TWI428342B - 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物 - Google Patents

新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI428342B
TWI428342B TW101107763A TW101107763A TWI428342B TW I428342 B TWI428342 B TW I428342B TW 101107763 A TW101107763 A TW 101107763A TW 101107763 A TW101107763 A TW 101107763A TW I428342 B TWI428342 B TW I428342B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
methyl
group
dihydro
Prior art date
Application number
TW101107763A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201309708A (zh
Inventor
Istvan Ling
Jozsef Barkoczy
Ferenc Antoni
Istvan Gacsalyi
Gyorgy Levay
Michael Spedding
Laszlo Harsing
Original Assignee
Servier Lab
Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Egis Gyogyszergyar Nyrt filed Critical Servier Lab
Publication of TW201309708A publication Critical patent/TW201309708A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI428342B publication Critical patent/TWI428342B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

新穎二氫- 唑并苯并二氮雜 酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物
本發明係關於新穎1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物。
γ-胺基-丁酸(或GABA)為哺乳動物中樞神經系統中主要的抑制神經傳遞質。前腦中，GABA主要係由經由GABAA 及GABAB 受體協調複合神經元回路之中間神經元合成。該等GABAA 受體為離子移變雜五聚體氯離子通道，包括依2：2：1比率之蛋白質亞單位α(6個基因)、β(3個基因)及γ(3個基因)。苯并二氮呯藉由在調節劑結合部位相互作用而增強GABA對GABAA 受體之作用。非選擇性苯并二氮呯促效劑會產生鎮靜、催眠、解焦慮、抗驚厥、遺忘、抗傷害感受及肌肉鬆弛效應。基因插入實驗已顯示α1 亞單位是鎮靜效應之原因，同時α2 及可能α3 亞單位是苯并二氮呯促效劑之解焦慮效應之原因。透過降低由GABA產生之GABAA 受體之活化而產生相反效應之苯并二氮呯結合部位之配體稱為「反向促效劑」。該等化合物顯示抗認知障礙之有益活性；然而，不期望的促驚厥及致焦慮效應阻礙對該等化合物進行更詳細的臨床研究。
含α5 亞單位之GABAA 受體之功能還未充分明確。小鼠中，含α5 亞單位之GABAA 受體之缺失或數量減少與認知功能之改善相關聯。此外，在若干種齧齒動物模型中利用選 擇性α5 反向促效劑治療，可產生改良的促認知效應，同時在人類中已觀察到對酒精所引起記憶缺失的促認知效應。
仍極需要治療與各種老化相關之病症、神經退化性或血管性病症亦及精神分裂症相關之認知障礙。目前針對阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)(為流行率最高的病變)之治療是基於抑制膽鹼酯酶(例如，多奈哌齊(donepezil))或基於NMDA拮抗作用(美金剛胺(memantine))。然而，膽鹼酯酶抑制劑具有與其作用機制相關之許多非所需的效應，同時美金剛胺之真正療效有限。因此，療效較大及耐受性較好的新穎療法尤其具價值。
除了其為新穎之事實之外，本發明之該等化合物具有由於選擇性結合至GABAA 受體亞型且降低GABA之效應所致之特別具價值之特性。
更明確言之，本發明係關於如化學式(I)之化合物： 其中：R1 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基；R2 表示直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基；R3 表示芳基或雜芳基； 其位置異構體、其鏡像異構體、其非對映異構體，亦及其與醫藥上可接受酸之加成鹽、其溶劑合物、其錯合物及其加成物。
該等醫藥上可接受酸中可述及(然不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、麩胺酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、檸檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦酸等。
芳基應理解為意指萘基，其可視需要經一或多個選自鹵原子；未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基羰基；羧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基羰基；羥基；氰基；硝基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基羰基；或未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基之相同或不同基團取代。
雜芳基應理解為意指其中該等環中之至少一者具芳香性之二環或三環基，其含有1至3個選自氮、氧及硫之相同或不同雜原子，其可視需要經一或多個選自鹵原子；未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基羰基；羧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基羰基；羥基；氰基；硝基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基羰基；或未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基之相同或不同基團取代。
如化學式(I)之該等化合物中，R1 較佳表示氫原子。
有利地，如化學式(I)之該等化合物為其中R2 表示甲基之化合物。
R3 基團較佳表示雜芳基。
特別地，較佳之如化學式(I)之化合物為其中R3 表示含有1至3個選自氮、氧及硫之不同或相同雜原子之二環芳族基之化合物，該二環芳族基可視需要經一或多個選自鹵原子；未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基羰基；羧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基羰基；羥基；氰基；硝基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基羰基；未經取代或經一或兩個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基之相同或不同基團取代。
較佳之如化學式(I)之化合物為其中R3 表示苯并噻吩基、苯并呋喃基或喹啉基之化合物，該等基團可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
較佳之本發明之其他化合物為其中R3 表示1-苯并噻吩基或6-喹啉基之彼等，該等基團可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
另一有利可能性係R3 表示1-苯并噻吩基，其可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代 之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
該R3 基團表示1-苯并噻吩-2-基，其可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
雜芳基之取代基較佳為鹵原子，諸如氟、氯、溴或碘，更特定言之是指氟或氯；三氟甲基；或甲基。
本發明之較佳化合物為：˙5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙8-甲基-5-(6-喹啉基)-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙5-(1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙5-(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙5-[3-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙8-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙5-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；˙5-(7-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮。
本發明之該等較佳化合物與醫藥上可接受酸之加成鹽亦 及其溶劑合物、錯合物及加成物構成本發明之一體式部分。
本發明亦有關於一種製備如化學式(I)之化合物之方法，該方法之特徵在於：使用如化學式(II)之化合物作為起始物質： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義，呈游離形式或鹽形式之如化學式(II)之該化合物然後在1,1'-羰基二咪唑之存在下經過環化反應，生成如化學式(III)之化合物： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義，其與還原劑發生反應生成如化學式(IV)之化合物： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義， 其然後接受如化學式(V)之化合物之作用：R3 -CHO (V),其中R3 如化學式(I)所定義，生成如化學式(VI)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 如化學式(I)所定義，其然後接受氧化劑之作用，接著形成鹽，生成如化學式(VII)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 如化學式(I)所定義及X表示諸如ClO4 - 、Cl- 、Br- 、HSO4 - 之抗衡離子，其然後接受肼之作用以生成如化學式(I)之化合物，如化學式(I)之該化合物可然後根據習知分離技藝純化，若需要，使其轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽，及在適宜之情況下，假若存在異構體，其係根據習知分離技藝分離成其異構體。
一有利變化項係關於一種製備如化學式(I)之化合物之方法，該方法之特徵在於：使用如化學式(III)之化合物作為起始物質： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義，其經過溴化反應生成如化學式(VIII)之化合物： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義，其經過羰基保護之步驟形成如化學式(IX)之化合物： 其中R1 與R2 如化學式(I)所定義，其然後接受如化學式(X)之化合物之作用： 其中R3 如化學式(I)所定義，生成如化學式(XI)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 如化學式(I)所定義，其然後經過環化反應生成如化學式(VII)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 如化學式(I)所定義及X表示諸如ClO4 - 、Cl- 、Br- 、HSO4 - 之抗衡離子，其然後接受肼之作用生成如化學式(I)之化合物，如化學式(I)之該化合物可然後根據習知分離技藝純化，若需要，使其轉化成其與醫藥上可接受酸之加成鹽，及在適宜之情況下，假若存在異構體，其係根據習知分離技藝分離成其異構體。
如化學式(II)、(V)及(X)之該等化合物可於市面獲得或由熟習此項相關技藝者利用習知化學反應或述於文獻中之化學反應輕易獲得。
本發明之該等化合物針對於GABAA 受體之α5 亞單位具選擇性且降低神經傳遞質GABA之效應，因此使其適用於治療或預防表徵為認知障礙之精神及神經疾病，諸如精神分裂症、單極型憂鬱症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、血管性癡呆、自閉症系列障礙、唐氏症候群(Down's syndrome)、脆性X染色體症候群、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨丁頓氏症(Huntington's disease)。其他可能的治療適應症係有關於各種不同的焦慮狀態，諸如廣泛性焦慮症、伴隨或不伴隨廣場恐慌症之恐慌症、強迫症、創傷後壓力症及躁鬱症。本發明之該等化合物可用於治療腦血管意外之後遺症及腦、脊柱或髓質損傷之後遺症。
該等化合物欲較佳用於治療或預防阿茲海默氏症、血管性癡呆(如因腦血管意外之結果引起之癡呆)、亨丁頓氏症及唐氏症候群。
本發明亦有關於包含單獨或與一或多種惰性非毒性賦形劑或載劑組合之作為活性成分之至少一種如化學式(I)之化合物之醫藥組合物。根據本發明之該等醫藥組合物中可特別述及適用於口服、非經腸式(靜脈內或皮下注射)或經鼻投與之彼等，為錠劑或糖衣丸、舌下錠、膠囊、口含錠、栓劑、乳劑、軟膏、皮膠、可注射製劑及可飲用懸浮液。
根據患者的年齡及體重及病症之性質及嚴重度，亦及投藥途徑，可為經鼻投藥、經直腸投藥、非經腸投藥或口服，有用劑量將不同。一般而言，對於投藥1至3次之治 療，單位劑量為0.1至1000 mg/24小時。
隨後的該等實例例示說明本發明然不以任何方式限制本發明。藉由習知分光鏡技藝(包括質子NMR：ls=寬大型單峰；s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；dd=雙重峰之雙重峰；m=多重峰)證實所述化合物之結構。
述於下文中之製法可製得用於合成本發明之化合物之起始物質。
製法1：5-(2-羥丙基)-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮
步驟A ：5-(2-氧丙基)-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
往在四氫呋喃(509 mL)中之(3-胺基-4-羥基苯基)丙酮鹽酸鹽(根據EP 101 223；Chemistry Letters 1980,1 ，第85至88頁；或J.Org.Chem.1951,16 ，第221至224頁製備)(250 mmol)之溶液中，添加1,1'-羰基二咪唑(48.25 g；290 mmol)且使混合物回流2小時。在冷卻至環境溫度之後，過濾出沉澱物且以真空方式蒸發濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯(400 mL)中，利用5%HCl水溶液(2×200 mL)繼而利用鹽水(2×200 mL)洗滌溶液，然後，以真空方式濃縮有機相獲得固態標題產物。
熔點：115至116℃
步驟B ：5-(2-羥丙基)-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
往在乙酸乙酯(352 mL)及水(120 mL)中之以上步驟之產物(180 mmol)之溶液中，於0至10℃下，歷時20分鐘分數次添加硼氫化鈉(2.1 g；550 mmol)。於環境溫度下，攪拌 反應混合物直到反應完成為止。然後利用10% HCl水溶液處理該混合物直到pH為2為止，接著，在相分離之後，利用乙酸乙酯(3×90 mL)萃取水相。收集有機相，經過硫酸鈉乾燥然後以真空方式濃縮。將固體殘餘物懸浮於二異丙基醚中，然後過濾出獲得固態標題產物。
熔點：133至134℃
製法2：5-(1-乙基-2-羥丙基)-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮
使用3-(3-胺基-4-羥基苯基)-2-戊酮鹽酸鹽替代1-(3-胺基-4-羥基苯基)丙酮鹽酸鹽作為起始物質，依據述於製法1中之程序獲得標題產物。
熔點：107至109℃
製法3：5-[1-(1-羥乙基)丁基]-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮
使用2-胺基-4-[1-(1-羥乙基)丁基]苯酚鹽酸鹽替代1-(3-胺基-4-羥基苯基)丙酮鹽酸鹽作為起始物質，依據述於製法1中之程序獲得油狀標題產物。
製法4：5-(2-羥丁基)-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮
使用1-(3-胺基-4-羥基苯基)-2-丁酮鹽酸鹽替代1-(3-胺基-4-羥基苯基)丙酮鹽酸鹽作為起始物質，依據述於製法1之程序獲得標題產物。
熔點：117至119℃
實例1：8-甲基-5-(2-萘基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
步驟A ：7-甲基-5-(2-萘基)-1,5,7,8-四氫-2H-異烯并[6,7-d]-[1,3]唑-2-酮
往在乙酸乙酯(180 mL)中之製法1之化合物(97.0 mmol)及2-萘甲醛(94.3 mmol)之懸浮液中，添加在乙酸乙酯(90 mL)中之15%無水HCl溶液。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。觀察到沉澱物且藉由過濾收集粉末狀預期產物。
熔點：220至222℃
步驟B ：高氯酸7-甲基-5-(2-萘基)-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓
往在丙酮(490 mL)中之以上步驟之產物(67.5 mmol)之溶液中，於0至10℃下，歷時40分鐘滴加瓊斯試劑(Jones reagent)(88.63 mL；236 mmol)。於環境溫度下，攪拌混合物直到反應停止，然後注入冰冷的水(2200 mL)中。過濾出沉澱物，利用水(5×50 mL)洗滌，乾燥然後直接用於下一步之反應。
往在乙酸乙酯(460 mL)中之乾產物之懸浮液中，於回流條件下，添加高氯酸70%(5.87 mL；67.5 mmol)。伴隨劇烈攪拌下，再保持回流60分鐘。在冷卻至環境溫度之後，過濾出所獲得之結晶體且乾燥獲得預期產物。
熔點：304至307℃
步驟C ：8-甲基-5-(2-萘基)-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮
往在2-丙醇(468 mL)中之以上步驟之產物(51 mmol)之溶液中，於環境溫度，在劇烈攪拌下添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然 後過濾出所獲得之結晶體且在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，於回流下在乙腈中純化固體。
熔點：304至306℃
實例2：5-(1-苯并呋喃-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h]-[2,3]苯并二氮雜 -2-酮
步驟A ：6-溴-5-(2-氧丙基)-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
於0至10℃下，往在甲醇(150 mL)中之製法1之化合物(52 mmol)之溶液中，分小部分添加N-溴丁二醯亞胺(9.8 g；55 mmol)。攪拌混合物1小時以上然後以真空方式蒸發。將所獲得的殘餘物溶解於乙酸乙酯(250 mL)中，然後利用5%碳酸氫鈉水溶液(4×50 mL)洗滌有機相，經過MgSO4 乾燥且以真空方式蒸發獲得固態預期產物。
熔點：160至162℃
步驟B ：6-溴-5-[(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
使用迪恩-斯達克(Dean-Stark)裝置，使以上步驟之產物(14.7 g；54 mmol)、乙二醇(13.6 mL；243 mmol)、對甲苯磺酸(1 g；5 mmol)及甲苯(300 mL)之混合物回流6小時。使溶液冷卻至環境溫度然後注入乙酸乙酯(300 mL)中。利用5%碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機相然後經過MgSO4 乾燥接著以真空方式蒸發。藉由在矽膠管柱上之層析(溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯)純化殘餘物獲得固態標題產物。
熔點：117至119℃
步驟C ：6-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-5-[(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)甲基]-1,3-苯并唑-2(3H)-酮
於-78℃下，將在己烷(10.5 mL；2.6 mmol)中之正丁基鋰之2.5 M溶液滴加至在四氫呋喃(120 mL)中之以上步驟之產物(3.1 g；10 mmol)之溶液中。然後使反應混合物升至-35℃，攪拌30分鐘，接著添加N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺(16.5 mmol)。然後於-35℃下攪拌該反應混合物1.5小時以上，接著注入飽和氯化銨溶液(150 mL)中。在添加乙酸乙酯(150 mL)之後，利用鹽水(100 mL)洗滌有機相，經過MgSO4 乾燥然後以真空方式蒸發。藉由於矽膠管柱上之層析(溶離液：己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物獲得標題產物。
熔點：213至215℃
步驟D ：高氯酸5-(1-苯并呋喃-2-基)-7-甲基-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓
於回流條件下，往在乙酸乙酯(460 mL)中之以上步驟之產物之懸浮液中，添加70%高氯酸溶液(5.87 mL；67.5 mmol)。伴隨劇烈攪拌下，保持回流60分鐘以上。在冷卻至環境溫度之後，過濾出所獲得的結晶體然後乾燥獲得預期產物。
熔點：318至320℃
步驟E ：5-(1-苯并呋喃-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑[4,5-h]-[2,3]苯并二氮雜-2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之 以上步驟之產物(51 mmol)之溶液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得之結晶體接著利用溫水(1900 mL)進行攪拌歷時30分鐘。在過濾及乾燥之後，於回流下在乙腈中純化固體。
熔點：290至292℃
實例3：5-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-氯-N-甲氧基-N,3-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺替代N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺，依據述於實例2中之程序獲得標題產物。
熔點：297至298℃
實例4：8-甲基-5-(2-喹啉基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之高氯酸7-甲基-2-側氧基-5-(2-喹啉基)-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓(51 mmol)(使用N-甲氧基-N-甲基-2-喹啉甲醯胺替代N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺以述於實例2中之步驟A至D獲得)之溶液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，接著在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，藉由於矽膠管柱上之層析(溶離液：二氯甲烷/甲醇)純化固體產生標題產物。
熔點：304至306℃
實例5：8-甲基-5-(6-喹啉基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之高氯酸7-甲基-2-側氧基-5-(6-喹啉基)-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑并-6-鎓(51 mmol)(使用N-甲氧基-N-甲基-6-喹啉甲醯胺替代N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺，依據述於實例2中之步驟A至D獲得)之懸浮液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，接著在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，藉由自二甲基甲醯胺/甲醇混合物結晶以純化固體。
熔點：302至304℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.05(ls,1H)；8.95(dd,1H,J=4.2及1.7 Hz)；8.44(dd,1H,J=8.3及1.7 Hz)；8.09(m,3H)；7.57(dd,1H,J=8.3及4.2 Hz)；7.29(s,1H)；7.24(s,1H)；3.64(d,1H,J=12.3 Hz)；2.89(d,1H,J=12.2 Hz)；2.10(s,3H)。
實例6：5-(1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h]-[2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於0至10℃下，往在丙酮(490 mL)中之5-(1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基-1,5,7,8-四氫-2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-2-酮(67.5 mmol)(使用1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之步驟A獲得)之溶液中，歷時40分鐘滴加 瓊斯試劑(88.63 mL；236 mmol)。於環境溫度下，攪拌混合物直到反應停止為止，然後注入冰冷的水(2200 mL)中。過濾出沉澱物，利用水(5×50 mL)洗滌，乾燥然後直接用於下一步反應中。在回流條件下，往在乙酸乙酯(460 mL)中之乾產物之懸浮液中，添加高氯酸70%(5.87 mL；67.5 mmol)。伴隨劇烈攪拌下，再保持回流60分鐘。在冷卻至環境溫度之後，分離出粗產物然後懸浮於2-丙醇(434 mL)中，接著，於環境溫度，伴隨劇烈攪拌下，添加水合肼(6.17 mL；127 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，然後在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，在乙腈中回流固體30分鐘。在分離及乾燥之後，獲得標題產物。
熔點：338至340℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.10(ls,1H)；7.99(m,1H)；7.86(m,1H)；7.69(s,1H)；7.53(s,1H)；7.39(m,2H)；7.28(s,1H)；3.61(d,1H,J=12.3 Hz)；2.86(d,1H,J=12.2 Hz)；2.08(s,3H)。
實例7：5-(3-氯-4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-氯-4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：295至297℃
實例8：5-(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之高氯酸5-(3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓(51 mmol)(使用3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之步驟A及B獲得)之懸浮液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，接著在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，自二甲基甲醯胺/甲醇混合物藉由結晶，以純化固體。
熔點：276至278℃
實例9：5-[3-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：322至323℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.02(ls,1H)；8.52(d,1H,J=8.1 Hz)；7.99(d,1H,J=7.5 Hz)；7.72(t,1H,J=7.9 Hz)；7.31(s,1H)；7.30(s,1H)；3.77(d,1H,J=12.5 Hz)；2.85(d,1H,J=12.3 Hz)；2.13(s,3H)。
實例10：8-甲基-5-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：301至303℃
實例11：8-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-甲基-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，根據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：313至315℃
實例12：8-甲基-5-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-甲基-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：301至303℃
實例13：8-甲基-5-[3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-甲基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：303至305℃
實例14：8-甲基-5-[3-甲基-7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-甲基-7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：292至294℃
實例15：5-(3-乙基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-乙基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：293至295℃
實例16：5-(3-乙基-4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之高氯酸5-(3-乙基-4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓(51 mmol)(使用3-乙基-4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之步驟A及B獲得)之懸浮液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，接著在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，藉由於矽膠管柱上之層析(溶離液：二氯甲烷/乙腈)純化固體獲得標題產物。
熔點：297至299℃
實例17：5-(3-乙基-4,7-二氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-乙基-4,7-二氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例8中之程序獲得標題產物。
熔點：270至272℃
實例18：8-甲基-5-(3-丙基-1-苯并噻吩-2-基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
於環境溫度，在劇烈攪拌下，往在2-丙醇(468 mL)中之高氯酸5-(3-丙基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓(51 mmol)(使用3-丙基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之步驟A及B獲得)之懸浮液中，添加水合肼(6.68 mL；133 mmol)。於環境溫度下，攪拌反應混合物20小時。然後過濾出所獲得的結晶體，接著在溫水(1900 mL)中攪拌30分鐘。在過濾及乾燥之後，藉由於矽膠管柱上之層析(溶離液：二氯甲烷/乙酸乙酯)純化固體獲得標題產物。
熔點：307至308℃
實例19：5-(3-丁基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-丁基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代3-丙基-1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例18中之程序獲得標題產物。
熔點：278至280℃
實例20：8-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：260至262℃
實例21：5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H- [1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
步驟A ：高氯酸5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基-2-側氧基-1H,2H-異烯并[6,7-d][1,3]唑-6-鎓
使用4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1之步驟A及B中之程序，或使用4-氟-N-甲氧基-N-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醯胺，依據述於實例2之步驟A至D中之程序，獲得預期產物。
熔點：278至280℃
步驟B ：5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮
藉由以上步驟之化合物開始，依據述於實例1之步驟C中之程序獲得預期產物。
熔點：394至396℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.06(ls,1H)；7.86(d,1H,J=8.1 Hz)；7.74(s,1H)；7.45(m,1H)；7.45(s,1H)；7.28(s,1H)；7.21(dd,1H,J1=8.1 Hz,J2=10.4 Hz)；3.62(d,1H,J=12.3 Hz)；2.85(d,1H,J=12.2 Hz)；2.08(s,3H)。
實例22：5-(4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：321至323℃
實例23：9-乙基-5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法2之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：291至292℃
實例24：5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-9-丙基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法3之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1之步驟A及B中之程序，接著依據述於實例18中之程序，獲得標題產物。
熔點：299至300℃
實例25：5-(4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-9-丙基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法3之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：269至271℃
實例26：5-(4-氟-7-碘-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-7-碘-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：324至326℃
實例27：5-(4-氯-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氯-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：333至335℃
實例28：5-(4-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：305至307℃
實例29：5-(4-溴-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-溴-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：336至338℃
實例30：5-(4-碘-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-碘-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：326至328℃
實例31：8-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依 據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：343至345℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.12(ls,1H)；8.38(d,1H,J=8.1 Hz)；7.80(d,1H,J=7.4 Hz)；7.70(s,1H)；7.61(t,1H,J=7.8 Hz)；7.45(s,1H)；7.29(s,1H)；3.64(d,1H,J=12.3 Hz)；2.88(d,1H,J=12.3 Hz)；2.09(s,3H)。
實例32：5-(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-氯-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：322至324℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.11(ls,1H)；8.03(d,1H,J=8.7 Hz)；7.95(d,1H,J=2.1 Hz)；7.68(s,1H)；7.52(s,1H)；7.44(dd,1H,J1=2.1 Hz,J2=8.5 Hz)；7.38(s,1H)；3.62(d,1H,J=12.5 Hz)；2.86(d,1H,J=12.2 Hz)；2.08(s,3H)。
實例33：5-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：310至312℃
實例34：5-(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2- 甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：291至292℃
實例35：8-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：282至284℃
實例36：5-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用6-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：345至347℃
實例37：5-(6-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用6-氟-3-甲基-1-苯并噻唑-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：286至288℃
實例38：8-甲基-5-[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：329至331℃
實例39：2-(8-甲基-2-側氧基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -5-基)-1-苯并噻吩-6-甲腈
使用2-甲醯基-1-苯并呋喃-6-甲腈替代1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例6中之程序獲得標題產物。
熔點：388至390℃
實例40：5-(7-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：324至326℃
1 H NMR光譜分析(500 MHz,DMSO,δ ppm)：12.09(bs,1H)；7.73(m,1H)；7.70(s,1H)；7.63(d,1H,J=3.7 Hz)；7.42(m,1H)；7.29(m,1H)；7.27(s,1H)；3.62(d,1H,J=12.5 Hz)；2.86(d,1H,J=12.3 Hz)；2.08(s,3H)。
實例41：5-(7-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：307至309℃
實例42：5-(7-氯-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氯-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：333至335℃
實例43：5-(7-氯-4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氯-4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：364至366℃
實例44：5-(7-氯-4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氯-4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例8中之程序獲得標題產物。
熔點：319至320℃
實例45：5-[7-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：340至342℃
實例46：5-(7-溴-4-氟-1-苯并噻吩-2-yl)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-溴-4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：345至347℃
實例47：8-甲基-5-[7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依 據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：336至338℃
實例48：8-甲基-5-(1-甲基萘并[2,1-b]噻吩-2-基)-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用1-甲基萘并[2,1-b]噻吩-2-甲醛替代3-氯-6-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛，依據述於實例8中之程序獲得標題產物。
熔點：318至320℃
實例49：8-乙基-5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-1,5-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法4之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1中之程序獲得標題產物。
熔點：295至297℃
實例50：8-乙基-5-[4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,5-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法4之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1中之程序獲得標題化合物。
熔點：301至303℃
實例51：8-乙基-5-[4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]-1,5-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用4-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛及使用製法4之化合物替代製法1之化合物，依據述於實例1中之程序獲得標題化合物。
熔點：289至291℃
實例52：5-(5-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3] 唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜 -2-酮
使用5-氟-1-苯并噻吩-2-甲醛替代2-萘甲醛，依據述於實例1中之程序獲得標題化合物。
熔點：291至293℃
藥理學研究 實例A：GABA A 受體活性研究
該等化合物係在穩定表現人類GABAA 受體之亞單位α5 亦及亞單位β2(短)及γ2(長)之HEK-293(人胚胎腎臟)細胞上測試。在任選3種抗生素(新黴素、爭光黴素(zeocin)及嘌呤黴素)中之一者之存在下，在含10%(v/v)胎牛血清之杜貝卡培養基(Dulbecco medium)(DMEM)中維持該等細胞。在實驗前一天，將該等細胞轉移至96-孔板(以50,000個細胞/孔之密度)中。然後藉由待測試之化合物預培養該等細胞40分鐘，接著利用GABA處理。遵照製造商使用說明，使用藍FMP標記物(Molecular Devices)監測膜電位。於FlexStation3板讀取器(Molecular Devices,USA)上，記錄120秒的反應。使用SoftMax Pro軟體(Molecular Devices,USA)，藉由以非線性回歸分析獲得之曲線調整，測得所測試化合物之IC50 值。
本發明之該等化合物因此顯示極佳的親和性且針對α5受體具選擇性。
實例B：小鼠中，對新目標物之識別之測試
該測試係量測齧齒動物之非空間工作記憶。其係基於相較於熟悉的目標物，動物花更多時間去探索新的目標物的自然傾向。探索新的目標物之意願證實運用學習及識別記憶。
在第0天(熟悉階段)，將NMRI雄鼠置於沒有目標物之黑PVC箱(32×45×27 cm)中，歷時2.5分鐘。在第一天，該等小鼠自由探索兩個相同的目標物耗時3分鐘(獲取資訊階段)。在第二天，將其中一個目標物更換為新的目標物，針對各目標物計時得到探索之持續時間超過4分鐘(停留階段)。該等本發明化合物之預處理係在獲取資訊階段當天藉由腹腔內注射(i.p.)途徑進行。藉由TSE系統軟體(TSE System GmbH,Bad Homburg，德國)測量探索之持續時間。
結果：
小鼠之目標物識別模型中，實例21之化合物經腹腔內投藥之後具促認知效應(約在濃度峰值時)。
平均值±平均標準差(n=20至22隻/群組)；在ANOVA後之鄧恩檢定(Dunnett test)(*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001)。識別指數：
小鼠之目標物識別模型中，實例31之化合物經腹腔內投藥後具促認知效應(約在濃度峰值時)。
平均值±平均標準差(n=12隻/群組)；在ANOVA後之鄧恩檢定(**：p<0.01)。
小鼠之目標物識別模型中，實例36之化合物經腹腔內投藥後具促認知效應(約在濃度峰值時)。
平均值±平均標準差(n=12隻/群組)；在ANOVA後之鄧恩檢定(***：p<0.001)。
該等結果顯示本發明之該等化合物於小鼠之目標物識別模型中證實具促認知效應。特定言之，實例21之化合物在0.01、0.03及0.1 mg/kg之劑量(i.p.)下具有顯著的促認知效應。此外，實例31之化合物在1 mg/kg之劑量(i.p.)下具有顯著的促認知效應，及實例36之化合物在10 mg/kg之劑量(i.p.)下具有顯著的促認知效應。
實例C：對大鼠之放射狀迷宮測試(Radial maze test)
該測試係廣泛用以評估齧齒動物之工作及參照記憶。該裝置係由小型中心八角形平臺組成，自該平臺輻射8條等間隔廊道。食物位於各條廊道末端，自中心平臺無法看到食物。實驗期間，所有廊道含有獎賞且動物必須只能探訪各廊道一次。再次探訪各條廊道則認為是錯誤。
在實驗的第一天，使大鼠禁食24小時。在第二天，開始學習。將該等大鼠置於迷宮之中心平臺上，8條廊道各已 提供有食物。該等動物可在此8條廊道中自由攝取食物。假若大鼠無法在20分鐘內將食物全部吃完，則將其自該迷宮撤離。
每天一次繼續該等實驗直到該等動物達成所確定的目標為止，亦即，達到總錯誤(換言之，任何再次訪問廊道)次數少於3次。該等動物參與該研究之剩餘部分。在最後一天，利用與載劑或與本發明之化合物中之任一者共同投與之氯酮胺(10 mg/kg i.p.)經口投與處理所選擇的大鼠。投藥120分鐘後，測試開始。每次測試最長持續5分鐘。
結果：
對於經口(p.o.)投藥後之大鼠，因實例21之化合物，減少氯酮胺引起之工作記憶缺失數。
平均值±平均標準差(n=9至10)；曼惠特尼U(Mann-Whitney U)檢定(## p<0.01，對照組對經載劑處理之對照組)；在Kruskal-Wallis ANOVA後之鄧恩檢定(相對於經氯酮胺處理之對照組，** p<0.01，*** p<0.001)。
結果顯示本發明之該等化合物展現對所測試動物之記憶顯著改良。特定言之，實例21之化合物以劑量依賴性方式(0.3至3 mg/kg p.o.)明顯逆轉氯酮胺引起之參照記憶缺失。
實例D：小鼠中大腦動脈(MCA)閉塞
永久病灶性腦局部缺血係由左MCA之電凝固引起(依據Welsh FA等人，J.Neurochem.1987,49 ，第846至851頁中之方法)。使用2,2,2-三溴乙醇(500 mg/kg i.p.，20 ml/kg)麻醉NMRI雄鼠。在介於眼窩與耳之間之頭部左顳頂葉區切開一切口。然後切開顳肌並向後折以曝露顱骨。在正好至MCA之同高之顱骨外側部分中鑽得一小環鑽孔，然後，藉由電凝固閉塞MCA之主幹。
在閉塞MCA 30分鐘後，藉由腹腔內途徑投與本發明之該等化合物。兩天後，使用戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)(60 mg/kg i.p.，10 ml/kg)經由4%氯化2,3,5-三苯基四氮唑鎓溶液灌注通過心臟，來深度麻醉該等動物。最終使該等動物斷頭，取出腦並放置在8%甲醛之鹽水溶液中至少24小時。利用圖象分析系統(DigiCell，Windows 4.0)確定壞死表面積之量測值。
結果：
在小鼠之永久MCA阻塞模型中，實例21之化合物經腹腔內投藥後，具神經保護效應。
平均值±平均標準差(n=6至8隻/群組)，在ANOVA後之鄧恩檢定(相對於對照組，**p<0.01，***p<0.001)；MC：0.4%甲基纖維素。
該等結果顯示本發明之該等化合物展現顯著的神經保護效應。特定言之，在小鼠之MCA閉塞模型中，以1、3及10mg/kg(i.p.)劑量之實例21之化合物顯著抑制腦損傷。
實例E：醫藥組合物
製備各含10 mg 5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮之1000片錠劑之配方：

Claims (16)

  1. 一種如化學式(I)之化合物： 其中：R1 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基；R2 表示直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基；R3 表示芳基或雜芳基；其鏡像異構體、其非對映異構體，亦及其與醫藥可接受酸之加成鹽。
  2. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R1 表示氫原子。
  3. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R2 表示甲基。
  4. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示雜芳基。
  5. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示含有1至3個選自氮、氧及硫之相同或不同雜原子之二環芳族基，其可視需要經一或多個選自鹵原子；未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基；直鏈或直鏈(C1 -C6 )烷氧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基羰基；羧基；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基羰基；羥基；氰基；硝基；未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之胺基羰基；或未經取代或經一或兩個直鏈或分支鏈 (C1 -C6 )烷基取代之胺基之相同或不同基團取代。
  6. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示苯并噻吩基或喹啉基，其可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
  7. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示1-苯并噻吩基，其可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
  8. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示1-苯并噻吩-2-基，其可視需要經一或多個選自鹵原子及未經取代或經一或多個鹵原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C4 )烷基之相同或不同基團取代。
  9. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其中R3 表示1-苯并噻吩-2-基，其可視需要經一或多個選自氟原子、氯原子、三氟甲基及甲基之相同或不同基團取代。
  10. 如請求項1之化學式(I)之化合物，其為：5-(4-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；8-甲基-5-(6-喹啉基)-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；5-(1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；5-(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；5-[3-氯-4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；8-甲基-5-[4-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；5-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮；5-(7-氟-1-苯并噻吩-2-基)-8-甲基-1,9-二氫-2H-[1,3]唑并[4,5-h][2,3]苯并二氮雜-2-酮。
  11. 一種製備如請求項1之如化學式(I)之化合物之方法，其特徵在於使用如化學式(II)之化合物作為起始物質： 其中R1 與R2 係如化學式(I)所定義，然後，由呈游離形式或鹽形式之如化學式(II)之化合物在1,1'-羰基二咪唑之存在下進行環化反應，生成如化學式(III)之化合物： 其中R1 與R2 係如化學式(I)所定義， 其與還原劑反應，生成如化學式(IV)之化合物： 其中R1 與R2 係如化學式(I)所定義，其然後接受如化學式(V)之化合物之作用：R3 -CHO (V)，其中R3 係如化學式(I)所定義，生成如化學式(VI)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 係如化學式(I)所定義，其然後接受氧化劑之作用，接著形成鹽，生成如化學式(VII)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 係如化學式(I)所定義及X表示諸如ClO4 - 、Cl- 、Br- 、HSO4 - 之抗衡離子，其然後接受肼之作用，生成如化學式(I)之化合物，該如化學式(I)之化合物然後可根據習知分離技術純化，若需要，使其轉化成與醫藥上可接受酸之加成鹽，及在適宜之情況下，假若存在異構體時，根據習知分離技術分離成其異構體。
  12. 一種製備如請求項1之化學式(I)之化合物之方法，其特徵在於使用如化學式(VIII)之化合物作為起始物質： 其中R1 與R2 係如化學式(I)所定義，其經過保護羰基之步驟，形成如化學式(IX)之化合物： 其中R1 與R2 係如上文所定義，其然後接受如化學式(X)之化合物之作用： 其中R3 係如化學式(I)所定義，生成如化學式(XI)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 係如化學式(I)所定義，其然後經過環化反應，生成如化學式(VII)之化合物： 其中R1 、R2 及R3 係如化學式(I)所定義及X表示諸如ClO4 - 、Cl- 、Br- 、HSO4 - 之抗衡離子，其然後接受肼之作用，生成如化學式(I)之化合物，該如化學式(I)之化合物可然後根據習知分離技術純化，若需要，使其轉化成與醫藥上可接受酸之加成鹽，及在適宜之情況下，假若存在異構體時，根據習知分離技術分離成其異構體。
  13. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至10中任一項之化合物與一或多種惰性非毒性醫藥上可接受載劑之組合。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其適用於治療或預防精神分裂症、單極型憂鬱症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、血管性癡呆、自閉症系列障礙、唐氏症候群(Down's syndrome)、脆性X染色體症候群、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、廣泛性焦慮症、伴隨或不伴隨廣場恐慌症之恐慌症、強迫症、創傷後壓力症、躁鬱症、腦血管意外之後遺症及腦、脊柱或髓質損傷之後遺症。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化學式(I)之化合物之用途，其係用於製造適用於治療或預防精神分裂症、單極型憂鬱症、阿茲海默氏症、血管性癡呆、自閉症系列障礙、唐氏症候群、脆性X染色體症候群、帕金森氏症、亨丁頓氏症、廣泛性焦慮症、伴隨或不伴隨廣場恐慌症之恐慌症、強迫症、創傷後壓力症、躁鬱症、腦血管意外之後遺症及腦、脊柱或髓質損傷之後遺症之藥物。
  16. 如請求項1至10中任一項之化學式(I)之化合物，其適用於治療或預防精神分裂症、單極型憂鬱症、阿茲海默氏症、血管性癡呆、自閉症系列障礙、唐氏症候群、脆性X染色體症候群、帕金森氏症、亨丁頓氏症、廣泛性焦慮症、伴隨或不伴隨廣場恐慌症之恐慌症、強迫症、創傷後壓力症、躁鬱症、腦血管意外之後遺症及腦、脊柱或髓質損傷之後遺症。
TW101107763A 2011-03-08 2012-03-07 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物 TWI428342B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1100682A FR2972454B1 (fr) 2011-03-08 2011-03-08 Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201309708A TW201309708A (zh) 2013-03-01
TWI428342B true TWI428342B (zh) 2014-03-01

Family

ID=44004482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101107763A TWI428342B (zh) 2011-03-08 2012-03-07 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物

Country Status (44)

Country Link
US (1) US8778932B2 (zh)
EP (1) EP2497774B1 (zh)
JP (1) JP5475816B2 (zh)
KR (1) KR101477991B1 (zh)
CN (1) CN102675341B (zh)
AP (1) AP3344A (zh)
AR (1) AR085691A1 (zh)
AU (1) AU2012201031B2 (zh)
BR (1) BR102012005137A2 (zh)
CA (1) CA2771189C (zh)
CL (1) CL2012000496A1 (zh)
CR (1) CR20120109A (zh)
CU (1) CU24134B1 (zh)
CY (1) CY1114729T1 (zh)
DK (1) DK2497774T3 (zh)
EA (1) EA021125B1 (zh)
EC (1) ECSP12011711A (zh)
ES (1) ES2442293T3 (zh)
FR (1) FR2972454B1 (zh)
GE (1) GEP20146017B (zh)
GT (1) GT201200066A (zh)
HK (1) HK1176355A1 (zh)
HN (1) HN2012000485A (zh)
HR (1) HRP20140050T1 (zh)
IL (1) IL218215A (zh)
JO (1) JO2948B1 (zh)
MA (1) MA33641B1 (zh)
MX (1) MX2012002788A (zh)
MY (1) MY162537A (zh)
NI (1) NI201200039A (zh)
NZ (1) NZ598625A (zh)
PE (1) PE20121682A1 (zh)
PL (1) PL2497774T3 (zh)
PT (1) PT2497774E (zh)
RS (1) RS53032B (zh)
RU (1) RU2572556C2 (zh)
SA (2) SA112330231B1 (zh)
SG (1) SG184633A1 (zh)
SI (1) SI2497774T1 (zh)
TW (1) TWI428342B (zh)
UA (1) UA112153C2 (zh)
UY (1) UY33927A (zh)
WO (1) WO2012120206A1 (zh)
ZA (1) ZA201201681B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230684B1 (en) 2014-01-21 2017-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag New dihydro-oxazinobenzodiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE102016005291B4 (de) 2016-04-29 2024-01-11 Ksg Austria Gmbh Verfahren zur Herstellung eines elektronischen Gerätes in der Form eines Spritzgußteils mit eingelegter Leiterplatte

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3370616D1 (en) 1982-08-06 1987-05-07 Ube Industries Process for producing phenylacetones
US5891871A (en) * 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
UA67749C2 (uk) * 1997-08-12 2004-07-15 Егіш Дьйодьсердьяр Рт. Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування
NZ503301A (en) * 1997-08-12 2002-09-27 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine derivatives useful as AMPA/Kainate receptor inhibitors
GB9900222D0 (en) * 1999-01-06 1999-02-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
HU227128B1 (en) * 1999-07-07 2010-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New 2,3-benzodiazepine derivatives
JP2009513644A (ja) * 2005-10-26 2009-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療組成物および方法
HU230760B1 (hu) * 2005-12-30 2018-03-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Dihidro-2,3-benzodiazepin-származékok optikai izomerjei, eljárás ezek sztereoszelektív szintézisére, alkalmazásuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és az eljárás közbenső termékei
EP2298296A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-23 CNRS Centre National De La Recherche Scientifique Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012000496A1 (es) 2014-07-18
SI2497774T1 (sl) 2014-02-28
KR101477991B1 (ko) 2014-12-31
FR2972454B1 (fr) 2013-03-01
SA112330331B1 (ar) 2014-12-01
CY1114729T1 (el) 2016-10-05
CR20120109A (es) 2012-10-05
JP5475816B2 (ja) 2014-04-16
CA2771189C (fr) 2014-06-10
CA2771189A1 (fr) 2012-09-08
AU2012201031A1 (en) 2012-09-27
US8778932B2 (en) 2014-07-15
FR2972454A1 (fr) 2012-09-14
IL218215A (en) 2016-04-21
UA112153C2 (uk) 2016-08-10
GEP20146017B (en) 2014-01-27
MX2012002788A (es) 2012-09-07
MA33641B1 (fr) 2012-10-01
CN102675341A (zh) 2012-09-19
EP2497774A1 (fr) 2012-09-12
DK2497774T3 (da) 2014-01-13
NI201200039A (es) 2012-11-09
HK1176355A1 (zh) 2013-07-26
EA201200267A1 (ru) 2012-10-30
EP2497774B1 (fr) 2013-10-16
CU24134B1 (es) 2015-11-27
ZA201201681B (en) 2012-11-28
PL2497774T3 (pl) 2014-03-31
PT2497774E (pt) 2013-11-26
HN2012000485A (es) 2015-05-11
GT201200066A (es) 2013-10-10
IL218215A0 (en) 2012-07-31
AU2012201031B2 (en) 2015-05-07
AP3344A (en) 2015-07-31
BR102012005137A2 (pt) 2015-06-16
ECSP12011711A (es) 2012-07-31
NZ598625A (en) 2013-06-28
UY33927A (es) 2012-09-28
HRP20140050T1 (hr) 2014-02-14
SA112330231B1 (ar) 2014-12-01
RS53032B (en) 2014-04-30
CU20120041A7 (es) 2013-10-29
PE20121682A1 (es) 2012-12-08
AP2012006149A0 (en) 2012-04-30
JO2948B1 (en) 2016-03-15
SG184633A1 (en) 2012-10-30
WO2012120206A1 (fr) 2012-09-13
US20120232065A1 (en) 2012-09-13
CN102675341B (zh) 2015-02-25
JP2012188422A (ja) 2012-10-04
KR20120102550A (ko) 2012-09-18
RU2013144824A (ru) 2015-04-20
MY162537A (en) 2017-06-15
AR085691A1 (es) 2013-10-23
RU2572556C2 (ru) 2016-01-20
TW201309708A (zh) 2013-03-01
ES2442293T3 (es) 2014-02-11
EA021125B1 (ru) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2683453C (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-.beta.]indoles, methods for the production and use thereof
WO2010129467A1 (en) Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
CA2849751A1 (en) Chiral n-acyl-5,6,7,(8-substituted)-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptormediated disorders and chiral synthesis thereof
US9902710B2 (en) Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CA2953004A1 (en) Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN112805063B (zh) 作为gabaa a5受体调节剂的双环衍生物
US20090181986A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
TWI428342B (zh) 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物
JP3117725B2 (ja) カイニン酸神経細胞毒性阻害剤及びピリドチアジン誘導体
JP5898233B2 (ja) 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
WO2004069843A1 (fr) Derives d&#39;azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
AU2021291666B2 (en) Novel fused heterocyclic carbonohydrazonoyl dicyanide compound and use thereof
US9926332B2 (en) Dihydro-oxazinobenzodiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN118206553A (zh) 三元并环类化合物及其应用
OA16717A (fr) Nouveaux dérivés dihydro-oxalobenzodiazepinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees