CN102159208B - 6-1h-咪唑-1-基喹唑啉和喹啉衍生物、新的mao抑制剂和咪唑啉受体配体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基和2-杂芳基喹唑啉及喹啉衍生物、化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物和相应的药用组合物，它们可用作单胺氧化酶(MAO)抑制剂和咪唑啉受体配体：其中：X独立选自-CH基团或氮原子(-N)，W独立选自芳基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基例如1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、2H-3，4-二氢苯并吡喃、[1，4]-苯并二氧杂环己烯、2，3-二氢-[1，4]-苯并二氧杂环己烯(1，4-苯并二烷)。R1独立选自氢(-H)、C1-C4烷基、羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[CH2NH(R2)]或二烷基氨基甲基[CH2N(R2)2]、三氟甲基(-CF3)。式(I)化合物显示适合临床治疗抑郁症和相关病症、帕金森病、药物滥用，和吗啡耐受性及依赖性的药理特性。
Description
本发明涉及具有单胺氧化酶(MAO)抑制剂和咪唑啉受体配体作用的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基和2-杂芳基喹唑啉和喹啉衍生物、它们的制备方法和此类化合物的用途、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物及相应的药用组合物，它们用于药物治疗抑郁症及有关病症、帕金森病、药物滥用和吗啡耐受性及依赖性。
背景
抑郁症是常见的危害性心境障碍，该病症影响情绪、认知和行为；与其说是明确界定的疾病，倒不如说抑郁症涉及从忧愁感受到更严重致残病症的宽范围疾病谱，例如临床抑郁症(又称为重性抑郁症或单相性抑郁症)、情绪恶劣障碍、双相性精神障碍、非典型性抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感紊乱(A.Doris等，Depressiveillness，Lancet，1999，354，9187，1369)。按照世界卫生组织(WHO)，抑郁症的特征在于抑郁情绪、兴趣或乐趣丧失、内疚或自尊心低下情绪、睡眠和/或食欲失调、注意力差。在工业化国家人群中，重性抑郁症(也称为重症抑郁症)为最常见类型的抑郁症，存在约10-25％生命风险。其特征在于症状和残疾的结合，该结合严重干扰患者的工作和家庭生活、睡眠和饮食习惯，以及一般健康状况。情绪恶劣障碍(也称为精神抑郁症)的特征在于不致人伤残但可妨碍人的愉悦感觉从而影响社交的长期的较轻症状。双相性精神障碍又称为躁狂抑郁症，其特征为从极端高涨(例如躁狂)到极端低落(例如抑郁症)的周期性情绪变化。非典型性抑郁症为精神抑郁症和重性抑郁症的亚型，其特征在于情绪反应性和植物神经性症状如饱食和睡眠过度。当严重抑郁疾病伴有某种形式的精神病、幻觉症和幻想时，发生精神病性抑郁症。如果在分娩后一个月内发生重性抑郁发作，则诊断为产后抑郁症，10-15％妇女受到该疾病影响，该疾病的症状与临床抑郁症相似。季节性情感紊乱的特征为在冬季月份发作的抑郁性疾病。抑郁症状和焦虑症状经常交互重叠。焦虑症包括创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、恐旷症、社会恐怖症、强迫症。惊恐性障碍分类为焦虑症，因为焦虑为主要症状，恐慌发作为惊恐性障碍的间歇性发作的结果。严重恐怖症状的发展程度与频率和惊恐强度增加相关，导致严重和致残疾病(disablingdisorder)，该疾病影响患者的职业、社交和家庭生活。抑郁症可为原发性病症或可与其它严重内科疾病例如心脏病、中风、癌症、糖尿病和帕金森病并存。临床研究表明，同时患有抑郁症和另一种严重内科疾病的人比无并存抑郁症的人易出现更严重的抑郁症和该内科疾病的症状；适应他们的内科病症的更多困难，和更多医疗花费。有关研究提供了治疗抑郁症也可帮助改善治疗共发生疾病的结果证据。酒精、烟草和药物滥用也可与抑郁症并发。实际上，统计学研究显示，在涉及酒精、烟草和药物滥用的人中普遍同时并存心境障碍。抑郁症极普遍，每年影响全球约1.20亿人。按照WHO，抑郁症是残疾的主要原因，它是全球疾病负担的第四大最重要导致因素。抑郁患者的发病率和死亡率比正常受试者高。按照National Institute of Mental Health(NIMH)，近期研究突出显示患重性抑郁症的人可能发作心脏病如何为非抑郁对照的4倍。根据NIMH，在1990年，抑郁症的直接和间接社会支出总计约300亿USD，间接支出由下降的劳动者的工作效率和损害的个人、职业和家庭关系代表。2004年在欧洲进行的类似评估突出显示社会因此支出1180亿欧元，指出在欧洲抑郁症为最昂贵的脑病。
按照单胺假说，抑郁症因脑中这些神经递质失衡所致。一个药理学策略是针对消除该失衡，该策略由抑制单胺氧化酶组成(MAO；EC1.4.3.4)。单胺神经递质5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺广泛分布在脑中，它们涉及调节情绪、认知、睡眠、焦虑和社交行为。控制这些神经递质机制中的机能障碍通常与最主要的精神病有关，对于治疗抑郁症的靶向单胺神经递质的药物已经并正在进行广泛研究。MAO为依赖FAD的酶(黄素蛋白)，该酶主要位于神经元和神经胶质细胞的线粒体外膜以及末梢的其它细胞(即：肝细胞(epatocytes))，其中它催化神经递质、异生素和内源性氨氧化脱氨化。用MAO抑制剂抗抑郁方法基于通过抑制酶活性可阻滞内源性神经递质失活从而增加它们在突触中的浓度和作用持续时间的事实。存在两种MAO异构体：MAO-A，它优先脱去5-羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素中的氨，但也脱去存在于食物中的氨如酪胺；和MAO-B，它优先脱去多巴胺、苯乙胺和苄胺中的氨(B.H.Moussa，British J.Pharmacolgy，2006，147，S287-296)。第一代MAO抑制剂非选择性且不可逆阻滞两种MAO异构体，因此导致副作用例如高血压危象(又称为“瑞士奶酪病症”)，尤其因MAO-A抑制可导致该副作用，酪胺代谢阻滞触发级联，其中过量去甲肾上腺素可导致高血压危象。第二代MAO-A可逆抑制剂例如吗氯贝胺和溴法罗明在临床试验中显示，在治疗剂量下摄取酪胺后出现强抗抑郁活性但有可忽略的诱发高血压危象的趋势(Bonnet U.，CNS Drug review，2003，9，1，97-140)。这是因为可逆性允许竞争，因此摄取的酪胺可置换酶中的抑制剂。MAO-B选择性可逆抑制剂不引起高血压危象。最新研究提供了焦虑症还可能与5-羟色胺神经传递功能障碍和儿茶酚胺代谢紊乱有关的证据。MAO抑制剂治疗焦虑症的效力已被若干临床试验和病例报道证实(J.Clin.Psychiatry，2006，67，S12：20-26)。MAO-B抑制剂延长内源性和外源性衍生的多巴胺活性，使它们成为对早期帕金森病(PD)的单一疗法或对用左旋多巴治疗的患者的附加(add-on)疗法的选择。用于PD治疗的MAO-B方法的效力已被涉及美国批准的两个MAO-B抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰的临床试验和目前进行的III期临床试验中使用的沙芬酰胺所证实。当用于单一治疗或辅助治疗时，所有这些药物提供症状缓解，甚至作为调节疾病的药物显示出潜力。
咪唑啉受体广泛分布于中枢和外周，属于非肾上腺素能受体家族，由Bousquet于1984年首次鉴定。已鉴别咪唑啉的结合位点(IBS)的3个主要亚型：位于神经元膜上的I1-IBS，它优先结合可乐定，涉及中枢血压调节；主要位于线粒体的外膜的I2-IBS，它优先结合咪唑克生；和在胰腺中发现的I3-IBS。蛋白分离研究表明，MAO-A和MAO-B均为I2结合蛋白。进一步的药理学研究证明了在I2-IBS上的激动剂可如何抑制MAO活性从而提供MAO抑制剂控制MAO-A和MAO-B活性的另一种方法。在几种动物模型中显示了I2-IBS配体可如何调节中枢单胺水平，最近显示I2-IBS密度改变如何可在抑郁患者中突出显示。精胺是通过精氨酸脱羧形成的内源性胺，据认为该胺是CNS中的神经递质。近来，报道了有关精胺和其它选择性I2-IBS激动剂例如2-BFI(2-苯并呋喃基咪唑啉)和去甲哈尔满(β-咔啉)在几种动物模型中的抗抑郁性质，因此在体内确认了I2-咪唑啉受体为新的治疗抑郁症和相关病症的药理学靶标(MP Zeidan，Eur.J.Pharmacology，2007，565，1-3，125-31)。
麻醉药品和酒精戒断经常伴有非典型性抑郁症，该抑郁症引起酒瘾或毒瘾复发，因此包括用MAO抑制剂治疗在内的抗抑郁治疗通常可认为是治疗麻醉药品和酒精滥用的药理学方法。但在某些情况下，临床前或临床试验证明MAO抑制剂甚至优于其它抗抑郁药物，有几种原因导致该结果。
麻醉药品通过作用于中枢多巴胺能途径诱发耐受性和成瘾，因此只减少50％烟碱消耗即可触发戒断症状例如焦虑、抑郁症状、认知障碍、睡眠障碍。MAO抑制剂用作新的治疗吸烟依赖的药物疗法基于这些药物对多巴胺能途径的补偿作用和应避免缓解期发作(remissionepisodes)的抗抑郁作用(T.P.George等Clin.Pharmacol Ther.，2008，83，4，619-21)。
可卡因滥用是世界上许多地区的严重健康问题，迄今为止，尚无官方批准的消除可卡因依赖的药理学治疗方法。临床前研究提示，可卡因依赖可能由于可卡因抑制多巴胺转运蛋白所致，其导致多巴胺强化作用。MAO抑制剂，尤其通过增加单胺水平的MAO-B抑制剂司来吉兰的临床前试验证实，MAO-B抑制剂可帮助克服可卡因依赖，抵消因药物戒断导致的多巴胺水平下降(E.J.Houtsmeller，Psychopharmacology，Berl.，2004，172，1，31-40)。
临床前模型突出显示I2-IBS配体如何增强吗啡的镇痛作用和抑制对阿片样物质的耐受性和依赖性(A.Mirales等，Eur.J.Pharmacology，2005，22，518，2-3，234-242)。与其它I2-IBS激动剂一起的胍丁胺(Agmantine)和2-BFI显示增强阿片样物质诱发的镇痛作用和消弱耐受性和依赖性发展，而I2-IBS拮抗剂例如咪唑克生将这些作用完全反转。有意义的是，在给予MAO抑制剂的动物模型中也观察到同样的增强吗啡镇痛和阻滞耐受性和依赖性的作用(A Wasik等，J.Physiol.Pharmacol.，2007，58，2，235-52；K Grasing等，Behav Pharmacol.，2005，16，1，1-13)，MAO-A的可逆抑制剂吗氯贝胺在临床上得到确认(G.Vaiva，Prog.Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry，2002，26，3，609-11)。
发明内容
在我们的先前的专利申请WO2008/014822中，我们描述了用于治疗疼痛和炎性疾病的2-芳基-和2-杂芳基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹唑啉和喹啉衍生物。最近，我们意外地发现式(I)2-芳基-和2-杂芳基-6-(1H-咪唑-1-基)-喹唑啉和喹啉衍生物具有优异的MAO抑制性质，为有效I2-IBS激动剂。因此，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的药物治疗抑郁症的用途，所述抑郁症包括重性抑郁症、情绪恶劣障碍、II型双相性精神障碍、躁郁症、焦虑症，包括创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍。
根据背景中的合理报道，本发明还涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的药物治疗帕金森病的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，及其药用组合物用于药物治疗戒断症状和避免酒精、烟草和包括可卡因滥用在内的麻醉药品滥用的缓解期发作的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的用途，其中将式(I)化合物单独或联合吗啡或其它阿片样药物使用，用于增强阿片样物质药理作用和/或减少阿片样药物的剂量。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，及其药用组合物治疗因使用阿片样药物导致的耐受性和依赖性的用途。
式(I)化合物：
其中：
-X独立选自-CH基团或氮原子(-N)；
-W独立选自芳基、杂芳基或式II杂芳基：
式II杂芳基
-当W为芳基时，它将为未取代的或具有一个或多个取代基的取代的苯基，所述取代基独立选自卤素(-F、-Cl、-Br)、三氟甲基(-CF3)、烷基(-R2)、羟基(-OH)、烷氧基(-OR2)、三氟甲氧基(-OCF3)、氰基(-CN)、甲酰胺基(-CONHR3或-NHCOR3或-CONR2R3或-NR2COR3)、羰基(-CO-R3)、烷硫基或巯基(-SR3)、亚磺酰基(-SOR3)和磺酰基(-SO2R3)，R2和R3定义如下；
-当W为杂芳基时，它独立选自以下五-或六原子杂环：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基。所述杂环可被一或两个取代基取代，所述取代基独立选自：R1、烷氧基(-OR2)或羟基(-OH)，R1和R2定义如下；
-当W为式(II)杂芳基时，它为苯并稠合的5元或6元杂环，其中：
-Z和Y独立选自：氧原子(-O-)、硫原子(-S-)或基团：-CHR3-、-CR3＝、-NH-、-N＝；
-Q独立选自基团：-CHR3-、-CH＝、-CR3＝、-CHR3-CH2-；
条件是Y、Z、Q基团的组合形成：1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、苯并咪唑、苯并
唑、苯并噻唑、2H-3，4-二氢苯并吡喃、[1，4]-苯并二氧杂环己烯、2，3-二氢-[1，4]-苯并二氧杂环己烯(1，4-苯并二
烷)；
-R1独立选自氢(-H)、C1-C4烷基、羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[CH2NH(R2)]或二烷基氨基甲基[CH2N(R2)2]三氟甲基(-CF3)。C1-C4烷基为直链或支链饱和或不饱和C1-C4烃链。条件是在式(I)化合物中，取代咪唑环的不大于两个R1基团同时为C1-C4烷基或三氟甲基(-CF3)，且仅一个R1基团为羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[CH2NH(R2)]或二烷基氨基甲基[CH2N(R2)2]；
-R2为C1-C6烷基链。在本文中，C1-C6烷基链定义同以上C1-C4链，但任选被芳基取代，本文中的芳基定义同上；
-R3独立选自氢、定义同以上R1的C1-C4烷基。
定义同上的式(I)化合物具有互变异构体，本发明范围包括式(I)化合物的所有可能的互变异构体。
当W为芳基或式(I)杂芳基时，定义同上的式(I)化合物包括在我们先前专利申请WO2008/014822中式(I)化合物的范围内，但它们中的一些是新化合物，以前未在我们的专利申请WO2008/014822的实施例中描述。
在再一个实施方案中，本发明涉及这些新化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物、相应的药用组合物，和它们用于以上关于式(I)化合物详述的那些疾病的药物治疗用途。
这些新化合物为：
| 1 | [6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉 |
| 2 | [6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹唑啉 |
| 3 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉 |
| 4 | [6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉 |
| 5 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹唑啉 |
| 6 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)]喹唑啉 |
| 7 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹唑啉 |
| 8 | [6-(4-1H-咪唑-1-基)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)]喹唑啉 |
| 9 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹唑啉 |
| 10 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)]喹唑啉 |
| 11 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉 |
| 12 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹啉 |
| 13 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)]喹啉 |
| 14 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹啉 |
| 15 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-二甲基氨基苯基)]喹啉 |
| 16 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)]喹啉 |
| 17 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)]喹啉 |
| 18 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-二甲基氨基苯基)]喹啉 |
| 19 | [6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)]喹啉 |
| 20 | [6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉 |
| 21 | [6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹啉 |
| 22 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基)]喹啉 |
| 23 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉 |
| 24 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹啉 |
| 25 | [6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲硫基苯基)]喹啉 |
当W为定义同上杂芳基时，以上定义的式(I)化合物不包括在我们先前专利申请WO2008/014822中的式(I)化合物范围内。
在又一个实施方案中，本发明涉及这些新的其中W为以上定义的杂芳基的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物、相应的药用组合物，和它们用于关于式(I)化合物详述的那些疾病的药物治疗用途。
按照本发明，可使用游离碱、药学上可接受的盐，或溶剂合物或水合物形式的式(I)化合物。式(I)化合物的盐为无机酸和有机酸的药学上可接受的加成盐。式(I)化合物的无机盐的代表性非限制性实例为：盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸氢盐和磷酸盐。相应有机盐的代表性非限制性实例为：甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐和草酸盐。
式(I)化合物的制备方法在我们以前的专利申请WO2008/014822中有大量描述，但当使用WO2008/014822报道的式(I)化合物的制备方法时，尤其对于其中咪唑基被取代的那些式(I)化合物(R1不为氢)，收率极低且经常得到络合反应混合物。在另一个实施方案中，本发明提供新的、更实用和有价值的制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于较高平均收率和较简易的分离和纯化产物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的药用组合物，可用于药物治疗以上详述的那些疾病。在本发明范围内，术语药用组合物(药品)是指适合治疗以上疾病的任何口服或肠胃外剂量形式，含有效量的至少一种活性药物成分(药物物质)、式(I)化合物、其盐或其溶剂合物，和以下定义的用于口服或肠胃外给予的药学上可接受的载体、赋性剂或稀释剂。
式(I)化合物的代表性非限制性实例列于表1。
表1：
本发明化合物的制备
按WO2008/014822中所述，按流程1所示，使式(III)化合物与式(IV)咪唑衍生物反应，制备式(I)化合物，其中X、W和R1的含义与以上式(I)化合物的定义相同，Hal为卤素原子例如氟、氯、溴和碘，通常为氟或溴。
流程1：
可按WO2008/014822中所述通用反应条件，或更具体地说用CuI或Cu2O作催化剂；以二甲基乙二胺或4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(phenantroline)为配体；二甘醇二甲醚为溶剂；碳酸铯为碱，在约150℃下反应20-50小时，用游离碱或其碱金属盐(钠、锂或钾盐)形式的式(IV)咪唑衍生物与式(III)化合物反应。
当X为氮原子时，可按流程2所示，由已知式(V)二胺制备式(III)化合物。
流程2：
其中Y、Q和Z的含义与式(I)化合物的相同，R4为在以上作为式(I)化合物中芳基的取代基报道的任何取代基。按已知方法制备式(V)化合物，式(VI)和(VIa)化合物为已知化合物，或可按已知方法制备。可使用先前WO2008/014822中所述环化和氧化步骤的反应条件，但在多数情况下，用实施例1中报道的反应条件可得到较高收率。该改进的合成方法也由较简单的操作步骤组成，因此得到更实用的合成方法。
或者，可按流程3报道，通过使式(V)二胺与式(VII)或(VIIa)原酸酯环合，制备式(III)化合物，其中X为氮原子(-N)。
流程3：
其中R4、Y、Q和Z如上所述。式(VII)和(VIIa)原酸酯与式(V)二胺的环化反应在甲苯或另一种惰性有机溶剂中进行，用酸催化，通常用对甲苯磺酸。在回流温度下持续约50h。氧化步骤可用MnO2/二氯甲烷进行。
或者，可按流程4报道，通过使式(VIII)二胺与式(IX)或(IXa)Pinner盐环合，制备式(I)化合物，其中X为氮原子(-N)。
流程4：
可通过在醇溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇中将反应混合物在回流温度下加热约1小时，使式(VIII)二胺与式(IX)或式(IXa)Pinner盐进行缩合和环化反应，其中R4、Y、Q和Z如上所述。然后通过在乙酸中加热使形成的中间体脒环合为相应的二氢喹唑啉。用MnO2/惰性有机溶剂例如二氯甲烷，将该二氢喹唑啉中间体氧化为相应的式(I)化合物。
按已知方法，通常在-20℃至0℃之间的温度下，通过使无水盐酸在相应腈的醇溶液中鼓泡，制备式(IX)和(IXa)Pinner盐。将得到的Pinner盐在醚，通常为叔丁基·甲基醚中环合。
式(VIII)化合物按流程5，通过将式(X)腈还原得到，式(X)腈又通过将相应式(XI)硝基衍生物还原得到，其中R1与式(I)化合物的相同。式(XI)化合物通过用式(IV)咪唑基衍生物，在5-氟-2-氰基-硝基苯上进行亲核取代得到。
流程5：
用Raney-镍作催化剂，在约60巴氢气压下，在含约10％氨(气体)的甲醇或乙醇中，在30-60℃下，可将式(X)化合物催化还原，得到式(VII)化合物。可在-10度至0度下，用SnCl2的浓HCl溶液，将式(XI)氰基衍生物转化为式(X)化合物。可通过在有机溶剂，通常乙腈中，在50-90℃下，使5-氟-2-氰基-硝基苯与式(IV)咪唑基衍生物反应，得到式(XI)衍生物。当式(IV)化合物中的R1取代基位于4位，其它位置上的R1取代基为氢时，可得到式(XI)化合物的区域异构体。可通过柱层析和/或结晶将这些区域异构体(regioisomer)分离。
可按流程6所示，通过使式(XII)化合物与式(XIII)或(XIIIa)硼酸酯反应，制备式(I)化合物，其中X为-CH基团。
流程6：
其中R1、R4、W、Y、Z和Q定义同上。在先前我们的专利申请WO2008/014822中报道了采用类似于制备本文中定义的式(I)化合物的Suzuky偶合方法，但以2-氯-6-咪唑基-喹啉衍生物为起始原料。但是，用三氟甲磺酸酯基代替先前报道的氯原子可显著增加偶合收率，且与相应的2-氯衍生物相比，式(XII)化合物的制备收率较高。在惰性有机溶剂例如甲苯、二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下，用钯催化，使式(XII)化合物与式(XIII)或(XIIIa)硼酸酯反应。可用四(三苯基膦)合钯或钯盐和合适的配体作催化剂。式(XIII)或(XIIIa)化合物为市售化合物，或可按本领域熟知的方法制备。
或者，可按流程6a中所示Stille反应(Tetrahedron Letters，36，50，9085，1995)，通过使式(XII)化合物与芳基卤，通常芳基溴，式(XIIIb)和(XIIIc)衍生物反应，得到式(I)化合物。
流程6a
可在氯化锂或氟化钾的存在下，在溶剂例如二
烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯中，用四(三苯基膦)合钯，或三(二亚苄基丙酮)二钯或二氯二(三苯基膦)合钯作催化剂，用双(三甲基)锡或双(三丁基)锡进行反应。式(XIIIb)和(XIIIc)芳基溴有市售或可按已知路线制备。
按流程7概述，由式(XIV)2-喹啉酮得到式(XII)化合物，其中R1、R4、W、Y、Z和Q定义同上。由相应式(XV)2-甲氧基(metoxy)喹啉衍生物得到式(XIV)2-喹啉酮，式(XV)2-甲氧基喹啉衍生物又通过使式(XVI)6-溴衍生物与式(IV)咪唑衍生物反应制备。式(XVI)化合物2-甲氧基-6-溴喹啉为已知化合物(RN：99455-07-7)。
流程7：
可在0°/-10℃下，在吡啶中，用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯；或在二氯甲烷中，用有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺，由式(XIV)化合物制备式(XII)化合物。或者，可使用双(三氟甲基)酰替苯胺(bis-trifluoromethylanilide)的二甲基甲酰胺溶液，用氢化钠(NaH)作碱。在25℃-回流温度下，用盐酸或氢溴酸将式(XV)化合物转化为式(XIV)化合物。或者，可使用BBr3的二氯甲烷溶液。通过使式(XVI)6-溴-2-甲氧基喹啉与咪唑或式(IV)取代的咪唑反应，制备式(XV)化合物。可在合适的催化剂的存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、甲苯或二甲苯中，在50℃-回流温度下，用游离碱或相应碱金属盐形式的式(IV)化合物进行该反应。作为催化剂，可使用铜催化剂例如CuI、Cu/CuO混合物或Cu(OTf)2.苯络合物，任选在配体例如8-羟基喹啉、1，10-菲咯啉、二甲基乙二胺、二亚苄基丙酮的存在下。通常可使用碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸三乙铵。也可用钯作催化剂，通常可用Buchwald-Hartwig法，将咪唑加成至芳基溴，DMF为溶剂，用Binap[2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘]或Dppf[1，3-双(二苯基膦基丙烷]合钯可溶性催化剂，和可用作为碱的叔丁醇钾，在微波加热下，制备式(XV)化合物。
当式(IV)咪唑衍生物被取代时(例如R1：甲基、三氟甲基、羟甲基)，可按流程8所示，通过使式(XVII)化合物环合，制备式(XIV)化合物，收率高。式(XVII)化合物可由式(XVIII)苯胺制备，式(XVIII)苯胺又通过将式(XIX)化合物还原制备。式(XIX)化合物通过使市售4-氟硝基苯与式(IV)咪唑反应制备。
流程8：
可通过在-10℃至+25℃下搅拌烯醇醚的无机酸(盐酸或硫酸)溶液，使式(XVII)化合物环化为式(XIV)化合物。或者，可用路易斯酸作催化剂，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、二甲氧基乙烷或甲苯中进行环化。可通过在三乙胺的存在下，使式(XVIII)化合物与3-乙氧基丙烯酰氯的吡啶或二氯甲烷溶液反应，制备式(XVII)化合物。可用SnCl2的醇(乙醇或甲醇)溶液或用氢和Pd/C或PtO2作为催化剂催化，将式(XIX)化合物还原。按上述方法，由4-氟硝基苯和式(IV)咪唑基衍生物得到式(XIX)化合物。
或者，可按流程9概述，在甲醛或式R1CHO醛和氯化铵的存在下，通过使式(XX)化合物与乙二醛或式(XXI)二羰基衍生物反应，制备式(I)化合物，其中X为-CH基团或氮原子(-N)。
流程9：
其中X、W和R1具有与上述式(I)化合物讨论的相同含义。
通常在室温下，可通过用乙二醛的甲醇溶液处理式(XX)化合物，然后加入NH4Cl和甲醛，加热回流，最后加入磷酸，得到式(I)化合物，其中所有R1为氢原子。可用类似方法但用式(XXI)二羰基化合物(其中至少一个R1不为氢)代替乙二醛，制备其中咪唑被取代的式(I)化合物，也可使用式R1CHO醛(Synthesis，2003，2661-2666)。
用于制备式(I)化合物的非限制性代表实例报道如下。
实施例1：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉
在惰性气氛下，在室温(r.t.)下，将CuI(6.6g.，0.034mol.)和二甲基乙二胺(8.67mL，0.07mol)加入700mL二甘醇二甲醚。搅拌几分钟后，得到悬浮液，向该悬浮液中依次加入6-溴-2-苯基-喹唑啉(65.2g，0.228mol.)和咪唑(31.2g，0.456mol.，2当量)、Cs2CO3(74.7g.，0.023mol)。搅拌下，将得到的反应混合物在150℃下加热46小时。将反应混合物冷却至室温后，用饱和NH4Cl水溶液(3.5L)稀释。加入乙酸乙酯(AcOEt)，将有机相分离，将水相用AcOEt萃取，将收集的有机相用水洗涤，过滤，干燥，浓缩。将残渣溶于AcOEt/甲醇(MeOH)(95∶5)，通过硅胶过滤，浓缩，在MeOH/己烷中结晶，得到标题产物(48.7g，收率78％)。C17H12N4；MW：272.31；mp 153.8-158.7℃；1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)7.23(s，1H)，7.58-7.62(m，3H)，8.00(s，1H)，8.23(d，1H)，8.39-8.63(m，5H)，9.72(s，1H).IR(KBr)：1556，1506，1379.
6-溴-2-苯基喹唑啉
在0℃下，搅拌下，向二氯甲烷(DCM)(3.5L)中加入5-溴-2-氨基-苄胺(137g，0.5mol)和三乙胺(TEA)(250mL，1.75mol)。然后按保持在0-5℃温度的速度搅拌，加入苯甲酰氯(55mL，0.45mol)的DCM(500mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(1L)，将有机相分离，用水洗涤，干燥。将溶剂蒸发，将SOCl2(100mL)加入残渣(147.5g)的甲苯(1.5L)悬浮液中。将得到的悬浮液加热回流72小时。冷却后，形成沉淀，将其过滤，用甲苯洗涤，使悬浮于氨水，将悬浮液用AcOEt萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到二氢喹唑啉衍生物，为浅棕色固体(93.8g.，64％收率)。将二氢喹唑啉溶于DCM(2L)，搅拌下，加入MnO2(56.28g)。将得到的悬浮液在室温下搅拌18小时。使悬浮液通过硅藻土过滤，将滤饼用DCM洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，得到标题产物，为无定形固体，85.54g(60％总收率；95％氧化收率)。C14H9BrN2；MW：285.15；MS m/z：286(M+1).1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)ppm：7.58-7.61(m，3H)，8.02(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.49-8.56(m，3H)，9.70(s，1H).
6-溴-2-苯基喹唑啉(用原苯甲酸三甲酯(trimethylbenzoic
orthoester)环合)
向甲苯(200mL)中加入5-溴-2-氨基-苄胺(9.5g，47.2mmol)和原苯甲酸三甲酯(8.2g，47.2mmol)，然后加入对-甲苯磺酸(1.35g，7.1mmol)。将得到的悬浮液搅拌回流50小时。将反应混合物在室温下冷却，用AcOEt(150mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤。将有机层干燥，浓缩，得到中间体二氢喹唑啉，为浅棕色固体(8.5g；63％)。将该中间体在室温下溶于DCM(20mL)，然后加入MnO2(5.1g)。将得到的混合物在室温下搅拌48h，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到标题产物，为白色固体(8.1g，95％)。C14H9BrN2；MW：285.15；MSm/z：286(M+1).1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)ppm：7.58-7.61(m，3H)，8.02(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.49-8.56(m，3H)，9.70(s，1H).
5-溴-2-氨基-苄胺
在0℃下，在N2下，将硼烷的THF溶液(1M，400ml)加入5-溴-邻氨基苯甲腈(60g，0.304mol，按S.M.Mackenzie等J.Chem.Soc.C，1970，17，2298-2308中所述制备)的THF(450L)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌72小时。在0℃下冷却后，加入无水EtOH，然后使HCl鼓泡通入该溶液。将混合物浓缩，将残渣悬浮于异丙醚。将得到的固体干燥，得到标题产物的二盐酸盐(76.6g，91.4％收率)。C7H9BrN2.2HCl，MW273.9；1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：4.13(s，2H)；5,82(s，4H)，7.24(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.73(s，1H)，8.57(s，2H).因为游离碱用于环化步骤，所以将该盐酸盐悬浮于氨水，搅拌几分钟，然后得到游离碱沉淀。将固体过滤，干燥(定量收率)。
实施例2：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉
将6-溴-2-苯基-喹唑啉(1.43g，5.0mmol)和2-甲基咪唑(0.50g，6mmol)与PEG 400(d：1.126，1.0g，885μL)和4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(186mg，0.75mmol)混合，向该混合物中加入Cu2O(38.5mg，0.25mmol)和Cs2CO3(2.29g，7.0mmol)。在氩气氛下，将得到的反应混合物在110℃下加热24小时。在室温下冷却后，将混合物用DCM(50mL)稀释，通过硅藻土过滤，将滤饼用DCM洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发至干。残渣经层析(SiO2，EtOAc/MeOH 95.5)纯化。将纯标题化合物分离，为浅黄色固体，1.02g(收率：71％)，m.p.：198.3-200.3℃.C18H14N4，MW：286.34；MS：m/z 287(M+H)；1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.40(s，1H)，7.0(s，1H)，7.40(s，1H)，7.60(m，3H)，8.10-8.30(m，3H)，8.60(m，2H)，9.80(s，1H).
或者，可由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺制备6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基-喹唑啉：
实施例2(B)：6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基-喹唑啉(备选路线)
将4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺(2.0g，10mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(3.5g，20mmol；RN：5873-90-5，Aldrich)溶于甲醇(50mL)，将得到的混合物加热回流2小时，在此期间，氨基甲基-衍生物转化为相应苯甲脒。然后，将甲醇蒸发，将残渣溶于冰乙酸(50mL)，将反应混合物加热回流1.5小时。在室温下冷却后，将反应混合物用甲苯(50mL)稀释，蒸发。将残渣溶于AcOEt(400mL)，依次用氨水、水洗涤，然后干燥，浓缩。在室温下，将得到的油性残渣溶于DCM(400mL)，在2小时内，分三批加入MnO2(6.0g，70mmol)。将得到的悬浮液在室温下搅拌24h，然后通过硅藻土过滤，将滤饼用DCM冲洗。将合并的滤液和洗涤液浓缩，残渣经硅胶层析(DCM/MeOH/NH3，85：25.2)，将适当合并的流分蒸发，将残渣溶于乙醚，加热回流5分钟，然后，在25℃下冷却，使标题产物结晶，为微棕色粉末(2.0g；收率：74％)。C18H14N4，MW：286.34；MS：m/z 287(M+H)；1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.40(s，1H)，7.0(s，1H)，7.40(s，1H)，7.60(m，3H)，8.10-8.30(m，3H)，8.60(m，2H)，9.80(s，1H).
实施例3：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹唑啉
按类似方法，以4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺(2.0g，10mmol)和(4-甲氧基)苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐作为起始原料制备，收率69％，为微灰色粉末，mp.：198.3-200.3℃。C19H16N4O，MW：316.37.MS：m/z 317(M+1).1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.42(s，3H)，3.33(s，3H)，7.01(s，1H)，7.50(s，1H)，7.59-7.63(m，2H)，8.11-8.32(m，3H)，8.58-8.63(m，2H)，9.79(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1624，1588，1557，1496，1414，1300，1271，1165，843，761.
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺二盐酸盐
向溶于10％NH3/甲醇(70mL)的4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺(7.8g；39mmol)加入Raney-镍(2g)，在60℃下，在60巴氢气压下，将得到的混合物氢化12小时。将经氮气吹扫的反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发，将残渣溶于甲醇，过滤，使HCl在0℃下鼓泡，得到标题产物，为黄色-橙色固体(6.1g，60％)。C10H12N4.2HCl MW 263.23.MS：m/z 202(M+1).1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.20(s，3H)，3.64(s，2H)，5.35(s，2H)，6.68(d，1H)，6.82(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.05-7.07(m，2H).通过将该二盐酸盐悬浮于浓氨水，将悬浮液搅拌5分钟，然后将沉淀过滤，将沉淀用水洗涤，干燥，得到用于以上步骤的游离碱。
4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺
将SnCl2.2H2O(60.0g；0.26mol)溶于37％HCl(100mL)，将溶液冷却至-10℃，在30分钟期间，分两批向该溶液中加入4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基-硝基苯(12.0g，50mmol)。加入结束后，将反应混合物搅拌至室温，再搅拌45分钟后，将其倾入冰/水(250g)和3N KOH(500mL)。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤。将残渣悬浮于2MNH3/EtOH(250mL)，搅拌几分钟，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(8g，78％)。C11H10N4，MW：198,23.MS：m/z 199(M+1).1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.21(s，3H)，4.70(s，2H)，6.79(d，1H)，6.97(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.29(d，1H).
4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基硝基苯
将2-氰基-4-氟硝基苯(9.8g，59mmol)和2-甲基咪唑(14.5g，177mmol)溶于无水乙腈(300mL)，然后将反应混合物在90℃下加热5小时。
将溶液在室温下冷却，将溶剂蒸发，将残余物在AcOEt/0.5N HCl(5/1)之间分配，将分离的有机相用水、盐水洗涤，然后蒸发。使橙色残渣在丙酮/己烷结晶，得到12.8g(95％)标题化合物。当使用非无水乙腈时，得到一些酰胺副产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.47(s，3H)，7.70(d，1H)，7.12(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.46(d，1H).
实施例4：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉
将4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺(2.0g，10mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(1.73g，10mmol；RN：5873-90-5，Aldrich)溶于甲醇(15mL)，将得到的混合物加热回流2小时，在此期间，氨基甲基-衍生物转化为相应苯甲脒。然后，将甲醇蒸发，将残渣溶于冰乙酸(15mL)，将反应混合物加热回流2小时。在室温下冷却后，将反应混合物用甲苯(50mL)稀释，蒸发。将残渣溶于AcOEt(200mL)，依次用氨水、水洗涤，干燥，浓缩。在室温下，将油性残渣溶于DCM(200mL)，在2小时内，分三批加入MnO2(6.0g，70mmol)。将得到的悬浮液在室温下搅拌22h，然后通过硅藻土过滤，将滤饼用DCM冲洗。将合并的滤液和洗涤液浓缩，将残渣溶于乙醚，加热回流5分钟，然后在25℃下冷却，使标题产物结晶为灰白色粉末(2.3g；收率：85％)，在201.9-202.8℃下熔融。C18H14N4，MW：286.34.MS：m/z 287(M+H)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.21(s，3H)，7.57-7.60(m，3H)，7.65(s，1H)，8.17(d，1H)，8.33-8.38(m，3H)，8.54-8.58(m，2H)，9.68(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1626，1585，1555，1503，1442，1390，1253，1060，838，711.
实施例5：[6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉
以4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺(2.0g，10mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(1.73g，10mmol)为起始原料，按类似方法制备，74％收率。
浅棕色粉末，mp.：138.5-139.1℃.C18H14N4，MW：286.34.MS：m/z287(M+H)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.27(s，3H)，6.91(s，1H)，7.58-7.60(m，3H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.25(m，1H)，8.29(s，1H)，8.58(m，2H)，9.78(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1588，1554，1490，1437，1382，1232，1167，919，812，763，709.
实施例6：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和4-甲氧基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(RN：39739-49-6)制备，76％收率。无色结晶，mp.：201.0-202.0℃.C19H16N4O，MW：316.37；MS：m/z 317(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.21(s，3H)，3.85(s，3H)，7.10(d，2H)，7.62(s，1H)，8.11(d，1H)，8.28-8.33(m，3H)，8.49(d，2H)，9.61(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1627，1580，1515，1388，1377，1252，1167，1017，836.
实施例7：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和2-甲氧基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，65％收率。无色结晶，mp.：160.6-162.0℃.C19H16N4O，MW：316.37；MS：m/z 317(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.21(s，3H)，3.79(s，3H)，6.98(d，1H)，7.08(t，1H)，7.11(d，1H)，7.50(t，1H)，7.63-7.67(m，2H)，8.14(d，1H)，8.27(d，1H)，8.33-8.40(m，1H)，9.64(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1560，1507，1398，1243，1060，1023，847，761.
实施例8：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和3-甲氧基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，68％收率。浅黄色粉末，mp.：294-296℃.C19H16N4O，MW：316.37；MS：m/z 317(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.22(s，3H)，4.09(s，3H)，7.16(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.64(s，1H)，8.11(s，1H)，8.18(t，2H)，8.35-8.40(m，3H)，9.69(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1627，1556，1487，1451，1384，1269，1211，1036，836，774，719.
实施例9：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯
-5-基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和1，3-亚甲二氧基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，54％收率。无色结晶，mp.：215.3-218.7℃.C19H14N4O2，MW：330.35；MS：m/z 331(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.36(s，3H)，6.15(s，2H)，6.98(d，1H)，7.14(s，1H)，7.84(s，1H)，7.94(m，2H)，8.13(s，1H)，8.15(d，1H)，8.27(d，1H)，9.45(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1557，1503，1444，1380，1248，1036，826.
实施例10：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和4-氟苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，58％收率。C18H13N4F，MW：304.33；MS：m/z 305(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.38(s，3H)；7.18-7.38(m，4H)，7.82-7.95(m，3H)，8.6-8.7(m，2H)，9.50(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1627，1602，1556，1579，1512，1504，1446，1390，1374，1217，1159，1065，836，825，735，714.
实施例11：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和4-甲磺酰基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，38％收率，mp.：276.4-281.7℃.C19H16N4O2S，MW：364.43；MS：m/z 365(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.39(s，3H)；3.10(s，3H)，7.20(s，1H)，7.90-8.10(m，4H)，8.20(dd，4H)，8.85(d，2H)，9.60(s，1H).1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm：2.38(s，3H)；3.15(s，3H)，7.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.97(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.26(d，1H)，8.87(d，1H)，9.57(s，1H).
实施例12：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(3-呋喃基)]喹唑啉
按类似方法，由4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺和3-呋喃甲亚氨酸甲酯盐酸盐制备，33％收率，mp.：160.5-163.2℃.C16H12N4O，MW：276.30；MS：m/z 277(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.35(s，3H)；7.15(d，2H)，7.51(s，1H)，7.80(s，1H)7.90-7.95(m，2H)，8.10(d，1H)，8.40(s，1H)，9.40(s，1H).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.21(s，3H)；7.17(s，1H)，7.63(s，1H)，7.87(m，1H)8.08(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.56(s，1H)，9.57(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1629，1588，1576，1558，1501，1379，1148，1059，1007，862，815，723.
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺
向溶于10％NH3/甲醇的4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺(15.5g；78.2mmol)中加入Raney-镍(5g)，在60巴氢气压下，将得到的混合物在60℃下氢化24小时。将经氮气吹扫的反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤，将合并的滤液和洗涤液蒸发。残渣经硅胶柱层析(DCM/MeOH/2M NH3，85∶10∶5)纯化，将合并的合适的流分蒸发，得到纯标题产物，为黄-橙色固体(12.9g，82％)。C11H14N4，MW：202.26；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)ppm：2.13(s，3H)，5.24(s，2H)，6.67(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.17(t，1H)，7.23(d，1H)，7.81(d，1H).
4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氨基甲基苯胺
以4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺为起始原料，按上述方法制备，66％收率。C11H14N4，MW：202.26；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)ppm：2.07(s，3H)，5.38(s，2H)，6.89(d，1H)，6.73(t，1H)，6.94(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.53(d，1H).
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺
将SnCl2.2H2O(119.0g；0.526mol)溶于37％HCl(240mL)，将溶液冷却至-10℃，在20分钟期间，向该溶液中分五批加入4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基-硝基苯(24.0g，105.0mmol)。加入结束后，将反应混合物搅拌至室温，再搅拌45分钟后，将其倾入冰/水(500g)和3N KOH(1.0L)。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤，将残渣悬浮于2MNH3/EtOH(250mL)，搅拌几分钟后，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(15.9g，76％)。C11H10N4，MW：198.23；1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.2(s，3H)，6.79(d，1H)，6.81(d，1H)，6.84(t，1H)，7.75(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.57(d，1H).
4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基苯胺
以4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基硝基苯为起始原料，按上述方法制备，64％收率。C11H10N4，MW：198.23；1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.09(s，3H)，6.81-6.84(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.44(d，1H).
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基硝基苯
将2-氰基-4-氟硝基苯(29.5g，177.6mmol)和4-甲基咪唑(29.1g，354.4mmol)溶于乙腈(300mL)，然后将反应混合物在90℃下加热3小时。
将溶液在室温下冷却，将溶剂蒸发，将残渣(由4/5甲基异构体的约85∶15区域异构体混合物组成)在AcOEt/H2O(5/2)之间分配，将分离的有机层用水、盐水洗涤，然后蒸发。使橙色残渣从丙酮/庚烷中结晶。由此得到第一批标题产物25.0g(62％)，将母液浓缩，残渣经硅胶(丙酮/庚烷1∶3-1∶1，-3∶1)层析纯化，又得到7.0g(17.2％)纯标题化合物。
TLC：(SiO2，245nm)丙酮/庚烷(3∶1)Rf：0.50；C11H10N4O2，MW：230.23；1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.3(s，3H)，7.10(t，1H)，7.63(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.91(d，1H)，8.44(d，1H).
4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-氰基硝基苯
由上述柱层析得到，为黄-橙色固体(7.2g；17.8％)。
TLC：(SiO2，245nm)丙酮/庚烷(3∶1)Rf：0.30；C11H10N4O2，MW：230.23；1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.3(s，3H)，7.0(t，1H)，7.63(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.49(d，1H).
亚氨酸酯盐酸盐的通用制备方法
可按文献中熟知的方法，例如：J.Org.Chem.69(20)，6572-6589；2004，J.Med.Chem.，38(8)，1287-94；1995中所述方法制备作为试剂用于本发明的亚氨酸酯盐酸盐，在本文中，通过实施例报道以下两种代表性方法。
4-甲氧基苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐
将4-甲氧基苄腈(12.5g，91.1mmol)溶于甲醇(140mL)，使HCl气体鼓泡通入该冷溶液(-5℃)约3小时。然后在室温下，将反应混合物在密闭烧瓶中搅拌24小时。然后鼓泡通入氮气将过量HCl除去，将得到的溶液浓缩，将残渣溶于TBME(100mL)，搅拌30分钟，然后过滤，干燥，得到标题产物，为无色粉末19.0g(定量)。C9H11NO2.HCl，MW：201.691H-NMR(300MHz，D2O)ppm：4.20(s，3H)，6.9(m，1H)；7.65(m，1H)；8.40(m，1H).
3-呋喃甲亚氨酸甲酯盐酸盐
将3-糠腈(furonitrile)(1.0g；10.8mmol)溶于无水MeOH(12mL)，将溶液冷却至-5℃，使HCl气体鼓泡通入30分钟，然后将反应容器密闭，让温度升至室温，将反应混合物搅拌过夜。鼓泡通入氮气将过量HCl除去，然后将溶剂蒸发，使残渣悬浮于TBME(30mL)，过滤，干燥，得到1.09g标题产物(63％)。C6H7NO2.HCl，MW：161.59；1H-NMR(300MHz，D2O)ppm：3.80(s，3H)，4.20(s，3H)，7.0(d，2H)；7.90(d，2H).
实施例13：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)]
喹唑啉
将6-氨基-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-喹唑啉(2.5g，9.4mmol)(WO2008/014822)和40％乙二醛水溶液(1.1ml，9.4mmol)的甲醇(20ml)悬浮液在室温下搅拌18h。加入NH4Cl(1.0g，0.019mol)、37％甲醛水溶液(1.4ml，19mmol)和甲醇(200ml)，将混合物回流1h。加入85％H3PO4(1.4ml)，将混合物再加热回流4h。将溶剂除去，将残渣倾入水中，用NaOH水溶液碱化。将沉淀过滤，用水洗涤，使溶于DCM。将产物用稀HCl水溶液萃取。向收集的水层加入Na2CO3，将得到的混合物用氯仿萃取，用水洗涤，干燥，浓缩，将得到的固体悬浮于异丙醚。将固体过滤，干燥，得到标题产物(2.0g，29％收率)。C18H12N4O2，MW：316.32.mp 217-218℃.1H NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：6.16(s，2H)；7.12(d，1H)，7.21(s，1H)，8.00(d，2H)，8.14-8.22(m，2H)，8.36-8.50(m，3H)，9.65(s，1H).FT-IR(KBr)1504，1446，1251.
实施例14：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(苯并呋喃-5-基)-]喹唑啉二盐酸
盐三水合物
以6-氨基-2-(苯并呋喃-5-基)-喹唑啉(WO2008/014822)为起始原料，按类似方法制备，20％收率。C19H12N4O.2HCl.3H2O；MW：439.30；mp 284.7-285.1℃；1H NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.15(s，1H)；7.78(d，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，1H)，8.29(d，1H)，8.47(m，2H)，8.58(d，1H)，8.71(d，1H)，8.90(s，1H)，9.78(s，1H)，10.00(s，1H).FT-IR(KBr)：3399，3097，1614.
实施例15：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯
-6-基)]喹唑啉
以6-氨基-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-喹唑啉(WO2008/014822)为起始原料，按类似方法制备，25％收率。C19H14N4O2，MW：330.35；mp 131.5-131.9℃；1H NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：4.34(s，4H)，7.04(d，1H)，7.21(s，1H)，7.97(d，1H)，8.03-8.13(m，2H)，8.18(s，1H)，8.32-8.43(m，2H)，8.49(s，1H)，9.64(s，1H).FT-IR(KBr)1555，1507，1286.
实施例16：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)]
喹啉二盐酸盐
在氩气氛下，在室温下，搅拌下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉(3.0g；8.6mmol)、K2CO3(1.73g；10.4mmol)、3，4-亚甲二氧基苯基硼酸和四(三苯基膦)合钯(0.8g；0.8mmol)在无水甲苯(100mL)中混合。将得到的反应混合物加热回流15小时，然后将其在室温下冷却，倾入水(250mL)中。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，干燥，使溶于DCM/MeOH(9∶1，10mL)，使HCl气体鼓泡通入溶液至沉淀形成，将沉淀过滤，干燥。得到标题产物，为二盐酸盐(2.57g；88％收率)，在：314.0-315℃熔融。C19H13N3O2.2HCl，MW：351.79.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：6.05(s，2H)，7.07(d，1H)，7.70-7.72(m，3H)，8.01-8.29(m，5H)，8.51(d，1H)，9.46(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1602，1495，1443，1265，1254，1110，1029，812.
实施例17：[6-(1H-咪唑-1-基)]-2-(苯基)]喹啉
用苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，为无色固体(2.7g；收率：89％)。在DCM/甲醇中结晶，为二盐酸盐，通过将该二盐酸盐悬浮于浓氨水溶液得到游离碱，将沉淀过滤，用水洗涤，干燥。无色固体(2.3g)，在：130.6-131.4℃熔融。C18H13N3，MW 271.32.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.20(m，1H)，7.75-7.63(m，3H)，7.94(m，1H)，8.11-8.32(m，5H)，8.46-8.50(m，2H).FT-IR(ATR)cm-1：1625，1598，1500，1325，1244，1054，826，758，655.
实施例18：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉二盐酸盐
用4-甲氧基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，57％收率，通过DCM/甲醇结晶，无色固体，mp.：266.0-267.0℃.C19H15N3O.2HCl；MW：374.27.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：3.84(s，3H)，7.14(d，2H)，7.87(s，1H)，8.11-8.27(m，6H)，8.41(s，1H)，8.58(d，1H)，9.70(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1597，1510，1272，1184，1014，825，804.
实施例19：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹啉二盐酸盐
用2-甲氧基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，48％收率，通过DCM/MeOH结晶，无色固体，mp.：251.5-252.0℃。C19H15N3O.2HCl，MW：374.27.1H-NMR(200MHz，D2O)ppm：3.87(s，3H)，7.10-7.18(m，2H)，7.40-7.68(m，4H)，7.70-7.90(m，5H)，8.94(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1607，1577，1497，1317，1252，1016，828，764，745.
实施例20：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(3-呋喃基)]喹啉二盐酸盐
用3-呋喃基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，81.5％收率。在DCM/MeO中结晶，为无色固体，mp.：293.1-295.6℃。C16H11N3O.2HCl，MW：334.20.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.30(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，8.1(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.32(d，2H)，8.45(d，1H)，8.58(d，1H)，8.68(s，1H)，9.76(s，1H).
FT-IR(ATR)cm-1：1651，1624，1547，1328，1159，822.
实施例21：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹啉二盐酸盐
用4-氟苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，64.5％收率。通过DCM/MeOH结晶，无色固体，mp.：280.7-282.0℃.C18H12FN3.2HCl，MW：362.31.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.42(t，2H)，8.03(s，1H)，8.22-8.61(m，8H)，9.94(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1644，1599，1509，1327，1248，1161，833.
实施例22：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-二甲基氨基苯基)]喹啉三盐酸
盐
用4-二甲基氨基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，为无色固体(收率：84.5％)。通过DCM/MeOH结晶，浅红色固体，mp.：284-286℃。C20H18N4.3HCl，MW：423.77.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：3.0(s，6H)，6.98(d，2H)，7.83(s，1H)，8.14(d，2H)，8.23-8.39(m，4H)，8.74(d，2H)，9.65(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1640，1591，1546，1387，1339，1202，1133，812.
实施例23：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)]喹啉二盐酸
盐
用4-三氟甲氧基-苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，为无色固体(1.62g；收率：78％)。通过DCM/甲醇结晶，无色固体，mp.；260-262℃。C19H12F3N3O.2HCl，MW；428.24.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.59(d，2H)，8.03(s，1H)，8.23-8.63(m，7H)，9.92(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1619，1326，1251，1184，1149，849，830.
实施例24：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)]喹啉
二盐酸盐
用(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，78％收率。通过DCM/MeOH结晶，微灰色粉末，在269.7-274.5℃熔融。
C20H14F3N3O.2HCl，MW：442.27.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.83(s，3H)，7.40(d，1H)，7.77(s，1H)，8.80-8.57(m，8H)，9.60(s，1H).FT-IR，(ATR)cm-1：1638，1616，1270，1224，1149，900，885.
实施例25：[6-(1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)]喹啉二盐酸盐
在氩气气氛下，将6-(1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉(1.06g；2.88mmol)溶于无水二
烷(35mL)，然后加入LiCl(1.0g，2.88mmol)和六甲基二锡(1g，2.88mmol)和四(三苯基膦)合钯(25mg，0.02mmol)。在室温下，搅拌下，向悬浮液中加入溶于无水二
烷(3mL)的4-溴-甲磺酰基苯(0.7g，3.0mmol)。然后将得到的混合物回流48小时，然后在室温下冷却，倾入水(100mL)中。将得到的悬浮液用NaHCO3饱和，将沉淀用AcOEt萃取。将有机层用水洗涤，然后干燥，浓缩，得到棕色固体。将产物溶于DCM/MeOH(9∶1)，通过鼓泡通入HCl气体使该盐酸盐沉淀。在水中结晶后，得到标题产物(600mg，收率：48％)，为浅黄色固体，在：267.4-268.1℃熔融。C19H15N3O2S.2HCl，MW：422.33.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：3.32(s，3H)7.83(s，1H)，8.14(d，2H)，8.23-8.66(m，7H)，9.58(s，1H).FT-IR(ATR)，cm-1：1600，1508，1298，1140，1090，963，820，774.
6-(1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉
在氩气氛下，在-3℃下，搅拌下，将氢化钠(60％的矿物油悬浮液，8.7g；219.6mmol)分批加入6-(1H-咪唑-1-基)-2-喹啉酮盐酸盐(22g；87.8mmol)的无水DMF(250mL)溶液。加入结束后，将反应混合物冷却至-15℃，在保持反应温度低于-10℃的速度下，滴加溶于无水DMF(100mL)的双(三氟甲基磺酰基)苯胺(37.25g，104.25mmol；RN：37595-74-7，Aldrich)。加入结束时，让反应温度升至室温，再将反应混合物搅拌2小时。然后将反应物在水(2.2L)中淬灭，将沉淀过滤，依次用水、己烷洗涤。将产物溶于DCM/甲醇(9∶1；800mL)，用Na2SO4干燥。将溶液浓缩，得到标题化合物结晶，为白色固体，将其过滤，干燥(23.6g；77.8％)。C13H8F3N3O3S，MW：343.3；MS(ESD m/z：344(M+1).
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：7.21(s，1H)，7.76(d，1H)，7.96(s，1H)，8.17(d，1H)，8.32(dd，1H)，8.49(s，2H)，8.76(d，1H).
6-(1H-咪唑-1-基)-2-羟基-喹啉盐酸盐
将2-甲氧基-6-(1H-咪唑-1-基)-2-喹啉(26.4g；115.75mmol)悬浮于3N HCl水溶液(170mL)，将得到的反应混合物回流15小时。然后将溶液冷却至0℃，将标题产物的盐酸盐沉淀过滤，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到22.0g(75.8％)产物，为无色结晶，m.p.：348.7-352.5℃。C12H9N3O.HCl，MW：247.73.1H-MR(200MHz，D2O)ppm：6.40(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.48(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.74(d，1H)，9.60(s，1H).
6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-喹啉
在氩气氛下，在室温下，搅拌下，将6-溴-2-甲氧基-喹啉(19g；79.8mmol；RN：99455-05-7)溶于无水DMF(100mL)中，加入咪唑(5.7g；84mmol)、K2CO3(11.6g，84mmol)和CuI(1.1g，4.2mmol)。将得到的混合物在150℃下加热48小时。将反应混合物在室温下冷却，倾入2％(w/w)EDTA水溶液(600mL)，将得到的沉淀过滤，用水洗涤，干燥，然后使悬浮于己烷/AcOEt。将得到的悬浮液搅拌10分钟，过滤，将收集的标题产物干燥，得到14g(收率78％)白色结晶。C13H11N3O，MW：225.25.MS(ESI)m/z：226(M+1).1H-NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.6(s，3H)，6.97(s，1H)，7.51(s，1H)，7.82(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.27(s，1H)，8.84(d，1H).
6-溴-2-甲氧基-喹啉
将2-氯-6-溴-喹啉(142.5g，0.6mol；European Journal of MedicinalChemistry，35(10)，931-940；2000；无色结晶m.p.：99.8-101.4℃)溶于甲醇(700mL)，然后加入甲醇钠(43.9g；0.8mmol)，将得到的反应混合物回流16小时。将反应混合物在室温下冷却，倾入冰水(1.8L)，得到标题产物沉淀，为膏状固体(133g，95％)，在157.9-161.1℃熔融。C10H8BrNO2，MW：238.09.MS(ESI)m/z：239(M+1).1H-NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4.06(s，3H)，6.91(d，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.88(d，2H).
实施例26：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉二盐
酸盐
在氩气氛下，在室温下，搅拌下，将6-(1H-2-甲基咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉(3.77g；10.6mmol)溶于甲苯(100mL)，然后加入K2CO3(4.40g，31.8mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.733g，0.6mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(1.74g；11.5mmol)。将得到的反应混合物加热回流2h，然后在室温下冷却，倾入水中。将有机层分离，将水相用DCM萃取，将合并的有机层干燥，过滤，浓缩。将得到的固体悬浮于异丙醚，搅拌5分钟，然后过滤，干燥。然后将固体溶于DCM/甲醇(9∶1，30mL)，鼓泡通入HCl气体至盐酸盐沉淀完全。使该盐酸盐在异丙醇/水中重结晶，得到标题产物，为无色固体(720mg；收率：22％)。C20H17N3O.2HCl，MW：388.38.m.p.：230℃(分解).MS(ESI)m/z：316(M+1).1H-MR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.65(s，3H)，3.80(s，3H)，7.15(d，2H)，7.90-8.10(m，2H)，8.02-8.05(m，2H)，8.20-8.40(m，4H)，8.60(d，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1598，1510，1269，1170，1013，835.
实施例27：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)]喹啉二盐
酸盐
用2-甲氧基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，35％收率。通过DCM/甲醇结晶。C20H17N3O.2HCl，MW：388.38.m.p.：235℃(分解).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.65(s，3H)，3.88(s，3H)，7.17(t，1H)，7.26(d，1H)，7.54(d，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.02-8.05(m，2H)，8.15(d，1H)，8.37(d，1H)，8.41(s，1H)，8.61(d，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1641，1599，1491，1429，1256，1171，1013，914，761
实施例28：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(3-呋喃基)]喹啉二盐酸盐
用3-呋喃基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，69％收率。通过甲苯结晶，mp：240.1-243.2℃。C17H13N3O.2HCl，MW：348.31.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.64(s，3H)，7.17(t，1H)，7.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.90(m，1H)，8.0(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.12(d，1H)，8.28-8.32(m，2H)，8.57(d，1H)，8.73(s，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1647，1620，1595，1499，1368，1280，1170，1152，917，860，766.
实施例29：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(苯基)]喹啉二盐酸盐
用苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，79.5％收率。通过DCM/甲醇结晶，无色固体，mp.：296-297℃。C19H15N3.2HCl，MW：358.351H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.64(s，3H)，7.60(m，3H)，7.86(d，1H)，8.01(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.33-8.38(m，5H)，8.63(d，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1642，1615，1591，1522，1504，1433，1323，1273，1168，921，774，756.
6-(1H-2-甲基咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉
在氩气流下，在-10℃下，将6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-喹啉酮(5.14g；17.3mmol)溶于DMF(40mL)，然后分批加入NaH(1.70g，60％的矿物油分散体，43mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-15℃，滴加溶于无水DMF(25mL)的双(三氟甲磺酰基)苯胺(7.22g，20.2mmol)。将得到的混合物在-15℃下搅拌30分钟，然后让温度升至室温，在该温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入水(150mL)中，将得到的沉淀过滤，通过与甲苯共蒸发干燥。然后将产物在己烷中搅拌几分钟，过滤，干燥，得到标题产物(5.3g；收率：88％)。C14H10F3N3O3S，MW：357.3；MS(ESI)m/z：358(M+1).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.4(s，3H)，7.0(s，1H)，7.52(s，1H)，7.79(d，1H)，8.0(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.31(s，1H)，8.82(d，1H).FT-IR(ATR)cm-1：1666，1511，1414，1207，1130，912，862.
6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-喹啉盐酸盐
在-5/-10℃下，将3-乙氧基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(30g；110mmol)加入浓硫酸(sulforic acid)(120mL)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰/水(400g)中淬灭，通过加入K2CO3将pH调至pH＝8，将沉淀过滤，然后使悬浮于AcOEt/MeOH(9∶1；400mL)。将得到的悬浮液搅拌5分钟，将无机盐滤出，用AcOEt洗涤，将合并的滤液和洗涤液干燥，浓缩。残渣经硅胶柱层析(AcOEt/MeOH 9∶1)纯化，得到15.3g(62％)无定形灰色固体。将该固体在60℃下溶于3N HCl(150mL)，冷却后，得到盐酸盐结晶，为浅黄色固体，将其过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得到纯标题产物13.8g，(48％)。C13H11N3O.HCl，MW：261.75；1H-NMR(200MHz，D2O)ppm：2.44(s，3H)，6.40(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.48(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.74(d，1H).
3-乙氧基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺
在0°/-10℃下，将4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(40.7g，232mmol；RN：74852-81-6，Maybridge，J.Med.Chem.，48(6)，1729-1744；2005)溶于无水吡啶(290mL)，然后滴加3-乙氧基丙烯酰氯(36.1g，268mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL水淬灭，将吡啶真空(i.v.)蒸馏，残渣溶入水，通过加入K2CO3将pH调至pH＝10，将得到的悬浮液用AcOEt萃取，浓缩。将得到的固体在己烷中搅拌，过滤，得到标题产物(58g；92％)。C15H17N3O2，MW：271.32.
实施例30：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(苯基)]喹啉二盐酸盐
在氩气气氛下，将6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉(1.0g；2.9mmol)溶于甲苯(60mL)，然后加入K2CO3(1.9g，9.35mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.40g，0.35mmol)和苯基硼酸(0.42，3.9mmol)。将得到的混合物回流2小时，然后在室温下冷却，用水(100mL)淬灭。将有机相分离，将水层用甲苯萃取，将合并的有机相浓缩。将残渣溶于无水甲苯，再浓缩至小体积，然后通过鼓泡通入HCl气体使盐酸盐沉淀，得到标题产物，为浅棕色粉末(380mg，36％)，在：285-289℃下熔融。C19H15N3.2HCl，MW：358.35.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)ppm：2.30(s，3H)，7.60(m，3H)，7.86(d，2H)，8.01(d，1H)，8.03(s，1H)，8.33-8.38(m，5H)，9.62(s，1H).
实施例31：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)]喹啉二盐
酸盐
用4-甲氧基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，75％收率。通过DCM/甲醇结晶，浅黄色粉末，m.p.：276-278℃分解。C20H17N3O.2HCl，MW：388.38.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.31(s，3H)，3.81(s，3H)，7.00(d，2H)，7.47(s，1H)，7.77(d，2H)，7.93(t，2H)，8.02(s，1H)，8.07(d，1H)，8.55(d，1H)，8.97(s，1H).FT-IR(ATR)，cm-1：1640，1596，1511，1368，1298，1261，1184，1015，827.
实施例32：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)]喹啉二盐酸盐
用4-氟苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，83％收率。通过DCM/甲醇结晶，得到膏状粉末，m.p.：264-268℃。C19H14FN3.2HCl，MW：376.34.MS(ESI)m/z：304(M+1).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：δ2.27(s，3H)，7.16(t，2H)，7.40(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.84(t，2H)，7.86(s，1H)，7.96(d，1H)，8.46(d，1H)，8.90(s，1H).FT-IR(ATR)，cm-1：1615，1597，1537，1510，1458，1369，1329，1249，1170，1079，920，840，826.
实施例33：[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(4-甲硫基苯基)]喹啉二盐
酸盐
用4-甲硫基苯基硼酸，通过Suzuky偶合反应，按类似方法制备，71％收率。通过DCM/甲醇结晶，得到浅橙色粉末，m.p.：294-296℃。C20H17N3S.2HCl，MW：404.34.MS(ESI)m/z：332(M+1).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)ppm：2.38(s，3H)，2.53(s，3H)，7.43(d，2H)，8.07-8.11(m，2H)，8.22-8.28(m，4H)，8.38(s，1H)，8.53(d，1H)，9.63(s，1H).FT-IR(ATR)，cm-1：1588，1545，1418，1361，1192，1095，1063，976，938，804，797.
6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)喹啉
在氩气下，在-7℃下，将6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-喹啉酮(8.53g；28.7mmol)溶于DMF(80mL)，然后分批加入NaH(3.4g，60％矿物油分散体，85.4mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-15℃，滴加溶于无水DMF(35mL)的双(三氟甲磺酰基)苯胺(13.3g，40.1mmol)。将得到的混合物在-5℃下搅拌20分钟，然后让温度升至室温，在该温度下搅拌1小时。然后将反应混合物倾入水(300mL)中，将得到的沉淀过滤，通过与DCM共蒸发干燥。然后将产物在己烷中搅拌几分钟，过滤，干燥，得到标题产物，为棕色结晶(8.0g；收率：79％)，m.p.：150.4-152.1℃。C14H10F3N3O3S，MW：357.3；MS(ESI)m/z：358(M+1).
6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基-喹啉盐酸盐
在-5/-10℃下，将3-乙氧基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺(18.0g；6.8mmol)加入浓硫酸(100mL)，将得到的混合物在室温下搅拌25h。将反应混合物在冰/水(400g)中淬灭，再搅拌30分钟，然后通过加入K2CO3将pH调至pH＝8。将沉淀用AcOEt/MeOH(9∶1；4x150mL)萃取，将合并的有机萃取液干燥，浓缩。在+5℃下，搅拌下，将残渣溶于异丙醇(70mL)，加入HCl水溶液(6N，15mL)，将得到的沉淀过滤，依次用异丙醇、异丙醚洗涤，干燥，得到8.53g(44％)标题化合物，为棕色固体，m.p.：274-277℃。
3-乙氧基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺
将4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(15g，138mmol)溶于无水吡啶(80mL)，然后在5°/0℃下滴加新蒸馏的3-乙氧基丙烯酰氯(19g，140mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(500mL)淬灭，通过加入K2CO3将pH调至pH＝10，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥，得到标题产物，为微橙色粉末(18.6g；75％)，m.p.：214-216℃.C15H17N3O2，MW：271.32.
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺
将4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)硝基苯(22.5g；0.87mmol)溶于无水乙醇(250mL)，然后在0℃下冷却后，分批加入SnCl2.2H2O(125g；0.55mol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，加热回流过夜。然后将反应混合物在室温下冷却，通过在搅拌下，依次加入30％KOH(500mL)、KOH颗粒将pH调至12。将得到的悬浮液过滤，将滤饼用乙醇洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，将残渣用DCM萃取。将合并的有机萃取液浓缩，得到标题产物，为微棕色固体(15.3g；80％)，m.p.：122-125℃。C10H11N3，MW 173,22。
4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)硝基苯
将4-氟硝基苯(32.3g；0.229mol)和4-甲基-1H-咪唑(25g；0.3mol)在室温下混合，搅拌下，向该混合物加入K2CO3(44g；0.3mol)。然后将反应混合物在120℃下加热过夜，然后在室温下冷却，倾入水(2L)中，将得到的悬浮液过滤，用水洗涤。将得到的固体在60℃下干燥，通过乙酸乙酯(600mL)重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(22.5g；48.3％)。4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)硝基苯区域异构体和一定量的标题产物仍存留在结晶母液中(TLC：己烷/AcOEt 3∶2)。C10H9N3O2，MW203.2。
对本发明化合物的药理学评价
对大鼠脑中I
2
咪唑啉受体亚型的结合研究
按Lione LA等的方法，1998(Eur.J.Pharmacol.，353：123-135)进行实验。通过断头处死雄性Wistar大鼠(240-300g，Harlan，Italy)。在冰上，将全脑立即摘除，用电动机驱动的聚四氟乙烯-玻璃匀浆器在10体积缓冲蔗糖溶液(0.32M，溶于50mM Tris-HCl，pH 7.4，4℃)中均化。在4℃下，将匀浆在1000Xg下离心10分钟。将所得上清液合并，在4℃下，在32000Xg下离心20分钟。将上清液弃去，将各沉淀颗粒悬浮于10体积的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM MgC12，pH 7.4，4℃)，在4℃下，在32000Xg下旋转20分钟。通过重复在4℃下在32000Xg下离心20分钟，将沉淀颗粒洗涤两次。将最终沉淀在-80℃下贮存备用。在进行放射性配体结合研究前，将膜沉淀解冻，通过再悬浮于10体积的测定缓冲液(同上)和重复离心再洗涤4次，除去任何可能的内源性结合抑制剂。用牛血清白蛋白作标准品，测定膜制剂的蛋白含量(Bradford M，1976，Anal.Biochem.，72：248-254)。对于常用方法(竞争结合测定)，在各种浓度的试验化合物的存在或不存在下，将250μl膜悬浮液(2mg蛋白/ml)与[3H]-2BFI(2.5x 10-9M；GEHealthcare，66Ci/mmol)一起温育。在10-5M BU224(Tocris Bioscience)存在下，测定非特异性结合。在聚苯乙烯多孔24中，在最终1ml体积中进行温育，加入膜悬浮液开始温育，在25℃下温育90分钟。除总结合和非特异性结合外，在所有浓度点下均一式两份进行。用10-10M-10-5M终浓度范围内的3-5个不同浓度的化合物进行试验。通过线性回归(试验化合物的logμM浓度相对于特异性残留结合B/Bo％)计算以IC50值(具有50％置换效力的浓度)表示的亲和力。
单胺氧化酶(MAO)活性测定
通过测量由重组源(由杆状病毒感染的昆虫细胞的微粒体，Sigma)得到单胺氧化酶(MAOs)活性的单色发光方法MAO-GloTM测定(Promega)，评价化合物的抑制活性。实验按供应商的方法进行，将人重组MAO-A或MAO-B与发光底物甲虫荧光素衍生物((4S)-4，5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑基)-4-噻唑甲酸)一起温育。MAO将该荧光素衍生物转化为荧光素甲酯，仅干扰酶利用促发光底物的能力的化合物会造成产生的发光信号改变。MAO-GloTM测定按两步进行：
步骤1：MAO反应：在试验化合物的存在(调节的活性)或不存在(总活性)下，将MAO底物与MAO-A或MAO-B(1μg/样品)一起温育。在适当的溶剂存在下测定总活性。MAO-A和MAO-B的底物浓度对应于它们的表观Km(分别为40μM和4μM)。通过加入酶溶液和样品开始反应，在室温下温育60分钟。对于阴性对照反应，MAO样品的反应缓冲液(100mM Hepes，5％甘油，pH 7.5)的确含试验化合物。对于MAO-B活性测定，MAO反应缓冲液合10％DMSO，以增加酶活性。
步骤2：荧光素检测：使在步骤1中通过MAO对MAO底物作用产生的荧光素甲酯与酯酶和荧光素酶(检测试剂)反应，产生光。在温育结束时，将50μl荧光素检测试剂加入各孔，将板在室温下温育20分钟，然后通过发光计(积分时间0.25-1秒/孔)检测发光信号。按相对光单位(RLU)给出数值。通过减去无MAO酶的阴性对照反应物的平均发光计算净依赖MAO的发光(净RLU)。在试验化合物的存在下相对于总活性的净信号减少反映其对MAO活性的作用。所有化合物的初始试验浓度均为10-5M终浓度，然后制备跨越至少两个数量级浓度的活性化合物的抑制曲线。计算各试验浓度的抑制百分比，通过线性回归估计IC50值。
表2：I2咪唑啉受体结合和单氨氧化酶(MAO)活性测定
这些体外数据突出显示，如何在各组式(I)化合物中可通过改变取代方式以调节I2受体、MAO-A和MAO-B酶活性。例如，在咪唑环上引入甲基可保留对I2受体的活性但失去MAO抑制活性(参见例如实施例2和5化合物与实施例1的对比)，在咪唑和苯基的2位进行适当取代可得到相同作用(参见例如实施例6和9化合物与实施例1的对比)。在苯基的2位进行适当取代也可调节相对于MAO-B的MAO-A活性(参见例如实施例22与实施例17化合物的对比)。因此，本发明化合物可为具有显著体外效力的选择性I2受体激动剂，或平衡的I2受体激动剂/MAO-A(相对于MAO-B)抑制剂。
小鼠尾悬挂试验
为评价新抗抑郁剂化合物的作用，开发了几种动物模型。其中，尾悬挂试验是简单、快速和方便的模型，在其中多种抗抑郁剂减少静止时间，表明该参数可用作抗抑郁活性的指数。按以下方法评价式(I)化合物代表实例的抗抑郁作用。按Steru等(1985)的方法诱发静止。将CDl小鼠(Harlan，Italy)分别悬挂在顶部以上75cm处，将胶带置于距离尾尖端1cm处。用5分钟记录静止持续时间。仅当它们被动悬挂和完全静止时，认为小鼠静止。试验前30分钟，经口给予0,3-30mg/kg剂量的化合物。采集的数据按平均作用百分率(MPE)表示，该百分率代表在静止时间内用代表性式(I)化合物与仅接受溶媒的对照处理的动物之间的抑制％。由MPE数据，计算得到减少50％的剂量(ED50)。
表3：
与用标准参照药物相比，用代表性式(I)化合物处理的小鼠在“悬尾试验”中显示剂量依赖性抗抑郁样活性
表4：
NC：无法计算
如表4所示，-实施例1-的抗抑郁样作用被存在的市售咪唑啉(I2)受体拮抗剂(0,3mg/Kg咪唑克生)阻断(剂量反应向右移动)。该作用与表2中所示“体外”数据完全相符，其中本发明代表性化合物的目的是能够抑制[3H]2-BFI结合，IC50在低微摩尔浓度范围内。这表示，代表性式(I)化合物的抗抑郁样作用行为可至少部分被它们与咪唑啉(I2)受体的相互作用所介导。
大鼠炎性疼痛CFA模型：代表性式(I)化合物增强低剂量吗啡作
用的作用
在慢性炎性疼痛动物模型中评价式(I)化合物的作用。具体而言，对它们增加低剂量吗啡的绝对镇痛力的潜在能力进行研究。近期，已经表明用完全弗氏佐剂(CFA；分枝杆菌结核)作为炎性反应的触发剂和应用适当方案可制备合适的慢性疼痛模型。CFA诱发的持续炎症已广泛用于疼痛反应行为的研究(K.Walker，Mol Med Today，1999，5，319-321)，因为据认为，它还适用于研究涉及慢性疼痛的神经元可塑性(R.Sharif Naeini，Eur.J.Neuroscience，2005，22，8，2005-2015)。按文献(C.J.Woolf，Br.J.of Pharmacology，1997，121，417-424)中所述进行实验；每组使用6只大鼠，在单一口服剂量1,5mg/Kg下，在固定低剂量的吗啡(0,5mg/Kg；皮下给予)存在或不存在下测试各产物。在跖间挑战24小时后，给予式(I)化合物，从挑战24小时后，开始测量镇痛活性。在表5中，列出了与单独给予相同剂量的吗啡相比较，与低剂量吗啡联合给予的代表性式(I)化合物在CFA模型中得到的结果。用Randall-Selitto模型评价镇痛效果。结果按平均效果百分率(MPE)报告，该百分率代表用药物处理的动物与仅接受溶媒的对照动物之间的疼痛阈值差(％)(与接受CFA处理的对照相比，由于重量增加的爪负荷导致的感受伤害作用减少)。100％保护表示用化合物和CFA处理的动物可耐受与未接受CFA处理的对照动物相同的刺激(重量)。
表5：
当与低剂量的吗啡联合给予时，以靠自身不能诱发镇痛样作用的剂量，经口给予代表性式(I)化合物-实施例1-证明显著的保护作用。另外，因治疗致使的效力增加与显著和意外的镇痛作用持续时间增加相关。给药后2、3和4小时，联合治疗的绝对镇痛作用的有效性分别是单独吗啡的2.29、2.98和5.48倍。在4小时时的作用尤其相关，因为此时用单独吗啡处理的动物显示痛觉过敏减少非常轻微，而联合给予吗啡和实施例1化合物的动物仍然几乎完全没有痛觉过敏的作用。
药用组合物
式I化合物、它们的盐及其溶剂合物可用于制备合适的药物，该药物用于治疗性治疗上述抑郁症和焦虑症；用于药物治疗帕金森病；用于药物治疗酒精、烟草和包括可卡因滥用在内的麻醉药品滥用的戒断症状；和避免缓解期发作。另外，式(I)化合物、它们的盐及其溶剂合物可单独或与吗啡或其它阿片类药物联合用于制备合适的药物，该药物用于增强阿片类物质药理作用和/或减少阿片类药物的剂量。最后，式(I)化合物、它们的盐及其溶剂合物可用于制备用于治疗因阿片类药物使用所致耐受性和依赖性的合适药物。可经口或肠胃外给予本发明化合物。本文中使用的术语肠胃外包括静脉内、肌内、皮下。对于本文中论述的式(I)化合物、其盐或溶剂合物的所有治疗方法，日口服剂量方案优选为约0.1-约20mg/Kg总体重。本领域技术人员还会认识到，可通过所治疗的病症的性质和程度确定式(I)化合物的最佳量和各剂量的给药间隔。本发明还涉及适用于治疗以上疾病的组合物，该组合物含药学有效量的式(I)化合物、其盐或溶剂合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。为在治疗中使用式(I)化合物，通常按常规药剂方法和目前的指南和相关好的实验室和生产规范将其配制为剂型。优选的给予本发明化合物的途径为口服。可将本发明化合物配制为很多种口服剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和可分散颗粒剂。合适的载体可为一种或多种物质，它们可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。用于制备口服制剂的技术为常规混合、制粒和压制或胶囊填充。适合口服给药的其它形式包括乳液、糖浆和水溶液。可用乳化剂例如卵磷脂、丙二醇或脱水山梨醇单油酸酯制备乳液。可通过将活性化合物溶于水，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂制备水溶液。
本发明化合物可与合适的载体一起配制为组合物用于肠胃外给予(例如通过注射或连续输注)，包括含水溶媒溶液(即：盐水、葡萄糖)或和/或油性乳液。药品可按单位剂量形式提供，例如安瓿或预填充的注射器。
Claims (4)
1.式(I)化合物、包括式(I)化合物的所有可能的互变异构体、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗重性抑郁症：
式(I)化合物：
其中：
-X是氮原子(-N)；
-W独立选自芳基、杂芳基或式II杂芳基：
-当W为芳基时，它将为未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素(-F、-C1、-Br)、三氟甲基(-CF3)、烷基(-R2)、羟基(-OH)、烷氧基(-OR2)、三氟甲氧基(-OCF3)、氰基(-CN)、甲酰胺基(-CONHR3或-NHCOR3或-CONR2R3或-NR2COR3)、羰基(-CO-R3)、烷硫基或巯基(-SR3)、亚磺酰基(-SOR3)和磺酰基(-SO2R3)，R2和R3定义如下；
-当W为杂芳基时，它独立选自以下五-或六原子杂环：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基；所述杂环任选被一或两个取代基取代，所述取代基独立选自：R1、烷氧基(-OR2)或羟基(-OH)，R1和R2定义如下；
-当W为式II杂芳基时，它为苯并稠合的5元或6元杂环，其中：
-Z和Y独立选自：氧原子(-O-)、硫原子(-S-)或基团：-CHR3-、-CR3＝、-NH-、-N＝；
-Q独立选自基团：-CHR3-、-CH＝、-CR3＝、-CHR3-CH2-；
条件是Y、Z、Q基团的组合形成：1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、苯并咪唑、苯并
唑、苯并噻唑、2H-3，4-二氢苯并吡喃、[1，4]-苯并二氧杂环己烯、2，3-二氢-[1，4]-苯并二氧杂环己烯(1，4-苯并二烷)；
-R1独立选自氢(-H)或C1-C4烷基或羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[-CH2NH(R2)]、二烷基氨基甲基[-CH2N(R2)2]、三氟甲基(-CF3)；所述C1-C4烷基为直链或支链饱和或不饱和C1-C4烃链；条件是在式(I)化合物中，取代咪唑环的不大于两个R1基团同时为C1-C4烷基或三氟甲基(-CF3)，且仅一个R1基团为羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[-CH2NH(R2)]、二烷基氨基甲基[-CH2N(R2)2]；
-R2为C1-C6烷基链；其中C1-C6烷基链定义同以上C1-C4，但任选被芳基取代，其中芳基定义同上；
-R3独立选自氢、定义同以上R1的C1-C4烷基。
2.权利要求1定义的用途，其中W为杂芳基，所述杂芳基独立选自以下五-或六原子杂环：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基；所述杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自：R1、烷氧基(-OR2)或羟基(-OH)，其中R1和R2定义同权利要求1。
3.权利要求2定义的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗重性抑郁症。
4.权利要求1定义的式(I)化合物的用途，其中在咪唑环上的取代基R1为甲基，所述化合物选自：[6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉；[6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-苯基]喹唑啉。
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