BRPI1009006B1 - Forma Polimórfica de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, seu processo de preparação, formulação e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

forma polimórfica de 6-(1 h-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, seu processo de preparação, formulação e composição farmacêutica a presente invenção se refere ao estado sólido de 6-(1 himidazol- 1-il)-2-fenil-quinazolina (1) e, portanto, às novas formas cristalinas da base e aos sais farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos da mesma, e também aos métodos para preparação dos mesmos, às respectivas formulações farmacêuticas e à sua aplicação terapêutica. o composto (1) pode ser obtido como a base livre em cinco formas cristalinas diferentes, três formas polimórficas e dois hidratos. foram obtidos alguns sais farmaceuticamente aceitáveis de (1), que apresentam características físicoquímicas aceitáveis para o desenvolvimento farmacêutico, e as respectivas formas polimórficas e/ou hidratos foram caracterizados.

Description

FORMA POLIMÓRFICA DE 6-(1H-IMIDAZOL-1-IL)-2-FENIL-QUINAZOLINA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, FORMULAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [001] A presente invenção se refere às novas formas cristalinas de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2fenil-quinazolina, CR4056, aos sais e aos solvatos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas e também aos seus processos de preparação. A 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina é um novo potente agente analgésico, anti-inflamatório e antidepressivo. A presente invenção, portanto, se refere também às formulações farmacêuticas de formas cristalinas de CR4056, dos respectivos sais e solvatos dos mesmos, a sua preparação e à aplicação dessas formas farmacêuticas na terapia da dor crônica ou aguda, no tratamento de patologias de natureza inflamatória e no tratamento de depressão.

Introdução [002] Os inventores relataram previamente no pedido de patente de número WO 2008/014 822 (Preparação de derivados de 6-(1H-imidazo)-quinazolina e -quinolina como agentes analgésicos e anti-inflamatórios) um grupo de derivados de 6-(1 H-imidazol-1-il)2-aril-quinazolina com potente atividade analgésica e anti-inflamatória, dado que eles são ótimos agentes farmacológicos para tratamento de patologias inflamatórias, tais como artrite reumatoide e osteoartrite, patologias de natureza inflamatória do trato respiratório, patologias da pele, tais como lúpus eritematoso, eczema e psoríase, e também patologias inflamatórias do trato gastrointestinal, tais como colite ulcerativa, Doença de Crohn e complicações inflamatórias pós-operatórias.

[003] Em adição, em virtude de sua ação altamente analgésica, esses compostos podem ser usados no tratamento de dor aguda ou crônica, tais como dor pós-operatória e póstraumática, dor muscular incluindo fibromialgia, dor neuropática e dor relacionada ao câncer.

[004] O pedido de patente precedente PCT / EP 2008 / 057 908 de 20 de junho de 2008 (Derivados de 6-(1H-imidazo)-quinazolina e -quinolina, novos inibidores de MAO-A e ligantes de receptores de imidazolina) descreveu, para o mesmo grupo de derivados de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-aril-quinazolina, considerável atividade antidepressiva, que, quando combinada com a atividade analgésica descrita acima, dá a estes produtos um perfil farmacológico vantajoso, uma vez que a depressão é um efeito colateral não desprezível nas patologias crônicas discutidas acima.

[005] Dentre os derivados de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-aril-quinazolina mencionados acima, 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, CR406, prova ser favorecido com um considerável perfil farmacológico global.

[006] As características físico-químicas do estado sólido de princípios ativos farmacêuticos (APIs) são de fundamental importância no desenvolvimento de um produto

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2/45 de droga, uma vez que eles podem apresentar um efeito sobre a biodisponibilidade, a estabilidade e a processabilidade tanto do princípio ativo quanto das formas farmacêuticas correspondentes.

[007] Sabe-se que, em muitos casos, esse princípio ativo pode existir no estado sólido em formas cristalina e amorfa e que, para a forma cristalina, vários solvatos e polimorfos são possíveis.

[008] Portanto, o polimorfismo consiste na capacidade de uma substância se cristalizar em mais do que uma forma, cada forma sendo caracterizada por uma diferente disposição das moléculas na rede cristalina, enquanto que a capacidade para dar origem a solvatos consiste na possibilidade de incorporar, em posições precisas e de acordo com uma estequiometria definida, água ou moléculas de solvente à rede cristalina.

[009] Portanto, o polimorfismo é entendido aqui como descrito em ICH Q6A (International Conference on Harmonisation, Tópico Q6A, Maio de 2000), e, portanto, a expressão “forma de cristal de um API” significa aqui uma forma particular do estado sólido é ou um polimorfo ou um solvato. Polimorfos e solvatos diferentes podem apresentar diferentes solubilidades, diferentes estabilidades, diferentes hidroscopias e diferentes propriedades mecânicas, por exemplo, filtrabilidade e escoabilidade.

[0010]Enquanto que as características de solubilidade podem ser importantes para a biodisponibilidade do produto de droga, as outras características físico-químicas e mecânicas são importantes na determinação da estabilidade e na processabilidade tanto do princípio ativo quanto da forma farmacêutica, e, portanto, podem ter considerável efeito sobre a qualidade e custo do produto. Dependendo do tipo de aplicação terapêutico, da rota de administração e também da formulação, pode ser necessário favorecer o mesmo princípio ativo com diferentes características físico-químicas, de modo a provê-lo com adaptabilidade adequada às várias exigências de formulação.

[0011]O polimorfismo pode, portanto, ser uma oportunidade vantajosa para satisfazer essas exigências. Por exemplo, no caso de formulações orais de liberação imediata ou de formulações parenterais, a solubilidade do princípio ativo pode ser fundamental para a determinação da eficácia do tratamento ou mesmo a possibilidade de se usar essa rota de administração. 6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, CR4056, mostrou uma surpreendente capacidade em se cristalizar como a base livre em várias formas cristalinas, incluindo solvatos e polimorfos, que, se não adequadamente controlados, poderíam interferir com a consistência das propriedades físico-químicas do princípio ativo, dando origem aos problemas discutidos acima. Em particular, a cristalização do produto de acordo com os processos relatados em WO 2008 / 014 822 e no PCT / EP 2008 / 057 908 pode dar origem a misturas de polimorfos e solvatos.

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3/45 [0012]A absorção de um produto de droga administrado oralmente é determinada por dois fatores fundamentais, a permeabilidade, em outras palavras, a capacidade de se difundir através da parede gastrointestinal, e a solubilidade, em outras palavras, sua capacidade de se dissolver no fluido gastrointestinal.

[0013]Para se levar em consideração esses dois fatores, foi introduzida uma classificação de produtos de droga, conhecida como BCS (Biopharmaceutical Classification System) (GL Amidon et al., Pharm. Res. 1995, 12: 413-419). Uma vez que ela é favorecida com boa permeabilidade e baixa solubilidade, a 6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina recai na classe II (elevada permeabilidade, baixa solubilidade) do sistema BCS. Para os produtos de droga dessa classe, a solubilidade é fundamental na determinação de sua absorção. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis, em geral, representa um meio para o aumento da solubilidade de produtos parcamente solúveis, e, no caso de produtos favorecidos com boa permeabilidade, é um meio adequado para o aumento de sua biodisponibilidade.

[0014]Entretanto, nem sempre é possível obter sais favorecidos com propriedades adequadas, tais como solubilidade, estabilidade e processabilidade. Uma vez que mesmo sais de compostos orgânicos podem dar origem a polimorfos e solvatos, ocasionalmente é possível identificar uma forma cristalina adequada de um sal ou de um solvato apresentando aquelas propriedades que permitiríam uma aplicação adequada para a preparação de formulações farmacêuticas que satisfaçam a necessidade sob consideração. Por exemplo, a estabilidade de uma forma cristalina sob as várias condições de armazenamento, a qual é necessária durante o ciclo de fabricação do princípio ativo e da formulação farmacêutica correspondente, é uma condição essencial para se assegurar a qualidade, a uniformidade e a consistência das propriedades do produto de droga.

[0015]Em adição, durante o ciclo de fabricação, evitando-se o uso de precauções conhecidas particulares por meio da higroscopicidade ou da baixa estabilidade da forma cristalina, na maioria dos casos, pode-se reduzir consideravelmente os custos de fabricação. A estabilidade de uma forma cristalina em relação aos estresses mecânicos é importante para todos os processos normalmente usados no ciclo de fabricação de uma especialidade farmacêutica, por exemplo, a moagem, que é necessária para se obter o tamanho de partícula apropriado tanto para a formulação (escoabilidade) quanto para as exigências de dissolução, misturação, que é necessária para se assegurar a uniformidade do princípio ativo no produto formulado, e compressão, que é necessária para a preparação de tabletes.

[0016]A identificação de a caracterização de uma forma cristalina, frequentemente, pode

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4/45 ser um processo não trivial (Giron Danielle, Monitoring polymorphism of drugs, an ongoing challenge - part 2. American Pharmaceutical Review (2008), 11(3), 86-90). O uso de inúmeras técnicas analíticas complementares, por exemplo, métodos de difração de raios X, de calorimetria e de espectroscopia vibracional, torna possível, na maioria dos casos, identificar e caracterizar de maneira não ambígua uma dada forma cristalina.

[0017]A análise termogravimétrica (TGA), frequentemente combinada com calorimetria por varredura diferencial (DSC), é muito útil para demonstrar a presença de hidratos e solvatos. DSC é também uma técnica, que é frequentemente essencial para demonstrar polimorfos e as propriedades térmicas relacionadas. Dentre as técnicas espectroscópicas vibracionais, a espectroscopia de infravermelho (FT-IR) é frequentemente capaz de possibilitar a identificação de polimorfos, e quando isto não for possível, a espectroscopia de Raman pode fornecer as informações desejadas.

[0018]No caso de hidratos e para o estudo da higroscopicidade de um composto, DVS (Sorção de Vapor Diferencial) é uma técnica importante. O método de escolha para a caracterização de uma forma cristalina, seja ela um polimorfo ou um solvato, é, contudo, a espectroscopia de raios X. Essa técnica relativamente simples, quando ela for uma questão de experimentos de difração de pó (XRPD), torna possível identificar, de maneira não ambígua, uma forma cristalina e o grau relativo de cristalinidade na maioria dos casos (Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceutical materiais, American Pharmaceutical Review 2002, 5(1), 74-76).

[0019]Embora XRPD possa ser usada, depois de calibração adequada, para determinação da pureza de uma forma polimórfica com sensibilidade muito elevada (Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005, 8(3), 55-59), em seu uso rotineiro durante o processo de identificação e de caracterização de polimorfos, esta técnica é capaz de detectar a presença de outras formas cristalinas com uma sensibilidade, em geral, da ordem de 510%.

[0020]A melhor maneira de identificar e caracterizar uma forma cristalina é a espectroscopia de difração de raios X de cristal único (SC-XR). Isso torna possível identificar o tipo e as dimensões da célula unitária, caracterizando o tipo de forma cristalina, e é, portanto, a maneira mais adequada para definir um polimorfo ou um solvato e, como no caso de sais, para a elucidação de sua estequiometria de maneira não ambígua e para o entendimento de suas propriedades.

[0021]Apesar do fato de que avanços tecnológicos consideráveis tenham sido feitos, a maior limitação dessa técnica ainda reside na possibilidade de se obter um cristal da forma a ser analisada, de dimensões adequadas e com um número limitado de

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5/45 imperfeições, isto nem sempre sendo fácil ou mesmo possível.

Descrição da invenção [0022]A presente invenção se refere ao estado sólido de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, tanto como a base livre quanto na forma de um sal estável e farmaceuticamente aceitável. Pela aplicação apropriada das várias formas cristalinas da base livre e de seus sais, conforme descrito aqui, é possível não somente assegurar a consistência das propriedades físico-químicas do princípio ativo, mas, também, permitir a sua administração de várias formas, tais como formas oral e parenteral.

[0023]Em particular, a presente invenção se refere ao estado sólido do princípio ativo 6(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (I), CR4056, e, mais particularmente, as formas cristalinas da base livre, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, e também ao processo para preparação destes polimorfos, sais e solvatos, e à aplicação dos mencionados polimorfos e solvatos da base livre ou dos sais ou solvatos correspondentes dos mesmos, para a preparação de formulações farmacêuticas. A invenção também se refere à aplicação das mencionadas formulações farmacêuticas para o tratamento farmacológico de dor e das patologias de natureza inflamatória, previamente discutidas, por este composto.

[0024]Em particular, um aspecto da presente invenção se refere a polimorfos de 6-(1Himidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, como a base não salificada, e em forma não solvatada.

[0025]Mais particularmente, esse aspecto inclui formas cristalinas polimórficas substancialmente puras de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, que possam ser preparadas de maneira reprodutível e que sejam favorecidas com características de biodisponibilidade, de estabilidade e de higroscopicidade e propriedades mecânicas, de modo a serem capazes de serem usadas para a preparação de formulações farmacêuticas adequadas, que possam satisfazer as regulamentações em vigor em termos de qualidade (ICH Q10, Pharmaceutical Quality System, Junho de 2008).

[0026]A expressão “forma cristalina substancialmente pura” significa, aqui e no texto seguinte, uma forma cristalina caracterizada por XRPD, que contenha, no máximo, somente traços dos sinais relacionados a outras formas cristalinas. De preferência, a presença de tais sinais é menor do que ou igual ao limite de detectabilidade do sistema (XRPD) e, portanto, na maioria dos casos descritos aqui, a expressão “forma

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6/45 substancialmente pura” significa uma forma cristalina com uma pureza de não menos do que 90%.

- Forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4) (Polimorfo A da Base Livre), caracterizada pelo espectro de difração de raios X de pó (XRPD) dado na Figura 1, e compreendendo os picos principais dados na Tabela 1.

[0027]A expressão “picos principais” significa, aqui e no texto seguinte, aqueles com uma intensidade relativa > 5%. O difratograma de XRPD aqui descrito foi obtido por irradiação com Cu Ka e usando-se XPERT-PRO para o processamento dos dados.

[0028]Mais particularmente, os espectros de difração de pó dados aqui foram adquiridos usando um difratômetro X'Pert PRO (PANalytical) e usando os seguintes parâmetros para a aquisição e processamento dos dados:

Anodo: Cu (tipo: tubo de raios X de difração cerâmico, Foco de Linha Longa, PW3373/00 Cu LFF)

Dimensão do foco: 12 mm x 0,4 mm

Qualidade do foco: para espec. COCIR

Diâmetro de janela de Be: 14 mm, espessura de janela de Be: 300 pm Ajuste do gerador: 40 mA, 40 KV

Comprimento de onda: Ka1 = 1,54060 A

Ka2 = 1,54443 A

Κβ = 1,39225 A

Razão Κα1/ Ka2: 0,50000

Ka = 1,541874 A

Κβ = 1,392250 A

Raio da trajetória do feixe incidente (mm):240,0

Goniômetro de Resolução Padrão PW3050/60 X’Pert PRO Raio do goniômetro: 240,00 mm (Sistemas X’Pert PRO MPD) Fenda de distância de foco-diverg.: 91.00 mm

Rotação: 17sec

Posição inicial: 26° = 3,0084

Posição final: 26° = 39,9834

Incremento: 26° = 0,0170

Tempo da etapa de varredura (s): 12,9218

Tipo de varredura: contínua

Modo de PSD: Varredura

Comprimento de PSD: 26° = 2,12

Compensação: 26° = 0,000

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Tamanho da fenda de divergência: 0,2393°

Comprimento do espécime: 10,00 mm

Plano face-difração: 150 mm

Filtro: Níquel (0,020 mm)

Nome do detector: XOelerator

Tipo: detector RTMS

PHD - Nível inferior (%): 39,5

PHD - Nível superior (%): 80,0

Modo: Varredura

Comprimento ativo (°): 2,122 [0029]Todos os outros difratogramas descritos na presente invenção foram obtidos da mesma maneira.

Tabela 1

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
10,02	29,8
10,21	35,0
11,48	14,4
15,40	100
16,65	37,3
20,07	8,53
21,48	31,7
21,58	33,9
22,06	18,38
23,27	5,74
24,62	75,62
26,78	24,29
29,20	24,36
29,84	6,61

[0030]Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo A da Base Livre), é também caracterizada pela calorimetria de varredura diferencial (DSC) dada na Figura 2, a qual mostra um evento correspondente para fundição com um início em cerca de 180°C.

[0031]Todos os espectros relatados aqui foram adquiridos em uma taxa de varredura de 107min.

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8/45 [0032]Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo A da Base Livre), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR), (FT-IR/ATR: Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier no modo de reflexão total atenuado) dado na Figura 3, que mostra absorções características em 3086, 1587, 1155, 1169, 1185, 851 e 836 cm'¹.

[0033]A forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4), (Polimorfo A da Base Livre), é a forma termodinamicamente mais estável deste produto; isto é óbvio por comparação dos espectros de DSC da forma A, Figura 2, com aqueles dos polimorfos D e E correspondentes, com respeito às Figuras 5 e 8. Observa-se que a forma A é caracterizada por um ponto de fusão mais elevado (cerca de 180°C), enquanto que as outras duas formas se fundem em temperaturas mais baixas (em cerca de 160°C e em cerca de 162°C, respectivamente); em adição, a partir dos espectros de DSC, observouse que tanto o calor de fusão das outras formas são mais baixos do que aquele da forma A, quanto que as formas D e E se recristalizam na forma A. A maior estabilidade da forma A, em relação às formas D e E é também evidenciada pelos experimentos relatados nos Exemplos 21 e 26. Em adição, o experimento no Exemplo 3 mostra claramente que é possível transformar uma mistura de formas na forma A mais estável.

[0034]No desenvolvimento de um produto de droga oral, a escolha da forma cristalina apropriada é usualmente fundamental para otimizar a eficácia e as propriedades de processabilidade do princípio ativo.

[0035]A forma A, embora não caracterizada por solubilidade ótima em pH neutro, exibe solubilidade aceitável no pH gástrico (Exemplo 7) e biodisponibilidade aceitável (Exemplo 8). Uma vez que 0 polimorfo A é aquele termodinamicamente mais estável, ele é favorecido com maior estabilidade tanto quimicamente quanto com respeito à conversão em outras formas. Em adição, esse polimorfo é particularmente estável com respeito às tensões mecânicas (Exemplo 6), não dando origem à conversão em outras formas ou à formação de material amorfo, que frequentemente prejudica as propriedades de escoabilidade e de higroscopicidade do produto, que são nocivas durante 0 processo de formulação. Portanto, a forma A é particularmente indicada para preparações de formulações farmacêuticas de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, tais como cápsulas e tabletes de liberação imediata.

[0036]No desenvolvimento de um produto de droga oral, é absolutamente essencial que o princípio ativo seja administrado em uma forma cristalina definida e consistente (ICH, Q6A: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug substances and New Drug products, Maio de 2000), de modo a assegurar a consistência da biodisponibilidade, das propriedades físico-químicas e mecânicas, tais como como escoabilidade e densidade, e

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9/45 também a estabilidade do princípio ativo a fim de, consequentemente, assegurar as propriedades do produto de droga.

[0037]A 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina mostrou uma propensão surpreendente para se cristalizar como misturas de formas polimórficas e de hidrato, quando o processo de cristalização não for realizado de acordo com procedimentos apropriados e definidos, dando origem, portanto, a um princípio ático caracterizado por propriedades que diferem como uma função da composição dos polimorfos e dos hidratos. Isso está em contraste com aquilo discutido anteriormente acima e pode conduzir a problemas consideráveis de processabilidade e de consistência, na preparação do produto de droga.

[0038]A cristalização de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, conforme descrita nos Exemplo 1, 2 e 3, torna possível obter a forma A em elevada pureza e consistência. Além disso, considerando sua estabilidade térmica, o processo para secagem deste produto exige precauções menores e é, portanto, mais fácil e mais barato do que aqueles das outras formas descritas.

- Forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4) (Polimorfo D da Base Livre), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 4 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 2.

Tabela 2

Ângulo de difração (29°)	Intensidade relativa (%)
4,18	5,0
5,41	37,14
8,25	6,13
10,83	60,0
14,15	7,12
16,01	12,20
16,44	84,42
16,54	100
16,98	30,11
20,39	80,43
23,24	40,81
25,01	30,0
26,40	78,64
30,26	16,87

[0039] Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo D da Base Livre), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 5, que mostra

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10/45 um evento endotérmico correspondendo à fusão com um início em cerca de 160°C, um evento exotérmico correspondendo à cristalização da forma A, e um evento endotérmico correspondendo à fusão da forma A, com início em cerca de 180°C.

[0040]Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo D da Base Livre), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 6, que mostra absorções características em 3096, 1579, 1586, 1556 e 1247 cm^-1.

[0041 ]A forma cristalina A não mostra boa solubilidade em um pH que não seja fortemente ácido. Em certos casos, é necessário que a absorção do produto de droga ocorra no trato intestinal, onde o pH é neutro ou básico. Formulações entéricas são frequentemente usadas para se fazer isso. Em alguns casos, a solubilidade de um princípio ativo parcamente solúvel pode ser aumentada por amortização do princípio ativo e dispersão do produto amorfo em excipientes adequados, que não aumentem a molhabilidade e que apresentam uma ação dispersante e desintegrante. Processos, nos quais essa amortização ocorra por moagem do princípio ativo com os excipientes, são particularmente vantajosos. Considerando suas características de estabilidade, a forma polimórfica D é, dentre as formas de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, aquela que melhor se presta a este tipo de aplicação.

- Forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4) (Polimorfo E da Base Livre), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 7 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 3.

Tabela 3

Ângulo de difração (26°)	Intensidade relativa (%)
4,18	12,87
8,28	59,59
10,97	13,69
11,90	15,24
13,11	11,49
14,50	91,14
16,04	100
17,69	43,42
19,42	20,59
20,77	38,83
22,84	7,75
23,87	9,03
24,92	5,94

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11/45 [0042]Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo E da Base Livre), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 8, que mostra um evento endotérmico correspondendo à fusão com um início em cerca de 162°C, um evento exotérmico correspondendo à cristalização da forma A, e um evento endotérmico correspondendo à fusão da forma A, com início em cerca de 181°C.

[0043]Essa forma cristalina de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (Polimorfo E da Base Livre), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 9, que mostra absorções características em 3122, 1577, 1338, 1174, 1146, 1071 e 1057 cm^-1.

[0044]A forma cristalina A não mostra boa solubilidade em um pH que não seja fortemente ácido. Em certos casos, é necessário que a absorção do produto de droga ocorra no trato intestinal, onde o pH é neutro ou básico. A forma cristalina E, em pH não ácido, é favorecida com solubilidade que é duas vezes aquela da forma A, é mais estável do que a forma D e é, portanto, a melhor candidata para formulações farmacêuticas de 6(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina em cápsulas entéricas.

[0045]Em adição, a forma E, levando-se em conta suas cristalinidade e plasticidade mais baixas, pode ser usada na preparação de formas farmacêuticas, nas quais a amortização do princípio ativo e a dispersão do produto amorfo são obtidas por moagem com excipientes.

[0046]0 polimorfo E pode ser obtido, de maneira consistente, de acordo com o processo da no Exemplo 25.

[0047]Em outro aspecto da mesma, a presente invenção se refere a polimorfos de 6-(1 Himidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, como base não salificada e em forma de solvato. Mais particularmente, esse aspecto compreende formas cristalinas polimórficas substancialmente puras do hidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, que podem ser preparadas de uma maneira reprodutível e que são favorecidas com características de biodisponibilidade, de estabilidade e de higroscopicidade e propriedades mecânicas, tal que elas possam ser usadas para a preparação de formulações farmacêuticas adequadas, conforme discutido acima.

- Forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4.H2O) (forma B da base livre), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 10 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 4.

Tabela 4

Ângulo de difração (28°)	Intensidade relativa (%)
6,01	100

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6,10	88,93
11,84	24,41
14,54	9,53
17,31	12,74
19,17	22,68
21,46	11,95
25,84	14,22
26,89	7,36
27,89	7,89

[0048]Essa forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma B da base livre), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 11, que mostra um evento endotérmico correspondendo à dessolvatação na faixa de cerca de 40-100°C, um evento endotérmico correspondendo à fusão com um início em cerca de 156°C, um evento exotérmico correspondendo à cristalização da forma A, e um evento endotérmico correspondendo à fusão da forma A, com início em cerca de 178°C.

[0049]Essa forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma B da base livre), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 12, que mostra absorções características em 1327, 1310, 1174, 1146, 1103, 901 e 878 cm'¹.

- Forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4.H2O) (forma C da base livre), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 13 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 5.

Tabela 5

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
7,75	100
11,87	19,4
14,21	25,46
17,14	32,23
19,24	12,77
20,08	6,48
25,23	10,71
25,68	26,06
27,61	8,24

Petição 870190018926, de 25/02/2019, pág. 19/55

13/45 [0050]Essa forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma C da base livre), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 14, que mostra um evento endotérmico correspondendo à dessolvatação na faixa de cerca de 30-80°C, um evento endotérmico correspondendo à fusão com um início em cerca de 163°C, um evento exotérmico correspondendo à cristalização da forma A, e um evento endotérmico correspondendo à fusão da forma A, com início em cerca de 179°C.

[0051]Essa forma cristalina do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma C da base livre), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 15, que mostra absorções características em 1566, 1520, 1323, 1175, 1146 e 1110 cm'¹.

[0052]Embora seja usualmente preferido não desenvolver formas hidratadas de princípios ativos por razões de estabilidade, no caso de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, as formas de hidrato e, em particular, a forma C, mostram estabilidade surpreendente sob condições ambientes e podem ser preparadas com rendimentos ótimos e impurezas de acordo com os processos dados, respectivamente, nos Exemplos 10 a 14.

[0053]Embora caracterizadas por solubilidades similares àquelas dos polimorfos de 6(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, a molhabilidade das formas hidratadas é maior do que aquela dos polimorfos, e estas formas hidratadas são, portanto, úteis na preparação de formulações farmacêuticas, que não envolvem a aplicação de excipientes capazes de aumentar a molhabilidade do princípio ativo. Em adição, uma vez que o tratamento dos polimorfos de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina com água dá origem a essas formas hidratadas, elas são úteis em todos processos farmacêuticos envolvendo o uso de água ou no processo de granulação ou em outras operações.

[0054]0s espectros de XRPD das várias formas cristalinas relatadas para 6-(1 H-imidazol1-il)-2-fenil-quinazolina, incluindo polimorfos e hidratos e em relação à base não salificada, são comparados na Figura 16. Entende-se que, mesmo nesse caso, o método de XRPD é suficiente de per si para identificar essas formas, uma vez que elas são sempre os picos mais intensos e estão bem separadas nas várias formas, o que é também uma garantia de pureza adequada, como podem ser constatado a partir dos espectros de XRPD das formas individuais.

[0055]0utro aspecto da presente invenção se refere às formas cristalinas, em forma anidra ou solvatada, de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, que podem ser obtidas por salificação com ácidos orgânicos ou minerais. Mais particularmente, esse aspecto inclui formas cristalinas substancialmente puras de sais de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina , que podem ser preparadas de uma maneira reprodutível e que sejam favorecidas com características de biodisponibilidade, de estabilidade e de

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14/45 higroscopicidade e propriedades mecânicas consistentes, tal que elas possam ser usadas para a preparação de formulações farmacêuticas adequadas conforme discutido anteriormente acima.

- Forma cristalina do monoidrato de dicloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4.2HCI.H2O) (forma A do sal de dicloridrato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 17 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 6.

Tabela 6

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
6,63	100
11,31	25,0
12,55	11,0
14,37	55,4
16,88	5,9
19,29	28,13
19,73	18,32
23,09	85,31
23,82	11,59
25,02	56,61
26,34	76,96
26,81	93,83
27,65	15,34
28,55	12,13
29,88	19,0
30,80	13,35
31,44	15,87
33,0	19,98
34,12	7,54
37,8	7,78

[0056]Essa forma cristalina do monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenilquinazolina, (forma A do sal de cloridrato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 18, que mostra um evento endotérmico com início em cerca de 144°C e um segundo evento endotérmico com início em cerca de 226°C.

[0057]Essa forma cristalina do monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenilquinazolina, (forma A do sal de cloridrato), é também caracterizada pelo espectro de FTPetição 870190018926, de 25/02/2019, pág. 21/55

15/45

IR (ATR) dado na Figura 19.

[0058]A solubilidade é um fator fundamental na determinação da absorção de um produto de droga favorecido com boa permeabilidade, tal como 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina. Apesar do fato de que a base demonstrou biodisponibilidade aceitável, a escassa solubilidade dá origem a uma boa margem para aumentar sua biodisponibilidade. Em geral, a formação de sais é usada para essa finalidade, mas, frequentemente, os sais de bases fracas, tal como 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, são instáveis, higroscópicos e apresentam propriedades mecânicas pobres. De maneira diferente do monocloridrato, que é, portanto, encontrado como sendo higroscópico, dando origem a problemas de isolamento, o monoidrato de dicloridrato de 6-(1H-imidazol1-il)-2-fenil-quinazolina prova ser não higroscópico (Exemplo 32), termicamente estável sob condições de armazenamento e de secagem adequadas (Exemplo 30), estável com respeito às tensões mecânicas (Exemplo 31) e altamente solúveis e biodisponíveis (Exemplos 33 e 34).

[0059]Esse sal é, portanto, adequado para a preparação de formulações farmacêuticas de liberação imediata na forma de tabletes e de cápsulas. Em adição, esse sal é adequado para formulações farmacêuticas do princípio ativo, tais como xaropes e formulações parenterais, nas quais seja necessário assegurar elevada solubilidade do princípio ativo.

- Forma cristalina do cloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 HCI) (forma B do sal de cloridrato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 20 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 7.

Tabela 7

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
4,72	16,90
9,36	17,64
10,37	45,43
14,69	100
18,34	9,33
20,76	30,54
21,87	7,18

[0060]Essa forma cristalina do monocloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma B do sal de cloridrato), é também caracterizada por fusão com decomposição em cerca de 240°C.

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- Forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 O.5C4H6O4) (forma A do sal de succinato), caracterizada por um sistema monoclínico com parâmetros de célula a = 8,0152 (6) Á, b = 5,9038 (4) Á, c = 33,127 (3) Á, a: 90°, β = 93,280° (8), γ = 90°, V = 1565,0 (2) Á³, grupo espacial P21/c, com o espectro de XRPD dado na Figura 21 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 8. A estrutura tridimensional dessa forma cristalina, obtida via SC-XR, é dada na Figura 21a, e a comparação entre o difratograma de pó, calculado com base na estrutura obtida e a XRPD experimental, é dada na Figura 21b.

Tabela 8

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
5,47	17,06
10,83	20,3
11,07	6,73
15,89	100
20,12	6,75
22,03	20,57
24,39	26,52
26,20	22,82
27,25	11,97
27,79	9,62
28,22	9,24
32,39	5,0

[0061]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 22, que mostra um evento endotérmico, com início em cerca de 150°C, e um segundo evento endotérmico correspondendo à fusão, com início em cerca de 183°C.

[0062]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 23.

- Forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 C4H6O4) (forma B do sal de succinato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 24 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 9.

Tabela 9

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Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
5,05	51,45
5,23	75,59
10,10	34,36
10,26	45,36
11,26	7,86
17,10	100
17,61	8,31
22,03	22,41
24,27	16,46
24,94	6,81
25,66	20,75
27,20	7,83
28,36	8,22

[0063]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma B do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 25, que mostra um evento endotérmico, com início em cerca de 108°C, e um segundo evento endotérmico correspondendo à fusão, com início em cerca de 181°C.

[0064]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma B do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 26.

- Forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma C do sal de succinato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 27 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 10.

Tabela 10

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
5,15	100
5,24	60,74
10,27	64,65
11,17	12,39
16,57	69,02
22,06	34,94
25,06	50,72

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18/45

25,55	21,68
27,11	9,09

[0065]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma C do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 28, que mostra um evento endotérmico, com início em cerca de 119°C, e um segundo evento endotérmico correspondendo à fusão, com início em cerca de 184°C.

[0066]Essa forma cristalina do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma C do sal de succinato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 29.

[0067]Embora o sal de succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, em particular a forma A, não seja excessivamente solúvel, ele é mais solúvel do que a base correspondente, e é também caracterizada por boa estabilidade mecânica devido à ausência de higroscopicidade mesmo sob condições mais drásticas. Esse sal, em sua forma A cristalina, é, portanto, útil na preparação de formulações farmacêuticas envolvendo tensões mecânicas particulares ou exposição excessiva à umidade.

- Forma cristalina de di-hidrato de (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (Ci7Hi2N₄ C4H₆O6-2H2O) (forma A do sal de tartarato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 31 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 11.

Tabela 11

Ângulo de difração (26°)	Intensidade relativa (%)
3,53	46,04
6,94	12,81
7,25	11,60
9,81	9,39
10,52	13,32
14,97	17,18
15,94	19,56
16,63	100
19,59	31,14
20,39	30,03
21,02	18,00
23,19	9,05
24,92	17,28
25,54	33,40

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26,37

33,21

[0068]Essa forma cristalina do di-hidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma A do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 32, que mostra um evento endotérmico na faixa de cerca de 60-95°C, um evento exotérmico correspondendo à cristalização, com início em cerca de 103°C e um segundo evento endotérmico correspondendo à fusão com decomposição, com início em cerca de 190°C.

[0069]Essa forma cristalina do di-hidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma A do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 33.

- Forma cristalina de tetraidrato de (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (Οΐ7Ηΐ2Ν₄·Ο₄Η6θ6·4Η2θ) (forma B do sal de tartarato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 35 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 12.

Tabela 12

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
3,57	36,66
6,93	14,67
10,52	12,01
12,57	5,88
14,08	6,93
16,62	100
20,43	27,21
20,74	16,80
23,92	7,62
24,96	18,25
25,53	30,53
26,36	33,88
28,10	10,48

[0070]Essa forma cristalina do tetraidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma B do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 36, que mostra um evento endotérmico na faixa de cerca de 36-100°C, com perda de quatro moléculas de H₂O, um evento exotérmico correspondendo à cristalização com um pico em cerca de 114°C e um segundo evento endotérmico

Petição 870190018926, de 25/02/2019, pág. 26/55

20/45 correspondendo à fusão com decomposição, com início em cerca de 187°C.

[0071]Essa forma cristalina do tetraidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenilquinazolina, (forma B do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 37.

- Forma cristalina do monoidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina (C17H12N4C4H6O6H2O) (forma C do sal de tartarato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 38 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 13.

Tabela 13

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
3,12	45,38
7,24	12,72
10,01	6,12
11,21	11,48
16,28	9,33
17,40	100
18,65	12,30
19,33	11,20
21,13	29,16
23,83	9,62
25,0	10,40
26,61	24,54
27,08	25,70

[0072]Essa forma cristalina do monoidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma C do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 39, que mostra um evento endotérmico com início em cerca de 42°C, um evento exotérmico em cerca de 130°C e um segundo evento endotérmico com início em cerca de 180°C.

[0073]Essa forma cristalina do monoidrato de (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma C do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de FTIR (ATR) dado na Figura 40.

- Forma cristalina do (L)-tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 C4H6O6) (forma D do sal de tartarato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 41 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 14.

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Tabela 14

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
9,60	32,56
9,98	54,23
11,47	9,46
12,44	13,89
17,37	33,24
18,75	50,07
18,99	33,90
19,21	100
19,56	30,16

[0074]Essa forma cristalina do (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma D do sal de tartarato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 42, que mostra um evento endotérmico correspondendo à fusão com decomposição, com início em cerca de 189°C.

[0075]Essa forma cristalina do (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma D, é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 43.

[0076]0 sal do monoidrato de tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A) não é higroscópico (Exemplo 45), é estável com respeito a tensões mecânicas (Exemplo 44), e tem boa solubilidade (Exemplo 46) e ótima biodisponibilidade (Exemplo 47). Não somente pode esse sal ser usado para formulações orais, tais como cápsulas e tabletes, uma vez que ele tem boas características de solubilidade, de estabilidade e de processabilidade, mas, levando-se em consideração sua boa solubilidade, ele também pode ser usado em formulações parenterais, já que o pH de suas soluções, mesmo soluções altamente concentradas, é muito mais fisiologicamente compatível do que aquele do cloridrato ou do dicloridrato correspondentes.

- Forma cristalina do fumarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 O.5C4H4O4) (forma A do sal de fumarato), caracterizada por um sistema monoclínico com parâmetros de célula a = 10,7980 (8) Á, b = 11,6643 (7) Á, c = 13,0888 (11) Á, a: 90°, β = 106,842° (8), y = 90°, V = 1577.8 (2) Á³, grupo espacial P21/c, com o espectro de XRPD dado na Figura 44 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 15.

Tabela 15

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Ângulo de difração (26°)	Intensidade relativa (%)
15,22	100
16,85	13,05
17,54	11,14
17,96	22,50
22,64	6,11
25,90	44,92
26,72	6,34

[0077]A estrutura tridimensional dessa forma cristalina, obtida via SC-XR, é dada na Figura 44a, e a comparação entre o difratograma de pó, calculado com base na estrutura obtida, e a XRPD experimental é dada na Figura 44b.

[0078]Essa forma cristalina do fumarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de fumarato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 45, que mostra um evento endotérmico com início em cerca de 190°C, um segundo evento endotérmico com início em cerca de 209°C, e um terceiro evento endotérmico com início em cerca de 240°C (a perda de peso correspondendo a esses eventos corresponde à perda de anidrido maléico, TGA-FT-IR).

[0079]Essa forma cristalina do fumarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de fumarato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 46.

- Forma cristalina do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4-C4H4O4) (forma A do sal de maleato), caracterizada por um sistema triclínico com parâmetros de célula a = 8,9412 (5) Á, b = 9,8081 (5) Á, c = 10,5922 (6) Á, a: 90,517° (4), β = 101,969° (5), γ = 99,132° (4), V = 896,34 (8) Á³, grupo espacial P-1, com 0 espectro de XRPD dado na Figura 47 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 16. A estrutura tridimensional dessa forma cristalina, obtida via SC-XR, é dada na Figura 47a, e a comparação entre o difratograma de pó, calculado com base na estrutura obtida, e a XRPD experimental é dada na Figura 47b.

Tabela 16

Ângulo de difração (26°)	Intensidade relativa (%)
8,77	7,48
9,31	5,48
12,05	10,50
12,38	19,38

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23/45

12,75	13,37
15,89	61,96
18,49	6,18
20,05	19,84
25,91	100
27,29	57,48

[0080]Essa forma cristalina do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de maleato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 48, que mostra um evento endotérmico com início em cerca de 156°C, e um segundo evento endotérmico com início em cerca de 243°C (a perda de peso correspondendo a esses eventos corresponde à perda de anidrido maléico, TGA-FT-IR).

[0081]Essa forma cristalina do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de maleato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 49.

- Forma cristalina do hemi-hidrato de maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 C4H4O4 I/2H2O), (forma B do sal de maleato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 50 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 17.

Tabela 17

Ângulo de difração (29°)	Intensidade relativa (%)
8,77	7,48
9,31	5,48
12,05	10,50
12,38	19,38
12,75	13,37
15,89	61,96
18,49	6,18
20,05	19,84
25,91	100
27,29	57,48

[0082]Essa forma cristalina do hemi-hidrato de maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, (forma B do sal de maleato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 51, que mostra um evento endotérmico com um pico em cerca de 83°C, um evento endotérmico com início em cerca de 153°C e um evento endotérmico com

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24/45 início em cerca de 228°C.

[0083]Essa forma cristalina do hemi-hidrato de maleato de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenilquinazolina, (forma B do sal de maleato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 52.

[0084]0 maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina e, em particular, sua forma cristalina A, dentre os sais estáveis obtidos para este produto, é aquele que, embora não favorecido com excessiva solubilidade (Exemplo 58), mostrou a melhor biodisponibilidade (Exemplo 59). Além disso, constatou-se que a forma A do maleato de 6-(1 H-imidazol-1 il)-2-fenil-quinazolina é inteiramente não higroscópica (Exemplo 57) e relativamente estável com respeito à tensão mecânica (Exemplo 56). Portanto, essa forma é muito útil para a preparação de formas farmacêuticas orais de liberação imediata, tais como tabletes e cápsulas, uma vez que ela tem características de solubilidade, de estabilidade e de processabilidade adequadas. Em adição, levando-se em consideração sua boa solubilidade, ela também pode ser usada em formulações injetáveis, uma vez que o pH de suas soluções, mesmo soluções altamente concentradas, é fisiologicamente muito mais compatível do que aquele do cloridrato e do dicloridrato correspondentes.

- Forma cristalina do fosfato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (Ci7Hi2N4-H2PO4), (forma A do sal de fosfato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 53 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 18.

Tabela 18

Ângulo de difração (26°)	Intensidade relativa (%)
4,40	59,84
9,96	10,52
10,82	7,62
13,18	25,36
16,43	100
19,98	15,26
20,42	18,82
26,22	9,00

[0085]Essa forma cristalina do fosfato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de fosfato), é também caracterizada por um ponto de fusão 242-246°C.

- Forma cristalina do oxalato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4 C2H2O4), (forma A do sal de oxalato), caracterizada pelo espectro de XRPD dado na Figura 54 e compreendendo os picos principais dados na Tabela 19.

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Tabela 19

Ângulo de difração (20°)	Intensidade relativa (%)
4,26	39,40
8,50	11,09
9,91	10,85
16,45	100
16,60	68,72
19,27	13,10
24,90	32,66

[0086]Essa forma cristalina do oxalato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de oxalato), é também caracterizada pelo espectro de DSC dado na Figura 55, que mostra um evento endotérmico com início em cerca de 229°C.

[0087]Essa forma cristalina do oxalato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (forma A do sal de oxalato), é também caracterizada pelo espectro de FT-IR (ATR) dado na Figura 56.

[0088]Exemplos representativos de preparação dos compostos da invenção e de determinação de suas propriedades são dados abaixo nas partes que se seguem.

Exemplo 1: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (método A)

[0089]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (2,7 g) é suspensa em acetonitrila (300 mL), a suspensão é aquecida ao refluxo, a mistura é filtrada enquanto quente, 0 filtrado é resfriado para 40°C, cerca de metade do solvente é removido por destilação sob vácuo suave, e acetato de etila é lentamente adicionado (150 mL). A mistura é deixada a esfriar para temperatura ambiente, ela é agitada nesta temperatura durante 3 horas, filtrada e secada à 50°C, 25 mm de Hg durante 6 horas. São obtidos 2,1 g (78%) de um produto amarelo ocre, KF < 0,5%, XRPD: polimorfo A. p.f.: 180,4°C (DSC), TGA: nenhuma perda de peso é observada na faixa de 40-180°C. Calculado para C17H12N4: C 74,98, H 4,44, N 20,57; encontrado: C 74,82, H 4,41, N 20,68. Ή RMN (DMSO-cfe) 9,72 (s, 1H), 8,39-8,63 (m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). Polimorfo A pode ser obtido de maneira similar a partir de dimetil-formamida (DMF) / acetato de etila, DMF /

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26/45 acetona, DMF / metil etil cetona, dicloro-metano (DCM) / acetato de etila ou DCM / acetona.

Exemplo 2: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (método B) [0090]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 236 g, é dissolvida em 250 ml_ de metanol sob refluxo, a solução quente é filtrada e é adicionada, com agitação, até 1,5 L de acetona em 40-50°C, e a suspensão resultante é concentrada à 30-40°C, sob vácuo suave até cerca de metade de seu volume, e, então, deixada esfriar para temperatura ambiente e agitada durante uma noite nesta temperatura. A mistura é filtrada e 0 produto é lavado com acetona e secado à 50°C, 25 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 208 g (88%) de um produto amarelo ocre, KF < 0,5%, XRPD: Polimorfo A. O polimorfo A pode ser obtido, de maneira similar, a partir de metanol / acetato de metila.

Exemplo 3: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, (C17H12N4), Polimorfo A, (por conversão de outras formas cristalinas na forma A) [0091]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (2,6 g), é dissolvida em 250 mL de DCM sob refluxo, a solução quente é filtrada e adicionada, com agitação, até 1,5 L de acetona até 40-50°C, a suspensão resultante é concentrada à 30-40°C, sob um vácuo suave até metade de seu volume, e, então, resfriada até +5°C e agitada nesta temperatura durante uma hora. A mistura é filtrada e 0 produto é lavado com acetona e secado à 40°C, 20 mm de Hg, durante 8 horas. São obtidos 2,08 g (80%) de um produto amarelo ocre, XRPD: mistura de polimorfos A+C. A mistura assim obtida é suspensa à temperatura ambiente em 100 mL de acetato de etila e agitada nesta temperatura durante 3 dias, filtrada e secada à 40°C, 20 mm de Hg, durante 8 horas. São obtidos 1,73 g (83%) de um produto amarelo ocre, KF < 0,5%, XRPD: Polimorfo A. De uma maneira análoga àquela descrita, as misturas binárias ou ternárias das formas cristalinas A, B, C, D, E podem ser podem ser convertidas ao polimorfo A, por agitação da suspensão em um dos seguintes solventes: acetonitrila, t-butil metil éter (TBME), dietil éter, acetato de etila, acetato de isopropila, isopropil éter, hexano. A agitação em suspensão também tem que ser continuada durante 7 dias, dependendo do solvente usado e da composição da mistura de polimorfos a serem convertidos.

Exemplo 4: Estabilidade da forma A em suspensão [0092]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina Polimorfo A (150 mg) foi suspensa em 5 mL de solvente e agitada à 25 ± 5°C durante 7 dias, e, então, filtrada, e 0 filtrado foi submetido à análise XRPD.

[0093]A forma A é considerada como sendo estável quando agitada em suspensão à temperatura ambiente, nos seguintes solventes: DCM, propanol, etil éter, t-butil metil éter,

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27/45 acetona, acetato de etila, acetato de isopropila, tolueno, hexano.

Exemplo 5: Estabilidade térmica [0094]0 polimorfo A, quando aquecido, prova ser estável à 40°C, UR 85%, durante pelo menos 5 dias, e é também estável quando aquecido à 90°C durante pelo menos 12 horas; de fato, nenhuma informação das outras formas (XRPD) e nenhum pico estranho ao polimorfo A são encontradas em cada caso.

Exemplo 6: Estabilidade da forma A em relação à tensão mecânica (moagem) [0095]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo A, foi submetida à moagem por meio de um moinho Retsch MM 200, à 50 Hz durante 5 minutos, e o produto assim obtido foi analisado por XRPD. O difratograma da forma A foi obtido sem qualquer contaminação com outras formas cristalinas, e não é detectada qualquer formação apreciável de material amorfo durante a moagem.

Exemplo 7: Solubilidade da forma A [0096]Uma amostra de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo A (150 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 7,4 (8 mL), à 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é menor do que 0,1 mg/mL (0,02-0,06 mg/mL). Uma amostra de 6(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo A (250 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 2 (2 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de 1,8 mg/mL.

Exemplo 8: Biodisponibilidade do polimorfo A [0097]A fármaco-cinética de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo A, foi avaliada em ratos, por comparação da administração oral (10 mg/Kg, hipromelose 0,5%, Tween 80 0,4%, álcool benzílico 0,9%, cloreto de sódio 0,9%, em água destilada) com administração intravenosa (5 mg/Kg, DMSO/Tween 80/0,9% NaC110:10:80), amostras de sangue sendo coletadas nos instantes: 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 e 720 min. As amostras foram analisadas por HPLC-MS para determinar o teor de 6-(1 H-imidazol-1 -il)2-fenil-quinazolina, usando cloridrato de difenil-hidramina como padrão interna. Os parâmetros fármaco-cinéticos medidos são resumidos aqui abaixo: observe-se que, apesar do fato de que o polimorfo sob consideração é de baixa solubilidade, a biodisponibilidade (F%) é inteiramente aceitável.

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Parâmetros de FC para 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo A
Rota	T1Z (min),	VL/Kg	CL (L/Kg/min)	F(%)
IV	42,1	1,28	0,021	-
OS	45,40 (Tmáx: 100 min)	1,60	0,022	50,3

Exemplo 9: Preparação do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4-H2O), forma B (método A)

[0098)50 mg de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 4 mL de isopropanol, a suspensão é aquecida à 70°C durante uns poucos minutos, e, então, é filtrada e deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente, em repouso. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: forma B. TGA: perda de peso: 6,8% (valor teórico para C17H12N4 H2O: 6,2%), TGA-IR de acordo com o espectro de H₂O para os vapores liberados. A forma B pode ser obtida analogamente a partir de n-propanol e a partir de etanol.

Exemplo 10: Preparação do monoidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4-H2O), forma B (método B) [0099)2,5 g de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 200 mL de isopropanol, a suspensão é aquecida ao refluxo, com agitação, durante 30 minutos, e a mistura é, então, filtrada enquanto quente, 0 solvente é removido por evaporação à 75°C sob um vácuo suave para baixa até um volume de cerca de 50-80 mL, e a mistura resultante é, então, resfriada com agitação suave à +5°C, durante cerca de 2 horas. O sólido obtido é removido por filtração, lavado com isopropanol frio e secado à 40°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 2,2 g (88%) de um produto amarelo ocre, XRPD: Forma B. KF: 6,5%, Calculado para C17H12N4 H2O: C 70,33, H 4,86, N 19,30; encontrado C 70,22, H 4,91, N 19,25. ¹H RMN (DMSO-cfe) 9,72 (s, 1H), 8,39-8,63 (m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H); forma B pode ser preparada similarmente a partir de n-propanol, butanol e t-butanol.

Exemplo 11: Estabilidade térmica [00100JA Forma B é aquecida à 40°C, UR 85%, durante 7 dias: é observado o aparecimento de sinais da forma E no espectro de XRPD. Em um experimento de temperatura variável (VT-XRPD), forma B, quando aquecido até entre 40°C e 180°C,

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29/45 mostra a conversão para forma E, antes de alcançar uma temperatura de 180°C. A conversão ocorre sem passar pela fusão, mas ela já é muito pronunciada na faixa de 4080°C e é virtualmente completa em 120-130°C. Quando do resfriamento para temperatura ambiente, o polimorfo E assim obtido é estável.

Exemplo 12: Solubilidade da forma B [00101]Uma amostra de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma B, (50 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 7,4 (2 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de cerca de 0,1 mg/mL (0,08-0,12 mg/mL).

Exemplo 13: Preparação do monoidrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4-H2O), forma C (método A) h₂o [00102]50 mg de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensas em 2 mL de metanol, a suspensão é aquecida ao refluxo durante uns poucos minutos, e, então, filtrada e deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente, em repouso. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: Forma C. TGA: perda de peso: 6,32 % (valor teórico para C17H12N4 H2O: 6,2%), TGA-IR em acordo com 0 espectro de IR de H₂O para os vapores liberados.

Exemplo 14: Preparação do monoidrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4-H2O), forma C (método B) [00103]1,5 g de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 15 mL de metanol, a suspensão é aquecida em refluxo durante 5 minutos, ela é, então, filtrada e resfriada com agitação até 0°C, 10 mL de t-butil metil éter são adicionados com agitação, a agitação é continuada à 0°C durante um adicional de 5 minutos e 0 produto é, então, removido por filtração e secado à 40°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. É obtido 1 g (68%) de produto na forma de cristais amarelos. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: Forma C. KF: 6,4%, Calculada para C17H12N4H2O: C 70,33, H 4,86, N 19,30; encontrada C 70,29, H 4,88, N 19,31. Ή RMN (DMSO-c/6) 9,72 (s, 1H), 8,39-8,63 (m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H); a forma C é obtida de uma maneira similar usando etil éter ou tetraidrofurano como anti-solvente.

Exemplo 15: Preparação do monoidrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (Ci7Hi₂N4-H₂O), forma C (método C)

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30/45 [00104)3 g de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 80 mL de etanol, a suspensão é aquecida em refluxo durante 10 minutos, e, então, filtrada enquanto quente, a solução resultante é adicionada à temperatura ambiente até 80 mL de água, com agitação, a agitação é continuada durante um adicional de 5 minutos, e a mistura é, então, filtrada e secada à 20°C, 10 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 2,3 g (75%) de produto na forma de um pó amarelo. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: a forma C é obtida de maneira similar por precipitação do produto a partir de metanol / H₂O. Exemplo 16: Estabilidade da forma C em suspensão [00105)6-(1 H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, polimorfo C, (150 mg) é suspensa em 5 mL de solvente e agitada à 25 + 5°C durante 7 dias e, então, filtrada, e o filtrado é submetido à análise de XRPD, a qual revela a estabilidade a partir da consistência do espectro. A forma C é estável quando agitada em suspensão à temperatura ambiente, em H2O, enquanto que, nos seguintes solventes: etil éter, dimetil t-butil éter, DCM, acetona, acetato de etila, acetato de isopropila, ela é convertida na forma A. As formas A, B, D e E são convertidas na forma C quando suspensas com agitação em H2O, à 25 ± 5°C durante 7 dias.

Exemplo 17: Estabilidade térmica [00106]A forma C é aquecida à 40°C, UR 85%, durante 5 dias, e a forma C é estável sob estas condições, uma vez que nenhum aparecimento de outros sinais no espectro de XRPD é observado. A forma C, aquecida à 90°C, durante 3 horas, mostra conversão completa para a forma E (XRPD). Quando do resfriamento para temperatura ambiente, o polimorfo E assim formado é estável.

Exemplo 18: Solubilidade da forma C [00107]Uma amostra de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil-quinazolina, forma C (30 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 7,4 (2 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância à 260 nm. A solubilidade é de cerca de 0,1 mg/mL (0,06-0,10 mg/mL).

Exemplo 19: Preparação de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4), Polimorfo D (método A) [00108)50 mg de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 15 mL de tbutil metil éter, a suspensão é aquecida em refluxo durante uns poucos minutos, e, então,

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31/45 filtrada e deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente, em repouso. Os cristais obtidos são analisados: XRPD: polimorfo D, TGA: nenhuma perda de peso é observada na faixa de 40-180°C.

Exemplo 20: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4), Polimorfo D (método B) [00109]1,2 g de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensas em 150 mL de acetato de isopropila, a suspensão é aquecida em refluxo, com agitação durante 30 minutos, e, então, filtrada enquanto quente e concentrada à 70°C sob um vácuo suave. Quando o volume estiver em torno de 50 mL, a destilação é interrompida e a mistura é agitada à 70-60°C durante um adicional de 5 minutos, e, então, filtrada e secada à 40°C, 20 mm de Hg, durante 6 horas. São obtidos 560 mg (47%) de produto na forma de cristais amarelo pálido. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: Polimorfo D. ¹H RMN (DMSO-d6) 9,72(s, 1H), 8,39-8,63(m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H),

7,23 (s, 1H); trabalhando-se de uma maneira similar, mas resfriando-se para +5°C e filtrando-se nesta temperatura, é obtida uma mistura dos polimorfos das formas C e D. Essa mistura de formas cristalinas, suspensa em etil éter seco e agitada em temperatura ambiente durante 6 dias, se converte no polimorfo D puro. O polimorfo D puro é também obtido trabalhando-se conforme descrito acima, resfriando-se para temperatura ambiente durante cerca de duas horas e filtrando-se em temperatura ambiente. A forma D pura é também obtida trabalhando-se conforme descrito acima, mas usando-se metil etil cetona (MEK) como solvente.

Exemplo 21: Estabilidade térmica [00110]A forma D é aquecida à 40°C, UR 85%, durante 7 dias, e a forma D é estável sob estas condições, uma vez que não é observado qualquer aparecimento de outros sinais no espectro de XRPD. A forma D, aquecida à 90°C durante 3 horas, prova ser estável (XRPD). Quando do aquecimento ulterior para 160°C, a forma D se funde e se recristaliza na forma A (XRPD).

Exemplo 22: Solubilidade da forma D [00111]Uma amostra de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma D, (50 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 7,4 (2 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância em 260 nm. A solubilidade é de cerca de 0,1 mg/mL (0 04-0 06 mg/mL).

Exemplo 23. Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (C17H12N4), Polimorfo E (método A)

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[00112]50 mg de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 6 mL de pxileno, a suspensão é aquecida em refluxo durante uns poucos minutos, e, então, filtrada e deixada evaporar lentamente em temperatura ambiente, em repouso. Os cristais obtidos são analisados. XRPD: Polimorfo E. TGA: nenhuma perda de peso é observada na faixa de 40-180°C.

Exemplo 24: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo E (método B) [00113]250 mg de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 20 mL de DCM, a suspensão é aquecida em refluxo durante uns poucos minutos, e, então, filtrada e deixada evaporar lentamente em temperatura ambiente, sob um vácuo suave. Os cristais obtidos são analisados. XRPD. Polimorfo E.

Exemplo 25: Preparação de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, Polimorfo E (método C) [00114]1,5 g de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina são suspensos em 15 mL de metanol, a suspensão é aquecida em refluxo durante 5 minutos, e, então, filtrada enquanto quente e adicionou-se lentamente, com agitação, até 150 mL de p-xileno aquecido para 120°C, permite-se, então, que o metanol seja removido por evaporação, a mistura é esfriada com agitação para 50-60°C, o volume é reduzido para cerca de 100 mL por aplicação de um vácuo suave, a mistura resultante é agitada lentamente durante um adicional de 30 minutos, e é, então, filtrada e lavada com xileno e secada à 60°C, 10 mm de Hg, durante 24 horas. São obtidos 1,4 g (98%) de produto na forma de cristais amarelos. Os cristais obtidos são analisados, XRPD: Polimorfo E. ¹H RMN (DMSO-d6)

9,72 (s, 1H), 8,39-8,63 (m, 5H), 8,23 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,23 (s, 1H). Trabalhando-se de maneira similar, mas usando tolueno e p-xileno, é obtida uma mistura dos polimorfos A+E.

Exemplo 26: Estabilidade térmica [00115]A forma E é aquecida à 40°C, UR 85%, durante 7 dias, é estável sob estas condições, uma vez que não é observado o aparecimento de quaisquer outros sinais (XRPD). A forma E, aquecida à 90°C durante 3 horas, prova ser estável (XRPD). Quando do aquecimento adicional para 162-165°C, a forma E se funde e se recristaliza na forma A (XRPD).

Exemplo 27: Solubilidade da forma E

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33/45 [00116]Uma amostra de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma E, (80 mg), é agitada em uma solução de tampão de fosfato em pH 7,4 (3 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de cerca de 0,2 mg/mL (0,24-0,21 mg/mL).

Exemplo 28: Preparação do monoidrato de dicloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2fenil-quinazolina (forma A do sal de cloridrato)

.2HCI.H₂O [00117]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 20 mL de etanol, a mistura é aquecida para 60°C, com agitação, 4,5 mL de ácido clorídrico 1 N são adicionados, a mistura é agitada durante uns poucos minutos, concentrada para metade de seu volume e, então, deixada esfriar para temperatura ambiente, a suspensão resultante é agitada à +5°C durante uma noite, e a mistura é, então, filtrada e o produto é lavado com acetona e secado à 20°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 660 mg (97%) de cristais amarelos não higroscópicos, XRPD, forma A, KF: 4,7 % ¹H RMN (de-DMSO + D₂O) õ: 9,96 (d, 1H), 9,83 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,30-7,92 (m, 3H), 7,60-7,25 (m, 5H). Calculado para Οΐ7Ηΐ2Ν₄·2Ηα·Η₂Ο: C 56,21, H 4,44, N 15,42, Cl 19,52; encontrado: C 56,18, H 4,53, N 15,48, Cl 19,48. A forma A pode ser obtida de uma maneira similar a partir de: metanol, isopropanol, água (10 mL/g), e misturas de etanol / H₂O ou de metanol / H₂O ou misturas de metanol ou etanol com acetona, dioxano ou tetraidrofurano (THF).

Exemplo 29: Estabilidade da forma A em suspensão [00118]Monoidrato de dicloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A (60 mg), foi suspensa em 1 mL de solvente e agitada à 25 ± 5°C durante 7 dias e, então, filtrada e o filtrado é submetido à análise de XRPD. A forma A é estável quando agitada em suspensão à temperatura ambiente, durante sete dias, nos seguintes solventes: DCM, etil éter, t-butil metil éter, acetona, acetato de etila, acetato de isopropila, THF, hexano.

Exemplo 30: Estabilidade térmica [00119JA forma A é estável à 40°C, UR 85%, durante 7 dias; em adição, ela é estável à 90°C durante várias horas. Com efeito, a formação do monocloridrato é observada somente depois de 36 horas, e a conversão completa ao monocloridrato é observada somente depois de 48 horas à 90°C, conforme pode ser visto na Figura 19b (VT-XRPD).

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Exemplo 31: Estabilidade da forma A em relação à tensão mecânica (moagem) [00120]Monoidrato de dicloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetida à moagem por meio de um moinho Retsch MM 200, em 50 Hz, durante 5 minutos, e o produto assim obtido foi submetido à análise XRPD. Nenhum aumento da quantidade de produto amorfo presente em relação ao exemplo de referência, assim como nenhum sinal exógeno atribuível às outras formas, são revelados no espectro da forma A.

Exemplo 32: Estabilidade da forma A em relação à umidade [00121JA amostra do monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, forma A, foi submetida à análise de DVS (Sorção de Vapor Diferencial). A amostra colocada em uma microbalança é submetida, em uma câmara de umidade controlada, à 25°C, a um ciclo de hidratação (umidade crescente, linha vermelha) e de desidratação (umidade decrescente, linha azul). A mudança é dada na Figura 19c. Observou-se que, na faixa de 30-80% de umidade relativa (UR), o produto não é particularmente higroscópico, uma vez que o teor em água permanece em cerca de 5% (valor correspondente ao monoidrato).

Exemplo 33: Solubilidade da forma A [00122JA amostra do monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, forma A (450 mg), é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9% (2 mL), em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de 138 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitando-se à 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constata-se que a taxa de dissolução é de 2,17x10'³ g/min.

Exemplo 34: Biodisponibilidade da forma A [00123JA fármaco-cinética do monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, forma A, foi avaliada em ratos procedendo-se conforme descrito no Exemplo

8. Os parâmetros fármaco-cinéticos medidos estão resumidos aqui abaixo: observa-se que o sal sob consideração tem ótima biodisponibilidade (F%).

Parâmetros de FC para monoidrato de dicloridrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, forma A
Rota	T1Z (min),	VL/Kg	CL (L/Kg/min)	F(%)
IV	46,6	1,26	0,024	-
OS	59,9 (Tmáx: 80 min)	2,96	0,018	90,0

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Exemplo 35: Preparação do cloridrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma B do sal de cloridrato)

.HCI [00124]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 20 mL de acetonitrila, a mistura é, então, agitada à 50°C, com agitação, durante 10 minutos, ela é resfriada para temperatura ambiente e 4 mL de isopropil éter saturado com HCI são adicionados, a mistura é agitada durante uns poucos minutos, ela é concentrada à secura, o resíduo é absorvido em 10 mL de acetonitrila com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, e a mistura é, então, filtrada e o produto é lavado com acetona e secado à 20°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 730 mg (99%) de produto higroscópico na forma de cristais amarelos, XRPD forma B. KF: 1,2 %. ¹H RMN (200 MHz, de-DMSO + D₂O) δ: 9,96 (d, 1H), 9,83 (m, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,30-7,92 (m, 3H), 7,60-7,25 (m, 5H). Calculado para C17H12N4.: C 66,13, H 4,24, N 18,14, Cl 11,48; encontrado: C 60,38, H 4,48, N 17,98, Cl 11,26.

Exemplo 36. Preparação do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A do sal de succinato)

[00125]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 40 mL de etanol (EtOH), a mistura é aquecida para 60°C com agitação, 220 mg de ácido succínico são adicionados, a mistura é agitada durante uns poucos minutos, 20 mL de acetato de etila (EtOAc) são adicionados lentamente, a mistura é deixada esfriar para temperatura ambiente, a suspensão resultante é agitada em +25°C durante uma noite, e, então, filtrada, lavada com EtOAc e secada à 25°C, 20 mm de Hg, durante 8 horas. São obtidos 670 mg (95%) de cristais amarelos não higroscópicos, KF < 0.5%, XRPD: Forma A. A forma A pode ser obtida de uma maneira similar a partir de metanol ou de isopropanol como uma mistura com acetona ou acetato de isopropila. O cristal para determinação da estrutura de célula (SC-XR) foi obtido por dissolução de 50 mg de succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina em EtOH em ebulição (2 mL), e,

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36/45 então, deixando repousar à temperatura ambiente, para dar uns poucos cristais. Aquela usado para SC-XR tinha dimensões de cerca de 0,4 x 0,4 x 0,02 mm. Constatou-se que a forma A é estável (consistente com XRPD) por aquecimento à 40°C, 85% UR, durante 7 dias, e é estável por aquecimento à 90°C durante pelo menos 12 horas. A determinação por SC-XR foi realizada à temperatura ambiente, usando um refratômetro Oxford Xcalibur S radiation Mo-K, λ = 0,71073 Á com um monocromador de grafite e um detector Sapphire CCD.

Exemplo 37: Estabilidade da forma A em relação à tensão mecânica (moagem) [00126]Succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetido à moagem por meio de um moinho Retsch MM 200, em 50 Hz, durante 5 minutos, e o produto assim obtido foi submetido à análise de XRPD. O difratograma obtido mostra que a forma A não sofreu quaisquer mudanças de forma cristalina e que não é revelada a presença de produto amorfo.

Exemplo 38: Estabilidade da forma A em relação à umidade [00127JA amostra de succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetida à análise de DVS (conforme descrita no Exemplo 32). A mudança é dada na Figura 30. Observou-se que o produto não é inteiramente higroscópico e somente em 90% de UR há uma absorção mínima significativa de água.

Exemplo 39: Solubilidade da forma A [00128JA amostra de succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão, durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de 0,6 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitação em 500 rpm, e medição da absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 3,53x10'⁵ g/min.

Exemplo 40: Biodisponibilidade da forma A [00129JA fármaco-cinética do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi avaliada em ratos conforme descrito no Exemplo 8, e os parâmetros fármacocinéticos medidos estão resumidos aqui abaixo; observa-se que, apesar do fato de que o sal sob consideração não tem solubilidade ótima, a biodisponibilidade (F%) é melhor do que aquela da base livre.

Parâmetros de FC para o succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A
Rota	T1Z (min),	V L/Kg	CL (L/Kg/min)	F(%)
IV	48,9	1,1	0,018	-
OS	48,57 (Tmáx: 60 min)	3,74	0,019	65,0

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Exemplo 41: Preparação do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma B do sal de succinato) [00130]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 40 mL de EtOH, a mistura é, então, aquecida ao refluxo, com agitação, 280 mg de ácido succínico são adicionados, a mistura é agitada em refluxo durante um adicional de 30 minutos, dioxano (200 mL) é adicionado enquanto se remove por destilação o solvente (150 mL), e a suspensão assim obtida é resfriada em um banho de gelo, filtrada, lavada com dioxano e secada à 25°C, 20 mm de Hg, durante 20 horas. São obtidos 580 mg (865%) de cristais amarelos não higroscópicos, KF < 0,5%, XRPD: Forma B. Calculado para C17H12N4C4H6O4: C 64,61, H 4,65, N 14,35, encontrado: C 64,02, H 4,67, N 14,44; H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9,75 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 2,40 (s, 4H). A forma B pode ser convertida na forma A por aquecimento em 90°C.

Exemplo 42: Preparação do succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma C do sal de succinato) [00131)0 succinato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, 250 mg, é dissolvido em 40 mL de n-propanol, e a solução é deixada evaporar à temperatura ambiente sob um vácuo suave, 50 mm de Hg. O produto resultante, cristais amarelos, não é higroscópico e a análise de XRPD mostra-o como sendo da forma C. Um resultado similar é obtido usando EtOH ao invés de n-propanol. A forma C é estável quando do aquecimento para 90°C.

Exemplo 43: Preparação do di-hidrato de (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina (forma A do sal de tartarato) [00132]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 40 mL de EtOH, a suspensão é aquecida ao refluxo, com agitação, com agitação, ela é resfriada para 50°C e 300 mg de ácido L-tartárico são adicionados, a mistura é agitada durante uns poucos minutos, 20 mL de MEK são adicionados lentamente, a mistura é, então, deixada resfriar para temperatura ambiente, e a suspensão resultante é agitada à 0°C durante uma noite, e, então, filtrada, lavada com MEK e secada à 20°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 730 mg (96%) de cristais amarelos não higroscópicos,

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XRPD forma A. KF = 8,25% Calculado: C17H12N4C4H6O6: C 55,02, H 4,84, N 12,22; Encontrado: C 54,78, H 4,92, N 12,18. A forma A pode ser obtida de uma maneira similar a partir de metanol ou isopropanol ou água, como uma mistura com acetona ou dioxano ou THF. A forma A, aquecida à 40°C, 70% UR durante 7 dias é estável, mas dá origem à forma amorfa se ela for aquecida à 90°C durante 12 horas (XRPD).

Exemplo 44: Estabilidade da forma A em relação à tensão mecânica (moagem) [00133]0 di-hidrato de L-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetida à moagem por meio de um moinho Retsch MM 200, em 50 Hz, durante 5 minutos, e 0 produto assim obtido foi submetido à análise de XRPD. O difratograma obtido mostra que a forma A não tinha sofrido quaisquer mudanças de forma cristalina, e um ligeiro aumento na presença de produto amorfo é revelado.

Exemplo 45: Estabilidade da forma A em relação à umidade [00134JA amostra do di-hidrato de L-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetida à análise de DVS. A mudança é dada na Figura 34. Observa-se que 0 produto não é higroscópico na faixa de 25-70% de UR, enquanto que ele mostra um ponto de inflexão em 75% de UR e se torna levemente higroscópico somente em valores de mais do que 80% de UR.

Exemplo 46: Solubilidade da forma A [00135JA amostra do di-hidrato de L-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão (85 mg em 8 mL), durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de 2,5 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitando-se em 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 1,04x10'³ g/min.

Exemplo 47: Biodisponibilidade da forma A [00136JA fármaco-cinética do di-hidrato de tartarato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, forma A, foi avaliada em ratos conforme descrito no Exemplo 8, e os parâmetros fármaco-cinéticos medidos são resumidos aqui abaixo: observa-se que 0 sal sob consideração tem ótima biodisponibilidade (F%).

Parâmetros de FC para o tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A
Rota	T7z (min),	VL/Kg	CL (L/Kg/min)	F(%)
IV	47,7	1,4	0,023	-
OS	47,23 (Tmáx: 100 min)	5,47	0,017	81,0

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Exemplo 47: Preparação do (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma B do sal de tartarato) [00137]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 50 mg, (0,18 mmoles), é suspensa em 4 ml_ de acetonitrila, a mistura é, então, aquecida ao refluxo e são adicionados 30 mg de ácido L-tartárico, a suspensão é aquecida ao refluxo durante um adicional de 30 minutos, ela é filtrada e, então, resfriada para 0°C e a suspensão resultante é agitada à 25°C durante três dias e, então, filtrada e secada à 20°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 30 mg de produto na forma de cristais amarelos, KF = 14,67%, Calculado para C17H12N4 C4H6O6 4H2O: C 51,01, H 5,30, N 11,33, encontrado: C 50,64, H 5,41, N 11,28. XRPD forma B. A forma B, aquecida à 40°C, 85% de UR durante 7 adias, é estável (XRPD), mas dá origem à forma amorfa quando aquecida à 90°C durante 12 horas.

Exemplo 48: Preparação do (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma C do sal de tartarato) [00138]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é suspensa em 40 mL de isopropanol, a mistura é, então, aquecida ao refluxo com agitação, são adicionados 300 mg de ácido L-tartárico, a mistura é agitada durantes uns poucos minutos, ela é filtrada, o filtrado é aquecido para 50°C removendo-se por evaporação o solvente sob um vácuo suave para cerca de 1/3 do volume, então, resfriado para 0°C e agitado durante uma noite, e, então, filtrado, lavado com uma pequena quantidade de isopropanol e secado à 20°C, 20 mm de Hg, durante 24 horas. São obtidos 120 mg de produto na forma de cristais amarelos. KF = 5,2%, TG-IR LOD 4,93%, 0 espectro de IV confirma a perda de H₂O. XRPD forma C. Calculado para C17H12N4C4H6O6H2O: C 57,27, H 4,58, N 12,72, encontrado: C 57,16, H 4,61, N 12,68. A forma C, aquecida à 40°C, 85% de UR durante 7 dias, é estável (XRPD), e também é estável quando aquecida à 90°C durante 12 horas.

Exemplo 49: Preparação do (L)-tartarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma D do sal de tartarato) [00139]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é dissolvida em 50 mL de nitro-metano em refluxo, com agitação e uma corrente de nitrogênio, são adicionados 300 mg de ácido L-tartárico, a mistura é agitada durante uns poucos minutos, ela é filtrada sob nitrogênio e o filtrado é aquecido à 60°C, removendo-se por evaporação o solvente sob um vácuo suave, com agitação e uma corrente de nitrogênio, reduzido para cerca de 1/2 do volume, e é, então, deixado resfriar para 0°C sob nitrogênio, agitado durante uma noite à temperatura ambiente, e, então, filtrado e secado à 30°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 520 mg de produto na forma de cristais amarelos, KF < 0,5%, Calculado para Ci7Hi₂N4-C4H₆O6: C 59,71, H 4,30, N 13,26, encontrado: C 59,76, H 4,34, N 13,22. XRPD forma D. A forma D, aquecida à40°C, 85%

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40/45 de UR durante 7 dias, dá um XRPD correspondendo à forma A, e um produto amorfo quando aquecida à 90°C durante 12 horas.

Exemplo 50: Preparação do fumarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A do sal de fumarato) [00140]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 500 mg (1,8 mmoles), é dissolvida em 200 mL de EtOH à 40°C, com agitação, e, quando a solução torna-se clara, são adicionados 220 mg de ácido fumárico, e a mistura resultante é agitada durante 15 minutos e, então, concentrada lentamente até o ponto de precipitação, enquanto se aplica um vácuo suave. [00141]A suspensão obtida é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, então, filtrada. O produto não higroscópico obtido é secado à 20°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 541 mg de produto, KF < 0,5%, XRPD forma A. Calculado para C17H12N4 I/2C4H4O4: C 67,93, H 4,24, N 16,25, encontrado: C 67,53, H 4,27, N 16,09; HRMN (de-DMSO) δ: 9,71 (d, 1H), 8,59-8,56 (m, 3H), 8,49 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95-7,57 (m, 3 H), 6,61 (s, 1H). O cristal para determinação da estrutura de célula (SC-XR) foi obtido por dissolução de 50 mg de fumarato de 6-(1Himidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina em EtOH em ebulição (2 mL), a solução é deixada repousar à temperatura ambiente, e uns poucos cristais são obtidos. Aquele usado para Sc-XR tinha dimensões de cerca de 0,3 x 0,2 x 0,2 mm. A forma A provou ser estável (XRPD) quando do aquecimento para 40°C, 85% de UR, durante 7 dias. A determinação por SC-XR foi realizada à temperatura ambiente, usando um refratômetro Oxford Xcalibur S radiation Mo-K, λ = 0,71073 Á com um monocromador de grafite e um detector Sapphire CCD.

Exemplo 51: Solubilidade da forma A [00142JA amostra da forma A do fumarato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão (100 mg em 4 mL), durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância de UV em 260 nm. A solubilidade é de 1,2 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água, à 37°C, agitando-se em 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 2,67x10'⁵ g/min.

Exemplo 52: Preparação do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A do sal de maleato), método 1 o

o

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41/45 [00143]6-(1 H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 2,7 g (0,01 mol), é dissolvida em 65 mL de acetona em refluxo, com agitação, é adicionada uma solução quente de 1,16 g (0,01 mol) de ácido maléico em acetona (13 mL), a mistura é, então, deixada resfriar para temperatura ambiente, a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante uma noite, e a mistura é, então, filtrada e o produto é lavado com acetona e secado à 60°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 2,68 g (69%) de produto não higroscópico, XRPD forma A. KF < 0,5 %. Calculado para C17H12N4C4H4O4: C 64,94, H 4,15, N 14,43, encontrado: C 64,51, H 4,20, N 14,45; H-RMN (d₆-DMSO) δ: 9,74 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59-8,71 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 3 H), 7,59 (s, 1H), 6,19 (s, 2H).

Exemplo 53: Preparação do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A do sal de maleato), método 2 [00144]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 2,7 g (0,01 mol), é dissolvida em EtOH (75 mL) em refluxo, com agitação, são, então, adicionados 1,16 g (0,01 mol) de ácido maléico, a mistura é agitada durante 30 minutos e é, então, deixada esfriar para temperatura ambiente, e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante uma noite e, a seguir, é filtrada, lavada com uma pequena quantidade de EtOH e secada à 60°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 2,4 g (62%) de produto não higroscópico, XRPD forma A. KF < 0,5%. A forma A pode ser preparada de maneira similar a partir de metanol, isopropanol ou acetonitrila. O cristal para determinação da estrutura de célula (SC-XR) foi obtido de uma maneira similar por dissolução de 68 mg de maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina em EtOH em ebulição (4 mL), e a mistura é, então, deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, para se obter uns poucos cristais. Aquele usado para SC-XR tinha dimensões de cerca de 0,2 x 0,08 x 0,08 mm.

Exemplo 54: Preparação do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (forma A do sal de maleato), método 3 [00145]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 5,44 g (0,021 moles), é dissolvida em uma mistura 1/1 de acetato de isopropila / álcool isopropílico (75 mL) em refluxo, com agitação, são adicionados 2,9 g (0,025 mmoles) de ácido maléico, a mistura é agitada durante 15 minutos e é deixada esfriar para temperatura ambiente, e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante uma noite e, a seguir, é filtrada, lavada com acetato de isopropila e secada à 60°C, 20 mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 5,5 g (77%) de produto não higroscópico, XRPD forma A. KF < 0,5 %. A forma A pode ser preparada de maneira similar a partir de misturas de etanol com acetato de etila, ou acetato de metila, ou DCM, ou THF, ou metil etil cetona, ou dioxano.

Exemplo 55: Preparação do maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina

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42/45 (forma A do sal de maleato), método 4 [00146]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 147 g (0,54 moles), é dissolvida em uma mistura de acetona (3,5 L) e metanol (350 ml_) em refluxo, a mistura é filtrada enquanto quente com agitação à 30°C, são adicionados 59,7 g (0,514 moles) de ácido maléico, a mistura resultante é dissolvida em acetona quente (300 ml_), ela é agitada durante 30 minutos à 40°C e, a seguir, é deixada esfriar para temperatura ambiente, e a suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante uma noite, e, então, filtrada, lavada com acetona fria (200 mL) e secada à 60°C, 20mm de Hg, durante 12 horas. São obtidos 180 g (98%) de produto não higroscópico, XRPD forma A. KF < 0,5 %. A forma A, aquecida à 40°C, 70% de UR durante 7 dias, é estável (XRPD), conforme ela o é quando aquecida à 90°C durante 12 horas.

Exemplo 56: Estabilidade da forma A em relação à tensão mecânica (moagem) [00147]Maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetido à moagem por meio de um moinho Retsch MM 200, em 50 Hz durante 5 minutos, e o produto assim obtido foi submetido à análise de XRPD. O difratograma obtido mostra que a forma A não sofreu quaisquer mudanças de forma cristalina, mas é revelado um ligeiro aumento na presença de produto amorfo, que se recristaliza dentro de umas poucas horas em repouso.

Exemplo 57: Estabilidade da forma A em relação à umidade [00148]A amostra de maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi submetida à análise de DVS. A mudança é dada na Figura 50. Observa-se que o produto não é higroscópico na faixa de 0-85% de UR, e, similarmente, não é particularmente higroscópico mesmo em valores maiores do que 85% de UR.

Exemplo 58: Solubilidade da forma A [00149JA amostra de maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão (150 mg em 4 mL), durante 24 horas, à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância em 260 nm. A solubilidade é de 7,9 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitando-se 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 1,45x10'³ g/min.

Exemplo 59: Biodisponibilidade da forma A [00150JA fármaco-cinética do maleato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, foi avaliada em ratos conforme descrito no Exemplo 8. Os parâmetros fármaco-cinéticos medidos são resumidos aqui abaixo; observa-se que o sal sob consideração tem ótima

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43/45 biodisponibilidade (F%).

Parâmetros FC para o maleato de 6-(1H-imidazol-1-if	-2-fenil-quinazolina, forma A
Rota	T1Z (min),	VL/Kg	CL (L/Kg/min)	F(%)
IV	45,6	1,3	0,022	-
OS	44,97 (Tmáx: 60 min)	1,90	0,016	100

Exemplo 60: Preparação de maleato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A/B [00151]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 136 mg (0,5 mmoles), é dissolvido em uma mistura de isopropanol (15 mL) e água (0,5 mL) em refluxo, com agitação à 50°C, são adicionados 60 mg (0,5 mmoles) de ácido maléico, a mistura é agitada durante 30 minutos, à 40°C, e, então, resfriada para 0°C, e a suspensão resultante é agitada em 0°C uns poucos minutos, filtrada, lavada com isopropanol frio e secada à 30°C, 20 mm de Hg, durante 5 horas. São obtidos 120 mg de produto, XRPD: forma A + forma B como na Figura 51.

Exemplo 61: Preparação do maleato de G-flM-imidazol-l-iQ^-fenil-quinazolina (forma B do sal de maleato) [00152]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 136 mg (0,5 mmoles), é dissolvida em uma mistura de isopropanol (15 mL) e água (0,5 mL) em refluxo, são adicionados 60 mg (0,5 mmoles) de ácido maléico, a mistura é agitada durante 30 minutos a 40°C, e, então, é deixada esfriar para temperatura ambiente e é deixada repousar durante 3 dias, enquanto se permite que a solução evapore lentamente, e o material resultante é filtrado, lavado com isopropanol frio e secado à 30°C, 20 mm de Hg, durante 5 horas. São obtidos 180 mg de produto, XRPD: Forma B. KF: 2,03%. A forma B, aquecida à 40°C, UR de 85% durante 7 dias, é parcialmente convertida na forma A (XRPD). A forma B, aquecida à 90°C durante 12 horas, é convertida na forma A.

Exemplo 62: Preparação do fosfato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A

HO—P=O

I

OH [00153]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 275 mg (1 mmol), é dissolvida em EtOH (15 mL) em refluxo, são adicionados 100 mg (1 mmol) de ácido fosfórico, a mistura é

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44/45 agitada durante 30 minutos, e, então, é deixada esfriar para temperatura ambiente deixada repousar durante 3 dias, enquanto se permite que a solução evapore lentamente, e o material resultante é filtrado e secado à 30°C, 20 mm de Hg, durante 8 horas. São obtidos 270 mg de produto, XRPD: Forma A. TGA: nenhuma perda de peso até 250°C. Calculado para C17H12N4 H3PO4: C 48,59, H 4,13, N 15,84, encontrado: C 57,22, H 4,22, N 15,84; H-RMN (d₆-DMSO) δ: 9,72 (s, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,41 (d, 1H),

8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98-7,58 (m, 3 H), 7,22 (s, 1H).

Exemplo 63: Solubilidade da forma A [00154]A amostra do fosfato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, é agitado em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão (50 mg em 2 mL), durante 24 horas à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância em 260 nm. A solubilidade é de 6,2 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitando-se em 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 1,73x1o*⁴ g/min.

Exemplo 64: Preparação do oxalato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A [00155]6-(1H-lmidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, 275 mg (1 mmol), é dissolvida em EtOH (15 mL) em refluxo, são adicionados 90 mg (1 mmol) de ácido oxálico, a mistura é agitada durante 30 minutos e, então, permite-se que ela esfrie para temperatura ambiente e é deixada a repousar durante 3 dias enquanto se permite que a solução evapore lentamente, e o material resultante é filtrado à 30°C, 20 mm de Hg, durante 8 horas. São obtidos 180 mg de produto, XRPD: Forma A. TGA: nenhuma perda de peso até 230°C. H-RMN (d₆-DMSO) δ: 9,73 (s, 1H), 8,60-8,58 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 3 H), 7,24 (s, 1H).

Exemplo 65: Solubilidade da forma A [00156JA amostra do fosfato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina, forma A, é agitada em uma solução aquosa de NaCI à 0,9%, em 500 rpm, de modo a se obter uma suspensão (70 mg em 2 mL), durante 24 horas à 37°C. A suspensão é, então, filtrada e a concentração do produto dissolvido é medida por leitura da absorbância em 260 nm. A

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45/45 solubilidade é de 3,6 mg/mL. A taxa de dissolução é medida por adição de 2 mg de produto a 40 mL de água à 37°C, agitando-se em 500 rpm e medindo-se a absorbância em 260 nm a cada 0,05 minutos; constatou-se que a taxa de dissolução é de 1,9x10⁴ g/min.

Formulações farmacêuticas [00157]0s compostos da invenção descritos acima podem ser usados para a preparação de composições farmacêuticas, que podem ser administradas oralmente ou parenteralmente. Para todas as formulações discutidas aqui, o composto será administrado no tratamento das patologias indicadas, em uma quantidade, de preferência, entre cerca de 0,1 e cerca de 20 mg/Kg, a quantidade ótima e o número de administrações diárias sendo determinados pela natureza e pala severidade da patologia tratada.

[00158]A presente invenção também inclui preparações farmacêuticas contendo uma quantidade farmacologicamente ativa de um composto da invenção em combinação com dispersantes, lubrificantes e/ou solventes adequados.

[00159]0s compostos da invenção podem ser preparados em várias formas farmacêuticas, tais como: cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos. Dispersantes e lubrificantes adequados para tais formulações incluem, mas não estão limitados a: carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, metil-celulose, carbóximetil-celulose de sódio. As técnicas usadas para preparação de tais formulações incluem a mistura do princípio ativo com os dispersantes, granulação e compressão, ou o enchimento de cápsulas.

[00160]0s compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral na forma de frascos ou seringas previamente enchidas. O princípio ativo pode ser dissolvido em um veículo aquoso ou pode estar na forma de uma emulsão oleosa.

Claims (5)

1. Forma polimórfica de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-fenilquinazolina, caracterizada por as seguintes características:

i) espectro de difração de raios X de pó (XRPD) obtido por irradiação com CuKa compreendendo os picos (20°) 10,02, 10,21, 11,48, 15,40, 16,65, 20,07, 21,48, 21,58, 22,06, 23,27, 24,62, 26,78, 29,20, 29,84 com as respectivas intensidades relativas (%) 29,8, 35,0, 14,4, 100, 37,3, 8,53, 31,7, 33,9, 18,38, 5,74, 75,62, 25,29, 24,36, 6,61; e ii) um máximo endotérmico de fusão de 186,3 °C e um início de 180 °C determinado por DSC a uma taxa de aquecimento de 10 °C / min;

2. Processo para preparação de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenilquinazolina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a dissolução de 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil-quinazolina em um solvente, tal como acetonitrila, DMF, metanol, etanol ou DCM, em uma temperatura compreendida entre 40°C e a temperatura de refluxo, a filtração da solução obtida enquanto quente e a adição do filtrado a um anti-solvente, tal como acetato de etila, acetona ou metil etil cetona; no caso em que o solvente usado for metanol ou etanol, a maioria do solvente deve ser removida por destilação em uma temperatura compreendida entre 50°C e a temperatura de refluxo; a cristalização do polimorfo sendo realizada em uma temperatura compreendida entre 30°C e 20°C, por agitação da solução obtida durante um tempo de 8 a 36 horas.

3. Formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa do composto conforme definido pela reivindicação 1 e um excipiente farmacêutico, caracterizada por o dito excipiente ser selecionado a partir do grupo consistindo em lactose, dextrose, manitol, poli(ácido lático) e misturas dos mesmos.

4. Formulação farmacêutica compreendendo uma quantidade farmacologicamente ativa do composto conforme definido pela reivindicação 1, caracterizada por compreender um solvente selecionado a partir de uma solução aquosa salina, tal como o NaCI à 0.9%, uma solução isotônica de manitol e sulfóxido de dimetila.

5. Composição farmacêutica, conforme definido nas reivindicações 3 e 4, caracterizada por ser no uso do tratamento de dor crônica ou aguda, no tratamento de patologias de natureza inflamatória e no tratamento de depressão.