MX2010014394A - Derivados de 6-1h-imidazo-quinazolina y quinolinas, nuevos inhibidores de monoamina oxidasa y ligandos del receptor de imidazolina. - Google Patents

Derivados de 6-1h-imidazo-quinazolina y quinolinas, nuevos inhibidores de monoamina oxidasa y ligandos del receptor de imidazolina.

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Gianfranco Caselli
Antonio Giordani
Marco Lanza
Stefano Mandelli
Simona Zanzola
Francesco Makovec
Lucio Claudio Rovati
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 6-(IH-imidazo-1-il)-2-arilo y 2-heteroaril quinazolina y quinolinas, compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos aceptables farmacéuticos, y composiciones farmacéuticas correspondientes, que actúan como inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) y ligandos del receptor de imidazolina: (ver fórmula) en donde: X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N), W se selecciona independientemente de un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo benzocondensado tal como 1,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1,4]-benzodioxina, 2 ,3-dihidro-[1,4]-benzodioxina (1,4-benzodioxano); R1 se selecciona de forma independiente de hidrógeno (-H), alquilo de C1-C4, hidroximetilo (-CH2OH) aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], o di-alquilaminometilo [CH2N(R2)2] trifluorometilo (-CF3); compuestos de fórmula (I) producen un perfil farmacológico adecuado para el tratamiento clínico de depresión y trastornos relacionados, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, y tolerancia y dependencia de morfina.

Description

DERIVADOS DE 6-1H-IMIDAZO-QUINAZOLINA Y QUINOLINAS. NUEVOS INHIBIDORES DE MONOAMINA OXIDASA Y LIGANDOS DEL RECEPTOR DE IMIDAZOLINA La presente invención se refiere a derivados de 6-(1 H-imidazo-1-il)-2-arilo y 2-heteroaril quinazolina y quinolinas que actúan como inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) y ligandos del receptor de imidazolina, a un procedimiento para su preparación, y al uso de tales compuestos, sus sales y solvatos aceptables farmacéuticas, y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de depresión y trastornos relacionados, enfermedad de Parkinson, uso indebido de drogas y tolerancia y dependencia a la morfina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La depresión es un trastorno del estado de ánimo común y perjudicial que afecta la emoción, cognición y comportamiento; en lugar de una enfermedad claramente definida, depresión implica un amplio espectro de trastornos que van desde la sensación de insatisfacción a trastornos que incapacitan más graves tales como la depresión clínica (también llamada trastorno depresivo-mayor o depresión unipolar), trastorno distímico, desorden bipolar, depresión atípica, depresión psicótica, depresión después del parto y trastorno afectivo estacional (A. Doris et al. Depressive illness, Lancet, 1999, 354, 9187, 1369). Según la Organización Mundial de la salud (OMS), la depresión se caracteriza por el estado de ánimo depresivo, pérdida de interés o de placer, sentimientos de culpabilidad o baja autoestima, perturbaciones en el sueño y/o el apetito, falta de concentración. Trastorno depresivo mayor, también conocido como depresión mayor, es el tipo más común de depresión con alrededor de 10-25% el riesgo de vida de la población de los países industrializados. Se caracteriza por una combinación de los síntomas y condiciones de incapacitación que interfieren seriamente con la vida laboral y familiar, dormir y los hábitos alimentarios y con el estado de salud general del paciente. Trastorno distímico, también llamado distimia, se caracteriza por síntomas menos graves a largo plazo que no pueden incapacitar a una persona pero pueden impedir que una persona se sienta bien, por tanto, afectando a la vida social. El trastorno bipolar, también llamado enfermedad depresiva-maniaca, se caracteriza por la ciclación de los cambios de estado de ánimo de máximos extremos (por ejemplo, manía) a mínimos extremos (por ejemplo, depresión). Depresión atípica es un subtipo de distimia y depresión mayor caracterizada por la reactividad del estado de ánimo y síntomas vegetativos síntomas como alimentación excesiva y sueño excesivo. Depresión psicótica, se produce cuando una enfermedad depresiva severa va acompañada de algún tipo de psicosis, alucinaciones y delirios. Depresión post-parto, que afecta a 10-15% de las mujeres, se diagnostica si un episodio depresivo mayor se produce dentro de un mes después del parto, la enfermedad tiene síntomas similares como depresión clínica. Trastorno afectivo estacional, se caracteriza por la aparición de una enfermedad depresiva durante los meses de invierno. Los síntomas depresivos y de ansiedad, a menudo se superponen. Los trastornos de ansiedad comprenden el trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo. Trastorno de pánico se clasifica como un trastorno de ansiedad, ya que la ansiedad es el síntoma predominante, ataques de pánico son consecuencia de episodios discretos de un trastorno de pánico. El desarrollo de síntomas graves de fobia coincide con el aumento en la frecuencia e intensidad de los ataques de pánico, llevando a un trastorno severo y de inhabilitación que afecta a la vida profesional, social y familiar del paciente. Depresión puede ser una condición primaria o puede coexistir con otras enfermedades médicas graves tales como enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, cáncer, diabetes y enfermedad de Parkinson. Estudios clínicos han demostrado que las personas que tienen depresión además de otra enfermedad grave tienden a tener síntomas más severos de la depresión y la enfermedad, más dificultades para adaptarse a su condición médica y más gastos médicos que aquellos sin depresión coexistentes. Investigación ha proporcionado evidencia de que el tratamiento de depresión también puede ayudar a mejorar los resultados del tratamiento de la enfermedad de co-ocurrencia. Abuso de alcohol, tabaco y drogas puede también co-ocurrir con depresión. De hecho, estudios estadísticos indican que la coexistencia de los trastornos del estado de ánimo es penetrante entre las personas involucradas en el abuso de alcohol, tabaco y drogas. Los trastornos depresivos son muy comunes, que afectan cada año a cerca de 120 millones de personas en todo el mundo. De acuerdo con la depresión de WHO la principal es una causa de discapacidad y es el cuarto más importante contribuyente a la carga mundial de enfermedad. Morbilidad y mortalidad en los pacientes deprimidos son mayores que en sujetos normales. Según el Instituto Nacional de salud mental (NIMH) estudios recientes destacan cómo las personas con depresión mayor tienen cuatro veces más posibilidades de sufrir un ataque al corazón como controles no deprimidos. Según a NIMH, costos sociales directos e indirectos de la depresión ascendieron en el año 1990, a unos 30 mil millones de dólares, siendo los costos indirectos, representados por la productividad de los trabajadores disminuida y la interrupción de personal, relaciones profesionales y familiares. Una evaluación análoga en Europa para el año 2004 destacó un costo social de 118 mil millones de euros, señalando la depresión como el trastorno cerebral más costoso en Europa.
De acuerdo a la hipótesis de la monoamina, la depresión es causada por un desequilibrio de estos neurotransmisores en el cerebro. Una estrategia farmacológica que está encaminada a superar este desequilibrio consiste en inhibir la enzima de monoamina oxidasa (MAO; EC 1.4.3.4). La monoamina neurotransmisores serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y la dopamina se distribuyen ampliamente dentro del cerebro y participan en la regulación del estado de ánimo, la cognición, sueño, ansiedad y comportamiento social. Disfunciones en los mecanismos que controlan estos neurotransmisores son a menudo asociadas con la mayoría de los principales trastornos psiquiátricos y medicamentos dirigidos a neurotransmisores de monoamina han sido y son ampliamente investigados para el tratamiento de depresión, MAO es una enzima dependiente de FAD (flavoproteínas) principalmente localizada en membranas mitocondriales externas de las neuronas y células gliales, así como en otras células de la periferia (es decir: epatocitos), donde cataliza la desaminación oxidativa del neurotransmisor, aminas xenobióticas y endógenas. El enfoque de antidepresivos para inhibidores de MAO se basa en el hecho de que mediante la inhibición de actividad de la enzima, se evita la desactivación de estos neurotransmisores endógenos incrementando de esta manera su concentración sináptica y la duración de acción. Hay dos isoformas de MAO: MAO-A que, preferentemente, desamina serotonina, norepinefrina y epinefrina, pero también aminas presentes en alimentos como la tiramina y MAO-B, que preferentemente desamina dopaminas, feniletilaminas y bencilaminas (B.H. Moussa, British J. Pharmacolgy, 2006, 147, S287-296). La primera generación de inhibidores de MAO no bloquea selectiva e irreversiblemente ambas isoformas de MAO, esto da lugar a efectos secundarios, como una crisis hipertensiva (también llamado "síndrome de chese") especialmente debido a la inhibición de MAO-A, que bloquea el disparador del metabolismo de tiramina de cascada en donde cantidades excesivas de norepinefrina puede provocar una crisis hipertensiva. Segundo, la generación de inhibidores reversibles MAO-A tales como moclobemida y brofaromin desplegada en la actividad antidepresiva potente en ensayos clínicos, pero una propensión insignificante para inducir después de la ingestión de tiramina, crisis hipertensiva en la dosis terapéutica (Bonnet U., CNS Drug review, 2003, 9, 1 , 97-140). Esto es porque la reversibilidad permite la competencia y, por lo tanto, tiramina ingerida es capaz de desplazar el inhibidor de la enzima. Inhibidores reversibles selectivos de MAO-B no dan lugar a una crisis hipertensiva. Estudios recientes demuestran que también los trastornos de ansiedad pueden estar vinculados al mal funcionamiento en la neurotransmisión de serotinina y desequilibrios en el metabolismo de catecolaminas. La eficacia de inhibidores de MAO en el tratamiento de trastornos de ansiedad se ha demostrado por varios ensayos clínicos y los informes de caso (J. Clin. Psychiatry, 2006, 67, S12:20-26). Inhibidores de MAO-B prolongan la actividad de dopamina derivada de manera endógena y exógena, haciéndolos una opción como monoterapia en la enfermedad de Parkinson temprana (PD) o como terapia adicional en pacientes tratados con levodopa. Eficacia del enfoque de MAO-B para el tratamiento de PD clínicamente se prueba por ensayos relacionados con los inhibidores de MAO-B aprobados por E.U.A. Rasagiline y selegilina así como el uso de Safinamide, en la actualidad en fase III. Todos estos fármacos proporcionan alivio sintomático cuando se utiliza como monoterapia o como terapia adjunta, incluso mostrando potencial como agentes de modificación de la enfermedad.
Receptores de imidazolina, una familia de receptores no adrenérgicos, primero se identifican por Bousquet en 1984, se distribuyen ampliamente de manera central y periférica. Tres subclases principales de sitios de unión de imidazolina (IBS) se han identificado: l-i-IBS, que preferentemente se une a clonidina, se encuentra en la membrana de las neuronas y está implicado en la regulación de la presión sanguínea central, l2-IBS, que preferentemente une ¡dazoxan, se encuentra principalmente en la membrana externa de las mitocondrias, y I3-IBS que se ha identificado en el páncreas. Estudios de aislamiento de proteína han demostrado que MAO-A y MAO-B son ambas proteínas de enlace de l2. Estudios farmacológicos adicionales demuestran cómo los agonistas en l2-IBS son capaces de inhibir la actividad de MAO, proporcionando así un enfoque alternativo a los inhibidores de MAO para controlar la actividad de MAO-A y MAO-B. Se muestra en varios modelos animales cómo ligandos l2-IBS son capaces de modular los niveles de monoamina central, así como de que recientemente ha demostrado cómo las alteraciones en la densidad de l2-IBS pueden destacarse en pacientes deprimidos. Agmantina es una amina endógena, formada por arginina descarboxilación, que se ha propuesto como un neurotransmisor en el CNS. Recientemente para agmantina y otros agonistas de l2-IBS selectivos como 2-BFI (2-benzofuranilimidazolina) y propiedades antidepresivas norharman (ß-carbolina) en varios modelos de animal se han reportado, confirmando así in vivo que el receptor l2-imidazolina es un nuevo objetivo farmacológico para el tratamiento de depresión y trastornos relacionados (MP Zeidan, Eur. J. Pharmacology, 2007, 565, 1-3, 125-31).
La abstinencia de estupefacientes y alcohol a menudo se acompaña por depresión atípica que dan lugar a la reanudación del consumo de alcohol o narcóticos, por consiguiente tratamiento con antidepresivos incluyendo el tratamiento con inhibidores de MAO puede generalmente considerarse como un enfoque farmacológico para tratar el abuso de alcohol y estupefacientes. Sin embargo en algunos casos inhibidores de MAO se han probado por los ensayos pre-clinicos o clínicos incluso superiores a otros fármacos antidepresivos por varias razones.
La nicotina induce tolerancia y adicción al actuar sobre las rutas centrales dopaminérgicas, por lo tanto sólo el 50% de reducción en consumos de nicotina puede desencadenar los síntomas de abstinencia como ansiedad, síntomas depresivos, trastornos cognitivos, trastornos del sueño. El uso de inhibidores de MAO como una nueva farmacoterapia para el tratamiento de la dependencia de fumar se basa en el efecto de compensación de estos fármacos en la ruta de dopaminérgica y a los efectos de anti-depresivos que deben evitar episodios de remisión (T.P. George et al., Clin. Pharmacol Ther., 2008, 83, 4, 619-21 ).
El uso indebido de cocaína es un problema de salud grave en muchas áreas del mundo, hasta el día de hoy no hay tratamientos farmacológicos aprobados para superar la dependencia de cocaína. Estudios pre-clínicos sugieren que la dependencia de cocaína se puede deber a la inhibición de transportador de dopamina ejercida por la cocaína, que dan lugar a un efecto de dopamina reforzado. Inhibidores de MAO y sobre todo los inhibidores de MAO-B, como se prueba por ensayos preliminares con la selegilina del inhibidor de MAO-B, aumentando los niveles de monoamina puede ayudar a superar la dependencia de cocaína contrarrestando la disminución del nivel de dopamina debido a la abstinencia a las drogas (E.J. Houtsmeller, Psychopharmacology, Berl., 2004, 172, 1 , 31-40).
Modelos pre-clínicos destacan cómo ligandos l2-IBS mejoran la acción analgésica de morfina e inhibe la tolerancia y la dependencia de opioides (A. Mírales et al., Eur. J. Pharmacology, 2005, 22, 518, 2-3, 234-242). Agmantina y 2-BFI junto con otros agonistas de l2-IBS han demostrado que dan potencia al opioide inducido por analgesia y atenúan el desarrollo de tolerancia y dependencia, mientras el antagonista de l2-IBS tal como ¡dazoxan invierte completamente estos efectos. De manera interesante, los mismos < efectos de potenciación de analgesia de morfina y prevención de tolerancia y dependencia se observa en modelos animales también con inhibidores de MAO (A Wasik et al., J. Physiol. Pharmacol., 2007, 58, 2, 235-52; K Grasing et al., Behav Pharmacol., 2005, 16,1,1-13) y confirmados clínicamente para moclobemida, un inhibidor reversible de MAO-A (G. Vaiva, Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 2002, 26, 3, 609-11).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En nuestro anterior solicitud de patente WO2008/014822 describimos derivados de 2-arilo- y 2-hetroarilo-6-(1 H-imidazo-1-il)-quinazolina y quinolina para el tratamiento de trastornos de dolor e inflamatorios. Más recientemente hemos descubierto que derivados de 2-arilo- y 2-hetroaril-6-(1 H-imidazo-1-il)-quinazolina y quinolina de fórmula (I) sorprendentemente están dotados de excelentes propiedades inhibidoras de MAO y son potentes agonistas de l2-IBS. En consecuencia, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad, incluyendo el trastorno de estrés post-traumático, trastorno de pánico.
De acuerdo con lo racional informado en los antecedentes, esta invención se refiere además a la utilización de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas correspondientes, para el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson. En otra modalidad esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia y para evitar episodios de remisión de alcohol, tabaco y abuso de estupefacientes incluyendo abuso de cocaína. En otra modalidad esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas correspondientes, donde los compuestos de fórmula (I) se usan solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioides para la potenciación de la acción farmacológica opioide y/o para la reducción de dosis del fármaco opioide. En otra modalidad esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para el tratamiento de la tolerancia y dependencia debido al uso de fármacos opioides.
Los compuestos de fórmula (I): en donde - X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N); - W se selecciona independientemente de un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo de fórmula II: grupo heteroarilo de fórmula II - Cuando W es un grupo arilo, se pretende un fenilo sustituido o no sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxi (-OR2), trifluorometoxi (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o -NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (- CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se definen a continuación; - Cuando W es un grupo heteroarilo se selecciona de forma independiente entre los heterociclos penta- o hexa-atómicos siguientes: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridina-4-ilo, piridina-3-ilo, pirimidin-4-ilo. El anillo heterocíclico se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de: R1 , alcoxi (-OR2) o hidroxi (-OH), siendo R1 y R2 tal como se define a continuación; - Cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula (II), es un heterociclo benzocondensado de -5 o -6 miembros, en donde: - Z e Y se seleccionan de forma independiente de: un átomo de oxígeno (-O-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=; - Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q, de lugar a: 1 ,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1 ,4]-benzodioxina, 2,3-dihidro-[1 ,4]-benzodioxina (1 ,4-benzodioxano); - R1 se selecciona de forma independiente de hidrógeno (-H), alquilo de C1-C4, hidroximetilo (-CH2OH) aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], o di-alquilaminometilo [CH2N(R2)2] trifluorometilo (-CF3). El grupo de alquilo de ^-C4 es una cadena hidrocarburo de C1-C4 saturada o no saturada, lineal o ramificada. Siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 sustituyendo el anillo imidazol, son al mismo tiempo alquilo de C1-C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 es. hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], o di-alquilaminometilo [CH2N(R2)2]; - R2 es una cadena de alquilo de CrC6. En el presente documento la cadena de alquilo de C1-C6 pretende ser como anteriormente se definió para la cadena de C1-C4 pero opcionalmente sustituido con un arilo, arilo siendo aquí como se definió anteriormente; - R3 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo de C1-C4 como se definió anteriormente para R1.
Compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente tienen tautomeros, el alcance de la presente invención incluye todos los posibles tautomeros de compuestos de fórmula (I).
Compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando W es un arilo o un heteroarilo de fórmula (I) están comprendidos dentro de los compuestos de fórmula (I) de nuestra solicitud anterior WO2008/014822, sin embargo, algunos de ellos son compuestos novedosos, no descritos previamente en los ejemplos de nuestra solicitud de patente WO2008/014822.
En una modalidad más esta invención se refiere a estos compuestos novedosos, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, las composiciones farmacéuticas correspondientes y su uso para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades como anteriormente se detalló para los compuestos de fórmula (I).
Estos compuestos novedosos son: 6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil]quinazolina. 6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil]quinazolina. 6-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil]quinazolina. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina. 6-(4-1 H-imidazol-1 -il)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)]quinazolina. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)]quinazolina. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-trifluorometoxifenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina. 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metansulfonilfenil)]quinolina. 6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina. [6-(2-metil-1 H-¡midazol-1-il)-2-(2-metoxifen¡l)]quinolina. [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil)]qu¡nolina. [6-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina. [6-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofen¡l)]quinolina. [6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(4-metiltiofenil)]quinoliná.
Compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando W es un heteroarilo como anteriormente se definido, no están incluidos dentro de los compuestos de fórmula (I) de nuestra solicitud anterior WO2008/014822.
En una modalidad adicional de esta invención se refiere a estos nuevos compuestos de fórmula (I) donde W es un heteroarilo como anteriormente se definió, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, la composición farmacéutica correspondiente y su uso para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades como se detalla para los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con esta invención los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar como la base libre, como una sal farmacéuticamente aceptable o como una forma de solvato o hidrato. Las sales de compuestos de fórmula (I) son sales de adición farmacéuticamente aceptable con ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos no limitantes de sales inorgánicas de compuestos de fórmula (I) es: clorhidrato, hidrogenosulfato, sulfato, hidrogenfosfato y fosfato. Ejemplos correspondientes representativos, no limitantes de sales orgánicas son: metanosulfonato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, malonato y oxalato.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) están ampliamente descritos en nuestra solicitud anterior WO2008/014822, sin embargo especialmente para esos compuestos de fórmula (I) donde se sustituye el grupo imidazolilo (Ri no es hidrógeno), muy bajos rendimientos y mezclas de reacción complejas a menudo se obtienen cuando se utilizan los métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) informados en WO2008/014822. En otra modalidad esta invención proporciona métodos nuevos, más prácticos y útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizados por rendimientos promedio más altos y procedimientos más sencillos para el aislamiento y purificación del producto.
En otra modalidad esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para compuestos de fórmula (I) útiles para el tratamiento farmacológico de aquellas enfermedades como anteriormente se detallo. En el alcance de la presente invención el término composición farmacéutica (producto farmacológico) se refiere a cualquier forma de dosis oral o parenteral, adecuada para el tratamiento de las patologías anteriores, que contiene una cantidad efectiva de al menos uno de los ingredientes farmacéuticos activos (sustancias farmacológicas), compuestos de fórmula (I), sus sales o solvatos de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable, excipientes o diluyentes, tal como se definen a continuación, para administración oral o parenteral.
Ejemplos no limitantes representativos de compuestos de fórmula (I) se enumeran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Preparación de los compuestos de la invención Compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, como se describe en WO2008/014822, al reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado de imidazol de fórmula (IV) como se muestra en el esquema 1 , donde X, W y Ri tienen el mismo significado al definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), y Hal es un átomo de halógeno como flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor o bromo.
ESQUEMA 1 { IV) La reacción de un compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo utilizando un derivado de imidazol de fórmula (IV) como base libre o su sal de metal alcalino (sal de litio, sodio o potasio), de acuerdo con las condiciones de reacción general descritas en WO2008/014822, o más en particular utilizando Cul o CU2O como catalizador, dimetiletilendiamina o 4,7-dimetoxi-1 ,10-fenantrolina como ligandos y diglima como solvente, carbonato de cesio como base, a una temperaturas de aproximadamente 150°C durante 20-50 horas.
Cuando X es un átomo de nitrógeno, compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de diaminas conocidas de fórmula (V) como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Compuesto de formula ?? Compuesto de fórmula V ^"^ Br ^yiaj Compuesto de fórmula UJ Compuesto de fórmula V Donde Y, Q y Z tienen el mismo significado al de los compuestos de fórmula (I), y R4 es cualquiera de los sustituyentes antes informados como sustituyentes para el grupo arilo en compuestos de fórmula (I). Compuestos de fórmula (V) se preparan de acuerdo a métodos conocidos, compuestos de fórmula (VI) y (Vía) son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo a métodos conocidos. Condiciones de reacción como se describió anteriormente en WO2008/014822 para las etapas de ciclización y oxidación se pueden utilizar, sin embargo, pueden obtenerse rendimientos más altos para la mayoría de los casos mediante las condiciones de reacción informadas en el ejemplo 1. Este procedimiento sintético mejorado también consiste de operaciones más simples, dando lugar a un procedimiento sintético más práctico.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (III), donde X es un átomo de nitrógeno (-N) se puede preparar por ciclización de la diamina de fórmula (V) con un ortoéster de fórmula (VII) o (Vlla), como se muestra en el esquema de 3.
ESQUEMA 3 En donde R4l Y, Q y Z son como se describen arriba. La reacción de ciclización de los ortoésteres de fórmula (VII) y (Vlla) con las bisamines de fórmula (V) se lleva a cabo en tolueno u otro solvente orgánico inerte, mediante catálisis ácida, normalmente ácido sulfónico p-tolueno, a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 50 horas. La etapa de oxidación se puede llevar a cabo usando Mn02 en diclorometano.
Como alternativa, compuestos de fórmula (I) donde X es un átomo de nitrógeno (-N) se puede preparar por ciclización de diamina de fórmula (VIII) con sales de Pinner de fórmula (IX) o (IXa), como se informa en el esquema 4.
La reacción de condensación y de ciclización de bisaminas de fórmula (VIII), con sales de Pinner de fórmula (IX), o de fórmula (IXa), donde R4, Y, Q y Z son como se informo antes, se pueden obtener calentando la mezcla de reacción en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o propanol a temperatura de reflujo, de aproximadamente 1 hora. El intermediario formado amidina a continuación se cicliza a la dihidroquinazolina correspondiente por calentamiento en ácido acético. La oxidación del intermediario dihidroquinazolina al compuesto correspondiente de fórmula (I) se logra utilizando ???2 en un solvente orgánico inerte como diclorometano.
Sales de Pinner de fórmula (IX) y (IXa) se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos, normalmente por burbujeo de ácido clorhídrico anhidro en una solución alcohólica del nitrilo correspondiente, a una temperatura entre -20° y 0°C. La sal de Pinner resultante se cristaliza del éter, normalmente tercbutilmetil éter.
Compuestos de fórmula (VIII) se obtienen de acuerdo al esquema 5, por medio de reducción del nitrilo de fórmula (X), que a su vez se obtiene por reducción del correspondiente nitro-derivado de la fórmula (XI), donde Ri es como para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (XI) se obtienen por sustitución nucleófila sobre 5-fluoro-2-ciano-nitrobenceno con el derivado de imidazolilo de fórmula (IV).
ESQUEMA 5 Reducción catalítica de un compuesto de fórmula (X) para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) se puede realizar usando níquel Raney como catalizador, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 60 bar, en metanol o etanol, que contiene aproximadamente 10% de amoníaco (gas), a una temperatura de 30-60°C. La conversión de un ciano-derivado de la fórmula (XI) en un compuesto de fórmula (X) se puede obtener usando SnCI2 en HCI concentrado a una temperatura que oscila entre -10° y 0o. Derivados de la fórmula (XI) se obtienen mediante la reacción de 5-fluoro-2- ciano-nitrobenceno con los derivados de imidazolilo de fórmula (IV), en un solvente orgánico, normalmente acetonitrilo, a una temperatura de 50-90°C. Cuando el sustituyente Ri en el compuesto de fórmula (IV) se encuentra en posición -4 y los sustituyentes R-? en las otras posiciones son el hidrógeno, regioisómeros de compuestos de fórmula (XI) se pueden obtener. Estos regioisómeros se pueden separar por cromatografía en columna y/o cristalización.
Compuestos de fórmula (I) donde X es un grupo -CH, se pueden preparan de un compuesto de fórmula (XII) por reacción con un boronato de fórmula (XIII) o (Xllla) como se informa en el esquema 6.
ESQUEMA 6 a Compuesto de fórmula XJJ (Xllla) Compuesto de fórmul I OTf= trifluorometanosulfonato Donde Ri, R4, W, Y, Z y Q son como se indica arriba. Un enfoque similar que utiliza el acoplamiento Suzuky para la preparación de compuestos de fórmula (I) como en el presente documento se define, pero a partir de derivados de 2-cloro-6-imidazolil-quinolina se informó previamente en nuestra solicitud de patente WO2008/014822. Sin embargo, el uso del grupo triflato en lugar de un átomo de cloro como se informó anteriormente, incrementa notablemente los rendimientos de acoplamiento, así como mayores rendimientos para la preparación de compuestos de fórmula (XII) en comparación con el correspondiente derivado de 2-cloro. La reacción de un compuesto de fórmula (XII) con el boronato de fórmula (XIII) o (Xllla) se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte como tolueno, dimetoxietano o tetrahidrofurano, en presencia de una base como el carbonato de potasio o carbonato de cesio, con catálisis de paladio. Tetraquistrifenilfosfina de paladio o una sal de paladio y un ligando apropiado se puede utilizar como catalizador. Compuestos de fórmula (XIII) o (Xllla) son compuestos disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, se pueden obtener compuestos de fórmula (I) por medio de la reacción de los compuestos de fórmula (XII) con haluros de arilo, normalmente bromuros de arilo, derivados de fórmula (Xlllb) y (Xlllc), de acuerdo con la reacción de Stille (Tetrahedron Letters, 36, 50, 9085, 1995) como se muestra en el esquema 6a.
ESQUEMA 6A Compuesto de fórmula ?? ula XTJ (Xlllc) Compuesto de fórmula I Compuesto de fórm OTf= trrfluorometanosurfonato La reacción se puede llevar a cabo con bis-(trimetil)estaño o con bis-(tributil)estaño, usado como catalizador: Tetraquis (trifenilfosfina)paladio, o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, o paladio-diclorobis(trifenilfosfina), en presencia de cloruro de litio o fluoruro de potasio, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano o tolueno. Aril-bromuros de fórmula (XI I Ib) y (Xlllc) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con las rutas conocidas.
Compuestos de fórmula (XII) donde Ri , R4, W, Y, Z y Q son como se definen anteriormente, se obtienen como se indica en el esquema 7, de 2-quinolinonas de fórmula (XIV). 2-Quinolinonas de fórmula (XIV) se obtienen de los correspondientes derivados de 2-metoxiquinolina de fórmula (XV) que a su vez se preparan de los 6-bromo-derivados de la fórmula (XVI) por reacción con derivados de imidazol de fórmula (IV). 2-Metoxi-6-bromoquinolina, compuesto de fórmula (XVI), es un compuesto conocido (RN: 99455-07-7).
ESQUEMA 7 Compuesto de fórmula X y Compuesto de fórmula XQ nato Compuesto de fórmula XV Compuesto de fórmula XVI La preparación de un compuesto de fórmula (XII) de un compuesto de fórmula (XIV) puede llevarse a cabo en piridina con trifluorometanosulfónico anhídrido o cloruro de trifluorometanosulfonilo a 0o/-10°C o en diclorometano utilizando una base orgánica como trietilamina o diisopropiletilamina. Como alternativa, bis-trifluorometilanilida en dimetilformamida, mediante hidruro de sodio (NaH) como base, se puede utilizar. Conversión de un compuesto de fórmula (XV) en un compuesto de fórmula (XIV) se logra utilizando ácido clorhídrico o bromhídríco, a temperaturas que van desde 25°C a temperatura de reflujo. Como alternativa, se puede utilizar BBr3 en diclorometano. Compuestos de fórmula (XV) se preparan mediante la reacción de 6-bromo-2-metoxiquinolina, fórmula (XVI), con imidazol o imidazoles sustituidos de fórmula (IV). La reacción se puede llevar a cabo utilizando los compuestos de fórmula (IV) como base libre o sal de metal alcalino correspondiente, en presencia de un catalizador adecuado, en un solvente como dimetilformamida (DMF), o dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, N-metil-pirrolidona (NMP), dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), tolueno o xileno, a una temperatura que va desde 50°C a la temperatura de reflujo. Como el catalizador un catalizador de cobre tal como Cul, una mezcla de complejo Cu/CuO o Cu(OTf)2. benceno se puede utilizar, opcionalmente en presencia de ligandos como 8-hidroxiquinolina, ,10-fenantrolina, dimetiletilenadiamina, acetona de dibencilideno. Por lo general se utiliza una base como el carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de trietilamonio. Paladio también se puede utilizar como catalizador, por lo general la metodología de Buchwald-Hartwig para adición de imidazol a bromuros de arilo, en DMF como solvente, utilizando Binap[2,2'-bis (difentlfosfino)-l ,1 '-binaftil] o catalizadores solubles de Dppf [1 ,3-bis(difenilfosfinopropano] paladio y terc-butilato de potasio como base con calentamiento de microondas, se puede utilizar para la preparación de compuestos de fórmula (XV).
Cuando se sustituye el derivado de imidazol de fórmula (IV) (por ejemplo R-r. metilo, trifluorometilo, hidroximetilo), compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar con alto rendimiento por ciclización de un compuesto de fórmula (XVII), como se representa en el esquema 8. Compuestos de fórmula (XVII) se preparan de anilinas de fórmula (XVIII), que a su vez se preparan por reducción de compuestos de fórmula (XIX). Compuestos de fórmula (XIX) se preparan al reaccionar el 4-fluoronitrobenceno disponible comercialmente con imidazoles de fórmula (IV).
ESQUEMA 8 Compuesto de fórmula XIX Compuesto de fórmulaXVHI Ciclización de un compuesto de fórmula (XVII) en un compuesto de fórmula (XIV) se puede obtener agitando el enoléter en un ácido mineral (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), a una temperatura que varía de -10°C a +25°C. Por otra parte, la ciclización se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte, como diclorometano, dimetoxietano o tolueno, utilizando un ácido de Lewis como catalizador. Compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XVIII) con cloruro de 3-etoxiacriloilo en piridina, o en diclorometano en presencia de trietilamina. Reducción de compuestos de fórmula (XIX) se puede obtener utilizando SnC en un alcohol (etanol o metanol) o catalíticamente usando hidrógeno y Pd/C o Pt02 como catalizador. Compuestos de fórmula (XIX) se obtienen de 4-fluoronitrobenceno y los derivados de imidazolilo de fórmula (IV) de acuerdo a métodos como anteriormente se describen.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (I) donde X es o bien un grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N) se puede preparar de un compuesto de fórmula (XX) por reacción con glioxal o un derivado de di-carbonilo de fórmula (XXI) en presencia de formaldehido o de un aldehido de fórmula R-iCHO y cloruro de amonio, que se resume en el esquema 9.
ESQUEMA 9 Compuesto de fórmula I Compuesto de fórmula XX Donde X, W y tienen el mismo significado, como se ha señalado anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Compuestos de fórmula (I), donde Ri todos son átomos de hidrógeno, se pueden obtener por tratamiento de compuestos de fórmula (XX) con glioxal, en metanol, normalmente a temperatura ambiente, y a continuación se añade NH4CI y formaldehido y se calienta a reflujo, finalmente se añade ácido fosfórico. Compuestos de fórmula (I) donde se sustituye el imidazol, se pueden preparar mediante un procedimiento similar pero utilizando un compuesto dicarbonilo de fórmula (XXI) (donde al menos un R1 no es hidrógeno) en lugar de glioxal, un aldehido de fórmula R-|CHO se puede utilizar también (síntesis, 2003, 2661-2666).
Ejemplos no limitantes representativos para los compuestos de fórmula (I) se muestran a continuación.
EJEMPLO 1 G6-? H-imidazol-1 -il)-2-feninquinazolina Cul (6.6 g, 0.034 mol) y dimetiletilenodiamina (8.67 mi, 0.07 mol) se añaden, bajo atmósfera inerte, a 700 mi de diglima, a temperatura ambiente (r.t.). Después de agitar pocos minutos se obtiene una suspensión, a esta suspensión 6-bromo-2-fenil-quinazolina (65.2 g, 0.228 mol) e imidazol (31.2 g, 0.456 mol, 2 eq) se agregan seguido de Cs2C03 (74.7 g, 0.023 mol).
La mezcla de reacción resultante se calienta a 150°C, bajo agitación, durante 46 horas. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con solución acuosa saturada de NH4CI (3.5 I). Se agrega acetato de etilo (AcOEt), se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con AcOEt, las fases orgánicas recolectadas se lavan con agua, se filtran, se secan y se concentran. El residuo disuelto en AcOEt/metanol (MeOH) (95:5) se filtra a través de gel de sílice, se concentra y cristaliza de MeOH/hexano para producir el producto de título (48.7 g, 78% de rendimiento). C17H12N4; PM: 272.31 ; pf 153.8-158.7°C; H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) 7.23 (s, 1 H), 7.58-7.62 (m, 3H), 8.00 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.39-8.63(m, 5H), 9.72(s, 1 H). IR (KBr): 1556, 1506, 1379. 6-bromo-2-fenilquinazolina A diclorometano (DCM) (3.5 I), 5-bromo-2-amino-bencilamina (137 g, 0.5 mol) y trietilamina (TEA) (250 mi, 1.75 mol) se añaden a 0°C sobre agitación. A continuación, cloruro de benzoilo (55 mi, 0.45 mol) en DCM (500 mi) se agrega con agitación a una velocidad tal para mantener la temperatura a 0-5°C. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agrega agua (1 I) y la fase orgánica se separa, lava con agua y se seca. El solvente se evapora y SOCb (100 mi) se añade a los residuos (147.5 g) suspendidos en tolueno (1 .5 I). La suspensión obtenida se calienta a reflujo durante 72 horas. Durante el enfriamiento se forma un precipitado, éste se filtra, se lava con tolueno y se suspende en el amoniaco acuoso, la suspensión se extrae con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y concentran para producir el derivado de dihidroquinazolina, como un sólido marrón ligero (93.8 g, 64% de rendimiento). La dihidroquinazolina se disuelve en DCM (2 I) y MnO2 (56.28 g) se agrega durante la agitación. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtra en celite, la torta se lava con DCM y el filtrado combinado y lavados se concentran para dar el producto del titulo como un sólido amorfo, 85.54 g (60% de rendimiento global; 95% de rendimiento de oxidación). Ci4H9BrN2; PM: 285.15; EM m/z: 286 (M+ 1). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.58-7.61 (m, 3H), 8.02 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.49-8.56(m, 3H), 9.70(s, 1 H). 6-Bromo-2-fenilquinazolina (ciclización usando ortoéster trimetilbenzoico) A tolueno (200 mi), 5-bromo-2-amino-bencilamina (9.5 g, 47.2 mmol) y ortoéster trimetilbenzoico (8.2 g, 47.2 mmol) se añaden, seguido por el ácido p-toulenosulfónico (1.35 g, 7.1 mmol). La suspensión resultante se agita a reflujo durante 50 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con AcOEt (150 mi), se lava con bicarbonato de sodio saturado, luego con agua. La capa orgánica se seca y concentra para proporcionar el intermedio dihidroquinazolina como un sólido marrón ligero (8.5 g; 63%). Este intermedio se disuelve en DC (20 mi) a temperatura ambiente, a continuación MnO2 (5.1 g) se agrega. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, a continuación se filtra en celite. El filtrado se concentra para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (8.1 g, 95%). C14H9BrN2; PM: 285.15; EM m/z: 286 (M+ 1). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.58-7.61 (m, 3H), 8.02 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.49-8.56(m, 3H), 9.70(s, 1 H). 5-bromo-2-amino-bencilamina Una solución de borano en THF (1 M, 400 mi) se añade a 0°C a una suspensión de 5-bromo-antranilonitrilo (60 g, 0.304 mol, preparado como se describe en S. M. Mackenzie et al, J. Chem. Soc. C, 1970, 17, 2298-2308) en THF (450 I), bajo N2. La mezcla se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0°C se añade EtOH absoluto, después HCI se burbujea a través de la solución. La mezcla se concentra y el residuo se suspende en isopropil éter. El sólido obtenido se seca para dar el diclorhidrato del producto del título (76.6 g, rendimiento de 91.4%). C7HgBr 2. 2HCI, PM 273.9; 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 4.13 (s, 2 H); 5.82 (s, 4 H), 7.24 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.57 (s, 2H). Ya que la base libre se utiliza en la etapa de ciclización, el clorhidrato se suspende en amoníaco acuoso, se agita por algunos minutos después que la base libre precipita. El sólido se filtra y se seca (rendimiento es cuantitativo).
EJEMPLO 2 f6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -ih-2-feninquinazolina 6-Bromo-2-fenil-quinazolina (1.43 g, 5.0 mmol) y 2-metilimidazol (0.50 g, 6 mmol) se mezclan con PEG 400 (d:1.126, 1.0 g, 885 pl) y 4,7-dimetoxi-1 ,10-fenantrolina (186 mg, 0.75 mmol), a esta mezcla Cu2O (38.5 mg, 0.25 mmol) y CS2CO3 (2.29 g, 7.0 mmol) se añaden. La mezcla de reacción resultante se calienta a 110°C, bajo una atmósfera de argón, durante 24 horas. Cuando se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con DCM (50 mi) y se filtra sobre celite, la torta se lava con DCM y el filtrado combinado y los lavados se evaporan a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, EtOAc/MeOH 95.5). El compuesto del título puro se aisla como un sólido amarillo pálido, 1.02 g (rendimiento: 71 %), pf: 198.3-200.3°C. Ci8H14N4, PM:286.34; EM: m/z 287 (M+H); H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.40 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.40 ( s, 1 H), 7.60 (m, 3H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.80(s, 1 H).
Alternativamente 6-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina se puede preparar de 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina.
EJEMPLO 2(B) 6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-fenil-quinazolina (ruta alterna) 4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de benzimidato de metilo (3.5 g, 20 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich) se disuelven en metanol (50 mi), la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas, durante este tiempo el derivado de aminometilo se convierte en la benzamidina correspondiente. Después de esto, se evapora el metanol y el residuo se toma con de ácido acético glacial (50 mi), la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con tolueno (50 mi) y se evapora. El residuo se toma con AcOEt (400 mi), se lava con amoníaco acuoso, con agua, a continuación se seca y se concentra. El residuo aceitoso obtenido se disuelve en DCM (400 mi) y Mn02 (6.0 g, 70 mmol) se añade a temperatura ambiente, en tres partes, durante 2 horas. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se filtra sobre celite y la torta se enjuaga con DCM. El filtrado combinado y lavados se concentran y el residuo cromatografiado sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH3, 85:25.2) se evaporan las fracciones combinadas apropiadas y el residuo se toma con etil éter, calentado a reflujo durante 5 minutos, a continuación se enfría a 25°C para cristalizar el producto del título como un polvo ligeramente marrón (2.0 g; rendimiento: 74%). C18H14N4, PM: 286.34; EM: m/z 287 (M+H); 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.40 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.60 (m, 3H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.60 (m, 2H), 9.80 (s, H).
EJEMPLO 3 f6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenilVlquinazolina Análogamente se prepara con un rendimiento del 69%, a partir de 4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-amino-metilanilina (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de (4-metoxi)bencimidato metilo. Ligero polvo gris, pf 198.3-200.3X. C19H16N40, PM: 316.37.
EM: m/z 317 (M+1). 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.42 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 7.01 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 8.11-8.32 (m, 3H), 8.58-8.63 (m, 2H), 9.79 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cnY1: 1624, 1588, 1557, 1496, 1414, 1300, 1271 , 1165, 843, 761.
Di-clorhidrato de 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina A 4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-cianoanilina (7.8 g; 39 mmol) disuelto en 10% NHa/metanol (70 mi) se agrega Raney-Niquel (2 g), la mezcla resultante se hidrogenada en 60°C, a una presión de hidrógeno de 60 bar, durante 12 horas. La mezcla de reacción purgada de nitrógeno se filtra en celite, la torta se lava con metanol y el filtrado combinado y lavados se evaporan, el residuo se disuelve en metanol, se filtra y HCI se burbujea a 0°C para proporcionar el producto del título como sólido amarillo-anaranjado (6.1 g, 60%). C10H12N4.2HCI PM 263.23.
EM: m/z 202 (M+1 ). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.20 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.68 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2H). La base libre usada en la etapa anterior se obtiene al suspender el di-clorhidrato en amoníaco concentrado, se agita la suspensión durante 5minutos, después se filtra el precipitado que se lava con agua y se seca. 4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-cianoanilina SnCI2.2H2O (60.0 g; 0.26 mol) se disuelve en 37% HCI (100 mi), a esta solución enfriada a -10°C, 4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-ciano- nitrobenceno (12.0 g, 50 mmol) se añade en dos porciones a lo largo del curso de 30 minutos. Completadas las adiciones la mezcla de reacción agitada se deja llegar a la temperatura ambiente, y después 45 minutos adicionales se vierte en hielo/agua (250g) y 3N KOH (500 mi). La suspensión resultante se filtra y la torta se lava con agua. El residuo se suspende en 2 M NHa/EtOH (250 mi), se agita durante unos minutos y se filtra, el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (8 g, 78%).
EM: m/z 199 (M+1 ). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.21 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H). 4-(2-met¡l-1 H-imidazo-1 -il)-2-cianonitrobenceno 2-ciano-4-fluoronitrobenceno (9.8 g, 59 mmol) y 2-metilimidazol (14.5 g, 177 mmol) se disuelven en acetonitrilo seco (300 mi), la mezcla de reacción, a continuación, se calienta a 90°C durante 5 horas.
La solución se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora, el residuo se divide entre AcOEt/0.5N HCI (5/1 ), la fase orgánica separada se lava con agua, salmuera y, a continuación, se evapora. El residuo naranja se cristaliza de acetona/hexano para proporcionar 12.8 g (95%) del compuesto del título. Cuando no se utiliza acetonitrilo seco se obtiene como producto secundario. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.47 (s, 3H), 7.70 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H).
EJEMPLO 4 f6-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)-2-fen¡l1quinazol¡na Se disuelve 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-aminometilanilina (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de metil benzimidato (1.73 g, 10 mmol; RN: 5873-90-5, Aldrich) en metanol (15 mi), la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas, durante este tiempo el derivado de aminometilo se convierte en la benzamidina correspondiente. Después de esto, se evapora metanol y el residuo se toma con ácido acético glacial (15 mi), la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluye con tolueno (50 mi) y se evapora. El residuo se toma con AcOEt (200 mi), se lava con amoniaco acuoso y después con agua, se seca y se concentra. El residuo aceitoso se disuelve en DCM (200 mi) y Mn02 (6.0 g, 70 mmol) se añade a temperatura ambiente, en tres porciones, alrededor 2 hora. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 22 horas, después se filtra sobre celite, y la torta se enjuaga con DCM. El filtrado y lavados combinados se concentran y el residuo se toma en etil éter, se calienta a reflujo durante 5 minutos después se enfria a 25°C, para cristalizar el producto del título como un polvo blancuzco (2.3 g; rendimiento 85%), se funde a 210.9-202.8°C. C18H14N4, PM: 286.34.
EM: m/z 287 (M+H); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.65 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.33-8.38 (m, 3H), 8.54-8.58 (m, 2H), 9.68 (s, 1 H). FT-IR (ATR) crn"1: 1626, 1585, 1555, 1503, 1442, 1390, 1253, 1060, 838, 711.
EJEMPLO 5 [6-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil]quinazolina Se prepara de manera análoga en 74% de rendimiento, iniciando a partir de 4-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de metil bencimidato (1.73 g, 10 mmol). Polvo café claro, P.f. 138.5-139.1°C. C18H14N4. PM: 286.34.
EM: m/z 287 (M+H); H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.27 (s, 3H), 6.91 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.58 (m, 2H), 9.78 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1588, 1554, 1490, 1437, 1382, 1232, 1167, 919, 812, 763, 709.
EJEMPLO 6 r6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)lquinazolina Se prepara de manera análoga en 76% de rendimiento a partir de 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-amino-metilanilina y clorhidrato de metil 4-metoxibencimidato (RN: 39739-49-6). Cristales incoloros, P.f.: 201.0-202.0°C.
EM: m/z 317 (M+H); H RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.62 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.28-8.33 (m, 3H), 8.49 (d, 2H), 9.61 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1627, 1580, 1515, 1388, 1377, 1252, 1167, 1017, 836.
EJEMPLO 7 [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)lquinazolina Se prepara de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de metil 2-metoxibencimidato, en 65% de rendimiento. Cristales incoloros, P.f.: 160.6-162.0°C. Ci9H16N40, PM: 316.37; EM: m/z 317 (M+H); 1H R N (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.98 (d, 1 H), 7.08 (t, 1H), 7.11 (d, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.63- 7.67 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.33-8.40 (m, 1 H), 9.64 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1560, 1507, 1398, 1243, 1060, 1023, 847, 761.
EJEMPLO 8 [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(3-metoxifenil)1quinazolina Se prepara de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de metil 3-metoxibencimidato, en 68% de rendimiento. Polvo amarillo claro, P.f.: 294-296°C. C19H16N40, PM: 316.37.
EM: m/z317 (M+H); H RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.22 (: s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (t, 2H), 8.35-8.40 (m, 3H), 9.69 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1627, 1556, 1487, 1451, 1384, 1269, 1211, 1036, 836, 774, 719.
EJEMPLO 9 r6-t4-metil-1H-imidazol-1-il-2-(1.3-benzodioxol-5-il)1auinazolina Se prepara de manera análoga en 54% de rendimiento a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de metil 1,3-metilenodioxibencimidato. Cristales incoloros, P.f.; 215.3-218.7°C. C19H14N4O2, PM: 330.35; PM: 330.35; EM: m/z 331 (M+H); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.36 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.45 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1557, 1503, 1444, 1380, 1248, 1036, 826.
EJEMPLO 10 [6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenimquinazolina Se prepara de manera análoga en 58% de rendimiento a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato de metil 4-fluorobencimidato. C18H 3N4F, PM: 304.33.
EM: m/z 305 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.38 (s, 3H); 7.18-7.38 (m, 4H), 7.82-7.95 (m, 3H), 8.6-8.7 (m, 2H), 9.50 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1627, 1602, 1556, 1579, 1512, 1504, 1446, 1390, 1374, 1217, 1159, 1065, 836, 825, 735, 714.
EJEMPL0 11 r6-í4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-f4-metanosulfonilfenil)1quinazolina Se prepara de manera análoga en 38% de rendimiento a partir de 4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-aminometil-anilina y clorhidrato de metil 4-metanosulfonilbencimida. P.f.: 276.4-281.7°C. C 9Hi6N402S, PM: 364.43; EM: m/z 365 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.39 (s, 3H); 3.10 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.90-8.10 (m, 4H), 8.20 (dd, 4H), 8.85 (d, 2H), 9.60 (s, 1H).1H RMN (400 MHz, CDCI3) ppm: 2.38 (s, 3H); 3.15 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.57 (s, 1H).
EJEMPLO 12 r6-(4-metil-1H-imidazol-1-in-2-(3-fur¡mquinazolina Se prepara de manera análoga a partir de 4-(4-metil-1H- imidazol-1-il)-2-aminometilanilina y clorhidrato del éster metílico del ácido 3- furanocarboxamida, en 33% de rendimiento. P.f.: 160.5-163.2 . Ci6H 2N40, PM: 276.30; EM: m/z 277 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.35 (s, 3H); 7.15 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) 7.90-7.95 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.21 (s, 3H); 7.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.87 (m, 1H) 8.08 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1629, 1588, 1576, 1558, 1501, 1379, 1148, 1059, 1007, 862, 815, 723. 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina A 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-c¡anoan¡l¡na (15.5 g, 78.2 mmol) se disuelve en 10% de NH3/metanol se añade a Raney-Nichel (5 g), la mezcla resultante se hidrogena a 60°C, en una presión de hidrógeno por 60 bar, por 24 horas. La mezcla de reacción purgada con nitrógeno se filtra en celite, la torta se lava con metanol y el filtrado combinado y los lavados se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/2M NH3, 85:10:5) la evaporación de las fracciones apropiadas combinadas producen el producto del título puro como un sólido amarillo-naranja (12.9 g, 82%). CnH14N4, PM: 202.26; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.13 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.67 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.23 (d, 1H), 7.81 (d, 1 H). 4-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-aminometilanilina Se prepara en 66% de rendimiento como se describe anteriormente, iniciando a partir de 4-(5-metil-1 H-ímidazol-1-il)-2-cianoanilina. CH H14N4, PM: 202.26; H-RMN (300 MHz, d5-DMSO) ppm: 2.07 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H), 6.73 (t, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H). 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-cianoanilina Se disuelve SnCI2.2H20 (119.0 g, 0.526 mol) en 37% de HCI (240 mi), esta solución de enfría a -10°C, 4-(5-metil- H-imidazol-1-il)-2-ciano-nitrobenceno (24.0 g, 105.0 mmol) se añade en cinco porciones sobre el curso de 20 minutos. Se completan las adiciones, la mezcla de reacción agitada se deja llegar a temperatura ambiente y después de 45 minutos, de agitación, se vierte en hielo/agua (500 g) y KOH 3N (1.0 I). La suspensión resultante se filtra y la torta se lava con agua, el residuo se suspende en NH3/EtOH 2M (250 mi), se agita algunos minutos y se filtra, el filtrado se concentra para proveer el compuesto del título como un sólido café (15.9 g, 76%). C11 H10N4, PM: 198.23; 1H-R N (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.2(s, 3H), 6.79 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H). 4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-cianoanilina Se prepara en 64% como se describe anteriormente, iniciando a partir de 4-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-cianonitrobenceno. C11 H10N4, P : 198.23; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.09 (s, 3H), 6.81 -6.84 (m, 2H), 7.20 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H). 4-(4-metil- H-imidazol-1-¡l)-2-c¡anonitrobenceno Se disuelven 2-ciano-4-fluoronitrobenceno (29.5 g, 177.6 mmol) y 4-metilimidazol (29.1 g, 354.4 mmol) en acetonitrilo (300 mi), la mezcla de reacción después se calienta a 90°C durante 3 horas.
La solución de enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora, el residuo (constituido de aproximadamente 85: 15 de mezcla regioisomérica de 4/5 isómeros metilo) se dividen entre AcOEt/h^O (5/2), la capa orgánica separada se lava con agua, salmuera y después se evapora. El residuo naranja se cristaliza a partir de acetona/heptano. Esto proporciona un primer cultivo del producto titulado 25.0 g (62%), el licor madre se concentra y al residuo se le realiza la cromatografía sobre gel de sílice (acetona/heptano 1 :3 a 1 : 1 , a 3: 1 ) para proveer además 7.0 g (17.2%) del compuesto del título puro.
TLC (Si02, 245 nm) acetona/heptano (3:1 ) Rf: 0.50; C1iH1oN402, PM: 230.23; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.3 (s, 3H), 7.10 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H). 4-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-cianonitrobenceno Se obtiene de la cromatografía de columna descrita anteriormente como un sólido amarillo-naranja (7.2 g; 17.8%).
TLC: (Si02, 245 nm) acetona/heptano (3:1 ) Rf: 0.30; ^?10?4?2, PM: 230.23; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) ppm: 2.3 (s, 3H), 7.0 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
Procedimiento general para la preparación de clorhidratos de iminoéster Clorhidratos de iminoéster usados como reactivos en esta invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la literatura, por ejemplo, J. Org. Chem. 69(20), 6572-6589; 2004, J. Med. Chem., 38(8), 1287-94; 1995, posteriormente dos procedimientos representativos se reportan aquí como ejemplos.
Clorhidrato de metil 4-metoxibencimidato Se disuelve 4-metoxibenzonitrilo (12.5 g, 91.1 mmol) en metanol (140 mi), a través de esta solución enfriada (-5°C) HCI gaseoso se burbujea por aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción después se agita, en un matraz cerrado, a temperatura ambiente durante 24 horas. Entonces el HCI en exceso se deshace al burbujear nitrógeno y la solución resultante se concentra, el residuo se toma con TBME (100 mi) y se agita durante 30 minutos, después se filtra y se seca para proveer el producto del título como un polvo incoloro 19.0 g (cuantitativo). C9H11NO2.HCI, PM: 201.69 1H-RMN (300 MHz, D20) ppm: 4.20 (s, 3H), 6.9 (m, 1 H); 7.65 (m, 1 H); 8.40 (m, 1 H).
Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-furanocarboxiimidico Se disuelve 3-furonitrílo (1.0 g, 10.8 mmol) en MeOH seco (12 mi), la solución se enfría a -5°C y HCI gaseoso se burbujea durante 30 minutos, después el recipiente de reacción se cierra, la temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita toda la noche.
El HCI en exceso se remueve por burbujeo de nitrógeno, después el solvente se evapora y el residuos se suspende en TBME (30 mi), se filtra y se seca para proveer el compuesto del título, 1.09 g (63%). C6H7N02.HCI, PM. 161.59; H-RMN (300 MHz, D20) ppm: 3.80 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 7.0 (d, 2H); 7.90 (d, 2H).
EJEMPLO 13 [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)quinazolina Una suspensión de 6-amino-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-quinazolina (2.5 g, 9.4 mmol) (WO 2008/014822) y 40% de glioxal acuoso (1.1 mi, 9.4 mmol) en metanol (20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade NH4CI (1.0 g, 0.019 mol), 37% de formaldehído acuoso (1.4 mi, 19 mmol) y metanol (200 mi) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. Se añade H3PO4 al 85% (1.4 mi) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas adicionales. El solvente se remueve y el residuo se vierte en agua, y se banifica con NaOH acuoso. El precipitado se filtra, se lava con agua y se disuelve en DCM. El producto se extrae con HCI acuoso diluido. A las capas acuosas colectadas, se añade Na2C03 y la mezcla resultante se extrae con cloroformo, que se lava con agua y se seca, se concentra y el sólido resultante se suspende en isopropil éter. El sólido se filtra y se seca para producir el producto del título (2.0 g, 29% de rendimiento). Ci8H 2N402, PM: 316.32. P.f. 217-218 °C. 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6.16 (s, 2H)¡ 7.12 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 8.00 (d, 2H), 8.14-8.22 (m, 2H), 8.36-8.50 (m, 3H), 9.65 (s, 1 H). FT-IR (KBr) 1504, 1446, 1251.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de G6-? H-imidazol-1 -il)-2-(benzofuran-5-il)-lquinazolina trihidratado Se prepara de manera análoga en 20% de rendimiento iniciando a partir de 6-amino-2-(benzofurano-5-il)-quinazolina (WO2008/014822). C19H12N4O.2HCI.3H20; PM: 439.30; P.f. 284.7-285.1 °C; 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.15 (s, 1 H); 7.78 (d, 1 H),8.02 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.47 (m, 2H), 8.58 (d, 1 H),8.71 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H),10.00 (s, 1 H). FT-IR (KBr): 3399, 3097, 1614.
EJEMPLO 15 G6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-f 2.3-dihidro-1.4-benzodiox¡n-6-il)1quinazolina Se prepara de manera análoga en 25% de rendimiento iniciando a partir de 6-amino-2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzo-dioxin-6-il)-quinazolina (WO2008/014822), C19HuN4O2, PM: 330.35; mp 131.5-131.9 °C; H RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 4.34 (s, 4H), 7.04 (d, 1 H), 7.21 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.32-8.43 (m, 2H), 8.49 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H). FT-IR (KBr) 1555, 1507, 1286.
EJEMPLO 16 Diclorhidrato de G6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)lquinolina 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(trifluorometano sulfonoxi)quinolina (3.0 g, 8.6 mmol), K2CO3 (1.73 g; 10.4 mmol), ácido 3,4-metilendioxifenilborónico y tetraquis-trifenilfosfonio paladio (0.8g, 0.8 mmol) se mezcla bajo agitación, en tolueno seco (100 mi), bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 15 minutos después se enfría a temperatura ambiente y se vierten en agua (250 mi). El precipitado resultante se filtra, se lava con agua, se seca y se disuelve en DCM/MeOH (9:1 , 10 mi), HCI gaseoso se burbujea a través de la solución hasta que la formación de un precipitado, que se filtra y se seca. El producto del título se obtiene como diclorhidrato (2.57 g; 88% de rendimiento) se funde a 314.0-315X. Ci9H13N302.2HCI, PM: 351.79. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 6.05 (s, 2H), 7.07 (d, 1 H), 7.70-7.72 (m, 3H), 8.01-8.29 (m, 5H), 8.51 (d, 1 H), 9.46 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 :1602, 1495, 1443, 1265, 1254, 1110, 1029, 812.
EJEMPLO 17 G6-? H-imidazol-1 -il)1-2-(fenil)quinolina Se prepara de manera análoga como sólido incoloro (2.7 g; rendimiento 89%) usando ácido fenilborónico en acoplamiento Suzuky. La cristalización de DCM/metanol como diclorhidrato, la base libre se obtiene al suspender el diclorhidrato en amoniaco acuoso concentrado, y el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca. Sólido incoloro (2.3 g) se funde a 130.6-131.4°C. Ci8Hi3N3, PM 271.32.
H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.20 (m, 1 H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.94 (m, 1 H), 8.11-8.32 (m, 5H), 8.46-8.50 (m, 2H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1625, 1598, 1500, 1325, 1244, 1054, 826, 758, 655.
EJEMPLO 18 Diclorhidrato de G6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)lquinolína Se prepara de manera análoga en 57% de rendimiento usando ácido 4-metoxifenilborónico en el acoplamiento Suzuky, sólido incoloro, cristalizado a partir de DCM/metanol. P.f. 266.0-267.0°C. C19H 5N30.2HCI; PM: 374.27. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.84 (s, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.11-8.27 (m, 6H), 8.41 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.70 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1597, 1510, 1272, 1184, 1014, 825, 804.
EJEMPLO 19 Diclorhidrato de G6- H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)1quinolina Se prepara de manera análoga en 48% de rendimiento, usando ácido 2-metoxifenilborónico en el acoplamiento Suzuky, sólido incoloro, se cristaliza a partir de DCM/MeOH, P.f. 251.5-525.0°C. Ci9H 5N30.2HCI, PM: 374.27.
H-RMN (200 MHz, D20) ppm: 3.87 (s, 3H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.40-7.68 (m, 4H), 7.70-7.90 (m, 5H), 8.94 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1607, 1577, 1497, 1317, 1252, 1016, 828, 764, 745.
EJEMPLO 20 Diclorhidrato de r6- H-imidazol-1-ih-2-(3-fur¡niquinol¡na Se prepara de manera análoga en 81.5% de rendimiento, usando ácido 3-furilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/MeO como un sólido incoloro. P.f. 293.1-295.6°C. C16HnN3O.2HCI, PM: 334.20. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.30 (s, 1 H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.1 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.32 (d, 2H), 8.45 (d, 1 H), 8.58 (d , 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1651 , 1624, 1547, 1328, 1159, 822.
EJEMPLO 21 Diclorhidrato de Gß-f 1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)1quinolina Se prepara de manera análoga en 64.5% de rendimiento, usando ácido 4-fluorofenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/MeOH, sólido incoloro. P.f. 280.7-282.0°C. Ci8Hi2FN3.2HCI, PM: 362.31. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.42 (t, 2H), 8.03 (s, 1 H), 8.22-8.61 (m, 8H), 9.94 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cnY : 1644, 1599, 1509, 1327, 1248, 1161 , 833.
EJEMPLO 22 Triclorhidrato de [6-f 1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina Se prepara de manera análoga como sólido incoloro (rendimiento: 84.5%) usando ácido 4-dimetilaminofenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/MeOH sólido rojo pálido, p.f. 284-286°C. C2oHi8N4.3HCI, PM: 423.77.
H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.0 (s, 6H), 6.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1 H), 8.14 (d, 2H), 8.23-8.39 (m, 4H), 8.74 (d, 2H), 9.65 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm" : 1640, 1591 , 1546, 1387, 1339, 1202, 1133, 812.
EJEMPLO 23 Diclorhidrato de G6-? H-imidazol-1 -il)-2-(4-trifluorometoxifenil)1quinolina Se prepara de manera análoga como sólido incoloro (1.62 g, rendimiento 78%) usando ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/metanol, sólido incoloro, P.f. 260-262°C. C19H12F3N30.2HCI, PM: 428.24.
H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.59 (d, 2H), 8.03 (s, 1 H), 8.23-8.63 (m, 7H), 9.92 (s, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1619, 1326, 1251 , 1184, 1149, 849, 830.
EJEMPLO 24 Diclorhidrato de G6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-met¡M- trifluorometoxifeniDlquinolina Se prepara de manera análoga en 78% de rendimiento, usando ácido (2-metil-4-trifluorometoxifenil)borónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DC /MeOH, polvo gris ligero a 269.7-274-5°C. C2oHi4F3N30.2HCI, PM: 442.27. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.83 (s, 3H), 7.40 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.80-8.57 (m, 8H), 9.60 (s, 1 H). FT-IR, (ATR) cm-1 : 1638, 1616, 1270, 1224, 1149, 900, 885.
EJEMPLO 25 Diclorhidrato de G6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-methanosulfonilfenil)1quinolina Se disuelve 6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(tr¡fluorometano sulfonoxi)quinolina (1.06 g; 2.88 mmol) en dioxano seco (35 ml), después se añade LiCI (1.0 g, 2.88 mmol) y hexametilditina (1 g, 2.88 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina paladio (25 mg, 0.02 mmol) bajo atmósfera de argón. A la suspensión agitada, 4-bromo-metanosulfonilbenceno (0.7 g, 3.0 mmol) disuelto en dioxano seco (3 mi) se añade a temperatura ambiente. La mezcla resultante después se calienta a reflujo durante 48 horas, después se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en agua (100 mi). La suspensión resultante se satura con NaHCO3 y el precipitado se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con agua después se seca y se concentra para producir un sólido café. El producto se disuelve en DCM/ eOH (9:1) y el clorhidrato se precipita mediante burbujeo de HCI gaseoso. Después de la cristalización de agua el producto del título (600 mg, rendimiento: 48%) se obtiene como sólido amarillo claro fundido a: 267.4-268.1 °C.
PM: 422.33. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 3.32 (s, 3H) 7.83 (s, 1 H), 8.14 (d, 2H), 8.23-8.66 (m, 7H), 9.58 (s, 1 H). FT-IR (ATR), cm-1 : 1600, 1508, 1298, 1140, 1090, 963, 820, 774. 6-(1 H-¡midazol-1-il)-2-(trifluorometano sulfonoxQquinolina Se añade a manera de porción hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral, 8.7 g; 219.6 mmol), bajo agitación a -3°C, bajo atmósfera de argón, a una solución de clorhidrato de 6-(1 H-imidazol-lil)-2- quinolinona (22 g, 87.8 mmol) en DMF seco (250 mi). Completada las adiciones, la mezcla de reacción se enfría a -15°C, y bis(trifluorometilsulfonil)fenil-amina (37.25 g, 104.25 mmol, RN: 37595-74-7, Aldrich), disuelto en DMF seco (100 mi) se añade gota a gota, en una proporción para mantener la temperatura de reacción debajo de -10°C. Al final de la adición la temperatura de reacción se deja elevar a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales. La reacción después se templa en agua (2.2 I), el precipitado se filtra, se lava con agua y después con hexano. El producto se disuelve en DCM/metanol (9:1 ; 800 mi) y se seca con Na2S04. La concentración de la solución da origen a la cristalización del producto titulado como un sólido blanco que se filtra y se seca (23.6 g; 77.8%). C13H8F3N303S, PM: 343.3; EM (ESI) m/z: 344 (M +1 ). 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 7.21 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 8.49 (s, 2H), 8.76 (d, 1 H).
Clorhidrato de 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-hidroxi-quinolina Se suspende 2-metoxi-6-(1 H-imidazol-1-il)-2-quinolina (26.4 g; 115.75 mmol) en HCI acuoso 3N (170 mi), la mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 15 horas. La solución después se enfría a 0°C, el clorhidrato precipitado del producto del título se filtra y se lava con isopropanol, después se seca para proveer 22.0 g (75.8%) del producto como cristales incoloros. P.f. 348.7-352.5°C. C12H9N30. HCI, PM: 247.73.
H-RMN (200 MHz, D20) ppm : 6.40 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 9.60 (s, 1 H). 6-(1 H-imidazol-1-il)-2-metoxi-quinolina Se disuelve 6-bromo-2-metoxi-quinolina (19 g, 79.8 mmol; RN: 99455-05-7) en DMF seco (100 mi), imidazol (5.7 g, 84 mmol), K2C03 (11.6 g, 84 mmol), y Cul (1.1 g, 4.2 mmol) se añade a temperatura ambiente bajo agitación y en atmósfera de argón. La mezcla resultante se calienta a 150°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 2% (p/p) de solución de EDTA acuosa (600 mi), el precipitado resultante se filtra y se lava con agua, se seca y después se suspende en hexano/AcOEt. La suspensión resultante se agita durante 10 minutos, el producto del título filtrado y colectado se seca 14 g (rendimiento 78%) de cristales blancos se obtiene. C 3HnN30, PM: 225.25.
EM (ESI) m/z: 226 (M +1). 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) ppm: 3.6 (s, 3H), 6.97 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.84 (d, 1 H). 6-bromo-2-metoxi-quinolina Se disuelve 2-cloro-6-bromo-quinolina (142.5 g, 0.6 mol; European Journal of Medicine Chemistry, 35(10), 931-940; 2000; cristales incoloros, p.f. 99.8-101.4°C) en metanol (700 ml), después se añade metóxido de sodio (43.9 g; 0.8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo-agua (1.8 I), el producto del título precipita como un sólido crema (133 g, 95%), se funde a 157.9-161.1 °C. C10H8BrNO2l PM: 238.09.
EM (ESI) m/z: 239 (M+1 ).
H-RMN (200 MHz, CDCI3) ppm: 4.06 (s, 3H), 6.91 (d, 1 H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.88 (d, 2H).
EJEMPLO 26 Diclorhidrato de f6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)1quinolina Se disuelve 6-(1 H-2-metilimidazol-1-il)-2-(trifluorometano sulfonoxi)quinolina (3.77 g; 10.6 mmol) en tolueno (100 ml), después se añade K2C03 (4.40 g, 31.8 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (0.733 g, 0.6 mmol), y ácido 4-metoxifenilborónico (1.74 g, 11.5 mmol) se añade, a temperatura ambiente, bajo agitación y en atmósfera de argón. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua. La capa orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran. El sólido resultante se suspende en isopropiléter, se agita durante 5 minutos, después se filtra y se seca. El sólido después se disuelve en DCM/metanol (9:1 , 30 mi) y HCI gaseoso se burbujea hasta que la precipitación de clorhidrato se complete. El clorhidrato se recristaliza a partir de isopropanol/agua para producir el producto titulado como sólido incoloro (720 mg, rendimiento 22%). C20H17N3O.2HCI, PM: 388.38. P.f: 230°C (dec).
EM (ESI) m/z: 316 (M+1 ).
H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.65 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) 7.15 (d, 2H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.20-8.40 (m, 4H), 8.60 (d, 1 H). FT-IR (ATR) crn"1: 1598, 1510, 1269, 1170, 1013, 835.
EJEMPLO 27 Clorhidrato de r6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)1qu¡nolina Se prepara de manera análoga en 35% de rendimiento, usando ácido 2-metoxifenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DC /metanol. C20H17N3O.2HCI, PM: 388.38. P.f.: 235°C (dec). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm.2.65 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 8.02-8.05 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1641, 1599, 1491, 1429, 1256, 1171, 1013, 914, 761.
EJEMPLO 28 Diclorhidrato de f6-(2-metil-1 H ¡midazol-1-il)-2-(3-furilllquinollna Se prepara de manera análoga en 69% de rendimiento, usando ácido 3-furilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de tolueno, p.f.240.1-243.2°C. C17H13N30.2HCI, PM: 348.31. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.64 (s, 3H), 7.17 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 -8.32 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.73 (s, 1H). FT-IR (ATR) cm-1: 1647, 1620, 1595, 1499, 1368, 1280, 1170, 1152, 917, 860, 766.
EJEMPLO 29 Diclorhidrato de [6-(2-metil-1 H imidazol-1-il)-2-(fenil)lquinolina 2HCI Se prepara de manera ventajosa en 79.5% de rendimiento, usando ácido fenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/metanol, sólido incoloro P.f. 296-297°C. . C19H15N3.2HCI, PM: 358.35 1H-RMN (400 Hz, d6-DMSO) ppm: 2.64 (s, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.86 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.33 -8.38 (m, 5H), 8.63 (d, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1642, 1615, 1591 , 1522, 1504, 1433, 1323, 1273, 1168, 921 , 774, 756. 6-(1 H-2-metilimidazol-1-il)-2-(tr¡fluorometano sulfonoxi)quinolina Se disuelve 6-(2-metil-1 H-imidazol-1-lil)-2-quinolinona (5.14 g; 17.3 mmol) se disuelve en DMF (40 mi), después se añade a manera de porción NaH (1.70 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 43 mmol), bajo flujo de argón, a -10°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos, después se enfría a -15°C, y se añade gota a gota b¡s(tr¡fluorometilsulfonil)fen¡lam¡na (7.22 g, 20.2 mmol), se disuelve en DMF seco (25 mi). La mezcla resultante se agita a -15°C durante 30 minutos, después se deja llegar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción después se vierte en agua (150 mi) el precipitado resultante se filtra y se seca mediante co-evaporación con tolueno. El producto después se agita con hexanos algunos minutos, se filtra y se seca para proveer el compuesto del título (5.3 g, rendimiento: 88%). Ci4H10F3N3O3S, PM: 357.3; EM (ESI) m/z: 358 (M +1 ). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.4 (s, 3H), 7.0 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.0 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.82 (d, 1 H). FT-IR (ATR) cm-1 : 1666, 1511 , 1414, 1207, 1130, 912, 862.
Clorhidrato de 6-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-hidroxi-quinolina Se añade 3-etoxi-N-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida (30 g, 110 mmol) se añade a -5/10°C a ácido sulfónico concentrado (120 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se templa con hielo/agua (400 g), el pH se ajusta a pH= 8 mediante la adición de K2CO3, el precipitado se filtra y después se suspende en AcOEt/MeOH (9:1 ; 400 mi). La suspensión resultante se agita durante 5 minutos, las sales inorgánicas se filtran, se lavan con AcOEt y el filtrado combinado y lavados se secan y se concentran. Cromatografía de columna del residuo sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH 9: 1 ) produce 15.3 g (62%) de un sólido gris amorfo. Este sólido se disuelve a 60°C en HCI 3N (150 mi), en enfriamiento con clorhidrato cristalizado, como un sólido amarillo pálido que se filtra, se lava con isopropanol y se seca para producir el producto del título puro 13.8 g, (48%). C13H11 N3O.HCI, PM: 261.75; 1H-R N (200 MHz, D20) ppm: 2.44 (s, 3H), 6.40 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.40 (dd, 2H), 7.48 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H). 3-etox¡-N-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)fenillacrilamida Se disuelve 4-(2-metil-1 H-imídazol-1-il)anilina (40.7 g, 232 mmol; RN: 74852-81-6, Maybridge, J. Med. Chem., 48(6), 1729-1744; 2005) se disuelve en piridina seca (290 mi), cloruro de 3-etoxiacriloilo (36.1 g, 268 mmol) y después se añade gota a gota a 0°C/-10°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se templa con 100 mi de agua, y se diluye piridina i.v. el residuo se toma con agua y el pH se ajusta a pH= 10, mediante la adición de K2CO3, la suspensión resultante se extrae con AcOEt y se concentra. El sólido resultante se agita con hexano y se filtra para producir el producto del título (58 g, 92%). Ci5H17N302, PM: 271.32.
EJEMPLO 30 Diclorhidrato de [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenil)lquinolina sulfonoxi)quinolina (1.0 g; 2.9 mmol) en tolueno (60 mi), después se añade K2C03 (1.9 g, 9.35 mmol), tetraquis-trifenilfosfina de paladio (0.40 g, 0.35 mmol), y ácido fenilborónico (0.42 g, 3.9 mmol) se añade bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se templa con agua (100 mi). La fase orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con tolueno, y las fases orgánicas combinadas se concentran. El residuo se toma con tolueno seco, se concentra nuevamente a volumen pequeño, después el clorhidrato se precipita mediante burbujeo de HCI gaseoso, para proveer el producto del título como un polvo café claro (380 mg, 36%) fundiendo a: 285-289°C. C19H15N3.2HCI, PM: 358.35. 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.30 (s, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.01 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.33 -8.38 (m, 5H), 9.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 31 Diclorhidrato de r6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifeniniquinolina Se prepara de manera análoga en 75% de rendimiento, usando ácido 4-metoxifenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/metanol, el polvo amarillo claro, P.f. 276-278°C dec. C2oH17N3O.2HCI, PM: 388.38. 1 H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.31 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.93 (t, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H). FT-IR (ATR), cm-1 : 1640, 1596, 1511 , 1368, 1298, 1261 , 1184, 1015, 827.
EJEMPLO 32 Diclorhidrato de [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)1quinolina Se prepara de manera análoga en 83% de rendimiento usando ácido 4-fluorofenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/metanol, polvo crema, p.f. 264-268X. C19H14FN3.2HCI, PM: 376. 34. EM (ESI) m/z: 304 (M+1 ). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.27 (s, 3H), 7.16 (t, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.84 (t, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H). FT-IR (ATR), cm-1 : 1615, 1597, 1537, 1510, 1458, 1369, 1329, 1249, 1170, 1079, 920, 840, 826.
EJEMPLO 33 Diclorhidrato de r6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metiltiofenil)1quinolina Se prepara de manera análoga en 71 % de rendimiento, usando ácido 4-metiltiofenilborónico en el acoplamiento Suzuky. Se cristaliza a partir de DCM/metanol, polvo naranja claro, P.f. 294-296°C. C2oHi7N3S.2HCI, PM: 404.34.
EM (ESI) m/z: 332 (M+1 ).
H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 2.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 7.43 (d, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.22-8.28 (m, 4H), 8.38 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.63 (s, 1 H). FT-IR (ATR), cm-1 : 1588, 1545, 1418, 1361 , 1192, 1095, 1063, 976, 938, 804, 797. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometano sulfonoxi)quinolina Se disuelve 6-(4-metil-1 H-imidazol-1-lil)-2-quinolina (8.53 g; 28.7 mmol) en DMF (80 mi), después NaH (3.4 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 85.4 mmol) se añade gota a gota, bajo argón, a -7°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos, después se enfría a -15°C y bis(trifluorometilsulfon¡l)fenilamina (13.3 g, 40.1 mmol), se disuelve en DMF seco (35 mi) se añade gota a gota. La mezcla resultante se agita a -5°C durante 20 minutos, después se deja llegar a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción después se vierte en agua (300 mi), el precipitado resultante se filtra y se seca mediante coevaporación con DCM. El producto después se agita con hexano algunos minutos, se filtra y se seca para proveer el producto del título como cristales color café, (8.0 g, rendimiento 79%), p.f. 150.4-152.1 °C. CuH^FaNaOaS, PM: 357.3; EM (ESI) m/z: 358 (M +1 ).
Clorhidrato de 6-(2-met¡l-1 H-imidazol-1-il)-2-hidrox¡-quinolina añade 3-etoxi-N-[4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]acrilamida (18.0 g, 6.8 mmol) a -5/-10°C a ácido sulfónico concentrado (100 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reacción se templa en hielo/agua (400 g), y se agita por 30 minutos adicionales, después el pH se ajusta a pH= 8 mediante la adición de K2C03. El precipitado se extrae usando AcOEt/MeOH (9:1 ; 4 x 150 mi), los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran. El residuo se toma con isopropanol (70 mi) y HCI acuoso (6N, 15 mi) se añade a +5°C bajo agitación, el precipitado resultante se filtra, se lava con isopropanol, después con isopropanol éter, y se seca para producir 8.53 g (44%) de los compuestos del titulo como un sólido color café, p.f. 274-277°C. 3-etoxi-N-[4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fen¡nacrilamida Se disuelve 4-(4-metil-1 H-im¡dazol-1-il)anilina (15 g, 138 mmol) en piridina seca (80 mi), después se añade gota a gota cloruro de 3-etoxiacriloilo destilado recientemente (19 g, 140 mmol) a 5°C/0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se templa con agua (500 mi), el pH se ajusta a pH= 10, mediante la adición de K2C03 y el sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca, para proporcionar el producto del título como un polvo ligeramente naranja (18.6 g; 75%), p.f. 214-216°C. C15Hi7N3O2, PM: 271.32. 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)anilina Se disuelve 4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)nitrobenceno (22.5 g; 0.87 mmol) en etanol absoluto (250 mi), después se añade a manera de porción SnCl2.2H2O (125 g, 0.55 mol), en enfriamiento a 0°C. La mezcla resultante de agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se calienta a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción después se enfría a temperatura ambiente y el pH se ajusta a 12, mediante la adición de 30% de KOH (500 mi), después el KOH forma pellas bajo agitación. La suspensión resultante se filtra y la torta se lava con etanol, el filtrado combinado y los lavados se concentran y el residuo se extrae con DCM. La concentración de los extractos orgánicos combinados produce el producto del titulo como un sólido color café claro (15.3 g; 80%). P.f. 122-125°C. C^HuNa, PM 173,22. 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iDnitrobenzeno Se mezcla 4-fluoronitrobenceno (32.3 g, 0.229 mol) y 4-metil-1 H- imidazol (25 g; 0.3 mol) se mezcla a temperatura ambiente a esta mezcla agitada de K2C03 (44 g, 0.3 mol) se añade. La mezcla de reacción después se calienta a 120°C toda la noche, después se enfria a temperatura ambiente y se vierte en agua (2 I), la suspensión resultante se filtra y se lava con agua. El sólido obtenido se seca a 60°C y se recnstaliza a partir de acetato de etilo (600 mi), para proveer el compuesto del título como un sólido amarillo (22.5 g, 48.3%). El regioisómero, 4-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)nitrobenceno queda en el licor madre de cristalización junto con cierta cantidad del producto del título (TLC: hexano/AcOEt 3:2). C10H9N3O2l PM 203.2.
Evaluación farmacológica de los compuestos de la invención Ensayo de unión hacia subtipo de receptor imidazolina I? en cerebro de rata Se realizan experimentos de acuerdo con el procedimiento de Lione LA et al., 1998 (Eur. J. Pharmacol., 353:123-135). Ratas Wistar macho (240-300 g, Harían, Italia) se sacrifican por decapitación. Cerebros completos se remueven inmediatamente en hielo y se homogenizan en 10 volúmenes de sucrosa regulada de pH (0.32M en 50 mM Tris-HCI, pH 7.4 a 4°C) usando un motor accionado con homogenizador Teflón-vidrio. El homogenado se centrifuga a 1000 X g durante 10 minutos a 4°C. Los sobrenadantes resultantes se mezclan y se centrifugan a 32000 X g durante 20 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se desechan y cada pella suspendida en 10 volúmenes de regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, pH 7.4 a 4°C) y se giran a 32000 X g durante 20 minutos a 4°C. Las pellas se lavan dos veces mediante centrifugación repetida a 32000 X g durante 20 minutos a 4°C. Las pellas finales se almacenan a -80°C hasta el uso. Antes de los estudios de la unión de radioligando, las pellas de membrana se descongelan y se lavan 4 veces adicionales mediante resuspensión en 10 volúmenes de regulador de pH de ensayo (como anteriormente) y se repite la centrifugación para remover cualquiera de los inhibidores de endógenos posibles de unión. El contenido de proteína de las preparaciones de membrana se determina, usando albúmina de suero de bovino como el estándar (Bradford M, 1976, Anal. Biochem., 72: 248-254). Para procedimientos de rutina (ensayos de unión de competición) 250 µ? de suspensión de membranas (2 mg de proteína/ml) se incuban con [3H]-2BFI (2.5 x 10-9 M; GE Salud-cuidado, 66Ci/mmol), en la ausencia o presencia de varias concentraciones de compuestos de prueba. Unión no específica se determina en la presencia de 10-5 M BU224 (Tocris Bioscience). La incubación, en un volumen final de 1 mi, se realiza en 24 multipozos de poliestireno, iniciando por la adición de suspensión de membranas y se lleva a cabo por 90 minutos a 25°C. Con la excepción de la unión total de unión no especifica, todos los puntos de concentración se realizan en duplicado. Compuestos analizados en 3-5 diferentes concentraciones, que varían de concentración final de 10-10 M a 10-5 M. La afinidad expresada como valor de IC50 (concentración que tiene una potencia de desplazamiento de 50%) se calcula por la regresión lineal (concentración log µ? de compuesto de prueba vs % de unión residual específica B/Bo).
Ensayo de actividad de monoaminooxidasa (MAO) La actividad inhibidora de compuestos se evalúa por el método luminiscente homogéneo, el ensayo MAO-GloTM (Promega), que mide la actividad de monoamina oxidasa (MAOs) de la fuente recombinante (microsomas de células de insecto infectadas con baculovirus, Sigma). Se realizan experimentos de acuerdo con el procedimiento Supplier, que incuba de MAO-A o MAO-B recombinante humana con un sustrato luminogénico, un derivado de luciferina de escarabajo (ácido (4S)-4,5-dihidro-2-(6-hidroxibenzotiazol)-4-tiazolcarboxílico). MAOs convierte este derivado de luciferina a luciferina de éster metílico y solamente compuestos que interfieren con la capacidad de la enzima de usar el sustrato pro-luminiscente causará cambios en la señal luminiscente resultante. El ensayo MAO-GloTM se realiza en dos etapas.
Etapa 1 La reacción de MAO. Sustrato MAO se incuban con MAO-A o MAO-B (1 µg/muestra) en la ausencia (actividad total) o presencia (actividad moduladora) de los compuestos de prueba. La actividad total se determina en la presencia del solvente apropiado. Las concentraciones de sustrato para MAO-A y MAO-B corresponden a su Km aparente (40 µ? y 4 µ? respectivamente). La reacción inicia la adición de la solución de enzima y las muestras se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente. Para reacción de control negativo, muestras de regulador de pH de reacción MAO (100 MM de Hepes, 5% de glicerol, pH 7.5) efectivamente el compuesto de prueba se incluye. Para ensayo de actividad de MAO-B, el regulador de pH de reacción MAO contiene 10% de DMSO, a fin de incrementar la actividad enzimática.
Etapa 2 Detección de luciferasa: la luciferasa de éster metílico, producida en la etapa 1 mediante la acción de MAO en el sustrato de MAO, reacciona con esterasa y luciferasa (reactivo de detección) para generar luz. Al final de la incubación 50 µ? de reactivo de detección de luciferina se añaden a cada pozo, la placa se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos, después la señal luminiscente se detecta por luminómetro (tiempo de integración 0.25-1 seg por pozo). Los valores se despliegan como unidad de luz relativa (RLU). Se calcula la luminiscencia dependiente de MAO neto (RLU neto) mediante la sustracción de luminiscencia promedio de la reacción de control negativo sin enzima MAO. Una reducción de señal neta en la presencia del compuesto de prueba, con respecto a la actividad total, refleja su efecto en actividad de MAO. Todos los compuestos se analizan inicialmente a concentración final de 10-5 M, después las curvas de inhibición para compuestos activos, que extienden en al menos dos órdenes de concentraciones de magnitud, se realizan. Un porcentaje de inhibición para cada concentración analizada se calcula y el valor IC50 se estima por la regresión lineal.
CUADRO 2 Unión del receptor imidazolina la & ensayo de actividad de monoaminooxidasa (MAO) Estos datos in vitro destacan como dentro del grupo de compuestos de fórmula (I) es posible al cambiar el patrón de sustitución para modular el receptor l2, actividad de enzima MAO-A y MAO-B. Por ejemplo, la introducción de anillo de metil orto imidazol permite retener la actividad hacia el receptor I2 mientras pierde la actividad inhibidora MAO (véase por ejemplo compuestos en los ejemplos 2 y 5 vs el ejemplo 1 ), el mismo efecto se obtiene con una sustitución apropiada en el imidazol y el fenilo en posición 2 (véase por ejemplo, compuestos en ejemplos 6 y 9 vs ejemplo 1 ). Sustitución apropiada en el fenilo en posición 2 también puede modular actividad MAO-A vs MAO-B (véase por ejemplo el compuesto en los ejemplos 22 vs ejemplo 17). En consecuencia, los compuestos de la invención pueden ser agonistas del receptor b selectivos, dotados con potencias in vitro sorprendentes, o agonistas del receptor l2 balanceados/inhibidores MAO-A vs MAO-B.
Pruebas de suspensión de cola en ratones Para evaluar compuestos antidepresivos novedosos varios modelos de animales se han desarrollado. Entre estos, la prueba de suspensión de cola es un modelo conveniente y simple y rápido en que muchos antidepresivos reducen el tiempo de inmovilidad, indicando que este parámetro se puede usar como un índice de actividad antidepresiva. El efecto antidepresivo de los ejemplos representativos de compuestos de fórmula (I) se ha evaluado de acuerdo con el procedimiento posterior. La inmovilidad se induce de acuerdo con el procedimiento de Steru et al. (1985). Ratones CD1 (Harían, Italia) se suspenden de manera individual 75 cm antes de la parte superior con una cinta adhesiva colocada 1 cm desde la punta de la cola. La duración de inmovilidad se registra durante 5 minutos. Los ratones se consideran inmóviles solamente cuando se cuelgan pasivamente y completamente inmóviles. Los compuestos se dan oralmente, 30 minutos antes de la prueba en dosis que varían entre 0.3 y 30 mg/kg. Los datos colectados se expresan como efecto porcentual medio (MPE), que representa el % de inhibición en tiempo de inmovilidad entre los animales tratados con compuestos representativos de fórmula (I) y los controles que reciben solamente el vehículo. A partir de datos de MPE, la dosis que produce una reducción de 50% (ED5o) se ha calculado.
CUADRO 3 Compuesto Dosis MPE ED50 mg/Kg; mg/Kg; OS OS 0,3 35 1 38 Ejemplo 1 3 40 4.8 10 66 30 84 3 17 Ejemplo 2 10 77 7.1 30 83 3 41 Ejemplo 5 10 61 4.9 30 91 3 41 Ejemplo 16 10 66 4.6 30 100 3 36 Ejemplo 21 10 72 4.9 30 89 3 23 Ejemplo 25 10 54 8.7 30 40 Los ratones tratados con compuestos representativos de fórmula (I) exhiben actividades tipo anti-depresivos dependientes de dosis en la "prueba de suspensión de cola" como se compara con fármacos de referencia estándar.
CUADRO 4 NC: no computable Como se muestra en el cuadro 4, el efecto tipo antidepresivo del ejemplo 1 se bloquea (dosis-respuesta desplazado a la derecha) por la presencia de un antagonista disponible comercialmente de receptores de imidazolina (12) (0.3 mg/kg de idazoxan). Este efecto es completamente de acuerdo con datos "in vitro" mostrados en el cuadro 2 donde compuestos representativos objetos de la presente invención son capaces de inhibir la unión de [3H]2-BFI con IC50 en el intervalo micromolar bajo. Esto significa que el efecto tipo antidepresivo de comportamiento de compuestos representativos de fórmula (I) se pueden mediar, al menos en parte, por su interacción con receptores de imidazolina (12).
Modelo de CFA de dolor inflamatorio en ratas: efecto de un compuesto representativo de fórmula (I) en la potenciación del efecto de una dosis baja de morfina Los efectos de los compuestos de fórmula (I) se evalúan en un modelo animal de dolor inflamatorio crónico. En particular, se ha investigado su capacidad potencial para incrementar la energía analgésica absoluta de una dosis baja de morfina. Recientemente, se ha mostrado que el uso de adyuvante de Freund completo (CFA; Mycobacterium tuberculosis) como un accionamiento de la respuesta inflamatoria, junto con el uso de un protocolo apropiado, es un modelo adecuado de dolor crónico. La inflamación prolongada inducida por CFA se ha usado extensivamente en estudios de respuesta de dolor de comportamiento (K. Walter, Mol. Med Today, 1999, 5,319-321 ), ya que se ha considerado también adecuado para estudiar la participación de plasticidad neuronal en dolor crónico (R. Sharif Naeini, Eur. J.
Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005-2015). Se realizan experimentos como se describe en la literatura (C.J. Woolf, Br. J. of Pharmacology, 1997, 121 , 417-424); se usan 6 ratas para cada grupo, cada producto se analiza con una dosis oral sencilla de 1.5 mg/kg en la presencia o ausencia de una dosis baja fijada de morfina (0.5 mg/kg; de manera subcutánea). Compuestos de fórmula (I) se administran 24 horas después del desafio interplantar, y la actividad analgésica se mide iniciando a partir de 24 horas después del desafío. En el cuadro 5, los resultados obtenidos en el modelo CFA, para un compuesto representativo de fórmula (I), se co-administra con una dosis baja de morfina, se enlistan en comparación con la misma dosis de morfina administrada sola. El efecto analgésico se valora usando el modelo Randall-Selitto. Los resultados se reportan como efecto porcentual medio (MPE) que representa la diferencia (%) en umbral de dolor entre los animales tratados con los fármacos y los controles que reciben solamente el vehículo (reducción del efecto nociceptivo, debido a la pata que carga con el incremento del peso, en comparación con controles que reciben tratamiento de CFA). 100% de protección significa que los animales tratados con los compuestos y CFA pueden tolerar el mismo estímulo (peso) como el animal de control que no ha recibido tratamiento de CFA.
CUADRO 5 El compuesto representativo de fórmula (I) - ejemplo 1 - se administra oralmente en una dosis no capaz de inducir efectos tipo analgésico por si mismo, demuestra o pronuncia efecto moderado cuando se administra como añadido con una dosis baja de morfina. Además, el incremento en la potencia debido al tratamiento se enlaza a un incremento sorpresivo y destacado en la duración del efecto analgésico. El efecto analgésico absoluto del tratamiento añadido es 2.29, 2.98 y 5.48 veces más eficaz que la morfina sola 2, 3 y 4 horas después de la administración de fármaco, respectivamente. El efecto en 4 horas es particularmente relevante, ya que en este tiempo los animales tratados con morfina sola muestran una reducción muy menor de hiperalgesia, mientras el animal co-administrado con morfina y el compuesto en el ejemplo 1 , son casi completamente protegidos de hiperalgesia.
Composiciones farmacéuticas Compuestos de fórmula 1 , sus sales y solventes, se pueden usar en la fabricación de una medicación adecuada para el tratamiento terapéutico de depresión y ansiedad como se especifica anteriormente, para el tratamiento farmacológico de enfermedad de Parkinson, para el tratamiento farmacológico de los síntomas de separación por abuso de alcohol, tabaco y narcóticos, que incluyen abuso de cocaína, y para evitar episodios de remisión. Además, compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos, se pueden usar solos o en combinación con morfina u otros fármacos opioides en la fabricación de una medicación adecuada para potenciación de la acción farmacológica opioide y/o para la reducción de dosificación del fármaco opioide. Finalmente, los compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos, se pueden usar en la fabricación de una medicación adecuada para el tratamiento de tolerancia y dependencia debido a uso de fármacos opioide. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de manera oral o parenteral. El término parenteral usado aquí incluye intravenoso, intramuscular, subcutáneo. Para todos los métodos de tratamiento aquí discutidos para compuestos de fórmula (I), su sal o solvato, el régimen de dosificación oral diario preferiblemente será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal total. También será reconocido por una persona con experiencia en la técnica que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales de un compuesto de fórmula (I) será determinada por la naturaleza y el grado de la condición a ser tratada. Esta invención también describe una composición adecuada para el tratamiento de las enfermedades anteriores, que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), sus sales o solvatos, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. A fin de usar un compuesto de fórmula (I) en terapia, será normalmente formulado en una forma de dosificación de acuerdo con métodos convencionales de farmacia y pautas actuales y buenas prácticas de laboratorio y fabricación relevantes. La ruta preferida de administración para los compuestos de la invención es oral. Los compuestos de la invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación, tal como cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos dispersables. Portadores adecuados pueden ser una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes. Portadores adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, pectina, dextrina, almidón, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, mantequilla de cacao y lo similar. Técnicas usadas para preparar formulaciones orales son el mezclado convencional, granulación y compresión o rellenado de cápsulas. Otras formas adecuadas para administración oral incluyen emulsiones, jarabes y soluciones acuosas. Las emulsiones se pueden preparar usando agentes emulsionantes por ejemplo lecitina, propilenglicol o monooleato sorbitan. Soluciones acuosas se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y añadir colorantes, saborizantes, agentes de estabilización adecuados.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección o mediante infusión continua) como una comparación con portadores adecuados que incluyen soluciones de vehículo adecuadas (es decir, solución salina, dextrosa) y/o emulsiones aceitosas. El producto de fármaco puede estar presente en formas de dosificación unitarias, por ejemplo en ampollas o jeringas pre-llenadas.

Claims (8)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES uso de compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos y composiciones farmacéuticas correspondientes, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico, compuestos de fórmula (I): en donde: - X se selecciona independientemente del grupo -CH o un átomo de nitrógeno (-N); - W se selecciona independientemente de un grupo arilo, un grupo heteroarilo de fórmula II: grupo heteroarilo de fórmula II cuando W es un grupo arilo, se pretende un fenilo sustituido o no sustituido, con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno (-F, -Cl, -Br), trifluorometilo (-CF3), alquilo (-R2), hidroxilo (-OH), alcoxi (-OR2), trifluorometoxi (-OCF3), ciano (-CN), carboxamido (-CONHR3 o - NHCOR3 o -CONR2R3 o -NR2COR3), carbonilo (-CO-R3), alquiltio o tiol (-SR3), sulfinilo (-SOR3) y sulfonilo (-SO2R3) siendo R2 y R3 tal como se definen a continuación; - Cuando W es un grupo heteroarilo de fórmula (II), es un heterociclo benzocondensado de -5 o -6 miembros, en donde: - Z e Y se seleccionan de forma independiente de: un átomo de oxígeno (-0-), un átomo de azufre (-S-) o los grupos: -CHR3-, -CR3=, -NH-, -N=; - Q se selecciona independientemente de los grupos: -CHR3-, -CH=, -CR3=, -CHR3-CH2-; siempre que la combinación de grupos Y, Z, Q, de lugar a: 1 ,3-benzodioxol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzotiofeno, 2,3-dihidrobenzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, 2H-3,4-dihidrobenzopirano, [1 ,4]-benzodioxina, 2,3-dihidro-[1 ,4]-benzodiox¡na (1 ,4-benzodioxano); - R1 se selecciona de forma independiente de hidrógeno (-H) o alquilo de C1-C4 o hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], di-alquilaminometilo [CH2N(R2)2], trifluorometilo (-CF3); el grupo de alquilo de C1-C4 es una cadena hidrocarburo de C1-C4 saturada o no saturada, lineal o ramificada; siempre que en compuestos de fórmula (I) no más de dos grupos R1 sustituyendo el anillo imidazol, sean al mismo tiempo alquilo de C C4 o trifluorometilo (-CF3) y sólo un grupo R1 es hidroximetilo (-CH2OH), aminometilo (-CH2NH2), alquilaminometilo [CH2NH(R2)], di-alquilaminometilo [CH2N(R2)2]; - R2 es una cadena de alquilo de CrC6; en el presente documento la cadena de alquilo de C1-C6 pretende ser como anteriormente se definió para la cadena de C1-C4 pero opcionalmente sustituida con un arilo, arilo siendo aquí como se definió anteriormente; - R3 se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo de C1-C4 como se definió anteriormente para Ri¡ incluyendo todos los posibles tautómeros de compuestos de fórmula (I).
  2. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde W es un grupo heteroarilo seleccionado de forma independiente entre los siguientes heterociclos penta- o hexa-atómicos: 2-furilo,
  3. 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, piridina-
  4. 4-ilo, piridina-3-ilo, pirimidin-4-ilo; el anillo heterocíclico se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de: R-i, alcoxi (-OR2) o hidroxi (-OH), en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho medicamento es para el tratamiento farmacológico de depresión, incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar tipo II, depresión maníaca, trastornos de ansiedad y trastorno de pánico. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sustituyente Ri en el anillo imidazol es metilo, dicho compuesto siendo seleccionado del grupo que consta de: [6-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina¡ [6-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina¡ [6-(
  5. 5-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-fenil]quinazolina¡ [
  6. 6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(4-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(3-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(2-metoxifenil)]quinazolina; [6-(4-1 H-imidazol-1-il)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)]quinazolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinazolina; [6-(4- met¡l-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metanosulfonilfenil)]quinazolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metox¡fenil)]qu'inolina¡ [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(1 ,3-benzodioxol-5-il)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1-il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina¡ [6-(1 H-im¡dazol-1-il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-trifluorometoxifenil)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-dimetilaminofenil)]quinolina; [6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metansulfonilfenil)]quinolina; [6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina; [6-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(2-metoxifenil)]quinolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fenil)]quinolina; [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metoxifenil)]quinolina¡ [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluorofenil)]quinolina; y [6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-metiltiofenil)]quinolina. 5. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento es para el tratamiento farmacológico de enfermedad de Parkinson. 6. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento es para el tratamiento farmacológico de los síntomas de abstinencia y para evitar episodios de remisión de alcohol, tabaco y abuso de estupefacientes incluyendo abuso de cocaína.
  7. 7. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable solo o en combinación con morfina u otros fármacos opioides, en donde dicho medicamento es para la potenciación de la acción farmacológica opioide y/o para la reducción de dosis del fármaco opioide. 8. - El uso de los compuestos de fórmula (I), de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento farmacológico de la tolerancia y dependencia debido al uso de fármacos opioides. 9. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde X es un átomo de nitrógeno (-N), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, que consiste de la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) o (IXa) donde la reacción de condensación y de ciclización de bisaminas de fórmula (VIII), con sales de Pinner de fórmula (IX), o de fórmula (IXa), siendo R-i , R3, Y, Z y Q son como se informo antes para compuestos de fórmula (I), se obtiene calentando la mezcla de reacción en un solvente alcohólico, preferiblemente metanol, etanol o propanol a temperatura de reflujo; el intermediario formado amidina a continuación se cicliza a la dihidroquinazolina correspondiente por calentamiento en ácido acético; la oxidación del intermediario dihidroquinazolina obtenido al compuesto correspondiente de fórmula (I) se logra utilizando Mn02 en un solvente orgánico inerte como diclorometano; sales de Pinner de fórmula (IX) y (IXa) se preparan por burbujeo de ácido clorhídrico anhidro en la solución alcohólica del nitrilo correspondiente, a una temperatura entre -20° y 0°C, después de la evaporación del solvente se cristalizan de un dialquil éter, preferiblemente tercbutilmetil éter. 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde X es un grupo -CH, de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste de la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIII) o (Xllla): _ . . .. . „T, (Xllla) Compuesto Compuesto de formula XII OTf= trífluorometanosulfonato donde Ri , R3, W, Z, Q e Y son como se definen para los compuestos de fórmula (I) donde la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con el boronato de fórmula (XIII) o (Xllla) se realiza en un solvente orgánico inerte, preferiblemente seleccionado de tolueno, dimetoxi etano o tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio y bajo catálisis de paladio, preferiblemente seleccionado de tetraquistrifenilfosforina de paladio o paladio-diclorobis(trifenilfosfina), tris(dibencillideno-acetona)dipaladio, [2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftil]paladio o [1 ,3-bis(difenilfosfino propano]paladio. 11.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (XII) donde R1 es como se define para los compuestos de fórmula (I), iniciando de 2-metoxi-6-bromoqu¡nolina: Compuesto de fórmula XIV Compuesto de fórmula XH nato Compuesto de fórmula XV Compuesto de fórmula XVI donde la preparación de un compuesto de fórmula XII de un compuesto de fórmula XIV se lleva a cabo en piridina con trifluorometanosulfónico anhídrido o cloruro de trifluorometanosulfonilo a temperaturas de entre 0° y -10°C, o utilizando una base orgánica, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente orgánico inerte, preferiblemente diclorometano, o usando bis-trifluorometilanilida en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio o potasio o calcio; conversión de un compuesto de fórmula (XV) en un compuesto de fórmula (XIV) se logra utilizando ácido clorhídrico o bromhídrico, a temperaturas que van desde 25°C a temperatura de reflujo o usando BBr3 en un solvente inerte tal como diclorometano; compuestos de fórmula (XV) se preparan a su vez mediante la reacción de 6-bromo-2-metoxiquinolina, fórmula XVI, con derivados de imidazol de fórmula (IV), que se puede usar como bases libres o sales de metal alcalino correspondiente, preferiblemente sales de sodio, litio o potasio; la reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado y una base, en un solvente, preferiblemente seleccionado de dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona, dimetoxietano, tetrahidrofurano, tolueno o xileno, a una temperatura que va desde 50°C a la temperatura de reflujo; como el catalizador un catalizador de cobre tal como Cul, una mezcla de complejo Cu/CuO o Cu(OTf)2. benceno se puede utilizar, opcionalmente en presencia de ligandos como
  8. 8-hidroxiquinolina, 1 ,10-fenantrolina, dimetiletilenadiamina, acetona de dibencilideno; dicha base siendo seleccionada preferiblemente de carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de trietilamonio; alternativamente, paladio también se puede utilizar como catalizador para esta reacción como Binap[2,2'-bis (difenilfosfino)-l ,1 '-binaftil] o catalizadores solubles de Dppf [1 ,3-bis(difenilfosfinopropano] paladio, en dimetilformamida como solvente, y terc-butilato de potasio como base, bajo calentamiento convencional o por microondas. 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), donde X es un grupo -CH, de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste en la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (Xlllb) o (Xlllc): Compuesto de fórmula ?? Compuesto de fórmula I QIIb) Compuesto de fórmula ?? (XJIIc) Compuesto de fórmula I OTf= trifluorometanosulfonato donde la reacción se lleva a cabo con bis-(trimetil)estaño o bis-(tributil)estaño en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente seleccionado de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, paladio-diclorobis(trifenilfosfina) en presencia de cloruro de litio o fluoruro de potasio en un solvente adecuado, preferiblemente seleccionado de dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida o tolueno.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1395963B1 (it) * 2009-06-04 2012-11-02 Rottapharm Spa Forme cristalline di 6-(1h-imidazol-1-il)-2-fenil chinazolina e dei suoi sali
TW201210597A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
UA113280C2 (xx) 2010-11-11 2017-01-10 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
MX362494B (es) 2011-09-14 2019-01-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la trayectoria de señalizacion de wnt/b-catenina.
CN105143190B (zh) 2013-03-14 2017-08-18 达特神经科学(开曼)有限公司 作为mao抑制剂的被取代的萘啶和喹啉化合物
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
KR20170117023A (ko) * 2014-12-05 2017-10-20 서브라마니암 아난탄 생체 아민 수송 조절인자로서 헤테로환상 화합물
EP3226868A4 (en) 2014-12-05 2018-08-15 Subramaniam Ananthan Novel quinazolines as biogenic amine transport modulators
JP6501251B2 (ja) * 2015-03-12 2019-04-17 国立大学法人 長崎大学 慢性疼痛の治療薬
EP3371187A4 (en) 2015-11-06 2019-09-04 Samumed, LLC 2- (1H-INDAZOLE-3-YL) -3H-IMIDAZO [4,5-C] PYRIDINE AND ITS USE AS AN INHIBITOR OF INHIBITOR
CA3119019C (en) 2015-12-10 2024-06-11 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating huntington's disease
CN105461626B (zh) * 2015-12-17 2018-05-08 浙江工业大学 芳环或稠杂环联3,4-二氢异喹啉类共轭结构化合物及其应用
JP7010851B2 (ja) 2016-06-01 2022-02-10 バイオスプライス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ－（５－（３－（７－（３－フルオロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）－３－メチルブタンアミドを調製するための方法
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
US10758523B2 (en) 2016-11-07 2020-09-01 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
SG11201911615WA (en) 2017-06-05 2020-01-30 Ptc Therapeutics Inc Compounds for treating huntington's disease
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US11395822B2 (en) 2017-06-28 2022-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's disease
US12103926B2 (en) 2018-03-27 2024-10-01 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
LT3814357T (lt) 2018-06-27 2024-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocikliniai ir heteroarilų junginiai, skirti hantingtono ligos gydymui
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
TWI832917B (zh) 2018-11-06 2024-02-21 美商富曼西公司 經取代之甲苯基殺真菌劑
EP3735974A1 (en) * 2019-05-10 2020-11-11 Rottapharm Biotech S.r.l. Use of 2-phenyl-6-(1h-imidazol-1-yl)quinazoline for treating neurodegenerative diseases, preferably alzheimer's disease
WO2021104639A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Rottapharm Biotech S.R.L. Use of 2-phenyl-6-(1h-imidazol-1-yl) quinazoline for the prevention of abuse and of side effects of at least one opioid
UY39189A (es) 2020-05-06 2021-12-31 Fmc Corp Fungicidas de tolilo sustituido y sus mezclas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6627647B1 (en) 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
KR100843053B1 (ko) * 2004-01-16 2008-07-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 질환의 치료를 위한 5-하이드록시트립트아민수용체(5-ｈｔ)의 조절제로서1-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1ｈ-퀴나졸린-2-온 유도체 및 각각의1ｈ-벤조(1,2,6)티아다이아진-2,2-다이옥사이드 및1,4-다이하이드로-벤조(ｄ)(1,3)옥사진-2-온 유도체
ITTO20040125A1 (it) 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
RU2304029C1 (ru) * 2005-11-07 2007-08-10 Открытое акционерное общество "Электростальский завод тяжелого машиностроения" Устройство для перемещения труб конечной длины
PL2066653T3 (pl) * 2006-08-03 2013-02-28 Rottapharm Biotech Srl Pochodne 6-1H-imidazo-chinazoliny i chinoliny, nowe silne środki przeciwbólowe i przeciwzapalne

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