KR101939145B1

KR101939145B1 - ６―(１ｈ―이미다졸―１―일)―２―페닐퀴나졸린의 결정 형태

Info

Publication number: KR101939145B1
Application number: KR1020167022691A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 지오르다니.; 스테파노 만델리; 프란세스카 포르타; 마테오 기르리; 루시오 클라우디오 로바티
Original assignee: 로타팜 바이오테크 에스.알.엘
Priority date: 2009-06-04
Filing date: 2010-06-04
Publication date: 2019-01-16
Also published as: JP2012528849A; ES2676646T3; HUE037631T2; ITTO20090424A1; CA2762307C; DK2438058T3; MX2011012859A; JP5739879B2; KR20160102325A; IT1395963B1; CA2762307A1; US20120142713A1; KR20120028362A; US9174966B2; CN102459237A; EP2438058A2; CN102459237B; EP2438058B1; WO2010140139A2; RU2011153981A

Abstract

본 발명은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (I)의 고체 상태, 및 이의 염기의 신규한 결정 형태 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 이들을 제조하는 방법 및 이들 각각의 약제학적 제형 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다:

화학식(I)의 화합물은 5 가지의 상이한 결정 형태, 세 가지의 다형체 형태 및 두 가지의 수화물로 유리 염기로서 얻을 수 있다. 약제학적 개발을 위해서 허용되는 물리화학적 특성을 지니는 화학식(I)의 화합물의 일부 약제학적으로 허용되는 염이 얻어졌으며, 각각의 다형체 형태 및/또는 수화물이 특성화된다.

Description

６―(１Ｈ―이미다졸―１―일)―２―페닐퀴나졸린의 결정 형태 {Crystalline forms of 6-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenylquinazoline}

본 발명은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, CR4056의 신규한 결정 형태, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린은 신규의 효능적인 진통, 소염 및 항우울제이다. 따라서, 본 발명은 또한 CR4056의 결정 형태, 이의 대표적인 염 및 용매화물의 약제학적 제형, 이들의 제조 및 만성 또는 습성 통증의 치료, 염증 특성의 병리의 치료, 우울증의 치료에서 이들 약제학적 형태의 용도에 관한 것이다.

도입

본 발명자들은 특허 출원 WO 2008/014 822 (Preparation of 6-(1H-imidazo)-quinazoline and -quinoline derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents)에서 효능적인 진통 및 소염 활성을 지니는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-아릴퀴나졸린 유도체의 군을, 이들이 염증 병리, 예컨대, 류마티스 관절염, 및 골관절염, 호흡기관의 염증 특성의 병리, 피부 병리, 예컨대, 홍반루푸스, 습진 및 건선, 및 위장관의 염증성 병리, 예컨대, 궤양 대장염, 크론 질환(Crohn's disease) 및 수술후 염증성 합병증을 치료하기 위한 최적의 약리학적 제제임을 전제로 하여 이전에 보고하였다.

또한, 이들의 고도의 진통 작용에 의해서, 이들 화합물은 급성 및 만성 통증, 예컨대, 수술후 및 외상후 통증, 섬근육통을 포함한 근육 통증, 신경병성 통증 및 암-관련 통증의 치료에 사용될 수 있다.

2008년 6월 20일자 선행 특허 출원 PCT/EP 2008/057 908호(6-(1H-imidazo)-quinazoline and -quinoline derivatives, New MAO-A inhibitors and Imidazoline receptor ligands)는 동일한 군의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-아릴퀴나졸린 유도체에 대해서, 우울증이 상기 논의된 만성 병리에서 무시할 수 없는 부작용이기 때문에, 상기 기재된 진통 활성과 병합되는 경우에, 이들 생성물에 유리한 약리학적 특성을 부여하는 상당한 항우울 활성을 기재하고 있다.

상기된 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-아릴퀴나졸린 유도체 중에서, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, CR4056는 상당한 종합적인 약리 특성을 나타내는 것으로 입증되고 있다.

약제학적 활성 요소(API)의 고체 상태의 물리화학적 특성은 약물 제품의 개발에 아주 중요한데, 그 이유는 이들이 생체 이용성, 안정성 및 활성 요소 및 상응하는 약제 형태 둘 모두의 가공성에 영향을 줄 수 있기 때문이다.

많은 경우에, 이러한 활성 요소는 결정 및 비정질 형태의 고체 상태로 존재할 수 있으며, 결정 형태의 경우에, 다양한 용매화물 및 다형체가 가능함이 공지되어 있다.

따라서, 다형 현상은 하나 이상의 형태로 결정화하는 물질의 능력으로 이루어지며, 각각의 형태는 결정 격자에서의 상이한 분자 배열에 특징이 있으며, 용매화물을 생성시키는 능력은 정확한 위치에서 규정된 화학양론에 따라서 물 또는 용매 분자를 결정 격자 내로 혼입시키는 가능성으로 이루어진다.

따라서, 다형 현상은 ICH Q6A (International Conference on Harmonisation, Topic Q6A, May 2000)에 기재된 바와 같이 이해되며, 그에 따라서, 용어 "API의 결정 형태"는 본원에서 다형체 또는 용매화물인 고체 상태의 특정의 형태를 의미한다. 상이한 다형체 및 용매화물은 상이한 용해도, 상이한 안정성, 상이한 흡습성 및 상이한 기계적 성질, 예를 들어, 여과성 및 유동성을 지닐 수 있다.

용해도 특성이 약물 제품의 생체 이용성에 중요할 수 있지만, 다른 물리 화학적 및 기계적 특성이 활성 요소 및 약제 형태 둘 모두의 안정성 및 가공성을 결정하는데 중요하며, 그에 따라서, 제품의 품질 및 비용에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 치료 용도, 투여 경로 및 또한 제형의 유형에 따라서, 동일한 활성 요소에 다양한 제형 요건에 적합한 적응성(adaptability)을 부여하기 위해서 그러한 활성 요소에 상이한 물리화학적 특성을 지니게 하는 것이 필요할 수 있다.

이에 따라, 다형 현상은 이러한 요건들을 만족시키기 위한 유리한 기회일 수 있다. 예를 들어, 속방출 경구 제형 또는 비경구 제형의 경우에, 활성 요소의 용해도는 치료 효능, 또는 이러한 투여 경로를 이용할 가능성을 결정하는데 중요할 수 있다. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, CR4056은 용매화물 및 다형체를 포함한 다양한 결정 형태에서 유리 염기로서 결정화하는데 놀라운 능력을 나타내는데, 이는 적절하게 조절되지 않는 경우에, 활성 요소의 물리화학적 성질의 일관성을 방해하여 상기에서 논의된 문제점들을 발생시킬 수 있다. 특히, WO 2008/014 822 및 PCT/EP 2008/057908호에 보고된 방법에 따른 생성물의 결정화는 다형체 및 용매화물의 혼합물을 형성시킬 수 있다.

경구로 투여된 약물 제품의 흡수는 두 가지의 중요한 인자, 즉 위장벽을 가로질러 확산하는 능력인 투과능력, 및 위장액에 용해되는 능력인 용해도에 의해 결정된다.

이러한 두 개의 인자를 고려하기 위하여, BCS (Biopharmaceutical Classification System) (GL Amidon et al., Pharm. Res. 1995, 12: 413-419)로서 공지된 바와 같은 약물 제품의 분류가 도입된다. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린은 양호한 투과능력 및 낮은 용해도가 제공되기 때문에, BCS 시스템의 클래스 II(높은 투과능력, 낮은 용해도)에 속한다. 이러한 클래스의 약물 제품에 대하여, 용해도는 이들의 흡수를 결정하는데 중요하다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조는 일반적으로 난용성 생성물의 용해도를 증가시키기 위한 수단을 나타내고, 양호한 투과능력이 제공된 생성물의 경우에, 이들의 생체 이용성을 증가시키기 위한 적합한 수단이다.

그러나, 용해도, 안정성 및 가공성과 같은 적합한 성질이 부여된 염을 수득하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 심지어 유기 화합물의 염이 다형체 및 용매화물을 형성시킬 수 있기 때문에, 고려사항 하에서 필요성을 만족시키는 약제학적 제형의 제조를 위해 적합하게 사용할 수 있는 상기 성질을 지닌 염 또는 용매화물의 적합한 결정 형태를 확인하는 것이 가끔씩 가능하다. 예를 들어, 활성 요소 및 상응하는 약제 제형의 제조 사이클 동안에 필수적인 다양한 저장 조건 하에서의 결정 형태의 안정성은 약물 제품의 품질, 균등성, 및 성질의 일관성을 확보하기 위해 필수적인 조건이다.

또한, 제조 사이클 동안에, 결정 형태의 흡습성 또는 낮은 안정성에 의해 특별히 공지된 예방조치의 사용을 회피하는 것은 대부분의 경우에, 제조 비용을 현저하게 감소시킬 수 있다. 기계적 응력에 대한 결정 형태의 안정성은 약제학적 제품의 제조 사이클, 예를 들어 제형 (유동성) 및 용해 요건 모두에 대한 적절한 입자 크기를 얻는데 필수적인 밀링(milling), 제형화된 제품에서 활성 성분의 균질성을 확보하는데 필수적인 혼합, 및 정제의 제조를 위해 필수적인 압축에서 대개 사용되는 모든 공정을 위해 중요하다.

결정 형태의 확인 및 특징분석은 종종 사소하지 않은(non-trivial) 공정일 수 있다 [Giron Danielle, Monitoring polymophism of drugs, an on-going challenge - part 2. American Pharmaceutical Review (2008), 11(3), 86-90]. 여러 보완적인 분석 기술, 예를 들어 X-선 회절, 열량측정(calorimetry) 및 진동 분광법의 사용은 대부분의 경우에서 제공된 결정 형태를 확인하고 명료하게 특징분석하는 것을 가능하게 한다.

종종 시차주사열량분석(DSC)과 결합된 열중량 분석(TGA)은 수화물 또는 용매화물의 존재를 증명하기 위해 매우 유용하다. DSC는 또한 흔히 다형체 및 관련된 열적 성질을 위해 필수적인 기술이다. 진동 분광 기술 중에서, 적외선 분광법(FT-IR)은 종종 다형체의 확인을 가능하게 할 수 있으며, 이러한 것이 가능하지 않을 때에는, 라만 분광법이 요망되는 정보를 제공할 수 있다.

수화물의 경우에 및 화합물의 흡습성을 연구하기 위하여, DVS(Differential Vapour Sorption)가 중요한 기술이다. 그러나, 다형체 또는 용매화물이든지 간에, 결정 형태의 특징분석을 위한 선택된 방법은 X-선 분광법이다. 이러한 비교적 간단한 기술은, 분말 회절 실험(XRPD)의 물질일 때, 대부분의 경우에서 결정 형태 및 상대적 결정도를 명확하게 확인하는 것을 가능하게 한다[Harry G. Brittain, X-ray powder diffraction of pharmaceutical materials, American Pharmaceutical Review 2002, 5(1), 74-76].

다형체의 확인 및 특징분석의 공정 동안에 일반적인 사용에서 매우 높은 감도로 다형체 형태의 순도를 결정하기 위해(Stephen R. Byrn, Regulatory aspects of X-ray powder diffraction, American Pharmaceutical Review 2005, 8(3), 55-59) 적합한 보정 후에 XRPD가 사용될 수 있지만, 이러한 기술은 일반적으로 5 내지 10%의 수준의 감도로 다른 결정 형태의 존재를 검출할 수 있다.

결정 형태를 확인하고 특징분석하는 최고의 방법은 단결정 X-선 회절분광법(SC-XR)이다. 이는 단위 셀의 타입 및 치수를 확인하여 결정 형태의 타입을 특징분석하는 것을 가능하게 하고, 이에 따라 이들의 화학양론을 명확하게 밝히고 이들의 성질을 이해하기 위해, 다형체 또는 용매화물, 및 염의 경우에서와 같은 형태를 규정하기 위한 가정 적합한 방법이다.

상당한 기술적 발전이 이루어졌음에도 불구하고, 이러한 기술의 주된 한계는 제한된 수의 결함을 지지면서 적합한 치수의 분석될 형태의 결정을 획득할 가능성에서 여전히 나타나며, 이러한 결정의 획득은 항상 용이하거나 심지어 가능한 것은 아니다.

발명의 설명

본 발명은 유리 염기로서 및 안정하고 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 고체 상태에 관한 것이다. 본원에서 기재된 유리 염기 및 이의 염의 다양한 결정 형태의 적절한 사용에 의해서, 활성 요소의 물리화학적 성질의 일관성을 확보하는 것뿐만 아니라, 다양한 형태, 예컨대, 경구 및 비경구 형태로 이를 투여하는 것이 가능하다.

본 발명은 유리 염기로서 안정하고 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 고체 상태 및 다형체를 제공하고 이를 염증 또는 통증의 치료에 이용할 수 있다.

도 1은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체 형태(유리 염기 다형체 A)에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 2는 시차주사열량분석 (DSC)이며; 도 3은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 4는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체 형태 (유리 염기 다형체 D)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 5는 시차주사열량분석 (DSC)이며; 도 6은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 7은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체 형태 (유리 염기 다형체 E)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 8은 DSC 온도기록도이며; 도 9는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 10은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 수화된 형태(유리 염기 형태 B)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 11은 DSC 온도기록도이며; 도 12는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 13은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 수화된 형태(유리 염기 형태 C)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 14는 DSC 온도기록도이며; 도 15는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 16은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린에 대한 다양한 결정 형태의 XRPD 스펙트럼간 비교이며,
도 17은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고; 도 18은 DSC 온도기록도이며; 도 19a는 FT-IR 스펙트럼, 도 19b는 열적 안정성 XRPD-VT이며 도 19c는 DVS이고,
도 20은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 하이드로클로라이드의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이고,
도 21a는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트의 결정 형태(석시네이트 염 형태 A)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 21b는 결정구조이고; 도 21c는 실험결과간의 비교이며; 도 22는 DSC 온도기록도이며; 도 23은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 24는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트의 결정 형태(석시네이트 염 형태 B)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 25는 DSC 온도기록도이며; 도 26은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 27은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트의 결정 형태(석시네이트 염 형태 C)의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 28은 DSC 온도기록도이며; 도 29는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 30은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 형태 A의 DVS 분석 결과이고,
도 31은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트의 디하이드레이트 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 32는 DSC 온도기록도이며; 도 33은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 34는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 L-타르트레이트 디하이드레이트 형태 A의 샘플을 DVS 분석 결과이며
도 35는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트의 테트라하이드레이티드(tetrahydrated) 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 36은 DSC 온도기록도이며; 도 37은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 38은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트의 모노하이드레이티드(monohydrated) 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 39는 DSC 온도기록도이며; 도 40은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 41은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트, 형태 D의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 42는 DSC 온도기록도이며; 도 43은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 44a는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 44b는 3차원 구조이며; 도 44c는 실험결과 비교이며; 도 45는 DSC 온도기록도이며; 도 46은 FT-IR 스펙트럼이며,
도 47a는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 47b는 3차원 구조이며; 도 47c는 실험결과 비교이며; 도 48은 DSC 온도기록도이며; 도 49는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 50은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트의 반수화물(hemihydrated) 결정 형태에 대한 DVS 도면이며; 도 51a는 A 및 B 형태의 혼합물에 대한 도면이며; 도 51b는 DSC 온도기록도이며; 도 52는 FT-IR 스펙트럼이며,
도 53은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 포스페이트의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며;
도 54는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 옥살레이트의 결정 형태의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)이며; 도 55는 DSC 온도기록도이며; 도 56은 FT-IR 스펙트럼이다.

특히, 본 발명은 활성 요소 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (I), CR4056의 고체 상태, 특히, 유리 염기, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 결정 형태에 관한 것이며, 또한, 이들 다형체, 염 및 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 또한 약제학적 제형의 제조를 위한 유리 염기의 상기 다형체 및 용매화물, 또는 이의 염 또는 상응하는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물에 의한 앞서 논의된 염증 특성의 병 및 통증의 약리학적 치료를 위한 약제학적 제형의 용도에 관한 것이다:

특히, 본 발명의 한 가지 양태는 비-염화된 염기(non-salified base)로서의 및 비-용매화된 형태로의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체에 관한 것이다.

더욱 특히, 이러한 양태는, 품질면에서 현재 유효한 규정(ICH Q10, Pharmaceutical Quality System, June 2008)을 충족시킬 수 있는 적합한 약제학적 제형의 제조에 사용되는 것이 가능하도록, 생체 이용성, 안정성 및 흡습성 특징 및 기계적 성질이 있으며, 재현 가능하게 제조될 수 있는 실질적으로 순수한 다형체 결정 형태를 포함한다.

표현 "실질적으로 순수한 결정 형태"은 여기서 및 이하의 설명에서 다른 결정 형태과 관련한 단지 미량의 시그널을 함유하는 XRPD에 특징이 있는 결정 형태를 의미한다. 바람직하게는 그러한 시그널의 존재는 시스템(XRPD)의 검출 한계이거나 그 미만이고, 그에 따라서, 본원에서 기재된 경우의 대부분에서, 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 90% 이상의 순도를 지닌 결정 형태를 의미한다.

- 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction (XRPD)) 스펙트럼이 특징이고, 표 1에 주어진 주 피크(main peak)를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (C₁₇H₁₂N₄)의 결정 형태(유리 염기 다형체 A)

용어 "주 피크"는 여기서 및 이하 설명에서 상대적인 세기가 > 5%인 피크를 의미한다. 본원에서 기재된 XRPD 디프렉토그램(diffractogram)은 Cu Kα에 의한 조사(irradiation) 및 데이타 처리를 위한 XPERT-PRO의 사용에 의해서 얻어진다.

더욱 특히, 본원에서 주어진 분말 회절 스텍트럼은 X'Pert PRO 회절장치 (PANalytical) 및 데이타 획득 및 처리를 위한 하기 파라미터를 사용함으로써 획득되었다:

애노드: Cu (유형: 세라믹 회절 X-선 튜브, Long Line Focus, PW3373/00 Cu LFF)

촛점 치수: 12 mm x 0.4 mm

촛점 품질(Focus quality): COCIR spec까지.

Be 윈도우 직경(Be window diameter): 14 mm, Be 윈도우 두께: 300 μm

발전기 설정: 40 mA, 40KV

파장: Kα1 = 1.54060 Å

Kα2 = 1.54443 Å

Kβ = 1.39225 Å

Kα1/ Kα2 ratio: 0.50000

Kα = 1.541874 Å

Kβ = 1.392250 Å

입사 빔 경로 반경(mm): 240.0

PW3050/60 X’Pert PRO 표준 해상도 고니어미터(Standard Resolution Goniometer)

고니어미터 반경: 240.00 mm (X’Pert PRO MPD systems)

분배 촛점-발산 슬릿(Dist. Focus-diverg. Slit): 91.00 mm

스피닝(Spinning): 1°/sec

출발 위치: 2θ° = 3.0084

종료 위치: 2θ° = 39.9834

스텝 크기(Step Size): 2θ° = 0.0170

스캔 스텝 시간(Scan step time)(s): 12.9218

스캔 타입(Scan Type): 연속식

PSD 모드: 스캐닝

PSD 길이: 2θ° = 2.12

오프셋(Offset): 2θ° = 0.000

발산 슬릿 크기: 0.2393°

시료 길이: 10.00 mm

페이스-회절면(face-diffraction plane) 150 mm

필터: 니켈 (0.020 mm)

검출기명: X'Celerator

타입: RTMS 검출기

PHD - 하부 수준 (%): 39.5

PHD - 상부 수준 (%): 80.0

모드: 스캐닝

활성 길이(°): 2.122

본 발명에서 설명된 그 밖의 모든 디프렉토그램은 동일한 방식으로 얻어졌다:

표 1

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 이러한 결정 형태(유리 염기 다형체 A)는 또한 약 180℃에서 용융에 상응하는 흡열 반응이 개시됨을 나타내는 도 2에 도시된 시차주사열량분석 (DSC)이 특징이다.

본원에서 보고된 모든 DSC 스펙트럼은 10°/min의 스캐닝 속도에서 획득되었다.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 결정 형태(유리 염기 다형체 A)은 또한, 3086, 1587, 1155, 1169, 1185, 851 및 836 cm^-1에서 특징적인 흡광도를 나타내는 도 3에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)(FT-IR/ATR: 감쇄된 전체 반사 모드(attenuated total reflection mode)에서의 푸리에 변환 적외선 분광분석(Fourier Transform Infrared Spectroscopy))이 특징이다.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (C₁₇H₁₂N₄)의 결정 형태(유리 염기 다형체 A)는 본 제품의 열역학적으로 더욱 안정한 형태이며; 이는 형태 A의 도 2의 DSC 스펙트럼을 도 5 및 도 8과 관련한 상응하는 다형체 D 및 E의 스펙트럼과 비교함으로써 명확히 알 수 있다. 형태 A가 높은 융점(약 180℃)이 특징이며, 다른 두 형태는 더 낮은 온도(각각 약 160℃ 및 약 162℃)에서 용융됨을 주지해야 하며; 또한, DSC 스펙트럼으로부터, 다른 형태의 융합 열은 형태 A의 융합 열보다 낮으며, 형태 D 및 E 둘 모두는 형태 A로 재결정됨을 주지해야 한다. 형태 D 및 E에 비한 형태 A의 더 높은 안정성은 또한 실시예 21 및 실시예 26에서 보고된 실험에 의해서 입증된다. 또한, 실시예 3에서의 실험은 명확하게 형태들의 혼합물이 더욱 안정한 형태 A로 변형되는 것이 가능함을 나타내고 있다.

경구 약물 제품의 개발에서, 적절한 결정 형태의 선택은 일반적으로 활성 요소의 효능 및 가공성(processability) 둘 모두를 최적화시키는데 기본이다.

형태 A는 비록 중성 pH에서 최적의 용해도에 특징이 있는 것은 아니지만, 이는 위의 pH에서의 허용가능한 용해도(실시예 7) 및 허용 가능한 생체 이용성(실시예 8)을 나타낸다. 다형체 A는 열역학적으로 더욱 안정한 형태이기 때문에, 이는 화학적으로 및 다른 형태로의 전환과 관련하여 더욱 큰 안정성을 나타낸다. 또한, 이러한 다형체는 특히 기계적인 스트레스(실시예 6)와 관련하여 안정하여, 제품의 유동성 및 흡습성을 종종 손상시키며 제형 과정 동안 유해한 다른 형태로 전환되지 않거나 비정질 물질을 형성시키지 않는다. 따라서, 형태 A는 특히 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 약제학적 제형, 예컨대, 즉방형(immediate-release) 정제 및 캡슐의 제조에 필요하다.

경구 약물 제품의 개발에서, 활성 요소는 생체 이용성, 물리화학적 및 기계적 성질, 예컨대, 유동성 및 밀도, 및 또한 약물 제품의 성질을 확실히 하기 위한 활성 요소의 안정성의 일관성을 확실히 하기 위해서, 명확하고 일정한 결정 형태로 투여되는 것이 절대적으로 필요하다(ICH, Q6A: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug substances and New Drug products, May 2000).

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린은 다형체 및 수화물의 형태의 혼합물로서 결정화되는 놀라운 성향을 보였으며, 이때, 결정화 과정은 적절하고 규정된 과정에 따라서 수행되지 않아서, 다형체 및 수화물의 조합에서 상이한 성질에 특징이 있는 활성 요소를 생성시킨다. 이는 상기 논의된 것과 대조를 이루며 약물 제품의 제조에서 상당한 가공성 및 일관성 문제를 유도할 수 있다.

실시예 1, 실시예 2, 및 실시예 3에서 기재된 바와 같은 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 결정화는 높은 순도 및 일관성으로 형태 A를 생성시키는 것을 가능하게 한다. 또한 이의 열적 안정성에 의해서, 이러한 제품을 건조시키는 과정은 보다 적은 주위를 필요로 하고, 그에 따라서, 다른 기재된 형태의 것들에 비해서 용이하고 비용이 덜 든다.

- 도 4에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 2에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린(C₁₇H₁₂N₄)의 결정 형태(유리 염기 다형체 D)

표 2

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (유리 염기 다형체 D)의 이러한 결정 형태은 또한, 약 160℃에서 개시되는 용융에 상응하는 흡열 반응, 형태 A의 결정화에 상응하는 발열 반응 및 약 180℃에서 개시되는 형태 A의 용융에 상응하는 흡열 반응을 나타내는, 도 5에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다..

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린(유리 염기 다형체 D)의 이러한 결정 형태은 또한, 3096, 1579, 1586, 1556 및 1247 cm^-1에서 특징적인 흡수를 나타내는, 도 6에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

결정 형태 A는 강한 산성이 아닌 pH에서 양호한 용해도를 나타내지 않는다. 특정의 경우에, 약물 제품의 흡수는 pH가 중성 또는 염기성인 장관(intestinal tract)에서 수행되는 것이 필요하다. 장용 제형이 종종 이를 수행하기 위해서 사용된다. 일부의 경우에, 난용성 활성 요소의 용해도는 활성 요소의 비정질화 및 습윤성을 증가시키지 않으며 분산 및 붕해 작용을 하는 적합한 부형제중의 비정질 제품의 분산에 의해서 증가될 수 있다. 이러한 비정질화는 활성 요소를 부형제와 함께 밀링함으로써 수행되는 공정이 특히 유리하다. 이의 안정성 특성을 고려하면, 다형체 형태 D는, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 형태 중에서, 이러한 유형의 용도에 최상이 되게 하는 형태이다.

- 도 7에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 3에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (C₁₇H₁₂N₄)의 결정 형태(유리 염기 다형체 E).

표 3

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린(유리 염기 다형체 E)은 또한, 약 162℃에서 개시되는 용융에 상응하는 흡열 반응, 형태 A의 결정화에 상응하는 발열 반응 및 약 181℃에서 개시되는 형태 A의 용융에 상응하는 흡열 반응을 나타내는, 도 8에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린(유리 염기 다형체 E)은 또한, 3122, 1577, 1338, 1174, 1146, 1071 및 1057 cm^-1에서 특징적인 흡수를 나타내는, 도 9에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

결정 형태 A는 강한 산성이 아닌 pH에서 양호한 용해도를 나타내지 않는다. 특정의 경우에, 약물 제품의 흡수는 pH가 중성 또는 염기성인 장관(intestinal tract)에서 수행되는 것이 필요하다. 비-산성 pH에서의 결정 형태 E는 형태 A의 용해도의 두 배인 용해도를 나타내며, 형태 D보다 더 안정하고, 그에 따라서, 장용 캡슐로의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 약제학적 제형에 최상의 후보물질이다.

또한 형태 E는, 이의 낮은 결정성 및 가소성으로 인해서, 서방형(slow-release) 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있으며, 형태 D에 대해서 기재된 바와 같이, 활성 요소의 비정질화 및 비정질 제품의 분산이 부형제와 함께 밀링함으로써 얻어지는 약제학적 형태의 제조에 사용될 수 있다.

다형체 E는 실시예 25에 주어진 방법에 따라서 높은 수율로 일관되게 얻어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 비-염화 염기로서 및 용매화된 형태로의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체에 관한 것이다. 더욱 특히, 이러한 양태는, 재현 가능한 방법으로 제조될 수 있으며, 생체 이용성, 안정성 및 흡습성 특징 및 기계적 성질을 나타내어, 상기 논의된 바와 같은 적합한 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있게 하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 하이드레이트의 실질적으로 순수한 다형체 결정 형태를 포함한다.

- 도 10에 주어진 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 4에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄.H₂O)(유리 염기 형태 B).

표 4

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 (유리 염기 형태 B)는 또한, 약 40 내지 100℃ 범위에서의 탈용매화에 상응하는 흡열 반응, 약 156℃에서 개시되는 용융에 상응하는 흡열 반응, 형태 A의 결정화에 상응하는 발열 반응 및 약 178℃에서 개시되는 형태 A의 용융에 상응하는 흡열 반응을 나타내는, 도 11에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 (유리 염기 형태 B)는 또한, 1327, 1310, 1174, 1146, 1103, 901 및 878 cm^-1에서 특징적인 흡수를 나타내는, 도 12에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

- 도 13에 주어진 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 5에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트의 결정 형태 (C₁₇H₁₂N₄.H₂O)(유리 염기 형태 C).

표 5

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 (유리 염기 형태 C)는 또한 약 30 내지 80℃ 범위에서의 탈용매화에 상응하는 흡열 반응, 약 163℃에서 개시되는 용융에 상응하는 흡열 반응, 형태 A의 결정화에 상응하는 발열 반응 및 약 179℃에서 개시되는 형태 A의 용융에 상응하는 흡열 반응을 나타내는, 도 14에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 (유리 염기 형태 C)는 또한 1566, 1520, 1323, 1175, 1146 및 1110 cm^-1에서 특징적인 흡수를 나타내는, 도 15에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

안정성 이유 때문에 수화된 형태의 활성 요소를 개발하는 것이 일반적으로 바람직하지 않지만, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 경우에, 수화된 형태 및 특히 형태 C는 주위 조건하에서 놀라운 안정성을 나타내며, 실시예 10 내지 실시예 14에 각각 주어진 방법에 따라서 최적의 수율 및 순도로 제조될 수 있다.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체의 것들과 유사한 용해도에 특징이 있지만, 수화된 형태의 습윤성은 다형체의 습윤성보다 크고, 그에 따라서, 이들 수화된 형태는 활성 요소의 습윤성을 증가시킬 수 있는 부형제의 사용을 포함하지 않는 약제학적 제형의 제조에 유용하다. 또한, 물을 함유한 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체의 처리는 이들 수화된 형태를 생성시키기 때문에, 이들은 과립화 과정 또는 다른 작업에서 물의 사용을 포함하는 모든 약제학적 과정에서 유용하다.

다형체 및 수화물을 포함하며 비-염화된 염기와 관련된 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린에 대해서 보고된 다양한 결정 형태의 XRPD 스펙트럼이 도 16에서 비교되고 있다. 이러한 경우에도, XRPD 방법이 그 자체로 이들 형태를 확인하기에 충분한데, 그 이유는 이들이 항상 가장 강한 피크를 나타내며 다양한 형태중에서 잘 분리되어, 개별적인 형태의 XRPD 스펙트럼으로부터 발견될 수 있는 바와 같이, 또한, 적합한 순도를 보장하기 때문이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 무수 또는 용매화된 형태로, 유기 또는 무기 산과의 염화(salification)에 의해서 얻어질 수 있는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 결정 형태에 관한 것이다. 더욱 특히, 이들 양태는 재현 가능한 방법으로 제조될 수 있으며, 일관된 생체 이용성, 안정성 및 흡습성 특징 및 기계적 성질을 나타내어, 상기 논의된 바와 같은 적합한 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있게 하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 염의 실질적으로 순수한 다형체 결정 형태를 포함한다.

- 도 17에 주어진 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 6에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄.2HCl.H₂O)(디하이드로클로라이드 염 형태 A).

표 6

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(하이드로클로라이드 염 형태 A)는 또한 약 144℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 226℃에서 개시되는 제 2 흡열 반응을 나타내는, 도 18에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(하이드로클로라이드 염 형태 A)는 또한 도 19a에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

용해도는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린과 같이 양호한 투과성을 나타내는 약물 제품의 흡수를 측정하는데 기초적인 인자이다. 염기가 허용되는 생체 이용성을 입증하고 있다는 사실에도 불구하고, 난용성이 이의 생체 이용성을 증가시키기에 양호한 경계이다. 일반적으로, 염의 형성이 본 목적을 위해서 이용되지만, 종종, 약한 염기, 예컨대, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 염은 불안정한 흡습성이고, 불량한 기계적 성질을 지닌다. 흡습성이어서 분리 문제가 발생되는 것으로 밝혀진 모노하이드로클로라이드와는 달리, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 비-흡습성(실시예 32)이며, 적합한 저장 및 건조 조건하에 열적으로 안정(실시예 30)하고, 기계적인 스트레스와 관련하여 안정(실시예 31)하고, 높은 용해 및 생체 이용성(실시예 33 및 실시예 34)인 것으로 입증되고 있다.

따라서, 이러한 염은 정제 및 캡슐의 형태로 즉방형 약제학적 제형을 제조하기에 적합하다. 또한, 이러한 염은 활성 요소의 높은 용해도를 확보하는 것이 필요한 시럽 및 비경구 제형과 같은 활성 요소의 약제학적 제형에 적합하다.

- 도 20에 주어진 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 7에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 하이드로클로라이드의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·HCl)(하이드로클로라이드 염 형태 B).

표 7

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 모노하이드로클로라이드(하이드로클로라이드 염 형태 B)는 또한, 약 240℃에서의 분해에 의한 용융에 특징이 있다.

- 도 21a에 도시된 XRPD 스펙트럼에 의하면 셀 파라미터 a = 8.0152 (6) Å, b = 5.9038 (4) Å, c = 33.127 (3) Å, α: 90°, β = 93.280° (8), γ = 90°, V = 1565.0 (2) Å³의, 공간 그룹(space group) P21/c의 단사정계에 특징이 있으며 표 8에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·0.5C₄H₆O₄)(석시네이트 염 형태 A). SC-XR를 통해서 얻은 결정 형태의 3차원 구조가 도 21b에 도시되어 있으며, 얻은 구조를 기반으로 하여 계산된 분말 디프렉토그램과 실험 XRPD의 비교가 도 21c에 도시되어 있다.

표 8

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 A)는 또한 약 150℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 183℃에서 개시되는 용융에 상응하는 제 2 흡열 반응을 나타내는, 도 22에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 A)는 또한 도 23에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

- 도 24에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 9에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트의 결정 형태 (C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₄)(석시네이트 염 형태 B).

표 9

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 B)는 또한 약 108℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 181℃에서 개시되는 용융에 상응하는 제 2 흡열 반응을 나타내는 도 25에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 B)는 또한 도 26에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

- 도 27에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 10에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 C).

표 10

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 (석시네이트 염 형태 C)는 또한 약 119℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 184℃에서 개시되는 용융에 상응하는 제 2 흡열 반응을 나타내는 도 28에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 C)는 또한 도 29에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

염 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트, 특히 형태 A가 과도한 용해성은 아니지만, 상응하는 염기보다 더 용해성이며, 또한 보다 극적인 조건하에도 흡습성의 부재로 인한 양호한 기계적 안정성에 특징이 있다. 따라서, 이의 결정 형태 A로의 이러한 염은 특별한 기계적 스트레스 또는 과도한 수분 노출과 연루되는 약제학적 제형의 제조에 유용하다.

- 도 31에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 11에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 디하이드레이트 의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆·2H₂O)(타르트레이트 염 형태 A).

표 11

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 디하이드레이트(타르트레이트 염 형태 A)는 또한 약 60 내지 95℃ 범위에서의 흡열 반응, 약 103℃에서 개시되는 결정화에 상응하는 발열 반응, 및 약 190℃에서 개시되는 분해에 의한 용융에 상응하는 제 2 흡열 반응을 나타내는, 도 32에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 디하이드레이트(타르트레이트 염 형태 A)는 또한 도 33에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

- 도 35에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며 표 12에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 테트라하이드레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆·4H₂O)(타르트레이트 염 형태 B).

표 12

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 테르라하이드레이트(타르트레이트 염 형태 B)는 또한 약 36 내지 100℃ 범위에서의 네 개의 H₂O 분자의 손실에 의한 흡열 반응, 약 114℃에서의 피크에 의한 결정화에 상응하는 발열 반응, 및 약 187℃에서 개시되는 분해에 의한 용융에 상응하는 제 2 흡열 반응을 나타내는 도 36에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 테르라하이드레이트(타르트레이트 염 형태 B)는 또한 도 37에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

- 도 38에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며, 표 13에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 모노하이드레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆·H₂O)(타르트레이트 염 형태 C).

표 13

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 모노하이드레이트(타르트레이트 염 형태 C)는 또한 약 42℃에서 개시되는 흡열 반응, 약 130℃에서의 발열 반응 및 약 180℃에서 개시되는 제 2 흡열 반응을 나타내는 도 39에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트 모노하이드레이트 (타르트레이트 염 형태 C)는 또한 도 40에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

- 도 41에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며, 표 14에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆)(타르트레이트 염 형태 D).

표 14

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트, 즉, 형태 D는 또한 약 189℃에서 개시되는 분해에 의한 용융에 상응하는 흡열 반응을 나타내는 도 42에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (L)-타르트레이트, 즉, 형태 D는 또한 도 43에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 타르트레이트 모노하이드레이트의 염(형태 A)는 흡습성이 아니며(실시예 45)이며, 기계적인 스트레스와 관련하여 안정(실시예 44)하고, 양호한 용해도(실시예 46) 및 최적의 생체 이용성(실시예 47)을 지닌다. 이러한 염은 적합한 용해도, 안정성 및 가공성 특징을 지니기 때문에 경구 제형, 예컨대, 캡슐 및 정제용으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이의 양호한 용해도로 인해서 또한 비경구 제형에 사용될 수 있는데, 그 이유는 이의 용액, 또한 고도로 농축된 용액의 pH가 상응하는 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드의 pH보다 훨씬 더 생리학적 조화성이기 때문이다.

- 도 44a에 도시된 XRPD 스펙트럼에 의하면 셀 파라미터 a = 10.7980 (8) Å, b = 11.6643 (7) Å, c = 13.0888 (11) Å, α: 90°, β = 106.842° (8), γ = 90°, V = 1577.8 (2) Å³, 공간 그룹 P21/c의 단사정계에 특징이 있으며 표 15에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·0.5C₄H₄O₄)(푸마레이트 염 형태 A).

표 15

SC-XR를 통해서 얻은 이러한 결정 형태의 3차원 구조가 도 44b에 도시되어 있으며, 얻은 구조를 기반으로 하여 계산된 분말 디프렉토그램과 실험 XRPD의 비교가 도 44c에 도시되어 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트(푸마레이트 염 형태 A)는 또한 약 190℃에서 개시되는 흡열 반응, 약 209℃에서 개시되는 제 2 흡열 반응, 및 약 240℃에서 개시되는 제 3 흡열 반응(이들 반응에 상응하는 중량 손실은 말레산 무수물의 손실에 상응함: TGA-FT-IR)을 나타내는 도 45에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트(푸마레이트 염 형태 A)는 또한 도 46에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

- 도 47a에 도시된 XRPD 스펙트럼에 의하면 셀 파라미터 a = 8.9412 (5) Å, b = 9.8081 (5) Å, c = 10.5922 (6) Å, α: 90.517° (4), β = 101.969° (5), γ = 99.132° (4), V = 896.34 (8) Å³, 공간 그룹 P-1의 삼사정계에 특징이 있으며, 표 16에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₄O₄)(말레이트 염 형태 A). SC-XR를 통해서 얻은 이러한 결정 형태의 3차원 구조가 도 47b에 도시되어 있으며, 얻은 구조를 기반으로 하여 계산된 분말 디프렉토그램과 실험 XRPD의 비교가 도 47c에 도시되어 있다.

표 16

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트(말레이트 염 형태 A)는 또한 약 156℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 243℃에서 개시되는 제 2 흡열 반응(이들 반응에 상응하는 중량 손실은 말레산 무수물의 손실에 상응함: TGA-FT-IR)을 나타내는 도 48에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트(말레이트 염 형태 A)는 또한 도 49에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

- 도 50에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며, 표 17에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트(C₁₇H₁₂N₄·C₄H₄O₄·1/2H₂O)(말레이트 염 형태 B).

표 17

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트 반수화물(말레이트 염 형태 B)는 또한 약 83℃에서의 피크에 의한 흡열 반응, 약 153℃에서 개시되는 흡열 반응 및 약 228℃에서 개시되는 흡열 반응을 나타내는 도 51에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트 반수화물(말레이트 염 형태 B)는 또한 도 52에 도시된 FT-IR 스펙트럼 (ATR)에 특징이 있다.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 말레이트 및 특히 이의 결정 형태 A는, 이러한 제품을 위해서 얻은 안정한 염 중에서도, 과도한 용해도를 나타내지는 않지만(실시예 58), 최상의 생체 이용성을 보이는(실시예 59) 형태이다. 또한, 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레이트 형태 A는 전체적으로 비-흡습성(실시예 57)이며, 기계적인 스트레스와 관련하여 비교적 안정한(실시예 56) 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 형태는 즉방형 경구용 약제학적 형태, 예컨대, 정제 및 캡슐의 제조에 아주 유용한데, 그 이유는 이것이 적합한 용해도, 안정성 및 가공성 특징을 지니기 때문이다. 또한, 이의 양호한 용해도로 인해서, 이는 주사 가능한 제형에 또한 사용될 수 있는데, 그 이유는 이의 용액, 또한 고도로 농축된 용액의 pH가 상응하는 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드의 pH보다 훨씬 더 생리학적 조화성이기 때문이다.

- 도 53에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며, 표 18에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 포스페이트의 결정 형태(C₁₇H₁₂N₄·H₂PO₄)(포스페이트 염 형태 A).

표 18

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 포스페이트(포스페이트 염 형태 A)는 융점 242-246℃에 특징이 있다.

- 도 54에 도시된 XRPD 스펙트럼에 특징이 있으며, 표 10에 주어진 주 피크를 포함하는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 옥살레이트 (C₁₇H₁₂N₄·C₂H₂O₄)(옥살레이트 염 형태 A)의 결정 형태.

표 19

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 옥살레이트(옥살레이트 염 형태 A)는 도한 약 229℃에서 개시되는 흡열 반응을 나타내는 도 55에 도시된 DSC 스펙트럼에 특징이 있다.

이러한 결정 형태의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 옥살레이트(옥살레이트 염 형태 A)는 또한 도 56에 도시된 FT-IR 스펙트럼(ATR)에 특징이 있다.

본 발명의 화합물의 제조 및 이들 성질의 측정에 대한 대표적인 실시예가 이하 기재된다.

실시예 1: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 , ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), 다형체 A의 제조(방법 A)

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린(2.7 g)을 아세토니트릴(300 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 가열 환류시키고, 혼합물을 고온인 동안에 여과하고, 여액을 40℃로 냉각시키고, 대략 절반의 용매를 약한 진공하에 증류 제거하고, 에틸 아세테이트를 서서히 첨가하였다(150ml). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 3 시간 동안 그 온도에서 교반하고, 여과하고, 50℃, 25 mmHg에서 6 시간 동안 건조시켰다. 2.1 g(78%)의 오커-옐로우(ochre-yellow) 생성물을 얻었다. KF < 0.5%, XRPD: 다형체 A. m.p.: 180.4℃ (DSC), TGA: 범위 40-180℃에서 중량 손실이 관찰되지 않음. C₁₇H₁₂N₄에 대한 계산치: C 74.98, H 4.44, N 20.57; 실측치: C 74.82, H 4.41, N 20.68. ¹H NMR (DMSO-d₆) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H). 다형체 A가 디메틸포름아미드 (DMF)/에틸 아세테이트, DMF/아세톤, DMF/메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄 (DCM)/에틸 아세테이트 또는 DCM/아세톤으로부터 유사하게 얻어질 수 있다.

실시예 2: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 , ( C17H12N4 ), 다형체 A의 제조(방법 B)

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 236 g을 250 mL의 환류 메탄올에 용해시키고, 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서, 40 내지 50℃에서 1.5L의 아세톤에 첨가하고, 생성된 현탁액을 30 내지 40℃에서 약한 진공하에 그 용적을 절반으로 농축시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 아세톤으로 세척하고, 50℃, 25 mmHg에서 12시간 동안 건조시켰다. 208g (88%)의 오커-옐로우 생성물을 얻었다. KF < 0.5%, XRPD: 다형체 A. 다형체 A가 메탄올/에틸 아세테이트로부터 유사하게 얻어질 수 있다.

실시예 3: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 , ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), 다형체 A의 제조(형태 A로의 다른 결정 형태의 전환에 의해서)

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 (2,6 g)을 250 mL을 환류 DCM에 용해시키고, 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서, 40 내지 50℃에서 1.5L의 아세톤에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 30 내지 40℃에서 약한 진공하에 그 용적을 대략 절반으로 농축시키고, 이어서, 5℃로 냉각시키고, 그러한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 아세톤으로 세척하고, 40℃, 20 mmHg에서 8시간 동안 건조시켰다. 2.08 g (80%)의 오커-옐로우 생성물을 얻었다. XRPD: 다형체 A+C의 혼합물. 얻은 혼합물을 실온에서 100 mL의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 그러한 온도에서 3일 동안 교반하고, 여과하고, 40℃, 20 mmHg에서 8시간 동안 건조시켰다. 1.73 g (83%)의 오커-옐로우 생성물을 얻었다. KF < 0.5%, XRPD: 다형체 A. 상기 기재된 바와 유사한 방법으로, 결정 형태 A, B, C, D, E의 두 가지 또는 세 가지 혼합물이 하기 용매중 하나의 현탁액을 교반시킴으로서 다형체 A로 전환될 수 있다: 아세토니트릴, 3차-부틸 메틸 에테르 (TBME), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 에테르, 헥산. 현탁액중의 교반은 또한, 사용된 용매 및 전환되는 다형체 혼합물의 조성에 따라서, 7일 동안 계속되어야 한다.

실시예 4: 현탁액중의 형태 A의 안정성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 다형체 A(150 mg)를 5mL의 용매에 현탁시키고, 25±5℃에서 7일 동안 현탁시키고, 이어서, 여과하고, 여액을 XRPD 분석에 가하였다.

형태 A는 실온에서 하기 용매중에 현탁시키는 경우에 안정한 것으로 밝혀졌다: DCM, 프로판올, 에틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 헥산.

실시예 5: 열적 안정성.

다형체 A는, 가열하는 경우, 40℃, RH 85%에서, 5일 이상 동안 안정한 것으로 밝혀졌으며, 또한, 90℃에서 가열하는 경우 12일 이상 동안 안정하였으며; 사실, 다른 형태의 형성(XRPD) 및 다형체 A 이외의 피크가 어떠한 경우에서도 발견되지 않았다.

실시예 6: 기계적 스트레스(밀링)에 대한 형태 A의 안정성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 다형체 A를 Retsch MM 200 밀(mill)에 의해서 50 Hz에서 5분 동안 밀링하고, 생성되는 생성물을 XRPD에 의해서 분석하였다. 형태 A의 디프렉토그램을 다른 결정 형태의 어떠한 오염 없이 얻었으며, 밀링 동안 인지 가능한 비정질 물질의 형성이 검출되지 않았다.

실시예 7: 형태 A의 안정성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 다형체 A (150 mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 24 시간 동안 37℃에서 pH 7.4 (8 mL)의 포스페이트 완충액중에서 교반시켰다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 0.1 mg/mL(0.02-0.06 mg/mL) 미만이다. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 다형체 A (250 mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 24 시간 동안 37℃에서 pH 2 (2 mL)의 포스페이트 완충액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 1.8 mg/mL이었다.

실시예 8: 다형체 A의 생체 이용성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 다형체 A의 약물 동력학적 특징을 래트에서 경구 투여(10 mg/Kg, 히프로멜로즈(Hypromellose) 0.5%, 트윈 80(Tween 80) 0.4%, 벤질 알콜(benzyl alcohol) 0.9%, 염화나트륨 0.9%, 증류수 중)를 정맥내 투여(5 mg/kg, DMSO/Tween 80/0.9% NaCl 10:10:80)와 비교함으로써 평가하였으며, 이때, 혈액 샘플은 5, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 및 720분의 시점에 수집되었다. 샘플을 HPLC-MS에 의해서 분석하여 내부 표준으로서 디페닐하이드라민 하이드로클로라이드를 사용함으로써 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 함량을 측정하였다. 측정된 약물 동력학이 이하 요약되어 있다: 고려중의 다형체가 낮은 용해도를 지닌다는 사실에도 불구하고, 생체 이용성(F%)이 전체적으로 허용됨을 주지해야 한다.

실시예 9: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·H ₂ O), 형태 B의 제조(방법 A).

50 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 70℃에서 몇 분 동안 가열하고, 이어서, 여과하고, 안정적으로 실온에서 서서히 증발시켰다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 형태 B. TGA: 중량 손실: 6.8% (C₁₇H₁₂N₄·H₂O에 대한 이론치: 6.2%), 방출된 증기에 대한 H₂O의 스펙트럼에 따른 TGA-IR. 형태 B가 n-프로판올로부터 및 에탄올로부터 유사하게 얻어질 수 있다.

실시예 10: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·H ₂ O), 형태 B의 제조(방법 B).

2.5 g의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 200 mL의 이소프로판올에 현탁시키고, 현탁액을, 교반시키면서, 30분 동안 환류 가열하고, 이어서, 혼합물을 고온일 때 여과하고, 용매를 약한 진공하에 75℃에서 약 50 내지 80mL의 용적으로 증발 제거하고, 이어서, 생성되는 혼합물을 5℃에서 약 2 시간 동안 약하게 교반하면서 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 차가운 이소프로판으로 세척하고, 40℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 2.2 g (88%)의 오커-옐로우 생성물을 얻었다. XRPD: 형태 B. KF: 6.5%, C₁₇H₁₂N₄·H₂O에 대한 계산치: C 70.33, H 4.86, N 19.30; 실측치 C 70.22, H 4.91, N 19.25. ¹H NMR (DMSO-d₆) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H); 형태 B가 n-프로판올, 부탄올, t-부탄올로부터 유사하게 제조될 수 있다.

실시예 11: 열적 안정성.

형태 B를 40℃, RH 85%에서 7일 동안 가열하였다: XRPD 스펙트럼에서 형태 E의 시그널이 나타남을 주지해야 한다. 가변 온도 실험(VT-XRPD)에서, 형태 B는, 40℃ 내지 180℃ 사이로 가열되는 경우, 180℃의 온도에 도달하기 전에 형태 E로 전환됨을 나타낸다. 전환은 융점을 통과하지 않으면서 수행되지만, 이는 범위 40 내지 80℃에서 이미 매우 두드러지며, 120-130℃에서 이미 실질적으로 완료된다. 실온으로 냉각시키면, 형성된 다형체 E가 안정하다.

실시예 12: 형태 B의 용해도.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 형태 B (50 mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500rpm에서 및 37℃에서 24 시간 동안 pH 7.4 (2 mL)의 포스페이트 완충액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 약 0.1 mg/mL (0.08-0.12 mg/mL)이었다.

실시예 13: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·H ₂ O), 형태 C의 제조(방법 A).

50 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 2 mL의 메탄올에 현탁시키고, 현탁액을 몇 분 동안 환류 가열하고, 이어서, 여과하고, 안정적으로 실온에서 서서히 증발시켰다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 형태 C. TGA: 중량 손실: 6.32 % (C₁₇H₁₂N₄·H₂O에 대한 이론치: 6.2%), 방출된 증기에 대한 H₂O의 IR 스펙트럼과 일치하는 TGA-IR.

실시예 14: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·H ₂ O), 형태 C의 제조(방법 B).

1.5 g의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 15 mL의 메탄올에 현탁시키고, 현탁액을 5분 동안 환류 가열하고, 이어서, 여과하고, 교반하면서 0℃로 냉각하고, 10 mL의 3차-부틸 메틸 에테르를 교반하면서 첨가하고, 0℃에서 추가의 5분 동안 교반을 계속하고, 이어서, 생성물을 여과해 내고, 40℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 1g (68%)의 생성물을 황색 결정의 형태로 얻었다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 형태 C. KF: 6.4%, C₁₇H₁₂N₄·H₂O에 대한 계산치: C 70.33, H 4.86, N 19.30; 실측치 C 70.29, H 4.88, N 19.31. ¹H NMR (DMSO-d₆) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H); 형태 C가 역용매(anti-solvent)로서 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 사용함으로써 유사한 방법으로 얻어진다.

실시예 15: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 모노하이드레이트 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ·H ₂ O), 형태 C의 제조(방법 C).

3 g의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 80 mL의 에탄올에 현탁시키고, 현탁액을 10분 동안 환류 가열하고, 이어서, 고온인 동안 여과하고, 생성 용액을 실온에서 80mL의 물에 교반하면서 첨가하고, 교반을 추가의 5분 동안 계속하고, 이어서, 혼합물을 여과하고, 20℃, 10 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 2.3 g (75%)의 생성물을 황색 분말의 형태로 얻었다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 형태 C. 형태 C가 메탄올/H₂O로부터 생성물을 침전시킴으로써 유사하게 얻어진다.

실시예 16: 현탁액중의 형태 C의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 다형체 C(150 mg)를 5 mL의 용매에 현탁시키고, 25±5℃에서 7일 동안 교반하고, 이어서, 여과하고, 여액을 XRPD 분석에 가하였는데, 그러한 분석은 스펙트럼의 일관성으로부터 안정성을 확인시킨다. 형태 C는 실온에서 현탁액 중에서 교반하는 경우에 H₂O중에서 안정하지만, 다음 용매: 에틸 에테르, 디메틸 3차-부틸 에테르, DCM, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트중에서는, 형태 A로 전환되었다. 형태 A, B, D 및 E는 교반하면서 H₂O 중에서 25±5℃에서 7일 동안 현탁되는 경우에 형태 C로 전환되었다.

실시예 17: 열적 안정성

형태 C를 40℃, RH 85%에서 5일 동안 가열되며, 형태 C는 이들 조건하에 안정한데, 그 이유는 XRPD 스펙트럼에서 다른 시그날이 나타남이 주지되지 않기 때문이다. 90℃에서 3시간 동안 가열된 형태 C는 형태 E로의 완전한 전환을 나타냈다(XRPD). 실온으로 냉각시키면, 형성된 다형체 E는 안정하다.

실시예 18: 형태 C의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 형태 C(30mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500rpm에서 및 37℃ 24시간 동안 pH 7.4 (2 mL)의 포스페이트 완충액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 약 0.1 mg/mL(0.06-0.10 mg/mL)이었다.

실시예 19: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), 다형체 D의 제조(방법 A).

50 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 15 mL의 3차-부틸 메틸 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 몇 분 동안 환류 가열하고, 이어서, 여과하고, 안정적으로 실온에서 서서히 증발시켰다. 생성된 결정을 분석하였다: XRPD: 다형체 D, TGA: 범위 40-180℃에서 중량 손실이 관찰되지 않았다.

실시예 20: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), 다형체 D의 제조(방법 B).

1.2 g의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 150 mL의 이소프로필 아세테이트에 현탁시키고, 형탁액을 교반하면서 30분 동안 환류 가열하고, 이어서, 고온인 동안 여과하고, 약한 진공하에 70℃에서 농축시켰다. 용적이 약 50mL인 때에, 증류를 중단하고, 혼합물을 70-60℃에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서, 여과하고, 40℃, 20 mmHg에서 6 시간 동안 건조시켰다. 560 mg(47%)의 생성물을 연노랑 결정의 형태로 얻었다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 다형체 D. ¹H NMR (DMSO-d₆) 9.72(s, 1H), 8.39-8.63(m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H); 유사한 방법을 수행하지만, 5℃로 냉각시키고, 그러한 온도에서 여과함으로써, 다형체 D 및 형태 C의 혼합물이 얻어진다. 무수 에틸 에테르에 현탁되고 실온에서 6일 동안 교반된 이러한 결정 형태의 혼합물이 순수한 다형체 D로 전환된다. 순수한 형태 D가 또한 상기 기재된 바와 같이 수행하는데, 약 2 시간에 걸쳐서 실온으로 냉각시키고 실온에서 여과함으로써 얻어진다. 순수한 형태 D는 또한 상기 기재된 바와 같이 수행하는데, 용매로서 메틸 에틸 케톤 (MEK)을 사용함으로써 얻어진다.

실시예 21: 열적 안정성.

형태 D는 40℃, RH 85%에서 7일 동안 가열되며, 형태 D는 그러한 조건하에 안정한데, 그 이유는 XRPD 스펙트럼에서 다른 시그날이 나타남이 주지되지 않기 때문이다. 90℃에서 3 시간 동안 가열된 형태 D는 안정한 것으로 입증된다(XRPD). 160℃로 추가로 가열하면, 형태 D는 용융되고 형태 A로 결정화된다(XRPD).

실시예 22: 형태 D의 용해도.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 형태 D (50 mg)의 샘플을 현탁시키기 위해서 500rpm에서 및 37℃에서 24시간 동안 pH 7.4 (2 mL)의 포스페이트 완충액에 현탁시키고, 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 약 0.1 mg/mL (0.04-0.06 mg/mL)이었다.

실시예 23. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 ( C ₁₇ H ₁₂ N ₄ ), 다형체 E이 제조(방법 A).

50 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 6 mL의 p-자일렌에 현탁시키고, 현탁액을 몇 분 동안 환류 가열하고, 이어서, 여과하고, 안정적으로 실온에서 서서히 증발시켰다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 다형체 E. TGA: 범위 40-180℃에서 중량 손실이 관찰되지 않았다.

실시예 24: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 , 다형체 E의 제조(방법 B).

250 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 20 mL의 DCM에 현탁시키고, 현탁액을 몇 분 동안 환류 가열하고, 이어서, 여과하고, 약한 진공하에 실온에서 서서히 증발시켰다. 생성된 결정을 분석하였다. XRPD: 다형체 E.

실시예 25: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 , 다형체 E의 제조(방법 C).

1.5 g의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 15 mL의 메탄올에 현탁시키고, 현탁액을 5분 동안 환류 가열하고, 이어서, 고온인 동안 여과하고, 교반하면서 120℃로 가열된 150 mL의 p-자일렌에 서서히 첨가하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 교반하면서 50-60℃로 냉각하고, 약한 진공을 적용함으로써 용적을 약 100mL로 감소시키고, 생성 혼합물을 추가로 30분 동안 서서히 교반하고, 이어서, 여과하고, 자일렌으로 세척하고, 60℃, 10 mmHg에서 24시간 동안 건조시켰다. 1.4 g (98%)의 생성물을 황색 결정의 형태로 얻었다. 생성된 결정을 분석하였다, XRPD: 다형체 E. ¹H NMR (DMSO-d₆) 9.72 (s, 1H), 8.39-8.63 (m, 5H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.23 (s, 1H). 유사한 방법으로 수행하지만 톨루엔 및 p-자일렌을 사용함으로써 다형체 A + E의 혼합물이 얻어진다.

실시예 26: 열적 안정성.

40℃, RH 85%에서 7일 동안 가열된 형태 E는 이들 조건하에 안정한데, 그 이유는 다른 시그날이 나타남이 주지되지 않기 때문이다(XRPD). 90℃에서 3 시간 동안 가열된 형태 E가 안정한 것으로 입증되었다(XRPD). 162-165℃로 추가로 가열하면, 형태 E는 용융되며, 형태 A로 재결정된다(XRPD).

실시예 27: 형태 E의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 형태 E (80 mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500rpm에서 및 37℃에서 24시간 동안 pH 7.4 (3 mL)의 포스페이트 완충액중에서 현탁시키고, 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 약 0.2 mg/mL (0.24-0.21 mg/mL)이었다.

실시예 28: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 (하이드로클로라이드 염 형태A)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 20 mL의 에탄올에 현탁시키고, 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하고, 4.5 mL의 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 그 용적을 반으로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고, 생성 현탁액을 5℃에서 밤새 교반하고, 이어서 혼합물을 여과하고, 생성물을 아세톤으로 세척하고, 20℃, 20 mmHg에서 12시간 동안 건조시켰다. 660 mg (97%)의 비-흡습성의 황색 결정을 얻었다. XRPD 형태 A. KF: 4.7 % ¹H NMR (d₆-DMSO + D₂O) δ: 9.96 (d, 1H), 9.83 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.30-7.92 (m, 3H), 7.60-7.25 (m, 5H). C₁₇H₁₂N₄·2HCl·H₂O에 대한 계산치: C 56.21, H 4.44, N 15.42, Cl 19.52; 실측치, C 56.18, H 4.53, N 15.48, Cl 19.48. 형태 A가 메탄올, 이소프로판올, 물 (10 mL/g), 및 에탄올/H₂O 또는 메탄올/H₂O 혼합물 또는 메탄올 또는 에탄올과 아세톤, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF)의 혼합물로부터 유사한 방법으로 얻어질 수 있다.

실시예 29: 현탁액중의 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 형태 A (60 mg)를 1 mL의 용매에 현탁시키고, 25±5℃에서 7일 동안 교반하고, 이어서, 여과하고, 여액을 XRPD 분석에 가하였다. 형태 A는 실온의 현탁액중에서 7일 동안 하기 용매: DCM, 에틸 에테르, 3차-부틸 메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 헥산중에서 교반되는 경우에 안정하다.

실시예 30: 열적 안정성.

형태 A는 40℃, RH 85%에서 7일 동안 안정하고; 또한, 90℃에서 수 시간 동안 안정하다. 사실, 모노하이드로클로라이드의 형성이 36 시간 후에만 주지되며, 모노하이드로클로라이드로의 완전한 전환이, 도 19b(VT-XRPD)에서 알 수 있는 바와 같이, 90℃에서 48 시간 후에만 주지된다.

실시예 31: 기계적 스트레스(밀링)에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 형태 A는 Retsch MM 200 밀에 의해서 50Hz에서 5분 동안 밀링에 주어졌으며, 얻어진 생성물을 XRPD 분석에 가하였다. 참조 실시예에 대해서 존재하는 비정질 생성물의 양에서의 증가가 없을 뿐만 아니라, 다른 형태에 기인한 외래 시그날이 없음이 형태 A의 스펙트럼에서 밝혀졌다.

실시예 32: 수분에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 형태 A의 샘플을 DVS(시차 증기 흡착: Differential Vapour Sorption) 분석에 가하였다. 미량 천칭위에 놓인 샘플을, 25℃의 조절된 흡도의 챔버에서, 수화(습도를 증가시킴, 적색선) 및 탈수(습도를 감소시킴, 청색선) 사이클에 가하였다. 변화가 도 19c에 도시되어 있다. 범위 30-80% 상대 습도(RH)에서, 생성물은 특별히 흡습성이 아닌데, 그 이유는 물 함량이 약 5%(모노하이드레이트에 대응하는 값)로 유지되기 때문이다.

실시예 33: 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 형태 A (450 mg)의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500rpm에서 및 37℃에서 24시간 동안 NaCl 0.9% (2 mL)의 수용액에서 교반하고, 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 138 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm으로 교반하고, 0.05분 마다 260nm에서 흡광도를 측정함으로써 측정하며; 용해 속돈는 2.17×10^-3 g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 34: 형태 A의 생체 이용성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 형태 A의 약물 동력학적 특징을 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행하여 래트에서 평가하였다. 측정된 약물 동력학 파라미터가 하기 요약되어 있다: 고려중인 염이 최적의 생체 이용성(F%)을 지님을 주지해야 한다.

실시예 35: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 하이드로클로라이드 ( 하이드로클로라이드 염 형태 B)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 20 mL의 아세토니트릴에 현탁시키고, 이어서, 교반하면서, 50℃에서 10분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 4mL의 HCl-포화된 이소프로필 에테르를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 건조한 상태로 농축시키고, 잔류물을 교반하면서 실온에[서 2 시간 동안 10mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 이어서, 혼합물을 여과하고, 생성물을 아세톤으로 세척하고, 20℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 730 mg (99%)의 흡습성 생성물을 황색 결정 형태로 얻었다. XRPD 형태 B. KF: 1.2 %. ¹H NMR (200 MHz, d₆-DMSO + D₂O) δ: 9.96 (d, 1H), 9.83 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.30-7.92 (m, 3H), 7.60-7.25 (m, 5H). C₁₇H₁₂N₄에 대한 계산치: C 66.13, H 4.24, N 18.14, Cl 11.48; 실측치, C 60.38, H 4.48, N 17.98, Cl 11.26.

실시예 36. 6-(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 석시네이트(석시네이트 염 형태 A)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 40 mL의 에탄올(EtOH)에 현탁시키고, 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하고, 220 mg의 석신산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 20 mL의 에틸 아세테이트(EtOAc)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 현탁액을 25℃에서 밤새 교반하고, 이어서, d여과하고, EtOAc로 세척하고, 25℃, 20 mmHg에서 8 시간 동안 건조시켰다. 670 mg (95%)의 비-흡습성의 황색 결정을 얻었다. KF < 0.5%, XRPD: 형태 A. 형태 A가 아세톤 또는 이소프로필 아세테이트와의 혼합물로서의 메탄올 또는 이소프로판올로부터 유사한 방법으로 얻어질 수 있다. 셀 구조의 측정(SC-XR)을 위한 결정을 끓는 EtOH (2 mL)중에 50 mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트를 용해시키고, 이어서, 실온에서 정치시켜서 몇 개의 결정을 얻음으로써 얻었다. SC-XR에 사용된 하나는 약 0.4 x 0.4 x 0.02 mm의 치수를 지녔다. 형태 A는 40℃, 85% RH에서 7일 동안 가열함으로써 안정한 것으로 밝혀졌으며(일관된 XRPD), 90℃에서 12 시간 이상 동안 가열함으로써 안정하였다. SC-XR 측정은 그라파이트 모노크로메터(graphite monochromator) 및 사파이어 CCD 검출기(Sapphire CCD detector)가 장착된 Oxford Xcalibur S radiation Mo-K 굴절계, λ = 0.71073Å를 사용함으로써 실온에서 수행되었다.

실시예 37: 기계적인 스트레스(밀링)에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 형태 A를 Retsch MM 200 밀에 의해서 50Hz에서 5분 동안 밀링에 가하고, 얻은 생성물을 XRPD 분석에 가하였다. 얻은 디프랙토그램은 형태 A가 어떠한 결정 형태의 변화가 진행되기 않았고 비정질 생성물의 존재가 나타나지 않음을 보여주고 있다.

실시예 38: 수분에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 형태 A의 샘플을 DVS 분석(실시예 32에 기재된 바와 같음)에 가하였다. 변화가 도 30에 주어져 있다. 생성물은 전체적으로 흡습성이 아니며 약 90%RH에서만 상당히 적은 물의 흡수가 있음을 주지해야 한다.

실시예 39: 형태 A의 용해도.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 형태 A의 샘플을 현탁액을 얻기 위해서 500rpm에서 및 37℃에서 24시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액에서 교반하고, 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 0.6 mg/mL이었다. 용해 속도는 2 mg의 생성물을 37℃에서 40mL의 물에 첨가하고, 500 rpm에서 교반하고, 0.05분 마다 260nm에서 흡광도를 측정하였고; 용해 속도는 3.53×10^-5 g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 40: 형태 A의 생체 이용성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트, 형태 A의 약물 동력학적 특징을 실시예 8에 기재된 바와 같이 래트에서 평가하였고, 측정된 약물 동력학 파라미터가 이하 요약된다: 고려중인 염이, 최적의 용해도를 지니지 않는다는 사실에도 불구하고, 생체 이용성(F%)이 유리 염기의 생체 이용성보다 우수하다.

실시예 41: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 석시네이트 ( 석시네이트 염 형태 B)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 40 mL의 EtOH에 현탁시키고, 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 환류 가열하고, 용매(150mL)를증류 제거하면서 디옥산(200mL)을 첨가하고, 얻은 현탁액을 얼음조에서 냉각하고, 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 25℃, 20 mmHg에서 20시간 동안 건조시켰다. 580 mg (865%)의 비-흡습성 결정이 얻어졌다. KF < 0.5%, XRPD: 형태 B. C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₄에 대한 계산치: C 64.61, H 4.65, N 14.35, 실측치: C 64.02, H 4.67, N 14.44; ¹H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9.75 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 2.40 (s, 4H). 형태 B가 90℃에서 가열함으로써 형태 A로 전환될 수 있다.

실시예 42: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 석시네이트 ( 석시네이트 염 현태 C)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 석시네이트 형태 A, 250 mg을 40 mL의 n-프로판올에 용해시키고, 용액을 약한 진공, 50 mmHg하에 실온에서 증발시켰다. 생성되는 생성물, 황색 결정은 흡습성이 아니며, XRPD 분석은 이것이 형태 C인 것으로 나타냈다. 유사한 결과가 n-프로판올 대신에 EtOH를 사용함으로써 얻어졌다. 형태 C는 90℃로 가열시에 안정하였다.

실시예 43: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 (L) 타르트레이트 디하이드레이트 (타르트레이트 염 형태 A)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 40 mL의 EtOH에 현탁시키고, 현탁액을 교반하면서 가열 환류시키고, 50℃로 냉각시키고, 300 mg의 L-타르타르산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 20 mL의 MEK를 서서히 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 현탁액을 0℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, MEK로 세척하고, 20℃, 20 mmHg에서 12시간 동안 건조시켰다. 730 mg (96%)의 비-흡습성의 황색 결정을 얻었다. XRPD 형태 A. KF = 8.25% 계산됨. C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆: C 55.02, H 4.84, N 12.22; 실측치: C 54.78, H 4.92, N 12.18. 형태 A가 아세톤 또는 디옥산 또는 THF와의 혼합물로서 메탄올 또는 이소프로판올 또는 물로부터 얻어질 수 있다. 40℃, 70%RH에서 7일 동안 가열된 형태 A는 안정하였지만, 90℃에서 12 시간 동안 가열되는 경우 비정질 형태를 생성시켰다(XRPD).

실시예 44: 기계적인 스트레스(밀링)에 대한 형태 A의 안정성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 L-타르트레이트 디하이드레이트, 형태 A를 Retsch MM 200 밀에 의해서 50 Hz에서 5분 동안 밀링하고, 얻은 생성물을 XRPD 분석에 가하였다. 얻은 디프렉토그램(diffractogram)은 형태 A가 결정 형태의 어떠한 변화를 진행하지 않으며 비정질 생성물의 존재에서의 약간의 증가를 나타냄을 보이고 있다.

실시예 45: 수분에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 L-타르트레이트 디하이드레이트, 형태 A의 샘플을 DVS 분석에 가하였다. 변화가 도 34에 도시되어 있다. 생성물은 범위 25-70% RH에서 흡습성이 아니지만, 75% RH에서 변화점을 보이고 80% RH 초과의 값에서만 아주 흡습성이 됨을 주지해야 한다.

실시예 46: 형태 A의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 L-타르트레이트 디하이드레이트, 형태 A의 샘플을 현탁액(8 mL중 85 mg)을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 37℃에서 24시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 2.5 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm에서 교반하고, 260nm에서 0.05분 마다 흡광도를 측정함으로써 측정하였고; 용해 속도는 1.04×10^-3 g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 47: 형태 A의 생체 이용성

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 타르트레이트 디하이드레이트, 형태 A의 약물 동력학적 특징을 실시예 8에 기재된 바와 같이 래트에서 평가하고, 측정된 약물 동력학적 파라미터를 이하 요약하였다: 고려중인 염이 최적의 생체 이용성(F%)을 지님을 주지해야 한다.

실시예 47: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 (L) 타르트레이트 ( 타르트레이트 염 형태 B)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 50 mg (0.18 mmol)을 4 mL의 아세토니트릴에 현탁시키고, 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 환류 가열하고, 여과하고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 생성 현탁액을 25℃에서 3일 동안 교반하고, 이어서, 여과하고, 20℃, 20 mmHg에서 12시간 동안 건조시켰다. 30 mg의 생성물을 황색 결정의 형태로 얻었다. KF = 14.67%, C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆·4H₂O에 대한 계산치: C 51.01, H 5.30, N 11.33, 실측치: C 50.64, H 5.41, N 11.28. XRPD 형태 B. 40℃, 85% RH에서 7일 동안 가열된 형태 B가 안정하였지만(XRPD), 90℃에서 12시간 동안 가열되는 경우 비정질 형태로 변화되었다.

실시예 48: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 (L) 타르트레이트 ( 타르트레이트 염 형태 C)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 40 mL의 이소프로판올에 현탁시키고, 이어서, 혼합물을 교반하면서 환류 가열하고, 300 mg의 타르타르산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 50℃로 가열하여 약한 감압하에 용매를 약 1/3의 용적으로 증발 제거하고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 소량의 이소프로판올로 세척하고, 20℃, 20 mmHg에서 24시간 동안 건조시켰다. 120 mg의 생성물을 황색 결정의 형태로 얻었다. KF = 5.2%, TG-IR LOD 4.93%, IR 스펙트럼은 H₂O의 손실을 확인시킨다. XRPD 형태 C.

C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆·H₂O에 대한 계산치: C 57.27, H 4.58, N 12.72, 실측치: C 57.16, H 4.61, N 12.68.

40℃, 85% RH에서 7일 동안 가열된 형태 C는 안정하였고(XRPD), 또한, 90℃에서 12시간 동안 가열되는 때에도 안정하였다.

실시예 49: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 (L) 타르트레이트 ( 타르트레이트 염 형태 D)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 50 mL의 니트로메탄중에 환류하에 교반하면서 및 질소 스트림하에 용해시키고, 300 mg의 L-타르타르산을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 이를 질소하에 여과하고, 여액을 60℃로 가열하고, 약한 진공하에 교반하면서 및 질소 스트림하에 용매를 약 1/2 용적으로 증발 제거하고, 이어서, 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 30℃, 20 mmHg에서 24 시간 동안 건조시켰다. 520mg의 생성물을 황색 결정의 형태로 얻었다. KF < 0.5%, C₁₇H₁₂N₄·C₄H₆O₆에 대한 계산치: C 59.71, H 4.30, N 13.26, 실측치: C 59.76, H 4.34, N 13.22. XRPD 형태 D. 40℃, 85% RH에서 7일 동안 가열된 형태 D는 형태 A에 상응하는 XRPD를 생성시켰고, 90℃에서 12시간 동안 가열되는 경우 비정질 생성물을 생성시켰다.

실시예 50: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 푸마레이트 ( 푸마레이트 염 형태 A)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 500 mg (1.8 mmol)을 교반하면서 40℃에서 200mL의 EtOH에 용해시키고, 용액이 투명하게 되는 때에, 220 mg의 푸마르산을 첨가하고, 생성 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서, 약한 진공을 적용하면서 침전점으로 서서히 농축시켰다.

얻은 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 얻은 비-흡습성 생성물을 20℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 541 mg의 생성물을 얻었다. KF < 0.5%, XRPD 형태 A. C₁₇H₁₂N₄·1/2C₄H₄O₄에 대한 계산치: C 67.93, H 4.24, N 16.25, 실측치: C 67.53, H 4.27, N 16.09; H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9.71 (d. 1H), 8.59-8.56 (m, 3H), 8.49 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95-7.57 (m, 3 H), 6.61 (s, 1H). 셀 구조의 측정(SC-XR)을 위한 결정을 끓는 EtOH (2 mL)중에 50mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트를 용해시킴으로써 얻었고, 몇 개의 결정을 얻었다. SC-XR에 사용된 하나는 약 0.3 x 0.2 x 0.2 mm의 치수를 지녔다. 형태 A가 40℃, 85% RH에서 7일 동안 가열되는 경우에 안정한 것으로 입증되었다(XRPD). SC-XR 측정은 그라파이트 모노크로메터(graphite monochromator) 및 사파이어 CCD 검출기(Sapphire CCD detector)가 장착된 Oxford Xcalibur S radiation Mo-K 굴절계, λ = 0.71073Å를 사용함으로써 실온에서 수행되었다.

실시예 51: 형태 A의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 푸마레이트 형태 A의 샘플을 현탁액(4 mL중의 100 mg)을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 37℃에서 24 시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 1.2 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm에서 교반하고, 260nm에서 0.05분 마다 흡광도를 측정함으로써 측정하였고; 용해 속도는 2.67×10^-5g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 52: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트(말레에이트 염 형태 A)의 제조, 방법 1

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 2.7 g (0.01 mol)을 환류 하에 교반하면서 65 mL의 아세톤에 용해시키고, 아세톤 (13 mL)중의 1.16 g (0.01 mol)의 말레산의 고온 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 혼합물을 여과하고, 생성물을 아세톤으로 세척하고, 60℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 2.68 g (69%)의 비-흡습성 생성물을 얻었다. XRPD 형태 A. KF < 0.5 %. C₁₇H₁₂N₄·C₄H₄O₄에 대한 계산치: C 64.94, H 4.15, N 14.43, 실측치: C 64.51, H 4.20, N 14.45; H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59-8.71 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3 H), 7.59 (s, 1H), 6.19 (s, 2H).

실시예 53: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트 ( 말레에이트 염 형태 A), 방법 2

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 2.7 g (0.01 mol)을 환류하에 교반하면서 EtOH (75 mL)에 용해시키고, 이어서, 1.16 g (0.01 mol)의 말레산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 소량의 EtOH로 세척하고, 60℃, 20 mmHg에서 12시간 동안 건조시켰다. 2.4 g (62%)의 비-흡습성 생성물을 얻었다. XRPD 형태 A. KF < 0.5 %. 형태 A는 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴로부터 유사하게 제조될 수 있다. 셀 구조의 측정(SC-XR)을 위한 결정은 끓는 EtOH (4 mL)중에 68mg의 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트를 용해시킴으로써 유사한 방법으로 얻었고, 이어서, 혼합물을 실온 및 대기압에서 서서히 증발시켜서 몇 개의 결정을 얻었다. SC-XR에 사용된 하나는 약 0.2 x 0.08 x 0.08 mm의 치수를 지녔다.

실시예 54: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트 ( 말레에이트 염 형태 A)의 제조, 방법 3

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 5.44 g (0.021 mol)을 환류하에 교반하면서 이소프로필 아세테이트/이소프로필 알콜의 1/1 혼합물(75mL)중에 용해시키고, 2.9 g (0.025 mol)의 말레산을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 60℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 5.5 g (77%)의 비-흡습성 생성물을 얻었다. XRPD 형태 A. KF < 0.5 %. 형태 A가 에틸 아세테이트, 또는 메틸 아세테이트, 또는 DCM, 또는 THF, 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 디옥산과의 에탄올의 혼합물로부터 유사하게 제조될 수 있다.

실시예 55: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트 ( 말레에이트 염 형태 A)의 제조, 방법 4.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 147 g (0.54 mol)을 환류하에 아세톤 (3.5 L)과 메탄올 (350 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물은 교반하면서 30℃에서 고온인 동안 여과하고, 59.7 g (0.514 mol)의 말레산을 첨가하고, 생성 혼합물을 고온의 아세톤(300mL)에 용해시키고, 이를 40℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 생성 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 여과하고, 차가운 아세톤(200mL)으로 세척하고, 60℃, 20 mmHg에서 12 시간 동안 건조시켰다. 180 g (98%)의 비-흡습성 생성물을 얻었다. XRPD 형태 A. KF < 0.5 %. 40℃, 70% RH에서 7일 동안 가열된 형태 A는 안정하였지만, 그러한 형태 A는 90℃에서 12 시간 동안 가열되는 경우이다.

실시예 56: 기계적 스트레스(밀링)에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트, 형태 A를 Retsch MM 200 밀에 의해서 50Hz에서 5분 동안 밀링시키고, 얻은 생성물을 XRPD 분석에 가하였다. 얻은 디프렉토그램은 형태 A가 결정 형태의 어떠한 변화를 진행하지 않았지만, 정치시에 수 시간 내에 재결정화되는 비정질 생성물의 존재에서 약간의 증가가 나타남을 보이고 있다.

실시예 57: 수분에 대한 형태 A의 안정성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트, 형태 A의 샘플을 DVS 분석에 가하였다. 변화가 도 50에 도시되어 있다. 생성물은 범위 0-85% RH에서 흡습성이 아니며, 유사하게 85% RH 초과의 값에서도 특별히 흡습성이 아님을 주지해야 한다.

실시예 58: 형태 A의 용해도.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트, 형태 A의 샘플을 현탁액(4 mL중의 150 mg)을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 37℃에서 24 시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 7.9 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40 mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm에서 교반하고, 260nm에서 0.05분 마다 흡광도를 측정함으로써 측정하였고; 용해 속도는 1.45×10^-3 g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 59: 형태 A의 생체 이용성.

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 말레에이트, 형태 A의 약물 동력학적 특징을 실시예 8에 기재된 바와 같이 래트에서 평가하였다. 측정된 약물 동력학적 파라미터가 이하 요약되어 있다: 고려중인 염이 최적의 생체 이용성(F%)을 지님을 주지해야 한다.

실시예 60: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트 , 형태 A/B의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 136 mg (0.5 mmol)을 50℃에서 환류하에 교반하면서 이소프로판올 (15 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 60 mg (0.5 mmol)의 말레산을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 생성 현탁액을 0℃에서 수 분 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 30℃, 20 mmHg에서 5 시간 동안 건조시켰다. 120 mg의 생성물을 얻었다. XRPD: 도 51에서와 같은 형태 A + 형태 B.

실시예 61: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 말레에이트 ( 말레에이트 염 형태 B)의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 136 mg (0.5 mmol)을 환류하에 이소프로판올 (15 mL)과 물 (0,5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 60 mg (0.5 mmol)의 말레산을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 용액을 서서히 증발시키면서 3일 동안 정치시키고, 생성 물질을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 30℃, 20 mmHg에서 5 시간 동안 건조시켰다. 180 mg의 생성물을 얻었다. XRPD: 형태 B. KF: 2.03%. 40℃, RH 85%에서 7일 동안 가열된 형태 B는 형태 A로 부분적으로 전환되었다(XRPD). 90℃에서 12 시간 동안 가열된 형태 B는 형태 A로 전환되었다.

실시예 62: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 포스페이트 , 형태 A의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 275 mg (1 mmol)을 환류하에 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 100 mg (1 mmol)의 인산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 용액을 서서히 증발시키면서 3일 동안 정치시키고, 생성되는 물질을 여과하고, 30℃, 20 mmHg에서 8 시간 동안 건조시켰다. 270 mg의 생성물을 얻었다. XRPD: 형태 A. TGA: 250℃까지 중량 손실이 없었다. C₁₇H₁₂N₄·H₃PO₄에 대한 계산치: C 48.59, H 4.13, N 15.84, 실측치: C 57.22, H 4.22, N 15.84; H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9.72 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.98-7.58 (m, 3 H), 7.22 (s, 1H).

실시예 63: 형태 A의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 포스페이트, 형태 A의 샘플을 현탁액(2 mL중의 50 mg)을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 37℃에서 24 시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 6.2 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40 mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm에서 교반하고, 260nm에서 0.05분 마다 흡광도를 측정함으로써 측정하였고; 용해 속도는 1.73×10^-4 g/min인 것으로 밝혀졌다.

실시예 64: 6 -(1H-이미다졸-1-일)-2- 페닐퀴나졸린 옥살레이트 , 형태 A의 제조

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린, 275 mg (1 mmol)을 환류하에 EtOH (15 mL)에 용해시키고, 90 mg (1 mmol)의 옥살산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각하고, 용액을 서서히 증발시키면서 3일 동안 정치시키고, 생성 물질을 여과하고, 30℃, 20 mmHg에서 8 시간 동안 건조시켰다. 180 mg의 생성물을 얻었다. XRPD: 형태 A. TGA: 230℃까지 중량 손실이 없었다. H-NMR (d₆-DMSO) δ: 9.73 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 3 H), 7.24 (s, 1H).

실시예 65: 형태 A의 용해도

6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린 포스페이트, 형태 A의 샘플을 현탁액(2 mL중의 70 mg)을 얻기 위해서 500 rpm에서 및 37℃에서 24 시간 동안 NaCl 0.9%의 수용액중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 용해된 생성물의 농도를 260nm에서 UV 흡광도를 측정함으로써 측정하였다. 용해도는 3.6 mg/mL이었다. 용해 속도는 37℃에서 40 mL의 물에 2mg의 생성물을 첨가하고, 500rpm에서 교반하고, 260nm에서 0.05분 마다 흡광도를 측정함으로써 측정하였고; 용해 속도는 1.9×10^-4 g/min인 것으로 밝혀졌다.

약제학적 제형

상기 기재된 본발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있는 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있다. 본원에서 논의된 모든 제형의 경우에, 화합물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20mg/kg의 양으로 나타난 병리의 치료에 투여될 것이다. 일일 투여의 최적의 양 및 수는 치료되는 병리의 특성 및 중증도에 의해서 결정된다.

본 발명은 도한 적합한 분산제, 윤활제 및/또는 용매와 함께 약리학적 활성 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 다양한 경구용 약제 형태, 예컨대, 캡슐, 정제, 환제, 과립으로 제조될 수 있다. 그러한 제형에 적절한 분산제 및 윤활제는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토오스, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 그러한 제형을 제조하기 위해서 사용되는 기술은 활성 요소와 분산제의 혼합, 과립화 및 타정, 또는 캡슐의 충전을 포함한다.

본 발명의 화합물은 미리 충전된 바이알 또는 주사기의 형태로 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 요소는 수성 비히클에 용해되거나 오일성 에멀션의 형태일 수 있다.

Claims

다음 특징을 갖는 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린의 다형체 형태:
i) 하기에 도시된 바와 같고, 10.02, 10.21, 11.48, 15.40, 16.65, 20.07, 21.48, 21.58, 22.06, 23.27, 24.62, 26.78, 29.20 및 29.84의 회절각(2θ°)에서의 주 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD):

;
ii) 180℃에서 개시되는 융점 및 하기에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도:

;및
iii) 하기에 도시된 바와 같은 FT-IR 스펙트럼:

.
제 1항에 따른 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 제조하는 방법으로서,
40℃ 내지 환류 온도 사이로 구성된 온도에서, 아세토니트릴, DMF, 메탄올, 에탄올 또는 DCM 중에서 선택된 용매 중에 6-(1H-이미다졸-1-일)-2-페닐퀴나졸린을 용해시키고,
얻은 용액을 고온인 동안 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 중에서 선택된 역용매(anti-solvent)에 첨가함을 포함하며; 사용된 용매가 메탄올 또는 에탄올인 경우에는, 상기 용매의 대부분이 50℃ 내지 환류 온도 사이로 구성된 온도에서 증류에 의해서 제거되어야 하고; 다형체의 결정화가 상기 얻은 용액을 8 내지 36 시간 동안 교반함으로써 30℃ 내지 20℃ 사이로 구성된 온도에서 수행되는 방법.
락토오스, 덱스트로오스, 만니톨, 폴리락트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 및 약리학적 활성 양의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는, 만성 또는 급성 통증의 치료, 류마티스 관절염, 골관절염, 호흡기관의 염증, 홍반루푸스, 습진, 건선, 궤양 대장염, 및 크론 질환(Crohn's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 질환의 치료, 및 우울증의 치료를 위한 약학 조성물.
약리학적 활성 양의 제 1 항에 따른 화합물 및 염수 수용액(NaCl 0.9%), 만니톨의 등장성 용액 및 디메틸 설폭사이드로부터 선택된 용매를 포함하는, 만성 또는 급성 통증의 치료, 류마티스 관절염, 골관절염, 호흡기관의 염증, 홍반루푸스, 습진, 건선, 궤양 대장염, 및 크론 질환(Crohn's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 질환의 치료, 및 우울증의 치료를 위한 약학 조성물.
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