CN106029075A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的化合物、包含所述的化合物的组合物和用于抑制CK1的方法和治疗CK1相关障碍例如阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。

Description

有机化合物
本发明涉及2014年1月9日提交的美国临时申请号61/925,608的优先权，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用作CK1抑制剂的新化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制CK1的方法以及治疗CK1相关障碍的方法，所述治疗CK1相关障碍的方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的CK1抑制剂。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的进行性脑病，其特征在于认知功能缺失，例如记忆和推理和行为能力缺失。据估计AD在全世界影响超过2500万人，且据2010 WorldAlzheimer Report中报告每年的社会成本为6040亿美元或占全世界国内生产总值(GDP)的1％。现存的AD药物的目的仅在于治疗AD症状，但效果相当差。现存的AD药物无法解决该病的进展。缓解(或逆转)该病并且目标在于该病的多个方面的新的治疗剂是迫切需要的。
研究证实AD的病因包括一定范围的显著的遗传倾向，其包括淀粉样前蛋白(APP)、Tau磷酸化、γ-分泌酶(GS)、载脂蛋白E(ApoE)和牵涉生物周期节律的基因。存在强烈证据指示阿尔茨海默病中Tau超磷酸化、过度淀粉样蛋白β(Aβ)形成和昼夜节律非同步性的重要性。还存在上交叉核中细胞缺失的明确的证据，所述上交叉核即牵涉调节昼夜节律的脑区域，其与发生AD痴呆阶段同时出现。AD患者患有多种症状，包括严重的和进行性的认知减退、睡眠障碍和激动。
酪蛋白激酶1是独特的一类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，其仅与其它激酶家族不同。比较CK1序列同一性与其它激酶家族，糖原合成酶激酶3(GSK3)是CK1家族以外最相关的激酶，并且在催化结构域中仅20％相同。CK1家族具有7种具有不同剪接变体的同种型。CK1在AD中的作用基本上记录在近来的综述中。参见Buee等人，Brain Res.Rev.(2000)33(1)：95-130；另外参见Perez等人，Med.Res.Rev.(2010)31(6)：924-54。已经观察到，CK1δmRNA在AD患者脑的海马中被升高了30倍。Yasojima等人，Brain Res.(2000)865(1)：116-20。CK1抑制剂逆转Aβ形成的有益作用也得以证实。Flajolet等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2007)104(10)：4159-64。在不同Tau形式的磷酸化方面，存在Tau磷酸化的多个位点，并且牵涉众多推定的Tau激酶。尽管在该过程中不同激酶的作用是复杂的，但是关键的触发激酶的重要性一般被视为驱动超磷酸化与为涉及AD的一般病理学的双股螺旋形细丝(PHF)形成同时发生。得到充分记录的是，CK1是“主要的Tau激酶”，且具有触发功能不全与双股螺旋形细丝(PHF)结合。Hanger等人，J.Biol.Chem.(2007)282(32)：23645-54。最重要地，存在大量CK1通过磷酸化和调节一系列转录因子包括CLOCK、BMAL-1和Per1-3控制昼夜节律和代谢状态的基本作用的证据；其中CK1和CK2共同被视为“时钟基因”。Ebisawa T.，J.Pharmacol.Sci.(2007)103(2)：150-4。CK1δ和ε基因变更也与昼夜节律改变相关。
已经研发了高度特异性的CK1抑制剂且用于进一步验证CK1在AD相关病理学中的作用。已知几个强效和选择性抑制剂的实例。在啮齿动物和猴子动物模型中使用强效和选择性的CK1抑制剂，发现对昼夜节律相移的显著影响，其基本上验证了CK1在牵涉生物钟方面的推定。Sprouse等人，Psychopharmacology(Berl)(2010)210(4)：569-76；Sprouse等人，Psychopharmacology(Berl)(2009)204(4)：735-42。因此，所有这些研究均支持CK1作为AD中的治疗靶标的关键作用。
鉴于CK1的重要作用，需要抵抗AD和其它CK1相关疾病的另外强效的和选择性的CK1抑制剂。
发明概述
本发明提供用作CK1抑制剂的新化合物。因此，在第一个方面，本发明提供式I的化合物：
其中：
(i)R3是卤素(例如氟)；且
(ii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；
其为游离或盐的形式。
在第一个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式I的化合物：
1.1.式I的化合物，其中所述哌嗪环被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基哌嗪-1-基；
1.2.式I或式1.1的化合物，其中R3是氟；
1.3.式I的化合物，其为：
其为游离或盐的形式。
在第二个方面，本发明提供式II的化合物：
其中：
(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；
(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
(iii)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
其为游离或盐的形式。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式II的化合物：
2.1.式II的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；
2.2.式II或式2.1的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是H；
2.3.式II或式2.1或2.2的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是C1-6烷基(例如甲基)；
2.4.式II或式2.1-2.3的任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地是卤素(例如氯)；
2.5.式II或式2.1-2.4的任一项的化合物，其中R3和R4独立地是H或甲基；
2.6.式II或式2.1-2.5的任一项的化合物，其中R3是卤素(例如氯)或C1-6烷基(例如甲基)；
2.7.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
2.8.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚甲基；
2.9.式II或式2.1-2.6的任一项的化合物，其中A是亚乙基；
2.10.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
2.11.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环杂芳基(例如吡啶基)；
2.12.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是吡啶基(例如吡啶-3-基)；
2.13.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
2.14.式II或式2.1-2.9的任一项的化合物，其中B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)，其被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
2.15.式II或上述式的任一项的化合物，其中：
(i)R1、R2、R3和R4是H；
(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基)；
(iii)B是单环或双环杂芳基(例如吡啶基例如吡啶-3-基)；
2.16.式II的化合物，选自：
其为游离或盐的形式。
在第三个方面，本发明提供式III的化合物：
其中：
(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；
(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；
(iii)R3选自H、羟基和-NH2；
(iv)R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
(v)条件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H或不饱和C2-4烷基(例如炔基)；
其为游离或盐的形式。
在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供如下的式III的化合物：
3.1.式III的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；
3.2.式III或式3.1的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是H；
3.3.式III或式3.1的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e均为H，或R1a、R1b、R1d和R1e均为H，且R1c选自卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；
3.4.式III或式3.1、3.2或3.3的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是卤素(例如溴或氟)；
3.5.式III或式3.1-3.4的任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是羟基；
3.6.式III或式3.1-3.5的任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是-N(R4)(R5)；
3.7.式III的化合物，其中R1a、R1b、R1d和R1e是H且R1c选自卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)，例如R1c是溴、氟、羟基、二甲基氨基或-NHC(O)CH3；
3.8.式III或式3.6或3.7的任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
3.9.式III或式3.6、3.7或3.8的化合物，其中R4或R5是H；
3.10.式III或式3.6-3.9的任一项的化合物，其中R4或R5是C1-4烷基(例如甲基)；
3.11.式III或式3.6-3.10的任一项的化合物，其中R4或R5是C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
3.12.式III或式3.6-3.10的任一项的化合物，其中R4是H且R5是C1-4烷基(例如甲基)；
3.13.式III或式3.6、3.7或3.8的化合物，其中R4和R5均为C1-4烷基(例如甲基)；
3.14.式III或式3.1-3.13的任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；
3.15.式III或式3.1-3.14的任一项的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基或炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；
3.16.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H；
3.17.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H或C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基或炔基，即-CCH)，条件是R2a不是甲基；
3.18.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H或C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
3.19.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2a是H；
3.20.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2c选自C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基或炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
3.21.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2c是C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基或炔基，即-CCH)；
3.22.式III或上述式的任一项的化合物，其中R2d是C1-4烷基(例如炔基，即-CCH)；
3.23.式III或上述式的任一项的化合物，其中R3选自H、羟基和-NH2；
3.24.式III或上述式的任一项的化合物，其中R3是H；
3.25.式III或上述式的任一项的化合物，其中R3是-OH；
3.26.式III或上述式的任一项的化合物，其中R3是-NH2；
3.27.式III的化合物，其中：
(i)R1a、R1b、R1d和R1e是H，且R1c是-N(R4)(R5)；
(ii)R2a、R2b和R2d是H，且R2c是C1-4烷基(例如乙基)；
(iii)R3是H；
(iv)R4是H，且R5是C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
3.28.式III的化合物，选自如下的任一种：
其为游离或盐的形式。
本发明的化合物用作酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂，特别是CK1 delta(CK1δ)和/或CK1 epsilon(CK1ε)抑制剂。已经证实CK1δmRNA在阿尔茨海默病患者脑的海马中被升高30倍。CK1抑制剂逆转Aβ形成的有益作用也被确立。此外，证实CK1是具有触发功能的主要Tau激酶并且与双股螺旋形细丝(PHF)结合，这是与阿尔茨海默病相关的一般病理学。还证实CK1超表达增加淀粉样蛋白β形成，而CK1抑制剂减少淀粉样蛋白β形成。还存在CK1通过磷酸化控制昼夜节律和代谢状态和调节一系列转录因子包括CLOCK、BMAL-1和Per1-3的证据。特别地，CK1δ和CK1ε与昼夜节律改变相关。因此，CK1在阿尔茨海默病中的作用得到充分记录且本发明的CK1抑制剂特别地用作治疗剂。
因此，在第四个方面，本发明提供药物组合物(组合物1)，其包含如上所述的本发明游离形式或药学上可接受的盐形式的CK1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体。
在第五个方面，本发明提供用于抑制CK1活性、例如抑制CK1δ和/或CK1ε活性的方法(方法1)，包含使CK1、特别是CK1δ和/或CK1ε接触如本文所述的本发明化合物的任意一种或本发明的药物组合物。
在第六个方面，本发明提供用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍的方法(方法2)，所述障碍例如是与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆(tangle-only dementia)、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍，该方法包含对有此需要的受试者施用有效量的如上所述的本发明CK1抑制剂，优选CK1δ和/或CK1ε抑制剂，其为游离形式或药学上可接受的盐形式。
在第七个方面，本发明提供药物组合物(组合物1)，其包含本发明游离形式或药学上可接受的盐形式的CK1抑制剂与药学上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物用于(在制备药物中)治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍，所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍。
在第八个方面，本发明提供本发明游离形式或药学上可接受的盐形式的CK1抑制剂(在制备药物中)用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍中的用途，所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍。
在第六个、第七个和第八个方面的一个实施方案中，所述障碍选自阿尔茨海默病、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性。在另一个实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病。
在第九个方面，本发明提供用于基于γ射线的成像的CK1示踪物化合物。两种常用的基于γ射线的成像技术是正电子发射断层摄影术(称作PET)和单光子发射计算体层摄影(称作SPECT)。因此，本发明的CK1示踪物化合物包含：(i)如上所述的本发明CK1抑制剂，其为游离形式或药学上可接受的盐形式；和(ii)化学结合所述CK1抑制剂的放射性核素。用于基于γ射线的成像的同位素实例包括碳-11(称作11C或C11)、氟-18(称作18F或F18)、锝-99m(称作99mTc或Tc99m)、铟-111(称作111In或In111)和碘-123(称作123I或I123)。
因此，在第九个方面的另一个实施方案中，所述放射性核素选自碳-11(称作11C或C11)、氟-18(称作18F或F18)、锝-99m(称作99mTc或Tc99m)、铟-111(称作111In或In111)和碘-123(称作123I或I123)，优选11C或18F。例如，本发明的CK1示踪物化合物是选自如下任一种的式I的化合物：
其为游离或盐的形式。
在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供CK1示踪物化合物，其包含选自如下的化合物的卤鎓(halonium)盐：
a)式I的化合物：
其中：
(i)R3是F18；且
(ii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；
b)式II的化合物：
其中：
(i)R1、R2、R3和R4独立地是F18或I123；
(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
(iii)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；和
c)式III的化合物：
其中：
(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是F18；
(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；
(iii)R3选自H、羟基和-NH2；
(iv)条件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H或不饱和C2-4烷基(例如炔基)；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式。
在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供CK1示踪物化合物，其包含选自如下的化合物：
a)式I的化合物：
其中：
(iii)R3是F18；和
(iv)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；
b)式II的化合物：
其中：
(iv)R1、R2、R3和R4独立地是F18或I123；
(v)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
(vi)B是单环或双环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基或吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式；和
c)式III的化合物：
其中：
(v)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地是F18；
(vi)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；
(vii)R3选自H、羟基和-NH2；
(viii)条件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是H或不饱和C2-4烷基(例如炔基)；
其为游离或盐(例如药学上可接受的盐)形式。
发明详述
应当理解，本文所用的术语的目的仅在于描述具体的实施方案，而不预期以任何方式限定本发明的范围。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的任意方法和材料可以用于实施或测试本发明，但是现在描述优选的方法、装置和材料。将本文举出的所有出版物引入本文作为参考，目的在于描述和公开可以结合本发明使用的出版物中报告的材料和方法。
本文和待批权利要求中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″该(the)″包括复数对应物，另有清楚描述的除外。因此，例如，涉及的″抗体″是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其等效物等。
术语“CK1”是指多肽酪蛋白激酶1。该术语是指这种多肽的任意和所有形式，包括、但不限于来自任意或任意其它种类的同源物、部分形式、前体形式、全长多肽、包含CK1序列的融合蛋白或任意上述片段。已经鉴定了CK1的大量同种型，且包括、但不限于α、γ1、γ2、γ3、δ、ε1、ε2和ε3同种型。CK1及其各种同种型是本领域技术人员所熟知的，因为它们已经在本领域中公开。还关注该术语是指分离自任意种类的天然存在的来源的CK1，所述任意种类例如基因组DNA文库和包含表达系统的遗传改造的宿主细胞，其或通过化学合成、采用例如自动肽合成仪或这类方法的组合产生。用于分离和制备这类多肽的方式是本领域得到充分理解的。
如果从上下文中没有另外指定或明确，则本文所用的如下术语具有下列含义：
a.本文所用的“烷基”是饱和或不饱和烃部分，优选饱和的，优选1-6个碳原子长度，在一些实例中，是1-4个碳原子长度，其可以是直链的或支链的且可以任选地被卤素(例如氯或氟)或羟基取代，例如单、二或三取代。
b.本文所用的“环烷基”是完全或部分饱和的或不饱和的非芳族烃部分，优选包含3-9个碳原子，其中至少一些形成非芳族单环或双环或桥接环结构，且可以任选地例如被卤素(例如氯或氟)或羟基取代。
c.本文所用的“芳基”是单环或双环芳香烃，优选苯基，其任选地被例如烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)或羟基取代。
d.本文所用的“杂芳基”是单环或双环芳族部分，其中构成该芳族环的原子的一个或多个是非碳的硫、氧或氮，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选地被例如烷基、卤素、卤代烷基或羟基取代。
e.“任选取代的”是取代或未取代的。在一个具体的实施方案中，取代基是未取代的。在另一个实施方案中，取代基是被取代的。例如，术语“哌嗪任选地被C1-6烷基取代”预期涵盖未取代的哌嗪或被C1-6烷基取代的哌嗪。
术语“本发明的CK1抑制剂”或“本发明的化合物”是指本文公开的任意化合物，特别是式I、II和III或式1.1-1.3、2.1-2.16和3.1-3.28的任一项的化合物，为游离或盐的形式。这些化合物优选以低于2μM、优选低于500nM、更优选低于100nM的Ki抑制CK1，特别是CK1δ和/或CK1ε，如实施例14中所述或类似地如实施例14中所述；或在10μM下抑制50％的CK1，如实施例15中所述或类似地如实施例15中所述。
本发明的化合物可以以游离或盐的形式存在，例如为酸加成的盐。在本说明书中，除非另有指示，否则语言例如本发明的化合物应当被理解为包括任意形式的化合物，例如游离形式或酸加成的盐形式，或其中化合物包含酸性取代基，为碱加成的盐形式。本发明的化合物预期用作药物，因此，优选药学上可接受的盐。由此还包括，例如，不适合于药物应用的盐可以用于分离或纯化本发明的游离化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物在一些情况中还以前体药物形式存在。例如，当化合物包含羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理可水解的和可接受的酯类。本文所用的“生理水解的和可接受的酯”是指在生理条件下可水解的本发明化合物的酯类，得到酸(具有羟基取代基的本发明的化合物的情况中)或醇类(具有羧基取代基的本发明化合物的情况中)，其自身在所施用的剂量下为生理学耐受的。正如可以理解的，该术语由此包括常规的药物的前体药物形式。
本发明范围内的一些单个化合物可以包含双键。本发明中双键的代表是指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可以包含一个或多个不对称中心。本发明包括任意光学纯的立体异构体和立体异构体的任意组合的用途。
正如本领域技术人员可以理解的，本发明的化合物，例如式II的酰基胍化合物可以显示出互变异构化。因此，本发明的化合物应当被理解为包括本文举出的结构(例如式2.16的化合物)及其互变异构体变体(例如异构体，其中胍基团的N-N双键位于每个可能的位置上)。
因此，措词″治疗″应当被理解为包括治疗或改善疾病症状和治疗该病的原因。
“受试者”是指任意的人或非人的生物体。
本文关注，具有CK1抑制活性的任意化合物且不一定仅是特异性地仅抑制CK1的化合物可以证实为有用的治疗剂。例如，混合的CK1抑制剂(例如可以抑制CK1、而非其它的一些同种型的化合物)可以用于本发明。优选地，本发明的化合物是优先抑制CK1δ和/或CK1ε超过其它CK1同种型的化合物。
本文关注可能的CK1抑制剂可以是本文公开的化合物的代谢物。还关注CK1抑制剂可以被化学取代以优化该调节剂的活性，例如改善溶解性、改善通过血脑屏障的递送、改善亲脂性(lipophylicity)和/或降低细胞毒性。这类化学修饰可以根据本领域技术人员熟知的常规方法进行。
类似地，关注监测CK1蛋白水平或激酶活性和/或检测CK1基因表达(mRNA水平)可以用作临床测试方法的组成部分，例如用于测定根据本发明的任意方法的指定治疗方案的效能。例如，可以评价进行常规疗法的阿尔茨海默病患者，且可以鉴定CK1水平、活性和/或基因表达水平高于期望的患者(即高于对照组患者中的水平的水平)。基于这些数据，可以调整患者的剂量方案和/或施用的药物类型。本文关注监测如上所述的CK1水平可以提供对患者身体和/或精神状态的定量评价。
对于考量用于患者的疗法的因素包括待治疗的具体病症、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、活性化合物的递送部位、活性化合物的具体类型、施用方法、施用方案和其它医务工作者公知的因素。所施用的活性化合物的治疗有效量根据这类考量控制，并且是治疗CK1相关障碍、优选阿尔茨海默病所必需的最小用量。
可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖仑领域公知的技术制备本发明的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、混悬液、喷雾干燥的分散体[例如EudragitL100]等。本文所用的术语“药学上可接受的载体”意欲包括稀释剂，例如盐水和缓冲水溶液。可以以任意便利的方式施用本发明的化合物，例如通过注射(例如皮下或静脉内)、通过口服施用、吸入、透皮施用、阴道内施用、局部施用、鼻内、舌下或直肠施用。根据施用途径的不同，可以用一种材料给活性化合物包衣，以防止化合物因酶、酸和其它可以使所述的化合物失活的天然条件而降解。
以治疗有效量将本文公开的用于治疗CK1相关障碍或与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍包括阿尔茨海默病的药物组合物施用于患者，以便治疗这类障碍的症状。″治疗有效量″是足以治疗CK1相关障碍或可以得益于CK1抑制的障碍的药物(例如CK1抑制剂)用量。例如，CK1抑制剂的治疗有效量可以是显示完全或部分抑制病症进展或至少部分缓解该病症的一种或多种症状的用量。治疗有效量还可以是预防有效的用量。为治疗有效的用量依赖于患者的大小和性别、待治疗的病症、病症的严重性和寻求的结果。对于指定患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员公知的方法确定。
治疗有效剂量是指导致患者症状改善的化合物用量。这类化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物方法测定。
患有阿尔茨海默病的个体的身体和/或精神状态的改善可以通过本领域技术人员熟知的技术和技术的组合测定，包括、但不限于临床痴呆等级(CDR)评定、弱智状态测验(MMSE)、mini-cog测验以及正电子发射断层摄影术(PET)、磁共振成像(MRI)和计算机x线断层摄影(CT)。另外的诊断试验可以包括用于不同生化标记和活性的生物流体和组织检验。
CK1抑制剂可以作为唯一治疗剂用于本文公开的方法，但本文关注的是它们还可以与另外的活性剂联用或与另外的活性剂共同施用。例如，任意一种或多种CK1抑制剂可以与经证实用于治疗阿尔茨海默病的常规药物同时、依次或同期施用。这些药物包括胆碱酯酶抑制剂。例如(在先称作)(加兰他敏)、(利斯的明)、(多奈哌齐)和(他克林)和(美金刚)、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂。
本发明的抑制性物质可以作为药物组合物施用。可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂按照常规方式配制用于本发明的这类药物组合物。
因此，可以为通过吸入或吹入(通过口腔或鼻)施用或局部、口服、口含、胃肠外或直肠施用配制所述化合物及其生理学可接受的盐和溶剂合物。
为了口服施用，药物组合物可以采用例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方式使用药学上可接受的赋形剂配制，所述赋形剂例如：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法给片剂包衣。用于口服施用的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或可以将它们制成干燥产品，在使用前用水或另外适合的媒介物重构。可以通过常规方式，使用药学上可接受的添加剂制备这类液体制剂，所述添加剂例如：助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯类、乙醇或分级分离的植物油)；和防腐剂(例如甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯类或山梨酸)。如果适合，所述制剂还可以包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制剂，得到活性化合物的控释。
为了口含施用，组合物可以采用用常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
为了吸入施用，用于本发明的化合物便利地以气雾剂形式递送，其来自加压的药包或喷雾器，其中使用适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况中，剂量单位可以通过安装递送计量用量的阀门测定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和药筒，其包含化合物和适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以配制用于通过注射、例如通过快速浓注或连续输注进行胃肠外施用的化合物。可以将注射用制剂制成单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂型，其中添加有防腐剂。这些组合物可以采取例如在油或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂这样的形式，并且可以包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用适合的媒介物例如无菌无热原水在使用前重构的粉末形式。
还可以将所述化合物配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其包含常用的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯类。
除上述制剂外，还可以将化合物配制成储库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，可以使用适合的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制所述化合物或将所述化合物作为难溶性衍生物、例如作为难溶性盐配制。
适用于本发明的药物组合物包括这样的组合物，其中以达到预期目的的有效量包含所述活性成分。有效剂量的测定充分地在本领域技术人员的能力范围内。
对于任意的化合物，最初可以使用细胞培养测定法评估治疗有效剂量，例如使用适合的细胞或动物模型。动物模型还可以用于确定适合的浓度范围和施用途径。可以用动物模型配制剂量，以便达到循环血浆浓度范围，其包括IC50(即实现对症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)。这类信息随后用于确定用于人体施用的有用剂量和途径。
在CK1抑制剂的治疗有效剂量方面，可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物方法测定治疗效能和毒性，例如ED50(50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(使50％群体致死的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数且可以将其表示为LD50/ED50比值。优选显示出较大指数的药物组合物。得自细胞培养测定法和动物模型的数据用于配制用于人体应用的剂量范围。在这类组合物中包含的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，几乎没有毒性或无毒性。剂量在该范围内改变，这取决于所用的剂型、患者敏感性和施用途径。
确切剂量由从业人员根据与需要治疗的受试者的相关的因素确定。调整剂量和施用以便提供足够水平的活性部分或维持期望的效果。所考量的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、膳食、施用时间和频率、药物组合、对疗法的反应敏感性和耐受性/响应。可以每隔3-4天、每隔1周或每隔2周施周长效药物组合物，视具体制剂的半衰期和清除率而定。
用于实施本发明的剂量根据例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体CK1抑制剂、施用方式和期望的疗法的不同改变。用于本发明的CK1抑制剂可以通过任意适合的途径施用，包括口服、胃肠外、经皮或吸入，但优选通过口服施用。通常，例如，为了治疗如上所述的疾病，在大约0.01-10.0mg/kg(将全部重量指定为游离形式的CK1抑制剂的当量，虽然可以以游离形式或药学上可接受的盐形式提供)的剂量下，以口服施用方式得到令人满意的结果。在较大的哺乳动物、例如人中，用于口服施用的指示的每日剂量由此可以在约0.75-750mg的范围，例如50-500mg，便利地每日施用1次或分2-4次的分次剂量施用或以缓释形式施用。用于口服施用的单位剂型由此例如可以包含约0.2-250mg、例如约0.2或2.0-50、75、100或200mg的CK1抑制剂与用于它们的药学上可接受的稀释剂或载体。
预期本发明的化合物包括其稳定的同位素。例如，在本发明化合物上的一些位置上的氢原子可以被氘替代。预期包含这类同位素的化合物的活性可以得以保留和/或它可以改变药代动力学或药效学特性。除治疗用途外，包含这类同位素并且具有改变的药代动力学或药效学特性的化合物还可以用于测定非同位素类似物的药代动力学。
还预期，本发明的化合物包括具有化学结合的放射性核素的化合物，所述放射性核素例如选自碳-11(称作11C或C11)、氟-18(称作18F或F18)、锝-99m(称作99mTc或Tc99m)、铟-111(称作111In或In111)和碘-123(称作123I或I123)，优选11C或18F，其用作例如PET或SPECT示踪物化合物。例如，可以如下制备放射性标记的化合物：
下列实施例进一步示例本发明，但不预期限定本发明。
实施例
可以使用本文所述和示例的方法和通过与之类似的方法和通过化学领域已知的方法制备本发明化合物，其为游离或盐的形式。这类方法包括、但不限于如下所述的那些。在本文所述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验期限和后处理操作均根据本领域技术人员应当公认的用于该反应的条件标准进行选择。因此，反应有时可能需要在升温下进行或进行较长或较短时间期限。有机合成领域技术人员应当理解，存在于分子不同部分上的官能团必须与提出的试剂和反应相容。如果不是商购的，则用于这些方法的原料可以通过选自化学领域的方法，采用与已知化合物合成类似或相似的技术制备。将本文引述的全部参考文献完整地引入本文作为参考。
用于本发明化合物的合成方法如下一般合成方案和/或具体实施例中示例，分别和/或共同地要求保护这些方法。取代基的含义如上所述，另有指示的除外。
实施例1：2-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤(a)-(Z)-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)丙烯腈：在室温下将3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(330mg，1.37mmol)加入到POCl3(5mL)中。将该混合物在120℃加热1小时，然后冷却至室温。减压除去过量的POCl3后，用二氯甲烷和冰处理残余物，然后用10N NaOH碱化。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化得到的粗产物，得到200mg的(Z)-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)丙烯腈，为棕色油状物(57％收率)。MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+。
步骤(b)-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺：向(Z)-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)丙烯腈(190mg，0.74mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入水合肼(0.075mL，1.5mmol)。将该混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温。减压除去溶剂，得到粗3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，其为红色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 255.1[M+H]+。
步骤(c)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮：向3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(61mg，0.24mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入(E)-乙基3-乙氧基丙烯酸酯(0.053mL，0.37mmol)，然后加入K2CO3(47mg，0.24mmol)。将该混合物在110℃加热9h，然后冷却至室温。过滤后，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，得到50mg的2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮，为棕色固体(68％收率)。MS(ESI)m/z 307.1[M+H]+。
步骤(d)-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶：将2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮(15mg，0.05mmol)和K2CO3(20.6mg，0.15mmol)混悬于DMF(1.0mL)，然后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(35.8mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1-甲基哌嗪0.5mL，将该混合物再搅拌2h。除去溶剂后，通过制备型TLC纯化得到的残余物，得到5mg的2-(4-氟苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，为棕色固体(26％收率)。MS(ESI)m/z 389.2[M+H]+。
实施例2：(E)-N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)(氨基)亚甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
步骤(a)1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)胍：将O-苯二胺(2.2g，20mmol)和双氰氨(1.7g，20mmol)加入到4mL浓HCl中。将该混合物在剧烈搅拌下加热至回流。回流1小时后，将该混合物冷却至室温，然后谨慎地加入10N NaOH(5mL)，控制温度低于30℃。过滤得到的沉淀，真空干燥，得到2.5g粗产物，为黄褐色粉末(70％收率)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 176.1[M+H]+。
步骤(b)(E)-N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)(氨基)亚甲基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺：将1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)胍(175mg，1.0mmol)、2-(吡啶-3-基)乙酸(165mg，1.2mmol)、二异丙基乙胺(222μL，1.3mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，385mg，1.2mmol)依次加入到2mL DMF中。将该混合物在室温下搅拌过夜。用水(1mL)处理该混合物，然后用二氯甲烷萃取3次(3×3mL)。用硫酸钠干燥合并的有机相，然后减压浓缩。通过制备型TLC纯化得到的残余物，然后进行HPLC纯化，得到终产物，为淡黄色粉末。MS(ESI)m/z 295.1[M+H]+。
实施例3：(E)-N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)(氨基)亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰胺
使用与实施例2类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中加入2-(萘-1-基)乙酸替代2-(吡啶-3-基)乙酸。MS(ESI)m/z 344.1[M+H]+。
实施例4：(E)-N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)(氨基)亚甲基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
使用与实施例2类似的方法制备标题化合物，除外步骤(b)在中加入2-(吡啶-4-基)乙酸替代2-(吡啶-3-基)乙酸。MS(ESI)m/z 295.1[M+H]+。
实施例5：2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(6-叔丁基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
步骤(a)异硫氰酸2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰酯。将2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸(1.34g，6.9mmol)溶于20mL CH3CN，在搅拌下加入三光气(0.69g，0.33mmol)。缓慢地加入6滴DMF，然后将该混合物加热至60℃1.0h。冷却至室温后，加入异氰酸铵(1.05g，13.8mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。将粗的异硫氰酸2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰酯不经进一步纯化直接使用。
步骤(b)2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(4-叔丁基苯基氨基甲硫酰基)-乙酰胺。将4-叔丁基苯胺(149mg，1.0mmol)溶于1.0mL CH3CN，滴入如上所述制备的粗异硫氰酸2-(4-乙酰氨基苯基)乙酰酯(3mL，1.0mmol)，将该黄色混合物在室温下搅拌。1.0h后，浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到产物，为黄色固体(100mg，26％收率)。MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+。
步骤(c)2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(6-叔丁基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺。在室温下将2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(4-叔丁基苯基氨基甲硫酰基)乙酰胺(38mg，0.1mmol)溶于1.0mL CH3SO3H和0.2mL冰CH3COOH。在搅拌下，谨慎地加入3滴溴。将该红色混合物在室温下剧烈搅拌1.0h，然后倾入冰，以使反应停止。用二氯甲烷萃取该混合物，干燥有机溶液，浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯：己烷＝2：1)纯化得到的残余物，然后进行HPLC纯化，得到终产物，为淡黄色粉末(14mg，36％收率)。MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+。
实施例6：2-(4-溴苯基)-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-溴苯基)乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 361.1[M+H]+。
实施例7：2-(4-羟基苯基)-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-羟基苯基)乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 299.1[M+H]+。
实施例8：2-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-(4-(二甲基氨基)苯基)乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 326.1[M+H]+。
实施例9：2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(6-乙基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中使用4-乙基苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 354.1[M+H]+。
实施例10：2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(6-乙酰基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(b)中使用1-(4-氨基苯基)乙酮替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 368.1[M+H]+。
实施例11：N-(7-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用2-苯基乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用3-乙炔基苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 293.1[M+H]+。
实施例12：(S)-2-羟基-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用(S)-2-羟基-2-苯基乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 299.1[M+H]+。
实施例13：(R)-2-氨基-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺
使用与实施例5类似的方法制备标题化合物，除外在步骤(a)中使用(R)-2-氨基-2-苯基乙酸替代2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸和在步骤(b)中使用对-甲苯胺替代4-叔丁基苯胺。MS(ESI)m/z 298.1[M+H]+。
实施例14：
采用γ-33P-ATP作为放射性配体进行激酶抑制试验。目标激酶是人CK1δ。ATP和CK1δ的Km测定为在微孔下70-77μM。用于本试验的ATP的浓度在ATP的表观Km的15μM范围内。全部实验一式两份进行。将星状孢子素用作内标抑制剂且其IC50落入3.798μM-34.18μM。在起始筛选过程中测试10μM的示例性化合物，并且在确认试验中测试1μM示例性化合物。可以通过使用本领域技术人员公知的方法，例如Hsien C.Cheng，Journal of Pharmacologicaland Toxicological Methods(2002)46：61-71中公开的Cheng-Prusoff等式将IC50值转化成Ki值，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
实施例15：
在25μl的最终反应体积中，将CK1δ(5-10mU)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、200μM KRRRALS(p)VASLPGL、10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约为500cpm/pmol，根据需要的浓度)一起温育。通过添加ATP/Mg混合物启动反应。在室温下温育40分钟后，通过添加5μl3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl该反应体系点在P30filtermat上，并且用75mM磷酸洗涤4次，5分钟，并且用甲醇洗涤1次，然后干燥并进行闪烁计数。
测试式1.3、2.16和3.28中示例的化合物，证实一般以低于15μM的IC50抑制CK1δ和/或CK1ε，主要以低于2μM的IC50抑制CK1δ和/或CK1ε，许多低于500nM，如实施例14中所述或类似地如实施例14中所述，或者在10μM下对CK1δ和/或CK1ε的抑制大于70％，如实施例15中所述或类似地如实施例15中所述。

Claims (18)

1.化合物，选自如下：
a)式I的化合物：
其为游离或盐的形式，其中：
(ii)R3是卤素(例如氟)；且
(iii)R1和R2一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪任选地被C1-6烷基取代；
b)式II的化合物：
其中：
(i)R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-6烷基(例如甲基)和卤素(例如氯)；
(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)；
(iii)B是单环或双环芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基)，其任选地被-N(H)(Ra)取代，其中Ra是-C(O)-C1-6烷基(例如-C(O)CH3)；
其为游离或盐的形式；和
c)式III的化合物：
其中：
(i)R1a、R1b、R1c、R1d和R1e独立地选自H、卤素(例如溴或氟)、羟基和-N(R4)(R5)；
(ii)R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、炔基，即-CCH)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)，条件是R2a不是甲基；
(iii)R3选自H、羟基和-NH2；
(iv)R4和R5独立地选自H、C1-4烷基(例如甲基)和C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
(v)杂件是当R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R3是H时，R2a、R2b、R2c和R2d独立地是不饱和C2-4烷基(例如炔基)；
其为游离或盐的形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其为游离或盐的形式。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述的化合物是式I的化合物，其中所述哌嗪环被C1-6烷基(例如甲基)取代，例如4-甲基哌嗪-1-基；且R3是氟，其为游离或盐的形式。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是：
其为游离或盐的形式。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其为游离或盐的形式。
6.根据权利要求1或5的化合物，其中所述的化合物是式II的化合物，其中：
(i)R1、R2、R3和R4是H；
(ii)A是C1-4亚烷基(例如亚甲基)；
(iii)B是杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-3-基)；
其为游离或盐的形式。
7.根据权利要求1、5或6的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：
其为游离或盐的形式。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其为游离或盐的形式。
9.根据权利要求1或8的化合物，其中所述的化合物是式III的化合物，其中：
(i)R1a、R1b、R1d和R1e是H，且R1c是-N(R4)(R5)；
(ii)R2a、R2b和R2d是H，且R2c是C1-4烷基(例如乙基)；
(iii)R3是H；
(iv)R4是H且R5是C1-4烷基羰基(例如-C(O)-CH3)；
其为游离或盐的形式。
10.根据权利要求1、8或9的化合物，其中所述的化合物选自如下的任意一种：
其为游离或盐的形式。
11.化合物，其包含(i)权利要求1-10任一项的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐形式；和(ii)与所述的化合物化学结合的放射性核素。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述放射性核素选自碳-11、氟-18、锝-99m、铟-111和碘-123。
13.根据权利要求11或12的化合物，其选自如下的任意种：
其为游离形式或药学上可接受的盐形式。
14.药物组合物，其包含根据权利要求0-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，化合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合或结合。
15.用于抑制CK1活性、特别是CK1δ和CK1ε活性的方法，包括使CK1、特别是CK1δ和CK1ε接触根据权利要求1-13任一项的游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
16.用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的可以得益于CK1抑制的障碍的方法，所述障碍例如与异常超磷酸化Tau状态相关的障碍，例如阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍，该方法包括对有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-13任一项的游离形式或盐形式的化合物或根据权利要求14的药物组合物。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，该药物组合物用于(在制备药物中)用于治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍。
18.权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物(在制备药物中)在治疗或预防性治疗、控制或处置哺乳动物的如下疾病中的用途：阿尔茨海默病、癌症、注意力缺陷活动过度障碍(ADHD)、与生物周期节律非同步性相关的障碍例如睡眠障碍(例如睡眠期提前综合征或睡眠时相推迟综合征、飞行时差反应综合征、倒班工作睡眠障碍)、情绪障碍、抑郁症例如抑郁症、双相情感障碍(I型和II型双相性精神障碍)或与阿尔茨海默病相关的昼夜节律非同步性、痴呆、唐氏综合征、具有与染色体17(FTDP-17)相关的帕金森病综合征的额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、皮质基底变性、拳击员痴呆、皮克病、仅有缠结性痴呆、急性神经性和精神障碍例如心脏搭桥手术和移植术后的大脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、血糖过低神经元损伤、AIDS-诱发的痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆、年龄相关记忆缺陷、亨廷顿舞蹈症、眼睛损伤、视网膜病变、认知障碍包括与精神分裂症相关的认知障碍和双相情感障碍、特发性和药物诱发的帕金森病、痉挛和与肌痉挛状态相关的障碍包括颤动、癫痫、惊厥、偏头痛、偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、从阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯二氮类、可卡因、镇静药和安眠药中戒断、精神病、轻度认知障碍、遗忘性认知缺损、多区域认知缺损、肥胖、精神分裂症、焦虑、一般焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、情绪障碍、抑郁症、躁狂、双相情感障碍、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性和慢性痛状态、重度痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、迟发性运动障碍、发作性睡眠、孤独症、Asperger病和行为障碍。
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