparsa dei segnali della forma E nello spettro XRPD. In un esperimento a temperatura variabile (VT-XRPD), la forma B quando riscaldata tra 40°C e 180°C mostra conversione nel la forma E, prima di arrivare alla temperatura di 180°C. La conversione si attua senza passare per una fusione, tuttavia à ̈ già molto pronunciata nell'intervallo 40-80°C ed à ̈ pressoché completa già a 120-130°C. Per raffreddamento a t.a. il polimorfo E così formato risulta stabile.
Esempio 12: Solubilità della forma B
Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, forma B, (50 mg), à ̈ agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 7,4 (2 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere circa 0,1 mg/ml (0,08-0,12 mg/ml).
Esempio 13: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma C (metodo A)
N N
N
N
H2O
50 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 2 ml di metanolo, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per qualche minuto, quindi filtrata e lasciata lentamente evaporare a t.a., a riposo. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Forma C. TGA: perdita in peso: 6,32% (teorico per C17H12N4.H2O: 6,2%), TGA-IR corrispondenza con lo spettro IR di H2O per i vapori rilasciati. Esempio 14: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma C (metodo B)
1.5 g di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 15 ml di metanolo, si à ̈ riscalda a riflusso per 5 minuti, quindi si filtra e si raffredda sotto agitazione a 0°C, si aggiungono sotto agitazione, 10 ml di tert-butil-metiletere, si agita a 0°C per ulteriori 5 min. quindi si filtra, si secca a 40°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 1 g (68%) di prodotto in cristalli gialli. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Forma C. KF: 6,4%, Calcolato per C17H12N4.H2O: C 70,33, H 4,86, N 19,30; trovato C 70,29, H 4,88, N 19,31.<1>H NMR (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39–8,63(m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). La forma C à ̈ ottenuta analogamente usando come antisolvente etere etilico o tetraidrofurano.
Esempio 15: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina idrato (C17H12N4.H2O), forma C (metodo C)
3 g di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 80 ml di etanolo, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per 10 minuti, quindi filtrata a caldo, la risultante soluzione à ̈ aggiunta a t.a. ad 80 ml di acqua, sotto agitazione, si agita per ulteriori 5 min. quindi si filtra, si secca a 20°C, 10 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 2,3 g (75%) di prodotto come polvere gialla. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Forma C. La forma C à ̈ ottenuta analogamente precipitando il prodotto da metanolo/H2O.
Esempio 16: Stabilità della forma C in sospensione 6-1H-imidazol-1-il-2-fenil-chinazolina polimorfo C (150 mg) à ̈ sospeso in 5 ml di solvente ed agitato a 25±5°C per 7 giorni quindi si filtra ed il filtrato viene sottoposto ad analisi XRPD, dove si evidenzia la stabilità dalla consistenza dello spettro. La forma C risulta stabile quando agitata in sospensione a t.a., in H2O, mentre nei seguenti solventi: etere etilico, dimetil-tert-butiletere, DCM, acetone, etil-acetato, isopropil-acetato, converte nella forma A. Le forme A, B, D ed E convertono nella forma C quando sospese sotto agitazione in H2O, a 25±5°C per 7 giorni.
Esempio 17: Stabilità termica
La forma C viene riscaldata a 40°C, RH 85%, per 5 giorni, la forma C risulta stabile in queste condizioni poiché non si nota la comparsa di altri segnali nello spettro XRPD. La forma C riscaldata a 90°C per 3 ore mostra completa conversione nella forma E (XRPD). Per raffreddamento a t.a. il polimorfo E così formato risulta stabile.
Esempio 18: Solubilità della forma C
Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, forma C (30 mg), à ̈ agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 7,4 (2 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere circa 0,1 mg/ml (0,06-0,10 mg/ml).
Esempio 19: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (C17H12N4), polimorfo D (metodo A)
N N
N
N
50 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 15 ml di tertbutilmetiletere, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per qualche minuto, quindi filtrata e lasciata lentamente evaporare a t.a., a riposo. I cristalli ottenuti sono analizzati: XRPD: polimorfo D, TGA: non si osserva perdita in peso nell'intervallo 40-180°C.
Esempio 20: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (C17H12N4), polimorfo D (metodo B)
1,2 g di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 150 ml di isopropil-acetato, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso, sotto agitazione per 30 minuti, quindi filtrata a caldo e concentrata a 70°C sotto leggero vuoto, quando il volume à ̈ circa 50 ml si interrompe la distillazione e si agita a 70-60°C per ulteriori 5 min, quindi si filtra, si secca a 40°C, 20 mmHg, per 6 ore. Si ottengono 560 mg (47%) di prodotto in cristalli giallo-pallido. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Polimorfo D.<1>H NMR (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39–8,63(m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). Procedendo analogamente ma raffreddando a 5°C e filtrando a tale temperatura si ottiene una miscela di polimorfo D e forma C. Tale miscela di forme cristalline, sospesa in etil-etere anidro ed agitata a t.a. per 6 giorni converte nel polimorfo D puro. La forma D pura à ̈ anche ottenuta procedendo come sopra descritto, raffreddando a t.a. in circa 2 ore e filtrando a t.a. La forma D pura à ̈ anche ottenuta procedendo come sopra descritto ma utilizzando come solvente metiletilchetone (MEK).
Esempio 21: Stabilità termica
La forma D viene riscaldata a 40°C, RH 85%, per 7 giorni, la forma D risulta stabile in queste condizioni, poiché non si nota la comparsa di altri segnali nello spettro XRPD. La forma D riscaldata a 90°C per 3 ore risulta essere stabile (XRPD). Per ulteriore riscaldamento a 160°C la Forma D fonde e ricristallizza nella forma A (XRPD).
Esempio 22: Solubilità della forma D
Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, forma D, (50 mg), à ̈ agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 7,4 (2 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere circa 0,1 mg/ml (0,04-0,06 mg/ml).
Esempio 23: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (C17H12N4), polimorfo E (metodo A) N
N
N
N
50 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 6 ml di p-Xylene, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per qualche minuto, quindi filtrata e lasciata lentamente evaporare a t.a., a riposo. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Polimorfo E. TGA: non si osserva perdita in peso nell'intervallo 40-180°C.
Esempio 24: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo E (metodo B)
250 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 20 ml di DCM, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per qualche minuto, quindi filtrata e lasciata lentamente evaporare a t.a., sotto un leggero vuoto. I cristalli ottenuti sono analizzati. XRPD: Polimorfo E.
Esempio 25: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, polimorfo E (metodo C)
1,5 g di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina sono sospesi in 15 ml di metanolo, la sospensione à ̈ riscaldata a riflusso per 5 minuti, quindi filtrata a caldo ed aggiunta lentamente, sotto agitazione, a 150 ml di p-Xylene riscaldati a 120°C, si lascia quindi evaporare il metanolo, si raffredda sotto agitazione a 50-60°C, si riduce il volume a circa 100 ml applicando un leggero vuoto, si lascia sotto lenta agitazione ulteriori 30 min, quindi si filtra, si lava con xylene e si secca a 60°C, 10 mmHg, per 24 ore. Si ottengono 1,4 g (98%) di prodotto in cristalli gialli. I cristalli ottenuti sono analizzati, XRPD: polimorfo E.<1>H NMR (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39–8,63 (m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). Procedendo analogamente ma utilizzando toluene anziché p-Xylene si ottiene una miscela di polimorfi A E.
Esempio 26: Stabilità termica
La forma E viene riscaldata a 40°C, RH 85%, per 7 giorni, risulta stabile in queste condizioni, poiché non si nota la comparsa di altri segnali (XRPD). La forma E riscaldata a 90°C per 3 ore risulta essere stabile (XRPD). Per ulteriore riscaldamento a 162-165°C la Forma E fonde e ricristallizza nella forma A (XRPD).
Esempio 27: Solubilità della forma E
Un campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina, forma E, (80 mg), à ̈ agitato in una soluzione di tampone fosfato a pH 7,4 (3 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere circa 0,2 mg/ml (0,24-0,21 mg/ml).
Esempio 28: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina di-cloridrato monoidrato, Forma A N N
N
N
.2HCl.H2O
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 20 ml di etanolo, si riscalda a 60°C, sotto agitazione, si aggiungono 4,5 ml di acido cloridrico 1N, si agita qualche minuto, si concentra a metà volume quindi si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante sospensione viene agitata a 5°C per una notte, quindi si filtra, si lava con acetone, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 660 mg (97%) di prodotto non igroscopico, cristalli gialli, XRPD forma A. KF: 4,7%<1>H NMR (d6-DMSO+ D2O)Î ́: 9,96 (d, 1H), 9,83 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,30-7,92 (m, 3H), 7,60-7,25 (m, 5H). Calcolato per C17H12N4.2HCl.H2O: C 56,21, H 4,44, N 15,42, Cl 19,52; Trov, C 56,18, H 4,53, N 15,48, Cl 19,48. La forma A può essere ottenuta in modo analogo da: metanolo, isopropanolo, acqua (10 ml/g), e miscele etanolo/H2O, metanolo/H2O o miscele di metanolo o etanolo con acetone, diossano, tetraidrofurano (THF).
Esempio 29: Stabilità della forma A in sospensione 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina dicloridrato monoidrato, forma A (60 mg), à ̈ stata sospesa in 1 ml di solvente ed agitata a 25±5°C per 7 giorni quindi si filtra ed il filtrato à ̈ sottoposto ad analisi XRPD. La forma A risulta stabile quando agitata in sospensione a t.a., per 7 giorni, nei seguenti solventi: DCM, etere etilico, tert-butilmetiletere, acetone, etil-acetato, isopropilacetato, THF, esano.
Esempio 30: Stabilità termica
La Forma A risulta stabile a 40°C, RH 85%, per 7 giorni, inoltre à ̈ stabile a 90°C per diverse ore, infatti si nota la formazione del monocloridrato solo dopo 36 ore e solo dopo 48 ore a 90°C si ha completa conversione nel monocloridrato, come si può notare dalla figura 19b (VT-XRPD).
Esempio 31: Stabilità della forma A alla sollecitazione meccanica (macinazione)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina dicloridrato monoidrato forma A à ̈ stata sottoposta a macinazione per mezzo di un mulino Retsch MM 200, a 50 Hz per 5 min., il prodotto così ottenuto à ̈ stato sottoposto ad analisi XRPD. Nello spettro della Forma A ottenuto, non si evidenzia un aumento nella quantità di amorfo presente rispetto al campione di riferimento, così come segnali estranei attribuibili ad altre forme.
Esempio 32: Stabilità della forma A all'umidità Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina di-cloridrato monoidrato forma A à ̈ stato sottoposto ad analisi DVS (Differential Vapour Sorption). Il campione deposto su una microbilancia viene sottoposto, in una camera ad umidità controllata, a 25°C, ad un ciclo di idratazione (umidità crescente, linea rossa) e di disidratazione (umidità decrescente, linea blu), l'andamento à ̈ riportato nella fig. 19c. Si nota come, nell'intervallo 30-80% di umidità relativa (RH), il prodotto non sia particolarmente igroscopico, mantenendo attorno al 5% (valore corrispondente al monoidrato) il contenuto di acqua.
Esempio 33: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil chinazolina di-cloridrato monoidrato, forma A (450 mg), Ã ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl
0,9% (2 ml), a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 138 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500
rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05
min., la velocità di dissoluzione risulta essere
2.17.10<-3>gr/min.
Esempio 34: Biodisponibilità della forma A
La farmacocinetica di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina dicloridrato monoidrato, forma A,
à ̈ stata valutata nel ratto procedendo come descritto all'esempio 8, i parametri farmacocinetici misurati sono sotto riassunti, si nota come il sale in
oggetto abbia una ottima biodisponibilità (F%).
Parametri PK per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, dicloridrato monoidrato forma A
Route T 1⁄2 (min) V L/Kg CL (L/Kg/min) F(%) IV 46,6 1,26 0,024 -OS 59,9 (Tmax: 80 min) 2,96 0,018 90,0 Esempio 35: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2fenil-chinazolina cloridrato, Forma B
N N
N
N
.HCl
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 20 ml di acetonitrile, si riscalda quindi a 50°C, sotto agitazione per 10 min, si raffredda a t.a. e si aggiungono 4 ml di HCl saturo in isopropil etere si agita qualche minuto, si concentra a secchezza, si riprende con acetonitrile 10 ml e si agita a t.a. per 2 ore, quindi si filtra, si lava con acetone, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 730 mg (99%) di prodotto igroscopico, cristalli gialli, XRPD forma B. KF: 1,2 %.<1>H NMR (200 MHz, d6DMSO+ D2O)Î ́: 9,96 (d, 1H), 9,83 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,30-7,92 (m, 3H), 7,60-7,25 (m, 5H). Calcolato per C17H12N4.: C 66,13, H 4,24, N 18,14, Cl 11,48; Trov, C 60,38, H 4,48, N 17,98, Cl 11,26.
Esempio 36: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma A
N
OH
N
O N
O OH N
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 40 ml di etanolo (E-tOH), si riscalda a 60°C, sotto agitazione, si aggiungono 220 mg di acido succinico, si agita qualche minuto, si aggiungono lentamente 20 ml di etilacetato (AcOEt), si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante sospensione viene agitata a 25°C per una notte, quindi si filtra, si lava con AcOEt, si secca a 25°C, 20 mmHg, per 8 ore. Si ottengono 670 mg (95%) di prodotto non igroscopico, cristalli gialli, KF < 0.5%, XRPD: forma A. La forma A può essere ottenuta in modo analogo da: metanolo o isopropanolo in miscela con acetone o isopropil-acetato. Il cristallo per la determinazione della struttura della cella (SC-RX) à ̈ stato ottenuto dissolvendo in EtOH (2 ml) all'ebollizione, 50 mg di 6-1H-imidazol-1il-2-fenil-chinazolina succinato, si lascia quindi a riposo a t.a., si ottengono alcuni cristalli, quello utilizzato per SC-RX aveva dimensioni di circa 0,4 x 0,4 x 0,02 mm. La forma A à ̈ risultata stabile (consistenza XRPD) per riscaldamento a 40°C, 85% RH, per 7 giorni, ed à ̈ stabile per riscaldamento a 90°C almeno 12 ore. Le determinazione SC-RX à ̈ stata eseguita a t.a., utilizzando un rifrattometro Oxford Xcalibur S radiazione Mo-K, λ = 0,71073 Ǻ con monocromatore a grafite e detector Sapphire CCD.
Esempio 37: Stabilità della forma A alla sollecitazione meccanica (macinazione)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato forma A, à ̈ stata sottoposta a macinazione per mezzo di un mulino Retsch MM 200, a 50 Hz per 5 min., il prodotto così ottenuto à ̈ stato sottoposto ad analisi XRPD. Il difrattogramma ottenuto mostra che la Forma A non ha subito variazioni di forma cristallina e non si evidenzia presenza di amorfo.
Esempio 38: Stabilità della forma A all'umidità Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina succinato forma A viene stato sottoposto ad analisi DVS (come descritto all'esempio 32). L'andamento à ̈ riportato nella fig. 30. Si nota come il prodotto non sia assolutamente igroscopico e solo attorno a 90% RH si abbia un minimo assorbimento significativo di acqua.
Esempio 39: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina succinato forma A Ã ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione, per 24 ore a 37°C. Quindi
si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza
UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 0.6
mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a
37°C, agitando a 500 rpm, e misurando l'assorbanza
a 260 nm ogni 0,05 min., la velocità di dissoluzione risulta essere 3.53.10<-5>gr/min.
Esempio 40: Biodisponibilità della forma A
La farmacocinetica di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, forma A, Ã ̈ stata valutata nel ratto come descritto all'esempio 8, i parametri farmacocinetici misurati sono sotto riassunti, si nota come, nonostante il sale in oggetto
abbia una non ottima solubilità , la biodisponibilità (F%) sia migliore rispetto a quella della base
libera.
Parametri PK per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, succinato forma A
Route T 1⁄2 (min). V L/Kg CL (L/Kg/min) F(%)
IV 48,9 1,1 0,018 -OS 48,57 (Tmax: 60 min) 3,74 0,019 65,0 Esempio 41: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma B
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 40 ml di EtOH, si riscalda quindi a riflusso, sotto agitazione, si aggiungono 280 mg di acido succinico, si agita a riflusso per ulteriori 30 min., si aggiunge diossano (200 ml) distillando il solvente (150 ml), la sospensione così ottenuta viene raffreddata con bagno di ghiaccio, si filtra, si lava con diossano, si secca a 25°C, 20 mmHg, per 20 ore. Si ottengono 580 mg (865%) di prodotto non igroscopico, cristalli gialli, KF< 0.5%, XRPD: forma B. Calcd. per C17H12N4.C4H6O4: C 64,61, H 4,65, N 14,35, trov.:C 64,02, H 4,67, N 14,44; H-NMR (d6-DMSO) Î ́: 9,75 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 2,40 (s, 4H). La Forma B può essere convertita in Forma A per riscaldamento a 90°C.
Esempio 42: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma C
6-1H-imidazol-1-il-2-fenil-chinazolina succinato forma A, 250 mg sono sciolti in n-propanolo, 40 ml, si lascia evaporare a t.a. sotto leggero vuoto, 50 mm Hg, il prodotto risultante, cristalli gialli, non risulta igroscopico e l'analisi XRPD mostra essere forma C. Un analogo risultato si ottiene utilizzando EtOH invece di n-propanolo. La Forma C Ã ̈ stabile per riscaldamento a 90°C.
Esempio 43: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L) tartrato diidrato, Forma A N N N
N
O H O OH
2H
OH2O
H O
O
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 40 ml di EtOH, si riscalda a riflusso, sotto agitazione, si raffredda a 50°C e si aggiungono 300 mg di acido L-tartarico, si agita qualche minuto, si aggiunge lentamente MEK, 20 ml, quindi si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante sospensione viene agitata a 0°C per una notte, quindi si filtra, si lava con MEK, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 730 mg (96%) di prodotto non igroscopico, cristalli gialli, XRPD forma A. KF= 8,25% Calcd. C17H12N4.C4H6O6: C 55,02, H 4,84, N 12,22; Trov.: C 54,78, H 4,92, N 12,18. La forma A può essere ottenuta in modo analogo da: metanolo o isopropanolo o acqua, in miscela con acetone o diossano o THF. La Forma A riscaldata a 40°C, 70%RH per 7 giorni risulta stabile, da invece luogo alla forma amorfa se riscaldata a 90°C per 12 ore (XRPD).
Esempio 44: Stabilità della forma A alla sollecitazione meccanica (macinazione)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina L-tartrato diidrato, forma A, à ̈ stata sottoposta a macinazione per mezzo di un mulino Retsch MM 200, a 50 Hz per 5 min., il prodotto così ottenuto à ̈ stato sottoposto ad analisi XRPD. Il difrattogramma ottenuto mostra che la Forma A non ha subito variazioni di forma cristallina, si evidenzia un leggero aumento nella presenza di amorfo.
Esempio 45: Stabilità della forma A all'umidità Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina L-tartrato diidrato, forma A, à ̈ stato sottoposto ad analisi DVS. L'andamento à ̈ riportato nella fig. 34. Si nota come il prodotto non sia igroscopico nell'intervallo 25-70% RH, mentre mostri un flesso a 75% RH e diventi molto igroscopico solo a valori maggiori di 80% RH.
Esempio 46: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina L-tartrato diidrato, forma A, Ã ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm,
in modo da ottenere una sospensione (85 mg in 8
ml), per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 2,5 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500
rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05
min., la velocità di dissoluzione risulta essere 1.04.10<-3>gr/min.
Esempio 47: Biodisponibilità della forma A
La farmacocinetica di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina tartrato diidrato, forma A, Ã ̈
stata valutata nel ratto come descritto all'esempio
8, i parametri farmacocinetici misurati sono sotto riassunti, si nota come il sale in oggetto abbia
una ottima biodisponibilità (F%).
Parametri PK per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, tartrato forma A
Route T 1⁄2 (min). V L/Kg CL (L/Kg/min) F(%) IV 47,7 1,4 0,023 -OS 47,23 (Tmax: 100 min) 5,47 0,017 81,0 Esempio 47: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2fenil-chinazolina (L) tartrato, Forma B
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 50 mg (0,18 mmoli) sono sospesi in 4 ml di acetonitrile, si riscalda quindi a riflusso e si aggiungono 30 mg di acido L-tartarico, si riscalda a riflusso per ulteriori 30 min, si filtra, quindi si raffredda a 0°C, la risultante sospensione viene agitata a 25°C per 3 giorni, quindi si filtra, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 30 mg di prodotto, cristalli gialli, KF = 14,67%, Calcd. per C17H12N4.C4H6O6.4H2O : C 51,01, H 5,30, N 11,33, trov.: C 50,64, H 5,41, N 11,28. XRPD forma B. La Forma B riscaldata a 40°C, 85% RH per 7 giorni risulta stabile (XRPD), da invece luogo alla forma amorfa quando riscaldata a 90°C per 12 ore.
Esempio 48: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L) tartrato, Forma C
6-1H-imidazol-1il-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sospesi in 40 ml di isopropanolo, si riscalda quindi a riflusso, sotto agitazione si aggiungono 300 mg di acido L-tartarico, si agita qualche minuto, si filtra, si riscalda a 50°C evaporando il solvente sotto leggero vuoto fino a circa 1/3 del volume, quindi si raffredda a 0°C e si agita per una notte, quindi si filtra, si lava con poco isopropanolo, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 24 ore. Si ottengono 120 mg di prodotto, cristalli gialli, KF= 5.2%, TG-IR LOD 4,93%, lo spettro IR conferma la perdita di H2O. XRPD forma C.
Calcd. per C17H12N4.C4H6O6.H2O : C 57,27, H 4,58, N 12,72, trov.: C 57,16, H 4,61, N 12,68.
La Forma C riscaldata a 40°C, 85% RH per 7 giorni risulta stabile (XRPD), risulta stabile anche quando riscaldata a 90°C per 12 ore.
Esempio 49: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L) tartrato, Forma D
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sciolti in 50 ml di nitrometano a riflusso, sotto agitazione ed in corrente di azoto, si aggiungono 300 mg di acido L-tartarico, si agita qualche minuto, si filtra sotto azoto, si riscalda a 60°C evaporando il solvente sotto leggero vuoto ed in corrente di azoto, fino a circa 1/2 del volume, quindi si lascia raffreddare a 0°C sotto azoto, si agita per una notte a ta., quindi si filtra, si secca a 30°C, 20 mmHg, per 24 ore. Si ottengono 520 mg di prodotto, cristalli gialli, KF< 0,5%, Calcd. per C17H12N4.C4H6O6: C 59,71, H 4,30, N 13,26, trov.: C 59,76, H 4,34, N 13,22. XRPD forma D. La Forma D riscaldata a 40°C, 85%RH per 7 giorni dà XRPD corrispondente a forma A, ed amorfizza quando riscaldata a 90°C per 12 ore.
Esempio 50: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fumarato, Forma A
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 500 mg (1,8 mmoli) sono sciolti in 200 ml di EtOH a 40°C, sotto agitazione, quando la soluzione à ̈ limpida si aggiungono 220 mg di acido fumarico, si agita 15 min., quindi si concentra lentamente fino a precipitazione, applicando un leggero vuoto.
La sospensione ottenuta viene agitata a t.a per 2 ore, quindi filtrata. Il prodotto ottenuto non à ̈ igroscopico, si secca a 20°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 541 mg di prodotto, KF< 0.5%, XRPD forma A. Calcd. per C17H12N4.1/2C4H4O4: C 67.93, H 4,24, N 16,25, trov.: C 67,53, H 4,27, N 16,09; H-NMR (d6-DMSO) Î ́: 9,71 (d. 1H), 8,59-8,56 (m, 3H), 8,49 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95-7,57 (m, 3 H), 6,61 (s, 1H). Il cristallo per la determinazione della struttura della cella (SC-RX) à ̈ stato ottenuto dissolvendo in EtOH (2 ml) all'ebollizione, 50 mg di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fumarato, si lascia a riposo a t.a., si ottengono alcuni cristalli, quello utilizzato per SC-RX aveva dimensioni di circa 0,3 x 0,2 x 0,2 mm. La forma A à ̈ risultata stabile (XRPD) per riscaldamento a 40°C, 85% RH, per 7 giorni. Le determinazione SC-RX à ̈ stata eseguita a t.a., utilizzando un rifrattometro Oxford Xcalibur S radiazione Mo-K, λ = 0,71073 Ǻ con monocromatore a grafite e detector Sapphire CCD.
Esempio 51: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina fumarato forma A, à ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione (100 mg in 4 ml), per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 1.2 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500 rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05 min., la velocità di dissoluzione risulta essere 2.67.10<-5>gr/min. Esempio 52: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, metodo 1
O N OH N N OH N
O
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 2,7 g (0,01 moli) sono sciolti in 65 ml di acetone a riflusso, sotto agitazione si aggiunge una soluzione calda di 1,16 g (0,01 moli) di acido maleico in acetone (13 ml), quindi si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante sospensione viene agitata a t.a. per una notte, quindi si filtra, si lava con acetone, si secca a 60°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 2,68 g (69%) di prodotto non igroscopico, XRPD forma A. KF < 0,5%. Calcd. per C17H12N4.C4H4O4: C 64,94, H 4,15, N 14,43, trov.: C 64,51, H 4,20, N 14,45; H-NMR (d6-DMSO) Î ́: 9,74 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59-8,71 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 3 H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (s, 2H).
Esempio 53: Preparazione di 6-1H-imidazol-1il-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, metodo 2
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 2,7 g (0,01 mol) sono sciolti in EtOH (75 ml) a riflusso, sotto agitazione si aggiunge quindi acido maleico 1,16 g (0,01 moli), si agita 30 min. quindi si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante soluzione viene agitata a t.a. per una notte, quindi si filtra, si lava con poco EtOH, si secca a 60°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 2,4 g (62%) di prodotto non igroscopico, XRPD forma A. KF< 0,5%. La Forma A può essere analogamente preparata da metanolo, isopropanolo, acetonitrile. Il cristallo per la determinazione della struttura della cella (SC-RX) à ̈ stato ottenuto analogamente dissolvendo in EtOH (4 ml) all'ebollizione, 68 mg di 6-1H-imidazol-1il-2-fenil-chinazolina maleato, si lascia quindi evaporare lentamente a t.a. e pressione atmosferica, si ottengono alcuni cristalli, quello utilizzato per SC-RX aveva dimensioni di circa 0,2 x 0,08 x 0,08 mm.
Esempio 54: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, metodo 3
6-(1H-imidazol-1il)-2-fenil-chinazolina, 5,44 g (0,021 moli) sono sciolti in una miscela 1:1 di isopropil-acetato/alcool isopropilico (75 ml) a riflusso, sotto agitazione si aggiunge acido maleico 2,9 g (0,025 moli), si agita 15 min., si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante soluzione viene agitata a t.a. per una notte, quindi si filtra, si lava con isopropil-acetato, si secca a 60°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 5,5 g (77%) di prodotto non igroscopico, XRPD forma A. KF< 0,5%. La forma A può essere analogamente preparata da miscele di etanolo con etil-acetato, o metilacetato, o DCM, o THF, o metiletilchetone, o diossano.
Esempio 55: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, metodo 4
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 147 g (0,54 moli) sono sciolti in una miscela di acetone (3,5 L) e metanolo (350 ml) a riflusso, si filtra a caldo e sotto agitazione a 30°C si aggiunge acido maleico 59,7 g (0,514 moli), sciolto a caldo in acetone (300 ml), si agita 30 min. a 40°C, quindi si lascia raffreddare lentamente a t.a., la risultante sospensione viene agitata a t.a. per una notte, quindi si filtra, si lava con acetone freddo (200 ml), si secca a 60°C, 20 mmHg, per 12 ore. Si ottengono 180 g (98%) di prodotto non igroscopico, XRPD forma A. KF< 0,5%. La Forma A riscaldata a 40°C, 70% RH per 7 giorni risulta stabile (XRPD) così come quando riscaldata a 90°C per 12 ore.
Esempio 56: Stabilità della forma A alla sollecitazione meccanica (macinazione)
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, forma A, à ̈ stata sottoposta a macinazione per mezzo di un mulino Retsch MM 200, a 50 Hz per 5 min., il prodotto così ottenuto à ̈ stato sottoposto ad analisi XRPD. Il difrattogramma ottenuto mostra che la Forma A non ha subito variazioni di forma cristallina tuttavia si evidenzia un leggero aumento nella presenza di amorfo, che per riposo ricristallizza entro qualche ora.
Esempio 57: Stabilità della forma A all'umidità Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina maleato, forma A, à ̈ stato sottoposto ad analisi DVS. L'andamento à ̈ riportato nella fig. 50. Si nota come il prodotto non sia igroscopico nell'intervallo 0-85% RH, e come risulti non particolatmente igroscopico anche a valori maggiori di 85% RH.
Esempio 58: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina maleato, forma A, à ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione (150 mg in 4 ml), per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 7.9 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500 rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05 min., la velocità di dissoluzione risulta essere 1.45.10<-3>gr/min. Esempio 59: Biodisponibilità della forma A
La farmacocinetica di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, forma A, à ̈ stata valutata nel ratto, come descritto all'esempio 8, i parametri farmacocinetici misurati sono sotto riassunti, si nota come il sale in oggetto abbia una ottima biodisponibilità (F%).
Parametri PK per 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, maleato forma A
Route T 1⁄2 (min). V L/Kg CL (L/Kg/min) F(%) IV 45,6 1,3 0,022 -OS 44,97 (Tmax: 60 min) 1,90 0,016 100 Esempio 60: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A/B
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 136
mg (0,5 mmoli) sono sciolti in una miscela di isopropanolo (15 ml) e acqua (0,5 ml) a riflusso, sotto agitazione a 50°C, si aggiunge acido maleico 60
mg (0,5 mmoli), si agita 30 min. a 40°C, quindi si raffredda a 0°C, la risultante sospensione viene agitata a 0°C qualche minuto, si filtra, si lava
con isopropanolo freddo, si secca a 30°C, 20 mmHg,
per 5 ore. Si ottengono 120 mg di prodotto, XRPD:
forma A forma B come da fig. 51.
Esempio 61: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma B
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 136 mg (0,5 mmoli) sono sciolti in una miscela di isopropanolo (15 ml) e acqua (0,5 ml) a riflusso, si aggiunge acido maleico 60 mg (0,5 mmoli), si agita 30 min. a 40°C, quindi si lascia raffreddare a ta, si lascia a riposo per 3 giorni lasciando evaporare lentamente la soluzione, si filtra, si lava con isopropanolo freddo, si secca a 30°C, 20 mmHg, per 5 ore. Si ottengono 180 mg di prodotto, XRPD: forma B. KF: 2,03%. La forma B riscaldata a 40°C, RH 85% per 7 giorni converte parzialmente nella forma A (XRPD). La forma B riscaldata a 90°C per 12 ore converte nella forma A.
Esempio 62: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fosfato, Forma A
N N
N
N
OH
HO P O
OH
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 275 mg (1 mmoli) sono sciolti in EtOH (15 ml) a riflusso, si aggiunge acido fosforico 100 mg (1 mmoli), si agita 30 min., quindi si lascia raffreddare a t.a., si lascia a riposo per 3 giorni lasciando e vaporare lentamente la soluzione, si filtra, si secca a 30°C, 20 mmHg, per 8 ore. Si ottengono 270 mg di prodotto, XRPD: forma A. TGA: nessuna perdita in peso fino a 250°C. Calcd. per C17H12N4.H3PO4: C 48,59, H 4,13, N 15,84, trov.: C 57,22, H 4,22, N 15,84; H-NMR (d6-DMSO) Î ́: 9,72 (s, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98-7,58 (m, 3 H), 7,22 (s, 1H).
Esempio 63: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina fosfato, forma A, à ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione (50 mg in 2 ml), per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 6.2 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500 rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05 min., la velocità di dissoluzione risulta essere 1.73.10<-4>gr/min. Esempio 64: Preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina ossalato, Forma A
N
N
N
N
O
H O
OH
O
6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, 275 mg (1 mmoli) sono sciolti in EtOH (15 ml) a riflusso, si aggiunge acido ossalico 90 mg (1 mmoli), si agita 30 min., quindi si lascia raffreddare a t.a., si lascia a riposo per 3 giorni lasciando evaporare lentamente la soluzione, si filtra, si secca a 30°C, 20 mmHg, per 8 ore. Si ottengono 180 mg prodotto, XRPD: forma A. TGA: nessuna perdita in peso fino a 230°C. H-NMR (d6-DMSO) Î ́: 9,73 (s, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 3 H), 7,24 (s, 1H).
Esempio 63: Solubilità della forma A
Il campione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilchinazolina fosfato, forma A, à ̈ agitato in una soluzione acquosa di NaCl 0,9%, a 500 rpm, in modo da ottenere una sospensione (70 mg in 2 ml), per 24 ore a 37°C. Quindi si filtra e la concentrazione del prodotto disciolto viene misurata tramite lettura dell'assorbanza UV a 260 nm. La solubilità risulta essere 3.6 mg/ml. La velocità di dissoluzione viene misurata aggiungendo 2 mg di prodotto a 40 ml di acqua a 37°C, agitando a 500 rpm, e misurando l'assorbanza a 260 nm ogni 0,05 min., la velocità di dissoluzione risulta essere 1.9.10<-4>gr/min.
Formulazioni farmaceutiche
I composti dell'invenzione sopra descritti possono essere usati per la preparazione di formulazioni farmaceutiche somministrabili per via orale o parenterale. Per tutte le formulazioni qui discusse, il composto sarà somministrato nel trattamento delle patologie indicate, in una quantità preferibilmente compresa tra circa 0.1 e circa 20 mg/Kg, essendo la quantità ottimale e il numero delle somministrazioni giornaliere determinate dalla natura e dalla severità della patologia trattata.
La presente invenzione comprende anche le preparazioni farmaceutiche contenenti una quantità farmacologicamente attiva di un composto dell'invenzione in combinazione con appropriati disperdenti, lubrificanti e/o solventi.
I composti dell'invenzione possono essere preparati in diverse forme farmaceutiche orali, quali: capsule, compresse, pillole, granuli. Appropriati mezzi disperdenti e lubrificanti per tali formulazioni includono ma non sono limitati a: magnesio carbonato, magnesio stearato, talco, lattosio, metilcellulosa, sodiocarbossimetilcellulosa. Le tecniche utilizzate per la preparazione di tali formulazioni includono la miscelazione del principio attivo con i mezzi disperdenti, la granulazione e la compressione o il riempimento di capsule.
I composti dell'invenzione possono essere formulati per somministrazione parenterale in forme di ampolla o siringhe preriempite. Il principio attivo può essere sciolto in un veicolo acquoso o essere sotto forma di emulsione oleosa.
Claims (27)
- RIVENDICAZIONI 1. La forma polimorfa di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma A, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 1 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 1; ii) punto di fusione con onset a circa 180°C e termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 2; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 3.
- 2. La forma polimorfa di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma D, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 4 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 2; ii) punto di fusione con onset a circa 160°C e termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 5; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 6.
- 3. La forma polimorfa di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma E, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 7 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 3; ii) punto di fusione con onset a circa 162°C e termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 8; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 9.
- 4. La forma idrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma B, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 10 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 4; ii) termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 11, con un evento endotermico nell'intervallo circa 40-100°C, un evento endotermico con onset a circa 156°C, un evento endotermico con onset a circa 178°C; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 12.
- 5. La forma idrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma C, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 13 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 5; ii) termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 14, che mostra un evento endotermico nell'intervallo circa 30-80°C, un evento endotermico con onset a circa 163°C, un evento endotermico con onset a circa 179°C; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 15.
- 6. La forma idrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina dicloridrato, Forma A, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 17 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 6; ii) punto di fusione con onset a circa 144°C e termogramma DSC in accordo con la regione 130-280°C della fig. 18; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 19.
- 7. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina cloridrato, Forma B, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto ri portate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 20 e/o comprendente i picchi principali elencati in tabella 7; ii) punto di fusione con decomposizione a circa 240°C.
- 8. La forma cristallina 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma A, caratterizzata da un sistema monoclinico con parametri di cella a = 8,0152 (6) Ǻ, b = 5,9038 (4) Ǻ, c = 33,127 (3) Ǻ, α: 90°, β= 93,280° (8), γ = 90 °, V=1565,0 (2) Ǻ<3>, space group P21/c, ed ulteriormente caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a Raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 21, e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 8; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 150°C ed un secondo evento endotermico con onset a circa 183°C, in accordo con quello riportato in fig. 22; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 23.
- 9. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma B, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) uno spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 24 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 9; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 108°C ed un secondo effetto endotermico con onset a circa 181°C, in accordo con quello riportato in fig. 25; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 26.
- 10. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina succinato, Forma C, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 27 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 10; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 119°C ed un secondo effetto endotermico con onset a circa 184°C, in accordo con quello riportato in fig. 28; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 29.
- 11. La forma cristallina diidrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato, Forma A, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 31 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 11; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 60°C, un effetto esotermico con onset a circa 103°C, ed un secondo effetto endotermico con onset a circa 190°C, in accordo con quello riportato in fig. 32; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 33.
- 12. La forma cristallina tetraidrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina(L)-tartrato, Forma B, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 35 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 12; ii) termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 36, che mostra un evento endotermico nell'intervallo circa 36-100°C, ed un secondo evento endotermico con onset a circa 187°C; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 37.
- 13. La forma cristallina monoidrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina (L)-tartrato, Forma C, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 38 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 13; ii) termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 39, che mostra un evento endotermico con onset a circa 42°C, ed un secondo evento endotermico con onset a circa 180°C; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 40.
- 14. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina(L)-tartrato, Forma D, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 41 e/o comprendente i picchi principali riportati in tabella 14; ii) termogramma DSC con effetto endotermico a circa 189°C, sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 42; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 43.
- 15. La forma cristallina 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma A, caratterizzata da un sistema triclinico con parametri di cella a = 8,9412 (5) Ǻ, b = 9,8081 (5) Ǻ, c = 10,5922 (6) Ǻ, α: 90,517° (4), β= 101,969° (5), γ = 99,132° (4), V=896,34 (8) Ǻ<3>, space group P-1, ulteriormente caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a Raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in Figura 47 e/o comprendente i picchi principali riportati in Tabella 16; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 156°C ed un secondo effetto endotermico con onset a circa 243°C, in accordo con quello riportato in fig. 48; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 49.
- 16. La forma cristallina emiidrata di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina maleato, Forma B, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 50 e/o comprendente i picchi principali riportati in Tabella 17; ii) termogramma DSC sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 51, che mostra un evento endotermico con picco a circa 83°C, un evento endotermico con onset a circa 153°C ed un evento endotermico con onset a circa 228°C; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 52.
- 17. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina fumarato, Forma A, caratterizzata da un sistema monoclinico con parametri di cella a = 10,7980 (8) Ǻ, b = 11,6643 (7) Ǻ, c = 13,0888 (11) Ǻ, α: 90°, β= 106,842° (8), γ = 90°, V=1577,8 (2) Ǻ<3>, space group P21/c, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a Raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) riportato in fig. 44 e/o comprendente i picchi principali riportati in Tabella 15; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 199°C, un effetto endotermico con onset a circa 200°C, ed un terzo effetto endotermico con onset a circa 240°C, in accordo con quello riportato in fig. 45; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 46.
- 18. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2 fenil-chinazolina fosfato, Forma A, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 53 e/o comprendente i picchi principali riportati in Tabella 18; ii) punto di fusione di 242-246°C.
- 19. La forma cristallina di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina ossalato, Forma A, caratterizzata da una o più delle caratteristiche sotto riportate: i) spettro a raggi X di diffrazione delle polveri (XRPD) come riportato in fig. 54 comprendente i picchi principali riportati in Tabella 19; ii) termogramma DSC con un effetto endotermico con onset a circa 229°C, in accordo con quello riportato in fig. 55; iii) spettro FT-IR sostanzialmente in accordo con quello riportato in fig. 56.
- 20. Procedimento di preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma A secondo la rivendicazione 1, che implica sciogliere 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina in un solvente quale acetonitrile, DMF, metanolo, etanolo o DCM ad una temperatura compresa tra 40°C e la temperatura di riflusso, filtrare a caldo la soluzione ottenuta ed aggiungere il filtrato ad un antisolvente quale acetato di etile, acetone o metiletilchetone; nel caso il solvente usato sia metanolo od etanolo la maggior parte di tale solvente verrà allontanato per distillazione ad una temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di riflusso; la cristallizzazione del polimorfo essendo effettuata ad una temperatura compresa tra 30 e 20°C, agitando la sospensione ottenuta per un tempo da 8 a 36 ore.
- 21. Procedimento di preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma A secondo la rivendicazione 1, che implica l'agitazione in sospensione di una miscela di una qualunque composizione, delle forme cristalline di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina descritte nelle rivendicazioni 1 a 5, in un solvente quale acetonitrile, etilacetato, isopropilacetato, TBME, dietiletere, isopropiletere o esano; ad una temperatura compresa tra 15 e 35°C per un tempo compreso tra 24 ore e 7 giorni, in presenza di un innesco di almeno 100 mg di polimorfo A.
- 22. Procedimento di preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma D secondo la rivendicazione 2, che implica la dissoluzione del prodotto in isopropil-acetato o in MEK, ad una temperatura compresa tra 60°C e la temperatura di riflusso, la filtrazione della soluzione ottenuta, la sua concentrazione all'opportuno volume di cristallizzazione ad una temperatura compresa tra 60°C e la temperatura di riflusso, l'agitazione a 60-70°C della soluzione durante la cristallizzazione, la filtrazione del polimorfo ad una temperatura compresa tra 70°C e 25 °C, entro un tempo non superiore alle 2 ore dalla cristallizzazione.
- 23. Procedimento di preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina, Forma D secondo la rivendicazione 3, che implica la cristallizzazione del prodotto da Xylene e la sua filtrazione ad una temperatura compresa tra 50 e 90°C.
- 24. Procedimento di preparazione di 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-chinazolina di cloridrato monoidrato, Forma A secondo la rivendicazione 6, che consiste nel sciogliere la base in un solvente quale metanolo, etanolo, isopropanolo, acqua ad una temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di riflusso, acidificare con HCl acquoso, aggiungere opzionalmente un antisolvente quale acetone, diossano o tetraidrofurano, raffreddare a 5°C, agitare la sospensione ottenuta per almeno 3-4 ore filtrare ed essiccare a 20-30°C ad un vuoto non superiore a 20 mmHg.
- 25. Una formulazione farmaceutica comprensiva di almeno un eccipiente selezionato tra lattosio, destrosio, mannitolo acido polilattico o loro miscele ed una quantità farmacologicamente attiva di almeno uno dei composti secondo le rivendicazioni 1 a 19.
- 26. Una formulazione farmaceutica comprensiva di una quantità farmacologicamente attiva di almeno uno dei composti delle rivendicazioni 1 a 19 e di un opportuno solvente selezionato tra soluzione acquosa salina (NaCl 0,9%), soluzione isotonica di mannitolo, dimetilsolfossido.
- 27. Uso di una formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 25 e 26, per la terapia del dolore cronico o acuto, nel trattamento di patologie a carattere infiammatorio e nel trattamento della depressione.
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