KR20140110066A - 티에노피리미딘 화합물 - Google Patents

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샤오칭 천
요하네스 코르넬리우스 헤르만
남 티 레
매튜 씨 루카스
페르난도 파딜라
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은, SYK 저해제이고 자가-면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한, 신규한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00052

상기 식에서, 모든 가변적 치환체는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.

Description

티에노피리미딘 화합물{THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS}
본 발명은, SYK 저해제이고 자가-면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 티에노피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 가장 큰 부류 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질(특히 타이로신 잔사의 알콜 기 상의 타이로신 키나아제 인산화 단백질)에 첨가함으로써 많은 상이한 신호전달 과정을 조절한다. 타이로신 키나아제 부류는 세포 성장, 이동, 및 분화를 제어하는 구성요소를 포함한다. 비정상적인 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 다양한 인간 질환과 관련되어 있다. 그 중에서도 단백질 키나아제는 세포 신호전달의 중요한 조절제이기 때문에, 이는 키나아제 활성의 소 분자 억제제와 함께 세포 기능을 조절하기 위한 수단으로 제공되고, 따라서 우수한 약품 설계 타깃을 구성한다. 키나아제-매개된 질환의 치료뿐만 아니라, 선택적이고 효과적인 키나아제 활성 억제제는 또한 세포 신호전달 과정을 조사하고 치료 대상인 다른 세포 타깃을 식별하는데 유용하다.
SYK(비장 타이로신 키나아제)는 BCR 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 핵심적인 비-수용체 타이로신 키나아제이다. SYK는 인산화된 BCR에 결합시 활성화되고, 이에 따라 BCR 활성화 후 초기 신호전달 이벤트를 개시한다. SYK 결핍 마우스는 B-세포 발생에서의 조기 차단을 나타낸다. 따라서, 세포에서의 SYK 효소 활성의 억제가, 자가 항체 생산에 대한 그의 효과를 통한 자가면역 질환에 대한 치료법으로서 제시된다.
BCR 신호전달 및 B-세포 활성화에서의 역할뿐만 아니라, SYK는 또한 FcεRI 매개된 비만 세포 탈과립 및 호산구 활성화에 주요한 역할을 한다. 따라서, SYK는 천식을 비롯한 알레르기성 장애와 관련이 있다. SYK는 이의 SH2 영역을 통해 FcγRI의 인산화된 감마쇄에 결합되고, 다운스트림 신호전달에 필수적이다. SYK 결핍 비만 세포는 결함이 있는 탈과립, 아라키돈산 및 시토카인 분비를 증명한다. 이는 또한 비만 세포에서의 SYK 활성을 억제하는 약리제로 입증되었다. SYK 반감각 올리고뉴클레오티드로 치료하는 것은 천식이 있는 동물 모델에서의 호산구 및 호중구의 항원-유도 침투를 억제한다. SYK 결핍 호산구는 또한 FcεR 자극에 대한 반응으로 손상된 활성화를 나타낸다. 따라서, SYK의 소분자 억제제는 천식을 비롯한 알러지-유발된 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
SYK 경로의 조절을 수반하는 치료로 이득을 볼 것으로 여겨지는 다수의 증상의 견지에서, SYK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 이용하는 방법이 광범위한 환자들에게 실질적인 치료적 이점을 제공할 것이라는 것은 자명하다. 본원에서는, SYK 경로의 표적화 또는 SYK 키나아제의 억제에 의한 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물이 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
각각의 A는 독립적으로, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된, 1환형 또는 2환형 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 저급 알킬, 할로, 시아노, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로, 하나 이상의 R1'로 임의적으로 치환된, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1'는 독립적으로, 아미노 또는 저급 알킬 아미노이다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 하나의 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 본원에서 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"상기 정의된"이라는 표현은, 본 발명의 요약 또는 가장 넓은 범위의 청구항에 제공되는 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 나타낸다. 이후 기술되는 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에서 존재할 수 있고 명쾌하게 정의되지 않은 것은 치환체는 본원 발명의 내용 부분에 기술된 주어진 가장 넓은 정의를 보유한다.
본원 명세서에서 전이구 또는 청구항의 본문에 사용된 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는, 개방-종지형 의미로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는, "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 문맥에서 "포함하는"이라는 용어는, 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 "포함하는"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 달리 언급하지 않는 한, "또는"이라는 용어는, "양자택일"의 "배타적" 의미가 아니라 "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용된다.
본원에서 "독립적으로"라는 용어는, 동일한 화합물 내의 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이, 변수가 임의의 하나의 경우에 적용됨을 지시하는데 사용된다. 따라서, R"가 2회 존재하고 이들이 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서는, 2개의 R"가 둘 다 탄소이거나, 2개의 R"가 둘 다 질소이거나, 하나의 R"는 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 또는 청구되는 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각 경우에 있어서 이러한 변수의 정의는 매 경우에 독립적이다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
" 기호는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템 내부로 연장되어 그려진 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환되는"은 임의적으로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
"임의적인 결합"이라는 용어는 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 이는 단일, 이중, 또는 3중 결합을 포함한다는 것을 의미한다. 만일 치환체가 "결합" 또는 "부재(absent)"로 지정된 경우, 치환체에 결합된 원자는 직접적으로 연결되어 있다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 대략, 근처의, 개략적으로 또는 어림값을 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 조정한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는, 본원에서 수치값을 언급한 값의 상하로 20%의 편차로 변경하기 위해 이용된다.
특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00006
), 아마이드/이미드산(
Figure pct00007
) 및 아미딘(
Figure pct00008
) 호변이성질체를 포함한다. 이들 중 2개의 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에서 기술된 정의는 화학적으로 연관된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성하는데 덧붙여질 수 있다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1개 내지 2개의 페닐 치환체를 갖는 알킬 기를 나타내고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1개 내지 2개의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하는데 사용된다. (아르)알킬이라는 용어는 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 나타낸다. (헤테로)아릴이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본원에서 "스피로사이클로알킬"이라는 용어는, 스피로사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대, 스피로[3.3]헵탄을 나타낸다. 본원에서 스피로헤테로사이클로알킬이라는 용어는, 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 2,6-다이아자 스피로[3.3]헵탄을 나타낸다.
본원에서 "아실"이라는 용어는, 구조식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에서 "알킬카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. "C1 -6 아실"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에서 "아릴카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에서 "벤조일"이라는 용어는, R이 페닐인 "아릴카보닐" 기이다.
본원에서 "에스터"라는 용어는, R이 저급 알킬인 화학식 -C(=O)OR의 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
"알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 R'R"- 라디칼을 나타내되, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는, R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴 알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"이라는 용어는, R'가 임의적으로 아릴이거나 헤테로아릴 라디칼이라는 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 2가 포화된 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n), 또는 탄소수 2 내지 10의 분지형 포화된 2가 탄화수소(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)를 지칭한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방 원자가(open valence) 전자는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이들의 이성질체 포함)를 의미한다. 본원에서 "저급 알콕시"라는 용어는, "저급 알킬" 기(상기 정의된 바와 같음)를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 본원에서 사용된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"은 3개의 사이클릭 잔기로 3중 치환된 포스핀을 지칭한다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다.
본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은, R이 각각 알킬 또는 아릴이고 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타낸다. 본원에서 "헤테로알킬설포닐"은, R이 본원에서 정의된 "헤테로알킬"인 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭한다.
본원에서 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는, R이 각각 알킬 또는 아릴이고 R'이 수소 또는 C1 -3 알킬이고 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 지칭한다.
본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소환형 고리를 지칭하며, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에서 "C3 -7 사이클로알킬"이라는 용어는, 탄소환형 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시-알킬"은, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자를 통해서라는 전제 하에, 수소 원자가 카복실로 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 지칭한다.
본원에서 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는, 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리마다 4 내지 8개의 원자를 포함하는 1개 이상의 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리를 가진 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형, 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리 위에 있는 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 대응물에 비해 방향족 특징을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴기는 단지 소정의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 일환형 방향족 헤테로환을 포함하며, 비제한적으로, 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 트라이아졸린일, 티아다이아졸일 및 옥사다이아졸린일을 포함한다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리딘일 및 벤즈아이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 임의적으로 두 고리 중 하나 상에 치환될 수 있지만, 부착점은 헤테로원자를 포함하는 고리상에 있다.
본원에서 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 1개 이상의 고리, 바람직하게는 1개 내지 2개의 고리로 이루어진 1가의 포화 사이클릭 라디칼을 나타내고, 고리당 3개 내지 8개 원자의 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 1개 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 함유하고, 이는 달리 기술하지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 및 이의 이온 형태로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일, 및 이의 이온 형태를 포함한다. 또한 예로 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진이 있다.
SYK 의 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00009
I
상기 식에서,
각각의 A는 독립적으로, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된, 1환형 또는 2환형 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 저급 알킬, 할로, 시아노, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로, 하나 이상의 R1'로 임의적으로 치환된, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1'는 독립적으로, 아미노 또는 저급 알킬 아미노이다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 테트라하이드로 피란일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 사이클로헥실이고, A가, 하나 이상의 A'로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 테트라하이드로 피란일이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 사이클로헥실이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 테트라하이드로 피란일이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 사이클로헥실이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노로 치환된 테트라하이드로 피란일이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노 또는 저급 알킬 아미노로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 헤테로사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노 또는 저급 알킬 아미노로 치환된 저급 알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 헤테로사이클로알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노 또는 저급 알킬 아미노로 치환된 저급 알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된2환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 헤테로사이클로알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 아미노 또는 저급 알킬 아미노로 치환된 저급 알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이, 헤테로사이클로알킬이고, A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (8-메틸-퀴놀린-6-일)-아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (8-에틸-퀴놀린-6-일)-아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,6]나프티리딘-2-일아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조티아졸-2-일아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)-아미드;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,5]나프티리딘-2-일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드;
2-(2-아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
2-(아제티딘-3-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드;
2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드 염;
2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 나프탈렌-2-일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 p-톨일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일아미드;
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드; 및
2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스(lupus), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기이식으로 인한 합병증, 이종 장기이식, 당뇨, 암, 천식, 아토피 피부염, 갑상선 자가면역 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 비롯한 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 소염제 화합물을 치료 효과량의 화학식 I의 화합물과 함께 치료를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 면역억제 화합물을 치료 효과량의 화학식 I의 화합물과 함께 치료를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 면역 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 Syk와 연관된 장애의 치료에 유용한 약제의 제조방법을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
화합물, 방법, 또는 조성물은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 하기 예 및 그에 따른 제조 방법이 제공된다. 이것이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위하여, 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0 또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft®) 제품인 스트럭트 네임(Struct Name)에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 볼드체로 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 포괄적인 화학식 I에 따른 화합물의 예를 묘사한다.
표 I.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016

합성
일반 반응식
일반 반응식 1
Figure pct00017
일반 반응식 2
Figure pct00018
상기 일반 반응식에서, 각각의 A는 독립적으로, 하나 이상의 A'로 치환된 1환형 또는 2환형 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 A'는 독립적으로 저급 알킬, 할로, 시아노, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 X는 CH2 또는 O이다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태일 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principles)의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용하기로 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 효과량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로; 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 활성 화합물 또는 화합물들을 포함할 것이다. "제제" 또는 "투여 형태"라는 용어는, 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 "부형제"라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용가능한 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 비-염 형태에서는 부재하는, 활성 성분에 대한 바람직한 약물동태학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약물동태학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 어구는, 약학적으로 허용되고 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온(예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이메트아민, N-메틸글루코아민 등)와 배위될 때 형성되는 염.
고체 형태 제제는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는, 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 이는 에멀션, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이는, 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀션은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀션화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀션의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀션화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은, 풍미화된 베이스(일반적으로, 수크로오스 및 아카시아) 또는 트래거캔트 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 비활성 베이스(젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 함유하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각하고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당분야에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께하는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는, 개인에서 질환의 증상을 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요요건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 매일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 매일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 소량 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 포장된 형태의 것일 수 있다.
제형
다양한 경로를 통한 전달을 위한 약학 제제가 하기 표에 도시된 것과 같이 형성된다. 상기 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00019
상기 성분들을 혼합하여, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하였으며, 1개의 캡슐은 1일 총 투여량과 유사할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00020
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 상기 제형을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00021
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형(D)
Figure pct00022
활성 성분을 주사(injection)용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액이 등장성이 되도록 하였다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과하고, 무균 조건 하에서 패키징하였다.
좌약 제형
Figure pct00023
성분들을 함께 용해시키고, 스팀욕 상에 혼합시키고, 2.5 g의 총 중량의 몰드로 부었다.
국소 제형
Figure pct00024
물을 제외한 모든 성분을 배합하고 약 60℃로 교반하여 가열시켰다. 이어서 충분한 양의 물을 약 60℃에서 격렬히 교반시키면서 첨가하여 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g이 되게 하는 양으로 첨가하였다.
비강 스프레이( Nasal Spray ) 제형
약 0.025-0.5 퍼센트의 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 이 제형은 임의적으로 예컨대 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 활성 성분으로 포함한다. 염산이 pH를 조정하는데 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 동작 당 전형적으로 약 50-100㎕의 제형을 전달하며 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4-12 시간 당 2-4 회 분무이다.
치료의 지시 및 방법
본원에 기술된 화합물은 키나아제 억제제, 특히 SYK 억제제이다. 이러한 억제제는 포유류에서의 SYK 억제 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응성인 질환을 비롯한 키나아제 억제에 반응성인 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 SYK와의 상호작용이 SYK 활성도를 억제하고, 따라서 이러한 화합물을 약학적으로 사용할 수 있게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 SYK 활성도의 억제에 반응성인 질환을 갖는 포유류, 예를 들어 인간을 치료하고/하거나 B-세포 증식을 억제하는 방법을 포함하고, 이는 이러한 질병을 갖는 포유류에, 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질을 효과량으로 투여하는 것을 포함한다. 효과적인 농도는 예를 들어 화합물의 혈중농도를 분석함으로써 실험상으로 알 수 있거나, 생물학적 이용도를 측정함으로써 이론적으로 알 수 있다. SYK 이외에, 영향받을 수 있는 다른 키나아제는, 비제한적으로, 다른 타이로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제를 포함한다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 세포증식, 분화, 및 소멸(세포소멸(apoptosis))을 조절하는 신호전달 경로에 있어 주목할 만한 역할을 한다. 비정상적인 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및 급성 염증성 반응을 비롯한 다양한 범위의 질환에 연루되어왔다. 키나아제의 주요 세포 신호전달 경로에 있어서의 다양한 역할은 키나아제 및 신호전달 경로에 타깃을 둔 신규한 약물을 밝혀내는데 중요한 기회를 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기이식으로 인한 합병증, 이종 장기이식, 당뇨, 암, 천식, 아토피 피부염, 갑상선 자가면역 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 비롯한 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 치료 효과량의 소염제 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 치료 효과량의 면역억제 화합물을 치료를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
약어
공통적으로 사용되는 약어가 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시 카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 초록(Chemical Abstracts) 등록 번호(CASRN), 벤질옥사카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자 바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플로라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 아이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 아이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 녹는점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주변 온도, rt 또는 RT), 2급-부틸리튬(sBuLi), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보로에이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 크라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA).
알킬 잔기와 사용될 때 접두사 노멀(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tertiary-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명명법은 이들의 관용적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반적인 조건
달리 기술하지 않는한, 녹는점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 지정된 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 바로 생성될 필요가 없을 수도 있다는 것을 인식해야만 하고, 즉 궁극적으로는 지정된 및/또는 목적 생성물을 형성하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수도 있다. 상기 약어는 제조 과정 및 실시예에서 사용될 수 있다. 모든 이름은 오토놈(Autonom) 또는 켐드로우(ChemDraw)를 사용하여 만들어졌다.
당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 하기 제조방법과 실시예가 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
제조 실시예
실시예 1
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미 딘-7- 카복실산( 6-에틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00025
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
티온일 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.235 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 이어서 진공 중에 건조시켜서 조물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.054 g, 0.231mmol, 99.5 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 6-에틸-피리딘-2-일)-아미드
메틸렌 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.054 g, 0.233 mmol) 및 2-아미노-6-에틸피리미딘(0.029 g, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 피리미딘(0.057 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 이어서 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 조 물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드(0.060 g, 0.189 mmol, 80.8 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 319.
단계 3
{(3R,4R)-4-[7-(6-에틸-피리딘-2- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 테트 라하이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드(0.060 g, 0.19 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.081 g, 0.38 mmol)의 용액에 DIPEA(0.099 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 10 내지 60 % EtOAc)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(6-에틸-피리딘-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.040 g, 0.080 mmol, 42.6 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 499.
단계 4
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(3 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(6-에틸-피리딘-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.038 g, 0.076 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 20 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드(0.028 g, 0.070 mmol, 92.2 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 399. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.79(s, 1H), 9.17(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39(br. s., 1H), 7.09(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37(br. s., 1H), 3.74 - 3.93(m, 1H), 3.69(d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.64(m, 1H), 3.06(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 2.10(m, 4H), 1.28(t, J = 7.7 Hz, 3H).
실시예 2
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실 산(8- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아미드
Figure pct00026
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.150 g, 0.70 mmol) 및 티온일 클로라이드(6 mL)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에 농축시키고, 이어서 진공 중에 건조시켜서 0.16 g의 조 물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.163 g, 0.70 mmol, 100 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2- 클로로 -N-(8- 메틸퀴놀린 -6-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복스아미드
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.10 g, 0.43 mmol) 및 8-메틸퀴놀린-6-아민(0.068 g, 0.43 mmol)의 용액에 피리미딘(0.10 mL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 0.15 g의 조 물질 2-클로로-N-(8-메틸퀴놀린-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.15 g, 0.42 mmol, 98.5 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 355.
단계 3
{(1S,2R)-2-[7-(8- 메틸 -퀴놀린-6- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 - 사이 클로헥실}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-N-(8-메틸퀴놀린-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.15 g, 0.42 mmol) 및 N-Boc-1(S),2(R)-다이아미노사이클로헥산(0.14 g, 0.63 mmol)의 용액에 DIPEA(0.22 mL, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 80 % EtOAc)로 정제하여 {(1S,2R)-2-[7-(8-메틸-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.15 g, 0.28 mmol, 66.6 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 533.
단계 4
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 8- 메틸 -퀴놀린-6-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(6 mL) 중의 {(1S,2R)-2-[7-(8-메틸-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.150 g, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 10 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(8-메틸-퀴놀린-6-일)-아미드(0.094 g, 0.22 mmol, 77.2 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 433. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.63(br. s., 1H), 9.16(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.85(dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.44(br. s., 1H), 8.30(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.76(br. s., 1H), 7.54(dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14(br. s., 1H), 3.23(br. s., 1H), 2.76(s, 3H), 2.14(br. s., 1H), 1.51 - 1.90(m, 5H), 1.38(br. s., 2H)
실시예 3
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실 산(8-에틸-퀴놀린-6-일)-아미드
Figure pct00027
단계 1
N-(2-에틸-4- 나이트로페닐 ) 아세트아미드 및 N-(2-에틸-5- 나이트로페닐 ) 아세트아미드
황산(30 mL, 563 mmol)을 0℃로 냉각시키고, N-(2-에틸페닐)아세트아미드(2 g, 12.3 mmol)를 몇 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성 용액에 칼륨 나이트레이트(1.24 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 상에 천천히 부었다. 생성 고체를 여과하여 수집하여, N-(2-에틸-4-나이트로페닐)아세트아미드 및 N-(2-에틸-5-나이트로페닐)아세트아미드(2.0 g, 9.61 mmol, 78.4 %) 둘 모두를 함유하는 백색 고체를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2
2-에틸-5- 나이트로아닐린 및 2-에틸-4- 나이트로아닐린
농축된 하이드로브롬산(40 mL) 중의 N-(2-에틸-4-나이트로페닐)아세트아미드 및 N-(2-에틸-5-나이트로페닐)아세트아미드(2 g, 9.61 mmol)의 혼합물의 용액을 110℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 부분적으로 제거한 후, 혼합물을 EtOAc 및 얼음 물로 희석하였다. 포화 수성 나트륨 카보네이트를 천천히 첨가하였다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 2-에틸-5-나이트로아닐린 및 2-에틸-4-나이트로아닐린(1.5 g, 9.03 mmol, 94.0 %)의 조 물질 혼합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3
8-에틸-6-나이트로-퀴놀린
황산(4 mL, 75.0 mmol) 및 물(4 mL)의 용액에 나트륨 3-나이트로벤젠설폰에이트(1.35 g, 6.02 mmol) 및 글리세롤(1.77 mL, 24.1 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 100℃에서 교반시키고, 2-에틸-5-나이트로아닐린 및 2-에틸-4-나이트로아닐린(1.00 g, 6.02 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트로 천천히 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서, 8-에틸-5-나이트로-퀴놀린 및 8-에틸-6-나이트로-퀴놀린을 함유하는 조 물질 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 40g, 헥산 중의 5 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 8-에틸-6-나이트로-퀴놀린(0.17 g, 0.84 mmol, 14 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 203.
단계 4
8- 에틸퀴놀린 -6-아민
EtOH(5 mL) 중의 8-에틸-6-나이트로퀴놀린(0.16 g, 0.79 mmol) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐(0.16 g)을 파르(Parr) 장치 내에서 수소 하에(50 psi) 4시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 여액을 진공 농축시켰다. 조질 잔사를 크로마토그래피(실리카, 40g, 헥산 중의 5 내지 50 % EtOAc)로 정제하여 8-에틸퀴놀린-6-아민(0.023 g, 0.13 mmol, 16.9 %)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 173.
단계 5
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.150 g, 0.70 mmol) 및 티온일 클로라이드(6 mL)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에 농축시키고, 수득된 잔사를 진공 중에 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.163 g, 0.70 mmol, 100 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
2- 클로로 -N-(8- 에틸퀴놀린 -6-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복스아미드
메틸렌 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.030 g, 0.129 mmol) 및 8-에틸퀴놀린-6-아민(0.022 g, 0.129 mmol)의 용액에 피리미딘(0.031 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 마지막으로 농축시켜 조 물질 2-클로로-N-(8-에틸퀴놀린-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.047 g, 0.128 mmol, 99 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 369.
단계 7
{(1S,2R)-2-[7-(8-에틸-퀴놀린-6- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 사이 클로헥실}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-N-(8-에틸퀴놀린-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.047 g, 0.128 mmol) 및 N-Boc-1(S),2(R)-다이아미노사이클로헥산(0.041 g, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA(0.067 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 {(1S,2R)-2-[7-(8-에틸-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.040 g, 0.073 mmol, 57.4 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 547.
단계 8
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 8-에틸-퀴놀린-6-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(6 mL) 중의 {(1S,2R)-2-[7-(8-에틸-퀴놀린-6-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.038 g, 0.070 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트로 세척하고 이어서 염수, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜서 마지막으로 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 10 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(8-에틸-퀴놀린-6-일)-아미드(0.019 g, 0.43 mmol, 61.2 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 447. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.62(s, 1H), 9.16(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.85(dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 8.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.76(br. s., 1H), 7.53(dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13(br. s., 1H), 3.35 - 3.42(m, 1H), 3.18 - 3.28(m, 2H), 1.49 - 2.01(m, 8H), 1.34(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 4
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실 산(5- 시아노 -6- 메틸 -피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00028
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
티온일 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.235 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 진공 중에 건조시켜서 조 물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.054 g, 0.231 mmol, 99.5 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
2- 클로로 -N-(5- 시아노 -6- 메틸피리미딘 -2-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복스아미드
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.10 g, 0.429 mmol) 및 6-아미노-2-메틸니코티노나이트릴(0.057 g, 0.429 mmol)의 용액에 피리미딘(0.10 mL, 01.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 마지막으로 농축시켜 조 물질 2-클로로-N-(5-시아노-6-메틸피리미딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.12 g, 0.36 mmol, 84.8 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 330.
단계 3
{(3R,4R)-4-[7-(6-에틸-피리딘-2- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 테트 라하이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-N-(5-시아노-6-메틸피리미딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.120 g, 0.36 mmol) 및 N-Boc-1(S),2(R)-다이아미노사이클로헥산(0.12 g, 0.55 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.19 mL, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(6-에틸-피리딘-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.12 g, 0.24 mmol, 65 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 508.
단계 4
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 5- 시아 노-6- 메틸 -피리딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(6 mL) 중의 3급-부틸(1S,2R)-2-(7-(5-시아노-6-메틸피리미딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카바메이트(0.12 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 5 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.077 g, 0.19 mmol, 79.9 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 408. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.22 - 8.34(m, 2H), 7.27 - 7.43(m, 1H), 4.12 - 4.25(m, 1H), 3.07 - 3.20(m, 1H), 2.65(s, 3H), 1.28 - 1.85(m, 8H).
실시예 5
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미 딘-7- 카복실산( 6-[1,2,3] 트라이아졸 -2-일-피리미딘-2-일)-아미드
Figure pct00029
단계 1
6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리미딘-2-아민 및 6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)피리미딘-2-아민
6-(다이-Boc-아미노)-2-브로모피리미딘(0.40 g, 1.07 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸(0.74 g, 10.7 mmol), 칼륨 하이드록사이드(0.12 g, 2.14 mmol) 및 구리(0.41 g, 2.14 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에서 150℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각시킨 후, EtOAc를 교반하여 첨가하였다. 고체를 여과하여 제거한 후, 유기 층을 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 40 내지 60 % EtOAc)로 정제하여 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-아민(0.080 g, 0.50 mmol, 46.3 %)을 백색 고체로서 수득하고, 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-아민(0.071 g, 0.44 mmol, 41.1 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
티온일 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.235 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공 제거하고, 이어서 잔사를 진공 중에 건조시켜서 조 물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.054 g, 0.231 mmol, 99.5 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
N-(6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리미딘-2-일)-2- 클로로티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카 복스아미드
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.10 g, 0.43 mmol) 및 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-아민(0.69 g, 0.43 mmol)의 용액에 피리미딘(0.10 mL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 80 % EtOAc)로 정제하여 N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.09 g, 0.25 mmol, 58.6 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 358.
단계 4
3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리미딘-2- 일카바모일 ) 티에 노[ 3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 일카바메이트
다이옥산(3 mL) 중의 N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.09 g, 0.25 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.11 g, 0.50 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.13 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.085 g, 0.16 mmol, 62.9 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 538.
단계 5
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(6-[1,2,3] 트라이아졸 -2-일-피리미딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(6 mL) 중의 3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리미딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.085 g, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 5 내지 30 % MeOH)하여 2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아미드(0.065 g, 0.15 mmol, 94.0 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 438. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.74 - 12.30(m, 1H), 9.18(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20(s, 2H), 8.14(s, 1H), 7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.55(m, 1H), 4.37(br. s., 1H), 3.41 - 3.73(m, 4H), 3.12(br. s., 1H), 1.60 - 2.08(m, 4H)
실시예 6
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미 딘-7- 카복실산( 6-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일-피리미딘-2-일)-아미드
Figure pct00030
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
티온일 클로라이드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.235 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 이어서 진공 중에 건조시켜서 조 물질 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.054 g, 0.231 mmol, 99.5 %)를 연한 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
N-(6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)피리미딘-2-일)-2- 클로로티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카 복스아미드
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.10 g, 0.43 mmol) 및 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-아민(0.69 g, 0.43 mmol)에 피리미딘(0.10 mL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 마지막으로 농축시켜 조 물질 N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.13 g, 0.38 mmol, 87.3 %)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 358.
단계 3
3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일)피리미딘-2- 일카바모일 ) 티에 노[ 3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 일카바메이트
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.13 g, 0.38 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.12 g, 0.56 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.20 mL, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.065 g, 0.12 mmol, 32.3 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 538.
단계 4
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(6-[1,2,3] 트라이아졸 -1-일-피리미딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(6 mL) 중의 3급-부틸(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.060 g, 0.11 mmol)를 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 5 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미드(0.018 g, 0.041 mmol, 36.9 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 438. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.77 - 12.31(m, 1H), 9.19(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.88(br. s., 1H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.56(m, 1H), 4.26(br. s., 1H), 3.50(br. s., 2H), 3.11 - 3.24(m, 1H), 3.03(br. s., 1H), 1.55 - 2.00(m, 4H)
실시예 7
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실 산 [1,6] 나프티리딘 -2- 일아미드
Figure pct00031
단계 1
2- 클로로 -N-(1,6- 나프티리딘 -2-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복스아미드
피리미딘(5 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.10 g, 0.47 mmol) 및 1,6-나프티리딘-2-아민(0.068 g, 0.47 mmol)의 용액에 POCl3(0.13 mL, 1.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 2-클로로-N-(1,6-나프티리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.080 g, 0.24 mmol, 50.2 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 342.
단계 2
3급-부틸(1S,2R)-2-(7-(1,6- 나프티리딘 -2- 일카바모일 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미 노) 사이클로헥실카바메이트
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-N-(1,6-나프티리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.080 g, 0.24 mmol) 및 N-Boc-1(S),2(R)-다이아미노사이클로헥산(0.10 g, 0.47 mmol)의 현탁액에 DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, EtOAc)로 정제하여 3급-부틸(1S,2R)-2-(7-(1,6-나프티리딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카바메이트(0.067 g, 0.013 mmol, 55.1 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 520.
단계 3
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 [1,6] 나 프티리딘-2- 일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(5 mL) 중의 3급-부틸(1S,2R)-2-(7-(1,6-나프티리딘-2-일카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카바메이트(0.067 g, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하였다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 10 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,6]나프티리딘-2-일아미드(0.017 g, 0.041 mmol, 31.4 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 420. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.31(s, 1H), 9.17(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.60 - 8.76(m, 3H), 7.64(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.46(m, 1H), 4.35(br. s., 1H), 3.26(br. s., 1H), 1.37 - 1.94(m, 8H).
실시예 8
2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 벤조티아졸-2- 일아미드
Figure pct00032
단계 1
N-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-2- 클로로티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복스아미드
다이메틸포름아미드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.23 mmol), 2-아미노벤조티아졸(0.035 g, 0.23 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.12 ml, 0.7 mmol)의 용액에 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.12 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켜서 조 물질 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.081 g, 0.23 mmol, 100 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 347.
단계 2
2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 벤조티아졸 -2-일 아미 드
THF(3 mL) 중의 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.081 g, 0.23 mmol) 및 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.084 mL, 0.70 mmol)의 혼합물의 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카, 40 g, CH2Cl2 중의 5 % 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조티아졸-2-일아미드(0.014 g, 0.032 mmol, 14.1 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 425. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.25(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.06(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.82(m, 2H), 7.49(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.41(m, 1H), 4.21 - 4.36(m, 1H), 3.59 - 3.72(m, 1H), 1.75(m, 8H)
실시예 9
2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1H-벤 조이미 다졸-2-일)-아미드
Figure pct00033
단계 1
N-( 벤조[d]티아졸 -2-일)-2- 클로로티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복스아미드
다이메틸포름아미드(2mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.23 mmol), 2-아미노벤즈이미다졸(0.031 g, 0.23 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.7 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.11 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켜서 조 물질 N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.080 g, 0.12 mmol, 50 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 330.
단계 2
2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1H- 벤조이 미다졸-2-일)-아미드
다이옥산(3 mL) 중의 조 물질 N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.080 g, 0.12 mmol) 및 시스-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.044 mL, 0.36 mmol)의 혼합물의 현탁액을 50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카, 40 g, CH2Cl2중의 1 % 내지 20 % MeOH)로 정제하여 2-(시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1H-벤조이미다졸-2-일)-아미드(0.010 g, 0.024 mmol, 20.2 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 408. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.33(br. s., 1H), 9.28(s, 1H), 9.22(s, 1H), 7.69 - 7.84(m, 1H), 7.37 - 7.61(m, 2H), 7.28 - 7.35(m, 1H), 7.14(d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.28 - 4.47(m, 1H), 3.75 - 3.93(m, 1H), 1.43 - 2.03(m, 8H).
실시예 10
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실 산 [1,6] 나프티리딘 -2- 일아미드
Figure pct00034
단계 1
2- 클로로 -N-(1,5- 나프티리딘 -2-일) 티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 카복스아미드
다이메틸포름아미드(2mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.23 mmol), 1,5-나프티리딘-2-아민(0.034 g, 0.23 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.12 ml, 0.7 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.11 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 EtOAc로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켜서 조 물질 2-클로로-N-(1,5-나프티리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.081 g, 0.23 mmol, 100 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 342.
단계 2
2-((1R,2S)-2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 [1,5] 나 프티리딘-2- 일아미드
THF(3 mL) 중의 2-클로로-N-(1,5-나프티리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.080 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 시스-사이클로헥산-1,2-다이아민(0.085 mL, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 진공 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카, 40 g, CH2Cl2 중의 5 % 내지 30 % MeOH)로 정제하여 2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,5]나프티리딘-2-일아미드(0.020 g, 0.048 mmol, 20.1 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 420. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.25(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.87 - 8.97(m, 1H), 8.80(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.54(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.64(br. s., 1H), 4.50 - 4.68(m, 1H), 3.62 - 3.81(m, 1H), 2.95 - 3.13(m, 1H), 1.75(m, 8H)
실시예 11
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미 딘-7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드; 하이드로클로라이드
Figure pct00035
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드
다이메틸포름아미드(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.233 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민(0.068g, 0.466 mmol), DIPEA(0.122 mL) 및 1-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일옥시)(피롤리딘-1-일)메틸렌)피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.111 g, 0.256 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40g, 헥산 중의 50 내지 90 % EtOAc)로 정제하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드(0.037 g, 0.107 mmol, 46 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 344.
단계 2
2-{(3R,4R)-4-[7-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일 아미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드(0.037 g, 0.108 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.035 g, 0.161 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.075 mL, 0.538 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, MeOH 중의 0 내지 5 % 0.7N 암모니아)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.050 g, 0.095 mmol, 88.8 %)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 524.
단계 3
2-((3R,4R)-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드 하이드로클로라이드
다이옥산 중의 4M HCl(2 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.050 g, 0.096 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 조질 잔사를 에터로 2회 세척하고, 농축시키고, 건조시켜서 2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드(0.048 g, 0.104 mmol, 100 %)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO)δ: 1.54(br. s., 2H), 9.26(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.63(br. s., 4H), 8.17(br. s., 3H), 7.72(br. s., 1H), 7.45(br. s., 1H), 4.98(br. s., 1H), 1.94 - 2.14(m, 3H), 1.76 - 1.92(m, 3H). LCMS m/z [M+H] = 424.
실시예 12
2-(2-아미노- 에틸아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카복실산(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드; 트라이플루오로 -아세트산
Figure pct00036
2-(2-아미노- 에틸아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카복실산(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드 트라이플루오로 -아세트산
다이옥산(2 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드(0.035 g, 0.102 mmol)의 용액에 에탄-1,2-다이아민(0.0367 g, 0.611 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(2 mL), 물(1 mL) 중에 용해시키고, HCl(2 방울)로 진공 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(물 중의 0 내지 50 % 아세토나이트릴과 0.05 % TFA)로 정제하여 2-(2-아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 트라이플루오로-아세트산(0.025 g, 0.052 mmol, 51 %))을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.69(br. s., 1H), 9.20(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.34(br. s., 2H), 7.84(br. s., 3H), 7.68(br. s., 1H), 7.37 - 7.46(m, 1H), 7.26 - 7.35(m, 1H), 4.15(br. s., 2H), 3.90(s, 3H), 3.17(d, J = 4.8 Hz, 2H); LCMS m/z [M+H] = 482.
실시예 13
2-( 아제티딘 -3- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 벤 조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
단계 1
3-[7-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 아제 티딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드(0.043 g, 0.125 mmol) 및 1-boc-3-(아미노)아제티딘(0.129 g, 0.750 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.044 mL,0.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 12 g, 헥산 중의 50 내지 90 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.039 g, 0.081 mmol, 65 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 480.
단계 2
2-( 아제티딘 -3- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4-일)-아미드 하이드로클로라이드
다이옥산 중의 4M HCl(2 mL) 중의 3-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.036 g, 0.075 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 조질 잔사를 에터로 2회 세척하고, 농축시키고, 건조시켜서 2-(아제티딘-3-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드(0.030 g, 0.072 mmol, 96 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 380.
실시예 14
2-(2- 메틸아미노 - 에틸아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H-벤 조이미다 졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00038
단계 1
메틸 -{2-[7-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -4- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미 노]-에틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드(0.080 g, 0.233 mmol) 및 3급-부틸 2-아미노에틸(메틸)카바메이트(0.0812 g, 0.466 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.122 mL, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 12 g, 헥산 중의 50 내지 90 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸-{2-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.034 g, 0.071 mmol, 30 %)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 482.
단계 2
2-(2- 메틸아미노 - 에틸아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 벤조이미 다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드
다이옥산 중의 4M HCl(3 mL) 중의 메틸-{2-[7-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.031 g, 0.0644 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 이어서 조질 잔사를 에터로 2회 세척하고, 농축시키고, 이어서 진공 중에 건조시켜서 2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드(0.028 g, 0.067 mmol, 104 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 382.
실시예 15
2-( 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 6-플 루오 로-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-아미드 트라이플루오로아세테이트
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 6- 플루오로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일) 아미드
DMF(2 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-아민(0.077 g, 0.466 mmol), DIPEA(0.0468 g, 0.362 mmol), 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스-(테트라메틸렌)우라늄 헥사플루오로-포스페이트(0.043 g, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 마지막으로 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 12 g, 헥산 중의 40 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일) 아미드(0.031 g, 0.086 mmol, 36.8 %)를 밝은 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 362
단계 2
{ 시스 -2-[7-(6- 플루오로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일 아미노]- 사이클로헥실 }- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드(0.029 g, 0.080 mmol) 및 3급-부틸 2-아미노사이클로헥실카바메이트(0.0344 g, 0.160 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.042 mL, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 12 g, 헥산 중의 50 내지 90 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 {시스-2-[7-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.017 g, 0.032 mmol, 39.3 %)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 540.
단계 3
2- 시스 -2-아미노- 사이클로헥실아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 6- 플루오로 -1-메틸-1H- 인다졸 -3-일)-아미드 트라이플루오로 -아세트산
다이클로로메탄(2 mL) 중의 {시스-2-[7-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.010 g, 0.0185 mmol)의 용액에 TFA(0.400 mL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔사를 에터로 2회 세척하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC(물 중의 10 내지 80 % 아세토나이트릴과 0.05 % TFA)로 정제하여 2-시스-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드 트라이플루오로-아세트산(0.002 g, 0.003 mmol, 15.5 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.48(br. s., 1H), 9.22(s, 1H), 9.03(s, 1H), 7.79(br. s., 3H), 7.68(dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 7.44(br. s., 1H), 6.89(d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.79(br. s., 1H), 4.37(br. s., 2H), 3.38(s, 3H), 1.55 - 1.85(m, 6H), 1.42(br. s., 2H). LCMS m/z [M+H] = 440.
실시예 16
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산 나프탈렌-2- 일아미드
Figure pct00040
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 나프탈렌-2- 일아미드
DMF(2 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 나프탈렌-2-아미드(0.067 g, 0.466 mmol), DIPEA(0.163 mL, 0.932 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.048 g, 0.349 mmol) 및 HATU(0.133 g, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 나프탈렌-2-일아미드(0.105 g, 0.309 mmol, 133 %)를 갈색 반-고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 340
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(나프탈렌-2- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 테트라하 이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 나프탈렌-2-일아미드(0.0792 g, 0.233 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.0756 g, 0.350 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.122 mL, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(나프탈렌-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.063 g, 0.121 mmol, 52 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 520.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산 나프탈렌-2- 일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(2 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(나프탈렌-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.063 g, 0.121 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 나프탈렌-2-일아미드(0.027 g, 0.064 mmol, 53.1 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.56(s, 1H), 9.20(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.41(br. s., 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.96(m, 2H), 7.84(br. s., 1H), 7.52 - 7.59(m, 1H), 7.40 - 7.51(m, 2H), 4.30(br. s., 1H), 3.87(br. s., 1H), 3.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.62(dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.55(m, 1H), 3.17(br. s., 1H), 2.68(s, 1H), 2.34(s, 1H), 2.05 - 2.14(m, 2H), 1.75 - 2.01(m, 2H). LCMS m/z [M+H] =420
실시예 17
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산( 5- 메틸 -피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00041
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 5- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -피리미딘-2-일)-아미드
DMF(2 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.050 g, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 5-메틸피리미딘-2-아민(0.0504 g, 0.466 mmol), DIPEA(0.163 mL, 0.932 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.048 g, 0.349 mmol) 및 HATU(0.133 g, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-메틸-4,5-다이하이드로-피리미딘-2-일)-아미드(0.097 g, 136 %)를 갈색 반-고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 305.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(5- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -피리미딘-2-일)- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일 아미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-메틸-4,5-다이하이드로-피리미딘-2-일)-아미드(0.071 g, 0.233 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.0756 g, 0.350 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.122 mL, 0.699 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(5-메틸-4,5-다이하이드로-피리미딘-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.047 g, 0.097 mmol, 41.6 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 485.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 (5- 메틸 -피리딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(2 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(5-메틸-4,5-다이하이드로-피리미딘-2-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.047 g, 0.97 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.017 g, 0.044 mmol, 45.6 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.09(br. s., 1H), 9.16(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.08 - 8.37(m, 2H), 7.69(dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.52(m, 1H), 4.19 - 4.47(m, 1H), 3.89(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.77(br. s., 2H), 3.60(t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16(br. s., 1H), 2.67 - 2.99(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.66 - 2.01(m, 2H). LCMS m/z [M+H] = 385.
실시예 18
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산 p- 톨일아미드
Figure pct00042
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 p- 톨일아미드
DMF(3 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.075 g, 0.349 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루딘(0.075 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.244 mL, 1.4 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.0713 g, 0.349 mmol) 및 HATU(0.199 g, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 p-톨일아미드(0.322 g)를 갈색 반-고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 304.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(4- 메틸 - 사이클로헥사 -1,5- 다이엔일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2-일아미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 p-톨일아미드(0.106 g, 0.349 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.113 g, 0.524 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.183 mL, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여　{(3R,4R)-4-[7-(4-메틸-사이클로헥사-1,5-다이엔일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.085 g) 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 484.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산 p- 톨일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(3 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(4-메틸-사이클로헥사-1,5-다이엔일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.085 g, 0.176 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 p-톨일아미드(0.036 g, 0.094 mmol, 53.4 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.31(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.66(br. s., 2H), 7.39(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72(dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.62(m, 1H), 3.39 - 3.49(m, 2H), 3.06(br. s., 1H), 2.32(s, 3H), 1.91 - 2.01(m, 2H). LCMS m/z [M+H] = 384.
실시예 19
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 (1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드
Figure pct00043
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드
DMF(3 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.075 g, 0.349 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.051 g, 0.524 mmol), DIPEA(0.244 mL, 1.4 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.0713 g, 0.524 mmol) 및 HATU(0.199 g, 0.524 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드(0.123 g, 119 %)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 294.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]-테트라하이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드(0.103 g, 0.349 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.113 g, 0.524 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.183 mL, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.127 g, 0.268 mmol, 76.8 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 474.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(3 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.085 g, 0.176 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드(0.037 g, 0.099 mmol, 36.9 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.01(br. s., 1H), 9.16(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.66(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(br. s., 1H), 6.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.22(m, 1H), 3.72 - 3.92(m, 7H), 3.08(br. s., 1H), 1.73 - 1.96(m, 4H); LCMS m/z [M+H] = 374.
실시예 20
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산 티아졸로[4,5-b]피리미딘 -2- 일아미드
Figure pct00044
단계 1
N- 티아졸로[4,5-c]피리미딘 -2-일- 벤즈아미드
아세톤(10 mL) 중의 암모늄 티오시아네이트(1.18 g, 15.6 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(1.81 mL, 15.6 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하고, 이어서 아세톤(10 mL) 중의 4-클로로피리미딘-3-아민(2.0 g, 15.6 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉수(100 mL)를 반응 혼합물에 부었다. 고체 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여 N-티아졸로[4,5-c]피리미딘-2-일-벤즈아미드(2.21 g, 8.66 mmol, 55.6 %)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 256.
단계 2
티아졸로[4,5-c]피리미딘 -2- 일아민
황산(12 mL) 중의 N-티아졸로[4,5-c]피리미딘-2-일-벤즈아미드(2.21 g, 8.66 mmol)의 용액을 질소 하에서 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaOH(50 %)를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에서 건조하여 티아졸로[4,5-c]피리미딘-2-일아민(1.78 g, 136 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 152.
단계 3
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7-카본일 클로라이드
티온일 클로라이드(3 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 초과된 용매를 제거하고, 이어서 고 진공 하에서 2시간 동안 건조시켜 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.109 g, 0.466 mmol, 100 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 234
단계 4
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 티아졸[4,5]b]피리미딘-2- 일아미드
다이클로로메탄(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카본일 클로라이드(0.109 g, 0.466 mmol)의 용액에 티아졸로[4,5-c]피리미딘-2-일아민(0.106 g, 0.699 mmol) 및 피리미딘(0.113 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 나트륨 카보네이트, 이어서 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 고 진공 하에 건조하여 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 티아졸[4,5]b]피리미딘-2-일아미드(0.162 g, 0.466 mmol)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 348
단계 5
{(3R,4R)-4-[7-( 티아졸로[4,5-b]피리미딘 -2- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아 미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-N-(티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복스아미드(0.162 g, 0.466 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.151 g, 0.699 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.118 g, 0.224 mmol, 48 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 528.
단계 6
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산 티아졸로[4,5-b]피리미딘 -2- 일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(4 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.118 g, 0.224 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC(물 중의 10 내지 90 % 아세토나이트릴)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일아미드(0.008 g, 0.019 mmol, 8 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 428.
실시예 21
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-아미드
Figure pct00045
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-아미드
DMF(4 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.068 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.325 mL, 1.86 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.095 g, 0.699 mmol) 및 HATU(0.266 g, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(0.157 g, 115 %)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 294.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]-테트라하이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(0.137 g, 0.349 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.111 g, 0.513 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.116 g, 0.244 mmol, 52.6 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 474
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(3 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.116 g, 0.245 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드(0.034 g, 0.091 mmol, 37.2 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.20(br. s., 1H), 9.12 - 9.20(m, 1H), 8.93(s, 1H), 8.09(br. s., 1H), 7.37(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15(br. s., 1H), 3.86(s, 3H), 3.41 - 3.75(m, 4H), 3.07(d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.83 - 2.11(m, 3H). LCMS m/z [M+H] = 374.
실시예 22
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일아미드
Figure pct00046
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일아미드
DMF(4 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민(0.094 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.325 mL, 1.86 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.095 g, 0.699 mmol) 및 HATU(0.266 g, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미드(0.159 g, 103 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 331.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아 미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미드(0.154 g, 0.466 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.111 g, 0.513 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.137 g, 0.268 mmol, 57 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] =511.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(4 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-( 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.137 g, 0.268 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미드(0.055 g, 134 mmol, 50 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.57(br. s., 1H), 9.16(s, 1H), 9.12(dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 8.82(br. s., 1H), 8.58(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33(br. s., 1H), 7.10(dd, J = 7.0, 4.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.78(m, 4H), 3.06(br. s., 1H), 1.91(d, J = 8.3 Hz, 2H). LCMS m/z [M+H] = 411.
실시예 23
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산 이미다졸[1,2-b]피리다진 -3- 일아미드
Figure pct00047
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산 이미다졸 [1,2-b]피리다진-3- 일아미드
DMF(4 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민(0.094 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.325 mL, 1.86 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.095 g, 0.699 mmol) 및 HATU(0.266 g, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일아미드(0.171 g, 111 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 331.
단계 2
(3R,4R)-4-[7-( 이미다졸[1,2-b]피리다진 -3- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아 미노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일아미드(0.154 g, 0.466 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.121 g, 0.559 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.163 g, 0.319 mmol, 68.5 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 511.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산 이미다졸 [1,2-b]피리다진-3- 일아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(4 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.163 g, 0.319 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일아미드(0.030 g, 0.073 mmol, 22.9 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 411. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.20(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.69(d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.19(d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11(br. s., 1H), 7.26(dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.59(br. s., 1H), 3.57 - 3.77(m, 4H), 3.06(br. s., 1H), 1.80(d, J = 4.3 Hz, 3H).
실시예 24
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리 미딘-7- 카복실산( 4,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00048
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 4,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-아미드
DMF(4 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 4,6-다이메틸피리미딘-2-아민(0.085 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.325 mL, 1.86 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.095 g, 0.699 mmol) 및 HATU(0.266 g, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.222 g, 149 %)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 319.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(4,6- 다이메틸 -피리딘-2-- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미 노]- 테트라하이드로 -피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.149 g, 0.466 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.121 g, 0.559 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 0 내지 15 % EtOAc)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(4,6-다이메틸-피리딘-2--일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.104 g, 0.209 mmol, 44.8 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 499.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복 실산(4,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(4 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(4,6-다이메틸-피리딘-2--일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.102 g, 0.205 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.045 g, 0.113 mmol, 55.2 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.76(br. s., 1H), 9.15(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.38(br. s., 1H), 6.89(s, 1H), 4.34(br. s., 1H), 3.58 - 3.85(m, 4H), 3.04(br. s., 1H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.69 - 1.93(m, 4H). LCMS m/z [M+H] = 399.
실시예 25
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카 복실산(5,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00049
단계 1
2- 클로로 - 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 5,6- 다이메틸 -피리딘-2-일)-아미드
DMF(4 mL) 중의 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(0.100 g, 0.466 mmol)의 교반된 용액에 5,6-다이메틸피리미딘-2-아민(0.085 g, 0.699 mmol), DIPEA(0.325 mL, 1.86 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(0.095 g, 0.699 mmol) 및 HATU(0.266 g, 0.699 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 고 진공 하에서 밤새 건조시켜서 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z [M+H] = 319.
단계 2
{(3R,4R)-4-[7-(5,6- 다이메틸 -피리딘-2-- 일카바모일 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 테 트라하이드로-피란-3-일}- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중의 2-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.149 g, 0.466 mmol) 및 3급-부틸(3R,4R)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(0.121 g, 0.559 mmol)의 용액에 다이이소프로필에틸아민(0.244 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석시키고, 수성 나트륨 카보네이트에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 크로마토그래피(실리카, 40 g, 헥산 중의 0 내지 15 % EtOAc)로 정제하여 {(3R,4R)-4-[7-(5,6-다이메틸-피리딘-2--일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.105 g, 0.210 mmol, 45 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H] = 499.
단계 3
2-((3R,4R))-3-아미노- 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 티에노[3,2-d]피리미딘 -7- 카복실산( 5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드
다이클로로메탄 중 20 % TFA(4 mL) 중의 {(3R,4R)-4-[7-(5,6-다이메틸-피리딘-2--일카바모일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-테트라하이드로-피란-3-일}-카르밤산 3급-부틸 에스터(0.102 g, 205 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 포화 나트륨 카보네이트를 잔사에 첨가하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3x). 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 4 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 10 % MeOH)로 정제하여 2-((3R,4R))-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드(0.041 g, 0.103 mmol, 50.3 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 11.73(br. s., 1H), 9.15(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38(br. s., 1H), 4.35(br. s., 1H), 3.54 - 3.87(m, 4H), 3.06(br. s., 1H), 2.44(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.71 - 1.93(m, 2H). LCMS m/z [M+H] = 399.
생물학적 실시예
SYK 분석 정보
비장 타이로신 키나제 ( SYK ) 억제의 IC 50 의 측정:
SYK 키나제 분석은 96-웰 플레이트 포맷으로 적용된 표준 키나제 분석이다. 이러한 분석은 10 1/2 로그 희석법(half log dilution)을 나타내는 8 개의 샘플 및 40 μL 반응 부피를 이용한 IC50 측정용 96-웰 포맷으로 수행된다. 이러한 분석은, 천연 인 수용체(phosphoracceptor) 공통 서열로부터 유도된 N-종결 바이오티닐화된 펩티드 기질(바이오틴-11aa DY*E)내로 방사선 표지된 33P γATP가 혼입되는 정도를 측정한다. EDTA에 의한 반응의 종결 및 스트렙타비딘 코팅된 비드의 첨가시 인산화된 생성물을 검출하였다. 대표적인 결과는 표 II에 나와있다.
분석 플레이트: 96-웰 멀티스크린 0.65 μm 필터 플레이트(밀리포어 카탈로그 번호: MADVNOB10).
스트렙타비딘 코팅된 비드: 스트렙타비딘 세파로스 TM, 50 mM EDTA/희석된 PBS(1:100) 중 현탁액 5.0 mL(아머샴(Amersham), 카탈로그 번호: 17-5113-01).
화합물: 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중 10 mM, 최종 농도: 10% DMSO 중 화합물 0.003 내지 100 μM.
효소: 비장 타이로신 키나제 aa 360-635의 SYK RPA의 정제되고 절두된 구조체, 저장 용액 1 mg/mL, MW: 31.2 KDa, 최종 농도:0.0005 μM.
펩티드 1: 바이오티닐화된 펩티드는 천연 인 수용체 공통 서열로부터 유도됨(바이오틴-EPEGDYEEVLE), QCB로부터의 특별 주문, 저장 용액 20 mM, 최종 농도: 5.0 μM.
ATP: 아데노신-5'-트라이포스페이트 20 mM(로슈(ROCHE) 카탈로그 번호: 93202720), 최종 농도: 20 μM.
완충제: 헤페스: 2-하이드록시에틸 피페라진-2-에탄설폰산(시그마(Sigma), 카탈로그 번호: H-3375), 최종 농도: 50 mM 헤페스 pH 7.5.
BSA: 소 혈청 알부민 분획 V, 지방산 부재(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH), 카탈로그 번호 9100221), 0.1%의 최종 농도까지 희석됨.
EDTA: EDTA 저장 용액 500 mM(깁코(GIBCO), 카탈로그 번호: 15575-038), 최종 농도: 0.1 mM.
DTT: 1,4-다이티오스레이톨(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하, 카탈로그 번호: 197777), 최종 농도: 1 mM.
MgCl2 x 6H2O: 메르크(MERCK), 카탈로그 번호: 105833.1000, 최종 농도: 10 mM.
분석 희석 완충제(ADB): 50 mM HEPES, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1% BSA, pH 7.5.
비드 세척 완충제: 2 M NaCl + 1% 인산을 갖는 10 g/L PBS(포스페이트 완충 염수).
실험 방법:
20 μL 부피로, 18 μL의 재조합 인간 총 길이 SYK[8.89 nM]을 2 μL의 10X 농도의 시험 화합물[통상적으로 [10%] DMSO 중의 100 μM 내지 0.003 μM] 혼합하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 항온처리하였다.
바이오틴-펩티드 기질[20 μM], ATP [40 μM] 및 33PγATP[2 μCi/rxn]를 함유하는 20 μL 2x 기질 혼합물을 첨가함으로써, 키나제 반응을 개시하였다. 실온에서 30분 동안 항온처리한 후, 25 μL의 반응 샘플을, PBS 중 5 mM EDTA 및 10% 스트렙타비딘 코팅된 비드 100 μL를 함유하는 96-웰 0.65 μm 밀리포어 MADVNOB 막/플레이트로 옮김으로써, 반응을 종결시켰다.
결합되지 않은 래디오뉴클레오티드를 3 x 250 μL 2 M NaCl; 2 x 250 μL 2 M NaCl + 1% 인산; 1 x 250 μL H2O로 진공 하에 세척하였다. 마지막 세척 후, 막/플레이트를 어댑터 플레이트로 옮겨, 1시간 동안 60℃에서 가열하고, 60 μL 섬광 혼합물을 각각의 웰에 첨가하고, 방사능의 양을 탑 계수기(top counter)에서 계수하였다.
억제율(%)을 억제되지 않은 효소 비율에 기초하여 계산하였다:
억제율(%) = (1-((측정 - 양성대조군)/(음성대조군 - 양성대조군)))*100
IC50을 XLfit 소프트웨어(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Sollution Ltd.), 영국 서레이 길포드 소재)에 의한 비선형 곡선 정합에 의해 계산하였다.
인간 전혈에서 B 세포 CD69 상향조절 분석
건강한 지원자로부터 인간 혈액을 수집하여 나트륨 헤파린을 함유하는 진공용기(미국 캘리포니아주 산호세 소재의 비디 바이오사이언스(BD Biosciences))에 넣었다. 실험 화합물을 DMSO 중에 현탁시키고, 9가지의 1/2 계대 희석액을 제조하였다. 분석액 중의 DMSO의 농도는 0.5%이었다. 100 mL 전혈을 화합물과 함께 30분 동안 예비-배양시키고, 이어서 고트(goat) 항-인간 IgM(50μg/ml, 서던 바이오테크(Southern Biotech))으로 20시간 동안 자극시켰다. 20시간의 항온처리 후, 샘플을 형광색소-결합된 항체, PE 마우스 항-인간 CD20 및 APC 마우스 항-인간 CD69(비디 바이오사이언스)와 함께, 30분 동안 항온처리하였다. 샘플을 이어서 라이스(Lyse) 용액(비디 바이오사이언스)으로 용해시키고, 2% 소 혈청(FBS) 함유 PBS로 세척하였다. 유동 세포 분석기(flow cytometer) LSR II(BD) 상에서 형광 신호를 획득하고, 데이터를 플로우 조(Flow Jo)로 분석하였다. 기준 가이드라인으로서, 비 자극(음성 대조군) 및 자극(양성 대조군) 웰을 사용하여 활성(CD69hi) B-세포 림프구(CD20+)의 비율을 결정하였다. 억제율을 계산하고, 마이크로소프트 엑셀에서 엑스핏(Xfit)을 사용하여 S자 곡선 정합에 의해 IC50 곡선을 그렸다. 대표적인 데이터를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00050

본 발명은 명료 및 이해의 목적을 위해 발명의 상세한 설명 및 실시예에 의해 다소 자세히 기술되었다. 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 변화 및 개질이 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 기재내용은 설명적이고 비제한적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용을 참고하여 결정되어서는 안되고, 하기 첨부된 특허청구범위를 참고하여, 이러한 특허청구범위가 의도하는 등가물의 전체 범위를 고려하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 모든 목적을 위해 각각의 개별적인 특허, 특허출원 또는 공개문헌이 개별적으로 나타내는 바와 같은 정도로 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 인용된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00051
    I
    상기 식에서,
    각각의 A는 독립적으로, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된, 1환형 또는 2환형 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 A'는 독립적으로, 저급 알킬, 할로, 시아노, 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R1은 독립적으로, 하나 이상의 R1'로 임의적으로 치환된, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R1'는 독립적으로, 아미노 또는 저급 알킬 아미노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이, 아미노로 치환된 사이클로헥실인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이, 아미노로 치환된 테트라하이드로 피란일인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 피리딜인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이, 아미노 또는 저급 알킬 아미노로 치환된 저급 알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제 10 항에 있어서,
    A가, 하나 이상의 A'로 임의적으로 치환된 2환형 헤테로아릴인, 화합물.
  10. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(8-메틸-퀴놀린-6-일)-아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(8-에틸-퀴놀린-6-일)-아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리미딘-2-일)-아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리미딘-2-일)-아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,6]나프티리딘-2-일아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 벤조티아졸-2-일아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1H-벤조이미다졸-2-일)-아미드;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 [1,5]나프티리딘-2-일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드;
    2-(2-아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
    2-(아제티딘-3-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4-일)-아미드 하이드로클로라이드 염;
    2-((1R,2S)-2-아미노-사이클로헥실아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-아미드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 나프탈렌-2-일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5-메틸-피리딘-2-일)-아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 p-톨일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 티아졸로[4,5-b]피리미딘-2-일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아미드;
    　2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일아미드;
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(4,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드; 및
    2-((3R,4R)-3-아미노-테트라하이드로-피란-4-일아미노)-티에노[3,2-d]피리미딘-7-카복실산(5,6-다이메틸-피리딘-2-일)-아미드.
  11. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 증상의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    화학치료제 또는 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법.
  14. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염의 치료 방법.
  15. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법.
  16. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료 방법.
  17. 치료 효과량의 항-염증성 화합물과 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합물을 치료가 필요한 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상의 치료 방법.
  18. 치료 효과량의 면역억제제 화합물과 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합물을 치료를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 면역 장애의 치료 방법.
  19. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    화학치료제 또는 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  22. 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 본원에 전술된 발명.
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