OA16717A - Nouveaux dérivés dihydro-oxalobenzodiazepinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
Nouveaux dérivés dihydro-oxalobenzodiazepinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDFInfo
- Publication number
- OA16717A OA16717A OA1201200095 OA16717A OA 16717 A OA16717 A OA 16717A OA 1201200095 OA1201200095 OA 1201200095 OA 16717 A OA16717 A OA 16717A
- Authority
- OA
- OAPI
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 1-benzothienyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000007185 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000001914 Fragile X Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 108009000484 Fragile X Syndrome Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000003414 procognitive Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000027732 GABAA receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091008003 GABAA receptors Proteins 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 3
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N (3E)-1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(N2C=C(C)N=C2)C(OC)=CC=1\C=C(C1=O)/CCCN1C(C)C1=CC=C(F)C=C1 PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(Cl)=C(C=O)SC2=C1 NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=C(C=O)SC2=C1 UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003027 Ear, Inner Anatomy 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKLFQJGXQIMQK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 QDKLFQJGXQIMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVRYAIJRBDVMND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-hydroxyhexan-3-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C(C)O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 IVRYAIJRBDVMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(C=O)=CC2=C1 PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)pentan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C(C)=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)=C(C=O)SC2=C1 KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)=C(C=O)SC2=C1 ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1F GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1C(F)(F)F VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3H-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(I)C2=C1C=C(C=O)S2 GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKKYNVBFYVYIA-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=C(C=O)SC2=C1 GFKKYNVBFYVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXDGBIIKCSDBL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C=C(C=O)SC2=C1 DYXDGBIIKCSDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWVAQYKTCCPMK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 XGWVAQYKTCCPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1C=C(C=O)S2 PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITZMQMAULRS-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1F YWOITZMQMAULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004279 Orbit Anatomy 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 Prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000001016 Spinal Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N Zeocin Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1[N]C=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Abstract
Composés de formule (I)
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés l,9-dihydro-27/-[l,3]oxazolo [4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'acide γ-amino-butyrique (ou GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères. Dans le prosencéphale, le GABA est principalement synthétisé par les Întemeurones qui coordonnent les circuits neuronaux complexes via les récepteurs GABAa et GABAb- Les récepteurs GABAa sont des canaux chlorures hétéropentamériques ionotropes, comprenant des sous-unités protéiniques a (6 gènes), β (3 gènes), et γ (3 gènes) dans un rapport 2:2:1.
Les benzodiazépines améliorent l’action du GABA sur les récepteurs GABAa en interagissant sur les sites de liaison modulateurs. Les benzodiazépines agonistes nonsélectives provoquent des effets sédatif, hypnotique, anxiolytique, anti-convulsivant, amnésique, anti-nociceptif et myorelaxant.
Les expériences génétiques de knock-in ont montré que la sous-unité ai est responsable des effets sédatifs tandis que la sous-unité ot2 et peut-être 013 sont responsables des effets anxiolytiques des benzodiazépines agonistes. Les ligands des sites de liaisons des benzodiazépines qui produisent les effets contraires via la réduction de l’activation du récepteur GABAa induite par le GABA sont appelés « agonistes inverses ». Ces composés montrent une activité bénéfique contre les désordres cognitifs ; cependant, des effets indésirables proconvulsivants et anxiogènes ont empêché la poursuite d’études cliniques plus approfondies de ces composés.
Les fonctions du récepteur GABAa contenant la sous-unité a$ sont moins bien définies. Chez la souris, la délétion ou la réduction du nombre de récepteurs GABAa contenant la sous-unité as est associée à une amélioration des fonctions cognitives. De plus, le traitement par un agoniste inverse sélectif a$ produit un effet procognitif amélioré dans plusieurs modèles de rongeurs, tandis que, chez l’homme, il a été observé un effet procognitif sur le déficit de la mémoire induit par l’alcool.
Il existe un important besoin non-satisfait dans le traitement des déficits cognitifs associés à différentes maladies liées à l’âge, à des maladies neurodégénératives ou vasculaires, ou encore à la schizophrénie. Les traitements actuels contre la maladie d’Alzheimer,
DUPLICATA
-2pathologie ayant la plus forte prévalence, sont basés soit sur l’inhibition de la cholinestérase (e.g. donepezil), soit sur l’antagonisme NMDA (memantine). Cependant, les inhibiteurs de la cholinestérase possèdent un grand nombre d’effets indésirables liés au mécanisme d’action tandis que l’efficacité réelle de la memantine est limitée. Par 5 conséquent, il est particulièrement intéressant de disposer de nouvelles thérapies ayant une plus grande efficacité et une meilleure tolérabilité.
Les composés de cette invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés particulièrement intéressantes en se fixant sélectivement sur un sous-type réceptoriel du GABAa et en diminuant les effets du GABA.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle :
> R1 représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;
> R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;
•1 > R représente un groupement aryle ou hétéroaryle ;
leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvatés, leurs complexes et leurs adduits.
DUPLICATA
-3 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléique, phosphorique, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, para-toluènesulfonique, camphorique, etc...
Par groupement aryle, on entend un groupement naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (Cj-Cé) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène; un groupement alkoxy (C|-C&) linéaire ou ramifié; un groupement alkylcarbonyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié; un groupement hydroxy; un groupement cyano ; un groupement nîtro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié.
Par groupement hétéroaryle, on entend un groupement bicyclique ou tricyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de l à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l’azote, l’oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ; un groupement alkoxy (Cj-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy; un groupement alkoxycarbonyle (CpCô) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-Cô) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Cj-Cô) linéaire ou ramifié.
Dans les composés de formule (I), R1 représente préférentiellement un atome d'hydrogène.
DUPLICATA
-4De manière avantageuse, les composés de formule (I) sont les composés pour lesquels R2 représente un groupement méthyle.
·>
Le groupement R représente préférentiellement le groupement hétéroaryle.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de l à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l’azote, l’oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (Cj-Cê) linéaire ou ramifié nonsubstitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ; un groupement alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cj-Ce) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C|-Ce) linéaire ou ramifié.
Les composés de formule (I) préférés sont les composés pour lesquels R3 représente un groupement benzothiényl, benzofuranyl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (Ci-Ci) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
'ï
D’autres composés préférés de l’invention sont ceux pour lesquels R représente un groupement l-benzothiényl ou 6-quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
Une autre possibilité avantageuse consiste en ce que R3 représente un groupement l-benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou
DUPLICATA
-5différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
Le groupement R représente un groupement l-benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
Les substitutions préférées du groupement hétéroaryle sont l’atome d’halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l’iode et, plus particulièrement, le fluor ou le chlore ; le groupement trifluorométhyle ; ou le groupement méthyle.
Les composés préférés de l’invention sont le :
• 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f-[l,3]oxazolo[4,5-/î][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-1,9-dihydro-2/7-[ 1,3]oxazolo[4,5-A] [2,3]benzodiazépin-
2-one ;
• 5-(l -benzothién-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-27/-[ 1,3]oxazolo[4,5-A][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-(5-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f- [1,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one ;
• 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2/f-[l,3]oxazolo [4,5-Zt][2,3]benzodiazépin-2-one ;
• 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2A/-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one ;
• 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo[4,5-/ï][2,3] benzodiazépin-2-one.
DUPLICATA
-6Les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi que les solvatés, les complexes et les adduits des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) ;
(Π) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de Ι,Γ-carbonyldiimidazole pour conduire au composé de 10 formule (III) :
(ΠΙ) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) :
DUPLICATA (IV)
dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite l’action du composé de formule (V) :
R3—CHO (V) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), qui est ensuite soumis à l’action d’un agent oxydant, suivie de la formation d’un sel, pour conduire au composé de formule (VII) :
DUPLICATA (VU) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que CIO/, Cl', Br, HSO/, qui subit ensuite l’action de l’hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de 5 séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l’on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
(ΠΙ) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à une réaction de bromation pour conduire au composé de formule (VIII) :
(VIII) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de
DUPLICATA
-9formule (IX) :
(IX) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit ensuite l’action du composé de formule (X) :
dans laquelle R est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (XI) :
(Xi)
T dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de formule (VII) :
DUPLICATA
- ιο-
(VII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1) et X représente un contre-ion tel que CiOf, Cl', Br', HSOf, qui est ensuite soumis à l’action de l’hydrazine pour conduire composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (II), (V) et (X) sont commerciaux ou aisément accessibles à l’homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Les composés de la présente invention sont sélectifs de la sous-unité aj du récepteur GABAa et diminuent les effets du neurotransmetteur GABA, qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des maladies psychiatriques et neurologiques caractérisées par des déficits cognitifs, telles que la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington. D’autres indications thérapeutiques possibles sont liées à différents états d’anxiété tels que l’anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique et les troubles bipolaires. Les composés de l’invention peuvent être utiles dans les traitement des séquelles d’un accident vasculaire cérébral et des séquelles d’un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
Les composés seront utilisés de préférence dans le traitement ou la prévention de la DUPLICATA
- u maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire telle qu'une démence des suites d'un accident vasculaire cérébral, la maladie d’Huntington et le syndrome de Down.
L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0, l et 1000 mg pour un traitement en l à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l’invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (dont la RMN du proton : ls = large singulet ; s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet).
Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention.
Préparation 1 : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3//)-one
Stade A : 5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
A une solution de chlorhydrate de (3-amino-4-hydroxyphényl)acétone (préparé selon EP 101 223 ; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88 ; ou J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224)
DUPLICATA
- 12(250 mmol) dans le tétrahydrofurane (509 mL), est ajouté le l,l’-carbonyldiimidazole (48,25 g ; 290 mmol) et le mélange est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l’acétate d’éthyle (400 mL), la solution est lavée avec une solution aqueuse de HCl 5 % (2 x 200 mL) et avec de la saumure (2 x 200 mL), puis la phase organique est concentrée sous vide pour donner le produit du titre sous forme d’un solide.
Boiyit de^usjon : 115-116 °C
Stade B : 5-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
A une solution du produit du Stade précédent (180 mmol) dans l’acétate d’éthyle (352 mL) et l’eau (120 mL), est ajouté en plusieurs fois le borohydrure de sodium (2,1 g ; 550 mmol) pendant 20 minutes à 0-10 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction soit complète. Le mélange est ensuite traité par une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu’à pH = 2 et, après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite avec de l’acétate d’éthyle (3 x 90 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le résidu solide est mis en suspension dans l’éther diisopropylique puis filtré pour donner le produit du titre sous forme d’un solide.
P.QÏ2ÿ^fy.slQUS 133-134 °C
Préparation 2 : 5-(l-éthyl-2-hydroxypropyl)-l,3-benzoxazol-2(3i0_one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation 1, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 3-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-pentanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.
Pointjlejusion.: 107-109 °C
DUPLICATA
-13Prcparation 3 : 5-[l-(l-hydroxyéthyl)butyI]-l,3-bcnzoxazol-2(37/)-one
Le produit du titre est obtenu sous forme d’une huile selon le procédé décrit dans la Préparation l, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de 2-amino4-[l-(l-hydroxyéthyl)butyl]phénoi à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-
4-hydroxyphényl)acétone.
Préparation 4 : 5-(2-hydroxybutyl)-l,3-benzoxazol-2(3J7)-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans la Préparation l, en utilisant comme réactif de départ le chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)-2-butanone à la place du chlorhydrate de l-(3-amino-4-hydroxyphényl)acétone.
PoinjjteJpsion.: 117-119 °C
EXEMPLE 1 : 8-méthyL5-(2-naphtyl)4,9-dihydro-2tf-[l,3]oxazolo|4,5~A|[2,3] benzodiazépin-2-one
Stade A : 7-mé(hyl-5-(2-naphtyi)-l, 5,7,8-têtrahydro-2W-isochroméno[6,7-d] [1.3] oxazol-2-one
A une suspension du composé de la Préparation 1 (97,0 mmol) et du 2-naphtaldéhyde (94,3 mmol) dans l’acétate d’éthyle (180 mL), est ajoutée une solution anhydre de HCl 15 % dans l’acétate d’éthyle (90 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Une précipitation est observée et le produit attendu sous forme d’une poudre est collecté par filtration.
Poinj_deJusion_: 220-222 °C
Stade B : Perchlorate de 7-méthyl-5-(2-naphtyl)-2-oxo-l\\,21A-isochromêno[6,7-d] [1.3] oxazol-6-ium
A une solution du produit du Stade précédent (67,5 mmol) dans l’acétone (490 mL), est
DUPLICATA
- 14ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l’eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l’eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l’étape suivante.
A une suspension en produit sec dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorîque 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.
Point dejusion304-307 °C
Stade C : 8-méthyl-5-(2-naphtyl)-1,9-dihydro-2U-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3] benzodiazépin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l’acétonitrile.
Point dejusion304-306 °C
EXEMPLE 2 : 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-|l,3]oxazolo[4,5-A] [2,3] benzodiazépin-2-onc
Stade A : 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-l,3-benzoxazol-2(3H)-one
A une solution du composé de la Préparation 1 (52 mmol) dans le méthanol (150 mL), est ajouté le 7V-bromosuccinimide (9,8 g ; 55 mmol) en petites portions à 0-10 °C. Le mélange est agité pendant une heure supplémentaire puis évaporé sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans l’acétate d’éthyle (250 mL), et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium 5 % (4 x 50 mL), séchée sur MgSÛ4 et évaporée sous vide pour donner le produit attendu sous forme d’une solide.
DUPLICATA
- 15PQinJ_deJusjonj 160-162 °C
Stade B : 6-bromo-5-[(2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)méthyl]-l,3-benzoxazol-2(3H)one
Un mélange du produit du Stade précédent (14,7 g; 54 mmol), d’éthylène glycol (13,6mL; 243 mmol), d’acide /«vra-toluène-sultonique (lg; 5 mmol) et de toluène (300 mL) est porté au reflux en utilisant un Dean-Stark pendant 6 heures. La solution est refroidie à température ambiante puis versée dans de l’acétate d’éthyle (300 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium 5 % (100 mL), de saumure (100 mL), puis séchée sur MgSCh et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d’éthyle) pour donner le produit du titre sous forme solide.
Point de Jus ion 117-119 °C
Stade C : 6-(l-benzofuran-2-ylcarbonyl)-5-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)méthyl]1,3-benzoxazol-2(3ÎÏ)-one
Une solution de n-butyllithium 2.5 M dans l’hexane (10,5 mL; 2.6mmol) est ajoutée goutte à goutte à une solution du produit du Stade précédent (3,1 g; 10mmol) dans le tétrahydrofurane (120 mL) à -78 °C. Le mélange réactionnel est ensuite porté à -35 °C, agité pendant 30 minutes, puis le N-méthoxy-?/-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide (16,5 mmol) est ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite agité à -35 °C pendant
1,5 heures supplémentaires, puis est versé dans une solution saturée en chlorure d’ammonium (150 mL). Après ajout d’acétate d’éthyle (150 mL), la phase organique est lavée à la saumure (100 mL), séchée sur MgSCh et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d’éthyle) pour conduire au produit du titre.
Point de Jus ion 213-215 °C
DUPLICATA
- 16Stade D : Perchlorate de 5-(l-benzofuran-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-lW,2}3.isochronténo[6,7-à][l, 3]oxazol-6-ium
A une suspension du produit du Stade précédent dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés pour donner le produit attendu.
Point dejusionj 318-320 °C
Step E: 5-(l-benzofuran-2-yl)-8-méthyl-l, 9-dihydro-2V\-[ 1,3]oxazolo[4,5-h] [2,3Jbenzodiazépin-2-one
A une solution du produit du Stade précédent (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié au reflux dans l’acétonitrîle.
Point dejusionj 290-292 °C
EXEMPLE 3 : 5-(5-chloro-3-nicthyl-l-benzofuran-2-yl)-8-inéthyl-l,9-dihydro-2//[ 1,3]oxazolo[4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 2 en utilisant le
5-chloro-A-méthoxy-A,3-diméthyl-l-benzofuran-2-carboxamide à la place du A-méthoxyA-méthyl'l~benzofuran-2-carboxamide.
Point dejusjon,: 297-298 °C
DUPLICATA
- 17EXEMPLE 4 : 8-méthyl-5-(2-quinolinyl)-l,9-dihydro-2//-|l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3| benzodiazépin-2-one
A une solution de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(2-quinolinyl)-l//,2//isochroméno[6,7-i/][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l’Exemple 2 en utilisant le A/-méthoxy-7V-méthyl-2-quinolinecarboxamide à la place du /'/-mcthoxy-jV-méthyl-l-bcnzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL), est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude ( 1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol) pour donner le produit du titre.
PQijtiffejusion,: 304-306 °C
EXEMPLE 5 : 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-lt9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-/f][2,3] benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 7-méthyl-2-oxo-5-(6-quinolinyl)-\H,2Hisochroméno[6,7-J][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A à D décrits dans l’Exemple 2 en utilisant le JV-méthoxy-7V-méthyl-6-quinolinecarboxamide à la place du ALméthoxy-N-méthyl-l-benzofuran-2-carboxamide) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.
EQinjjteJusion_: 302-304 °C Anqlysejppcp^qscppjgyedePMN'H^OOMHz^DMSflJ^ffenppni).' 12,05 (Is, 1H) ; 8,95
DUPLICATA
- 18EXEMPLE 6 : 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Zf-[13]oxazolo[4,5-/i] [23] benzodiazépin-2-one
A une solution de 5-(l-benzothîén-2-yl)-7-méthyl-l,5,7,8-tétrahydro-2//-isochroméno [6,7-i/][l3]oxazol’2-one (67,5 mmol), obtenu selon le Stade A décrit dans l’Exemple l en utilisant le 1-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, dans l’acétone (490 mL), est ajouté goutte à goutte le réactif de Jones (88,63 mL ; 236 mmol) à 0-10 °C pendant 40 minutes. Le mélange est agité à température ambiante jusqu’à ce que la réaction se termine, puis est versé dans de l’eau glacée (2200 mL). Le précipité est filtré, lavé à l’eau (5 x 50 mL), séché puis mis directement en réaction dans l’étape suivante. A une suspension en produit sec dans l’acétate d’éthyle au reflux (460 mL), est ajouté l’acide perchlorique 70 % (5,87 mL ; 67,5 mmol). Le reflux est maintenu pendant 60 minutes supplémentaires sous forte agitation. Après refroidissement à température ambiante, le produit brut est isolé puis mis en suspension dans le 2-propanol (434 mL) et l’hydrazine hydratée (6,17 mL; 127 mmol) est ensuite ajoutée sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est mis au reflux dans l’acétonitrile pendant 30 minutes. Après isolation et séchage, le produit du titre est obtenu. Point dejusjony 338-340 °C
Analyse jpeçtroscgpique_de_RMH_!_H_C500_MHzLDMSO^Ô_e_nppni)_: 12,10 (Is, IH) ; 7,99 (m, IH) ; 7,86 (m, IH) ; 7,69 (s, IH) ; 7,53 (s, IH) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,28 (s, IH) ; 3,61 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,86 (d, IH, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).
EXEMPLE 7 : 5-(3-chloro-4-fiuoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H[ 13] oxazolo|4,5-//] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Point dejus ion 295-297 °C
DUPLICATA
- 19EXEMPLE 8 : 5-(3-chloro-6-nuoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/[lr3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-chloro-6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2oxo-l//,2//-isochroméno[6,7-i/)[l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-chloro-6-fluoro-l-benzothîophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par cristallisation dans une mélange diméthylformamide/méthanol.
Poiridejusion: 276-278 aC
EXEMPLE 9 : 5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9dihydro-2//-| l,3|oxazolo[4,5-//]|2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde.
Point_dejù_sjon_: 322-323 °C AnalysesppcppscppiqyedeRM^^HCSOüMHz^DMSO^dyjipppf : 12,02 (Is, IH) ; 8,52 (d, IH, J = 8,1 Hz) ; 7,99 (d, IH, J = 7,5 Hz) ; 7,72 (I, IH, J = 7,9 Hz) ; 7,31 (s, IH) ; 7,30 (s, IH) ; 3,77 (d, IH, J = 12,5 Hz) ; 2,85 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,13 (s, 3H).
EXEMPLE 10 : 8-méthyl-5-(3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-l,9-dihydro-277-[l,3]oxazolo [4,5-/i][23]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3- méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Poinjd_ejii_siony 301-303 °C
DUPLICATA
-20EXEMPLE 11 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-4-(triiluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-277-[l,3]oxazolo|4,5-//][2,3|benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3-méthyl-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde.
PQ'njdeJÎLsjQnj 313-315 °C
EXEMPLE 12 :8-méthyI-5-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-2Z/-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3- méthyl-5-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde.
Poinidejusiony 301-303 °C
EXEMPLE 13 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-6-(trifluorométhyl)-l-benzothiéii-2-yl]-l,9dihydro-2//-[l,3|oxazolo|4,5-//]|2,3)benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3- méthyl-6-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde.
Foin_t_dejii_sjon_: 303-305 °C
EXEMPLE 14 : 8-méthyl-5-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9dihydro-2//-[l,3]oxazolo[4,5-//]|2,3|benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3- méthyl-7-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2-naphtaldéhyde.
Paint dejiision : 292-294 °C
DUPLICATA
-2l EXEMPLE 15 : 5-(3-éthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-|l,3|oxazolo [4,5-/i][2,3|benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3-éthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point_dejii_sion_: 293-295 °C
EXEMPLE 16 : 5-(3-éthvl-4-fluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvl-1.9-dihvdro-2//-H31 oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-éthyl-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2oxo-177,277-isochroméno[6,7-iZ][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-éthyl-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétonitrîle) pour donner le produit du titre.
Point dejusiony 297-299 °C
EXEMPLE 17: 5-(3-éthvl-4.7-difluoro-l-benzothién-2-vl)-8-méthvI-L9-dihvdro-21/- [l,3]oxazolo[4,5-/f][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant le
3-éthyl-4,7-difluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophène-2-carbaldéhyde.
Point dejusion270-272 °C
DUPLICATA
-22EXEMPLE 18 :8-méthyl-5-(3-propy!-l-benzothién-2-yl)-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-/i][2,3|benzodiazépin-2-one
A une suspension de perchlorate de 5-(3-propyl-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxol/7,2//-isochroméno[6,7-i/][l,3]oxazol-6-ium (obtenu selon les Stades A et B décrits dans l’Exemple 1 en utilisant le 3-propyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2- naphtaldéhyde) (51 mmol) dans le 2-propanol (468 mL) est ajoutée l’hydrazine hydratée (6,68 mL ; 133 mmol) sous forte agitation à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Les cristaux obtenus sont ensuite filtrés puis mis sous agitation dans l’eau chaude (1900 mL) pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, le solide est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d’éthyle) pour donner le produit du titre.
PoinjjleJûsjonj 307-308 °C
EXEMPLE 19 : 5-(3-butyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 18 en utilisant le
3- butyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 3-propyl-l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
PQÎnJdejusionj 278-280 °C
EXEMPLE 20 : 8-méthvl-5-13-(trifluorométhvB-l-benzothién-2-vll-1.9-dihvdro-2H[ 1,3]oxazolo|4,5-Λ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
3-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PobUdejusionp 260-262 °C
DUPLICATA
-23EXEMPLE 21 : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo [4,5-/i|[2,3|benzodiazépin-2-one
Stade A : Perchlorate de 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-7-méthyl-2-oxo-l}:{,2\-{isochroméno]6,7-d][1,3]oxazol-6-ium
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l’Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde, ou selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l’Exemple 2 en utilisant le 4-fluoro-Améthoxy-/V-méthyl-l -benzothiophène-2-carboxamide à la place de la A-méthoxy-Améthy 1-1 -benzofuran-2-carboxamide.
PQlnJÂeJusiony 278-280 °C
Stade B : 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l, 9-dihydro-2H-[l,3Joxazolo [4,5-h] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit attendu est obtenu à partir du composé du Stade précédent selon le procédé décrit dans le Stade C de l’Exemple 1.
PoiptdeJusionj 394-396 °C
Analyse jpec/roycppjguedeRMÎf[HfSJMMHz,. DMSO,_ôjenppm)_ : 12,06 (Is, IH) ; 7,86 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ; 7,74 (s, IH) ; 7,45 (m, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 7,28 (s, IH) ; 7,21 (dd, IH, J1 = 8,1 Hz, J2 = 10,4 Hz) ; 3,62 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,85 (d, IH, J = 12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).
EXEMPLE 22 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7- [l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3jbenzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point_deftision_: 321-323 °C
DUPLICATA
-24EXEMPLE 23 : 9-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/-[l,3] oxazolo[4,5-/1] [2,3] benzodiiizépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 2 à la place du composé de la Préparation 1.
Point_deju_sion_: 291-292 °C
EXEMPLE 24 :5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyI-9-propyl-l,9-dihydro-2H| l,3]oxazolo[4,5-/z][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans les Stades A et B de l’Exemple 1 en utilisant le 4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1, suivi du procédé décrit dans l’Exemple 18.
Poinjdejiisionj 299-300 °C
EXEMPLE 25 : 5-(4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-9-propyl-l,9dihydro-277-[l,3]oxazolo|4,5-/z][2,3)benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 3 à la place du composé de la Préparation 1.
PoinjdeJusjon.· 269-271 °C
EXEMPLE 26 : 5-(4-fluoro-7-iodo-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Z/-[l,3] oxazolo[4,5-/z][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-fluoro-7-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinj_d_eJu_sjony 324-326 °C
DUPLICATA
-25EXEMPLE 27 : 5-(4-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-mcthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
4-chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
Point dejusionj 333-335 °C
EXEMPLE 28 : 5-(4-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-277- [1,3]oxazolo[4,5-/z] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-chloro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinjdeJusionj 305-307 °C
EXEMPLE 29 : 5-(4-bronio-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-bromo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinjdeJtisjonj 336-338 °C
EXEMPLE 30 : 5-(4-iodo-l-benzothién-2-yl)-8“niéthyl-l,9-dihydro-2J7-|l,3]oxazolo |4,5-/z| |2,3|benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-iodo-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinJÂ^jB5jons326-328 °C
DUPLICATA
-26EXEMPLE 31 : 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2/f[13] oxazolo[4,5-/i | [23] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Pointjlefusion.: 343-345 °C Analysej^_ec/ro_s_cppjgye_d_e_RMN_l_H_(50f_MHz^J)MSO^5y_nppyfy 12,12 (Is, IH) ; 8,38 (d, IH, J =8,1 Hz) ; 7,80 (d. IH, J = 7,4 Hz) ; 7,70 (s, IH) ; 7,61 (t, IH, J = 7,8 Hz) ; 7,45 (s, IH) ; 7,29 (s, IH) ; 3,64 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,88 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,09 (s, 3H).
EXEMPLE 32 : 5-(5-chloro-l-benzothicn-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2Z/-[13]oxazolo [4,5-Λ[ [23[benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
5- chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
PQinJ_d_eJusJony 322-324 °C Anqlysespec/rqscppjqyedyRMlf^HCSOOMHz^IlMSO^fynppnf: 12,11 (Is, IH) ; 8,03 (d, IH, J = 8,7 Hz) ; 7,95 (d, IH, J =2,1 Hz) ; 7,68 (s, IH) ; 7,52 (s, IH) ; 7,44 (dd, IH, Jl=2,l Hz, J2=8,5 Hz); 7,38 (s, IH) ; 3,62 (d, IH. J = 12,5 Hz); 2,86 (d, IH, J =12,2 Hz) ; 2,08 (s, 3H).
EXEMPLE 33 : 5-(5-chloro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//[13[oxazolo|4,5-A][23]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
5-chloro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 1-benzothiophène-2carbaldéhyde.
Point dejusion,: 310-312 °C
DUPLICATA
-27EXEMPLE 34 : 5-(5-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2W- [1.3] oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans ['Exemple 6 en utilisant le
5-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
PQÎntjieJusJony 291-292 °C
EXEMPLE 35 : 8-méthyl-5-[5-(trifluorométliy!)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-27/- [1.3] oxazolo [ 4,5-// ] [2,3] benzod iazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
5- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. Pgintdejusionj 282-284 °C
EXEMPLE 36 : 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
6- fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
PQinJdeJusiony 345-347 °C
EXEMPLE 37:5-(6-fluoro-3-niéthvl-l-benzothicn-2-vl)-8-niéthvl-1.9-dihvdro-2//- [1.3] oxazolo[4,5-//][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
6-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PoinjdeJusionj 286-288 °C
DUPLICATA
-28EXEMPLE 38 : 8-méthyl-5-[6-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-ylJ-l,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo[4,5-//| [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
6- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du l-benzothiophène-2carbaldéhyde.
329-331 °C
EXEMPLE 39 : 2-(8-méthyl-2-oxo-l,9-dihydro-2//-[l,3|oxazolo[4,5-//| [2,3] benzodiazépin-5-yl)-l-benzothiophène-6-carbonitrile
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 6 en utilisant le
2-formyl-l-benzofuran-6-carbonitrile à la place du l-benzothiophène-2-carbaldéhyde. FoinJjleJusjgnj 388-390 °C
EXEMPLE 40:5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-niéthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3|oxazolo [4,5-/i ] [2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
7- fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinJdtej&SiQtL: 324-326 °C AnqlysespeçlroscppjqijedeRMNjHjJiOOMHz^DMSI^ÔenppmJ: 12,09 (bs, IH) ; 7,73 (m, IH) ; 7,70 (s. IH) ; 7,63 (d, IH, J = 3,7 Hz) ; 7,42 (m, IH) ; 7,29 (m, IH) ; 7,27 (s, IH) : 3,62 (d, IH, J = 12,5 Hz) ; 2,86 (d, IH, J = 12,3 Hz) ; 2,08 (s, 3H).
EXEMPLE 41 : 5-(7-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H- [1.3] oxazolo[4,5-A][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
7-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQmjyteJusion,: 307-309 °C
DUPLICATA
-29EXEMPLE 42 :5-(7-chloro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2H-[13]oxazolo [4,5-//] |2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple l en utilisant le
7-chloro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinj_deJu_siony 333-335 °C
EXEMPLE 43 : 5-(7-chloro-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/Z[ 1,3] oxazolo [4,5-// ] [2,3] benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQinJjtejusionj 364-366 °C
EXEMPLE 44 :5-(7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-bcnzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9dihydro-2i/-[l,3]oxazolo[4,5-//||2,3]benz.odiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant le 7-chloro-4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carba!déhyde à la place du 3-chloro-6fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde.
PQintdeJusionj 319-320 °C
EXEMPLE 45 :5-(7-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-bcnzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9dihydro-27/-[l,3]oxazolo[4,5-//||2,3)benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
7-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du
2-naphtaldéhyde.
Point de Jus ion 340-342 °C
DUPLICATA
-30EXEMPLE 46:5-(7-bromo-4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dÎhydro-2H|l,3|oxazolo[4,5-//][2,3|benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-bromo-4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde. PQintdeJusiony 345-347 °C
EXEMPLE 47 : 8-méthyl-5-[7-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2jf/| l,3|oxazolo[4,5-/i|{2,3]bcnzodiazépin-2-onc
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 7-(trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
Point dejusionj 336-338 °C
EXEMPLE 48 :8-méthyl-5-(l-méthylnaphthoj2,l-/>]thien-2-yl)-l,9-dihydro-2Z/-[13] oxazolo|4,5~/j| |2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 8 en utilisant le l-méthylnaphtho[2,l-A]thiophene-2-carbaldéhyde à la place du 3-chloro-6-fluoro-lbenzothiophène-2-carbaldéhyde.
PoijltdeJusionj 318-320 aC
EXEMPLE 49 :8-éthyl-5-(4-fluoro-l-benzothÎén-2-yl)-l,5-dihydro-2J7-[l,3]oxazolo [4,5-/1112,3| benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
4-fluoro-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
PQintdeJusionj 295-297 °C
DUPLICATA
-3I EXEMPLE 50 :8-éthyl-5-[4-(trifIuorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,5-dihy(Iro-27/|l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3]benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple l en utilisant le
4- (trifluorométhyl)-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le 5 composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
Pointdejusion301-303 °C
EXEMPLE 51 : 8-éthyl-5-[4-fluoro-3-méthyl-l-benzothién-2-yl]-l,5-dihydro-2/7ll,3joxazolo[4,5-//][2,3]bcnzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le 10 4-fluoro-3-méthyl-l-benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde et le composé de la Préparation 4 à la place du composé de la Préparation 1.
Point dejusionj 289-291 aC
EXEMPLE 52 : 5-(5-fluoro-l-bcnzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-27/-|l,3]oxazolo |4,5-A][2,31benzodiazépin-2-one
Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans l’Exemple 1 en utilisant le
5- fluoro-1 -benzothiophène-2-carbaldéhyde à la place du 2-naphtaldéhyde.
PQinJ_d_eJiisionj 291-293 °C
DUPLICATA
-32ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Etude de l’activité réceptorielle GABAa
Les composés sont testés sur des cellules HEK-293 (Human Embryonic Kidney) exprimant de manière stable la sous-unité a? du récepteur humain GABAa ainsi que les sous-unités 5 beta2 (courte) et gamma2 (longue). Les cellules sont maintenues en présence d’une sélection de trois antibiotiques - néomycine, zéocine et puromycine - dans un milieu de Dulbecco (DMEM) contenant 10 % (v/v) de sérum fœtal bovin. La veille de l’expérience, les cellules sont placées dans des plaques 96 puits (densité de 50000 cellules/puits).
Ensuite, les cellules sont préincubées pendant 40 minutes avec les composés à tester et traitées avec du GABA. Le potentiel membranaire est contrôlé grâce à un marqueur FMP bleu (Molecular Devices) en suivant les instructions du fabriquant. Les réponses sont enregistrées pendant 120 secondes sur un lecteur de plaques FlexStation3 (Molecular Devices, USA). Les valeurs d’ICso des composés testés sont déterminées par ajustement de courbe obtenu par régression non-linéaire en utilisant le logiciel SoftMax Pro (Molecular
Devices, USA).
alpha5 IC50 [nM] | |
Exemple 5 | 430 |
Exemple 6 | 130 |
Exemple 9 | 250 |
Exemple 21 | 200 |
Exemple 31 | 500 |
Exemple 32 | 172 |
Exemple 36 | 100 |
Exemple 40 | 227 |
Par conséquent, les composés de l’invention démontrent une excellente affinité et sont sélectifs pour le récepteur alpha5.
EXEMPLE B: Test de reconnaissance de nouveaux objets chez la souris
DUPLICATA
-33Ce test mesure la mémoire de travail non-spatiale chez le rongeur. Il est basé sur la tendance naturelle de l'animal à passer plus de temps à explorer un nouvel objet plutôt qu'un objet familier. La volonté d'explorer un nouvel objet démontre une utilisation de la mémoire d’apprentissage et de reconnaissance.
Au jour 0 (phase de familiarisation), des souris males NMRI sont placées pendant
2,5 minutes dans une boite noire en PVC (32x45x27 cm) sans objet. Le premier jour, les souris sont libres d'explorer deux objets identiques pendant 3 minutes (phase d'acquisition). Le deuxième jour, un des objets est remplacé par un nouveau et la durée d'exploration est chronométrée pour chaque objet sur une période de 4 minutes (phase de rétention). Le 10 pré-traitement par les composés de l'invention est réalisée par voie i.p. le jour de la phase d'acquisition. La durée d'exploration est mesurée par le logiciel TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Allemagne).
Résultats :
Index de discrimination (N-F)/(N+F)
0.4|
0.2
0.0
-0.2
VEH 0.01 0.03 0.1
Exemple 21 m9/k9’ Φ· ’60'
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 2i dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 20-22/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (*:p<0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001). Index de discrimination :
θ! = Durée d'exploration nouvel objet (s) - Durée d'exploration objet familier (s)
Durée d'exploration nouvel objet (s) + Durée d'exploration objet familier (s)
DUPLICATA
-34Index de discrimination (N-F)/(N+F) 0.3ί
Exemple 31
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 31 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupc) ; test de Dunnett après ANOVA (·*: p < 0,01).
Index de discrimination (N-F)/(N+F)
0.3η aaa
VEH _1________3_______10 mg/kg i.p. -30’
Exemple 36
Effet pro-cognitif du composé de l'Exemple 36 dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris après administration i.p. (approx. au pic de concentration).
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 12/groupe) ; test de Dunnett après ANOVA (***: p < 0,001).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet pro-cognitif dans le modèle de reconnaissance d'objet chez la souris. En particulier, le composé de 5 l'Exemple 21 présente un effet pro-cognitif significatif aux doses de 0,01, 0,03 et
0,1 mg/kg, i.p. De plus, le composé de l'Exemple 31 présente un effet pro-cognitif
DUPLICATA
-35significatif aux doses de l mg/kg, i.p. et le composé de l'Exemple 36 présente un effet procognitif significatif aux doses de 10 mg/kg, i.p.
EXEMPLE C: Test du labyrinthe radial chez le rat
Ce test est largement utilisé pour évaluer la mémoire de travail et référentielle chez le rongeur. L'appareillage consiste en une petite plate-forme centrale octogonale d'où rayonnent huit corridors différents espacés de manière équidistante. Au bout de chaque corridor, se trouve de la nourriture qui n'est pas visible depuis la plate-forme centrale. Lors de l'expérience, tous les corridors contiennent une récompense et l'animal doit visiter chacun des corridors une seule fois. Chaque visite supplémentaire est considérée comme une erreur.
Le premier jour de l'expérience, les rats sont privés de nourriture pendant 24 heures. L'apprentissage démarre le jour suivant. Les rats sont placés sur la plate-forme centrale du labyrinthe dans lequel les huit corridors sont garnis de nourriture. Les animaux sont libres de manger la nourriture des huit corridors. Si un rat n'a pas consommé la totalité de la nourriture au bout de 20 minutes, il est retiré du labyrinthe.
Les expériences se poursuivent une fois par jour jusqu'à ce que les animaux atteignent l'objectif fixé, celui d'obtenir un nombre total d'erreurs (TE) - c'est-à-dire toute visite supplémentaire d'un corridor - inférieur à 3. Ces animaux seront inclus pour la suite de l'étude. Le dernier jour, les rats sélectionnés sont traités p.o. par la kétamine (10 mg/kg i.p.) co-administrée soit avec un véhicule, soit avec un composé de l'invention. Les tests débutent 120 minutes après administration. Chacun dure au maximum 5 minutes.
DUPLICATA
-36Résultats :
Nombre d'erreurs
kétamine 10 mg/kg i.p. m9^g p.o.
Réduction du déficit de mémoire de travail induit par la kétamine par le composé de l’Exemple 21 chez le rat après administration p.o.
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 9-10) ; test de Mann-Whitney U (## p < 0.01, contrôle vs. contrôle traité par véhicule); test de Dunn après ANOVA Kruskal-Wallis (** p<0.0l, p<0.001 vs.
contrôle traité par kétamine).
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent une amélioration significative de la mémoire des animaux testés. En particulier, le composé de l’Exemple 21 inverse significativement le déficit de mémoire référentielle induit par la kétamine de 10 manière dose-dépendante (de 0,3 à 3 mg/kg p.o.).
EXEMPLE D; Occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM) chez la souris
Une ischémie cérébrale focale permanente est produite par électrocoagulation de l'ACM gauche (selon la méthode de Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Des souris NMRI males sont anesthésiées avec le 2,2,2-tribromoéthanol (500 mg/kg i.p., 15 20 ml/kg). Une incision est pratiquée dans la région temporo-pariétale gauche de la tête entre l'orbite et l'oreille. Le muscle temporal est ensuite incisé puis replié pour laisser apparaître le crâne. Un petit trou de trépan est percé dans la partie latérale extérieure du crâne juste au niveau de l'ACM pour ensuite occlure le tronc de l'ACM par électrocoagulation.
DUPLICATA
-37Les composés de l’invention sont administrés par voie i.p. 30 minutes après l'occlusion de l'ACM. Deux jours plus tard, les animaux sont profondément anesthésiés avec du pentobarbital sodique (60 mg/kg i.p,, 10 ml/kg) perfusé à travers le cœur avec une solution de chlorure de 2,3,5-triphenyltetrazolium 4 %. Les animaux sont enfin décapités, les 5 cerveaux retirés et placés pendant au moins 24 heures dans une solution saline contenant % de formaline. La mesure de la surface nécrosée est déterminée au moyen d'un système d'analyse d'image (DigiCell pour Windows 4.0).
Résultats :
0,4 % MC
Exemple 21
Effets neuroprotecteurs du composé de l’Exemple 21 dans le modèle d'occlusion 10 permanente de l'ACM chez la souris après administration i.p.
Valeurs moyennes ± S.E.M. (n = 6-8/groupe) ; test de Dunn après ANOVA (** p<0.01, *** p < 0.001 V5. contrôle) ; MC : 0.4 % méthyl-cellulose.
Les résultats indiquent que les composés de l'invention démontrent un effet neuroprotecteur significatif. En particulier, le composé de l’Exemple 21 inhibe significativement les dommages cérébraux pour des doses de 1, 3 et 10 mg/kg i.p. dans le modèle d'occlusion de l'ACM chez la souris.
DUPLICATA
-38EXEMPLE E : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 5-(4-fluorol -benzothién-2-yI)-8-méthyl-1,9-dihydro-2//-[ l ,3]oxazoio[4,5-/ï][2,3]benzodiazépin-2-one (Exemple 21 )10 g
Hydroxypropylcellulose......................................................................................................2g
Amidon de blé...................................................................................................................10g
Lactose100 g
Stéarate de magnésium........................................................................................................3g
Talc......................................................................................................................................3g
Claims (16)
- REVENDICATIONS1. Composés de formule (I):dans laquelle :5 > R1 représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle (C]-C4) linéaire ou ramifié ;> R2 représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié ;> R3 représente un groupement aryle ou hétéroaryle ;leurs isomères de position, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs10 sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, leurs solvatés, leurs complexes et leurs adduits.
- 2. Composés de formule (1) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d’hydrogène.
- 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente15 un groupement méthyle.
- 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupement hétéroaryle.DUPLICATA
- 5. Composés de formule (I) selon la revendication l, caractérisés en ce que R3 représente un groupement aromatique bicyclique comportant de l à 3 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi l’azote, l’oxygène et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ; un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène ; un groupement alkoxy (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylcarbonyle (Ci-C^) linéaire ou ramifié ; un groupement carboxy ; un groupement alkoxycarbonyle (Ci-C^) linéaire ou ramifié ; un groupement hydroxy ; un groupement cyano ; un groupement nitro ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; ou un groupement amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C^) linéaire ou ramifié·
- 6. Composés de formule (I) selon la revendication l, caractérisés en ce que R3 représente un groupement benzothiényl ou quinolinyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
- 7. Composés de formule (I) selon la revendication l, caractérisés en ce que R3 représente un groupement l-benzothiényl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (Ct-C·]) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.
- 8. Composés de formule (I) selon la revendication l, caractérisés en ce que R3 représente un groupement 1-benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d’halogène ou un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d’halogène.DUPLICATA-4l -
- 9. Composés de formule (I) selon la revendication l, caractérisés en ce que R3 représente un groupement l-benzothién-2-yl, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome de fluor, un atome de chlore, un groupement trifluorométhyle ou un groupement méthyle.
- 10. Composés de formule (I) selon la revendication 1, qui sont le :• 5-(4-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo[4,5-A][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 8-méthyl-5-(6-quinolinyl)-l,9-dihydro-2#-[l,3]oxazolo[4,5-/j][2,3]benzodiazépin-2-one ;• 5-(l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5-(5-chloro-l -benzothîén-2-yl)-8-méthyl-1,9-dihydro-2ff-[ 1,3]oxazolo[4,5-A][2,3] benzodiazépin-2-one ;5-[3-chloro-4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f-[l,3] oxazolo[4,5-/ï][2,3]benzodiazépin-2-one ;• 8-méthyl-5-[4-(trifluorométhyl)-l-benzothién-2-yl]-l,9-dihydro-2//-[l,3]oxazolo [4,5-Zi][2,3]benzodiazépin-2-one ;• 5-(6-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/7-[l,3]oxazolo[4,5-A][2,3] benzodiazépin-2-one ;• 5-(7-fluoro-l-benzothién-2-yl)-8-méthyl-l,9-dihydro-2/f-[l,3]oxazolo[4,5-/i][2,3] benzodiazépin-2-one.
- 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :DUPLICATA dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I), composé de formule (II), sous forme libre ou salifiée, qui est ensuite soumis à une réaction de cyclisation en présence de Ι,Γ-carbonyldiimidazole pour conduire au 5 composé de formule (III) :dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I), qui est mis en réaction avec un agent réducteur pour conduire au composé de formule (IV) :(IV) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I),R3—CHO (V)DUPLICATA qui subit ensuite l’action du composé de formule (V) :-43-J t dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VI) :dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I),5 qui est ensuite soumis à l’action d’un agent oxydant, suivie de la formation d’un sel, pour conduire au composé de formule (VII) :(VII)1 0 1 dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que CIO/, Cf, Br*, HSOf,10 qui subît ensuite l’action de l’hydrazine pour conduire au composé de formule (I), composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.DUPLICATA
- 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’on utilise comme produit de départ un composé de formule (VIII) :(VIII)5 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, qui subit une étape de protection du groupement carbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :(ix) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment,10 qui subit ensuite l’action du composé de formule (X) :(X) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I),DUPLICATA-45pour conduire au composé de formule (XI) :(XI)1 Ί dans laquelle R , R et R sont tels que définis dans la formule (I), qui subit ensuite un réaction de cyclisation pour conduire au composé de5 formule (VII) :(VII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et X représente un contre-ion tel que ClOf, Cf, Br', HSOf, qui est ensuite soumis à l’action de l’hydrazine pour conduire composé de formule (I),10 composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l’on transforme, si on le souhaite en ses sels d’addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères, s’ils existent, selon une technique classique de séparation.DUPLICATA
- 13. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
- 14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autïstique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington, l’anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d’un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d’un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
- 15. Utilisation des composés de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de l’X fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington, l’anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d’un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d’un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
- 16. Composés de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 utiles pour le traitement ou la prévention de la schizophrénie, la dépression unipolaire, la maladie d’Alzheimer, la démence vasculaire, les maladies du spectre autistique, le syndrome de Down, le syndrome de ΓΧ fragile, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington, l’anxiété généralisée, la panique avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles de stress post-traumatique, les troubles bipolaires, les séquelles d’un accident vasculaire cérébrale et les séquelles d’un traumatisme cérébral, rachidien ou médullaire.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR11/00682 | 2011-03-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
OA16717A true OA16717A (fr) | 2015-12-14 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0351282B1 (fr) | Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2933409A1 (fr) | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM | |
EP1177195B1 (fr) | 1-AMINO TRIAZOLO 4,3-a! QUINAZOLINE-5-ONES ET/OU -5-THIONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV | |
FR2912744A1 (fr) | Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations. | |
EP3107910A1 (fr) | Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide | |
EP3418273B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
CA2771189C (fr) | Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Mohamed et al. | Design and synthesis of novel 1, 4-benzodiazepine derivatives and their biological evaluation as cholinesterase inhibitors | |
OA16717A (fr) | Nouveaux dérivés dihydro-oxalobenzodiazepinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
EP2416777A1 (fr) | Applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire de dérivés de quinazolinedione | |
EP0499527B1 (fr) | Composés dérivés des beta-carbolines ligands du récepteur des benzodiazépines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-à-vis des benzodiazépines et médicaments les contenant | |
CA2896209A1 (fr) | 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la proteine dyrk1a pour le traitement des deficiences cognitives liees au syndrome de down et a la maladie d'alzheimer | |
EP1224182B1 (fr) | 1-(butyrolactone)-isoquinolines n-substituees pour le traitement des troubles nerveux | |
EP0752993A1 (fr) | DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |