BR102012005137A2

BR102012005137A2 - Compostos di-hidro oxazol benzo diazepinona, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos

Info

Publication number: BR102012005137A2
Application number: BRBR102012005137-0A
Authority: BR
Inventors: István Ling; József Barkóczy; Ferenc Antoni; István Gacsályi; Gyorgy Lévay; Michael Spedding; László Hársing
Original assignee: Servier Lab; Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date: 2011-03-08
Filing date: 2012-03-07
Publication date: 2015-06-16
Also published as: US8778932B2; IL218215A; TW201309708A; RU2013144824A; AP3344A; SG184633A1; UY33927A; MA33641B1; MY162537A; AP2012006149A0; SI2497774T1; WO2012120206A1; GEP20146017B; KR101477991B1; US20120232065A1; PT2497774E; PL2497774T3; JO2948B1; ZA201201681B; EA201200267A1

Abstract

Compostos di-hidro oxazol benzo diazepinona, um processo para sua preparação e composiçoes farmacêuticas contendo os mesmos a presente invenção refere-se a composto de fórmula 1r1h non(1)~~~~1on em que r1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo c~ alquila linear ou ramificado; r2 representa um grupo c~ alquila linear ou ramificado; r3 representa um grupo arila ou heteroarila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DI-HIDRO OXAZOL BENZO DIAZEPINONA, UM PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS". A presente invenção refere-se a novos compostos 1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzodiazepin-2-ona, a um processo para sua preparação e a composições farmacêutica contendo os mesmos. Ácido γ-amino butírico (ou GABA) é o neurotransmissor inibidor predominante no sistema nervoso central mamífero. No prosencéfalo, GABA é principalmente sintetizado por interneurônios que coordenam complexos circuitos neuronais via receptores GABAa e GABAb. Os receptores GABAa são canais de cloreto heteropentaméricos ionotrópicos, compreendendo su-bunidades proteína α (6 genes), β (3 genes) e γ (3 genes) em uma razão de 2:2:1. Benzodiazepinas aperfeiçoam a ação de GABA sobre receptores GA-BAa através de interação sobre os sítios de ligação de modulador. Agonistas de benzodiazepina não-seletivos ocasionam efeitos sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, anti-convulsivos, amnésicos, anti-nociceptivos e miorelaxantes. Experimentos genéticos knock-in mostraram que a subunidade ai é responsável pelos efeitos sedativos enquanto a subunidade a2 e possivelmente a 03 sejam responsáveis pelos efeitos ansiolíticos de agonistas de benzodiazepina. Ligantes dos sítios de ligação de benzodiazepina que produzem efeitos contrários por meio de redução da ativação do receptor GABAa efetuada por GABA são chamados "agonistas inversos". Tais compostos exibem atividade benéfica contra distúrbios cognitivos; entretanto, indesejáveis efeitos pró-convulsão e ansiogênicos evitaram ainda estudos clínicos mais detalhados serem realizados sobre estes compostos.

As funções do receptor GABAa contendo a subunidade a5 são menos bem definidas. No camundongo, supressão ou redução de número de receptores GABAa contendo a subunidade a5 é associada com um aperfeiçoamento em funções cognitivas. Além disso, tratamento com um agonis-ta inverso de 05 produz um aperfeiçoado efeito pró-cognitivo em vários modelos de roedores, enquanto em humanos um efeito pró-cognitivo sobre o déficit de memória causado por álcool foi observado.

Existe uma grande necessidade não satisfeita no tratamento de déficits cognitivos associados com vários distúrbios relacionados com idade, neurodegenerativos ou distúrbios vasculares e também esquizofrenia. Tratamentos atuais para mal de Alzheimer, a patologia com a mais alta predominância, são baseados na inibição de colinesterase (por exemplo, donepe-zil) ou em antagonismo de NMDA (memantina). Entretanto, inibidores de colinesterase têm um grande número de efeitos indesejáveis com relação a seu mecanismo de ação, enquanto a verdadeira eficácia de memantina é limitada. Consequentemente, ter novas terapias de maior eficácia e melhor tolerabilidade pode ser especialmente valioso.

Além do fato de que eles são novos, os compostos da invenção têm especialmente valiosas propriedades como um resultado de ligação seletiva a um subtipo de receptor GABAa e reduzindo os efeitos de GABA.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): em que: R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; R2 representa um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; R3 representa um grupo arila ou heteroarila;

Seus isômeros de posição, seus enantiômeros, seus diastereoi-sômeros, e também seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitável, seus solvatos, seus complexos e seus adutos.

Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido triflúor acético, ácido lático, ácido malô- nico, ácido succínico, ácido glutâmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido para tolueno sulfônico, ácido canfórico, etc.

Um grupo arila é entendido significar um grupo naftila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio; um grupo Ci_6 alquila linear ou ramificado que é nâo-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio; um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado; um grupo Ci_6 alquil carbonila linear ou ramificado; um grupo carbóxi; um grupo C-i-6 alcóxi carbonila linear ou ramificado; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo a-mino carbonila que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C1-6 alquila; ou um grupo amino que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados.

Um grupo heteroarila é entendido significar um grupo bicíclico ou tricíclico no qual pelo menos um dos anéis é aromático, contendo de 1 a 3, heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio; um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio; um grupo Ci_6 alcóxi linear ou ramificado; um grupo Ci_6 alquil carbonila linear ou ramificado; um grupo carbóxi; um grupo Ci_6 alcóxi carbonila linear ou ramificado; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino carbonila que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos Ci_e alquila lineares ou ramificados; ou um grupo amino que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados.

Nos compostos de fórmula (I), R1 preferivelmente representa um átomo de hidrogênio.

Vantajosamente, os compostos de fórmula (I) são compostos onde R2 representa um grupo metila. O grupo R3 preferivelmente representa um grupo heteroarila.

Mais especialmente, compostos de fórmula (I) aos quais é dada preferência são compostos onde R3 representa um grupo aromático bicíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio; um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio; um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado; um grupo Ci_6 alquil carbonila linear ou ramificado; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino carbonila que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C-i-6 alquila linear ou ramificado; um grupo amino que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados.

Compostos de fórmula I aos quais é dada preferência são compostos onde R3 representa um grupo benzotienila, benzofurila ou quinolila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Outros compostos da invenção aos quais é dada preferência são aqueles onde R3 representa um grupo 1-benzo tienila ou 6-quinolila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Uma outra possibilidade vantajosa consiste em R3 representando um grupo 1-benzo tienila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio. O grupo R3 representa um grupo 1-benzo tien-2-ila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Substituições de um grupo heteroarila às quais são dadas preferências são um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo, mais especialmente flúor e cloro; um grupo triflúor metila; ou um grupo meti-la.

Compostos preferidos da invenção são: - 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 8-metil-5-(6-quinolil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(5-cloro-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-[3-cloro-4-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 8-metil-5-[4-(triflúor metil)-1-benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxa-zol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(6-flúor-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; 5-(7-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona;

Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e também solvatos complexos e adutos dos compostos preferidos da invenção formam uma parte integral da invenção. A invenção também refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), cujo processo é caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida um composto de fórmula (II): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), cujo composto de fórmula (II), em forma livre ou forma de sal, é então submetido a uma reação de ciclização na presença de 1,1’-carbonil diimidazol para render o composto de fórmula (III): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é reagido com um agente redutor para render o composto de fórmula (IV): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido à ação do composto de fórmula (V): em que R3 é como definido para fórmula (I), para render o composto de fórmula (VI): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido à ação de um agente oxidante, seguido por formação de um sal para render o composto de fórmula (VII): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I) e X representa um contraíon tal como CI04", Cl', Br", HS04', que é então submetido à ação de hidrazina para render o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) então pode ser purificado de acordo com uma convencional técnica de separação, é convertido, se desejado, em seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e é separado, onde apropriado, em seus isômeros, se eles existem, de acordo com uma técnica de separação convencional.

Uma variante vantajosa refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (í), cujo processo é caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (III): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é submetido a uma reação de bromação para render o composto de fórmula (VIII): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é submetido a uma etapa de proteção do grupo carbonila para render o composto de fórmula (IX): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido à ação do composto de fórmula (X): em que R3 é como definido para fórmula (I), para render o composto de fórmula (XI): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido a uma reação de ciclização para render o composto de fórmula (VII): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I) e X representa um contraíon tal como CI04', Cl', Br', HS04~, que é então submetido à ação de hidrazina para render o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) então pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, é convertido, se desejado, em seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e é separado, em que apropriado, em seus isômeros, se eles existem, de acordo com uma técnica de separação convencional.

Os compostos de fórmulas (II), (V) e (X) são comercialmente disponíveis ou facilmente acessíveis para aqueles versados na técnica u-sando convencionais reações químicas ou reações químicas descritas na literatura.

Os compostos da presente invenção são seletivos para a subu-nidade a5 do receptor GABAa e reduzem os efeitos do neurotransmissor GABA, tornando-os úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios psiquiátricos e neurológicos caracterizados por déficits cognitivos, tais como esquizofrenia, depressão unipolar, mal de Alzheimer, demência vascular, distúrbios de espectro de autismo, síndrome de Down, síndrome X frágil, mal de Parkinson, mal de Huntington. Outras possíveis indicações terapêuticas são relacionadas a vários estados de ansiedade como ansiedade generalizada, distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, distúrbios obsessivos - compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, e distúrbios bipolares. Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de seqüelas de um acidente vascular cerebral e seqüelas de trauma de cérebro, espinha ou medular.

Os compostos preferivelmente serão usados no tratamento ou prevenção de mal de Alzheimer, demência vascular tal como demência devida às conseqüências de um acidente vascular cerebral, mal de Huntington e síndrome de Down. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, pelo menos um composto de fórmula (I) por si próprio ou em combinação com um ou mais excipientes ou carreadores inertes, não-tóxicos. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser mencionadas mais especificamente aque- Ias que são apropriadas para administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas, losangos, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos, preparações injetáveis e suspensões bebíveis. A dosagem útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente e a natureza e severidade do distúrbio, e também a rota de administração, que pode ser nasal, retal, parenteral ou oral. Genericamente, a dose unitária varia de 0,1 a 1000 mg por 24 horas para tratamento em 1 a 3 administrações.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção, mas não a limitam em qualquer maneira. As estruturas dos compostos descritos foram confirmadas através de técnicas usuais de espectroscopia (incluindo RMN de próton: 1s = singleto largo; s = singleto; d = dubleto; t = tripleto; dd = du-bleto de dubletos; m = multipleto).

As preparações descritas abaixo rendem compostos de partida que são usados nas sínteses de compostos da invenção.

Preparação 1: 5-(2-hidróxi propil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona Etapa A: 5-(2-oxopropil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona A uma solução de cloridrato de (3-amino-4-hidróxi fenil) acetona (preparada de acordo com EP 101 223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88; ou J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224) 250 mmoles em tetraidrofurano (509 mL) é adicionado 1,1’-carbonil diimidazol (48,25 g; 290 mmoles) e a mistura é re-fluxada por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o precipitado é filtrado e o filtrado é evaporado sob vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (400 mL), a solução é lavada com solução aquosa 5% de HCI (2x200 mL) e com salmoura (2x200 mL), e então a fase orgânica é concentrada sob vácuo para render o composto do título na forma de um sólido. Ponto de fusão: 115-116°C

Etapa B: 5-(2-hidróxi propil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona A uma solução do produto da Etapa acima (180 mmoles) em a-cetato de etila (352 mL) e água (120 mL) é adicionado, várias vezes, boroi-dreto de sódio (2,1 g; 550 mmoles) sobre minutos a 0-10°C. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente até a reação ser completa. A mistura é então tratada com solução aquosa 10% de HCI até o pH ser 2 e, após separação das fases, a fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x90 ml_). As fases orgânicas são coletadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo sólido é suspenso em éter diiso-propílico e então filtrado para render o produto título na forma de um sólido. Ponto de fusão.: 133-134°C

Preparação 2: 5-(1-etil-2-hidróxi propil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, usando, como reagente de partida, cloridrato de 3-(3-amino-4-hidróxi fenil)-2-pentanona ao invés de cloridrato de 1-(3-amino-4-hidróxi fenil) acetona.

Ponto de fusão: 107-109°C

Preparação 3: 5-[1 -(1 -hidróxi etil) butil]-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona O produto título é obtido na forma de um óleo de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, usando, como material de partida, cloridrato de 2-amino-4-[1-(1 -hidróxi etil) butil] fenol ao invés de cloridrato de 1-(3-amino-4-hidróxi fenil) acetona.

Preparação 4: 5-(2-hidróxi butil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito na Preparação 1, usando, como reagente de partida, cloridrato de de 1-(3-amino-4-hidróxi fenil)-2-butanona ao invés de cloridrato de 1-(3-amino-4-hidróxi fenil) acetona.

Ponto de fusão: 117-119°C

Exemplo 1: 8-metil-5-(2-naftil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3]-benzo diazepin-2-ona Etapa A: 7-metil-5-(2-naftil)-1,5,7,8-tetraidro-2H-isocromeno[6,7-d][1,3] oxazol-2-ona A uma suspensão do composto de Preparação 1 (97,0 mmoles) e 2-naftaldeído (94,3 mmoles) em acetato de etila (180 ml_) é adicionada uma solução anidra 15% de HCI em acetato de etila (90 mL). A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Precipitação é ob- servada e o produto esperado na forma de um pulverizado é coletado por filtração.

Ponto de fusão: 220-222°C

Etapa B: perclorato de 7-metil-5-(2-naftil)-2-oxo-1H,2H-isocromeno[6,7- d][1,3] oxazol-6-ium A uma solução do produto da Etapa acima (67,5 mmoles) em acetona (490 mL) é adicionado, em gotas, reagente Jones (88,63 ml_; 236 mmoles) a 0-10°C em 40 minutos. A mistura é agitada em temperatura ambiente até a reação cessar e é então vertida em água resfriada com gelo (2200 mL). O precipitado é filtrado, lavado com água (5 x 50 mL), secado e então reagido diretamente na etapa seguinte. A uma suspensão de produto seco em acetato de etila (460 mL), sob refluxo, é adicionado ácido perclórico 70% (5,87 mL; 67,5 mmoles). Re-fluxo é mantido por ainda 60 minutos, com agitação vigorosa. Após resfriamento para temperatura ambiente, os cristais obtidos são filtrados e secados para renderem o produto esperado.

Ponto de fusão: 304-307°C

Etapa C: 8-metil-5-(2-naftil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona A uma solução do produto da Etapa acima (51 mmoles) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles) com agitação vigorosa em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado em acetonitrila em refluxo.

Ponto de fusão: 304-306°C

Exemplo 2: 5-(1-benzo furan-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona Etapa A: 6-bromo-5-(2-oxo propil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona A uma solução do composto de Preparação 1 (52 mmoles) em metanol (150 mL) é adicionada N-bromo succinimida (9,88 g; 55 mmoles) em pequenas porções a 0-10°C. A mistura é agitada por mais uma hora e é então evaporada sob vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em acetato de etila (250 mL), e a fase orgânica é lavada com solução aquosa 5% de hidro-geno carbonato de sódio (4x50 mL), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo para render o produto esperado na forma de um sólido.

Ponto de fusão: 160-162°C

Etapa B: 6-bromo-5-[(2-metil-1,3-dioxolan-2-il) metil]-1,3-benzoxazol- 2(3H)-ona Uma mistura do produto da Etapa acima (14,7 g; 54 mmoles), etileno glicol (13,6 mL; 243 mmoles), ácido para tolueno sulfônico (1 g; 5 mmoles) e tolueno (300 mL) é refluxada, usando uma aparelhagem Dean-Stark, por 6 horas. A solução é resfriada para temperatura ambiente e então vertida em acetato de etila (300 mL). A fase orgânica é lavada com solução aquosa 5% de hidrogeno carbonato de sódio (100 mL), salmoura (100 mL) e então secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (eluente: diclo-rometano/acetato de etila) para render o composto do título na forma sólida. Ponto de fusão: 117-119°C

Etapa C: 6-(1-benzo furan-2-il carbonil)-5-[(2-metil-1,3-dioxolan-2-il) metil]- 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona Uma solução 2,5 M de lítio n-butila em hexano (10,5 mL; 2,6 mmoles) é adicionada em gotas a uma solução do produto da Etapa acima (3,1 g; 10 mmoles) em tetra-hidrofurano (120 mL) a -78°C. A mistura de reação é então aquecida para -35°C, agitada por 30 minutos, e então N-metóóxi-N-metil-1-benzo furan-2-carboxamida (16,5 mmoles) é adicionada. A mistura de reação é então agitada a -35°C por 1,5 hora mais, e é então vertida em solução saturada de cloreto de amônio (150 mL). Após adição de acetato de etila (150 mL), a fase orgânica é lavada com salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O re'siduo é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (eluante: hexa-no/acetato de etila) para render o produto título.

Ponto de fusão: 213-215°C

Etapa D: perclorato de 5-(1-benzo furan-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H- isocromeno[6,7-d][1,3]-oxazól-6-io A uma suspensão do produto da etapa acima em acetato de etila (460 ml_), sob refluxo, é adicionado ácido perclórico 70% (5,87 mL; 67,5 mmoles). Refluxo é mantido por mais 60 minutos, com agitação vigorosa. Após resfriamento para temperatura ambiente, os cristais obtidos são filtrados e secados para renderem o produto esperado.

Ponto de fusão: 318-320°C

Etapa E: 5-(1-benzo furan-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5- h][2,3] benzo diazepin-2-ona A uma solução do produto da Etapa acima (51 mmoles) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e então agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado em acetonitrila em refluxo. Ponto de fusão: 290-292°C

Exemplo 3: 5-(5-cloro-3-metil-1 -benzo furan-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 usando 5-cloro-N-metóxi-N,3-dimetil-1 -benzo furan-2-carboxamida ao invés de N-metóxi-N-metil-1 -benzo furan-2-carboxamida. Ponto de fusão: 297-298°C

Exemplo 4: 8-metil-5-(2-quinolil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona A uma solução de perclorato de 7-metil-2-oxo-5-(2-quinolil)-1H,2H-isocromeno[6,7-d][1,3] oxazol-6-ium (51 mmoles) (obtido em etapas A a D descritas no Exemplo 2 usando N-metóxi-N-metil-2-quinolino carboxami-da ao invés de N-metóóxi-N-metil-1 -benzo furan-2-carboxamida) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são en- tão filtrados e então agitados em água quente (1900 ml_) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (eluante: dicloro metano/metanol) para render o composto do título.

Ponto de fusão: 304-306°C

Exemplo 5: 8-metil-5-(6-quinolil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona A uma suspensão de perclorato de 7-metil-2-oxo-5-(6-quinolil)-1H,2H-isocromeno[6,7-d][1,3] oxazól-6-io (51 mmoles) (obtido de acordo com etapas A a D descritas no Exemplo 2 usando N-metóxi-N-metil-6-quinolino carboxamida ao invés de N-metóxi-N-metil-1 -benzo furan-2-carboxamida) em 2-propanol (468 ml_) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e então agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado por cristalização a partir de mistura de dimetil formamida/metanol.

Ponto de fusão: 302-304°C

Análises espectroscópicas 1H RMN (50QJ\/fHz,_DMSO^ S em ppm): 12,05 (Is, 1H); 8,95 (dd, 1H, J = 4,2 et 1,7 Hz); 8,44 (dd, 1H, J = 8,3 et 1,7 Hz); 8,09 (m, 3H); 7,57 (dd, 1H, J= 8,3 et 4,2 Hz); 7,29 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 3,64 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,89 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 2,10 (s, 3H).

Exemplo 6: 5-(1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9=di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona A uma solução de 5-(1-benzo tien-2-il)-7-metil-1,5,7,8-tetra-hidro-2H-isocromeno-[6,7-d][1,3] oxazol-2-ona (67,5 mmoles), obtida de acordo com a etapa A descrita no Exemplo 1 usando 1-benzo tiofeno2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído, em acetona (490 mL) é adicionado, em gotas, re-agente Jones (88,63 mL; 236 mmoles) a 0-10°C em 40 minutos. A mistura é agitada em temperatura ambiente até a reação cessar e é então vertida em água resfriada com gelo (2200 mL). O precipitado é filtrado, lavado com á-gua (5x50 mL), secado e então diretamente reagido na etapa seguinte. A uma suspensão de produto seco em acetato de etila (460 mL), sob refluxo, é adicionado ácido perclórico 70% (5,87 mL; 67,5 mmoles). O refluxo é mantido por ainda 60 minutos, com agitação vigorosa. Após resfriamento para temperatura ambiente, o produto bruto é isolado e então suspenso em 2-propanol (434 mL), e hidrato de hidrazina (6,17 mL; 127 mmoles) é então adicionado, com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é então agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Os cristais obtidos são então filtrados e agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é refluxado em acetonitrila por 30 minutos. Após isolamento e secagem, o produto título é obtido.

Ponto de fusão: 338-340°C

Análise espectroscópica de 1H RMN C5Q0MHz, JDMSO^_S_em_pp_m} : 12,10 (Is, 1H); 7,99 (m, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 3,61 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,86 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 2,08 (s, 3H). Exemplo 7: 5-(3-cloro-4-flúor-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-cloro-4-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 295-297°C

Exemplo 8: 5-(3-cloro-6-flúor-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona Uma suspensão de perclorato de 5-(3-cloro-6-cloro-1-benzo tien-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H-isocromeno[6,7-d][1,3] oxazol-6-ium (51 mmoles) (obtida de acordo com as Etapas A e B descritas no Exemplo 1 usando 3-cloro-6-flúor-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e então agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado através de cristalização a partir de uma mistura de dimetil formamida/metanol. Ponto de fusão: 276- 278°C

Exemplo 9: 5-[3-cloro-4-(triflúor metil)-12-benzo tien-2-il]-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-cloro-4-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaideído.

Ponto de fusão: 322-323°C

Análise espectroscópica 1 RMN (5_00_Μ_Ηζ,_Ι3Μ:50^_δ_β!τιjDpni) : 12,02 (Is, 1H); 8,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,72 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,31 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 3,77 (d, 1H, J = 12,5 Hz); 2,85 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,13(8, 3H).

Exemplo 10: 8-metil-5-(3-metil-1 -benzo tien-2-il)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-metil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído no lugar de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 301-303°C

ExemploH: 8-metil-5-[3-metil-4-(triflúor metil)-1 -benzo tíen-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 usando 3-metil-4-(triflúor metil)-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 313-315°C

Exemplo 12: 8-metil-5-[3-metil-5-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-metil-5-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 301-303°C

Exemplo 13: 8-metil-5-[3-metil-6-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-metil-6-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 303-305°C

Exemplo 14: 8-metil-5-[3-metil-7-(triflúor metil)-1-benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-metil-7-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 292-294°C

Exemplo 15: 5-(3-etil-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-etil-1-benzotiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 293-295°C

Exemplo 16: 5-(3-etil-4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona A uma suspensão de perclorato de 5-(3-etil-4-flúor-1-benzo tien-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H-isocromeno[6,7-d] [1,3] oxazol-6-ium (51 mmoles) (obtida de acordo com Etapas A e B descritas no Exemplo 1 usando 3-etil-4-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 ml_; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e então agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/acetonitrila) para render o produto título.

Ponto de fusão: 297-299°C

Exemplo 17: 5-(3-etil-4,7-diflúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H- [1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando 3-etil-4,7-diflúor-1-beno tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 3-cloro-6-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 270-272°C

Exemplo 18: 8-metil-5-(3-propil-1-benzo tien-2-il)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona A uma suspensão de perclorato de 5-(3-propil1-benzo tien-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H-isocromeno-[6,7-d] [1,3] oxazol-6-ium (51 mmoles) obtida das Etapas A e Bdescritas no Exemplo 1 usando3-propil-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído) em 2-propanol (468 mL) é adicionado hidrato de hidrazina (6,68 mL; 133 mmoles), com agitação vigorosa, em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente. Os cristais obtidos são então filtrados e então agitados em água quente (1900 mL) por 30 minutos. Após filtração e secagem, o sólido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel (eluente: diclorometano/acetato de etila) para render o produto título.

Ponto de fusão: 307-308°C

Exemplo 19: 5-(3-butil-1-benzo tieno-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxa-zol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento no E-emplo 18 usando 3-butil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído Ponto de fusão: 278-280°C

Exemplo 20: 8-metil-5-[3-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 3-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 260-262°C

Exemplo 21: 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona Etapa A: perclorato de 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-7-metil-2-oxo-1H,2H- isocromeno-[6,7-d] [1,3] oxazól-6-io O produto esperado é obtido de acordo com o procedimento descrito em Etapas A e B de Exemplo 1 usando 4-flúor-1-benzo tiofeno-2- carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído, ou de acordo com o procedimento descrito em etapas A a D de Exemplo 2 usando 4-flúor-N-metóxi-N-metil-1-benzo tiofeno-2-carboxamida ao invés de N-metóxi-N-metil-1 -benzo furan-2-carboxamida.

Ponto de fusão: 278-280°C

Etapa B: 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol- [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto esperado é obtido, partindo do composto da Etapa a-cima, de acordo com o procedimento descrito na Etapa C de Exemplo 1. Ponto de fusão: 394-396°C

Análise espectroscópica de 1H RMN (500 MHz, DMSO, δ em ppm): 12,06 (Is, 1H); 7,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,74 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,21 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 10,4 Hz); 3,62 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,85 (d, 1H, J= 12,2 Hz); 2,08 (s, 3H).

Exemplo 22: 5-(4-flúor-3-metil-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-flúor-3-metil-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 321-323°C

Exemplo 23: 9-etil-5(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 2 ao invés do composto de Preparação 1.

Ponto de fusão: 291-292°C

Exemplo 24: 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-9-propil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito nas Etapas A e B de Exemplo usando 4-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 3 ao invés do com- posto de Preparação 1, seguido pelo procedimento descrito no Exemplo 18. Ponto de fusão: 299-300°C

Exemplo 25: 5-(4-flúor-3-metil-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-9-propil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-flúor-3-metil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 3 ao invés do composto de Preparação 1.

Ponto de fusão: 269-271 °C

Exemplo 26: 5-(4-flúor-7-iodo-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-flúor-7-iodo-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 324-326°C

Exemplo 27: 5-(4-cloro-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] ixazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando 4-cloro-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 333-335°C

Exemplo 28: 5-(4-cloro-3-metil-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-cloro-3-metil-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 305-307°C

Exemplo 29: 5-(4-bromo-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-bromo-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 336-338°C

Exemplo 30: 5-(4-iodo-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-iodo-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão:326-328°C

Exemplo 31: 8-metil-5-[4-(triflúor metiul)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H- [1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 343-345°C

Análise espectroscópica 1H RMN (500 MHZ, DMSO, δ em ppm): 12,12 (1s, 1H); 8,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,80 (d, 1H, J=7,4 Hz); 7,70 (s, 1H); 7,61 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,45 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 3,64 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,88 (d, 1H, J= 12,3 Hz); 2,09 (s, 3H).

Exemplo 32: 5-(5-cloro-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando 5-cloro-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 322-324°C

Análise espectroscópica 1H RMN (500_MJ4z^ D_MSO, õ_em_pp_m): 12,11 (Is, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,95 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,68 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,44 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,5 Hz); 7,38 (s, 1H); 3,62 (d, 1H, J= 12,5 Hz); 2,86 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 2,08 (s, 3H).

Exemplo 33: 5-(5-cloro-3-metil-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento do E-xemplo 6 usando 5-cloro-3-metil-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 310-312oC

Exemplo 34: 5-(5-flúor-3-metil-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin -2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando 5-flúor-3-metil-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 291-291 °C

Exemplo 35: 8-metil-5-[5-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 5-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 282-284°C

Exemplo 36: 5-(6-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando 6-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 345-347°C

Exemplo 37: 5-(6-flúor-3-metil-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-hJ[2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 6-flúor-3-metil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 286-288°C

Exemplo 38: 8-metil-5-[6-(triflúor metii)-1-benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento do e-xemplo 6 usando 6-(triflúor metil)-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 1-benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 329-331 °C

Exemplo 39: 2-(8-metil-2-oxo-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-5-il)-1 -benzo tiofeno-6-carbonitrila O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 usando 2-formi 1-1-benzo furan-6-carbonitrila ao invés de 1-benzotiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 388-390°C

Exemplo 40: 5-(7-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 324-326°C

Análise espectroscópica 1H RMN (500 MHZ, DMSO, δ em ppm): 12,09 (bs, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,63 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 7,42 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 3,62 (d, 1H, J = 12,5 Hz); 2,86 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 2,08 (s, 3H).

Exemplo 41: 5-(7-flúor-3-metil-1 -benzo tien-2-il)-8-metii-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-flúor-3-metil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 307-309°C

Exemplo 42: 5-(7-cloro-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-cloro-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 333-335°C

Exemplo 43: 5-(7-cloro-4-flúor-1 -benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-cloro-4-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 364-366°C

Exemplo 44: 5-(7-cloro-4-flúor-3-metil-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O composto do título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando 7-cloro-3-metil-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 3-cloro-6-flúor-1-benzo tiofeno-2-carb aldeído.

Ponto de fusão: 319-320°C

Exemplo 45: 5-[7-cloro-4-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-cloro-4-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 340-342°C.

Exemplo 46: 5-(7-bromo-4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H- [1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 7-bromo-4-flúor-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 345-347°C

Exemplo 47: 8-metil-5-[7-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento do E-xemplo 1 usando 7-(triflúor metil)-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2- naftaldeído.

Ponto de fusão: 336-338°C

Exemplo 48: 8-metil-5-(1-metil nafto[2,1-b] tien-2-il)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] o-xazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 8 usando 1-metil nafto [2,1-b] tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 3- cloro-6-flúor-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído.

Ponto de fusão: 318-320°C

Exemplo 49: 8-etil-5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-1,5-di-hidro-2H-[1,3] oxazol- [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-flúor-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 4 ao invés do composto de Preparação 1.

Ponto de fusão: 295-297°C

Exemplo 50: 8-etil-5-[4-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,5-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-(triflúor metil)-1 -benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 4 ao invés do composto de Preparação 1.

Ponto de fusão: 301-303°C

Exemplo 51: 8-etil-5-[4-flúor-3-metil-1 -benzo tien-2-il]-1,5-di-hidro-2H-[1,3] oxazol [4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descri-tono Exemplo 1 usando 4-flúor-3-metil-1 -benzo tiofeno-2 carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído e o composto de Preparação 4 ao invés do composto de Preparação 1.

Ponto de fusão: 289-291 °C

Exemplo 52: 5-(5-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol-[4,5-h] [2,3] benzo diazepin-2-ona O produto título é obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 5-flúor-1-benzo tiofeno-2-carbaldeído ao invés de 2-naftaldeído.

Ponto de fusão: 291-293°C Estudo Farmacolóqico Exemplo A: Estudo de atividade de receptor GABAa Os compostos são testados sobre células HEK-293 (rim embriônico humano) expressando estavelmente a subunidade a5 do receptor GABAAhumano, e também as subunidades beta2 (curta) e gama2 (longa). As células são mantidas na presença de uma seleção de três antibióticos - neomicina, zeocina e puromicina - em um meio Dulbecco (DMEM) contendo soro bovino fetal 10% (v/v). No dia antes de experimento, as células são transferidas para placas de 96 cavidades (em uma densidade de 50 000 células/cavidade). As células são então pré-incubadas por 40 minutos com os compostos sob teste e são tratadas com GABA. O potencial de membrana é monitorado usando um marcador FMP azul (Molecular Devices), seguindo as instruções do fabricante. As respostas são anotadas por 120 segundos em um leitor de placa FlexStation3 (Molecular Devices, USA). Os valores de IC50 dos compostos testados são determinados através de ajuste de curva obtida por regressão não-linear usando sofware SoftMax Pro (Molecular Devices, USA).

Os compostos da invenção consequentemente exibem excelente afinidade e são seletivos para o receptor alfa5.

Exemplo B: Teste para reconhecimento de novos objetos, no camundongo Este teste mede a memória de trabalho não-espacial no roedor. Ele é baseado na tendência natural do animal gastar mais tempo explorando um novo objeto do que um objeto familiar. O desejo de explorar um novo objeto demonstra uso de aprendizado e memória de reconhecimento. No dia 0 (fase de familiarização), camundongos NMRI machos são colocados em uma caixa de PVC negra (32x45x27 cm) sem um objeto, por 2,5 minutos. No primeiro dia os camundongos são livres para explorarem dois objetos idênticos 3 minutos (fase de aquisição). No segundo dia um dos objetos é substituído por um novo objeto e a duração de exploração é cronometrada para cada objeto sobre um período de 4 minutos (fase de retenção). Pré- tratamento com os compostos da invenção é realizado através de rota i.p. no dia da fase de aquisição. A duração de exploração é medida pelo software TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Germany).

Exemplo 21 Efeito pró-cognitivo do composto de Exemplo 21 no modelo de reconhecimento de objeto no camundongo após administração i.p. (aproximadamente no pico de concentração).

Valores médios ± S.E.M. (n = 20-22/grupo); teste Dunnett seguindo ANOVA (*; p < 0,05, **; p < 0,01, ***; p < 0,001. índice de descriminação: ID = duração de exploração de objeto novo (s) - duração de exploração de objeto familiar (s) Duração de exploração de objeto novo (s) + duração de exploração de objeto familiar (s) Exemplo 31 Efeito pró-cognitivo do composto de Exemplo 31 no modelo de reconhecimento de objeto no camundongo após administração i.p. (aproximadamente no pico de concentração).

Valores médios ± S.E.M. (n = 12/grupo); teste Dunnett seguindo ANOVA (**; p <0,01).

Exemplo 36 Efeito pró-cognitivo do composto de Exemplo 36 no modelo de reconhecimento de objeto no camundongo após administração i.p. (aproximadamente no pico de concentração).

Valores médios +/- S.E.M. (n = 12/ grupo); teste Dunnett seguindo ANOVA (***; p < 0,001).

Os resultados mostram que os compostos da invenção demonstram um efeito pró-cognitivo no modelo de reconhecimento de objeto no camundongo. Em particular, o composto de Exemplo 21 tem um significante efeito pró-cognitivo em doses de 0,01, 0,03 e 0,1 mg/kg, i.p. Além disso, o composto de Exemplo 31 tem um significante efeito pró-cognitivo em dose de 1 mg/kg, i.p. e o composto de Exemplo 36 tem um significante efeito pró-cognitivo em dose de 10 mg/kg, i.p.

Exemplo C: Teste de labirinto radial no rato Este teste é amplamente usado para avaliar trabalho e memória referencial no roedor. A aparelhagem consiste em uma pequena plataforma octogonal central a partir da qual são irradiados oito corredores diferentes, igualmente espaçados. No fim de cada corredor há alimento, que não é visível a partir da plataforma central. No experimento, todos os corredores contêm uma recompensa e o animal tem de visitar cada um dos corredores justo uma vez. Cada ainda visita é considerada um erro.

No primeiro dia de experimento os ratos são privados de alimento por 24 horas. Aprendizado inicia-se no dia seguinte. Os ratos são colocados na plataforma centrai do labirinto, cada um dos oito corredores tendo sido provido com alimento. Os animais são livres para comerem o alimento nos oito corredores. Se um rato não comeu todo o alimento em 20 minutos, ele é retirado do labirinto.

Os experimentos são continuados uma vez por dia até os animais obterem um determinado objetivo, por exemplo, obtenção de um número total de erros - ou seja, de ainda quaisquer visitas a um corredor - de menos que 3. Estes animais são incluídos no teste para o estudo. No último dia, os ratos selecionados são tratados p.o. com cetamina (10 mg/kg i.p.) co-administrada tanto com um carreador como com um composto da invenção. Os testes começam 120 minutos após administração. Cada teste demora um máximo de 5 minutos.

Exemplo 21 Redução no déficit de memória de trabalho induzida por cetamina devido ao composto de Exemplo 21, no rato após administração p.o. Valores médios +/- S.E.M. (n = 9-10); teste U Mann - Whitney (##p < 0,01, controle vs. controle tratado com carreador); teste Dunn após Kruskal - Wal-lis ANOVA (** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. controle tratado com cetamina).

Os resultados mostram que os compostos da invenção demonstram significante aperfeiçoamento da memória dos animais testados. Em particular, o composto de Exemplo 21 reverte significantemente o déficit de memória referencial induzido por cetamina em uma maneira dependente de dose (de 0,3 a 3 mg/kg p.o.).

Exemplo D: Oclusão da artéria cerebral média (MCA) no camundongo Isquemia cerebral focal permanente é produzida através de ele-trocoagulação da MCA esquerda (de acordo com o processo de Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Camundongos NMRI machos são anestesiados usando 2,2,2-tribromo etanol (500 mg/kg i.p., 20 mL/kg). Uma incisão é feita na região temporo - parietal esquerda da cabeça entre a órbita e a orelha. O músculo temporal sofre então incisão e dobrado de volta para expor o crânio. Um pequeno orifício de trepanação é perfurado na parte lateral externa do crânio justo para o nível da MCA, e o tronco da MCA é então ocluído através de eletrocoagulação.

Os compostos da invenção são administrados através de rota i.p. 30 minutos após oclusão da MCA. Dois dias depois, os animais são profundamente anestesiados usando sódio pentobarbital (60 mg/kg i.p., 10 mL/kg) perfusado através de coração com uma solução 4% de cloreto de 2,3,5-trifenil tetrazólio. Os animais são finalmente decapitados, e os cérebros são extraídos e colocados por pelo menos 24 horas em uma solução salina contendo formaldeído 8%. Medição da área de superfície necrosada é determinada usando um sistema de análise de imagem (DigiCell for Windows 4.0). Exemplo 21 Efeitos neuroprotetores do composto de Exemplo 21 no modelo de oclusão permanente de MCA, no camundongo após administração i.p. Valores médios +/- S.E.M. (n = 6-8/grupo); teste Dunn seguindo ANOVA (** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. controle); MC: metil celulose 0,4% Os resultados mostram que os compostos da invenção demonstram um significante efeito neuroprotetor. Em particular, o composto de E-xemplo 21 inibe significantemente dano cerebral em doses de 1, 3 e 10 mg/kg i.p. no modelo de oclusão de MCA no camundongo.

Claims

1. Composto de fórmula I em que: R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; R2 representa um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado; R3 representa um grupo ariia ou heteroarila; Seus isômeros de posição, seus enantiômeros, seus diastereoi-sômeros, e também seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitável, seus solvatos, seus complexos e seus adutos.

2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R1 representa um átomo de hidrogênio.

3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R2 representa um grupo metila.

4. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo heteroarila.

5. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo aromático bicíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo halogênio; um grupo Ci_6 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomo de halogênio; um grupo Ci_6 alcóxi linear ou ramificado; um grupo C1-6 alquil carbonila linear ou ramificado; um grupo carbóxi; um grupo C1.6 alcóxi carbonila linear ou ramificado; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino carbonila que é não-substituído ou substituído com um ou mais grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados; ou um grupo amino que é não-substituído ou substituído com um ou dois grupos C-i_6 al-quila lineares ou ramificados.

6. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo benzo tienila ou quinolila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

7. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo 1-benzo tienila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C^^ alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

8. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo 1-benzo tien-2-ila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é não-substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogênio.

9. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados em que R3 representa um grupo 1-benzo tien-2-ila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos idênticos ou diferentes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo triflúor metila e um grupo metila.

10. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que são: - 5-(4-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 8-metil-5-(6-quinolil)-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3} oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(5-cloro-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-[3-cloro-4-(triflúor metil)-1-benzo tien-2-il]-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 8-metil-5-[4-(triflúor metil)-1 -benzo tien-2-il]-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxa-zol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; - 5-(6-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona; 5-(7-flúor-1-benzo tien-2-il)-8-metil-1,9-di-hidro-2H-[1,3] oxazol[4,5-h][2,3] benzo diazepin-2-ona;

11. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que é usado como material de partida um composto de fórmula (II): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), cujo composto de fórmula (II), em forma livre ou forma de sal, é então submetido a uma reação de ciclização na presença de 1,1’-carbonil diimidazol para render o composto de fórmula (III): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I) que é reagido com um agente redutor ara render o composto de fórmula (IV): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I) que é então submetido à ação do composto de fórmula (V): em que R3 é como definido para fórmula (I) para render o comDOsto de fórmula (VO: em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido à ação de um agente oxidante, seguido por formação de um sal, para render o composto de fórmula (VII): em que R1, R2, e R3 são como definidos para fórmula (I) e X representa um contraíon tal como CI04", Cl', Br", HS04', que é então submetido à ação de hidrazina para render o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) pode ser então purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, é convertido, se desejado, em seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e é separado, em que apropriado, em seus isômeros, se eles existem, de acordo com uma técnica de separação convencional.

12. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado em que é usado como material de partida um composto de fórmula (VIII): em que R1 e R2 são como definidos para fórmula (I), que é submetido a uma etapa de proteção do grupo carbonila para render o composto de fórmula (IX): em que R1 e R2 são como definidos anteriormente, que é então submetido à ação do composto de fórmula (X): em que R3 é como definido para fórmula (I), para render o composto de fórmula (XI): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I), que é então submetido a uma reação de ciclização para render o composto de fórmula (VII): em que R1, R2 e R3 são como definidos para fórmula (I) e X representa um contraíon tal como CI04", Cf, Br", HSO", que é então submetido à ação de hidrazina para render o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) então pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, é convertido, se desejado, em seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis e é separado, em que apropriado, em seus isômeros, se eles existem, de acordo com uma técnica de separação convencional.

13. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em combinação com um ou mais carreadores inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 13, para uso no tratamento ou prevenção de esquizofrenia, depressão unipo-lar, mal de Alzheimer, demência vascular, distúrbios de espectro de autismo, síndrome de Down, síndrome X frágil, mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade generalizada, distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, distúrbios compulsivos - obsessivos, distúrbios de tensão pós-traumática, distúrbios bipolares, seqüelas de acidente vascular cerebral e seqüelas de trauma de cérebro, espinha ou medular.

15. Uso de compostos de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, na fabricação de medicamentos para uso no tratamento ou prevenção de esquizofrenia, depressão unipolar, mal de Al-zheimer, demência vascular, distúrbios de espectro de autismo, síndrome de Down, síndrome X frágil, mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade generalizada, distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, distúrbios compulsivos - obsessivos, distúrbios de tensão pós-traumática, distúrbios bipolares, seqüelas de acidente vascular cerebral e seqüelas de trauma de cérebro, espinha ou medular.

16. Compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para uso no tratamento ou prevenção de esquizofreni-a, depressão unipolar, mal de Alzheimer, demência vascular, distúrbios de espectro de autismo, síndrome de Down, síndrome X frágil, mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade generalizada, distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, distúrbios compulsivos - obsessivos, distúrbios de tensão pós-traumática, distúrbios bipolares, sequelas de acidente vascular cerebral e seqüelas de trauma de cérebro, espinha ou medular.