ES2401679T3 - Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina - Google Patents

Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico: en la que: - X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N); - W se selecciona independientemente de un grupo arilo, o un grupo heteroarilo de fórmula II: - cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (OH), alcoxilo (-OR2), trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se define a continuación; - cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula II, es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en la que: - Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CHR3-, -CR3>=, -NH-, -N>=; - Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH>=, -CR3>=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]-benzodioxina, 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina (1,4-benzodioxano); - R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2], trifluorometilo (CF3); el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol, sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2]; - R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo en el presente documento tal como se definió anteriormente; - R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1; incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I).

Description

Derivados de 6-1H-imidazo-quinazolina y de quinolinas, nuevos inhibidores de MAO y ligandos del receptor de imidazolina.
La presente invención se refiere a derivados de 6-(1H-imidazo-1-il)-2-aril y de 2-heteroaril-quinazolina y de quinolinas que actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y ligandos del receptor de imidazolina, y al uso de tales compuestos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de la depresión y trastornos relacionados, enfermedad de Parkinson, drogadicción y tolerancia y dependencia a la morfina.
Antecedentes
La depresión es un trastorno del estado de ánimo común y perjudicial que afecta a la emoción, cognición y comportamiento; más que una enfermedad claramente definida, la depresión implica un espectro amplio de trastornos que abarcan desde la sensación de infelicidad hasta trastornos incapacitantes más intensos tales como la depresión clínica (también denominada trastorno depresivo mayor o depresión unipolar), trastorno distímico, trastorno bipolar, depresión atípica, depresión psicótica, depresión posparto y trastorno afectivo estacional (A. Doris et al. Depressive illness, Lancet, 1999, 354, 9187, 1369). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión se caracteriza por estado de ánimo deprimido, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o baja autoestima, alteraciones en el sueño y/o apetito, baja concentración. El trastorno depresivo mayor, también conocido como depresión mayor, es el tipo más común de depresión con un riesgo a lo largo de la vida de aproximadamente el 10-25% en la población de los países industrializados. Se caracteriza por una combinación de síntomas y estados incapacitantes que interfieren gravemente con el trabajo y la vida familiar, hábitos de sueño y alimentación, y con la salud general del paciente. El trastorno distímico, también denominado distimia, se caracteriza por síntomas menos intensos de larga duración que puede que no incapaciten a la persona pero pueden impedir que una persona se sienta bien, afectando por tanto a la vida social. El trastorno bipolar, también denominado enfermedad maníacodepresiva, se caracteriza por cambios cíclicos del estado de ánimo desde extremadamente altos (por ejemplo, manía) hasta extremadamente bajos (por ejemplo, depresión). La depresión atípica es un subtipo de distimia y depresión mayor caracterizado por síntomas vegetativos y reactividad del estado de ánimo tales como comer en exceso y dormir en exceso. La depresión psicótica tiene lugar cuando una enfermedad depresiva intensa va acompañada por alguna forma de psicosis, alucinaciones y delirios. La depresión posparto, que afecta al 10-15% de las mujeres, se diagnostica si tiene lugar un episodio depresivo mayor en el plazo de un mes después del parto, la enfermedad tiene síntomas similares a la depresión clínica. El trastorno afectivo estacional se caracteriza por la aparición de una enfermedad depresiva durante los meses de invierno. Los síntomas depresivos y de ansiedad se superponen frecuentemente. Los trastornos de ansiedad comprenden trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo. El trastorno de pánico se clasifica como un trastorno de ansiedad ya que la ansiedad es el síntoma predominante, los ataques de pánico son episodios diferenciados consecuencia de un trastorno de pánico. El desarrollo de síntomas fóbicos intensos coincide con el aumento en la frecuencia e intensidad de ataques de pánico, conduciendo a un trastorno intenso e incapacitante que afecta a la vida profesional, social y familiar del paciente. La depresión puede ser un estado primario o puede coexistir con otras enfermedades médicas graves tales como cardiopatía, accidente cerebrovascular, cáncer, diabetes y enfermedad de Parkinson. Estudios clínicos han mostrado que personas que tienen depresión además de otra enfermedad médica grave tienden a tener síntomas más intensos tanto de depresión como de la enfermedad médica, adaptándose más difícilmente a su estado médico, y más costes médicos que aquéllos sin depresión coexistente. La investigación ha proporcionado evidencias de que tratar la depresión también puede ayudar a mejorar el desenlace del tratamiento de la enfermedad coexistente. También pueden coexistir alcoholismo, tabaquismo y drogadicción con la depresión. De hecho, la investigación estadística ha indicado que la coexistencia de trastornos del estado de ánimo es generalizada entre las personas con alcoholismo, tabaquismo y drogadicción. Los trastornos depresivos son extremadamente comunes, afectando a aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo cada año. Según la OMS la depresión es una causa principal de incapacidad y es el cuarto factor contribuyente más importante a la carga global de la enfermedad. La morbimortalidad en pacientes deprimidos es más alta que en sujetos normales. Según el Instituto Nacional de la Salud Mental (NIMH) estudios recientes destacaron cómo las personas con depresión mayor tenían cuatro veces más probabilidades de padecer un ataque al corazón que los controles no deprimidos. Según el NIMH los costes sociales directos e indirectos de la depresión ascendieron en el año 1990 a aproximadamente 30 mil millones de USD, estando los costes indirectos representados por productividad disminuida del trabajador y el deterioro de las relaciones personales, profesionales y familiares. Una evaluación análoga en Europa para el año 2004 destacó un coste social de 118 mil millones de euros, señalando la depresión como el trastorno cerebral más costoso en Europa.
Según la hipótesis de la monoamina, la depresión está provocada por un desequilibrio de estos neurotransmisores en el cerebro. Una estrategia farmacológica dirigida a superar este desequilibrio consiste en inhibir la enzima monoaminooxidasa (MAO; EC 1.4.3.4). Los neurotransmisores de monoamina serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina están ampliamente distribuidos dentro del cerebro y participan en la regulación del estado de ánimo, cognición, sueño, ansiedad y comportamiento social. Disfunciones en los mecanismos que controlan estos neurotransmisores están con frecuencia asociadas con la mayoría de los principales trastornos psiquiátricos y se han investigado y se investigan ampliamente fármacos que se dirigen a neurotransmisores de monoamina para el tratamiento de la depresión. MAO es una enzima dependiente de FAD (flavoproteína) ubicada principalmente en las membranas mitocondriales externas de neuronas y células de la glía así como en otras células de la periferia (es decir: hepatocitos), en las que cataliza la desaminación oxidativa de aminas endógenas, xenobióticas y de neurotransmisor. El enfoque antidepresivo para inhibidores de MAO se basa en el hecho de que inhibiendo la actividad enzimática, se previene la desactivación de estos neurotransmisores endógenos, aumentando así tanto su concentración sináptica como la duración de la acción. Hay dos isoformas de MAO: MAO-A que desamina preferentemente serotonina, norepinefrina y epinefrina, pero también aminas presentes en los alimentos tales como tiramina, y MAO-B que desamina preferentemente dopaminas, feniletilaminas y bencilaminas (B.H. Moussa, British
J. Pharmacolgy, 2006, 147, S287-296). La primera generación de inhibidores de MAO bloqueaba de forma no selectiva e irreversible ambas isoformas de MAO, esto conducía a efectos secundarios tales como crisis hipertensiva (también denominada “síndrome del queso”) debida especialmente a la inhibición de MAO-A, que bloqueando el metabolismo de tiramina desencadena una casada en la que cantidades excesivas de norepinefrina pueden conducir a una crisis hipertensiva. La segunda generación de inhibidores reversibles de MAO-A tales como moclobemida y brofaromina presentaron en ensayos clínicos potente actividad antidepresiva pero una propensión despreciable a inducir crisis hipertensiva tras ingestión de tiramina a la dosis terapéutica (Bonnet U., CNS Drug review, 2003, 9, 1, 97-140). Esto se debe a que la reversibilidad permite la competición y por tanto la tiramina ingerida puede desplazar al inhibidor de la enzima. Los inhibidores reversibles selectivos de MAO-B no dan lugar a crisis hipertensiva. Estudios recientes proporcionan evidencias de que los trastornos de ansiedad también pueden estar asociados con un mal funcionamiento de la neurotransmisión de serotonina y desequilibrios en el metabolismo de catecolamina. La eficacia de los inhibidores de MAO en el tratamiento de trastornos de ansiedad se ha demostrado por varios ensayos clínicos y casos clínicos (J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, S12:20-26). Los inhibidores de MAO-B prolongan la actividad de la dopamina derivada tanto de manera endógena como exógena, haciendo que sean una opción o bien como monoterapia en la enfermedad de Parkinson (EP) temprana o bien como terapia suplementaria en pacientes tratados con levodopa. La eficacia del enfoque de MAO-B para el tratamiento de la EP se demostró clínicamente en ensayos que implicaron los dos inhibidores de MAO-B aprobados en los Estados Unidos, rasagilina y selegilina, así como usando safinamida, actualmente en fase III. Todos estos fármacos proporcionaron alivio sintomático cuando se usaron como monoterapia o como terapia complementaria, incluso presentando posibilidades como agentes modificadores de la enfermedad.
Los receptores de imidazolina, una familia de receptores no adrenérgicos, identificados por primera vez por Bousquet en 1984, están ampliamente distribuidos de manera tanto central como periférica. Se han identificado tres subclases principales de sitios de unión a imidazolidina (IBS): I1-IBS, que se une preferiblemente a clonidina, está ubicado en la membrana de neuronas y participa en la regulación de la tensión arterial central, I2-IBS, que se une preferiblemente a idazoxan, está ubicado principalmente en la membrana externa de mitocondrias, e I3-IBS que se ha identificado en el páncreas. Estudios de aislamiento de proteínas han mostrado que tanto MAO-A como MAO-B son proteínas de unión I2. Estudios farmacológicos adicionales demostraron cómo los agonistas en I2-IBS pueden inhibir la actividad MAO, proporcionando así un enfoque alternativo a los inhibidores de MAO para controlar la actividad tanto de MAO-A como de MAO-B. Se mostró en varios modelos animales cómo los ligandos de I2-IBS pueden modular los niveles centrales de monoamina, así como se ha mostrado recientemente cómo pueden destacarse alteraciones en la densidad de I2-IBS en pacientes deprimidos. Agmantina es una amina endógena, formada por descarboxilación de arginina, que se ha propuesto como neurotransmisor en el SNC. Recientemente se han notificado propiedades antidepresivas en varios modelos animales para agmantina y otros agonistas selectivos de I2-IBS tales como 2-BFI (2-benzofuranilimidazolina) y norharmano ( -carbolina), confirmando por tanto in vivo que el receptor de I2-imidazolina es una nueva diana farmacológica para el tratamiento de la depresión y trastornos relacionados (MP Zeidan, Eur. J. Pharmacology, 2007, 565, 1-3, 125-31).
La abstinencia de narcóticos y alcohol va a menudo acompañada por una depresión atípica que da lugar a reanudar el consumo de alcohol o narcóticos, por consiguiente el tratamiento antidepresivo incluyendo tratamiento con inhibidores de MAO puede considerarse generalmente como un enfoque farmacéutico para tratar la adicción a narcóticos y el alcoholismo. Sin embargo en algunos casos se ha mostrado mediante ensayos clínicos o preclínicos que los inhibidores de MAO son incluso superiores a fármacos antidepresivos por varias razones.
La nicotina induce tolerancia y adicción actuando sobre las rutas dopaminérgicas centrales, por tanto una reducción de tan sólo el 50% en del consumo de nicotina puede desencadenar síntomas de abstinencia, tales como ansiedad, síntomas depresivos, trastornos cognitivos, trastornos del sueño. El uso de inhibidores de MAO como nueva farmacoterapia para el tratamiento de la dependencia al tabaco se basa tanto en el efecto de compensación de estos fármacos sobre la ruta dopaminérgica como en los efectos antidepresivos que evitarán episodios de remisión
(T.P. George et al., Clin. Pharmacol Ther., 2008, 83, 4, 619-21).
La cocainomanía es un grave problema de salud en muchas zonas del mundo, hasta la fecha no hay tratamientos farmacológicos aprobados para superar la dependencia a la cocaína. Estudios preclínicos sugieren que la dependencia a la cocaína puede deberse a la inhibición del transportador de dopamina ejercida por la cocaína, lo que da lugar a un efecto de dopamina reforzado. Los inhibidores de MAO y particularmente los inhibidores de MAO-B, como se ha demostrado por ensayos preliminares con el inhibidor de MAO-B selegilina, aumentando los niveles de monoamina pueden ayudar a superar la dependencia a la cocaína, contrarrestando la caída del nivel de dopamina debida a la retirada de la droga (E.J. Houtsmeller, Psychopharmacology, Berl., 2004, 172, 1, 31-40).
Modelos preclínicos destacaron cómo los ligandos de I2-IBS potencian la acción analgésica de la morfina e inhiben la tolerancia y dependencia a opioides (A. Mirales et al., Eur. J. Pharmacology, 2005, 22, 518, 2-3, 234-242). Se ha
5 mostrado que agmantina y 2-BFI, junto con otros agonistas de I2-IBS, potencian la analgesia inducida por opioides y atenúan el desarrollo de tolerancia y dependencia, mientras que antagonistas de I2-IBS tales como idazoxan revirtieron completamente estos efectos. De manera interesante, los mismos efectos de potenciación de la analgesia por morfina y prevención de tolerancia y dependencia también se observaron en modelos animales con inhibidores de MAO (A Wasik et al., J. Physiol. Pharmacol., 2007, 58, 2, 235-52; K Grasing et al., Behav Pharmacol., 2005, 16, 1, 1-13), y se confirmaron clínicamente para la moclobemida, un inhibidor reversible de MAO-A (G. Vaiva, Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 2002, 26, 3, 609-11).
Descripción de la invención
15 En la solicitud de patente WO 2008/014822 previa se describieron derivados de 2-aril y 2-heteroaril-6-(1H-imidazo-1il)-quinazolina y quinolina para el tratamiento del dolor y trastornos inflamatorios. Más recientemente, se ha descubierto que derivados 2-aril y 2-heteroaril-6-(1H-imidazo-1-il)-quinazolina y quinolina de fórmula (I) están sorprendentemente dotados de propiedades inhibidoras de MAO extraordinarias y son potentes agonistas de I2-IBS. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de estrés postraumático, trastorno de pánico.
Según el fundamento expuesto en los antecedentes, esta invención se refiere además al uso de compuestos de
25 fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson. En otra realización esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas de los mismos, para el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia y para evitar episodios de remisión para el alcoholismo, tabaquismo y adicción a narcóticos incluyendo la cocainomanía. En otra realización esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas correspondientes, en el que se usan compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioideos para la potenciación de la acción farmacológica opioidea y/o para la reducción de la dosificación del fármaco opioideo. En otra realización esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas de
35 los mismos, para el tratamiento de la tolerancia y dependencia debida al uso de fármacos opioideos.
Compuestos de fórmula (I)
en la que:
-
X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N); 45 - W se selecciona independientemente de un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo de fórmula II:
Grupo heteroarilo de fórmula II
-
cuando W es un grupo arilo, se refiere a un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxilo (-OR2), trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como
55 se define a continuación;
-
cuando W es un grupo heteroarilo se selecciona independientemente de los siguientes heterociclos penta o hexaatómicos: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo. El anillo heterocíclico puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: R1, alcoxilo (-OR2) o hidroxilo (-OH), siendo R1 y R2 tal como se define a continuación;
-
cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula (II), es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en la que:
-
Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-), o los grupos: -CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=;
-
Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]benzodioxina, 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina (1,4-benzodioxano);
-
R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H), alquilo C1-C4, hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], o dialquilaminometilo [CH2N(R2)2], trifluorometilo (-CF3). El grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada. Siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol, sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH (R2)] o dialquilaminometilo [CH2N(R2)2];
-
R2 es una cadena alquilo C1-C6. En el presente documento se pretende que la cadena alquilo C1-C6 sea como se definió anteriormente para la cadena C1-C4 pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo en el presente documento tal como se definió anteriormente;
-
R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente tienen tautómeros, el alcance de la presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, cuando W es un arilo o un heteroarilo de fórmula
(II), quedan abarcados por los compuestos de fórmula (I) de la solicitud WO 2008/014822 previa, sin embargo algunos de ellos son compuestos novedosos, no descritos previamente en los ejemplos de la solicitud de patente WO 2008/014822.
En una realización adicional esta invención se refiere a estos compuestos novedosos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticas correspondientes, y a su uso para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades tal como se detallaron anteriormente para compuestos de fórmula (I).
Estos compuestos novedosos son: [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina. [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina. [6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinazolina. [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina. [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina. [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-trifluorometoxifenil)]quinolina.
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)]quinolina.
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina.
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinolina.
[6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina.
[6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina.
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil)]quinolina.
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina.
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina.
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metiltiofenil)]quinolina.
Compuestos de fórmula (Ia) tal como se definió anteriormente, cuando W es un heteroarilo tal como se define en la reivindicación 2, no quedan abarcados por los compuestos de fórmula (I) de la solicitud de patente WO 2008/014822 previa.
En una realización adicional esta invención se refiere a estos compuestos novedosos de fórmula (Ia) tal como se define en la reivindicación 2, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica correspondiente, y a su uso para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades tal como se detallaron para compuestos de fórmula (I).
Según esta invención los compuestos de fórmula (I) pueden usarse como base libre, como una sal farmacéuticamente aceptable o como una forma de solvato o hidrato. Las sales de los compuestos de fórmula (I) son sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos representativos no limitativos de sales inorgánicas de los compuestos de fórmula (I) son: clorhidrato, hidrogenosulfato, sulfato, hidrogenofosfato y fosfato. Ejemplos representativos no limitativos correspondientes de sales orgánicas son: metanosulfonato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, malonato y oxalato.
En la solicitud de patente WO 2008/014822 previa se describen ampliamente métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I), sin embargo, especialmente para aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el grupo imidazolilo está sustituido (R1 no es hidrógeno), con frecuencia se obtienen rendimientos muy bajos y mezclas de reacción complejas cuando se usan los métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) notificados en el documento WO 2008/014822. En otra realización esta invención proporciona nuevos métodos más prácticos y valiosos para preparar compuestos de fórmula (I), caracterizados rendimientos promedio superiores y procedimientos más simples para el aislamiento y la purificación del producto.
En otra realización esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para compuestos de fórmula (I) útiles para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades detalladas anteriormente. Dentro del alcance de la presente invención el término composición farmacéutica (producto farmacológico) se refiere a cualquier forma farmacéutica oral o parenteral, adecuada para el tratamiento de las patologías anteriores, que contiene una cantidad eficaz de al menos uno de los componentes farmacéuticos activos (principios activos), compuestos de fórmula (I), sus sales o solvatos de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable, excipientes o diluyentes tal como se define a continuación, para administración oral o parenteral.
En la tabla 1 se indican ejemplos representativos de los compuestos de fórmula (I).
Tabla1:
Nombre
Estructura PM Ejemplo
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
272,31 1
[6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil)]quinazolina
286,34 2
[6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina
316,37 3
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
286,34 4
[6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil)]quinazolina
286,34 5
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina
316,37 6
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina
316,37 7
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina
316,37 8
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5il)]quinazolina
330,35 9
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinazolina
304,33 10
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina
364,43 11
[6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-furil)]-quinazolina
276,30 12
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)]quinazolina
316,32 13
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(benzofurano-5il)]quinazolina trihidratado
439,30 14
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)]quinazolina
330,35 15
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol5-il)]quinolina
351,79 16
[6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinolina
271,32 17
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4metoxifenil)]quinolina
374,27 18
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2metoxifenil)]quinolina
374,27 19
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-furil]quinolina
334,20 20
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4fluorofenil)]quinolina
362,31 21
triclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4dimetilaminofenil)]quinolina
423,77 22
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4trifluorometoxifenil)]quinolina
428,24 23
diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-4trifluorometoxifenil)]quinolina
442,27 24
diclorhidrato de ([6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4metanosulfonilfenil)]quinolina
422,33 25
diclorhidrato de [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4metoxifenil)]quinolina
388,38 26
diclorhidrato de [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2metoxifenil)]quinolina
388,38 27
diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(furan-3il)]quinolina
348,31 28
diclorhidrato de [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2(fenil)]quinolina
358,35 29
diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinolina
285,35 30
diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4metoxifenil)]quinolina
388,38 31
diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluorofenil)]quinolina
376,34 32
diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2--(4metiltiofenil)]quinolina
404,34 33
Preparación de los compuestos usados en la presente invención.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I), tal como se describe en el documento WO 2008/014822, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con derivado de imidazol de fórmula (IV) tal como se representa en el esquema 1, en el que X, W y R1 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente para compuestos de fórmula (I), y Hal es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor o bromo.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo usando un derivado de imidazol de fórmula (IV)
o bien como base libre o bien como su sal de metal alcalino (sal de sodio, litio o potasio), según las condiciones de reacción generales descritas en el documento WO 2008/014822, o más particularmente usando CuI o Cu2O como
15 catalizador, dimetiletilendiamina o 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina como ligandos, y diglima como disolvente, carbonato de cesio como base, a una temperatura de aproximadamente 150ºC durante 20-50 horas.
Cuando X es un átomo de nitrógeno, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de diaminas conocidas de fórmula (V) tal como se representa en el esquema 2.
Esquema 2:
5 En el que Y, Q y Z tienen los mismos significados que para compuestos de fórmula (I), y R4 es cualquiera de los sustituyentes notificados anteriormente como sustituyentes para el grupo arilo en compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (V) se preparan según métodos conocidos, los compuestos de fórmula (VI) y (VIa) son compuestos conocidos, o se preparan según métodos conocidos. Pueden usarse condiciones de reacción tal como se describieron previamente en el documento WO 2008/014822 para las etapas de ciclación y oxidación, sin
10 embargo pueden obtenerse rendimientos superiores en la mayoría de los casos usando las condiciones de reacción notificadas en el ejemplo 1. Este procedimiento sintético mejorado también consiste en operaciones más simples, dando lugar por tanto a un procedimiento sintético más práctico.
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (III) en la que X es un átomo de nitrógeno (-N)
15 mediante ciclación de la diamina de fórmula (V) con un ortoéster de fórmula (VII) o (VIIa) tal como se notifica en el esquema 3.
20 En el que R4, Y, Q y Z son tal como se describió anteriormente. La reacción de ciclación de los ortoésteres de fórmula (VII) y (VIIa) con las bisaminas de fórmula (V) se lleva a cabo en tolueno u otro disolvente orgánico inerte, usando catálisis ácida, normalmente ácido p-toluenosulfónico, a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 50 h. La etapa de oxidación puede llevarse a cabo usando MnO2 en diclorometano.
25 Alternativamente, pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) en la que X es un átomo de nitrógeno (-N) mediante ciclación de diamina de fórmula (VIII) con sales de Pinner de fórmula (IX) o (IXa) tal como se notifica en el esquema 4.
La condensación y reacción de ciclación de bisaminas de fórmula (VIII), con sales de Pinner de fórmula (IX), o de fórmula (IXa), en las que R4, Y, Q y Z son tal como se notificó anteriormente, pueden obtenerse calentando la
10 mezcla de reacción en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol o propanol a temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1 hora. Entonces se cicla la amidina intermedia formada para dar la dihidroquinazolina correspondiente calentando en ácido acético. La oxidación del producto intermedio de dihidroquinazolina para dar el compuesto de fórmula (I) correspondiente se logra usando MnO2 en un disolvente orgánico inerte tal como diclorometano.
15 Se preparan sales de Pinner de fórmula (IX) y (IXa) según procedimientos conocidos, normalmente burbujeando ácido clorhídrico anhidro en una disolución alcohólica del nitrilo correspondiente, a una temperatura de entre -20º y 0ºC. Se cristaliza la sal de Pinner resultante en éter, normalmente terc-butil metil éter.
20 Se obtienen compuestos de fórmula (VIII) según el esquema 5, mediante la reducción del nitrilo de fórmula (X), que se obtiene a su vez mediante la reducción del nitro-derivado correspondiente de fórmula (XI), en la que R1 es tal como para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XI) se obtienen mediante sustitución nucleófila sobre 5-fluoro-2-ciano-nitrobenceno con el derivado de imidazolilo de fórmula (IV).
Puede lograrse la reducción catalítica de un compuesto de fórmula (X) para proporcionar un compuesto de fórmula
(VII) usando níquel Raney como catalizador, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 60 bares, en metanol
o etanol que contiene aproximadamente un 10% de amoniaco (gas), a una temperatura de 30-60ºC. Puede
5 obtenerse la conversión de un ciano-derivado de fórmula (XI) en un compuesto de fórmula (X) usando SnCl2 en HCl concentrado a una temperatura que oscila entre -10º y 0º. Se obtienen derivados de fórmula (XI) mediante reacción de 5-fluoro-2-ciano-nitrobenceno con los derivados de imidazolilo de fórmula (IV), en un disolvente orgánico, normalmente acetonitrilo, a una temperatura de 50-90ºC. Cuando el sustituyente R1 en el compuesto de fórmula (IV) está en la posición 4 y los sustituyentes R1 en las otras posiciones son hidrógeno, pueden obtenerse regioisómeros
10 de los compuestos de fórmula (XI). Estos regioisómeros pueden separarse mediante cromatografía en columna y/o cristalización.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que X es un grupo -CH a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante reacción con un borato de fórmula (XIII) o (XIIIa) tal como se notifica en el esquema 6.
En el que R1, R4, W, Y, Z y Q son tal como se definió anteriormente. Un enfoque similar que utiliza el acoplamiento
20 de Suzuky para preparar compuestos de fórmula (I) tal como se define en el presente documento, pero partiendo de derivados de 2-cloro-6-imidazolil-quinolina, se notificó anteriormente en la solicitud de patente WO 2008/014822. Sin embargo, el uso del grupo triflato en vez de un átomo de cloro tal como se notificó anteriormente, aumenta notablemente los rendimientos de acoplamiento, así como son superiores los rendimientos para la preparación de compuestos de fórmula (XII) en comparación con los 2-cloro-derivados correspondientes. La reacción de un
25 compuesto de fórmula (XII) con el borato de fórmula (XIII) o (XIIIa) se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como tolueno, dimetoxietano o tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio con catalizadores de paladio. Puede usarse tetrakistrifenilfosfina-paladio o una sal de paladio y un ligando apropiado como catalizador. Los compuestos de fórmula (XIII) o (XIIIa) son compuestos disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos bien conocidos en la técnica.
30 Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XII) con haluros de arilo, normalmente bromuros de arilo, derivados de fórmula (XIIIb) y (XIIIc), según la reacción de Stille (Tetrahedron Letters, 36, 50, 9085, 1995) tal como se representa en el esquema 6a.
35 Esquema 6a:
La reacción puede llevarse a cabo o bien con bis-(trimetil)estaño o bien con bis-(tributil)estaño, usando como catalizador: tetrakis(trifenilfosfina)paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio o paladio-diclorobis(trifenilfosfina), en 5 presencia de cloruro de litio o fluoruro de potasio, en un disolvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano
o tolueno. Los bromuros de arilo de fórmula (XIIIb) y (XIIIc) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según vías conocidas.
Los compuestos de fórmula (XII) en la que R1, R4, W, Y, Z y Q son tal como se definió anteriormente, se obtienen tal
10 como se explica resumidamente en el esquema 7, a partir de 2-quinolinonas de fórmula (XIV). Se obtienen 2quinolinonas de fórmula (XIV) a partir de los derivados 2-metoxiquinolina de fórmula (XV) correspondientes que a su vez se preparan a partir de los 6-bromo-derivados de fórmula (XVI) mediante reacción con derivados de imidazol de fórmula (IV). La 2-metoxi-6-bromoquinolina, compuesto de fórmula (XVI), es un compuesto conocido (RN: 99455-077).
La preparación de un compuesto de fórmula (XII) a partir de un compuesto de fórmula (XIV) puede llevarse a cabo
20 en piridina usando anhídrido trifluorometanosulfónico o cloruro de trifluorometanosulfonilo a 0º/-10ºC, o en diclorometano usando una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Alternativamente, puede utilizarse bis-trifluorometilanilida en dimetilformamida, usando hidruro de sodio (NaH) como base. La conversión de un compuesto de fórmula (XV) en un compuesto de fórmula (XIV) se logra usando ácido clorhídrico o bromhídrico, a
temperaturas que oscilan entre 25ºC y temperatura de reflujo. Alternativamente, puede usarse BBR3 en diclorometano. Los compuestos de fórmula (XV) se preparan haciendo reaccionar 6-bromo-2-metoxiquinolina, fórmula (XVI), con imidazol o imidazoles sustituidos de fórmula (IV). La reacción puede llevarse a cabo usando los compuestos de fórmula (IV) como base libre o sal del metal alcalino correspondiente, en presencia de un catalizador 5 adecuado, en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, Nmetilpirrolidona (NMP), dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), tolueno o xileno, a una temperatura que oscila entre 50ºC y temperatura de reflujo. Como catalizador puede usarse un catalizador de cobre tal como CuI, una mezcla de Cu/CuO o complejo Cu(OTf)2.benceno, opcionalmente en presencia de ligandos tales como 8-hidroxiquinolina, 1,10fenantrolina, dimetiletilendiamina, dibencilidenacetona. Se usa habitualmente una base tal como carbonato de
10 potasio, carbonato de cesio, carbonato de trietilamonio. También puede usarse paladio como catalizador, normalmente puede usarse para la preparación de los compuestos de fórmula (XV) la metodología de Buchwald-Hartwig para la adición de imidazol a bromuros de arilo, en DMF como disolvente, usando catalizadores solubles, tanto Binap [2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo] como Dppf [1,3-bis(difenilfosfinopropano]paladio, y terc-butilato de potasio como base con calentamiento con microondas,
15 Cuando el derivado de imidazol de fórmula (IV) está sustituido (por ejemplo R1: metilo, trifluorometilo, hidroximetilo), pueden prepararse compuestos de fórmula (XIV) con alto rendimiento mediante ciclación de un compuesto de fórmula (XVII) tal como se representa en el esquema 8. Se preparan compuestos de fórmula (XVII) a partir de anilinas de fórmula (XVIII), que a su vez se preparan mediante la reducción de compuestos de fórmula (XIX). Se
20 preparan compuestos de fórmula (XIX) haciendo reaccionar 4-fluoronitrobenceno disponible comercialmente con imidazoles de fórmula (IV).
25 La ciclación de un compuesto de fórmula (XVII) para dar un compuesto de fórmula (XIV) puede obtenerse mediante agitación del enoléter en un ácido mineral (ácido clorhídrico o sulfúrico), a una temperatura que oscila entre -10ºC y +25ºC. Alternativamente, puede llevarse a cabo la ciclación en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, dimetoxietano o tolueno, usando un ácido de Lewis como catalizador. Pueden prepararse
30 compuestos de fórmula (XVII) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVIII) con cloruro de 3-etoxiacriloílo en piridina, o en diclorometano en presencia de trietilamina. La reducción de los compuestos de fórmula (XIX) puede obtenerse usando SnCl2 en un alcohol (etanol o metanol) o catalíticamente usando hidrógeno y Pd/C o PtO2 como catalizador. Se obtienen compuestos de fórmula (XIX) a partir 4-fluoronitrobenceno y los derivados de imidazolilo de fórmula (IV) según métodos tal como se describió anteriormente.
35 Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I) en la que X es o bien un grupo -CH o bien un átomo de nitrógeno (-N) a partir de un compuesto de fórmula (XX) mediante reacción con glioxal o un derivado de dicarbonilo de fórmula (XXI) en presencia de formaldehído o de un aldehído de fórmula R1CHO y cloruro de amonio, tal como se resume en el esquema 9.
40 Esquema 9: En el que X, W y R1 tienen los mismos significados que los comentados anteriormente para compuestos de fórmula (I).
5 Pueden obtenerse compuestos de fórmula (I), en la que todos los R1 son átomos de hidrógeno, tratando compuestos de fórmula (XX) con glioxal en metanol, normalmente a temperatura ambiente, añadiendo entonces NH4Cl y formaldehído, y calentando a reflujo, finalmente se añade ácido fosfórico. Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que el imidazol está sustituido usando un procedimiento similar pero usando un compuesto
10 dicarbonilo de fórmula (XXI) (en la que al menos un R1 no es hidrógeno) en vez de glioxal, también puede usarse un aldehído de fórmula R1CHO (Synthesis, 2003, 2661-2666).
A continuación se notifican ejemplos representativos para preparaciones de compuestos de fórmula (I).
15 Ejemplo 1: [6-(1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
Se añadieron CuI (6,6 g, 0,034 mol) y dimetiletilendiamina (8,67 ml, 0,07 mol), bajo atmósfera inerte, a 700 ml de
20 diglima, a temperatura ambiente (t.a.). Tras agitar algunos minutos se obtuvo una suspensión, a esta suspensión se le añadieron 6-bromo-2-fenil-quinazolina (65,2 g, 0,228 mol) e imidazol (31,2 g, 0,456 mol, 2 eq.) seguido por Cs2CO3 (74,7 g, 0,023 mol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 150ºC, con agitación, durante 46 horas. Tras enfriar, se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se diluyó con disolución de NH4Cl saturada acuosa (3,5 l). Se añadió acetato de etilo (AcOEt), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con AcOEt, se lavaron las
25 fases orgánicas recogidas con agua, se filtraron, se secaron y se concentraron. Se filtró el residuo disuelto en AcOEt/metanol (MeOH) (95:5) a través de gel de sílice, se concentró y cristalizó en MeOH/hexano para proporcionar el producto del título (48,7 g, rendimiento del 78%). C17H12N4; PM: 272,31; p.f. 153,8-158,7ºC; 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 7,23 (s, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,39-8,63 (m, 5H), 9,72 (s, 1H). IR (KBr): 1556, 1506, 1379.
30 6-bromo-2-fenilquinazolina
35 A diclorometano (DCM) (3,5 l), se le añadieron 5-bromo-2-amino-bencilamina (137 g, 0,5 mol) y trietilamina (TEA) (250 ml, 1,75 mol) a 0ºC con agitación. Entonces se añadió cloruro de benzoílo (55 ml, 0,45 mol) en DCM (500 ml) con agitación a una velocidad tal como para mantener la temperatura a 0-5ºC. Se agitó la mezcla durante 3 horas a
t.a. Se añadió agua (1 l) y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y se secó. Se evaporó el disolvente y se añadió SOCl2 (100 ml) al residuo (147,5 g) suspendido en tolueno (1,5 l). Se calentó la suspensión obtenida a reflujo
40 durante 72 horas. Al enfriar se formó un precipitado, se filtró, se lavó con tolueno y se suspendió en amoniaco acuoso, se extrajo la suspensión con AcOEt. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron y se concentraron para proporcionar el derivado de dihidroquinazolina, como un sólido de color marrón claro (93,8 g, rendimiento del 64%). Se disolvió la dihidroquinazolina en DCM (2 l) y se añadió MnO2 (56,28 g) con agitación. Se agitó la suspensión resultante a t.a. durante 18 horas. Se filtró la suspensión sobre Celite, se lavó la torta con DCM y se concentraron los lavados y el filtrado combinados para proporcionar el producto del título como un sólido amorfo, 85,54 g (rendimiento global del 60%; rendimiento de oxidación del 95%). C14H9BrN2; PM: 285,15; EM m/z: 286 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,58-7,61 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,49-8,56 (m, 3H), 9,70 (s, 1H).
6-bromo-2-fenilquinazolina (ciclación usando ortoéster trimetilbenzoico)
A tolueno (200 ml), se le añadieron 5-bromo-2-amino-bencilamina (9,5 g, 47,2 mmol) y ortoéster trimetilbenzoico (8,2 g, 47,2 mmol), seguido por ácido p-toluenosulfónico (1,35 g, 7,1 mmol). Se agitó la suspensión resultante a reflujo durante 50 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a t.a., se diluyó con AcOEt (150 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado, después con agua. Se secó la fase orgánica y se concentró para proporcionar la dihidroquinazolina intermedia como un sólido de color marrón claro (8,5 g; 63%). Se disuelve este producto
15 intermedio en DCM (20 ml) a t.a., después se añadió MnO2 (5,1 g). Se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 48 h, después se filtró sobre Celite. Se concentró el filtrado para proporcionar el producto del título como un sólido de color blanco (8,1 g, 95%). C14H9BrN2; PM: 285,15; EM m/z: 286 (M+ 1). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,587,61 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,49-8,56 (m, 3H), 9,70 (s, 1H).
5-bromo-2-amino-bencilamina
Se añadió una disolución de borano en THF (1 M, 400 ml) a 0ºC a una suspensión de 5-bromoantranilonitrilo (60 g,
25 0,304 mol, preparado tal como se describe en S. M. Mackenzie et al, J. Chem. Soc. C, 1970, 17, 2298-2308) en THF (450 l), bajo N2. Se agitó la mezcla durante 72 horas a t.a. Tras enfriar a 0ºC se añadió EtOH absoluto, después se burbujeó HCl a través de la disolución. Se concentró la mezcla y se suspendió el residuo en isopropil éter. Se secó el sólido obtenido para dar el di-clorhidrato del producto del título (76,6 g, rendimiento del 91,4%). C7H9BrN2.2HCl, PM 273,9; 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 4,13 (s, 2H); 5,82 (s, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,57 (s, 2H). Puesto que se usa la base libre en la etapa de ciclación, se suspendió el clorhidrato en amoniaco acuoso, se agitó durante algunos minutos tras lo que la base libre precipita. Se filtra el sólido y se seca (el rendimiento es cuantitativo).
Ejemplo 2: [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
Se mezclaron 6-bromo-2-fenil-quinazolina (1,43 g, 5,0 mmol) y 2-metilimidazol (0,50 g, 6 mmol) con PEG 400 (d: 1,126, 1,0 g, 885 l) y 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina (186 mg, 0,75 mmol), a esta mezcla se le añadieron Cu2O (38,5 mg, 0,25 mmol) y Cs2CO3 (2,29 g, 7,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a 110ºC, bajo atmósfera de argón, durante 24 horas. Tras enfriar a t.a., se diluyó la mezcla con DCM (50 ml) y se filtró sobre Celite, se lavó la torta con DCM y se evaporaron los lavados y el filtrado combinados hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía (SiO2, EtOAc/MeOH 95,5). Se aisló el compuesto del título puro como un sólido de color amarillo pálido, 1,02 g (rendimiento: 71%), p.f.: 198,3-200,3ºC. C18H14N4, PM: 286,34; EM: m/z 287 (M+H); 1H
45 RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,40 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,10-8,30 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 9,80 (s, 1H).
Alternativamente puede prepararse 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol1-il)-2-aminometilanilina:
Ejemplo 2 (B): 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (vía alternativa)
Se disolvieron 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina (2,0 g, 10 mmol) y clorhidrato de bencimidato de metilo (3,5 g, 20 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich) en metanol (50 ml), se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 2 horas, durante este tiempo el derivado de aminometilo se convirtió en la benzamidina correspondiente. Tras esto, se evaporó el metanol y se llevó el residuo a ácido acético glacial (50 ml), se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1,5 horas. Tras enfriar a t.a. se diluyó la mezcla de reacción con tolueno (50 ml) y se evaporó. Se llevó el residuo a AcOEt (400 ml), se lavó con amoniaco ac., con agua, después se secó y se concentró. Se disolvió el residuo aceitoso obtenido en DCM (400 ml) y se añadió MnO2 (6,0 g, 70 mmol) a t.a., en tres porciones, a lo largo de 10 2 horas. Se agitó la suspensión resultante a t.a. durante 24 h, después se filtró sobre Celite y se aclaró la torta con DCM. Se concentraron los lavados y el filtrado combinados y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3, 85:25:2), se evaporaron las fracciones combinadas apropiadas y se llevó el residuo a etil éter, se calentó a reflujo durante 5 minutos después se enfrió a 25ºC para cristalizar el producto del título como polvo de color ligeramente marrón (2,0 g; rendimiento: 74%). C18H14N4, PM: 286,34; EM: m/z 287 (M+H); 1H-RMN (200 15 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,40 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,10-8,30 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 9,80 (s,
1H).
Ejemplo 3: [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 69%, partiendo de 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina (2,0 g, 10 mmol) y clorhidrato de (4-metoxi)bencimidato de metilo. Polvo de color ligeramente gris, p.f.: 198,3-200,3ºC. C19H16N4O, PM: 316,37. EM: m/z 317 (M+1).1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,42 (s, 3H), 3,33
25 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,11-8,32 (m, 3H), 8,58-8,63 (m, 2H), 9,79 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1624, 1588, 1557, 1496, 1414, 1300, 1271, 1165, 843, 761.
diclorhidrato de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina
A 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianoanilina (7,8 g; 39 mmol) disuelta en NH3 al 10%/metanol (70 ml) se le añadió níquel Raney (2 g), se hidrogenó la mezcla resultante a 60ºC, a una presión de hidrógeno de 60 bares, durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción purgada con nitrógeno sobre Celite, se lavó la torta con metanol y se 35 evaporaron los lavados y el filtrado combinados, se disolvió el residuo en metanol, se filtró y se burbujeó HCl a 0ºC para proporcionar el producto del título as sólido de color naranja amarillento (6,1 g, 60%). C10H12N4.2HCl PM 263,23. EM: m/z 202 (M+1).1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,20 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H). La base libre usada en la etapa anterior se obtuvo suspendiendo el diclorhidrato en amoniaco concentrado, agitando la suspensión 5 min., después filtrando el precipitado que se lavó
40 con agua y se secó.
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-cianoanilina
Se disolvió SnCl2.2H2O (60,0 g; 0,26 mol) en HCl al 37% (100 ml), a esta disolución enfriada hasta -10ºC, se le añadió 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-ciano-nitrobenceno (12,0 g, 50 mmol) en dos porciones a lo largo del transcurso de 30 min. Completadas las adiciones, se dejó que la mezcla de reacción con agitación llegara hasta t.a., y tras 45 min. de agitación adicionales, se vertió en hielo/agua (250 g) y KOH 3 N (500 ml). Se filtró la suspensión resultante y se lavó la torta con agua. Se suspendió el residuo en NH3 2 M/EtOH (250 ml), se agitó durante algunos minutos y se filtró, se concentró el filtrado para proporcionar el producto del título como un sólido de color marrón (8 g, 78%). C11H10N4, PM: 198,23. EM: m/z 199 (M+1).1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,21 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H).
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianonitrobenceno.
Se disolvieron 2-ciano-4-fluoronitrobenceno (9,8 g, 59 mmol) y 2-metilimidazol (14,5 g, 177 mmol) en acetonitrilo seco (300 ml), después se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 5 horas.
15 Se enfrió la disolución a t.a. y se evaporó el disolvente, se repartió el residuo entre AcOEt/HCl 0,5 N (5/1), se lavó la fase orgánica separada con agua, salmuera y después se evaporó. Se cristalizó el residuo de color naranja en acetona/hexano para proporcionar 12,8 g (95%) del producto del título. Cuando no se usa acetonitrilo seco se obtiene alguna amida como subproducto.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,47 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 4: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
25 Se disolvieron 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina (2,0 g, 10 mmol) y clorhidrato de bencimidato de metilo (1,73 g, 10 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich) en metanol (15 ml), se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas, durante este tiempo se convirtió el derivado de aminometilo en la benzamidina correspondiente. Después de esto, se evaporó metanol y se llevó el residuo a ácido acético glacial (15 ml), se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar a t.a. se diluyó la mezcla de reacción con tolueno (50 ml) y se evaporó. Se llevó el residuo a AcOEt (200 ml), se lavó con amoniaco ac. y después con agua, se secó y se concentró. Se disolvió el residuo aceitoso en DCM (200 ml) y se añadió MnO2 (6,0 g, 70 mmol) a t.a., en tres porciones, a lo largo de 2 horas. Se agitó la suspensión resultante a t.a. durante 22 h, después se filtró sobre Celite, y se aclaró la torta con DCM. Se concentraron los lavados y el filtrado combinados y se llevó el residuo a etil éter, se calentó a reflujo durante 5
35 minutos, después se enfrió a 25ºC, para cristalizar el producto del título como polvo de color blanquecino (2,3 g; rendimiento: 85%), que funde a 201,9-202,8ºC. C18H14N4, PM: 286,34. EM: m/z 287 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,21 (s, 3H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,33-8,38 (m, 3H), 8,54-8,58 (m, 2H), 9,68 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1626, 1585, 1555, 1503, 1442, 1390, 1253, 1060, 838, 711.
Ejemplo 5: [6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 74%, partiendo de 4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-245 aminometilanilina (2,0 g, 10 mmol) y clorhidrato de bencimidato de metilo (1,73 g, 10 mmol).
Polvo de color marrón claro, p.f.: 138,5-139,1ºC. C18H14N4, PM: 286,34. EM: m/z 287 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,27 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,58-7,60 (m, 3H), 8,11 (s,1H), 8,21 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 9,78 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1588, 1554, 1490, 1437, 1382, 1232, 1167, 919, 812, 763, 709.
Ejemplo 6: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina
5 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 76% a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de 4-metoxibencimidato de metilo (RN: 39739-49-6). Cristales incoloros, p.f.: 201,0-202,0ºC. C19H16N4O, PM: 316,37; EM: m/z 317 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,21 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (d,1H), 8,28-8,33 (m, 3H), 8,49 (d, 2H), 9,61 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1580, 1515, 1388, 1377, 1252, 1167, 1017, 836.
Ejemplo 7: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina
15 Preparado de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de 2metoxibencimidato de metilo, con un rendimiento del 65%. Cristales incoloros, p.f.: 160,6-162,0ºC. C19H16N4O, PM: 316,37; EM: m/z 317 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,21 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,63- 7,67 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,33-8,40 (m, 1H), 9,64 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1560, 1507, 1398, 1243, 1060, 1023, 847, 761.
Ejemplo 8: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina
25 Preparado de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de 3metoxibencimidato de metilo, con un rendimiento del 68%. Polvo de color amarillo claro, p.f.: 294-296ºC. C19H16N4O, PM: 316,37; EM: m/z 317 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,22 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (t, 2H), 8,35-8,40 (m, 3H), 9,69 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1556, 1487, 1451, 1384, 1269, 1211, 1036, 836, 774, 719.
Ejemplo 9: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)]quinazolina
35 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 54% a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)2-aminometilanilina y clorhidrato de 1,3-metilendioxibencimidato de metilo. Cristales incoloros, p.f.: 215,3-218,7ºC. C19H14N4O2, PM: 330,35; EM: m/z 331 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,36 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,45 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1557, 1503, 1444, 1380, 1248, 1036, 826.
5 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 58%, a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2aminometilanilina y clorhidrato de 4-fluorobencimidato de metilo. C18H13N4F, PM: 304,33; EM: m/z 305 (M+H); 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,38 (s, 3H); 7,18-7,38 (m, 4H), 7,82-7,95 (m, 3H), 8,6-8,7 (m, 2H), 9,50 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1602, 1556, 1579, 1512, 1504, 1446, 1390, 1374, 1217, 1159, 1065, 836, 825, 735, 714.
10 Ejemplo 11: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 38% a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2
15 aminometilanilina y clorhidrato de 4-metanosulfonilbencimidato de metilo, p.f.: 276,4-281,7ºC. C19H16N4O2S, PM: 364,43; EM: m/z 365 (M+H); 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,39 (s, 3H); 3,10 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,90-8,10 (m, 4H), 8,20 (dd, 4H), 8,85 (d, 2H), 9,60 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ppm: 2,38 (s, 3H); 3,15 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
20 Ejemplo 12: [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-furil)]quinazolina
Preparado de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato del éster
25 metílico del ácido 3-furanocarboximídico, con un rendimiento del 33%, p.f.: 160,5-163,2ºC. C16H12N4O, PM: 276,30; EM: m/z 277 (M+H); 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,35 (s, 3H); 7,15 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) 7,90-7,95 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,40 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,21 (s, 3H); 7,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,87 (m, 1H) 8,08 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,57 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1629, 1588, 1576, 1558, 1501, 1379, 1148, 1059, 1007, 862, 815, 723.
30 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina
35 A 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianoanilina (15,5 g; 78,2 mmol) disuelta en NH3 al 10%/metanol se le añadió níquel Raney (5 g), se hidrogenó la mezcla resultante a 60ºC, a una presión de hidrógeno de 60 bares, durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción purgada con nitrógeno sobre Celite, se lavó la torta con metanol y se evaporaron los lavados y el filtrado combinados. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3 2 M, 85:10:5), la evaporación de las fracciones apropiadas combinadas proporcionó el producto
40 del título puro como un sólido de color naranja amarillento (12,9 g, 82%). C11H14N4, PM: 202,26; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,13 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,81 (d, 1H).
4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina
5 Preparada con un rendimiento del 66% tal como se describió anteriormente, partiendo de 4-(5-metil-1H-imidazol-1il)-2-cianoanilina. C11H14N4, PM: 202,26; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,07 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,53 (d, 1H).
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianoanilina 10
Se disolvió SnCl2.2H2O (119,0 g; 0,526 mol) en HCl al 37% (240 ml), a esta disolución enfriada hasta -10ºC, se le añadió 4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-ciano-nitrobenceno (24,0 g, 105,0 mmol) en cinco porciones a lo largo del 15 transcurso de 20 min. Completadas las adiciones, se dejó que la mezcla de reacción con agitación llegara hasta t.a., y tras 45 min. de agitación adicionales, se vertió en hielo/agua (500 g) y KOH 3 N (1,0 l). Se filtró la suspensión resultante y se lavó la torta con agua, se suspendió el residuo en NH3 2 M/EtOH (250 ml), se agitó durante algunos minutos y se filtró, se concentró el filtrado para proporcionar el producto del título como un sólido de color marrón (15,9 g, 76%). C11H10N4, PM: 198,23; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,2 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,84 (t,
20 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,57 (d, 1H).
4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianoanilina
25 Preparada con un rendimiento del 64% tal como se describió anteriormente, partiendo de 4-(5-metil-1H-imidazol-1il)-2-cianonitrobenceno. C11H10N4, PM: 198,23; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,09 (s, 3H), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,44 (d, 1H).
30 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-cianonitrobenceno
Se disolvieron 2-ciano-4-fluoronitrobenceno (29,5 g, 177,6 mmol) y 4-metilimidazol (29,1 g, 354,4 mmol) en 35 acetonitrilo (300 ml), después se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 3 horas.
Se enfrió la disolución a t.a. y se evaporó el disolvente, se repartió el residuo (constituido por una mezcla regioisomérica de aproximadamente 85:15 de isómeros de 4/5-metilo) entre AcOEt/H2O (5/2), se lavó la fase orgánica separada con agua, salmuera y después se evaporó. Se cristalizó el residuo de color naranja en
40 acetona/heptano. Esto dio un primer lote del producto del título, 25,0 g (62%), se concentraron las aguas madres y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (acetona/heptano de 1:3 a 1:1, a 3:1) para proporcionar 7,0 g (17,2%) adicionales del compuesto del título puro.
CCF: (SiO2, 245 nm) acetona/heptano (3:1) Rf: 0,50; C11H10N4O2, PM: 230,23; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,3 45 (s, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
4-(5-metil-1-H-imidazol-1-il)-2-cianonitrobenceno.
5 Obtenido a partir de la cromatografía en columna descrita anteriormente como un sólido de color naranja amarillento (7,2 g; 17,8%).
CCF: (SiO2, 245 nm) acetona/heptano (3:1) Rf: 0,30; C11H10N4O2, PM: 230,23; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ppm: 2,3 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,49 (d, 1H). 10 Procedimiento general para la preparación de clorhidratos de iminoéster
Pueden prepararse clorhidratos de iminoéster usados como reactivos en esta invención según procedimientos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo: J. Org. Chem. 69(20), 6572-6589; 2004, J. Med. Chem., 38(8), 1287-94; 15 1995, a continuación en el presente documento se notifican dos procedimientos representativos como ejemplos.
Clorhidrato de 4-metoxibencimidato de metilo
20 Se disolvió 4-metoxibenzonitrilo (12,5 g, 91,1 mmol) en metanol (140 ml), a través de esta disolución enfriada (-5ºC) se burbujeó HCl gaseoso durante aproximadamente 3 horas. Después se agitó la mezcla de reacción, en un matraz cerrado, a t.a. durante 24 horas. Después se separó el HCl en exceso burbujeando nitrógeno y se concentró la disolución resultante, se llevó el residuo a TBME (100 ml) y se agitó durante 30 min., después de filtró y se secó
25 para proporcionar el producto del título como un polvo incoloro 19,0 g (cuantitativo). C9H11NO2.HCl, PM: 201,69 1H-RMN (300 MHz, D2O) ppm: 4,20 (s, 3H), 6,9 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,40 (m, 1H).
Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-furanocarboximídico
Se disolvió 3-furonitrilo (1,0 g; 10,8 mmol) en MeOH seco (12 ml), se enfrió la disolución a -5ºC y se burbujeó HCl gaseoso durante 30 min., después se cerró el recipiente de reacción, se dejó que la temperatura llegara hasta t.a. y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se eliminó el exceso de HCl burbujeando nitrógeno, después se
35 evaporó el disolvente y se suspendió el residuo en TBME (30 ml), se filtró y se secó para proporcionar el producto del título, 1,09 g (63%). C6H7NO2.HCl, PM: 161,59; 1H-RMN (300 MHz, D2O) ppm: 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,0 (d, 2H); 7,90 (d, 2H).
Se agitó una suspensión de 6-amino-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-quinazolina (2,5 g, 9,4 mmol) (WO 2008/014822) y
glioxal acuoso al 40% (1,1 ml, 9,4 mmol) en metanol (20 ml) a t.a. durante 18 h. Se añadieron NH4Cl (1,0 g, 0,019 mol), formaldehído acuoso al 37% (1,4 ml, 19 mmol) y metanol (200 ml) y se sometió la mezcla a reflujo durante 1 h. Se añadió H3PO4 al 85% (1,4 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h adicionales. Se eliminó el disolvente y se vertió el residuo en agua y se basificó con NaOH ac. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se 5 disolvió en DCM. Se extrajo el producto con HCl acuoso diluido. A las fases acuosas recogidas se les añadió Na2CO3 y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, que se lavó con agua y se secó, se concentró y se suspendió el sólido resultante en isopropil éter. Se filtró el sólido y se secó para proporcionar el producto del título (2,0 g, rendimiento del 29%). C18H12N4O2, PM: 316,32. p.f. 217-218ºC. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6,16 (s, 2H); 7,12 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,14-8,22 (m, 2H), 8,36-8,50 (m, 3H), 9,65 (s, 1H). FT-IR (KBr) 1504,
10 1446, 1251.
Ejemplo 14: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(benzofuran-5-il)]quinazolina trihidratado
15 Se preparó de manera análoga con un rendimiento del 20% partiendo de 6-amino-2-(benzofuran-5-il)-quinazolina (WO 2008/014822). C19H12N4O.2HCl.3H2O; PM: 439,30; p.f. 284,7-285,1ºC; 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,15 (s, 1H); 7,78 (d, 1H),8,02 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,58 (d, 1H),8,71 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,78 (s, 1H),10,00 (s, 1H). FT-IR (KBr): 3399, 3097, 1614.
Ejemplo 15: [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)]quinazolina
25 Se preparó de manera análoga con un rendimiento del 25% partiendo de 6-amino-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)-quinazolina (WO 2008/014822), C19H14N4O2, PM: 330,35; p.f. 131,5-131,9ºC; 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 4,34 (s, 4H), 7,04 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,32-8,43 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 9,64 (s, 1H). FT-IR (KBr) 1555, 1507, 1286.
30 Ejemplo 16: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)]quinolina
Se mezclaron 6-(1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina (3,0 g; 8,6 mmol), K2CO3 (1,73 g; 10,4 mmol),
35 ácido 3,4-metilendioxifenilborónico y tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0,8 g; 0,8 mmol) con agitación, en tolueno seco (100 ml), bajo atmósfera de argón, a t.a. Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 15 horas, después se enfrió a t.a. y se vertió en agua (250 ml). Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua, se secó y se disolvió en DCM/MeOH (9:1, 10 ml,), se burbujeó HCl gaseoso a través de la disolución hasta la formación de un precipitado, que se filtró y se secó. Se obtuvo el producto del título como di-clorhidrato (2,57 g; rendimiento del 88%)
40 que funde a: 314,0-315ºC. C19H13N3O2.2HCl, PM: 351,79. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6,05 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,70-7,72 (m, 3H), 8,01-8,29 (m, 5H), 8,51 (d, 1H), 9,46 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1602, 1495, 1443, 1265, 1254, 1110, 1029, 812.
5 Preparada de manera análoga como un sólido incoloro (2,7 g; rendimiento: 89%) usando ácido fenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizada en DCM/metanol como diclorhidrato, se obtuvo la base libre suspendiendo el diclorhidrato en amoniaco ac. conc. y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó. Sólido incoloro (2,3 g) que funde a: 130,6-131,4ºC. C18H13N3, PM 271,32. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,20 (m, 1H), 7,75-7,63 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,11-8,32 (m, 5H), 8,46-8,50 (m, 2H). FT-IR (ATR) cm-1: 1625, 1598, 1500, 1325, 1244, 1054, 826,
10 758, 655.
Ejemplo 18: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina.
15 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 57% usando ácido 4-metoxifenilborónico en el acoplamiento de Suzuky, sólido incoloro, cristalizado en DCM/metanol, p.f.: 266,0-267,0ºC. C19H15N3O.2HCl; PM: 374,27. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3,84 (s, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,11-8,27 (m, 6H), 8,41 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,70 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1597, 1510, 1272, 1184, 1014, 825, 804.
Ejemplo 19: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina
25 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 48%, usando ácido 2-metoxifenilborónico en el acoplamiento de Suzuky, sólido incoloro, cristalizado en DCM/MeOH, p.f.: 251,5-252,0ºC. C19H15N3O.2HCl, PM: 374,27. 1H-RMN (200 MHz, D2O) ppm: 3,87 (s, 3H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,40-7,68 (m, 4H), 7,70-7,90 (m, 5H), 8,94 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1607, 1577, 1497, 1317, 1252, 1016, 828, 764, 745.
30 Ejemplo 20: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(3-furil)]quinolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 81,5%, usando ácido 3-furilborónico en el acoplamiento de
35 Suzuky. Cristalizado en DCM/MeO como un sólido incoloro, p.f.: 293,1-295,6ºC. C16H11N3O.2HCl, PM: 334,20. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,30 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,76 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1651, 1624, 1547, 1328, 1159, 822.
Ejemplo 21: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina
5 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 64,5%, usando ácido 4-fluorofenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/MeOH, sólido incoloro, p.f.: 280,7-282,0ºC. C18H12FN3.2HCl, PM: 362,31. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,42 (t, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,22-8,61 (m, 8H), 9,94 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1644, 1599, 1509, 1327, 1248, 1161,833.
10 Ejemplo 22: triclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina
Preparado de manera análoga como un sólido incoloro (rendimiento: 84,5%) usando ácido 4
15 dimetilaminofenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/MeOH, sólido de color rojo pálido, p.f.: 284-286ºC. C20H18N4.3HCl, PM: 423,77. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3,0 (s, 6H), 6,98 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,23-8,39 (m, 4H), 8,74 (d, 2H), 9,65 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1640, 1591, 1546, 1387, 1339, 1202, 1133, 812.
20 Ejemplo 23: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-trifluorometoxifenil)]quinolina
Preparado de manera análoga como un sólido incoloro (1,62 g; rendimiento: 78%) usando ácido 4
25 trifluorometoxifenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/metanol, sólido incoloro, p.f.: 260262ºC. C19H12F3N3O.2HCl, PM: 428,24. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,59 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,23-8,63 (m, 7H), 9,92 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1619, 1326, 1251, 1184, 1149, 849, 830.
Ejemplo 24: di-clorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)]quinolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 78%, usando ácido (2-metil-4-trifluorometoxifenil)borónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/MeOH, polvo de color ligeramente gris que funde a 269,7-274,5ºC.
C20H14F3N3O.2HCl, PM: 442,27. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,83 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,808,57 (m, 8H), 9,60 (s, 1H). FT-IR, (ATR) cm-1: 1638, 1616, 1270, 1224, 1149, 900, 885.
Ejemplo 25: diclorhidrato de [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinolina
5 Se disolvió 6-(1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina (1,06 g; 2,88 mmol) en dioxano seco (35 ml), después se añadieron LiCl (1,0 g, 2,88 mmol) y hexametildiestaño (1 g, 2,88 mmol) y tretrakis-trifenilfosifina-paladio (25 mg, 0,02 mmol) bajo atmósfera de argón. A la suspensión con agitación se le añadió 4-bromometanosulfonilbenceno (0,7 g, 3,0 mmol) disuelto en dioxano seco (3 ml) a t.a. Después se sometió la mezcla resultante a reflujo durante 48 horas, después se enfrió a t.a. y se vertió en agua (100 ml). Se saturó la suspensión
10 resultante con NaHCO3 y se extrajo el precipitado con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con agua, después se secó y se concentró para proporcionar un sólido de color marrón. Se disolvió el producto en DCM/MeOH (9:1) y se precipitó el clorhidrato burbujeando HCl gaseoso. Tras la cristalización en agua se obtuvo el producto del título (600 mg, rendimiento: 48%) como un sólido de color amarillo claro que funde a: 267,4-268,1ºC. C19H15N3O2S.2HCl, PM: 422,33. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3,32 (s, 3H) 7,83 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,23-8,66 (m, 7H), 9,58 (s, 1H).
15 FT-IR (ATR), cm-1: 1600, 1508, 1298, 1140, 1090, 963, 820, 774.
6-(1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina
20 Se añadió en porciones hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 8,7 g; 219,6 mmol), con agitación a -3ºC, bajo atmósfera de argón, a una disolución de clorhidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-quinolinona (22 g; 87,8 mmol) en DMF seco (250 ml). Completadas las adiciones, se enfrió la mezcla de reacción a -15ºC y se añadió gota a gota bis(trifluorometilsulfonil)fenilamina (37,25 g, 104,25 mmol; RN: 37595-74-7, Aldrich) disuelta en DMF
25 seco (100 ml), a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reacción por debajo de -10ºC. Al final de la adición se dejó que la temperatura de reacción aumentara hasta t.a., y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas adicionales. Después se extinguió la reacción en agua (2,2 l), se filtró el precipitado, se lavó con agua y después con hexano. Se disolvió el producto en DCM/metanol (9:1; 800 ml) y se secó con Na2SO4. La concentración de la disolución dio lugar a la cristalización del producto del título como un sólido de color blanco que se filtró y se
30 secó (23,6 g; 77,8%). C13H8F3N3O3S, PM: 343,3; EM (ESI) m/z: 344 (M +1).
1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7,21 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,76 (d, 1H).
35 clorhidrato de 6-(1H-imidazol-1-il)-2-hidroxi-quinolina
Se suspendió 2-metoxi-6-(1H-imidazol-1-il)-2-quinolina (26,4 g; 115,75 mmol) en HCl acuoso 3 N (170 ml), se
40 sometió la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 15 horas. Después se enfrió la disolución hasta 0ºC, se filtró el clorhidrato precipitado del producto del título y se lavó con isopropanol, después se secó para proporcionar 22,0 g (75,8%) del producto como cristales incoloros, p.f.: 348,7-352,5ºC. C12H9N3O.HCl, PM: 247,73. 1H-RMN (200 MHz, D2O) ppm: 6,40 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).
45 6-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxi-quinolina
5 Se disolvió 6-bromo-2-metoxi-quinolina (19 g; 79,8 mmol; RN: 99455-05-7) en DMF seco (100 ml), se añadieron imidazol (5,7 g; 84 mmol), K2CO3 (11,6 g, 84 mmol), y CuI (1,1 g, 4,2 mmol) a t.a. con agitación y en atmósfera de argón. Se calentó la mezcla resultante a 150ºC durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se vertió en disolución de EDTA acuosa al 2% (p/p) (600 ml), se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, se secó y después se suspendió en hexano/AcOEt. Se agitó la suspensión resultante durante 10 min., se filtró y se secó el
10 producto del título recogido, se obtuvieron 14 g (rendimiento del 78%) de cristales de color blanco. C13H11N3O, PM: 225,25. EM (ESI) m/z: 226 (M +1). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) ppm: 3,6 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
6-bromo-2-metoxi-quinolina 15
Se disolvió 2-cloro-6-bromo-quinolina (142,5 g, 0,6 mol; European Journal of Medicinal Chemistry, 35(10), 931-940; 2000; cristales incoloros p.f.: 99,8-101,4ºC) en metanol (700 ml), después se añadió metóxido de sodio (43,9 g;
20 0,8 mmol) y se sometió la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a t.a. y se vertió en hielo-agua (1,8 l), el producto del título precipitó como un sólido de color crema (133 g, 95%), que funde a 157,9-161,1ºC. C10H8BrNO2, PM: 238,09. EM (ESI) m/z: 239 (M+1). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) ppm: 4,06 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,88 (d, 2H).
25 Ejemplo 26: diclorhidrato de [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina
Se disolvió 6-(1H-2-metilimidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina (3,77 g; 10,6 mmol) en tolueno (100 ml),
30 después se añadieron K2CO3 (4,40 g, 31,8 mmol), tetrakistrifenilfosifina-paladio (0,733 g, 0,6 mmol) y ácido 4metoxifenilborónico (1,74 g; 11,5 mmol), a t.a., con agitación y en atmósfera de argón. Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 2 h, después se enfrió a t.a. y se vertió en agua. Se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con DCM y se filtraron en seco las fases orgánicas combinadas y se concentraron. Se suspendió el sólido resultante en isopropil éter, se agitó durante 5 min. después se filtró y se secó. Después se
35 disolvió el sólido en DCM/metanol (9:1, 30 ml) y se burbujeó HCl gaseoso hasta que se completó la precipitación de clorhidrato. Se recristalizó el clorhidrato en isopropanol/agua para proporcionar el producto del título como un sólido incoloro (720 mg; rendimiento: 22%). C20H17N3O.2HCl, PM: 388,38. p.f.: 230ºC (dec). EM (ESI) m/z: 316 (M+1). 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,65 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,208,40 (m, 4H), 8,60 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1598, 1510, 1269, 1170, 1013, 835.
Ejemplo 27: diclorhidrato de [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina
45 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 35%, usando ácido 2-metoxifenilborónico en el acoplamiento
de Suzuky. Cristalizado en DCM/metanol. C20H17N3O.2HCl, PM: 388,38. p.f.: 235ºC (dec). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,65 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,17 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,61 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1641, 1599, 1491, 1429, 1256, 1171, 1013, 914, 761
Ejemplo 28: diclorhidrato de [6-(2-metil-1H imidazol-1-il)-2-(3-furil)]quinolina
10 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 69%, usando ácido 3-furilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en tolueno, p.f.: 240,1-243,2ºC. C17H13N3O.2HCl, PM: 348,31. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,64 (s, 3H), 7,17 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 8,32 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 8,73 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1647, 1620, 1595, 1499, 1368, 1280, 1170, 1152, 917, 860, 766.
Ejemplo 29: diclorhidrato de [6-(2-metil-1H imidazol-1-il)-2-(fenil)]quinolina
20 Preparado de manera análoga con un rendimiento del 79,5%, usando ácido fenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/ metanol, sólido incoloro, p.f.: 296-297ºC. C19H15N3.2HCl, PM: 358,35 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,64 (s, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,33 -8,38 (m, 5H), 8,63 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1642, 1615, 1591, 1522, 1504, 1433, 1323, 1273, 1168, 921, 774, 756.
25 6-(1H-2-metilimidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina
Se disolvió 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-quinolinona (5,14 g, 17,3 mmol) en DMF (40 ml), después se añadió en
30 porciones NaH (1,70 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 43 mmol), bajo un flujo de argón, a -10ºC. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 15 min., después se enfrió a -15ºC y se añade gota a gota bis(trifluorometilsulfonil)fenilamina (7,22 g, 20,2 mmol) disuelta en DMF seco (25 ml). Se agitó la mezcla resultante a -15ºC durante 30 min., después se dejó que llegara hasta t.a. y se agitó a esa temperatura durante 1,5 horas. Después se vierte la mezcla de reacción en agua (150 ml), se filtra el precipitado resultante y se seca mediante
35 evaporación conjunta con tolueno. Después se agita el producto con hexano algunos minutos, se filtra y se seca para proporcionar el producto del título (5,3 g; rendimiento: 88%). C14H10F3N3O3S, PM: 357,3; EM (ESI) m/z: 358 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,4 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,82 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1666, 1511, 1414, 1207, 1130, 912, 862.
40 clorhidrato de 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-hidroxi-quinolina Se añadió 3-etoxi-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida (30 g; 110 mmol) a -5/-10ºC a ácido sulfúrico
concentrado (120 ml) y se agitó la mezcla resultante a t.a. durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción en
hielo/agua (400 g), se ajustó el pH a pH=8 añadiendo K2CO3, se filtró el precipitado y después se suspendió en
5 AcOEt/MeOH (9:1; 400 ml). Se agitó la suspensión resultante durante 5 min., se separaron mediante filtración las
sales inorgánicas, se lavaron con AcOEt y se secaron los lavados y el filtrado combinados y se concentraron. La
cromatografía en columna del residuo sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionó 15,3 g (62%) de un sólido
de color gris amorfo. Se disolvió este sólido a 60ºC en HCI 3 N (150 ml), al enfriar cristalizó el clorhidrato, como un
sólido de color amarillo pálido que se filtró, se lavó con isopropanol y se secó para proporcionar el producto del título 10 puro 13,8 g, (48%). C13H11N3O.HCl, PM: 261,75; 1H-RMN (200 MHz, D2O) ppm: 2,44 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,30 (d,
1H), 7,40 (dd, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
3-etoxi-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida
Se disolvió 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (40,7 g, 232 mmol; RN: 74852-81-6, Maybridge, J. Med. Chem., 48(6), 1729-1744; 2005) en piridina seca (290 ml), después se añadió gota a gota cloruro de 3-etoxiacriloílo (36,1 g, 268 mmol) a 0º/-10ºC. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas y a t.a. durante la noche. Se extinguió la
20 mezcla de reacción con 100 ml de agua y se destiló piridina i.v., se llevó el residuo a agua y se ajustó el pH a pH=10, añadiendo K2CO3, se extrajo la suspensión resultante con AcOEt y se concentró. Se agitó el sólido resultante con hexano y se filtró para proporcionar el producto del título (58 g; 92%). C15H17N3O2, PM: 271,32.
Ejemplo 30: diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(fenil)]quinolina
Se disolvió 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina (1,0 g; 2,9 mmol) en tolueno (60 ml),
después se añadieron K2CO3 (1,9 g, 9,35 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (0,40 g, 0,35 mmol) y ácido 30 fenilborónico (0,42, 3,9 mmol) bajo atmósfera de argón. Se sometió la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas,
después se enfrió a t.a. y se extinguió con agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con
tolueno y se concentraron las fases orgánicas combinadas. Se llevó el residuo a tolueno seco, se concentró otra vez
hasta volumen pequeño, después se precipitó el clorhidrato burbujeando HCl gaseoso, para proporcionar el producto
del título como un polvo de color marrón claro (380 mg, 36%) que funde a: 285-289ºC. C19H15N3.2HCl, PM: 358,35. 35 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,30 (s, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,86 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,33 -8,38 (m,
5H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 31: diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 75%, usando ácido 4-metoxifenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/metanol, polvo de color amarillo claro, p.f.: 276-278ºC dec. C20H17N3O.2HCl: PM: 388,38. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,31 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,93 (t, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,97 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1640, 1596, 1511, 1368, 1298, 1261, 1184, 1015,827.
Ejemplo 32: diclorhidrato de [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 83%, usando ácido 4-fluorofenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/metanol, polvo de color crema, p.f.: 264-268ºC. C19H14FN3.2HCl, PM: 376,34. EM
10 (ESI) m/z: 304 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,27 (s, 3H), 7,16 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,84 (t, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,90 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1615, 1597, 1537, 1510, 1458, 1369, 1329, 1249, 1170, 1079, 920, 840, 826.
Ejemplo 33: diclorhidrato [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metiltiofenil)]quinolina
Preparado de manera análoga con un rendimiento del 71%, usando ácido 4-metiltiofenilborónico en el acoplamiento de Suzuky. Cristalizado en DCM/metanol, polvo de color naranja claro, p.f.: 294-296ºC. C20H17N3S.2HCl, PM:
20 404,34. EM (ESI) m/z: 332 (M+1). 1HRMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,43 (d, 2H), 8,078,11 (m, 2H), 8,22-8,28 (m, 4H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,63 (s, 1H). FT-IR (ATR), cm-1: 1588, 1545, 1418, 1361, 1192, 1095, 1063, 976, 938, 804, 797.
6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometanosulfonoxi)quinolina 25
Se disolvió 6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-quinolinona (8,53 g; 28,7 mmol) en DMF (80 ml), después se añadió en
porciones NaH (3,4 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 85,4 mmol), bajo argón, a -7ºC. Se agitó la mezcla 30 resultante a 0ºC durante 15 min. después se enfrió a -15ºC y se añadió gota a gota
bis(trifluorometilsulfonil)fenilamina (13,3 g, 40,1 mmol), disuelta en DMF seco (35 ml). Se agitó la mezcla resultante a
-
5ºC durante 20 min. después se dejó que llegara hasta t.a. y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Después se
vierte la mezcla de reacción en agua (300 ml), se filtra el precipitado resultante y se seca mediante evaporación
conjunta con DCM. Después se agita el producto con hexano algunos minutos, se filtra y se seca para proporcionar 35 el producto del título como cristales de color marrón (8,0 g; rendimiento: 79%), p.f.: 150,4-152,1ºC. C14H10F3N3O3S,
PM: 357,3; EM (ESI) m/z: 358 (M +1).
clorhidrato de 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-hidroxi-quinolina
Se añadió 3-etoxi-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida (18,0 g; 6,8 mmol) a -5/-10ºC a ácido sulfúrico concentrado (100 ml) y se agitó la mezcla resultante a t.a. durante 25 h. Se extinguió la mezcla de reacción en
hielo/agua (400 g), y se agitó durante 30 min. adicionales, después se ajustó el pH a pH=8 añadiendo K2CO3. Se extrajo el precipitado usando AcOEt/MeOH (9:1; 4x150 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados y se concentraron. Se llevó el residuo a isopropanol (70 ml) y se añadió HCI acuoso (6 N, 15 ml) a +5ºC con agitación, se filtró el precipitado resultante, se lavó con isopropanol, después con isopropil éter y se secó para proporcionar 8,53 g (44%) del compuesto del título como un sólido de color marrón, p.f.: 274-277ºC.
3-etoxi-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida
10 Se disolvió 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (15 g, 138 mmol) en piridina seca (80 ml), después se añadió gota a gota cloruro de 3-etoxiacriloílo recién destilado (19 g, 140 mmol) a 5º/0ºC. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora y a t.a. durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (500 ml), se ajustó el pH a pH=10, añadiendo K2CO3 y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y se secó, para proporcionar el producto
15 del título como polvo de color ligeramente naranja (18,6 g; 75%), p.f.: 214-216ºC. C15H17N3O2, PM: 271,32.
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina
20 Se disuelve 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)nitrobenceno (22,5 g; 0,87 mmol) en etanol abs. (250 ml), después se añade en porciones SnCl2.2H2O (125 g; 0,55 mol), enfriando a 0ºC. Se agita la mezcla resultante a t.a. durante 2 horas y se calienta a reflujo durante la noche. Después se enfría la mezcla de reacción a t.a. y se ajusta el pH a 12, añadiendo KOH al 30% (500 ml), después gránulos de KOH con agitación. Se filtra la suspensión resultante y se lava la torta
25 con etanol, se concentran los lavados y el filtrado combinados y se extrae el residuo con DCM. La concentración de los extractos orgánicos combinados proporcionó el producto del título como un sólido de color ligeramente marrón (15,3 g; 80%), p.f.: 122-125ºC. C10H11N3, PM 173,22.
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)nitrobenceno 30
Se mezclan 4-fluoronitrobenceno (32,3 g; 0,229 mol) y 4-metil-1H-imidazol (25 g; 0,3 mol) a t.a., a esta mezcla con agitación se le añade K2CO3 (44 g; 0,3 mol). Después se calienta la mezcla de reacción a 120ºC durante la noche,
35 después se enfría a t.a. y se vierte en agua (2 l), se filtra la suspensión resultante y se lava con agua. Se seca el sólido obtenido a 60ºC y se recristaliza en acetato de etilo (600 ml), para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (22,5 g; 48,3%). El regioisómero, 4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)nitrobenceno, permanece en las aguas madres de cristalización junto con una determinada cantidad del producto del título (CCF: hexano/AcOEt 3:2). C10H9N3O2, PM 203,2.
40 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Estudio de unión frente al subtipo del receptor de imidazolina I2 en cerebro de rata
45 Se realizaron experimentos según el procedimiento de Lione LA et al.,1998 (Eur. J. Pharmacol., 353: 123-135). Se sacrificaron ratas macho Wistar (240-300 g, Harlan, Italia) mediante decapitación. Se retiraron los cerebros enteros inmediatamente en hielo y se homogeneizaron en 10 volúmenes de sacarosa tamponada (0,32 M en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 a 4ºC) usando un homogeneizador de teflón-vidrio accionado por motor. Se centrifugó el homogeneizado a 1000 X g durante 10 min. a 4ºC. Se agruparon los sobrenadantes resultantes y se centrifugaron a
32000 X g durante 20 min. a 4ºC. Se descartaron los sobrenadantes y se suspendió cada sedimento en 10 volúmenes de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4ºC) y se centrifugaron a 32000 X g durante 20 min. a 4ºC. Se lavaron los sedimentos dos veces mediante centrifugación repetida a 32000 X g durante 20 min. a 4ºC. Se almacenaron los sedimentos finales a -80ºC hasta su uso. Antes de los estudios de unión de 5 radioligando, se descongelaron los sedimentos de membrana y se lavaron 4 veces adicionales mediante resuspensión en 10 volúmenes de tampón de ensayo (como anteriormente) y centrifugación repetida para eliminar cualquier inhibidor de unión endógeno posible. Se determinó el contenido en proteína de las preparaciones de membrana, usando albúmina sérica bovina como patrón (Bradford M, 1976, Anal. Biochem., 72:248-254). Para procedimientos de rutina (ensayos de unión de competición) se incubaron 250 l de suspensión de membranas 10 (2 mg de proteína/ml) con [3H]-2BFI (2,5 x 10-9 M; GE Healthcare, 66 Ci/mmol), en ausencia o presencia de diversas concentraciones de compuestos de prueba. Se determinó la unión no específica en presencia de BU224 10-5 M (Tocris Bioscience). Se realizó la incubación, en un volumen final de 1 ml, en una placa de poliestireno Multiwell 24, comenzó añadiendo suspensión de membranas y se llevó a cabo durante 90 min. a 25ºC. Con la excepción de unión total y unión no específica, se realizaron todos los puntos de concentración por duplicado. Se sometieron a prueba
15 compuestos en 3-5 concentraciones diferentes, que oscilaban entre 10-10 M y 10-5 M de concentración final. Se calculó la afinidad expresada como valor de CI50 (concentración que tiene una potencia de desplazamiento del 50%) mediante regresión lineal (log de la concentración M de compuesto de prueba frente al % de unión residual específica, B/Bo).
20 Ensayo de actividad monoaminooxidasa (MAO).
Se evaluó la actividad inhibidora de los compuestos mediante un método de luminiscencia homogénea, el ensayo MAO-GloTM (Promega), midiendo la actividad monoaminooxidasa (MAO) a partir de una fuente recombinante (microsomas de células de insectos infectadas por baculovirus, Sigma). Se realizaron experimentos según el 25 procedimiento del proveedor, incubando MAO-A o MAO-B recombinante humana con un sustrato luminogénico, un derivado de luciferina de escarabajo (ácido (4S)-4,5-dihidro-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-4-tiazolcarboxílico). Las MAO convierten este derivado de luciferina en éster metílico de luciferina y sólo los compuestos que interfieren con la capacidad de la enzima para usar el sustrato pro-luminiscente provocarán cambios en la señal luminiscente resultante. Se realizó el ensayo MAO-GloTM en dos etapas: Etapa 1. La reacción MAO: se incubó sustrato de MAO 30 con MAO-A o MAO-B (1 g/muestra) en ausencia (actividad total) o presencia (actividad modulada) de compuestos de prueba. Se determinó la actividad total en presencia del disolvente apropiado. Las concentraciones de sustrato para MAO-A y MAO-B corresponden a su Km aparente (40 M y 4 M, respectivamente). La reacción comenzó añadiendo la disolución enzimática y se incubaron las muestras durante 60 min. a temperatura ambiente. Para la reacción de control negativo, se incluyeron muestras de tampón de reacción de MAO (Hepes 100 mM, glicerol al 5%,
35 pH 7,5), de hecho el compuesto de prueba. Para el ensayo de actividad de MAO-B, el tampón de reacción de MAO contiene DMSO al 10%, con el fin de aumentar la actividad enzimática.
Etapa 2. Detección de luciferina: El éster metílico de luciferina, producido en la etapa I por la acción de MAO sobre el sustrato de MAO, reacciona con esterasa y luciferasa (reactivo de detección) para generar luz. Al final de la 40 incubación se añadieron 50 l de reactivo de detección de luciferina a cada pocillo, se incubó la placa a temperatura ambiente durante 20 min., después de detectó la señal luminiscente mediante un luminómetro (tiempo de integración de 0,25-1 seg. por pocillo). Se presentaron los valores como unidad relativa de luz (URL). Se calculó la luminiscencia dependiente de MAO neta (URL neta) restando la luminiscencia promedio de la reacción de control negativo sin enzima MAO. Una reducción de la señal neta en presencia del compuesto de prueba, con respecto a la actividad
45 total, refleja su efecto sobre la actividad de MAO. Todos los compuestos se sometieron a prueba inicialmente a una concentración final de 10-5 M, después se realizaron curvas de inhibición para compuestos activos, que abarcan concentraciones de al menos dos órdenes de magnitud. Se calculó un porcentaje de inhibición para cada concentración sometida a prueba y se estimó el valor de CI50 mediante regresión lineal.
50 Tabla 2: Unión al receptor de imidazolina I2 y ensayo de actividad de monoaminooxidasa (MAO)
Compuesto
unión a [3H]2-BFI, IC50 ( M) actividad de MAO A, CI50 ( M) actividad de MAO B, CI50 ( M)
Ejemplo 1
0,68 0,22 > 10
Ejemplo 2
2,40 > 10 > 10
Ejemplo 4
0,48 2,06 > 10
Ejemplo 5
1,18 > 10 > 10
Ejemplo 6
1,16 > 10 > 10
Ejemplo 7
2,18 > 10 > 10
Ejemplo 9
1,04 > 10 > 10
Ejemplo 13
1,34 10 > 10
Ejemplo 14
0,61 0,35 > 10
Ejemplo 15
0,50 > 10 > 10
Ejemplo 16
0,19 > 10 > 10
Ejemplo 17
0,42 1,13 10
Ejemplo 18
1,90 0,67 > 10
Ejemplo 19
3,16 > 10 > 10
Ejemplo 20
1,19 0,25 > 10
Ejemplo 21
0,24 > 10 > 10
Ejemplo 22
3,78 2,09 1,49
Ejemplo 23
0,82 0,15 > 10
Ejemplo 24
1,14 0,28 > 10
Ejemplo 25
0,85 0,45 > 10
Agmatina
> 10 > 100 > 100
2-BFI
0,007 > 1 > 1
Idazoxan
0,011 > 1 > 1
Clorgilina
1,53 0,027 14,30
Deprenilo
2,31 19,10 0,48
Estos datos in vitro destacan cómo dentro del grupo de compuestos de fórmula (I) es posible, cambiando el patrón de sustitución, modular el receptor I2, actividad de enzimas MAO-A y MAO-B. Por ejemplo, la introducción de metilo en el anillo de imidazol permite mantener la actividad frente al receptor I2 mientras se pierde actividad inhibidora de 5 MAO (véanse por ejemplo los compuestos de los ejemplos 2 y 5 frente al ejemplo 1), se obtiene el mismo efecto con una sustitución apropiada tanto en el imidazol como en el fenilo en la posición 2 (véanse por ejemplo los compuestos de los ejemplos 6 y 9 frente al ejemplo 1). La sustitución apropiada en el fenilo en la posición 2 también puede modular la actividad de MAO-A frente a MAO-B (véase por ejemplo el compuesto del ejemplo 22 frente al ejemplo 17). Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser o bien agonistas selectivos del receptor I2,
10 dotados con buenas potencias in vitro, o bien agonistas del receptor I2/inhibidores de MAO-A frente a MAO-B equilibrados.
Pruebas de suspensión de la cola en ratones
15 Para evaluar compuestos antidepresivos novedosos se han desarrollado varios modelos animales. Entre ellos, la prueba de suspensión de la cola es un modelo simple, rápido y conveniente en el que muchos antidepresivos reducen el tiempo de inmovilidad, indicando que este parámetro puede usarse como un índice de actividad antidepresiva. Se ha evaluado el efecto antidepresivo de ejemplos representativos de compuestos de fórmula (I) según el siguiente procedimiento. Se indujo la inmovilidad según el procedimiento de Steru et al. (1985). Se
20 suspendieron ratones CD1 (Harlan, Italia) individualmente 75 cm por encima de la parte superior con una cinta adhesiva colocada a 1 cm de la punta de la cola. Se registró la duración de la inmovilidad durante 5 min. Se consideraron a los ratones inmóviles sólo cuando colgaron de manera pasiva y completamente sin movimiento. Se administraron los compuestos por vía oral, 30 min. antes de la prueba a dosis que oscilaban entre 0,3 y 30 mg/kg. Se expresaron los datos recogidos como porcentaje de efecto medio (PEM), que representa el % de inhibición del
25 tiempo de inmovilidad entre los animales tratados con compuestos representativos de fórmula (I) y los controles que recibieron sólo el vehículo. A partir de los datos de PEM, se ha calculado la dosis que proporciona una reducción del 50% (DE50).
Tabla 3
Compuesto
Dosis mg/Kg; OS PEM DE50 mg/Kg; OS
Ejemplo 1
0,3 1 3 10 30 35 38 40 66 84 4,8
Ejemplo 2
3 10 30 17 77 83 7,1
Ejemplo 5
3 10 30 41 61 91 4,9
Ejemplo 16
3 10 30 41 66 100 4,6
Ejemplo 21
3 10 30 36 72 89 4,9
Ejemplo 25
3 10 30 23 54 40 8,7
Fármacos antidepresivos comercialmente disponibles
Referencia DE50 mg/Kg; SC
Reboxetina
Millan MJ et al., 2001 JPET, 298(2): 581-591 4,2
Citalopram
Millan MJ et al., 2001 JPET, 298(2): 581-591 8,8
Venlafaxina
Millan MJ et al., 2001 JPET, 298(2): 581-591 11,7
Los ratones tratados con compuestos representativos de fórmula (I) mostraron actividades similares a antidepresivo dependiente de la dosis en la “prueba de suspensión de la cola” comparándolas con fármacos de referencia habituales.
Tabla 4
Compuesto
Dosis mg/Kg; OS PEM DE50 mg/Kg; OS
Ejemplo 1
3 10 30 43 54 97 5,1
Ejemplo 1 + idazoxan 0,3 mg/Kg; IP
3 10 30 7 39 43 NC
10 NC: no computable
Tal como se muestra en la tabla 4, se bloqueó el efecto similar a antidepresivo del ejemplo 1 (respuesta de la dosis desplazada a la derecha) por la presencia de un antagonista de receptores de imidazolina (I2) disponible comercialmente (idazoxan 0,3 mg/Kg). Este efecto concuerda totalmente con los datos “in vitro” mostrados en la
15 tabla 2 en la que compuestos representativos objeto de la presente invención pudieron inhibir la unión de [3H]2-BFI con CI50 en el intervalo micromolar bajo. Esto significa que el efecto similar a antidepresivo conductual de compuestos representativos de fórmula (I) podía mediarse, al menos en parte, mediante su interacción con receptores de imidazolina (I2).
20 Modelo ACF de dolor inflamatorio en ratas: efecto de un compuesto representativo de fórmula (I) en la potenciación del efecto de una dosis baja de morfina
Se evaluaron los efectos de los compuestos de fórmula (I) en un modelo animal de dolor inflamatorio crónico. En
5 particular, se ha investigado su posible capacidad para aumentar el poder analgésico absoluto de una dosis baja de morfina. Recientemente, se ha mostrado que el uso de adyuvante completo de Freund (ACF; Mycobacterium tuberculosis) como agente desencadenante para la respuesta inflamatoria, junto con el uso de un protocolo apropiado, es un modelo adecuado de dolor crónico. Se ha usado de manera extensa la inflamación prolongada inducida por ACF en estudios de respuesta al dolor conductual (K. Walker, Mol Med Today, 1999, 5,319-321),
10 puesto que también se ha considerado adecuada para estudiar la implicación de la plasticidad neuronal en el dolor crónico (R. Sharif Naeini, Eur. J. Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005-2015). Se realizan experimentos tal como se describe en la bibliografía (C.J. Woolf, Br. J. of Pharmacology, 1997, 121, 417-424); se usaron 6 ratas para cada grupo, se sometió a prueba cada producto con una dosis oral única de 1,5 mg/Kg en presencia o ausencia de una dosis baja fijada de morfina (0,5 mg/Kg; por vía subcutánea). Se administraron compuestos de fórmula (I) 24 horas
15 tras la exposición interplantar, y se midió la actividad analgésica empezando desde las 24 horas tras la exposición. En la tabla 5 se indican los resultados obtenidos en el modelo ACF, para un compuesto representativo de fórmula (I), administrado conjuntamente con una dosis baja de morfina, en comparación con la misma dosis de morfina administrada sola. Se evaluó el efecto analgésico usando el modelo de Randall-Selitto. Se indican los resultados como porcentaje de efecto medio (PEM) que representa la diferencia (%) en el umbral de dolor entre los animales
20 tratados con los fármacos y los controles que sólo recibieron el vehículo (reducción del efecto nociceptivo, debido a la carga de la pata con peso creciente, en comparación con controles que recibieron tratamiento con ACF). Protección del 100% significa que los animales tratados con los compuestos y ACF pueden tolerar el mismo estímulo (peso) que el animal de control que no ha recibido tratamiento con ACF.
25 Tabla 5
Compuesto
Dosis mg/Kg; OS PEM 2h % efecto PEM 3h % efecto PEM 4h % efecto
Ejemplo 1
1,5 17,19 6,61 2,46
Morfina 0,5 mg/Kg; SC
- 42,88 - 30,49 - 15,04 -
Ejemplo 1 + morfina 0,5 mg/Kg; SC
1,5 98,30 + 129 90,73 + 198 82,46 + 448
El compuesto representativo de fórmula (I) (ejemplo 1) administrado por vía oral a una dosis que no puede inducir efectos similares a analgésico por sí mismo, demostró un efecto de reducción pronunciado cuando se administra como complemento con una dosis baja de morfina. Además, el aumento en la potencia debido al tratamiento estaba 30 ligado a un aumento extraordinario y sorprendente en la duración del efecto analgésico. El efecto analgésico absoluto del tratamiento complementario fue 2,29, 2,98 y 5,48 veces más eficaz que la morfina sola 2, 3 y 4 horas tras la administración del fármaco, respectivamente. El efecto a las 4 horas es particularmente relevante, puesto que a este tiempo los animales tratados con morfina sola mostraron una reducción muy minoritaria de hiperalgesia, mientras que el animal al que se le administró conjuntamente morfina y el compuesto del ejemplo 1, aún estaba casi
35 completamente protegido de la hiperalgesia.
Composiciones farmacéuticas
Pueden usarse compuestos de fórmula I, sus sales y solvatos de las mismos, en la fabricación de una medicación
40 adecuada para el tratamiento terapéutico de la depresión y la ansiedad tal como se especificó anteriormente, para el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson, para el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia para el alcoholismo, tabaquismo y la adicción a narcóticos, incluyendo la cocainomanía, y para evitar episodios de remisión. Además, pueden usarse compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos de los mismos, solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioideos en la fabricación de una medicación adecuada para
45 la potenciación de la acción farmacológica del opioidea y/o para la reducción de la dosificación del fármaco opioideo. Finalmente, pueden usarse compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos de los mismos, en la fabricación de una medicación adecuada para el tratamiento de tolerancia y dependencia debidas al uso de fármacos opioideos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral. El término parenteral usado en el presente documento incluye intravenoso, intramuscular, subcutáneo. Para todos los compuestos de
50 fórmula (I), su sal o solvato para su uso en un método de tratamiento comentado en el presente documento, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 20 mg/Kg del peso corporal total. Un experto en la técnica también reconocerá que la cantidad y la separación óptimas de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) se determinarán por la naturaleza y el grado del estado que está tratándose. Esta invención también se refiere a una composición adecuada para el tratamiento
55 de las enfermedades anteriores, que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), sus sales o solvatos, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) en terapia, se formulará normalmente en una forma farmacéutica según métodos convencionales de
farmacia y directrices actuales y buenas prácticas de fabricación y de laboratorio relevantes. La vía de administración preferida para los compuestos de la invención es oral. Los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales, tales como cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos dispersables. Portadores adecuados pueden ser una o más sustancias que también pueden 5 actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes. Los potadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, manteca de cacao y similares. Las técnicas usadas para preparar formulaciones orales son el mezclado, la granulación y la compresión o el llenado de cápsulas convencionales. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen emulsiones, jarabes y disoluciones
10 acuosas. Pueden prepararse emulsiones usando agentes emulsionantes por ejemplo lecitina, propilenglicol o monooleato de sorbitano. Pueden prepararse disoluciones acuosas disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes adecuados.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante
15 inyección o mediante infusión continua) como una composición con portadores adecuados incluyendo disoluciones de vehículos acuosas (es decir: solución salina, dextrosa) y/o emulsiones aceitosas. El producto farmacéutico puede presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo en ampollas o jeringuillas llenadas previamente.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (I), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico:
    en la que:
    -
    X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N);
    -
    W se selecciona independientemente de un grupo arilo, o un grupo heteroarilo de fórmula II:
    -
    cuando W es un grupo arilo, es un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxilo (-OR2), trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se define a continuación;
    -
    cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula II, es un heterociclo de 5 ó 6 miembros benzocondensado, en la que:
    -
    Z e Y se seleccionan independientemente de: un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: 25 CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=;
    -
    Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q dé lugar a: 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]benzodioxina, 2,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina (1,4-benzodioxano);
    -
    R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2], trifluorometilo (-CF3); el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de
    35 fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol, sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2];
    -
    R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo en el presente documento tal como se definió anteriormente;
    -
    R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1;
    45 incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I).
  2. 2. Compuestos de fórmula (Ia), sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes
    en la que: - X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N);
    -
    W es un grupo heteroarilo seleccionado independientemente de los siguientes heterociclos penta o hexa-atómicos: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo; estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de: R1, alcoxilo (-OR2) o hidroxilo (-OH), en la que
    -
    R1 se selecciona independientemente de hidrógeno (-H) o alquilo C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2], trifluorometilo (-CF3); el grupo alquilo C1-C4 es una cadena hidrocarbonada C1-C4 saturada o insaturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 que sustituyen el anillo de imidazol sean simultáneamente alquilo C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 sea hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [-CH2NH(R2)], dialquilaminometilo [-CH2N(R2)2];
    -
    R2 es una cadena alquilo C1-C6; en el presente documento la cadena alquilo C1-C6 se define como la C1-C4 anterior pero sustituida opcionalmente con un arilo, siendo el arilo un fenilo no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxilo (-OR2), trifluorometoxilo (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3);
    -
    R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 tal como se definió anteriormente para R1;
    incluyendo todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula Ia.
  3. 3.
    Compuestos de fórmula (Ia) según la reivindicación 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la depresión incluyendo trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico.
  4. 4.
    Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina; [6-(2-metil1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina; [6-(5-metil-1Himidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1il)-2-(4-fluorofenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina; [6-(1H-imidazol-1-il)2-(2-metoxifenil)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4trifluorometoxifenil)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2(4-dimetilaminofenil)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinolina; [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2(4-metoxifenil)]quinolina; [6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2fenil)]quinolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina; [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4fluorofenil)]quinolina y [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metiltiofenil)]quinolina.
  5. 5.
    Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson.
  6. 6.
    Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia y para su uso para evitar episodios de remisión para el alcoholismo, tabaquismo y adicción a narcóticos incluyendo la cocainomanía.
  7. 7.
    Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioideos para su uso en la potenciación terapéutica de la acción farmacológica opioidea y/o para la reducción de la dosificación de fármaco opioideo.
  8. 8.
    Compuestos de fórmulas (I) y (Ia) según las reivindicaciones 1 y, respectivamente, 2, sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas correspondientes, para su uso en el tratamiento farmacológico de la tolerancia y dependencia debida al uso de fármacos opioideos.
  9. 9.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico de la depresión, de los síntomas de abstinencia y para evitar episodios de remisión para el alcoholismo, tabaquismo y adicción a narcóticos, para la potenciación terapéutica de la acción terapéutica farmacológica opioidea o en el tratamiento farmacológico de la tolerancia y la dependencia debida al uso de fármacos opioideos.
  10. 10.
    Compuestos de fórmula I para su uso según la reivindicación 1, en los que dichos compuestos son:
    [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)]quinazolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)]quinolina; [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina; y [6-(1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina.
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