KR102582021B1 - Gpr139의 모듈레이터로서의 4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 - Google Patents

Gpr139의 모듈레이터로서의 4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GPR139의 작용제인 화학식 1의 화합물, 화학식 1에 의해 포괄되는 화합물들, 그의 의약 조성물을 이용하여 GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법, 화학식 1의 화합물의 제조방법 및 그의 중간체를 제공한다:

Description

GPR139의 모듈레이터로서의 4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진{4-OXO-3,4-DIHYDRO-1,2,3-BENZOTRIAZINES AS MODULATORS OF GPR139}
[0001] 본 발명은 의약 화학, 약학 및 의약에 관한 것이다.
[0002] GPR139는 오펀(orphan) G-단백질에 커플링된 수용체이다. GPR139는 Gs, Gq 및 Gi 시그널링에 커플링되어 포유동물 세포에서 재조합적으로 발현될 경우 구조적으로 활성적인 것으로 보인다. GPR139는 CNS(central nervous system: 중추신경계)에서 풍부하게 발현되고 췌장과 뇌하수체에서는 이보다 낮은 정도로, 그리고 그 밖의 말초 조직에서는 낮은 수준으로 발현된다.
[0003] GPR139는 다른 종들에서도 고도로 보존된다. 예를 들어, 인간, 마우스 및 래트의 GPR139 단백질 서열은 아미노산 수준에서 94% 보다 높은 동일성을 공유한다. 이와 같이 종을 초월한 높은 서열 동일성 및 뇌내에서의 우세한 발현은, GPR139가 생리학적으로 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.
[0004] 본 발명자들은 GPR139가 쥐의 내측 고삐핵(medial habenular nucleus)에서 가장 강하게 발현한다는 사실을 발견하였다. 고리핵은 기저핵 및 변연계로부터 인풋을 받아 도파민 및 세로토닌 뉴런을 함유하는 전뇌 및 중뇌 구조로 아웃풋을 내보낸다. 고삐핵은 통증 진행, 생식 활동, 영양, 수면-각성(sleep-wake) 주기, 스트레스 반응 및 학습에 연관되어 있다.
[0005] 특히, 몇몇 발견들에 의해 정신분열증에 있어서 고삐핵이 어떤 역할을 하는 것으로 제안되었다. 정상 대조군에 비해 정신분열병을 앓는 사람들에서는 송과체와 고삐핵에서 대량 석회화가 더 흔하다. 또한, fMRI 연구 결과 정신분열증 환자들에서는 고삐핵의 활성화가 변경된 것으로 나타났다. 뿐만 아니라, 상이한 맷칭-샘플 과제의 오류 후, 고삐핵이 대조군 대상체에서는 활성화되었지만, 정신분열증 환자에서는 그렇지 않았다 코카인이나 암페타민을 장기 투여할 경우 래트에서 고삐핵의 아웃풋 경로가 손상되어 정신분열증과 유사한 상태가 야기된다.
[0006] 따라서, GPR139의 모듈레이터는 정신분열증 및 우울증과 같은 그 밖의 CNS 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대되고 있다.
[0007] GPR139 작용제인 화합물들을 이용하여 본 명세서에 설명된 이러한 질병 및 기타 질환을 치료할 필요가 있다. 본 발명은 GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태의 치료를 위해 GPR139의 작용제를 이용하는 방법 및 GPR139를 본 발명에 기재된 화학식 1의 화합물 형태 및 기타 구체예 형태로 제공한다. GPR139의 어떤 활성화제들이 WO 2014/152917에 설명되어 있다. GPR139의 어떤 작용제들은 문헌 [J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1553-1557 및 Med. Chem. Lett. 2011, 2, 303-306]에 설명되어 있다. 화학식 1의 어떤 화합물들은 상업적으로 구득가능하나 CNS에서는 그 용도가 이제까지 알려진 바 없다.
발명의 개요
[0008] 본 발명의 화합물은 GPR139의 작용제로서 GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용할 수 있다.
[0009] 본 발명의 일 측면은 화학식 2의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다:
Figure 112017059155704-pct00001
식 중,
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
각 R1은 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R4는 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및
R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단:
(a) R5가 수소, 메틸, n-프로필, i-프로필, 또는 i-부틸이면, m 및 n은 양자 모두 0이 아니고;
(b) R5가 수소, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 클로로, 메톡시, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-메틸, 4-플루오로, 2-디플루오로메톡시 3-디플루오로메톡시, 2-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로에톡시, 또는 2-(i-부톡시)가 아니며;
(c) R5가 메틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 클로로, 2-플루오로, 4-플루오로, 2-브로모, 4-에틸, 2-메틸, 4-(i-프로필), 4-(i-부틸), 또는 3-트리플루오로메틸)이 아니고;
(d) R5가 에틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-클로로, 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 4-메톡시, 또는 2-디플루오로메톡시가 아니며;
(e) R5가 n-프로필, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-트리플루오로메틸이 아니고;
(f) R5가 i-프로필, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 4-플루오로 또는 4-메톡시가 아니며;
(g) R5가 i-부틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-트리플루오로메틸이 아니고;
(h) R5가 수소, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 2,6-디플루오로, 2,4-디클로로, 3,5-디메톡시, 3,4-디메톡시, 4-메톡시-3-디플루오로메톡시, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 또는 5-브로모-2-디플루오르메톡시가 아니며; 및
(i) R5가 메틸, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 3,4-디메틸, 3,4-디클로로, 2,4-디클로로, 3-플루오로-4-메톡시, 3-브로모-4-메톡시, 3-메톡시-4-이소프로필옥시, 또는 3-메톡시-4-이소부틸옥시가 아니다.
상기 단서 (b)-(i)에서, 각 R4는 고리를 둘러싸고 연속적으로 1 내지 6으로 번호가 매겨진 고리 탄소 원자를 갖는 페닐 모이어티에 부착되어 있되, 상기 고리 탄소 원자 1번은 화학식 2에 도시된 N-메틸아세트아미드 모이어티에 결합되어 있는 것이다.
[0010] 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112017059155704-pct00002
식 중,
m이 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 화학식 2의 화합물은 하기 화합물들이 아니다:
N-[[2-(2-메틸프로폭시)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(3,5-디메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[3-(디플루오로메티옥시)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[5-브로모-2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
4-옥소-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(3-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-4-옥소1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(4-메틸페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(2-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(2-클로로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-(페닐메틸)-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디메틸페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-((4-(1-메틸에틸)페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2-메틸페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-메톡시-4-이소부틸옥시페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-메톡시-4-이소프로필옥시페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-에틸페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-[4-(2-메틸프로필)페닐]에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2-플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2-브로모페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-클로로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2-클로로페닐)에틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-(1-페닐에틸)-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(2-디플루오로메톡시페닐)프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(3-클로로페닐)프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-클로로페닐)프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-메톡시페닐)프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-브로모페닐)프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-(1-페닐부틸)-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-(2-메틸-1-페닐프로필)-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로필]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[3-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
N-[3-메틸-1-페닐부틸]-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-아세트아미드;
2-(4-옥소벤조[d][1,2,3] 트리아진 -3(4H)-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)아세트아미드; 또는
2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)프로필)아세트아미드.
화학식 2의 화합물 범위로부터 배제된 상기 문단에서 언급된 특정 화합물들은, 상업적으로 구득가능하지만, 중추신경계 활성을 갖는 것으로 개시되지는 않는다.
[0011] 본 발명의 또 다른 측면에 따라 화학식 3의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
Figure 112017059155704-pct00003
식 중,
m이 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
단:
(a) R5가 수소 또는 C1-4 알킬이면, m 및 n은 양자 모두 O가 아니고;
(b) R5가 수소, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 할로, C1-4 알킬, C1-4　알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시가 아니며;
(c) R5가 C1-4 알킬, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 할로, C1-4 알킬, C1-4　알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로메톡시가 아니고;
(d) R5가 수소, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 할로, C1-4 알콕시, 또는 디플루오로메톡시가 아니며; 및
(e) R5가 C1-4 알킬, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 할로, C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 또는 C1-4 알콕시가 아니다.
[0012] 본 발명의 부가적인 측면에 따라 (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물이 제공된다.
[0013] 본 발명의 또 다른 측면에 따라 (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물이 제공된다.
[0014] 본 발명의 추가적인 측면에 따라 (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물이 제공된다.
[0015] 본 발명의 추가적인 측면에 따라 (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물이 제공된다.
[0016] 본 발명의 추가적인 측면에 따라 전술한 문단에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물이 제공된다.
[0017] 본 발명의 추가적인 측면에 따라, 약제로서 사용가능한, 전술한 문단에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
[0018] 본 발명의 부가적인 측면에 따라 약제로서 사용되기 위한, 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
Figure 112017059155704-pct00004
식 중
m이 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
각 R1은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R4는 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 -CHR5-, -CHR5-CH2-, 및 -CH2-CHR5-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0019] 본 발명의 또 다른 측면에 따라 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 통증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병, 장애 또는 병태를 치료하는데 사용되기 위한, 전술한 문단들에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
[0020] 본 발명의 또 다른 측면에 따라 대상자에 있어서, GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태의 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 전술한 문단들에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
[0021] 본 발명의 또 다른 측면에 따라 대상자에 있어서, 질병, 장애 또는 병태의 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 전술한 문단들에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하되, 상기 질병, 장애 또는 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 통증, 및 섬유근육통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다.
[0022] 본 발명의 또 다른 측면에 따라, GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 전술한 문단들에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
[0023] 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 전술한 문단들에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1종의 부가적인 약학적 활성 물질을 포함하는 조합물이 제공된다.
[0024] 본 발명의 또 다른 측면은 GPR139 작용제 및 그의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
[0025] 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 직쇄 또는 분지쇄를 가리킨다.
[0026] 용어 "C1-4 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 C1-4 알킬을 가리킨다.
[0027] 용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 가리킨다.
[0028] 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은
refers to a salt of 약학적으로 허용가능한 유기산 및 유기염기 또는 무기산 및 무기염기를 가리키며, 여기에는 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 설명된 것들이 포함된다. 일례로서 히드로클로라이드 염을 들 수 있다.
[0029] 용어 "아미노"는 refers to -NH2를 가리킨다.
[0030] 용어 "작용제(agonist)"는 완전한 작용제와 부분 작용제 두 가지 모두 및 그 밖의 작용제들을 가리킨다.
[0031] 용어 "광학이성질체적으로 순수하다"라는 표현은 주어진 입체중심에 대해 90%가 넘는 광학이성질체적 순수성을 가리킨다. 따라서, 용어 "광학이성질체적으로 순수하다"라 함은 ee (거울상 초과량: enantiomeri excess)가 80% 보다 높음을 의미한다. 예를 들어 입체이성질체로서 존재하는 화합물에서 이러한 입체이성질체는 광학이성질체적으로 순수할 수 있고, 또는 좋기로는 97%보다 높은 광학이성질체 순도를 가질 수 있으며, 또는 더욱 좋기로는, 99%보다 높은 광학이성질체 순도를 가질 수 있다.
[0032] 통상의 기술자는 본 발명의 어떤 화합물들이 이성질체로서 존재할 수 있음을 알 것이다. 기하이성질체, 광학이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯하여 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체들은 어떠한 비율로 존재하건 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
[0033] 통상의 기술자는 본 발명의 어떤 화합물들이 호변이성질체로 존재함을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
[0034] 본 발명의 화합물은 또한 적어도 하나의 원자가 동일 원자수를 갖되, 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량과는 다른 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되어 있는, 모든 동위요소 변이체(isotopic variations) 역시도 포함한다.
[0035] 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3의 구체예 및 본 명세서에 설명된 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3에 포괄되는 그 밖의 모다 특수한 구체예들, 본 발명에 설명된 각각의 예시 화합물들 및 이들 구체예들 각각의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함한다.
[0036] 본 발명의 화합물의 추가 구체예로는 다음을 들 수 있다:
[0037] (1a) 일 구체예는 G가 -CHR5-인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
[0038] (1b) 일 구체예는 R5가 C1-4 알킬인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a)에 관한 것이다.
[0039] (1c) 일 구체예는 R5가 메틸인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a)에 관한 것이다.
[0040] (1d) 일 구체예는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1b) 및 (1c)에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물은 광학이성질체적으로 순수하고 하기 화학식 1A에 의해 대표되는 입체화학적 배열을 갖는:다
Figure 112017059155704-pct00005
[0041] (1e) 일 구체예는 R2가 수소인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), 및 (1d)에 관한 것이다.
[0042] (1f) 일 구체예는 R3가 수소인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), 및 (1e)에 관한 것이다.
[0043] (1g) 일 구체예는 m이 0인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), 및 (1f)에 관한 것이다.
[0044] (1h) 일 구체예는 n이 0인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0045] (1i) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0046] (1j) 일 구체예는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g) wherein n이 1이고 R4 is selected from the group consisting of 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시.
[0047] (1k) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 시아노, 히드록시, 아미노, 플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0048] (1l) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 트리플루오로메톡시인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0049] (1m) 일 구체예는 n이 2인화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0050] (1n) 일 구체예는 n이 2이고 R4가 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0051] (1o) 일 구체예는 n이 2이고 R4가 각각 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0052] (1p) 일 구체예는 n이 2이고 R4가 각각 독립적으로 시아노, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0053] (1q) 일 구체예는 n이 2이고 R4가 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), (1f), 및 (1g)에 관한 것이다.
[0054] (1r) 일 구체예는 m이 1인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), 및 (1f)에 관한 것이다.
[0055] (1s) 일 구체예는 m이 1이고 R- 1이 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), 및 (1f)에 관한 것이다.
[0056] (1t) 일 구체예는 m이 1이고 R1이 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), 및 (1f)에 관한 것이다.
[0057] (1u) 일 구체예는 n이 0인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1r), (1s), 및 (1t)에 관한 것이다.
[0058] (1v) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1r), (1s), 및 (1t)에 관한 것이다.
[0059] (1w) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1r), (1s), 및 (1t)에 관한 것이다.
[0060] (1x) 일 구체예는 m이 2인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1a), (1b), (1c), (1d), 및 (1f)에 관한 것이다.
[0061] (1y) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1x)에 관한 것이다.
[0062] (1z) 일 구체예는 n이 2인 화학식 1의 화합물 및 구체예 (1x)에 관한 것이다.
[0063] (2a) 일 구체예는 R5가 C1-4 알킬인 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
[0064] (2b) 일 구체예는 R5가 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
[0065] (2c) 일 구체예는 R5가 메틸인 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
[0066] (2d) 일 구체예는 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), 및 (2c)에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물은 광학이성질체적으로 순수하고 하기 화학식 2A에 의해 대표되는 입체화학 배열을 갖는 것이다:
Figure 112017059155704-pct00006
[0067] (2e) 일 구체예는 m이 0인 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), (2c), 및 (2d)에 관한 것이다.
[0068] (2f) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 트리플루오로메톡시인 구체예 (2a), (2b), (2c), (2d), 및 (2e)의 화합물들에 관한 것이다.
[0069] (2j) 일 구체예는 n이 2이고 R4가 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구체예 (2a), (2b), (2c), (2d), 및 (2e)의 화합물들에 관한 것이다.
[0070] (2k) 일 구체예는 m이 1인 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), (2c), 및 (2d)에 관한 것이다.
[0071] (2l) 일 구체예는 m이 2인 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), (2c), 및 (2d)에 관한 것이다.
[0072] (2m) 일 구체예는 m이 1이고 R1이 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), (2c), 및 (2d)에 관한 것이다.
[0073] (2n) 일 구체예는 m이 1이고 R1이 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 2의 화합물 및 구체예 (2a), (2b), (2c), 및 (2d)에 관한 것이다.
[0074] (3a) 일 구체예는 R5가 C1-4 알킬인 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
[0075] (3b) 일 구체예는 R5가 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
[0076] (3c) 일 구체예는 R5가 메틸인 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
[0077] (3d) 일 구체예는 화학식 3의 화합물 및 구체예 (3a), (3b), 및 (3c)에 관한 것으로, 상기 화합물은 광학이성질체적으로 순수하고 하기 화학식 3A로 나타내지는 입체화학적 배열을 갖는 것이다:
Figure 112017059155704-pct00007
[0078] 3e) 일 구체예는 m이 0인 화학식 3의 화합물 및 구체예 (3a), (3b), (3c), 및 (3d)에 관한 것이다.
[0079] (3f) 일 구체예는 R5가 수소인 화학식 3의 화합물 및 구체예 (3a), (3b), (3c), (3d), 및 (3e)에 관한 것이다.
[0080] (3g) 일 구체예는 n이 1이고 R4가 시아노, 히드록시, 아미노, 및 플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구체예 (3f)의 화합물에 관한 것이다.
[0081] (3h) 일 구체예는 n이 2이고 R4는 각각 독립적으로 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, 플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구체예 (3f)의 화합물에 관한 것이다.
[0082] (3i) 일 구체예는 n이 2이고 R4는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구체예 (3f)의 화합물에 관한 것이다.
[0083] (3j) 일 구체예는 n이 2이고 R4는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 및 트리플루오로메톡시인 구체예 (3f)의 화합물에 관한 것이다.
[0084] (3k) 일 구체예는 m이 2인 화학식 3 및 구체예 (3a), (3b), (3c), (3d), 및 (3e)의 화합물에 관한 것이다.
[0085] 또 다른 구체예는 전술한 구체예들, 특히 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 구체예 (1a)-(1z), 구체예 (2a)-(2n), 및 구체예 (3a)-(3k)의 각각의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[0086] 또 다른 구체예는 각기 예시된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[0087] 본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 제조가능하며 이러한 방법들 중 일부를 하기에 설명하였다. 달리 나타내지 않는 한 모든 치환기들은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 2 및 3은 화학식 1에 포괄되며 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 하기 일반 공정은 화학식 2 및 3의 화합물들을 제조하는데도 적용가능하다. 각 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 적정, 결정화 등 통상적인 방법에 의해 회수가능하다. 이러한 공정은 원치않는 반응을 최소화하기 위하여, 예컨대 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기와 같은 특정한 보호기를 필요로 할 수 있다. 보호기의 선택, 사용 및 제거는 예컨대 문헌 [T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley 및 Sons, 1991)]을 통해 잘 알려져 있고 그 표준 실례가 인식되어 있다. 또한 보조제나 기타 수단 존재 또는 부재 하에 크로마토그래피, 재결정법에 의한 이성질체 분리에 의해, 또는 광학이성질체적으로 순수한 출발물질을 이용한 입체특이적 합성법에 의해 특정한 입체이성질체들을 제조할 수 있다는 것도 잘 알려져 있다.
Figure 112017059155704-pct00008
[0088] 반응식 A, 단계 a는 화학식 (a)의 적절한 화합물과 화학식 (b)의 적절한 화합물과의 아미드 형성 반응에 의해 화학식 1의 화합물이 얻어지는 것을 나타낸다. 화학식 (a)의 적절한 화합물은 R1, R2, 및 m이 화학식 1의 최종 화합물에서 정의된 바와 같거나 또는 화학식 1의 최종 생성물에서 R1 및 R2 이 소망되는 대로 되게 하는 것이고, X는 히드록실이거나 이탈기 예컨대 할로, 특히 클로로 또는 이미다졸릴, 활성화 모이어티, 포름산, 아세트산과 같은 그 밖의 카르복실산의 혼합 무수물이거나 또는 화학식 (a)의 2개 화합물로부터 형성된 대칭 무수물의 다른 부분인 화합물이다. 화학식 (b)의 적절한 화합물은 R3, R4, G, 및 n이 화학식 1의 최종 화합물에서 소망되는 바와 같거나 또는 R3 및 R4를 화학식 1의 최종 생성물에서 소망되는 바와 같이 만드는 화합물이다. 화학식 (a) 및 (b)의 화합물들은 기술분야에 잘 알려져 있고 본 명세서에 상세하게 설명된 공정에 의해 쉽게 제조가능하다.
[0089] 예컨대 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)- 1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 펩타이드 커플링에서 사용되는 것들을 비롯한, 커플링제를 사용하는 것과 같은 표준 아미드 형성 조건이 이용될 수 있다. 필요하다면 또는 소망되는 경우 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-히드록시벤조트리아 등과 같은 첨가제를 이용하여 반응을 쉽게 진행시킬 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 DCM, DMF, NMP, 디메틸아세트아미드, THF와 같은 적절하고도 광범위한 용매에서, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과같은 염기를 이용하여 수행된다. 이러한 아미드 형성 반응은 기술분야에서 잘 이해 및 인식되어 있다.
[0090] 통상의 기술자라면 반응식 A에서 화학식 1의 화합물이 얻어지도록 화합물들을 다양한 방식으로 이용할 수 있음을 잘 이해할 것이다. 이러한 반응에는 가수분해, 산화, 환원, 알킬화, 아미드화, 술폰화 등이 포함된다.
[0091] 또한, 도시되지 않은 임의 단계에서, 산성 또는 염기성 기를 내는 화학식 1의 화합물은 기술분야에 공지 및 인식되어 있는 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다.
[0092] 다음의 예들은 비제한적인 설명 목적으로 제공되는 것으로서, 본 발명의 특정 구체예들을 나타낸다.
[0093] 하기 실시예들에서 많은 화합물들에 대해 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 측정하였다. 특징적인 화학이동(d)를 s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q (쿼텟), m(멀티플렛), 및 br(브로드)을 비롯하여, 주요 피크를 나타내는 통상적인 약자를 이용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm (parts-per-million) 다운필드로 나타내었다. 공통 용매에 대해 다음 약어를 이용하였다: CDCl3 (듀테로클로로포름), DMSO-d6 (듀테로디메틸술폭사이드), 및 CD3OD (듀테로메탄올 또는 메탄올-d4). 전자분무 이온화 (electrospray ionization: ESI) 또는 대기압 화학이온화를 이용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다.
[0094] 하기 실시예들은 적절한 용기에서 수행하였고 일반적으로 교반되었다. 표시되는 경우, 특정 조제물과 실시예 산물은 질량-유발 HPLC로 정제한다. 표시되는 경우 조제물과 실시예 산물은 하기 방법에 의해 정제되었다: HPLC 방법 A: Pump: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Software: LCsolution. A Phenomenex Gemini®C18, 5 ㎛, ID 30 x 100 mm 컬럼이 이용되었으며 ACN (0.035% TFA 함유) 및 물 (0.005% TFA 함유)으로 용리하였다. 달리 언급하지 않는 한, 10% 내지 100% ACN 구배를 이용하였다. SFC 정제: Multigram II Berger SFC; ChiralPak AD-H (5 um, 21x150 mm) 컬럼이 사용되었으며 액체 CO2 및 이소프로판올 구배로 용리하였다. 크로마토그래피 분리 후, 용매를 제거하고, 분획(예컨대, GeneVacTM)을 함유하는 생성물을 회전 증발기, 빈 플라스크, 동결건조 등을 이용하여 증발시켜 수득하였다.
[0095] 본 발명에서 용어들은 달리 언급하지 않는 한 통상적인 해당 약어를 이용하여 기술한다, 예컨대: 실온(RT), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로판올 (IPA), 아세토니트릴 (MeCN 또는 AcCN), 테트라히드로퓨란 (THF), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디클로로메탄 (DCM), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 염산 (HCl), 디이소프로필에틸아민 (DIEA 또는 DIPEA), 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보네이트 (EDC) 등.
[0096] 제조예 1: 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0097] 물 (7.9 mL) 중 6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (1 g, 5.52 mmol)의 현탁액에 물 (3 mL) 중 2-아미노아세트산 (0.456 g, 6.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 진한 HCl (2.8 mL, 33.1 mmol) 및 소듐 니트레이트 (0.476 g, 6.90 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 다음 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.103 g, 90 %)로서 수득하였다.
[0098] 제조예 2: 2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0099] 8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (106 mg, 43 %).
[0100] 제조예 3: 2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0101] 5-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (64 mg, 26 %).
[0102] 제조예 4: 2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0103] 6-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (74 mg, 30 %).
[0104] 제조예 5: 2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0105] 6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (172 mg, 71 %).
[0106] 제조예 6: 2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0107] 7-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (204 mg, 84 %).
[0108] 제조예 7: 2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0109] 8-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (167 mg, 69 %).
[0110] 제조예 8: 2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0111] 8-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (98 mg, 40 %).
[0112] 제조예 9: 2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0113] 6-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (91 mg, 37 %).
[0114] 제조예 10: 2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0115] 6,8-디클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 76 %).
[0116] 제조예 11: 2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0117] 8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 26 %).
[0118] 제조예 12: 2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0119] 7-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 33 %).
[0120] 제조예 13: 2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0121] 5-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (71 mg, 29 %).
[0122] 제조예 14: 2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0123] 7-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (236 mg, 78 %).
[0124] 제조예 15: 2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0125] 6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (153 mg, 65 %).
[0126] 제조예 16: 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0127] 5-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (42 mg, 14 %).
[0128] 제조예 17: 2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0129] 6,8-디메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (185 mg, 76 %).
[0130] 제조예 18: 2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산
[0131] 8-플루오로-6-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온을 이용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (486 mg, 80%).
[0132] 제조예 19: 2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트산
[0133] EtOH:MeOH (252 mL, 20:1) 중 염화구리(II) (13.49 g, 100 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트 (10 mL, 50.2 mmol)의 용액에 에틸 2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트 (10 g, 50.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하였다. EtOAc (100:1-50:1) 중 헥산을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트 (8 g, 87 %)를 오일로서 수득하였다.
[0134] THF (200 mL)의 교반 용액에 LiAlH4 (7.42 g, 195 mmol)을 0℃에서 여러번 나누어 첨가하였다. 이어서, 에틸 4,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트 (12 g, 65.1 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물 (8 mL)을 혼합물에 적가한 다음 15% NaOH 용액 (8 mL) 및 추가량의 물 (24 mL)을 첨가하였다. 여과 후 EtOAc 중 헥산(50:1-30:1)으로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제하여 (4,5-디메틸티오펜-3-일) 메탄올을 오일로서 수득하였다 (8.0 g, 86%).
[0135] THF (60 mL) 중 (4,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올 (4 g, 25.3 mmol)의 용액에 NBS (4.51 g, 25.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고 이어서 K2CO3 (aq)와 EtOAc 사이에서 분별시켰다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 (2-브로모-4,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올을 오일로서 수득하고 이것을 추가 정제 없이 사용하였다 (5.2 g, 93%).
[0136] MeOH (100 mL) 중 (2-브로모-4,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올 (6 g, 27.1 mol)의 용액에 PdCl2(dppf) (3.97 g, 5.43 mmol) 및 TEA (18.9 mL, 136 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하, 80℃에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석,여과 및 농축하여 조질의 생성물을 얻고 이것을 EtOAc 중 헥산 (10:1-5:1)으로 용리하여 컬럼 정제하여 메틸 3-(히드록시메틸)-4,5- 디메틸티오펜-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (4 g, 74%).
[0137] DCM (40 mL) 중 메틸 3-(히드록시메틸)-4,5-디메틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.8 g, 13.98 mmol)의 용액에 실온에서 산화망간(IV) (12.16 g, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석, 여과 및 농축시켜 메틸 3-포르밀-4,5-디메틸티오펜-2-카르복실레이트를 고체로서 수득하고 (1.6 g, 8.07 mmol, 58%) 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
[0138] EtOH (5 mL) 중 메틸 3-포르밀-4,5-디메틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.8 g, 14.12 mmol)의 용액에 85%-히드라진 히드레이트 (1.6 mL, 28.2 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여과에 의해 2,3-디메틸티에노[2,3-d]피리다진-7(6H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 47%).
[0139] MeCN (50 mL) 중 2,3-디메틸티에노[2,3-d]피리다진-7(6H)-온 (1.7 g, 9.43 mmol) 및 K2CO3 (2.61 g, 18.87 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모아세테이트 (1.0 mL, 9.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 조질의 생성물을 얻고 이것을 EtOAc 중 헥산 (10:1-5:1)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피 정제함으로써 에틸 2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노 [2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세테이트 (1.5 g, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
[0140] MeOH (30 mL) 중 에틸 2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세테이트 (1.5 g, 5.63 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (7 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음 용매를 제거하고 잔사를 물로 희석하고 HCl (4M)로 pH=2-3으로 산성화시켰다. 여과에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 89%).
[0141] 제조예 20: (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민
[0142] n-부틸 리튬 (6.17 mL, 9.87 mmol)을 -78℃에서 디에틸 에테르 (16.5 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.13 g, 8.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반한 다음 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.272 g, 12.34 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음 실온으로 데우고 30분간 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl로 급냉(quenched)하고, EtOAc로 추출, Na2SO4로 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 헵탄 중 10% EtOAc로 용리하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온을 맑은 오일로서 수득하였다 (1.118 g, 61 %).
[0143] THF (3.8 mL) 중 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (227 mg, 1.876 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (1007 mg, 3.75 mmol, 85%)의 용액에 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 (500 mg, 2.251 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 75℃에서 6 시간 교반하고 실온으로 냉각하였다. 이어서 용액을 아이스배쓰에서 -60℃로 냉각하고 THF (2 mL) 중 NaBH4 (284 mg, 7.50 mmol) 현탁액을 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 아이스배쓰에서 0℃로 승온시킨 다음 더 이상 가스 발생이 일어나지 않을 때까지 메탄올 (1 mL)을 적가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고 동 용량의 NaCl 포화용액을 첨가하였다. 침전물을 CeliteTM 를 통해 여과하고 젖은 케익을 EtOAc로 헹구었다. 결합된 유기 분획을 무수 MgSO4로 건조한 다음 감압농축하였다. 헵탄 중 40-80% EtOAc로 용리하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 처리함으로써 (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 맑은 오일로서 수득하였다 (304 mg, 50 %).
[0144] (S)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (350 mg, 1.069 mmol)를 함유하는 플라스크에 HCl (1.337 mL, 5.35 mmol, 디옥산 중 4 M) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 감압 농축하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서, 회백색 고체로서 수득하였다 (245 mg, 88 %).
[0145] 제조예 21: (S)-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민
[0146] THF (120 mL) 중 1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-온 (2.7 g, 13.59 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.28 g, 35.3 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (4.0 g, 17.65 mmol)의 용액을 70℃에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 급냉하고 CeliteTM 패드로 여과하였다. 여액을 농축하고 H2O (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축하였다. EtOAc 중 페트롤륨 에테르 (100:1 내지 10:1)로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제함으로써 (S,Z)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.8 g, 68 %)를 오일로서 수득하였다.
[0147] THF (20 mL) 중 (S,Z)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.3 g, 10.93 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.620 g, 16.40 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 급냉하여 조질의 생성물을 얻었다. EtOAc 중 페트롤륨 에테르 (100:1 내지 10:1)로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제함으로써 (S)-N-((R)-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 오일로서 수득하였다 (430 mg, 13 % 수율).
[0148] MeOH (10 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(4-클로로-2-메톡시페닐) 프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.6 g, 5.27 mmol)의 용액에 염화수소 (10.5 mL, 42.1 mmol, MeOH 중 4M)를 0℃에서 첨가한 다음, 이 혼합물을 30분 동안 실온으로 승온시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서(1.2 g, 97 %) 백색 고체로서 수득하였다.
[0149] 제조예 22: (S)-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-아민
[0150] THF (160 mL) 중 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-온 (4 g, 20.14 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.32 g, 60.4 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (6.89 g, 30.2 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 농축하였다. EtOAc 중 페트롤륨 에테르 (10:1 내지 2:1)로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제함으로써 (R,Z)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일리덴) -2-메틸프로판-2-술핀아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (4.4 g, 72 %).
[0151] THF (20 mL) 중 (S,Z)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일리덴) -2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.0 g, 3.31 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.188 g, 4.97 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. EtOAc 중 페트롤륨 에테르 (20:1 내지 1:1)로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 정제함으로써 (S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 백색 고체 (560 mg, 56 % 수율)로서 수득하였다.
[0152] MeOH (10 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2- 메틸프로판-2-술핀아미드 (470 mg, 1.547 mmol)의 현탁액에 염화수소 (3.1 mL, 12.37 mmol, 4 M)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 30분간 승온시켰다. 얻어진 고체를 여과 수집하여 표제 화합물을 그의 HCl 염 (360 mg, 99 % 수율)으로서 백색 고체로서 수득하였다.
[0153] 제조예 23: (S)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드
[0154] 2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-아민, HCl을 이용하여 제조예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26.7 mg, 76 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.01 (dt, J=14.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 2 H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 420.2, 422.1.
[0155] 제조예 24: (S)-N-(1-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드
[0156] DCM (4.8 mL) 중 (S)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드 (200 mg, 0.476 mmol)의 0℃ 용액에 BBr3 (2.3 mL, 2.381 mmol, DCM 중 1 M)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 아이스배쓰를 제거하고 실온에서 1시간 더 교반하였다. 포화 NaHCO3 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 30분간 계속 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수 세척하여 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 농축하였다. 헵탄 중 70-100% EtOAc로 용리하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 10 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.52 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.62 - 2.78 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 2 H), 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 9.67 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 406.1. 표제 화합물은 3H3CI 또는 그 밖의 시약과 쉽게 반응하여 (S)-N-(1-(2-클로로-4-[3H]3메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드가 얻어진다.
[0157] 제조예 25: (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드
[0158] DCM 중 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2 mL, 14.0 mmol)의 혼합물에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.55 g, 21.0 mmol) 및 황산구리(II) (3.35 g, 21.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 75℃에서 18 시간 교반하였다. 물, DCM, 및 CeliteTM를 이 혼합물에 첨가하였다. 10분간 교반 후 혼합물을 CeliteTM를 통해 여과하고 감압 농축하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (5-10% EtOAc: 헵탄) 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴) 프로판-2-술핀아미드를 무색 오일로서 수득하였다 (3.0 g, 73 %).
[0159] THF (10 mL) 중 결합된 (S,E)-2-메틸-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질리덴) 프로판-2-술핀아미드 (1 g, 3.4 mmol)를 질소 하에 -78℃로 냉각하였다. 에틸마그네슘 클로라이드 (8.5 mL, 8.5 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 교반한 후, 염화암모늄 포화용액을 첨가하고 혼합물을 0℃로 승온시킨 후 EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층들을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐) 프로필)프로판-2-술핀아미드 회백색 고체로서 수득하였다 (740 mg, 67 %).
[0160] MeOH (2 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐) 프로필)프로판-2-술핀아미드 (740 mg, 2.3 mmol)의 용액에 염화수소 (0.572 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하여 표제 화합물 (580 mg, 99 %)을 수득하였다.
[0161] 제조예 26: (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드
[0162] 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드을 이용하여 제조예 25와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (570 mg, 99 %).
[0163] 실시예 1: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00009
[0164] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (15 mg, 0.073 mmol), HOBT (16 mg, 0.102 mmol) 및 EDC (21 mg, 0.110 mmol)을 함유하는 바이알에 DMF (244 μL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반 후, (S)-1-페닐에탄아민 (11 μL, 0.088 mmol) 및 DIPEA (64 μL, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물으르 실온에서 1 시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 헵탄 중 0-70% EtOAc로 용리하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.8 mg, 17 % 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.9.
[0165] 실시예 2: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00010
[0166] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (15 mg, 0.073 mmol), HOBT (15 mg, 0.095 mmol) 및 EDC (21 mg, 0.110 mmol)를 함유하는 바이알에 DMF (244 μL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 (18 mg, 0.088 mmol) 및 DIPEA (64, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 물을 첨가하였다 (5 mL). 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 71 % 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.98 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393.9.
[0167] 실시예 3: (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00011
[0168] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (20 mg, 0.085 mmol), HOBT (17 mg, 0.111 mmol) 및 EDC (24 mg, 0.128 mmol)을 함유하는 바이알에 DMF (283 μL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, (S)-1-(p-톨릴)에탄아민 (15 μL, 0.102 mmol) 및 DIPEA (74 μL, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 물을 첨가하였다 (10 mL). 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 0.014 mmol, 16 % 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.96 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0.
[0169] 실시예 4: (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00012
[0170] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (20 mg, 0.097 mmol), HOBT (21 mg, 0.136 mmol) 및 EDC (28 mg, 0.146 mmol)을 함유하는 바이알에 DMF (325 μL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민 (17 μL, 0.117 mmol) 및 DIPEA (85 μL, 0.487 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. HPLC 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 33 % 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386.8, 388.8.
[0171] 실시예 5: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00013
[0172] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 88 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.95 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0173] 실시예 6: (R)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00014
[0174] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (R)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (39.3 mg, 83 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0175] 실시예 7: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00015
[0176] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 58 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 339.0.
[0177] 실시예 8: (S)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00016
[0178] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 40 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.93 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 4 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342.9, 345.0.
[0179] 실시예 9: (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00017
[0180] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.3 mg, 66 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.98 - 5.08 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337.0.
[0181] 실시예 10: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00018
[0182] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(o-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1 mg, 4 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 5.09 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 8.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0183] 실시예 11: (S)-N-(1-(4-에톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00019
[01084] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-에톡시페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.4 mg, 75 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.33 (m, 3 H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 4.84 - 4.93 (m, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 2 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 8.21 - 8.29 (m, 2 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0185] 실시예 12: (S)-N-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00020
[0186] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2,4-디메톡시페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.2 mg, 64 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 5.14 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 6.49 - 6.53 (m, 2 H), 6.49 - 6.52 (m, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 390.9.
[0187] 실시예 13: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00021
[0188] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 88 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.43 (m, 3 H), 5.01 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.95 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.91 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 399.3.
[0189] 실시예 14: (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00022
[0190] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23.4 mg, 77 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.10 - 7.24 (m, 4 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.0.
[0191] 실시예 15: (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00023
[0192] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (18.6 mg, 58 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 357.0.
[0193] 실시예 16: (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00024
[0194] 2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (13.0 mg, 43 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 - 5.09 (m, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.91 - 8.03 (m, 2 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.0.
[0195] 실시예 17: (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00025
[0196] 2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (22.4 mg, 70 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.92 - 8.03 (m, 2 H), 8.06 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 357.0.
[0197] 실시예 18: (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00026
[0198] 2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (18.1 mg, 60 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0199] 실시예 19: (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00027
[0200] 2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (15.6 mg, 52 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.25 - 2.28 (m, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357.0, 358.9.
[0201] 실시예 20: (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00028
[0202] 2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (20.4 mg, 66 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.70 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 8.13 - 8.18 (m, 1 H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372.4, 374.9.
[0203] 실시예 21: (S)-2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00029
[0204] 2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (15.3 mg, 51 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357.0, 358.9.
[0205] 실시예 22: (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00030
[206] 2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (18.6 mg, 63 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 4.91 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.26 (m, 2 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357.0, 358.9.
[0207] 실시예 23: (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00031
[0208] 2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (14.2 mg, 46 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 8.22 (ddd, J=18.4, 7.9, 1.5 Hz, 2 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372.9, 374.9.
[0209] 실시예 24: (S)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00032
[0210] 2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.0 mg, 26 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337.0.
[0211] 실시예 25: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00033
[0212] 2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.0 mg, 19 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.94 (dt, J=7.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0213] 실시예 26: (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00034
[0214] 2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.1 mg, 42 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 390.8, 392.9.
[0215] 실시예 27: (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00035
[0216] 2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.2 mg, 55 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 5.07 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 406.8, 408.8.
[0217] 실시예 28: (S)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00036
[0218] 2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (9.1 mg, 30 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.92 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337.1.
[0219] 실시예 29: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00037
[0220] 2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.0 mg, 22 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.54 - 2.57 (m, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.93 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0221] 실시예 30: (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00038
[0222] 2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.3 mg, 41 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0223] 실시예 31: (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00039
[0224] 2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.8 mg, 38 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.72 - 3.74 (m, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369.0.
[0225] 실시예 32: (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00040
[0226] 2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.3 mg, 37 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.24 - 2.29 (m, 4 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.0.
[0227] 실시예 33: (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00041
[0228] 2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.4 mg, 26 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 3 H), 4.84 - 4.95 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H), 8.04 - 8.08 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 356.9.
[0229] 실시예 34: (S)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00042
[0230] 2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (28.2 mg, 92 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.90 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 359.0.
[0231] 실시예 35: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00043
[0232] 2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24.1 mg, 75 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.00 - 0.00 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.56 - 2.59 (m, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0233] 실시예 36: (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00044
[0234] 2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23.3 mg, 78 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.0.
[0235] 실시예 37: (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00045
[0236] 2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20.6 mg, 66 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.71 - 3.74 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.89 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.02 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 8.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369.0.
[0237] 실시예 38: (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00046
[0238] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.2 mg, 13 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.70 - 3.74 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.83 - 4.92 (m, 1 H), 4.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369.0.
[0239] 실시예 39: (S)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00047
[0240] 2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 mg, 4 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 - 1.39 (m, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 4.85 - 4.94 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 359.0.
[0241] 실시예 40: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00048
[0242] 2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.5 mg, 2 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 3.72 - 3.75 (m, 3 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 375.0.
[0243] 실시예 41: (S)-2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00049
[0244] 2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.7 mg, 36 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351.1.
[0245] 실시예 42: (S)-2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00050
[0246] 2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.7 mg, 36 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351.1.
[0247] 실시예 42: (S)-2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00051
[0248] 2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.8 mg, 59 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.91 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 8.41 - 8.53 (m, 3 H), 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391.0.
[0249] 실시예 44: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00052
[0250] 2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20.3 mg, 68 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 5.10 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 6.84 - 6.93 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 8.41 - 8.54 (m, 3 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 429.0.
[0251] 실시예 45: (S)-2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00053
[0252] 2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25.5 mg, 57 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.90 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 8.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 355.4.
[0253] 실시예 46: (S)-N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00054
[0254] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (38.8 mg, 75 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 5.03 - 5.08 (m, 2 H), 5.16 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.2.
[0255] 실시예 47: (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00055
[0256] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30.1 mg, 57 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.19 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 8.97 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 360.1, 362.1.
[0257] 실시예 48: (S)-N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00056
[0258] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (37.4 mg, 63 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 7.32 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 9.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 405.1, 407.1.
[0259] 실시예 49: (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00057
[0260] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.9 mg, 59 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.41 (m, 3 H), 4.95 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 327.2.
[0261] 실시예 50: (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드
Figure 112017059155704-pct00058
[0262] 실시예 51: (R)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드
Figure 112017059155704-pct00059
[0263] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판산 (50 mg, 0.228 mmol), HOBT (45 mg, 0.297 mmol) 및 EDC (66 mg, 0.342 mmol)를 함유하는 바이알에 DMF (760 μL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, (S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에탄아민, HCl (55 mg, 0.274 mmol) 및 DIPEA (240 μL, 1.369 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 물을 첨가하였다 (10 mL). 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. SFC 정제하여 표제 화합물들을 백색 고체로서 수득하였다. 체류 시간 1.62분: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.70 - 1.77 (m, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 3.13 - 3.19 (m, 3 H), 3.75 (s, 4 H), 5.13 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.60 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 8.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 367.2; 체류 시간 2.72분: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.73 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 5.14 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.53 - 5.60 (m, 1 H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 367.2.
[0264] 실시예 52: (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00060
[0265] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23.6 mg, 74 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 4.99 - 5.08 (m, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.01 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.35 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 355.3.
[0266] 실시예 53: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00061
[0267] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23.4 mg, 71 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 - 5.16 (m, 3 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 2 H), 8.83 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.2.
[0268] 실시예 54: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00062
[0269] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.6 mg, 42 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.05 - 5.14 (m, 3 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.30 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 359.2.
[0270] 실시예 55: (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00063
[0271] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.2 mg, 36 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.42 (m, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.2.
[0272] 실시예 56: (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00064
[0273] 2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21.8 mg, 81 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.4.
[0274] 실시예 57: (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00065
[0275] 2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.3 mg, 64 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.58 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.3.
[0276] 실시예 58: (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00066
[0277] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.2 mg, 60 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.93 - 5.00 (m, 3 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 3 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 8.00 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.3.
[0278] 실시예 59: (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00067
[0279] 2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22.5 mg, 87 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 5.00 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.4.
[0280] 실시예 60: (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00068
[0281] 2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.9 mg, 77 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.97 - 5.03 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 3 H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.4.
[0282] 실시예 61: (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00069
[0283] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.9 mg, 50 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.96 - 5.04 (m, 3 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 3 H), 7.99 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.4.
[0284] 실시예 62: (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00070
[0285] 2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.8 mg, 18 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.97 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.3.
[0286] 실시예 63: (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00071
[0287] 2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.6 mg, 10 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 5.00 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 8.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407.3.
[0288] 실시예 64: (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00072
[0289] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.6 mg, 40 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.36 (ddq, J=8.2, 4.9, 1.5, 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395.3.
[0290] 실시예 65: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00073
[0291] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.3 mg, 60 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.10 (s, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 9.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395.6.
[0292] 실시예 66: (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00074
[0293] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.2 mg, 53 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.40 (m, 3 H), 4.88 - 4.99 (m, 1 H), 5.03 - 5.09 (m, 2 H), 7.03 - 7.36 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 - 7.98 (m, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 375.7.
[0294] 실시예 67: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00075
[0295] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (15.0 mg, 73 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.97 - 5.02 (m, 2 H), 5.16 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 4 H), 7.99 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.4.
[0296] 실시예 68: (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00076
[0297] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.1 mg, 55 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 4.89 - 4.99 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 7.03 - 7.41 (m, 5 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393.4.
[0298] 실시예 69: (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00077
[0299] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.5 mg, 78 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.89 - 5.00 (m, 3 H), 7.01 - 7.41 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.99 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 405.4.
[0300] 실시예 70: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00078
[01301] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.0 mg, 27 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.13 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=10.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.11 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.3.
[0302] 실시예 71: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00079
[0303] 2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.8 mg, 33 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.10 - 5.17 (m, 1 H), 7.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 - 8.04 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 429.2.
[0304] 실시예 72: (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00080
[0305] 2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.8 mg, 49 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.42 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 5.13 (quin, J=7.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 441.2.
[0306] 실시예 73: 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-페네틸아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00081
[0307] DCM (406 μL) 중 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (25 mg, 0.122 mmol)의 용액에 1 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (21 μL, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한 다음 400 μL DCM 중 2-페닐에탄아민 (15 μL, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민 (19 μL, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. HPLC 방법 A에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.1 mg, 30 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.73 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 5 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 2 H), 8.41 (t, J=5.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.9.
[0308] 실시예 74: N-(4-클로로페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00082
[0309] DCM (406 μL) 중 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (25 mg, 0.122 mmol)의 용액에 1 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (21 μL, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 다음 400 μL DCM 중 2-(4-클로로페닐)에탄아민 (17 μL, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민 (19 μL, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 헵탄 중 0-70% EtOAc로 용리하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.2 mg , 13 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 2 H), 8.39 (t, J=5.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342.9, 344.9.
[0310]실시예 75: N-(3-클로로페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00083
[0311] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 2-(3-클로로페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 74와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.4 mg, 20 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.75 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.96 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 2 H), 8.41 (t, J=5.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342.9, 344.9.
[0312] 실시예 76: N-(4-메틸페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00084
[0313] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 2-(p-톨릴)에탄아민을 이용하여 실시예 73과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.5 mg, 14 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.68 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.10 (s, 4 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 2 H), 8.37 - 8.42 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0314] 실시예 77: N-(4-히드록시페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00085
[0315] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 4-(2-아미노에틸)페놀을 이용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26.7 mg, 68 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 3.22 - 3.25 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 6.65 - 6.71 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H), 8.37 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 9.15 - 9.19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 325.0.
[0316] 실시예 78: N-(4-메톡시페네틸)-N-메틸-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00086
[0317] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 2-(4-메톡시페닐)-N-메틸에탄아민을 이용하여 실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (15.2 mg, 59 %). Mixture of rotamers: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 2.83 - 3.10 (m, 4 H), 2.90 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.63 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 3 H), 5.11 - 5.34 (m, 2 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 1 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.9.
[0318] 실시예 79: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(2-페닐프로필)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00087
[0319] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-2-페닐프로판-1-아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.5 mg, 53 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.89 (sxt, J=7.1 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=7.1, 6.1 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 5 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H), 8.36 (t, J=5.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0320] 실시예 80: (R)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(2-페닐프로필)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00088
[0321] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (R)-2-페닐프로판-1-아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.1 mg, 56 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 5 H), 7.96 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H), 8.36 (t, J=5.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323.0.
[0322] 실시예 81: N-(2-클로로-4-메톡시페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00089
[0323] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)에탄아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.6 mg, 61 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.78 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 2 H), 8.42 (t, J=5.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 373.0, 374.9.
[0324] 실시예 82: (R)-N-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00090
[0325] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (R)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.9 mg, 70 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.53 - 2.72 (m, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 3 H), 3.91 (spt, J=6.8 Hz, 1 H), 4.92 - 5.02 (m, 2 H), 4.97 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.0.
[0326] 실시예 83: (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00091
[0327] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (14.1 mg, 55 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.53 - 2.74 (m, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 3 H), 3.88 - 3.96 (m, 1 H), 4.92 - 5.02 (m, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 7.96 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353.9.
[0328] 실시예 84: (S)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00092
[0329] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.7 mg, 70 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.67 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 3 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.89 - 4.99 (m, 2 H), 6.92 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 - 8.28 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386.9, 389.0.
[0330] 실시예 85: (S)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00093
[0331] 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 및 (S)-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-아민, HCl을 이용하여 실시예 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 to give 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (32.5 mg, 36 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.75 - 2.78 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 2 H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.21 - 8.31 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386.9, 388.9.
[0332] 실시예 86: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00094
[0333] DMF (1 mL) 중 2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트산 (23 mg, 0.11 mmol), (S)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (31.5 mg, 0.12 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.059 mL, 0.336 mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌 )-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (26 mg, 0.135 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3] 트리아졸-1-올 (18 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 잔사를 MeOH로 희석한 다음 HPLC 방법 A로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 35 %). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.86 - 0.97 (m, 3 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 4.87 - 4.96 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.20 - 6.28 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.17 - 8.26 (m, 1 H) 8.36 - 8.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+407.
[0334] 실시예 87: (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)아세트아미드
Figure 112017059155704-pct00095
[0335] (S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 87과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 56 % ). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.86 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 4.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391.
[0336] 본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 의약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물들은 대체로 의약 조성물의 형태, 즉 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 형태로 투여된다. 약학적으로 허용가능한 부형제(들)의 비율과 성질은 본 발명의 선택된 화합물의 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 따라 정해진다.
[0337] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
[0338] 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 생체이용가능한 모든 형태 또는 모든 경로로 투여가능하다. 본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 경구, 특히 정제 및 캡슐 형태로서 투여하는 것이 포함된다. 본 발명의 화합물은 비경구 경로, 보다 구체적으로 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 경피, 코속, 직장, 질, 눈, 국소, 설하 및 볼(buccally), 복강내, 지방세포내(intraadiposally), 경막내 및 예컨대 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달에 의해 투여가능하다.
[0339] 통상의 기술자는 선택된 화합물의 구체적인 특성, 치료하고자 하는 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 진행 단계 및 기타 관련 환경을 감안하여 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 쉽게 선택할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 예컨대 정제, 캡슐, 새쉐이, 페이퍼, 로젠지, 웨이퍼, 엘릭시르, 연고, 경피용 팻치, 에어로졸, 흡입제, 좌약, 용액 및 현탁액 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
[0340] 본 발명의 의약 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조되며 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 적어도 1종 포함한다. 본 발명의 화합물의 양은 그의 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며 통상적으로 단위 투여 제형의 1 중량% 내지 약 50 중량%의 양일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"라 함은 의약 조성물 제조시 전형적으로 사용되는 것들을 가리키며 약학적으로 순수하고 사용되는 양에서 독성이 없어야 한다. 이들은 일반적으로 응집물 내에서 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있도록 액체, 고체, 또는 반고체 형태이다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 몇몇 예가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 설명되어 있으며, 여기에는 희석제, 비히클, 담체, 연고 기제, 바인더, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 감미료, 향료, 겔 기제, 서방형 매트릭스, 안정화제, 보존제, 용매, 현탁제, 완충제, 유화제, 염료, 프로펠런트, 코팅제 및 기타 물질이 포함된다.
[0341] 본 발명의 의약 조성물은 단위 투여 제형으로서 제형화되는 것이 바람직하며, 그의 각 투여량은 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 포함한다. 용어 "단위 투여 제형(unit dose form)"이라 함은 소정량의 활성제를, 적절한 약학적 부형제와 함께 함유하는 물리적으로 불연속적인 단위로서, 소망되는 치료 효과를 내기 위해 투여 레지멘 전체에 걸쳐 하나 이상 사용한다. 치료 효과를 보기 위해, 일반적으로 1일 스케쥴 기준으로 하나 이상의 "단위 투여 제형"이 투여될 수 있다.
[0342] 한 가지 특정 변형예에서, 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용, 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여에 적합한 액체 포뮬레이션으로 된 의약 조성물이다. 또 다른 특정 변형예에서, 의약 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 포뮬레이션이다.
[0343] 또 다른 구체예에서, 본 발명은 GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약제로서 사용하도록 제공된다. 본 발명은 또한 본 명세서에 설명된, GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 용도를 비롯하여, 본 발명의 화합물의 용도 역시도 제공한다. 본 발명의 화합물은 다양한 대상자(예컨대 인간, 비인간 포유동물 및 비포유동물)를 치료하기 위한 GPR139 작용제이다.
[0344] 본 발명에서 "병태(condition)", "장애(disorder)" 및 "질병(disease)"라는 용어는 건강하지 않거나 비정상적인 모든 상태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 GPR139 작용제이며 다양한 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 GPR139의 작용제가 CNS 장애, 췌장의 장애 예컨대 췌장염, 페닐케톤뇨증, 및 뇌하수체 장애에 대해 치료적 잇점을 제공할 수 있는 병태, 장애 및 질환이 포함된다.
[0345] 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 CNA 장애 예컨대 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 예컨대 약한 인지 손상, 알츠하이머병, 단기 기억력에 영향을 미치는 장애, 장기 기억력에 영향을 미치는 장애, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 예컨대 일반화된 불안 장애 및 사회적 불안 장애, 통증, 섬유근육통 및 그 밖에 본 명세서에서 언급된 장애가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0346] 정신분열증은 만성의 심각한 불능화 질병으로, 부분적으로는 예컨대 둔화정동(blunted affect), 사회 기능 결여, 쾌감상실, 동기 또는 목적의식 결여, 및 말수빈곤(poverty of speech)과 같은 네거티브한 증상, 및 예컨대 주의력 손상, 작동 기억, 집행기능 및 사회인지에 있어서의 손상과 같은, 정신분열증(CIAS)와 연관된 인지 손상에 의해 특징지어진다. 자폐계열 장애는 심각한 사회적, 소통, 및 행동 상의 변화를 일으킬 수 있는 (반복적 행동 및 상동 행동) 일 군의 발달성 불능이다. GPR139 작용제로부터 친-사회성 효과가 기대되기 때문에, 본 발명의 화합물에 의해 정신분열증 및 자폐계열 장애가 치료될 수 있을 것이다.
[0347] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 정신분열증이 포함된다.
[0348] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 자폐계열 장애가 포함된다.
[0349] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 중독이 포함된다. 이의 예에는 니코틴, 알코올 및/또는 코카인 중독이 포함된다.
[0350] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 주의력결핍과다활동장애가 포함된다.
[0351] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 양극성 장애가 포함된다.
[0352] 구체적으로, 용어 "GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태"에는 우울증, 예컨대 중증 우울장애가 포함된다.
[0353] 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"에는 본 발명에 설명된 병태의 개선이 포함된다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"에는 본 발명에 설명된 병태의 상태 또는 진행의 둔화, 간섭, 정지, 제어 또는 중단을 제공하는 모든 프로세스가 포함되지만, 그렇다고 해서 이러한 병태의 모든 증상이 반드시 완전히 제거된다거나 치유되는 것을 가리키는 것은 아니다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 이러한 장애의 치료적 처치도 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 이러한 장애의 예방적 처치도 포함하는 것으로 의도된다.
[0354] 본 발명에서 용어 "환자" 및 "대상자"는 인간 및 비인간 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 기니픽, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소 및 돼지를 포함한다. 이 용어는 또한 조류, 어류, 파충류, 양서류 등도 포함한다. 보다 구체적인 환자는 인간인 것으로 이해된다. 또한, 보다 구체적인 환자 및 대상자는 비인간 포유동물, 예컨대 마우스, 래트 및 개이다.
[0355] 본 발명에서, 용어 "유효량"은 일회 또는 복수회 투여량으로 투여시, 전술한 병태에 걸린 환자를 치료하는, 본 발명의 화합물의 양을 가리킨다. 유효량은 통상의 기술자와 같은 담당 진료의에 의해, 공지 기술을 이용하고 유사 환경에서 얻어진 결과들을 관찰함으로써 쉽게 정해질 수 있다. 유효량을 결정하는데 있어서, 담당 진료의가 고려해야 할 투여량, 몇몇 인자들의 비제한적인 예로는: 환자의 종; 환자의 크기, 연령, 및 일반적 건강 상태; 관련된 구체적인 병태, 장애 또는 질병; 병태, 장애 또는 질병의 연관도 또는 위중도, 환자 개개인의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 모드; 투여된 조제물의 생체이용성 특성; 선택된 복용 섭생법; 부수적인 의약 사용; 및 기타 타당한 환경을 들 수 있다. 본 발명의 유효량, 치료 투여량은 1 mg 내지 100 mg으로 예상된다. 구체적인 양은 통상의 기술자에 의해 정해질 수 있다. 비록 이들 투여량이 체중 약 60 kg 내지 약 70 kg의 평균적인 인간 대상자에 기반한 것이지만, 의사는 이 체중범위에 속하지 않는 체중을 갖는 환자에 대해서도 적절한 투여량을 산출할 수 있을 것이다.
[0356] 본 발명의 화합물은
구체적인 GPR139와 관련된 질병, 장애 또는 병태를 치료하는데 있어서 GPR139와 동시, 순차 또는 별도로 투여될 수 있다고 알려진, 한 가지 이상의 기타 약학적 활성 화합물 또는 치료법과 조합될 수 있다.
[0357] 예를 들어, 정신분열증 치료시 본 발명의 화합물들은 진정제, 수면제, 항불안제, 항정신병약, 항불안약, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 마이터너 트랑퀼라이저, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라톤계 물질, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, mGlu2/3 작용제, 5HT-2 길항제, PDE10 길항제, GlyT1 억제제 등, 예컨대: 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프라이드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸라이드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 히드레이트, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭사이드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에쓰클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라조팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라조팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파랄데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 펄라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마조팜, 티오리다진, 티오틱센, 트로카졸레이트, 카닐시프라민, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 등가 조합적으로 투여될 수 있다.
[0358] 또한, 예컨대 우울증 치료시 본 발명의 화합물들은 항우울증약 또는 항불안제, 예컨대 노르에피네프린 재흡수 억제제(3차 아민 트리시클릭스 및 2차 아민 트리시클릭스 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOIs), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제(RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRls), 코르티코트로핀 방출인자(CRF) 길항제, 아드레노수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 이례적 항불안증약, 벤조디아조핀, 5-HTA 작용제 또는 길항제, 특히 5-HTA 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출인자(CRF) 길항제와 조합적으로 투여될 수 있다. 특정한 약제의 예로는: 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드, 벤라팍신; 듈록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나조팜, 클로라제페이트, 디아조팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사조팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론 등을 들 수 있다.
[0359] 또 다른 예에서, 알츠하이머병 또는 경도 인지손상 치료시 본 발명의 화합물은 항-알츠하이머병 약, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜 포함 NSAID's, 비타민 E, 항-아밀로이드 항체, 또한 진정제, 최면제, 항불안약, 항정신병약, 항불안제 및 신경안정제 및 알츠하이머병이나 경도 인지손상 치료시 사용되는 그 밖의 약물들과 조합적으로 투여될 수 있다.
[0360] GPR139 작용제로서의 화합물의 활성은 시험관내 및 생체내 방법을 비롯하여, 다양한 방법으로 측정가능하다.
[0361] 실시예 A: GPR139 경쟁 결합
[0362] 이 막 기반 분석법은 안정하게 형질도입된 CHO-TRex 막에서 GPR139에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 능력을 측정하는 것이다. CHO-TRex (Life Technologies) 세포들은 인간 GPR139 수용체에서 안정하게 발현되며, 이의 발현은 테트라사이클린 유도가능한 요소에 의해 제어된다. 세포들을 F12K, 10% 테트라사이클린 프리(free) FBS, 1% Penn/Strep, 200 ㎍/mL 하이그로마이신을 함유하는 배지에서 배양하였다. 성장 배지에서 1 mg/mL 디옥시사이클린 (Sigma D9891)을 이용하여 GPR139 수용체 발현을 18 시간 동안 유도하였다. 디옥시사이클린 첨가 후, 세포들을 PBS에서 수확하고 200 xG에서 5분간 원심분리하여 펠렛으로 만들었다. 액체를 흡입해내고 세포들을 빙냉 Lysis 완충액 (20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7.4/1X Roche 프로테아제 억제제)에 재현탁시켰다. 균질해질 때까지 샘플을 보텍싱한 다음 얼음위에 놓고 Dounce 균질화기를 이용하여 50% 출력에서 3가지 기간 동안 각 횟수 당 10 스트로크로 균질화시켰다. 용해물(lysate)을 2000xG에서 테이블톱 Sorvall에서 4℃에서 10분간 원심분리하고 상등액을 회수하여 4℃에서 30분간 35,000 rpm으로 Sorvall Ultracentrifuge를 이용하여 원심분리하였다. 상등액을 폐기하고 나머지 펠렛을 용해 완충액(20 mM HEPES/0.1 mM EGTA/Roche 프로테아제 억제제)에 재현탁시켰다. ThermoFisher BCA 정량 키트를 이용하여 막 단백질 농도를 구하고 마이크로튜브에 분주하였다. 튜브들을 LN2에서 스냅 동결시켜 -80℃에서 보관하였다.
[0363] -80℃로부터 막을 제거하고, 해동한다음 차가운 라디오리간드 분석 완충액(20 mM HEPES pH 7.4/5 mM MgCl2/1 mM CaCl2/Roche 프로테아제 억제제)에서 희석하였다. 0.3 mL 96 well 폴리프로필렌 어세이 플레이트(Fisher Scientific) 중 (S)-N-(1-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드 (20 mM HEPES pH　7.4/5　mM MgCl2/1　mM CaCl2/Roche 프로테아제 억제제 프레쉬/(S)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드)로부터 쉽게 제조되는 1 nM (S)-N-(1-(2-[3H]-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(2,3-디메틸-7-옥소티에노[2,3-d]피리다진-6(7H)-일)아세트아미드에, DMSO에 현탁된 화합물들을 희석하였다. 막 (10 ㎍)을 어세이 플레이트에 첨가하고 테이블톱 에펜도르프 원심분리기에서 300 rpm으로 30초간 회전시킨 다음 실온에서 20분간 인큐베이션시켰다. Filtermat A (Perkin Elmer No.1450-421)를 0.5% PEI (Sigma P3143)에 3시간 예비-함침시키고 실온에서 밤새 건조시켰다. 어세이 플레이트의 내용물을 Tomtec 하베스터를 이용하여 Filtermat A (Perkin Elmer No. 1450-421)에 옮기고 차가운 세척 완충액(Tris-HCl pH 7.5)으로 5회 세척하였다. 마이크로웨이브 오븐을 이용하여 Filtermat를 건조시키고 신틸레이터 시트 (Perkin Elmer No. 1450-411)와 함께 샘플 백(Perkin Elmer No. 1450-432)에 넣었다. 65℃로 고정된 열 블록을 이용하여 신틸레이터 시트를 필터매트로 용융시켜, MicroBeta 카트리지에 넣고 MicroBeta 섬광계수기를 이용하여 판독하였다. GraphPad Prism 6을 이용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 결합 Ki 곡선을 만들었다. 표 A에 실시예 A에서 예시된 화합물들에 대해 예시된 결과를 나타내었다.
[0364] 표 A: 실시예 (Ex) 화합물에 대한 GPR139 억제 (Ki (nM))
Figure 112017059155704-pct00096
[0365] 실시예 B: GPR139 시험관내 어세이에서의 칼슘 시그널링 활성화
[0366] 이 세포 기반 어세이는 안정하게 형질도입된 CHO-TRex 세포에 있어서 GPR139를 활성화시키는 화합물의 능력을 측정한다. CHO-TRex (Life Technologies) 세포는 인간 GPR139 수용체에 의해 안정하게 발현되며, 그 발현은 테트라사이클린 유도가능한 요소에 의해 제어된다. 세포들을, F12K, 10% 테트라사이클린 프리 FBS, 1% Penn/Strep, 200 ㎍/mL 하이그로마이신이 함유된 배지에서 배양하였다. 성장 배지 중 1 mg/mL 디옥시사이클린 (Sigma D9891)과 함께 18 시간 동안 GPR139 수용체 발현을 유도하였다. 디옥시사이클린 첨가 후, 세포들을 블랙 96 웰 투명바닥 플레이트(Costar) 개당 30,000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 칼슘 어세이 실시하기에 앞서 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 18 시간 동안 방치시켰다.
[0367] 세포로부터 배양 배지를 제거하고 200 μL의 Calcium 5 염료 (30 mL 1X HBSS/20mM Hepes pH 7.4, 1 mM 프로베네시드/바이알 Molecular Devices Calcium 5 염료)를 세포에 첨가하고 37℃ 및 5% CO2에서 40분간 인큐베이션하였다. DMSO에 현탁된 화합물들을 1X HBSS 20mM Hepes 완충액 pH7.4에 희석하였다. 인큐베이션 후, 세포들을 실온에서 15분간 인큐베이션하였다. FLIPR Tetra (Molecular Devices)를 이용하여 화합물들을 세포에 첨가하고 1분 동안 연속적으로 형광을 측정하였다. GraphPad Prism 6을 이용하여 4-파라미터 로지스틱 방정식으로 EC50 곡선을 생성하였다. 본 발명의 특정 화합물들은 EC50 값이 약 100 마이크로몰 이하이다. 표 B는 실시예 B에서 예시된 화합물들에 대한 결과를 나타낸다.
[0368] 실시예 C: Balb/c 사회적 상호반응 테스트
[0369] 어린 Balb/c 마우스들을 익숙하지 않거나 또는 다른 종의 "자극원(stimulant)" 마우스에게 노출시키는 실험실 환경에 처하게 했을 때 이들 마우스들은 사교적인 행동이 자연적으로 결여되는 것으로 나타난다. 사회적 위축 또는 사회적 행동방식의 감정마비(flattening)는 정신분열증 및 자폐를 비롯한 몇 가지 장애의 특징이다. 따라서, BalbC 마우스에서 관찰되는 이러한 자연적인 결손을 이용하여 (전임상, 비-약학적 유도 모델), 장애의 사회적 측면을 치료하는데 이용되도록 의도된 화합물들의 잠재적인 친사회적 효과를 테스트할 수 있다.
[0370] 방법: Balb/c 수컷 마우스들 (4-5주령)을 세션 개시에 앞서 연구 룸에 익숙해지도록 하였다(1 시간). 이어서 동물들 (n=15/그룹)에게 비히클 (10 mL/mg) 또는 테스트 화합물을 투여하였다. 투약 후, 마우스들을 적절한 예비-치료 기간을 위해 그들의 홈 케이지에 되돌려보냈다. 그 후, 마우스들을 사회적 상호반응(SI: Social Interaction) 박스의 중심부에 개별적으로 위치시키고 익숙해지도록 5분간 자유롭게 놓아두었다. 이어서 이들을 꺼내고 연령-맷칭된 자극원 C57BL/6 마우스룰 SI 박스의 가장 좌측 또는 가장 우측 영역 위치하는 자극 Perspex 실린더 내에 넣었다. 자극원 C57BL/6 마우스가 SI 박스 내에 위치하자마자 테스트 마우스는 중심 챔버 내로 물러서고 추가 5분간 자유롭게 돌아다니도록 하였다. 테스트 마우스의 행동을 Panlab's SMART 트래킹 소프트웨어를 이용하여 자동적으로 모니터링하였다. 자극 실린더 또는 빈 실린더와의 코를 킁킁거리는(스니핑: sniffing) 상호반응 점수 (처리에 대해 블라인드)를 수동으로 기록하였다. 스니핑 점수(자극 실린더-빈 실린더 스니핑 시간/ 자극 실린더 + 빈 실린더 스니핑 소요 시간)를 친사회적 행동의 주요 척도로 이용하였다. 표 C에 실시예 C에서 예시된 화합물들에 대한 결과를 나타내었다.
[0371] 표 B: 실시예 (Ex) 화합물들에 대한 칼슘 시그널링 (EC50 (nM))의 GPR139 활성화
Figure 112017059155704-pct00097
[0372] 표 C: Balb/c 사회적 상호반응 테스트에 대한 스니핑 점수
Figure 112017059155704-pct00098
[0373] 실시예 D 폴리 (I:C) 사회적 상호반응 테스트
[0374] 마우스는 사회적인 동물이다. 사교적 접근의 교란 및 회피는 마우스에서 모델화될 수 있는, 소셜포비아, 사회적 불안, 자폐, 정신분열증 및 우울증의 불능화 증상이다. 폴리(I:C) 사회적 상호반응 테스트는 대상 마우스가 익숙하지 않은 마우스 또는 빈 실린더와 상호반응하는데 드는 시간의 자유로운 선택에 기반한다. GD17 폴리(I:C) 처리된 어미들로부터의 자손들은 이 테스트에서 비히클이 주사된 어미들로부터의 자손에 비해 사회적 상호반응의 결여를 나타내었다. 장애의 사회적 측면을 처리하는데 이용되도록 의도된 화합물들의 잠재적인 친사회적 효과를 테스트하는데, 이러한 결여의 역전이 이용될 수 있을 것이다.
[0375] 방법: Poly(I:C) 또는 비히클 처리된 어미들의 C57BL/6 마우스 (~14-16 주령)를 세션 개시에 앞서 연구 룸에 익숙해지도록 하였다 (1 시간). 이어서 동물들에게 비히클 (10 mL/kg) 또는 테스트 화합물 (n=12/그룹)을 투여하였다. 투여 후, 마우스들을 적절한 화합물 예비-처리 시간을 위해 그들의 홈 케이지에 되돌려보냈다 (표준 급성 테스트가 수행되기 전 13일 동안 예비 처리 또는 급성). 이어서, 마우스들을 개별적으로 SI 박스의 중심부에 놓고 익숙해지도록 자유롭게 2분간 노출시켰다. 이어서 연령-맷칭된 자극원 C57BL/6 마우스들을 SI 박스의 가장 왼쪽 또는 가장 오른쪽 영역 내에 동봉된 자극 Perspex 실린더에 넣었다. 테스트 마우스는 5분간 더 자유롭게 노출시킬 수 있다. 테스트 마우스의 활동은 Panlab' SMART 트래킹 소프트웨어를 통해 자동적으로 낱낱이 모니터링된다. 자극 실린더 또는 빈 실린더와의 스니핑 상호반응 점수(처리에 대해 블라인드됨)를 수동으로 기록하였다. 스니핑 점수 (time sniffing stimulus cylinder-empty cylinder / time spent sniffing stimulus cylinder + empty cylinder)를 친사회성 행동의 주요 척도로서 이용하였다.
[0376] 표 D: 폴리(I:C) 사회적 상호반응 테스트에 있어서의 스니핑 점수
Figure 112017059155704-pct00099
[0377] 실시예 E: cFos 염색
[0378] 생체내 표적 연루를 입증하기 위해, 경구 투여에 이어 등쪽 내측 고삐 (dorsal medial habenula)에서 c-Fos 면역반응성을 측정하였다. GPR139는 Gq-커플링되므로, 본 발명의 화합물 투여시 활성화된 뉴런에서 흔한 시그널링 메카니즘인 c-Fos 발현이 유도되었다 (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. (2008)).
[0379] 방법: 다양한 시간 동안 C57/Bl6 마우스에게 투여 후 이들의 뇌를 면역조직화학 분석을 위해 준비하였다. 최종 경구 투여로부터 1시간 후 C57/Bl6 마우스들에게 PBS 중 4% 파라포름알데히드 100 mL를 살포하였다. 뇌출 적출하여 4% 파라포름알데히드에 3시간동안 넣어두고, 이를 20% 수크로스/PBS 용액으로 갈아주어, 냉동 가공물(freezing artifacts)를 회피하고, 드라이 아이스로 냉동시켰다. 냉동된 뇌 섹션들을 20 um 슬라이딩 마이크로톰과 함께 수득하고 PBS에 세척하였다 (각각 10분씩 2회). 물 중 0.3% H2O2용액을 이용하여 10분간 내인성 퍼옥시다제 효소를 차단한다. 뇌 섹션들을 PBS로 헹구고 (각각 10분씩 3회) PBS+0.3% 3중양자 및 1% 소혈청 알부민에서 1:10,000로 희석하여 cFos에 대한 일차 항체 (Santa Cruz SC-42) 에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서 섹션들을 PBS에서 헹구고 (각각 10분씩 3회) 2차 항체: 즉 PBS+0.3% 3중양자 및 1% 소 혈청 알부민 중 실온에서 1시간 동안 1:20으로 희석된, 염소 항 토끼-바이오티닐화 항체에서 인큐베이션하였다. 섹션들을 PBS로 헹구고 (각각 10분씩 3회) 실온에서 1시간 동안 PBS: Vector사의 ABC Elite Kit (PK-1000) 중 ABC 믹스에서 인큐베이션하였다. 이어서, 섹션들을 PBS로 헹구고 (각각 10분씩 3회) 0.1 M 소듐 아세테이트 (각각 10분씩 3회)로 헹구었다. 표준 디아미노벤지딘 방법을 이용하여 반응을 가시화하였다: 20 mg 염화암모늄, 20 mg, 디아미노벤지딘, 80 mg 글루코스 및 10 mL의 글루코스 옥시다제를 함유하는 0.1M 소듐 아세테이트 50 mL. 10분간 반응시킨 후 PBS로 헹구어 반응을 중단시켰다 (각각 10분씩 3회). 이어서 cFos 세포를 계수하였다. cFos 세포 카운트를 표 E.1, E.2, E.2, 및 E.4에 나타내었다.
Figure 112017059155704-pct00100
Figure 112017059155704-pct00101
Figure 112017059155704-pct00102
Figure 112017059155704-pct00103

Claims (39)

  1. 화학식 2의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

    식 중,
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
    각 R1은 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R4는 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및
    R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단:
    (a) R5가 수소, 메틸, n-프로필, i-프로필, 또는 i-부틸이면, m 및 n은 양자 모두 0이 아니고;
    (b) R5가 수소, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 클로로, 메톡시, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 4-메틸, 4-플루오로, 2-디플루오로메톡시, 3-디플루오로메톡시, 2-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 또는 2-(i-부톡시)가 아니며;
    (c) R5가 메틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 클로로, 2-플루오로, 4-플루오로, 2-브로모, 4-에틸, 2-메틸, 4-(i-프로필), 4-(i-부틸), 또는 3-트리플루오로메틸)이 아니고;
    (d) R5가 에틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-클로로, 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸, 4-메톡시, 또는 2-디플루오로메톡시가 아니며;
    (e) R5가 n-프로필, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-트리플루오로메틸이 아니고;
    (f) R5가 i-프로필, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 4-플루오로 또는 4-메톡시가 아니며;
    (g) R5가 i-부틸, m이 0, 및 n이 1이면, R4는 3-트리플루오로메틸이 아니고;
    (h) R5가 수소, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 2,6-디플루오로, 2,4-디클로로, 3,5-디메톡시, 3,4-디메톡시, 4-메톡시-3-디플루오로메톡시, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸, 또는 5-브로모-2-디플루오르메톡시가 아니며; 및
    (i) R5가 메틸, m이 0, 및 n이 2이면, R4는 3,4-디메틸, 3,4-디클로로, 2,4-디클로로, 3-플루오로-4-메톡시, 3-브로모-4-메톡시, 3-메톡시-4-이소프로필옥시, 또는 3-메톡시-4-이소부틸옥시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 광학이성질체적으로 순수하고 하기 화학식 2A의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:

    식 중 R5는 트리플루오로메틸 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, m은 0인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염
  4. 제1항에 있어서, R5는 C1-4 알킬인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염
  5. 제1항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R5는 메틸인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R4는 트리플루오로메톡시인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, m은 1인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, m은 2인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서:
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-에톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서:
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (R)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-에톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서:
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로필)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)아세트아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  15. (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  16. (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  17. 삭제
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태의 치료를 위한 의약 조성물로서, 상기 GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 통증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
  19. 삭제
  20. 제18항에 있어서, GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 우울증, 양극성 장애, 주의력결핍과다활동장애, 및 약물 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 1종의 부가적인 약학적 활성 물질을 포함하는, GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태를 치료하기 위한 의약 조성물로서, 상기 GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 통증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  22. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

    [식 중
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되며;
    각 R1은 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 R4는 독립적으로 시아노, 할로, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G는 -CHR5-, -CHR5-CH2-, 및 -CH2-CHR5-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R5는 수소, 트리플루오로메틸, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    을 포함하는, GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태를 치료하기 위한 의약 조성물로서, 상기 GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 수면 장애, 우울증, 양극성 장애, 인지 손상, 주의력결핍과다활동장애, 트라우마후 스트레스장애, 약물 남용, 약물 중독, 섭식 장애, 강박반응성 장애, 불안 장애, 통증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  23. 제22항에 있어서 G가 -CHR5-인, 의약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 화합물은 광학이성질체적으로 순수하고 하기 화학식 1A의 구조를 갖는 것인, 의약 조성물:

    식 중 R5는 트리플루오로메틸 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제22항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  26. 제22항에 있어서, R5는 메틸인 것인, 의약 조성물.
  27. 제22항에 있어서, R2는 수소인 것인, 의약 조성물.
  28. 제22항에 있어서, R3는 수소인 것인, 의약 조성물.
  29. 제22항에 있어서, m은 0인 것인, 의약 조성물.
  30. 제22항에 있어서, m은 1인 것인, 의약 조성물.
  31. 제22항에 있어서, R1은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  32. 제22항에 있어서, R1은 C1-4 알콕시인 것인, 의약 조성물.
  33. 제22항에 있어서, m은 2인 것인, 의약 조성물.
  34. 제22항에 있어서, n은 1이고, R4는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  35. 제22항에 있어서, n은 1이고, R4는 C1-4 알킬 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  36. 제22항에 있어서 화합물은:
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-에톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  37. 제22항에 있어서, 화합물은:
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-브로모페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (R)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-o-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-에톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(8-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디클로로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(7-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(5-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6,8-디메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-p-톨릴에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-(4-옥소-6-(트리플루오로메틸)벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(8-플루오로-6-메틸-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-브로모-4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)프로판아미드;
    (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(7-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(8-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(6-플루오로-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-(5-메톡시-4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(2-페닐프로필)아세트아미드;
    (R)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-(2-페닐프로필)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)-N-페네틸아세트아미드;
    N-(4-클로로페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(3-클로로페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(4-메틸페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(4-히드록시페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(4-메톡시페네틸)-N-메틸-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드;
    N-(2-클로로-4-메톡시페네틸)-2-(4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)아세트아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
  38. 삭제
  39. 제22항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, GPR139와 연관된 질병, 장애 및 병태는 정신분열증, 자폐계열 장애, 우울증, 양극성 장애, 주의력결핍과다활동장애, 및 약물 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 의약 조성물.
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