ES2897545T3 - 4-Oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazinas como moduladores de GPR139 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula 1, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno del espectro autista, trastornos del sueño, depresión, trastorno bipolar, deterioro cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de estrés postraumático, abuso de sustancias, drogadicción, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, dolor y fibromialgia, en donde: m se selecciona de 0, 1 y 2; n se selecciona de 0, 1 y 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi; G se selecciona del grupo que consiste en -CHR5-, -CHR5-CH2- y -CH2-CHR5-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4.

Description

DESCRIPCIÓN
4-Oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazinas como moduladores de GPR139
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la química médica, la farmacología y la medicina.
Antecedentes de la invención
GPR139 es un receptor acoplado a una proteína G huérfano. GPR139 puede acoplarse con la señalización de Gs, Gq y Gi y parece ser constitutivamente activo cuando se expresa de forma recombinante en células de mamífero. GPR139 se expresa abundantemente en el SNC (sistema nervioso central) y en menor grado en el páncreas y la pituitaria y a niveles bajos en otros tejidos periféricos.
El GPR139 está altamente conservado entre diferentes especies. Por ejemplo, las secuencias de proteínas de GPR139 humanas, de ratón y de rata comparten más del 94 % de identidad a nivel de aminoácidos. La expresión predominante en el cerebro y el alto grado de homología de secuencia en diferentes especies sugiere que GPR139 tiene una función importante en la fisiología.
Se ha descubierto que GPR139 tiene su expresión más fuerte en el núcleo habenular medial de ratones. La habénula recibe entradas de los ganglios basales y el sistema límbico y envía respuestas a las estructuras del mesencéfalo y el prosencéfalo que contienen neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas. Los núcleos habenulares están involucrados en el procesamiento del dolor, el comportamiento reproductor, la nutrición, los ciclos de sueño y vigilia, las respuestas al estrés y el aprendizaje.
En particular, varios hallazgos sugirieron una función de la habénula en la esquizofrenia. Las grandes calcificaciones en la pineal y la habénula son más comunes en personas que padecen esquizofrenia que en los controles normales. Además, un estudio de RMNf ha demostrado una activación alterada de la habénula en pacientes con esquizofrenia. Además, tras un error en una tarea difícil de emparejar la muestra, la habénula se activó en sujetos de control, pero no en pacientes con esquizofrenia. El tratamiento crónico con cocaína o anfetamina daña las vías de salida de la habénula en ratas y produce un estado de tipo esquizofrénico.
Por lo tanto, se espera que los moduladores de GPR139 sean útiles para tratar la esquizofrenia y otros trastornos del SNC tales como la depresión.
Existe la necesidad de tratar dichas afecciones y otras descritas en el presente documento con compuestos que sean agonistas de GPR139. La presente invención proporciona agonistas de GPR139 para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones asociados con GPR139 en forma de compuestos de fórmula 1 y otras realizaciones descritas en el presente documento. Se describen determinados activadores de GPR139 en el documento WO 2014/152917. Se describen determinados agonistas de GPR139 en J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1553-1557 y Med. Chem. Lett. 2011, 2, 303-306. Determinados compuestos de fórmula 1 están disponibles comercialmente pero no tienen utilidad conocida en el SNC. El documento US3794726 describe 1,2,3-benzotriazin-(3H)-ona como un agente antiagresión y el documento US4959367 describe derivados de 4-oxo-1,2,3-benzotriazina que tienen actividad agonista del receptor 5-HT3.
Sumario de la invención
Los compuestos desvelados en el presente documento son agonistas de GPR139 y pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139.
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula 1,
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno del espectro autista, trastornos del sueño, depresión, trastorno bipolar, deterioro cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de estrés postraumático, abuso de sustancias, drogadicción, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, dolor y fibromialgia, en la que:
m se selecciona de 0, 1 y 2;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi;
G se selecciona del grupo que consiste en -CHRs-, -CHR5-CH2- y -CH2-CHR5-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula 2:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mimos, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que
m se selecciona de 0, 1 y 2;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4, con la condición de que:
(a) si R5 es hidrógeno, metilo, n-propilo, i-propilo o i-butilo, entonces m y n no sean ninguno 0 ;
(b) si R5 es hidrógeno, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea cloro, metoxi, 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 4-metilo, 4-flúor, 2-difluorometoxi 3-difluorometoxi, 2-trifluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 4-trifluoroetoxi o 2-(ibutoxi);
(c) si R5 es metilo, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea cloro, 2-flúor, 4-flúor, 2-bromo, 4-etilo, 2-metilo, 4-(ipropilo), 4-(i-butilo) o 3-trifluorometilo;
(d) si R5 es etilo, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea 3-cloro, 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 4-metoxi o 2-difluorometoxi;
(e) si R5 es n-propilo, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea 3-trifluorometilo;
(f) si R5 es i-propilo, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea 4-fluoro o 4-metoxi;
(g) si R5 es i-butilo, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea 3-trifluorometilo;
(h) si R5 es hidrógeno, m es 0 y n es 2, entonces R4 no sea 2,6-diflúor, 2,4-dicloro, 3,5-dimetoxi, 3,4-dimetoxi, 4-metoxi-3-difluorometoxi, 4-fluoro-2-trifluorometilo o 5-bromo-2-difluormetoxi; y
(i) si R5 es metilo, m es 0 y n es 2, entonces R4 no sea 3,4-dimetilo, 3,4-dicloro, 2,4-dicloro, 3-fluoro-4-metoxi, 3-bromo-4-metoxi, 3-metoxi-4-isopropiloxi o 3-metoxi-4-isobutiloxi.
En las condiciones (b)-(i), cada R4 está unido a un resto fenilo que tiene átomos de carbono en el anillo enumerados consecutivamente de 1 a 6 alrededor del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo 1 está unido a un resto N-metilacetamida mostrado en la fórmula 2.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula 2:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mimos, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que
m se selecciona de 0, 1 y 2;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4, con la condición de que el compuesto de fórmula 2 no sea:
N-[[2-(2-metilpropoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(2,6-difluorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[3-(difluorometioxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[3-(difluorometoxi)-4-metoxifenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[5-bromo-2-(difluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
4-oxo-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(3-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(2,4-diclorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-4-oxo1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(4-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(4-metilfenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(2-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(3-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(2-clorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-(fenilmetil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3,4-dimetilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-((4-(1-metiletil)fenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2-metilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-metoxi-4-isobutiloxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-metoxi-4-isopropiloxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-etilfenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-[4-(2-metilpropil)fenil]etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2-fluorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2-bromofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2-clorofenil)etil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-(1-feniletil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(2-difluorometoxifenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(3-clorofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-clorofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-metoxifenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-bromofenil)propil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-(1-fenilbutil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-(2-metil-1-fenilpropil)-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[1-(4-metoxifenil)-2-metilpropil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]butil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
N-[3-metil-1-fenilbutil]-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)acetamida; o
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)propil)acetamida.
Los compuestos específicos mencionados en este párrafo, que se definen como fuera del alcance de los compuestos de fórmula 2, están disponibles comercialmente, pero no se describe que tengan actividad en el sistema nervioso central.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula 3:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mimos, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que
m se selecciona de 0, 1 y 2;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4, con la condición de que:
(a) si R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, entonces m y n no sean ninguno 0;
(b) si R5 es hidrógeno, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
(c) si R5 es alquilo C1-4, m es 0 y n es 1, entonces R4 no sea halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo o difluorometoxi;
(d) si R5 es hidrógeno, m es 0 y n es 2, entonces R4 no sea halo, alcoxi C1-4 o difluorometoxi; y
(e) si R5 es alquilo C1-4, m es 0 y n es 2, entonces R4 no sea halo, alquilo C1-4, trifluorometilo, difluorometoxi o alcoxi C1-4.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto que es (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto que es (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto que es (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto que es (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Un aspecto adicional de la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en los párrafos anteriores, y al menos un agente farmacológicamente activo adicional para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo C1-4" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alcoxi C1-4" se refiere a un alquilo C1-4 unido a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a cloro, flúor, bromo o yodo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de ácidos y bases orgánicos o ácidos y bases inorgánicos farmacéuticamente aceptables, e incluye los descritos en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Un ejemplo es la sal clorhidrato.
El término "amino" se refiere a -NH2.
El término "agonista" se refiere tanto a agonistas completos como a agonistas parciales y otros agonistas.
La expresión "sustancialmente enantioméricamente puro" se refiere a más del 90 % de pureza enantiomérica para un estereocentro dado. Por lo tanto, la expresión "sustancialmente enantioméricamente puro" se refiere a más del 80 % de e.e. (exceso enantiomérico). Para compuestos que existen como estereoisómeros, dichos estereoisómeros pueden ser sustancialmente enantioméricamente puros, o preferentemente, pueden tener más del 97 % de pureza enantiomérica, o más preferentemente, pueden tener más del 99 % de pureza enantiomérica en el estereocentro.
El experto en la técnica apreciará que algunos de los compuestos para su uso en la invención pueden existir en forma de isómeros. Todos los estereoisómeros de los compuestos para su uso en la invención, incluidos los isómeros geométricos, enantiómeros y diastereómeros, en cualquier relación, se contemplan como dentro del alcance de la presente divulgación.
El experto en la técnica apreciará que algunos de los compuestos para su uso en la invención existen como tautómeros. Se contempla que todas las formas tautoméricas de los compuestos para su uso en la invención estén dentro del alcance de la presente divulgación.
Los compuestos para su uso en la invención también incluyen todas las variaciones isotópicas, en las que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra más comúnmente en la naturaleza.
A continuación se proporcionan más realizaciones de compuestos para su uso en la invención:
( la ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que G es -CHR5-.
( lb ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y la realización (1a), en la que R5 es alquilo C1-4.
( lc ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y la realización (1a), en la que R5 es metilo.
( ld ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1b) y (1c), en la que el compuesto es sustancialmente enantioméricamente puro y tiene la configuración estereoquímica representada por la fórmula 1A,
Figure imgf000006_0001
( le ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c) y (1d), en la que R2 es hidrógeno.
( lf) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d) y (1e), en la que R3 es hidrógeno.
(1 g) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1e) y (1f), en la que m es 0.
( l h) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 0.
( li) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi. ( lj) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
( lk ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi, amino, fluorometoxi y trifluorometoxi.
( l l ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 1 y R4 es trifluorometoxi.
(lm ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 2.
(ln) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
( lo ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
( lp ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
( lq ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d), (1f) y (1g), en la que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
( lr ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d) y (1f), en la que m es 1.
( ls ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d) y (1f), en la que m es 1 y R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
( lt) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d) y (1f), en la que m es 1 y R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C-My trifluorometilo.
( lu ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1r), (1s) y (It), en la que n es 0.
( lv ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1r), (1s) y (It), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
(lw ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1r), (1s) y (it), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
( lx ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y las realizaciones (1a), (1b), (1c), (1d) y (1f), en la que m es 2.
( ly ) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y la realización (1x), en la que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi
( lz ) . Una realización se refiere a compuestos de fórmula 1 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento y la realización (1x), en la que n es 2.
(2a) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 es alquilo C1-4.
(2b) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo.
(2c) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 es metilo.
(2d) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b) y (2c) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que el compuesto es sustancialmente enantioméricamente puro y tiene la configuración estereoquímica representada por la fórmula 2A,
Figure imgf000007_0001
(2e) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b), (2c) y (2d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 0.
(2f) Una realización se refiere a compuestos de las realizaciones (2a), (2b), (2c), (2d) y (2e) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 1 y R4 es trifluorometoxi.
(2j) Una realización se refiere a compuestos de las realizaciones (2a), (2b), (2c), (2d) y (2e) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
(2k) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b), (2c) y (2d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 1.
(21) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b), (2c) y (2d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 2.
(2m) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b), (2c) y (2d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 1 y R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
(2n) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 2 y las realizaciones (2a), (2b), (2c) y (2d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 1 y R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4y trifluorometilo.
(3a) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 es alquilo C1-4.
(3b) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo.
(3c) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 es metilo.
(3d) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 y las realizaciones (3a), (3b) y (3c) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que el compuesto es sustancialmente enantioméricamente puro y tiene la configuración estereoquímica representada por la fórmula 3A:
Figure imgf000008_0001
(3e) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 y las realizaciones (3a), (3b), (3c) y (3d) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 0.
(3f) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 y las realizaciones (3a), (3b), (3c), (3d) y (3e) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que R5 es hidrógeno.
(3g) Una realización se refiere a compuestos de la realización (3f) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi, amino y fluorometoxi.
(3h) Una realización se refiere a compuestos de la realización (3f) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4, fluorometoxi y trifluorometoxi.
(3i) Una realización se refiere a compuestos de la realización (3f) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, fluorometoxi y trifluorometoxi.
(3j) Una realización se refiere a compuestos de la realización (3f) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en los que n es 2 y R4, cada vez que se utiliza, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometoxi.
(3k) Una realización se refiere a compuestos de fórmula 3 y las realizaciones (3a), (3b), (3c), (3d) y (3e) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento, en la que m es 2.
Otra realización se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de cada una de las realizaciones anteriores, específicamente, la fórmula 1, la fórmula 2, la fórmula 3, las realizaciones (1a)-(1z), las realizaciones (2a)-(2n) y las realizaciones (3a)-(3k) para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Otra realización se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos ilustrados para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento.
Los compuestos para su uso en la invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos, algunos de los cuales se describen a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, son como se han definido previamente. Se entiende que las fórmulas 2 y 3 se abarcan por la fórmula 1 y que los procedimientos generales a continuación para preparar compuestos de fórmula 1 también son aplicables para preparar compuestos de fórmulas 2 y 3. Los productos de cada etapa se pueden recuperar por métodos convencionales que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, triturado y cristalización. Los procedimientos pueden requerir la protección de determinados grupos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi para minimizar las reacciones no deseadas. La selección, el uso y la eliminación de grupos protectores se conocen bien y se aprecian como práctica estándar, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). También es fácilmente evidente que se pueden preparar estereoisómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida sustancialmente enantioméricamente puros o mediante separación de isómeros mediante cromatografía, recristalización, con o sin auxiliares, u otros medios.
Esquema A
Figure imgf000009_0001
El Esquema A, etapa a, representa una reacción de formación de amida de un compuesto apropiado de fórmula (a) con un compuesto apropiado de fórmula (b) para dar un compuesto de fórmula 1. Un compuesto apropiado de fórmula (a) es uno en el que R1, R2 y m son como se desea en el compuesto final de fórmula 1 o dan lugar a R1 y R2 como se desea en el producto final de fórmula 1 y X es hidroxilo o un grupo saliente, tal como halo, específicamente cloro o imidazolilo, un resto activador, un anhídrido mixto de otro ácido carboxílico, tal como ácido fórmico, ácido acético, o representa la otra parte de un anhídrido simétrico formado a partir de dos compuestos de fórmula (a). Un compuesto apropiado de fórmula (b) es uno en el que R3, R4, G y n son como se desea en el compuesto final de fórmula 1 o dan lugar a R3 y R4 como se desea en el producto final de fórmula 1. Los compuestos de fórmula (a) y (b) se preparan fácilmente mediante procedimientos que se conocen bien en la técnica y de manera análoga a los procedimientos proporcionados específicamente en el presente documento.
Por ejemplo, se pueden usar condiciones estándar de formación de amida, tales como aquellas que usan agentes de acoplamiento, incluyendo aquellas usadas en acoplamientos peptídicos, tales como metanaminio hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. En los casos en los que sea necesario o se desee, puede usarse un aditivo, tal como 4-(dimetilamino)piridina o 1-hidroxibenzotriazol para facilitar la reacción. Dichas reacciones se realizan generalmente usando una base, tal como N-metilmorfolina o trietilamina, en una gran diversidad de disolventes adecuados tales como DCM, DMF, NMP, dimetilacetamida y THF. Dichas reacciones de formación de amidas se comprenden y se aprecian bien en la técnica.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos del Esquema A se pueden elaborar de diversas formas para dar compuestos de fórmula 1. Dichas reacciones incluyen, por ejemplo, hidrólisis, oxidación, reducción, alquilación, amidaciones y sulfonaciones.
Además, en una etapa opcional, no mostrada, los compuestos de fórmula 1 que llevan grupos ácidos o básicos pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable mediante métodos bien conocidos y apreciados en la técnica.
Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y representan realizaciones específicas para su uso en la presente invención.
Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) para muchos de los compuestos en los siguientes ejemplos. Los desplazamientos químicos característicos (8) se dan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales, incluyendo s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete) y a (ancho). Las siguientes abreviaturas se usan para disolventes comunes: CDCh (deuterocloroformo), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfóxido) y CD3OD (deuterometanol o metanol-d4). Los espectros de masas se registraron usando ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica.
Los siguientes ejemplos se realizaron en recipientes apropiados y se agitaron normalmente. Cuando se indica, los productos de determinadas preparaciones y ejemplos se purifican mediante HPLC activada en masa. Cuando se indica, los productos de las preparaciones y los ejemplos se purificaron mediante los siguientes métodos: Método A de HPLC: Bomba: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Software: LCsolution. Se usó una columna Phenomenex Gemini® C18, 5 |jm, D.I. 30 x 100 mm y se eluyó con gradientes de ACN (que contenía TFA al 0,035 %) y agua (que contenía TFA al 0,005 %). Se usó un gradiente de ACN del 10 % al 100 %, a menos que se indicase lo contrario. Purificación por SFC: Multigram II Berger SFC; se usó una columna ChiralPak AD-H (5 um, 21x150 mm) y se eluyó con gradientes de CO2 líquido e isopropanol. Después del aislamiento por cromatografía, el disolvente se eliminó y el producto se obtuvo evaporando el producto que contenía fracciones, por ejemplo, usando un GeneVacTM, evaporador rotatorio, un matraz evacuado o una liofilización.
Como se usa en el presente documento, los términos tienen sus abreviaturas convencionales de uso, a menos que se indique de otro modo, por ejemplo: temperatura ambiente (TA), metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (IPA), acetonitrilo (MeCN o AcCN), tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), ácido clorhídrico (HCl), diisopropiletilamina (DIEA o DIPEA), hidroxibenzotriazol (HOBT) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbonato (EDC).
Preparación 1: Ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
A una suspensión de 6-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (1 g, 5,52 mmol) en agua (7,9 ml) se le añadió una solución de ácido 2-aminoacético (0,456 g, 6,07 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6,07 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h y a continuación se enfrió a 0 °C. Se añadieron lentamente HCl concentrado (2,8 ml, 33,1 mmol) y nitrito sódico (0,476 g, 6,90 mmol). La mezcla se dejó calentar a TA durante 1 h, a continuación se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,103 g, 90 %).
Preparación 2: Ácido 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 8-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (106 mg, 43 %).
Preparación 3: Ácido 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 5-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (64 mg, 26 %).
Preparación 4: Ácido 2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (74 mg, 30 %).
Preparación 5: Ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (172 mg, 71 %).
Preparación 6: Ácido 2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 7-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (204 mg, 84 %).
Preparación 7: Ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 8-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (167 mg, 69 %).
Preparación 8: Ácido 2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 8-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (98 mg, 40 %).
Preparación 9: Ácido 2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (91 mg, 37 %).
Preparación 10: Ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6,8-dicloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (180 mg, 76 %). Preparación 11: Ácido 2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 8-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (65 mg, 26 %).
Preparación 12: Ácido 2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 7-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (81 mg, 33 %).
Preparación 13: Ácido 2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 5-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (71 mg, 29 %).
Preparación 14: Ácido 2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 7-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (236 mg, 78 %).
Preparación 15: Ácido 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6-(trifluorometil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (153 mg, 65 %). Preparación 16: Ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 5-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2.4- diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (42 mg, 14 %).
Preparación 17: Ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 6,8-dimetil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (185 mg, 76 %). Preparación 18: Ácido 2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 1 usando 8-fluoro-6-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (486 mg, 80 %). Preparación 19: Ácido 2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acético
A una solución de cloruro de cobre (II) (13,49 g, 100 mmol) y nitrito de ferc-butilo (10 ml, 50,2 mmol) en EtOH:MeOH (252 ml, 20:1) se le añadió 2-amino-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de etilo (10 g, 50,2 mmol) a TA. La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida se eluyó con hexanos en EtOAc (100:1-50:1) para dar 4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de etilo (8 g, 87 %) en forma de un aceite.
A una solución agitada de THF (200 ml) se le añadió en porciones LiAlH4 (7,42 g, 195 mmol) a 0 °C. A continuación, se añadió 4,5-dimetiltiofeno-3-carboxilato de etilo (12 g, 65,1 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 16 h. Después de que se completara la reacción, a la mezcla se le añadió gota a gota agua (8 ml), seguido de una solución al 15 % de NaOH (8 ml) y más agua (24 ml). La filtración, a continuación la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo en hexanos en EtOAc (50:1-30:1) proporcionaron (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol en forma de un aceite (8,0 g, 86 %).
A una solución de (4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (4 g, 25,3 mmol) en THF (60 ml) se le añadió NBS (4,51 g, 25,3 mmol) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y a continuación se repartió entre K2CO3 (ac.) y EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional (5,2 g, 93 %).
A una solución de (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)metanol (6 g, 27,1 mol) en MeOH (100 ml) se le añadieron PdCh(dppf) (3,97 g, 5,43 mmol) y TEA (18,9 ml, 136 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 80 °C en atmósfera de CO (50 psi (344,74 kPa)) durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por columna eluyendo con hexanos en EtOAc (10:1-5:1) para dar 3-(hidroximetil)-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (4 g, 74 %).
A una solución de 3-(hidroximetil)-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (2,8 g, 13,98 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió óxido de manganeso (IV) (12,16 g, 140 mmol) a TA. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM, se filtró y se concentró para proporcionar 3-formil-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido (1,6 g, 8,07 mmol, 58 %) que se usó sin purificación adicional.
A una solución de 3-formil-4,5-dimetiltiofeno-2-carboxilato de metilo (2,8 g, 14,12 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió hidrazina hidrato al 85 % (1,6 ml, 28,2 mol) a TA. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 80 °C durante 4 h y a continuación se enfrió a TA. La filtración proporcionó 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, 47 %).
A una suspensión de 2,3-dimetiltieno[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona (1,7 g, 9,43 mmol) y K2CO3 (2,61 g, 18,87 mmol) en MeCN (50 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (1,0 ml, 9,43 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos en EtOAc (10:1-5:1) para proporcionar 2-(2,3-dimetil-7-oxotieno [2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetato de etilo (1,5 g, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
A una solución de 2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetato de etilo (1,5 g, 5,63 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió hidróxido sódico ac. (7 ml) a TA. La mezcla se dejó en agitación a TA durante 2 h, a continuación el disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH = 2-3 con HCl (4 M). La filtración proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, 89 %).
Preparación 20: (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina
Se añadió gota a gota n-butil litio (6,17 ml, 9,87 mmol) a -78 °C a una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno (2,13 g, 8,22 mmol) en éter dietílico (16,5 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de N-metoxi-N-metilacetamida (1,272 g, 12,34 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a -78 °C, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se inactivó con NH4Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10 % en heptanos proporcionó 1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona en forma de un aceite transparente (1,118 g, 61 %).
Se añadió 1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (500 mg, 2,251 mmol) a una solución de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (227 mg, 1,876 mmol) y tetraetoxititanio (1007 mg, 3,75 mmol, 85 %) en THF (3,8 ml) a TA. La solución se agitó a 75 °C durante 6 h y se enfrió a TA. Después, la solución se enfrió a -60 °C en un baño de hielo y se añadió gota a gota a una suspensión de NaBH4 (284 mg, 7,50 mmol) en THF (2 ml) a -60 °C. La mezcla se calentó a 0 °C en un baño de hielo, a continuación se añadió gota a gota metanol (1 ml) hasta que ya no se produjo más desprendimiento de gas. La solución se dejó calentar a TA y se añadió a un volumen equivalente de una solución saturada de NaCl. El precipitado se eliminó por filtración a través de Celite™ y la torta húmeda se aclaró con EtOAc. Se añadió una solución saturada de NaCl al filtrado y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40-80 % en heptanos proporcionó (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite transparente (304 mg, 50 %).
En un matraz que contenía (S)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (350 mg, 1,069 mmol) se añadieron HCl (1,337 ml, 5,35 mmol, 4 M en dioxano) y metanol (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y a continuación se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal HCl (245 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Preparación 21: (S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-amina
Una solución de 1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-ona (2,7 g, 13,59 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,28 g, 35,3 mmol) y tetraetoxititanio (4,0 g, 17,65 mmol) en THF (120 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 sat. (50 ml) y se filtró sobre una capa de Celite™. El filtrado se concentró y se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (100:1 a 10:1) proporcionó (S,Z)-N-(1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g, 68 %) en forma de un aceite.
A una solución de (S,Z)-N-(1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,3 g, 10,93 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,620 g, 16,40 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (100:1 a 10:1) proporcionó (S)-N-((R)-1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite (430 mg, 13 % de rendimiento).
A una solución de (S)-N-((S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil) propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g, 5,27 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (10,5 ml, 42,1 mmol, 4 M en MeOH) a 0 °C, a continuación la mezcla se dejó calentar a TA durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal HCl (1,2 g, 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
Preparación 22: (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina
A una solución de 1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ona (4 g, 20,14 mmol) en THF (160 ml) se le añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,32 g, 60,4 mmol) y tetraetoxititanio (6,89 g, 30,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (de 10:1 a 2:1) proporcionó (R,Z)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite de color amarillo (4,4 g, 72 %).
A una solución de (S,Z)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ilideno) -2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 3,31 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,188 g, 4,97 mmol) a -78 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (20:1 a 1:1) proporcionó (S)-N-((S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color blanco (560 mg, 56 % de rendimiento).
A una solución de (S)-N-((S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (470 mg, 1,547 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (3,1 ml, 12,37 mmol, 4 M) a 0 °C, y la mezcla se dejó calentar a TA durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal HCl (360 mg, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Preparación 23: (S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 2 usando ácido 2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acético y (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26,7 mg, 76 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,70 - 2,80 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,01 (dt, J=14,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,64 - 4,74 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,96 - 7,00 (m, 1 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,32 - 8,36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 420,2, 422,1.
Preparación 24: (S)-N-(1-(2-cloro-4-hidroxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida
A una solución a 0 °C de (S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (200 mg, 0,476 mmol) en DCM (4,8 ml) se le añadió BBr3 (2,3 ml, 2,381 mmol, 1 M en D c M ) . Después de la agitación durante 10 min, el baño de hielo se eliminó y la agitación se continuó a TA durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 saturado (5 ml) y la agitación se continuó durante 30 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo en EtOAc al 70-100 % en heptanos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 2,62 - 2,78 (m, 2 H), 3,93 - 4,04 (m, 1H), 4,64 - 4,76 (m, 2 H), 6,67 (dd, J=8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,57 - 8,59 (m, 1 H), 9,67 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 406,1. El compuesto del título se puede hacer reaccionar fácilmente con 3H3CI u otros reactivos similares para dar (S)-N-(1-(2-cloro-4-[3H]3metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida.
Preparación: 25: Clorhidrato de (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina
A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (2 ml, 14,0 mmol) en DCM se le añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,55 g, 21,0 mmol) y sulfato de cobre (II) (3,35 g, 21,0 mmol). La solución se agitó a 75 °C durante 18 horas. Se añadieron agua, DCM, y Celite™ a la mezcla. Después de la agitación durante 10 min, la mezcla se filtró a través de Celite™ y la torta de filtro se lavó con DCM. El filtrado combinado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-10%: Heptanos) para dar (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoxi)bencilideno) propano-2-sulfinamida en forma de un aceite incoloro (3,0 g, 73 %).
Se combinó (S,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoxi)bencilideno) propano-2-sulfinamida (1 g, 3,4 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de etilmagnesio (8,5 ml, 8,5 mmol). Después de la agitación a -78 °C durante 1 hora, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a 0 °C antes de la extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil) propil)propano-2-sulfinamida en forma de un sólido de color blanquecino (740 mg, 67 %).
A una solución de (S)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil) propil)propano-2-sulfinamida (740 mg, 2,3 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (0,572 ml, 2,3 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (580 mg, 99 %).
Preparación de 26: Clorhidrato de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la Preparación 25 usando 4-(trifluorometil)benzaldehído para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (570 mg, 99 %).
Ejemplo 1: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamida
Figure imgf000014_0001
En un vial que contenía ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (16 mg, 0,102 mmol) y EDC (21 mg, 0,110 mmol) se añadió d Mf (244 jl). Después de la agitación a TA durante 5 min, se añadieron (S)-1-feniletanamina (11 jl, 0,088 mmol) y DIPEA (64 jl, 0,366 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 1 h y a continuación se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-70 % en heptanos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,8 mg, 17 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,22 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 4 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309,9.
Ejemplo 2: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000014_0002
En un vial que contenía ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (15 mg, 0,073 mmol), HOBT (15 mg, 0,095 mmol) y EDC (21 mg, 0,110 mmol) se añadió d Mf (244 jl). Después de la agitación a TA durante 5 min, se añadieron (s)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (18 mg, 0,088 mmol) y DIPEA (64, 0,366 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 1 h y a continuación se añadió agua (5 ml). El sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 71 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,98 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,93 - 7,98 (m, 1H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393,9.
Ejemplo 3: (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000014_0003
En un vial que contenía ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (20 mg, 0,085 mmol), HOBT (17 mg, 0,111 mmol) y EDC (24 mg, 0,128 mmol) se añadió DMF (283 |jl). Después de la agitación a TA durante 5 min, se añadieron (S)-1-(p-tolil)etanamina (15 jl, 0,102 mmol) y DIPEA (74 jl, 0,425 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 1 h y a continuación se añadió agua (10 ml). El sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 0,014 mmol, 16% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,85 -4,93 (m, 1 H), 4,96 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354,0.
Ejemplo 4: (S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000015_0001
En un vial que contenía ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (20 mg, 0,097 mmol), HOBT (21 mg, 0,136 mmol) y EDC (28 mg, 0,146 mmol) se añadió d Mf (325 jl). Después de la agitación a TA durante 5 min, se añadieron (S)-1-(4-bromofenil)etanamina (17 jl, 0,117 mmol) y DlPEA (85 jl, 0,487 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 18 h. La purificación por el Método A de HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 33 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,07 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,8, 388,8.
Ejemplo 5: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000015_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 88 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 -4,94 (m, 1 H), 5,01 -5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1H), 8,21 -8,29 (m, 2 H), 8,74 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 6: (R)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000015_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (R)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (39,3 mg, 83 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,86 -4,95 (m, 1 H), 5,01 - 5,11 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,09 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 7: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000016_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 58 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,92 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 2H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 339,0.
Ejemplo 8: (S)-N-(1-(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000016_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-clorofenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 40 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,93 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,33 - 7,42 (m, 4 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 345,0.
Ejemplo 9: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000016_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,3 mg, 66 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,98 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,74 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337,0.
Ejemplo 10: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamida
Figure imgf000016_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(o-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1 mg, 4 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 5,09 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,19 -7,24 (m, 1 H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 -7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 8,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 11: (S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000017_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-etoxifenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,4 mg, 75 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,29 - 1,33 (m, 3 H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,96 -4,04 (m, 2 H), 4,84 - 4,93 (m, 1 H), 5,01 - 5,10 (m, 2 H), 6,85 - 6,90 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1 H), 8,21 - 8,29 (m, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 12: (S)-N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000017_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2,4-dimetoxifenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,2 mg, 64 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,06 (s, 2 H), 5,14 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 6,49 - 6,53 (m, 2 H), 6,49 - 6,52 (m, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,95 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 390,9.
Ejemplo 13: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000017_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (81 mg, 88 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,40 - 1,43 (m, 3 H), 5,01 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 1 H), 8,21 -8,28 (m, 2 H), 8,91 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 399,3.
Ejemplo 14: (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000017_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23,4 mg, 77 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,10 - 7,24 (m, 4 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341,0.
Ejemplo 15: (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000018_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,6 mg, 58 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 -6,91 (m, 2 H), 7,22 -7,29 (m, 2 H), 7,96 -8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 357,0.
Ejemplo 16: (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000018_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (13,0 mg, 43 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 - 5,09 (m, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 7,91 - 8,03 (m, 2 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341,0.
Ejemplo 17: (S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000018_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (22,4 mg, 70 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,92 - 8,03 (m, 2 H), 8,06 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 357,0.
Ejemplo 18: (S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000018_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (18,1 mg, 60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 19: (S)-2-(6-doro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000019_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (15,6 mg, 52 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,25 -2,28 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 8,13 - 8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Ejemplo 20: (S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000019_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (20,4 mg, 66 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 8,13 -8,18 (m, 1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372,4, 374,9.
Ejemplo 21: (S)-2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000019_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15,3 mg, 51 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,98 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Ejemplo 22: (S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000019_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (18,6 mg, 63 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 -2,29 (m, 3 H), 4,91 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,91 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 2 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 357,0, 358,9.
Ejemplo 23: (S)-2-(8-doro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000020_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14,2 mg, 46 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,87 - 7,94 (m, 1 H), 8,22 (ddd, J=18,4, 7,9, 1,5 Hz, 2 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 372,9, 374,9.
Ejemplo 24: (S)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000020_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,0 mg, 26 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,05 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337,0.
Ejemplo 25: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000020_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,0 mg, 19 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,90 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 7,94 (dt, J=7,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 26: (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000021_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,1 mg, 42 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,44 - 8,47 (m, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 390,8, 392,9.
Ejemplo 27: (S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000021_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,2 mg, 55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 -3,75 (m, 3 H), 4,86 -4,93 (m, 1 H), 5,07 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,87 -6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 8,18 - 8,22 (m, 1 H), 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 406,8, 408,8.
Ejemplo 28: (S)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000021_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,1 mg, 30 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 337,1.
Ejemplo 29: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000021_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (7,0 mg, 22 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,54 - 2,57 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,93 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 30: (S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000022_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,3 mg, 41 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 - 2,28 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 31: (S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000022_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,8 mg, 38%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,72 -3,74 (m, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,89 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 4,99 - 5,05 (m, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369,0.
Ejemplo 32: (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000022_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,3 mg, 37 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,24 -2,29 (m, 4 H), 4,87 -4,95 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 7,11 -7,15 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,71 -7,78 (m, 1 H), 8,03 -8,14 (m, 2 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341,0.
Ejemplo 33: (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000022_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,4 mg, 26 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,71 - 3,75 (m, 3 H), 4,84 - 4,95 (m, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,86-6,92 (m, 2 H), 7,22 - 7,28 (m, 2 H), 7,71 - 7,79 (m, 1 H), 8,04 - 8,08 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 356,9.
Ejemplo 34: (S)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000023_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28,2 mg, 92 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,90 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 359,0.
Ejemplo 35: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (24,1 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,00 - 0,00 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,56 - 2,59 (m, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,89 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,66 - 8,73 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,0.
Ejemplo 36: (S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000023_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23,3 mg, 78 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+353,0.
Ejemplo 37: (S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000023_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metoxi-4oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,6 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,36 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,71 -3,74 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,89 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=1,5 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,11 - 8,18 (m, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369,0.
Ejemplo 38: (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,2 mg, 13 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,70 - 3,74 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,83 - 4,92 (m, 1 H), 4,95 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 6,85 - 6,91 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,71 (m, 1 H), 7,96 - 8,04 (m, 1 H), 8,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369,0.
Ejemplo 39: (S)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 mg, 4 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,34 - 1,39 (m, 3 H), 2,26 - 2,29 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 4,85 - 4,94 (m, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 2 H), 7,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 359,0.
Ejemplo 40: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000024_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 mg, 2 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 3,72 - 3,75 (m, 3 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 6,85 - 6,93 (m, 2 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 375,0.
Ejemplo 41: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000024_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10,7 mg, 36 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351,1.
Ejemplo 42: (S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,0 mg, 29 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,02 (d, J=2,9 Hz, 2 H), 6,86 - 6,91 (m, 2 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 7,88 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 367,0.
Ejemplo 43: (S)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida
Figure imgf000025_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,8 mg, 59%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,26 -2,28 (m, 3 H), 4,91 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 8,41 -8,53 (m, 3 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391,0.
Ejemplo 44: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000025_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,3 mg, 68 %). 1H Rm N (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 4,86 -4,95 (m, 1 H), 5,10 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 6,84 -6,93 (m, 2 H), 7,23 -7,27 (m, 2 H), 8,41 -8,54 (m, 3 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 429,0.
Ejemplo 45: (S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (25,5 mg, 57 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,90 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,83 - 7,90 (m, 2 H), 8,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 355,4.
Ejemplo 46: (S)-N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000026_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (38,8 mg, 75 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 5,03 - 5,08 (m, 2 H), 5,16 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 8,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,2.
Ejemplo 47: (S)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000026_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30,1 mg, 57 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,19 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (td, J=8,5, 2,9 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,8, 6,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 -8,27 (m, 2 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+360,1, 362,1.
Ejemplo 48: (S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000026_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-bromo-4-fluorofenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (37,4 mg, 63 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,35 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,11 -5,19 (m, 1 H), 7,32 (td, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,49 -7,56 (m, 2 H), 7,92 -7,98 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 - 8,28 (m, 2 H), 9,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 405,1,407,1.
Ejemplo 49: (S)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000026_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (27,9 mg, 59 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,36 -1,41 (m, 3 H), 4,95 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,20 - 8,29 (m, 2 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 327,2.
Ejemplo 50: (S)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida
Figure imgf000027_0001
y
Ejemplo 51: (R)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida
Figure imgf000027_0002
En un vial que contenía ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanoico (50 mg, 0,228 mmol), HOBT (45 mg, 0,297 mmol) y EDC (66 mg, 0,342 mmol) se añadió DMF (760 pl). Después de la agitación a TA durante 5 min, se añadieron (S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etanamina, HCl (55 mg, 0,274 mmol) y DIPEA (240 pl, 1,369 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a TA durante 1 h y a continuación se añadió agua (10 ml). El sólido se eliminó por filtración y se lavó con agua, a continuación se secó para proporcionar un sólido de color castaño. La purificación por SFC dio los compuestos del título en forma de sólidos de color blanco. Tiempo de retención 1,62 min: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,25 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,70 - 1,77 (m, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 3,13 - 3,19 (m, 3 H), 3,75 (s, 4 H), 5,13 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,60 (c, J=7,3 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 7,14 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 2 H), 8,49 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 367,2; Tiempo de retención 2,72 min: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,73 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 5,14 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,53 - 5,60 (m, 1 H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 367,2.
Ejemplo 52: (S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23,6 mg, 74 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 4,99 - 5,08 (m, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,35 (dd, J=8,8, 4,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 355,3.
Ejemplo 53: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23,4 mg, 71 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,16 (m, 3 H), 6,93 -7,03 (m, 2 H), 7,31 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,91 -7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 -8,28 (m, 2 H), 8,83 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341,2.
Ejemplo 54: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,6 mg, 42 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 5,05 - 5,14 (m, 3 H), 6,91 - 7,04 (m, 2 H), 7,30 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 359,2.
Ejemplo 55: (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000028_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,2 mg, 36 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 4,97 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,85 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411,2.
Ejemplo 56: (S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000028_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21,8 mg, 81 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 4,97 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,44 - 7,52 (m, 3 H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423,4.
Ejemplo 57: (S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,3 mg, 64 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 4,97 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,58 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423,3.
Ejemplo 58: (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,2 mg, 60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,40 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,93 - 5,00 (m, 3 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,48 (m, 3 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 8,00 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423,3.
Ejemplo 59: (S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22,5 mg, 87 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 5,00 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407,4.
Ejemplo 60: (S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000029_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,9 mg, 77 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,97 - 5,03 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,54 - 7,58 (m, 3 H), 7,65 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407,4.
Ejemplo 61: (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,9 mg, 50 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,96 - 5,04 (m, 3 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,66 - 7,73 (m, 3 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407,4.
Ejemplo 62: (S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,8 mg, 18 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,39 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,97 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,49 (m, 2 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 8,82 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423,3.
Ejemplo 63: (S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 4 usando ácido 2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,6 mg, 10 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 5,00 (quint., J=7,3 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,56 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 8,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 407,3.
Ejemplo 64: (S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10,6 mg, 40 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,97 - 5,05 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 7,56 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H), 8,36 (ddc, J=8,2, 4,9, 1,5, 1,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395,3.
Ejemplo 65: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,3 mg, 60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,14 -5,21 (m, 1 H), 7,59 -7,70 (m, 3 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 2 H), 9,02 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395,6.
Ejemplo 66: (S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,2 mg, 53 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,35 - 1,40 (m, 3 H), 4,88 -4,99 (m, 1 H), 5,03 - 5,09 (m, 2 H), 7,03 - 7,36 (m, 3 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,95 - 7,98 (m, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 375,7.
Ejemplo 67: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15,0 mg, 73 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,97 - 5,02 (m, 2 H), 5,16 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,72 (m, 4 H), 7,99 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425,4.
Ejemplo 68: (S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,1 mg, 55 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 4,89 - 4,99 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,03 - 7,41 (m, 5 H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 8,33 - 8,40 (m, 1 H), 8,77 - 8,84 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393,4.
Ejemplo 69: (S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,5 mg, 78 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,89 - 5,00 (m, 3 H), 7,01 - 7,41 (m, 2 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 7,42 - 7,47 (m, 1 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 7,99 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 405,4.
Ejemplo 70: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,0 mg, 27 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,13 (quint., J=7,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=10,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,11 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 -8,28 (m, 2 H), 8,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+411,3.
Ejemplo 71: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000032_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,8 mg, 33 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-ak) 5 ppm 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 5,09 (s, 2 H), 5,10 -5,17 (m, 1 H), 7,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,95 - 8,04 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=8,5, 5,1 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 429,2.
Ejemplo 72: (S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,8 mg, 49 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 - 1,42 (m, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 5,13 (quint., J=7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,90 (d, J=7,3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 441,2.
Ejemplo 73: 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamida
Figure imgf000033_0002
A una solución de ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (25 mg, 0,122 mmol) en DCM (406 pl) se le añadió 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (21 pl, 0,244 mmol). La mezcla se dejó en agitación a TA durante 45 min y a continuación se añadió a una solución de 2-feniletanamina (15 pl, 0,122 mmol) y trietilamina (19 pl, 0,134 mmol) en 400 pl de DCM. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La purificación por el Método A de HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,1 mg, 30 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,29 - 3,34 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 7,20 - 7,33 (m, 5 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309,9.
Ejemplo 74: N-(4-clorofenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000033_0003
A una solución de ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (25 mg, 0,122 mmol) en DCM (406 pl) se le añadió 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (21 pl, 0,244 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 45 min, a continuación se añadió a una solución de 2-(4-clorofenil)etanamina (17 pl, 0,122 mmol) y trietilamina (19 pl, 0,134 mmol) en 400 pl de DCM. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-70 % en heptanos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,2 mg, 13 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,73 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,33 - 7,37 (m, 2 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,39 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9.
Ejemplo 75: N-(3-clorofenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000033_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 74 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y 2-(3-clorofenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,4 mg, 20 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,75 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 3,32 - 3,36 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,18 -7,35 (m, 4 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,41 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 342,9, 344,9.
Ejemplo 76: N-(4-metilfenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 73 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y 2-(p-tolil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,5 mg, 14 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,26 (s, 3 H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,25 - 3,31 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,10 (s, 4 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,37 - 8,42 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 77: N-(4-hidroxifenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 1 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y 4-(2-aminoetil)fenol para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26,7 mg, 68 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,59 - 2,64 (m, 2 H), 3,22 - 3,25 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 6,65 - 6,71 (m, 2 H), 7,00 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,93 -7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 -8,29 (m, 2 H), 8,37 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 9,15 - 9,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 325,0.
Ejemplo 78: N-(4-metoxifenetil)-N-metil-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 4 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y 2-(4-metoxifenil)-N-metiletanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15,2 mg, 59 %). Mezcla de rotámeros: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,66 - 2,73 (m, 1 H), 2,83 - 3,10 (m, 4 H), 2,90 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,63 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 3,70 - 3,76 (m, 3 H), 5,11 - 5,34 (m, 2 H), 6,82 - 6,88 (m, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 1 H), 8,21 - 8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,9.
Ejemplo 79: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamida
Figure imgf000034_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-2-fenilpropan-1-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,5 mg, 53 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,89 (sext., J=7,1 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J=7,1, 6,1 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 -8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 80: (R)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamida
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (R)-2-fenilpropan-1-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,1 mg, 56 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,86 - 2,93 (m, 1 H), 3,22 - 3,26 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 7,17 - 7,34 (m, 5 H), 7,96 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 2 H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 323,0.
Ejemplo 81: N-(2-cloro-4-metoxifenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y 2-(2-cloro-4-metoxifenil)etanamina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,6 mg, 61 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,78 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,25 - 3,30 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,99 (s, 2 H), 6,87 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 2 H), 8,42 (t, J=5,6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 373,0, 374,9.
Ejemplo 82: (R)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000035_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (R)-1-(4-metoxifenil)propan-2-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,9 mg, 70 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 -2,72 (m, 2 H), 3,70 -3,74 (m, 3 H), 3,91 (sept., J=6,8 Hz, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 4,97 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 6,79 - 6,88 (m, 2 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354,0.
Ejemplo 83: (S)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000035_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-metoxifenil)propan-2-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14,1 mg, 55 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,53 -2,74 (m, 2 H), 3,70 -3,74 (m, 3 H), 3,88 - 3,96 (m, 1 H), 4,92 - 5,02 (m, 2 H), 6,81 - 6,88 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,96 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,9.
Ejemplo 84: (S)-N-(1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-2-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,7 mg, 70 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,67 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,78 - 3,82 (m, 3 H), 3,97 - 4,07 (m, 1 H), 4,89 - 4,99 (m, 2 H), 6,92 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,93 -7,99 (m, 1 H), 8,12 (td, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,22 -8,28 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,9, 389,0.
Ejemplo 85: (S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 2 usando ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético y (S)-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-amina, HCl para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (32,5 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,07 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,75 -2,78 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,89 - 5,02 (m, 2 H), 6,86 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,96 - 7,99 (m, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,5 Hz, 1 H), 8,21 - 8,31 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M, M+2]+ 386,9, 388,9.
Ejemplo 86: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de ácido 2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acético (23 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina (31,5 mg, 0,12 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,059 ml, 0,336 mmol), clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (26 mg, 0,135 mmol) y 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (18 mg, 0,135 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El residuo se diluyó con MeOH y a continuación se purificó por el Método A de HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (16 mg, 35 %). 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 0,86 -0,97 (m, 3 H) 1,79 -1,91 (m, 2 H) 4,87 -4,96 (m, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,20 -6,28 (m, 1 H) 7,14 -7,20 (m, 2 H) 7,30 -7,34 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 7,96 - 8,02 (m, 1 H) 8,17 - 8,26 (m, 1 H) 8,36 - 8,40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+407.
Ejemplo 87: (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida
Figure imgf000036_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 86 usando clorhidrato de (S)-1-(4-(trifluorometil)fenil)propan-1-amina para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (19 mg, 56 %). 1H RMN (500 MHz, cloroformo-d; 8 ppm 0,92 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 1,86 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 4,95 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 6,31 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 391.
Los compuestos para su uso en la invención se pueden administrar en solitario o en forma de una composición farmacéutica. En la práctica, los compuestos para su uso en la invención se suelen administrar en forma de composiciones farmacéuticas, es decir, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La proporción y la naturaleza de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable se determinan por las propiedades del compuesto seleccionado para su uso en la invención, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento que comprende: un compuesto desvelado en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Al realizar el tratamiento de un paciente que necesita dicho tratamiento, un compuesto para su uso en la invención se puede administrar en cualquier forma y vía que haga que el compuesto esté biodisponible. Los compuestos para su uso en la invención se pueden administrar mediante diversas vías, incluyendo por vía oral, en particular mediante comprimidos y cápsulas. Los compuestos para su uso en la invención se pueden administrar por vías parenterales, más particularmente por inhalación, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, transdérmica, intranasal, rectal, vaginal, ocular, tópica, sublingual y bucal, intraperitoneal, intraadiposa, intratecal y mediante administración local, por ejemplo, mediante catéter o endoprótesis.
Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente la forma y vía de administración apropiadas dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o la afección a tratar, la etapa del trastorno o afección, y otras circunstancias relevantes. Las composiciones farmacéuticas para su uso en la invención pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, sellos, papeles, pastillas para chupar, obleas, elixires, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones y suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica e incluyen al menos uno de los compuestos desvelados en el presente documento como principio activo. La cantidad de un compuesto desvelado en el presente documento puede variarse dependiendo de su forma particular y puede estar convenientemente entre el 1 % y aproximadamente el 50 % del peso de la forma de dosis unitaria. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a los usados normalmente en la preparación de composiciones farmacéuticas y deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Generalmente, son un material sólido, semisólido o líquido que en el agregado pueden servir como vehículo o medio para el principio activo. Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences y en el Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluyen diluyentes, vehículos, portadores, bases de ungüentos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, bases de gel, matrices de liberación sostenida, agentes estabilizantes, conservantes, disolventes, agentes de suspensión, tampones, emulsionantes, tintes, propulsores, agentes de recubrimiento y otros.
Las presentes composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis normalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto desvelado en el presente documento. La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de principio activo, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado, mediante la cual se usa una o más a lo largo de la posología para producir el efecto terapéutico deseado. Se puede tomar una o más "formas de dosis unitarias" para afectar a la dosis de tratamiento, normalmente en una planificación diaria.
En una variación en particular, la composición es una composición farmacéutica adaptada para administración oral, tal como un comprimido o una cápsula o una formulación líquida, por ejemplo, una solución o suspensión, adaptada para administración oral. En aún otra variación particular, la composición farmacéutica es una formulación líquida adaptada para administración parenteral.
En otra realización, se proporciona un compuesto desvelado en el presente documento para su uso como un medicamento como se describe en el presente documento. Los compuestos desvelados en el presente documento son agonistas de GPR139 para su uso en el tratamiento de diversos sujetos (por ejemplo, seres humanos, mamíferos no humanos y animales no mamíferos).
Como se usa en el presente documento, los términos "afección", "trastorno", y "enfermedad" se refieren a cualquier estado insalubre o anormal. Los compuestos para su uso en la invención son agonistas de GPR139 y pueden ser útiles para tratar diversas afecciones. La expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye afecciones, trastornos y enfermedades en los que un agonista de GPR139 puede proporcionar un beneficio terapéutico, tales como trastornos del SNC, trastornos del páncreas, tales como pancreatitis, fenilcetonuria y trastornos pituitarios.
La expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye específicamente, pero sin limitación, trastornos del SNC tales como esquizofrenia, trastorno del espectro autista, trastornos del sueño, depresión, trastorno bipolar, deterioro cognitivo, incluyendo deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, trastornos que afectan a la memoria a corto plazo, trastornos que afectan a la memoria a largo plazo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de estrés postraumático, abuso de sustancias, drogadicción, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social, dolor, fibromialgia y otros trastornos mencionados en el presente documento, entre otros.
La esquizofrenia es un trastorno crónico, grave e incapacitante caracterizado, en parte, por síntomas negativos, tales como afecto embotado, deficiencias en el funcionamiento social, anhedonia, abulia y pobreza del habla, y por deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS, por sus siglas en inglés), tal como deterioro de la atención, la memoria de trabajo, la función ejecutiva y la cognición social. El trastorno del espectro autista es un grupo de discapacidades del desarrollo que pueden causar importantes retos sociales, de comunicación y de conducta (conducta repetitiva y estereotipada). Debido a los efectos prosociales esperados de los agonistas de GPR139, los presentes compuestos pueden usarse para tratar la esquizofrenia como el trastorno del espectro autista.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye esquizofrenia.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye el trastorno del espectro autista.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye la adicción. Los ejemplos incluyen la adicción a la nicotina, el alcohol y/o la cocaína.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye trastorno bipolar.
En particular, la expresión "enfermedad, trastorno o afección asociados con GPR139" incluye depresión, tal como trastorno depresivo mayor.
Los términos "tratar", "tratamiento", y "que trata" incluyen la mejora de las afecciones descritas en el presente documento. Los términos "tratar", "tratamiento", y "que trata" incluyen todos los procesos que ralentizan, interrumpen, obstaculizan, controlan o detienen el estado o la progresión de las afecciones descritas en el presente documento, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas o una cura de la afección. Los términos "tratar", "tratamiento", y "que trata" pretenden incluir el tratamiento terapéutico de dichos trastornos. Los términos "tratar", "tratamiento", y "que trata" pretenden incluir el tratamiento profiláctico de dichos trastornos.
Como se usa en el presente documento, los términos "paciente" y "sujeto" incluyen seres humanos y animales no humanos, por ejemplo, mamíferos, tales como ratones, ratas, cobayas, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos. El término también incluye aves, peces, reptiles y anfibios. Se entiende que un paciente más particular es un ser humano. Además, pacientes y sujetos más particulares son mamíferos no humanos, tales como ratones, ratas y perros.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto para su uso en la invención que trata, tras la administración de dosis única o múltiple, a un paciente que padece la afección mencionada. Se puede determinar fácilmente una cantidad eficaz por el médico tratante, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, la dosis, varios factores son considerados por el médico tratante, incluyendo, pero sin limitación: el tipo de paciente; su tamaño, edad y salud general; la afección específica, trastorno o enfermedad involucrada; del grado de implicación o de la gravedad de la afección, trastorno o enfermedad, la respuesta del paciente individual; el compuesto administrado particular; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; la posología seleccionada; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad eficaz del compuesto desvelado en el presente documento, la dosificación de tratamiento, se espera que varíe de 1 mg a 100 mg. Las cantidades específicas pueden determinarse por el experto. Aunque estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene una masa de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, el facultativo podrá determinar la dosis apropiada para un paciente con una masa que no se encuentre en este intervalo de peso.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden combinarse con uno o más compuestos o terapias farmacológicamente activas diferentes para su uso en el tratamiento de uno o más trastornos, enfermedades o afecciones para los que está indicado GPR139, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más compuestos o terapias para tratar una enfermedad, trastorno o afección particulares asociados con GPR139.
Por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, los compuestos desvelados en el presente documento se pueden administrar en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes leves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, agonistas de mGlu2/3, antagonistas de 5HT-2, antagonistas de PDE10 e inhibidores de GlyT1, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tanilcipromina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam o zolpidem.
Además, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la depresión, los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse junto con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluyendo los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (que incluyen los tricíclicos de amina terciaria y los tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI, por sus siglas en inglés), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés), antagonistas de adrenorreceptores, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazopinas, agonistas 0 antagonistas de 5-HTA, especialmente agonistas parciales de 5-HTA y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida, venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona.
En otro ejemplo más, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognitivo leve, los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse junto con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, AINE, incluyendo ibuprofeno, vitamina E, anticuerpos antiamiloides, también sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos y tranquilizantes, y otros medicamentos de este tipo que se usen en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognitivo leve.
La actividad de los compuestos como agonistas de GPR139 puede determinarse mediante diversos métodos, incluyendo métodos in vitro e in vivo.
Ejemplo A: Unión de competición a GPR139
Este ensayo basado en membranas mide la capacidad de los compuestos para unirse competitivamente a GPR139 en membranas CHO-TRex transfectadas de forma estable. Las células CHO-TRex (Life Technologies) se expresaron de forma estable con el receptor GPR139 humano, cuya expresión está controlada por un elemento inducible por tetraciclina. Las células se cultivaron en medio que contenía F12K, FBS libre de tetraciclina al 10 %, Penn/Strep al 1 %, 200 |jg/ml de higromicina. La expresión del receptor GPR139 se indujo durante 18 h con 1 jg/m l de doxiciclina (Sigma D9891) en medio de crecimiento. Después de la adición de doxiciclina, las células se recogieron en PBS y se sedimentaron mediante centrifugación durante 5 minutos a 200xG. Se eliminó por aspiración el líquido y las células se resuspendieron en tampón de lisis enfriado con hielo (HEPES 20 mM/EDTA 5 mM a pH 7,4/inhibidor de proteasa Roche 1X). Las muestras se agitaron vorticialmente hasta que se volvieron homogéneas y a continuación se colocaron en hielo y se homogeneizaron usando un homogeneizador Dounce al 50 % de potencia 3 veces por separado durante 10 carreras cada vez. El lisado se centrifugó a 4 °C durante 10 minutos en un dispositivo de sobremesa Sorvall a 2000xG y el sobrenadante se recuperó y se centrifugó en una ultracentrífuga Sorvall a 35.000 rpm durante 30 minutos a 4 °C. El sobrenadante se descartó y el sedimento restante se resuspendió en tampón de lisis (HEPES 20 mM/EGTA 0,1 mM/inhibidor de proteasa Roche). La concentración de proteína de membrana se determinó usando el kit de cuantificación ThermoFisher BCA y se dividió en alícuotas en microtubos. Los tubos se congelaron instantáneamente en LN2 y se almacenaron a -80 °C.
Se retiraron las membranas de -80 °C, se descongelaron y se diluyeron en tampón de ensayo de radioligando frío (HEPES 20 mM a pH 7,4/MgCh 5 mM/CaCh 1 mM/inhibidor de proteasa Roche). Los compuestos suspendidos en DMSO se diluyeron en (S)-N-(1-(2-[3H]-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida 1 nM, preparada fácilmente a partir de (S)-N-(1-(2-cloro-4-hidroxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida (HEPES 20 mM a pH 7,4/MgCh 5 mM/CaCh 1 mM/inhibidor de proteasa Roche fresco recién preparado/(S)-N-(1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(2,3-dimetil-7-oxotieno[2,3-d]piridazin-6(7H)-il)acetamida) en una placa de ensayo de polipropileno de 96 pocilios de 0,3 ml (Fisher Scientific). Se añadieron membranas (10 pg) a la placa de ensayo, se centrifugaron durante 30 segundos a 300 rpm en una centrífuga Eppendorf de sobremesa y a continuación se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. La esterilla filtrante Filtermat A (Perkin Elmer N.° 1450-421) se empapó previamente en PEI al 0,5 % (Sigma P3143) durante 3 horas y se secó a temperatura ambiente durante una noche. El contenido de la placa de ensayo se transfirió a una esterilla filtrante Filtermat A (Perkin Elmer N.° 1450-421) usando un recolector Tomtec y se lavó 5 veces con tampón de lavado frío (Tris-HCl a pH 7,5). Las esterillas filtrantes Filtermat se secaron usando un horno microondas y se colocaron en bolsas de muestra (Perkin Elmer N.° 1450-432) con láminas de centelleo (Perkin Elmer N.° 1450-411). Las láminas de centelleo se fundieron en esterillas filtrantes usando un bloque de calor ajustado a 65 °C, se colocaron en cartuchos MicroBeta y se leyeron usando el contador de centelleo MicroBeta. Se generaron curvas de Ki de unión con una ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism 6. La Tabla A proporciona los resultados para los compuestos ilustrados en el Ejemplo A.
TABLA A Inhi i i n PR1 Ki nM r l m l E m l (Ej
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Ejemplo B: Activación de la señalización de calcio del ensayo de GPR139 in vitro
Este ensayo basado en células mide la capacidad de los compuestos para activar GPR139 en células CHO-TRex transfectadas de forma estable. Las células CHO-TRex (Life Technologies) se expresaron de forma estable con el receptor GPR139 humano, cuya expresión está controlada por un elemento inducible por tetraciclina. Las células se cultivaron en medio que contenía F12K, FBS libre de tetraciclina al 10 %, Penn/Strep al 1 %, 200 pg/ml de higromicina. La expresión del receptor GPR139 se indujo durante 18 horas con 1 pg/ml de doxiciclina (Sigma D9891) en medio de crecimiento. Después de la adición de doxiciclina, las células se colocaron en placas a una densidad de 30.000 células por pocillo en placas de color negro de fondo transparente de 96 pocillos (Costar) y se colocaron en una incubadora (37°, CO2 al 5 %) durante 18 horas antes de los ensayos de calcio.
Se eliminó el medio de cultivo de las células y se añadieron a las células 200 pl de tinte de calcio 5 (30 ml de 1X HBSS/Hepes 20 mM a pH 7,4, probenecid 1 mM/vial de calcio 5 de Molecular Devices) y se incubaron durante 40 min a 37 °C y con CO2 al 5 %. Los compuestos suspendidos en DMSO se diluyeron en tampón 1X HBSS Hepes 20 mM a pH 7,4. Después de la incubación, las células se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente. Los compuestos se añadieron a las células usando FLIPR Tetra (Molecular Devices) y se midió la fluorescencia de forma continua durante 1 minuto. Las curvas de CE50 se generaron con una ecuación logística de cuatro parámetros usando GraphPad Prism 6. Los compuestos específicos tenían un valor de CE50 de menos de aproximadamente 100 micromolar. La Tabla B proporciona los resultados para los compuestos ilustrados en el Ejemplo B.
Ejemplo C: Prueba de interacción social de ratones Balb/c
Los ratones Balb/c jóvenes muestran un déficit natural en los comportamientos sociables cuando se ponen en una situación de laboratorio exponiéndolos a un ratón desconocido o de "estímulo" de una cepa diferente. El aislamiento social o el aplanamiento de los comportamientos sociales es una característica de varios trastornos, incluidos la esquizofrenia y el autismo. Por lo tanto, este déficit natural observado en ratones BalbC puede usarse (como un modelo preclínico, no inducido farmacológicamente) para probar los posibles efectos prosociales de compuestos destinados a usarse para tratar los aspectos sociales de los trastornos.
Métodos: Se aclimatan ratones Balb/c macho (4-5 semanas de edad) a la sala de estudio antes del inicio de la sesión (1 hora). A continuación, a los animales (n = 15/grupo) se les administra una dosis de vehículo (10 ml/mg) o compuesto de prueba. Después de la dosificación, los ratones se devuelven a su jaula de origen durante el tiempo de pretratamiento apropiado. Después de esto, los ratones se colocan individualmente en el área central de la caja de interacción social (Si, por sus siglas en inglés) y se les permite explorar libremente durante 5 minutos para que se habitúen. A continuación se retiran y el ratón C57BL/6 de estímulo de la misma edad se coloca en un cilindro de plexiglás de estímulo cerrado en el área del extremo izquierdo o en el área del extremo derecho de la caja SI. Tan pronto como el ratón C57BL/6 de estímulo se coloque en la caja SI, el ratón de prueba se volverá a colocar en la cámara central y se permitirá que corra libremente durante 5 minutos más. La actividad del ratón de prueba se monitoriza automáticamente a través del software de seguimiento SMART de Panlab en todo momento. La puntuación (oculta al tratamiento) de las interacciones de olfateo con el cilindro de estímulo o el cilindro vacío se registra manualmente. El índice de olfateo (tiempo de olfateo del cilindro de estímulo-cilindro vacío/tiempo dedicado a olfatear el cilindro de estímulo cilindro vacío) se usa como la medida clave del comportamiento sociable. La Tabla C proporciona los resultados para los compuestos ilustrados en el Ejemplo C.
TABLA B: Activación de GPR139 de la señalización de calcio (CE50 (nM)) para los compuestos de los Ejemplos (Ej.)
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Tabla Balb/c
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Ejemplo D Prueba de interacción social de poli(I:C)
Los ratones son animales sociales. La alteración de la aproximación y la evitación social son síntomas incapacitantes de fobia social, ansiedad social, autismo, esquizofrenia y depresión que pueden modelarse en los ratones. La prueba de interacción social de poli(I:C) se basa en la libre elección de un ratón en cuestión de pasar tiempo interactuando con un ratón desconocido o un cilindro vacío. La descendencia de madres tratadas con GD17 poli(I:C) muestra un déficit en la interacción social en esta prueba en comparación con la descendencia de madres inyectadas con vehículo. La reversión de este déficit puede usarse para probar los posibles efectos prosociales de compuestos destinados a usarse para tratar los aspectos sociales de los trastornos.
Métodos: Se aclimatan ratones C57BL/6 (~14-16 semanas de edad) de madres tratadas con poli(I:C) o vehículo a la sala de estudio antes del inicio de la sesión (1 hora). A continuación, a los animales se les administró una dosis de vehículo (10 ml/kg) o compuesto de prueba (n = 12/grupo). Después de la dosificación, los ratones se devuelven a su jaula de origen durante el tiempo de pretratamiento con el compuesto apropiado (agudo o pretratado durante 13 días antes de que se realizara la prueba aguda estándar). Después de esto, los ratones se colocan individualmente en el área central de la caja SI y se les permite explorar libremente durante 2 minutos para que se habitúen. A continuación, el ratón C57BL/6 de estímulo de la misma edad se coloca en un cilindro de plexiglás de estímulo cerrado en el área del extremo izquierdo o en el área del extremo derecho de la caja SI. A continuación, el ratón de prueba puede explorar libremente durante 5 minutos más. La actividad del ratón de prueba se monitoriza automáticamente a través del software de seguimiento SMART de Panlab en todo momento. La puntuación (oculta al tratamiento) de las interacciones de olfateo con el cilindro de estímulo o el cilindro vacío se registra manualmente. El índice de olfateo (tiempo de olfateo del cilindro de estímulo-cilindro vacío/tiempo dedicado a olfatear el cilindro de estímulo cilindro vacío) se usa como la medida clave del comportamiento sociable.
T l D Ín i lf r l r in r i n i l li I
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Ejemplo E: Tinción de cFos
Para demostrar el compromiso de la diana in vivo se midió la inmunorreactividad de c-Fos en la habénula medial dorsal después de la dosificación oral. Dado que GPR139 está acoplado a Gq, la dosificación con los presentes compuestos indujo la expresión de c-Fos, un mecanismo de señalización común en neuronas activadas (Cohen & Greenberg, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. (2008)).
Métodos: Después de la dosificación de ratones C57/Bl6 durante varios ciclos temporales, se prepararon sus cerebros para la inmunohistoquímica. Una hora después de la administración de la dosis oral final, los ratones C57/Bl6 se perfunden con 100 ml de paraformaldehído al 4 % en PBS. Los cerebros se extraen y se colocan en paraformaldehído al 4 % durante 3 horas, se cambian a una solución de sacarosa/PBS al 20 % para evitar artefactos de congelación y se congelan con hielo seco. Se obtienen secciones de cerebro congeladas con micrótomo deslizante a 20 um y se lavan en PBS (2 veces durante 10 minutos cada vez). La enzima peroxidasa endógena se bloquea con una solución al 0,3 % de H2O2 en agua durante 10 minutos. Las secciones se aclaran en PBS (3 veces durante 10 minutos cada vez) y se incuban en anticuerpo primario contra cFos (Santa Cruz SC-42) a una dilución de 1:10.000 a 4 °C durante una noche en PBS+Triton al 0,3 % y albúmina sérica bovina al 1 %. Posteriormente las secciones se aclaran en PBS (3 veces durante 10 minutos cada vez) y se incuban en anticuerpo secundario: anticuerpo biotinilado de cabra contra conejo, a una dilución de 1:200 durante 1 hora a temperatura ambiente en PBS+Triton al 0,3 % y albúmina sérica bovina al 1 %. Las secciones se aclaran en PBS (3 veces durante 10 minutos cada vez) y se incuban en una mezcla ABC en un kit de PBS: ABC Elite de Vector (PK-1000) durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, las secciones se aclaran en PBS (3 veces durante 10 minutos cada vez) y a continuación en acetato sódico 0,1 M (3 veces durante 10 minutos cada vez). La reacción se visualiza con procedimientos estándar de diaminobencidina: 50 ml de acetato de sodio 0,1 M que contiene 20 mg de cloruro de amonio, 20 mg de diaminobencidina, 80 mg de glucosa y 10 ml de glucosa oxidasa. Se hacen reaccionar durante 10 minutos y a continuación se detiene la reacción con enjuagues con PBS (3 veces durante 10 minutos cada vez). A continuación, se cuentan las células cFos. El recuento de células cFos se proporciona en las Tablas E.1, E.2, E.2 y E.4.
T l E1 R n l l F n l x rim n n i iliz i n n l E m l 2
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Tabl plo 2
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T l E R n l l F n l x rim n l i n m r l n l E m l 2
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Tabla E.4: Recuento de células cFos en el experimento de respuesta a la dosis y evolución temporal con el Ejemplo
3
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Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula 1,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno del espectro autista, trastornos del sueño, depresión, trastorno bipolar, deterioro cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de estrés postraumático, abuso de sustancias, drogadicción, trastornos de la alimentación, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, dolor y fibromialgia, en donde:
m se selecciona de 0, 1 y 2;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi;
G se selecciona del grupo que consiste en -CHR5-, -CHR5-CH2- y -CH2-CHR5-; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo y alquilo C1-4.
2. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo.
3. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 es metilo.
4. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es hidrógeno.
5. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es hidrógeno.
6. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 0.
7. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 1.
8. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo y trifluorometoxi.
9. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R1 es alcoxi C1-4.
10. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 2.
11. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
12. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que n es 1 y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y trifluorometoxi.
13. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en:
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]tnazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]tnazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida;
N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)propanamida;
N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]tnazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; y sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
14. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en:
(S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(R) -2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S) -N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida;
(S)-N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida;
(R) -N-((S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida;
(S) -N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(l-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(l-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; y
sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
15. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en:
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)propil)acetamida;
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)acetamida; y sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
16. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
17. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en (S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
18. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en (S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
19. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en (S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
20. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en:
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(6,8-dicloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][l,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(l-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida;
N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3 (4H)-il)propanamida;
N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; y
sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
21. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se seleccionan del grupo que consiste en:
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-feniletil)acetamida;
(S)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-bromofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(R) -2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S) -N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(4-clorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-o-toliletil)acetamida;
(S)-N-(1-(4-etoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-N-(1-(2,4-dimetoxifenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(6-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(7-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-cloro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(S)-2-(8-doro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(8-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(6,8-didoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-2-(6,8-didoro-4-oxobenzo[d][l,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(l-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][l,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(l-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(S)-2-(5-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(7-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][l,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(l-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(5-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(6,8-dimetil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)acetamida;
(s)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-p-toliletil)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-2-(4-oxo-6-(trifluorometil)benzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(8-fluoro-6-metil-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(p-tolil)etil)acetamida;
(s)-N-(1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-doro-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-bromo-4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida;
(R) -N-((s)-1-(2-metoxi-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)propanamida;
(s)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(S) -N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-metilfenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(7-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(6-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(s)-2-(8-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(S)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(6-fluoro-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(5-metoxi-4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamida;
(R)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-(2-fenilpropil)acetamida;
(R)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(4-doro-2-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
(s)-N-(1-(2-doro-4-metoxifenil)propan-2-il)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)-N-fenetilacetamida;
N-(4-dorofenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(3-dorofenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(4-metilfenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(4-hidroxifenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(4-metoxifenetil)-N-metil-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida;
N-(2-doro-4-metoxifenetil)-2-(4-oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)acetamida; y
sales farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente.
22. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que la enfermedad, el trastorno o la afección se seleccionan del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno del espectro autista, depresión, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y drogadicción.
23. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, para su uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 junto con al menos un agente farmacológicamente activo adicional.
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