CN104159904B - 噻吩并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物的用途，其中所有可变的取代基如本申请所述定义，其为SYK抑制剂并用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病：

Description

噻吩并嘧啶化合物
背景技术
蛋白激酶构成人源酶中最大的家族之一并通过向蛋白质添加磷酸基团(phosphate groups)调节多种不同的信号传导过程；酪氨酸激酶具体地在酪氨酸残基的醇部分磷酸化蛋白质。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已牵涉到包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病的多种人类疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节器(regulator)之一，它们提供了用小分子激酶抑制剂调整(modulate)细胞功能的手段从而使其成为良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗外，激酶活性的选择性和有效抑制剂还用于细胞信号传导过程的研究和有治疗兴趣的其它细胞靶标的鉴定。
SYK(Spleen Tyrosine Kinase,脾酪氨酸激酶)是一种非受体酪氨酸激酶，其对于通过BCR信号传导的B细胞活化是必需的。一旦与磷酸化的BCR结合，SYK变成活化的，并由此随着BCR活化启动早期的信号传导事件(events)。SYK缺陷的小鼠展现出B细胞发育中的早期阻滞(block)。因此，通过其对自身抗体产生的效果，提出了抑制细胞中的SYK酶活性作为自身免疫性疾病的疗法。
除了SYK在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，它还在FceRI介导的肥大细胞脱颗粒(mast cell degranulation)和嗜酸性粒细胞活化(eosinophil activation)中起关键作用。因此，SYK牵涉包括哮喘的变应性病症。SYK通过其SH2域与FcγRI的磷酸化的γ链结合且对于下游信号传导是必需的。SYK缺陷的肥大细胞证明了缺陷性脱颗粒、花生四烯酸(arachidonic acid)和细胞因子分泌。对于在肥大细胞中抑制SYK活性药理学药剂，也已经显示上述现象。在哮喘的动物模型中，用SYK反义寡核苷酸的疗法抑制抗原诱导的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润。在对FceR刺激的应答中，SYK缺陷的嗜酸性粒细胞还显示受损的活化。因此，SYK的小分子抑制剂将会用于变态反应诱导的炎性疾病包括哮喘的治疗。
鉴于期望通过涉及调节SYK途径的治疗对多种病况有利，调节SYK途径的新化合物和使用这些化合物的方法应当向各种类型的患者提供实质性的治疗益处，这是显而易见的。本申请所提供的是通过靶向SYK途径或通过抑制SYK激酶用于治疗性处理自身免疫性疾病和炎性疾病的新颖化合物。
本申请提供了式I的化合物或其可药用盐，
其中：
每个A独立地为单环的或二环的芳基或杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’；
每个A’独立地为低级烷基、卤素、氰基或杂芳基；
每个R1独立地为低级烷基、环烷基或杂环烷基，其任选取代有一个或多个R1’；且
每个R1’独立地为氨基或低级烷基氨基。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了药物组合物，其包含式I的化合物，所述化合物与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合。
定义
本申请所用的术语“一个”或“这个”实体是指一种或多种这样的实体，例如，一个化合物是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个”(或“这个”)、“一种或多种”和“至少一种”在本申请中可互换使用。
术语“如本申请上文所定义”是指如发明内容中所提供的对于每个基团最宽的定义或最宽的权利要求。在下文所提供的全部其它实施方案中，可存在于每个实施方案中且未被明确定义的取代基保留(retain)发明内容中所提供的最宽的定义。
如本说明书中所用，无论是在过渡性短语(transitional phrase)还是在权利要求的主体中，术语“包括”和“包含”将被理解为具有开放式的含义。也就是说，所述术语与短语“具有至少”或“包括至少”被同义地理解。当用于方法(process)的上下文时，术语“包括”意思是所述方法至少包括所记载的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文时，术语“包含”意思是所述化合物或组合物至少包含所记载的特征或组分，但还可包含其它的特征或组分。
如本申请中所用，除非另有明确的说明，单词“或”被用于“和/或”的“包括在内的(inclusive)”意思而不被用于“或者/或(either/or)”的“排除在外的(exclusive)”意思。
术语“独立地”在本申请中用于表示将一种变量应用于任意一个实例中而无需考虑同一化合物中具有相同或不同定义的变量的存在或不存在。因此，在R"出现两次且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R"均可为碳，两个R"均可为氮，或者一个R"可为碳而另一个为氮。
当任意变量在描述或记载本发明所使用或要求保护的化合物的任意部分或式中出现超过一次时，其每次出现的定义独立于其在所有其它出现时(at every otheroccurrence)的定义。只要所述化合物产生稳定的化合物，取代基和/或变量的组合同样是容许的。
键末端的符号“*”或穿过键所划的“------”各自是指作为一个部分的官能团或其它化学部分与分子的剩余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4 其中
划到环系统中的键(与在一个独特的顶点连接相对)表示所述键可与任意合适的环原子连接。
本申请所用的术语“任选的”或“任选地”意思是顺序记载的事件或情况可能，但不必须发生，且描述包括其中发生所述事件或情况的实例和其中不发生所述事件或情况的实例。例如，“任选取代的”意思是任选取代的部分可掺合/并入(incorporate)氢原子或取代基。
短语“任选的键”意思是所述键可存在或可不存在，且描述包括单键、双键或三键。如果取代基被称为“键”或“不存在”，那么与所述取代基连接的原子直接相连。
术语“约”在本申请中用于表示大约(approximately)、在…区域内(in theregion of)、大致(roughly)或在…附近(around)。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过在所示数值以上或以下扩展界限(boundaries)来修正所述范围。通常，术语“约”在本申请中用于在确定值以上或以下以20％的方差来修正数值。
某些化合物可展现出互变异构。互变异构的化合物可以两种或更多种可互相转化的种类存在。质子移变互变异构体由两个原子间共价键合的氢键的迁移产生。互变异构体以平衡形式存在且分离单独互变异构体的常识常常得到混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在多种脂族醛和酮中，例如在乙醛中，酮形式占优势，而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-D-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH-D-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-D-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两者在杂芳基和杂环的环中特别常见且本发明涵盖(encompasses)所述化合物的全部互变异构形式。
除非另有说明，本申请所用的技术和科学术语具有本发明涉及领域的技术人员所通常理解的意思。本申请中参考本领域技术人员已知的各种方法学和材料(materials)。描述药理学一般原理的标准文献著作(Standard reference works)包括Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw HillCompanies Inc.,New York(2001)。本领域技术人员已知的任何合适的材料和/或方法可用于实现本发明。然而，本申请描述了优选的材料和方法。除非另有说明，以下描述和实施例中所参考的材料、试剂等可从商业来源得到。
可附加本申请中所述的定义从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一术语后面的词尾时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，如上所述，其意指烷基基团，所述烷基基团取代有一个至两个选自其它具体指定的(specifically-named)基团的取代基。因此，例如“苯基烷基”是指具有一个至两个苯基取代基的烷基基团，并由此包括苄基、苯基乙基和联苯基(biphenyl)。“烷基氨基烷基”为具有一个至两个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基),3-羟基丙基等。因此，如本申请中所用，术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基基团的亚组(subset)。术语“-(芳)烷基(-(ar)alkyl)”是指未取代的烷基或芳烷基基团。术语“(杂)芳基((hetero)aryl)”或“(杂)芳基((het)aryl)”是指芳基或杂芳基基团。
如本申请中所用，术语“螺环烷基(spirocycloalkyl)”表示螺环的环烷基基团，例如，螺[3.3]庚烷。如本申请中所用，术语“螺杂环烷基(spiroheterocycloalkyl)”表示螺环的杂环烷基，例如，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
本申请中所用的术语“酰基”表示(denotes)式-C(＝O)R的基团，其中R为氢或本申请中所定义的低级烷基。本申请中所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R为如本申请中所定义的烷基。术语“C1-6酰基”是指含6个碳原子的基团-C(＝O)R。本申请中所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R为芳基基团；本申请中所用的术语“苯甲酰基(benzoyl)”表示其中R为苯基的“芳基羰基”基团。
本申请中所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R为本申请中所定义的低级烷基。
本申请中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的不分支的或分支的链状饱和一价烃基。术语“低级烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链的烃基。本申请中所用的"C1-10烷基"是指由1至10个碳组成的烷基。烷基基团的实例包括，但不限于，低级烷基基团，其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一术语后面的词尾时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，如上所述，其意指烷基基团，所述烷基基团取代有一个至两个选自其它具体指定的基团的取代基。因此，例如“苯基烷基”表示基团(radical)R'R"-，其中R'为苯基，且R"为本申请中所定义的亚烷基，条件是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括，但不限于，苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。除了R'为芳基之外，术语“芳基烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”被类似地理解。除了R'任选地为芳基或杂芳基之外，术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”被类似地理解。
术语“卤代烃基”或“卤代低级烃基”或“低级卤代烃基”是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃基，其中一个或多个碳原子取代有一个或多个卤素原子。
除非另有说明，本申请中所定义的术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”表示具有1至10个碳原子的二价饱和线性烃基(例如，(CH2)n)或具有2至10个碳原子的分支的饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除了亚甲基的情况之外，亚烷基基团的开放化合价(openvalences)不与同一原子相连。亚烷基的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本申请中所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基基团，其中烷基如上文所定义，例如为甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、己基氧基，其包括它们的异构体。本申请中所用的“低级烷氧基”表示具有先前所定义的“低级烷基”基团的烷氧基基团。本申请中所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
术语“PCy3”是指三取代有三个环状部分的膦(phosphine)。
术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基基团，其中一个或多个碳原子取代有一个或多个卤素原子。
本申请中所用的术语“羟基烷基”表示本申请中所定义的烷基，其中不同碳原子上的一个至三个氢原子被羟基基团替代。
本申请中所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本申请中所定义。本申请中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R为本申请中所定义的“杂烷基”。
本申请中所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”是指式-NR'S(＝O)2R的基团，其中R分别为烷基或芳基，R'为氢或C1-3烷基，且烷基和芳基如本申请中所定义。
本申请中所定义的术语“环烷基”是指含3至8个碳原子的饱和的碳环的环，即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本申请中所用的“C3-7环烷基”是指在碳环的环中由3至7个碳组成的环烷基。
本申请中所用的术语“羧基-烷基”是指烷基，其中一个氢原子已被替代为羧基，条件是所述杂烷基的连接点穿过碳原子。术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指–CO2H部分。
本申请中所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的(heteroaromatic)”表示5至12个环原子的具有至少一个芳族的或部分不饱和的环的单环的或二环的基团，所述环每环含四至八个原子，掺合/并入一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子为碳，条件是所述杂芳基的结合点将在芳族的或部分不饱和的环上。如本领域技术人员所公知，杂芳基环比它们的全碳对应物(counter parts)相比具有较小的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基基团仅需要具有某一程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，其包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氢-噁唑基、5,6-二氢-4H-[1,3]噁唑基、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和噁二唑啉(oxadiaxoline)，其任选地取代有一个或多个，优选一个或两个选自以下的取代基：羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫基(thio)、低级卤代烷氧基、烷基硫基、卤素(halo)、低级卤代烷基、烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl)、烷基磺酰基、卤素(halogen)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括，但不限于，喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘啶基、5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶基和苯并异噻唑(benzisothiazole)。二环部分可在任一环上任选地被取代，然而结合点在含杂原子的环上。
本申请中所用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”表示由一个或多个环，优选一个至两个环组成的一价饱和环状基团，所述环包括螺环的环系统，每环三个至八个原子，掺合一个或多个环杂原子(其选自N、O或S(O)0-2)，且除非另有说明，所述环任选地独立地取代有一个或多个，优选一个或两个选自以下的取代基：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷基硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基以及它们的离子形式。杂环的基团(heterocyclic radicals)的实例包括，但不限于，吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、六氢氮杂环庚基(hexahydroazepinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基以及它们的离子形式。实例还可为二环的，例如，3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
SYK的抑制剂
本申请提供了式I的化合物或其可药用盐，
其中：
每个A独立地为单环的或二环的芳基或杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’；
每个A’独立地为低级烷基、卤素、氰基或杂芳基；
每个R1独立地为低级烷基、环烷基或杂环烷基，其任选地取代有一个或多个R1；且
每个R1’独立地为氨基或低级烷基氨基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的环己基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的四氢吡喃基。
本申请提供了式I的化合物，其中A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的环己基，且A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的四氢吡喃基，且A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的环己基，且A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的四氢吡喃基，且A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的环己基，且A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为取代有氨基的四氢吡喃基，且A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为低级烷基，其任选地取代有氨基或低级烷基氨基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为杂环烷基。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为低级烷基，其取代有氨基或低级烷基氨基，且A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为杂环烷基，且A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为低级烷基，其取代有氨基或低级烷基氨基，且A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为杂环烷基，且A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为低级烷基，其取代有氨基或低级烷基氨基，且A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其中R1为杂环烷基，且A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
本申请提供了式I的化合物，其选自：
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-甲基-喹啉-6-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-乙基-喹啉-6-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,5]萘啶-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物；
2-(2-氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺；与三氟乙酸的化合物；
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物；
2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸盐；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺；与三氟乙酸的化合物；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺；和
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了上述方法，其还包括给予选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性病症的药剂。
本申请提供了治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗免疫性病症方法，所述免疫性病症包括狼疮(lupus)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、银屑病(psoriasis)、I型糖尿病(Type I diabetes)、来自器官移植体的并发症(complicationsfrom organ transplants)、异种移植(xeno transplantation)、糖尿病(diabetes)、癌症(cancer)、哮喘(asthma)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disorders)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、克罗恩病(Crohn's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和白血病(Leukemia)，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物与式I的化合物的组合。
本申请提供了治疗免疫性病症方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制剂化合物与式I的化合物的组合。
本申请提供了药物组合物，其包含式I的化合物，所述化合物与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合。
本申请提供了上述药物组合物，其还包含选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性病症的药剂。
本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗与Syk有关的病症的药物中的用途。
本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本申请中所述的化合物、方法或组合物。
下表中提供了本发明所包含的且在本发明范围内的代表性化合物的实例。下文所提供的这些实施例和制备能够使本领域技术人员更清楚地理解并实践本发明。它们不应当被视为限制本发明的范围，而仅仅是其中说明性的(illustrative)和代表性(representative)的。
通常，本申请中所用的命名是基于用于IUPAC系统命名法产生的BeilsteinInstitute计算机化的系统AUTONOMTM v.4.0或应用程序Struct＝Name。如果所述结构和该结构的给定名称之间存在差异(discrepancy)，所述结构将被给予更多权重。此外，如果结构的立体化学或结构的部分(portion)未以例如粗体线或虚线(dashedline)标明，所述结构或所述结构的部分将被理解为包括其全部立体异构体。
依据通式I，表I描述了三唑并吡啶化合物的实例。
表I.
合成
通用方案
通用方案1
通用方案2
在上述通用方案中，每个A独立地为单环的或二环的芳基或杂芳基，任选地取代有一个或多个A’，每个A’独立地为低级烷基、卤素、氰基或杂芳基，每个X为CH2或O。
药物组合物和给药
本发明的化合物可被配制成各种类型的口服给药剂型和载体。口服给药可呈以下形式：片剂、包衣片剂、糖衣丸剂(dragées)、硬明胶胶囊和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。当通过其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的，所述给药途径包括连续给药(静脉内滴注)、局部/表面给药(topical)、肠胃外给药、肌内给药、静脉内给药、皮下给药、经皮给药(其可包括渗透增强剂(penetration enhancement agent))、口腔含服给药(buccal)、鼻给药、吸入给药和栓剂给药(suppository administration)以及其它给药途径。优选的给药方式通常是使用方便的每日剂量用药方案口服，所述用药方案可依据痛苦的程度(degree of affliction)和患者对活性成分的响应来修正(adjust)。
本发明的一种或多种化合物以及它们的可药用盐与一种或多个常规赋形剂、载体或稀释剂一起可被配制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或成分(principles)，而单位剂型可含有与所使用的预期每日剂量范围相当的任意合适量的活性成分。药物组合物可以下列形式来使用：固体，如片剂或填充的胶囊，半固体、粉剂(powders)、持续释放制剂，或液体，如溶液剂、混悬剂、乳剂酏剂，或口服使用的填充胶囊；或呈用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或呈肠胃外使用的无菌注射液形式。典型(typical)的制剂应当含有约5％至约95％活性化合物或化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意在包括所述活性化合物的固体和液体制剂，且本领域技术人员应当理解的是，取决于靶器官或组织以及期望的剂量和药动学参数，活性成分可以不同的制剂存在。
本申请中所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的，通常安全、无毒性且既没有生物学上不期望的也没有其它不期望的性质的化合物，且包括兽用以及人药用的可接受的赋形剂。本发明的化合物可单独给药，但按照预期的给药途径和标准的药学实践，通常应当与一种或多种合适的所选的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
“可药用的”表示用于制备药物组合物的，通常安全、无毒性，且既没有生物学上不期望的也没有其它不期望的性质的那些，且包括兽用以及人药用的可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式最初(initially)可对非盐形式中不存在的活性成分具有期望的药动学性质，且对于其在体内的治疗活性甚至可影响所述活性成分的药效学。短语化合物的“可药用盐”意思是药学上可接受的且具有母体化合物的期望的药理学活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸(cyclopentanepropionic acid)、羟乙酸(glycolic acid)、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸(mandelic acid)、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸(glucoheptonic acid)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸(laurylsulfuric acid)、葡糖酸(gluconic acid)、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸(muconic acid)等；或者(2)当母体化合物中存在酸性质子时所形成的盐，所述酸性质子或者被金属离子替代，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位(coordinate)，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，其可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料起作用。在粉剂中，所述载体通常为与细碎的活性组分混合的细碎固体。在片剂中，所述活性成分通常混合有合适比例的具有必要粘合能力的载体并以期望的形状和大小紧密结合。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂(cocoabutter)等。除了活性组分外，固体形式制剂可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工的和天然的增甜剂、分散剂、增稠剂、助溶剂(solubilizing agents)等。
液体制剂也适于口服给药，其包括含乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂的液体制剂。这些包括使用前意在即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以溶液形式，例如以丙二醇水溶液形式来制备，或者可含有乳化剂如卵磷脂、单油酸山梨糖醇或阿拉伯胶。水溶液剂可通过以下方法制备：将活性组分溶于水，加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。含水混悬剂可通过以下方法制备：将细碎的活性组分分散在具有粘性材料的水中，所述粘性材料如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂。
本发明的化合物可配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)且可以在安瓿、预装填注射器、小体积输注或具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。所述组合物可采用以下形式：油性或水性媒介物中混悬剂、溶液剂或乳剂，例如水性乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)，且可含有配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分呈粉剂形式，其通过无菌固体的防腐(aseptic)分离或从使用前与合适的媒介物(例如，无菌无热原的水)配制的溶液中低压冻干来得到。
本发明的化合物还可配制用于对表皮的局部/表面给药，其为软膏剂、乳膏剂或洗剂，或为经皮贴剂。软膏剂和乳膏剂例如可加入合适的增稠剂和/或胶凝剂与水性或油性基配制。洗剂可与水性或油性基配制且通常应当含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部/表面给药的制剂包括在调味基(flavored base)中包含活性剂的锭剂，所述调味基通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶；在惰性基中包含活性成分的软锭剂，所述惰性基如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可配制为栓剂用于给药。低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，然后均匀地分散活性组分，例如通过搅拌。然后将熔化的均匀混合物倾入合适(convenient)大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可配制用于阴道给药。除了所述活性成分外，含载体的阴道栓剂(pessaries)、棉塞(tampons)、乳膏剂(creams)、凝胶剂(gels)、贴剂(pastes)、泡沫剂(foams)或喷雾剂(sprays)是本领域中已知的合适形式。
本发明的化合物可配制用于鼻给药。通过常规方式，例如，以滴管(dropper)、移液器(pipette)或喷雾器(spray)，将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以单个或多剂量形式提供。在滴管或移液器的后一种情况中，其可通过对患者给予适当的预设体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况中，其可例如通过计量雾化喷雾泵(meteringatomizing spray pump)来实现。
本发明的化合物可配制用于气雾剂(aerosol)给药，具体地是对呼吸道的气雾剂给药且其包括鼻内给药。所述化合物通常应当具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。所述粒径可通过本领域已知的手段，例如通过微粉化(micronization)得到。活性成分以具有适当抛射剂(propellant)的加压包装提供，所述抛射剂例如氯氟烃(chlorofluorocarbon,CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。所述气雾剂还可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。可替换地，所述活性成分可以干粉形式提供，例如所述化合物在适当粉末基质(powder base)中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。所述粉末载体应当在鼻腔内形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如以明胶或泡罩包装的胶囊或药筒形式，来自其中的粉末可通过吸入器给药。
如果需要(when desired)，可与适于持续或控制活性成分的释放给药的肠包衣制备制剂。例如，本发明的化合物可配制在经皮或皮下药物递送装置(drug deliverydevices)中。当所述化合物的持续释放是必要的且当治疗用药方案的患者顺应性是决定性的，这些递送系统是有益的。经皮递送系统中的化合物经常被附着(attached)至皮肤粘着固体支持物(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可与渗透增强剂(penetration enhancer)，例如月桂氮酮(Azone,1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。通过外科手术或注射将持续释放递送系统皮下嵌入皮下层。所述皮下移植物将所述化合物包囊(encapsulate)在脂质可溶性膜例如硅酮橡胶(silicone rubber)或生物可降解的聚合物例如聚乳酸(polyactic acid)。
合适的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在下文中有述：Remington:TheScience and Practice of Pharmacy 1995,由E.W.Martin编,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania。熟练的制剂技术人员可在说明书的教导下修饰(modify)所述制剂，从而为具体的给药途径提供众多的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害(compromising)它们的活性。
本发明化合物的修饰，例如使所述化合物更溶于水或其它媒介物的修饰，可通过较小的修饰(成盐、酯化等)来容易地完成，所述修饰是本领域普通技术人员公知的。为了使本发明化合物的药动学用于在患者中的最大有益效果，修饰具体化合物的给药途径和剂量用药方案，也是本领域普通技术人员公知的。
本申请中所用的术语“治疗学有效量”意思是在个体中减轻疾病症状所需的量。应当将所述剂量调节至每个具体病例中的个体需要量。取决于众多因素，所述剂量可在宽范围内变化，所述因素例如所要治疗疾病的严重度、患者的年龄和一般健康状况、治疗患者所用的其它药物、给药途径和形式以及所涉及医学从业者的偏好和经验。对于口服给药，在单一疗法和/或组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的每日剂量应该是适当的。优选的每日剂量是约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选的是0.1至约100mg/kg体重/天且最优选的是1.0至约10mg/kg体重/天。因此，对于70kg人的给药，所述剂量范围应当是约7mg至0.7g/天。所述每日剂量可作为单个剂量或以分开的剂量给药，典型地1至5剂量/天。通常，治疗以少于所述化合物的最适剂量的较小剂量起始。此后，所述剂量以小增量增加直至到达个体患者的最适效果。治疗本申请中所述疾病的普通技术人员应当无需过度的实验并依靠个人知识、经验和本申请所公开的内容就能够确定对于给定疾病和患者的治疗有效量的本发明的化合物。
所述药物制剂优选为单位剂型。在该剂型中，所述制剂被再分成含适量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可为包装的制剂、含不连续(discrete)量制剂的包装，例如成包的片剂、胶囊剂以及管形瓶或安瓿中的粉剂。所述单位剂型还可为胶囊剂、片剂、扁胶囊剂或锭剂本身，或其可为适当数量的任何呈包装形式的所述制剂。
制剂
如下表所示，配制用于通过多种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I的化合物。
用于口服给药的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将所述成分混合并调剂(dispensed)成每个含约100mg的胶囊；一个胶囊应当接近总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷) 1.0％
使用溶剂例如甲醇将所述成分组合并成粒。然后将所述制剂干燥并用适当的压片机(tablet machine)形成片剂(含约20mg的活性化合物)。
用于口服给药的组合物
成分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
尼泊金甲酯(Methyl paraben) 0.15g
尼泊金丙酯(Propyl paraben) 0.05g
成粒的糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
硅酸镁铝(Veegum K,Vanderbilt Co.) 1.0g
调味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将所述成分混合形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外制剂
成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至使其等渗
注射用水 100ml
将所述活性成分溶于一份注射用水。然后伴随搅拌加入足量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水使所述溶液至重量，经0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
成分 ％wt./wt.
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
将所述成分在蒸气浴上一起熔化并混合物，然后倾入含2.5g总重的模具中。
局部/表面制剂
成分 克
活性化合物 0.2-2
Span 60 2
吐温(Tween)60 2
矿物油 5
凡士林(Petrolatum) 10
尼泊金甲酯 0.15
尼泊金丙酯 0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 适量100
伴随搅拌将除了水以外的所有成分组合并加热至约60℃。然后在约60℃伴随剧烈搅拌加入足量的水，是所述成分乳化，然后加入水适量约100g。
鼻喷雾制剂
制备几种含约0.025-0.5％活性化合物的含水混悬剂作为鼻喷雾制剂。所述制剂任选地含有非活性成分，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。鼻喷雾制剂可通过典型地递送约50-100微升制剂/启动(actuation)的鼻喷雾计量泵来递送。典型的剂量时间表为每4-12小时2-4次喷雾。
适应症和治疗方法
本申请所述的化合物为激酶抑制剂，具体地为SYK抑制剂。这些抑制剂可用于治疗一种或多种对哺乳动物中的激酶抑制易起反应(responsive)的疾病，其包括对SYK抑制和/或B细胞增殖易起反应的疾病。不希望受缚于任何具体的理论，据信本发明化合物与SYK的相互作用导致SYK活性的抑制并由此导致这些化合物的药学效用(utility)。相应地，本发明包括治疗具有对SYK活性的抑制和/或抑制B细胞增殖易起反应的哺乳动物例如人的方法，所述方法包括对具有所述疾病的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本申请所提供的化学实体(chemical entity)。有效的浓度可在实验上确定，例如通过测试所述化合物的血浓度，或在理论上确定，例如通过计算生物利用度。除了SYK外，可被影响的其它激酶包括，但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程例如增殖、分化和死亡(凋亡)的信号传导通路中发挥着显著的作用。异常的激酶活性已牵涉多种多样的疾病，所述疾病包括多种癌症、自身免疫性和/或炎性疾病以及急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导通路中的多面性作用提供了鉴定靶向激酶和信号传导通路的新颖药物的重要机会(significant opportunity)。
本申请提供了治疗炎性或自身免疫性病况的方法，包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了上述方法，其还包括给予选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或治疗免疫缺陷性病症的药剂。
本申请提供了治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗免疫性病症方法，所述免疫性病症包括狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植体的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病，所述方法包括对有需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物与式I的化合物的组合。
本申请提供了治疗免疫性病症方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制剂与式I的化合物的组合。
实施例
缩写
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、偶氮-二异丁基腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘注册号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二甲硅基胺(hexamethyl disilazane)(HMDS)、液相色谱质谱法(LCMS)、六甲基二甲硅基氨基锂(LiHMDS),间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、正丁基锂(nBuLi)、N-羧基环内酸酐(NCA),N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC),二氯-((二-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲丁基锂(sBuLi)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四正丁基氟化铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(TEMPO)、三氟甲磺酰基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-二-2,2,6,6-四甲基庚-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N羧基环内酸酐(N-urethane-N-carboxyanhydride)(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括正(n)、异(i-)、二级(仲-)、三级(叔-)和新(neo)的常规命名具有它们的惯常含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979PergamonPress,Oxford.)。
通用条件
除非另有说明，包括熔点(即,MP)的所有温度均为摄氏度(℃)。应当理解的是，产生标明的和/或期望的产物的反应可未必直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即，可有一种或多种在最终导致标明的和/期望的产物形成的混合物中产生的中间体。前述缩写可用于制备和实施例中。所有名称均是使用Autonom或ChemDraw产生的。
给出下列制备和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解并实践本发明。它们不应当被视为限制本发明的范围，而仅仅是其中用作说明的和代表性的。
制备实施例
实施例1
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.235mmol)在亚硫酰氯中的溶液(2mL)回流3小时。真空浓缩溶剂，然后真空干燥，得到粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.054g,0.231mmol,99.5％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.054g,0.233mmol)和2-氨基-6-乙基吡啶(0.029g,0.233mmol)在二氯甲烷中的搅拌的溶液(2mL)中加入吡啶(0.057mL,0.7mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺(0.060g,0.189mmol,80.8％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝319。
步骤3
{(3R,4R)-4-[7-(6-乙基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]- 四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺(0.060g,0.19mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.081g,0.38mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入DIPEA(0.099mL,0.57mmol)。将反应混合物在110℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,10至60％EtOAc的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(6-乙基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.040g,0.080mmol,42.6％)，为白色固体。LCMSm/z[M+H]＝499。
步骤4
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙 基-吡啶-2-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(6-乙基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.038g,0.076mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(3mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩该混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至20％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺(0.028g,0.070mmol,92.2％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝399.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.79(s,1H),9.17(s,1H),9.06(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(br.s.,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.37(br.s.,1H),3.74-3.93(m,1H),3.69(d,J＝3.3Hz,2H),3.48-3.64(m,1H),3.06(d,J＝3.0Hz,1H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.70-2.10(m,4H),1.28(t,J＝7.7Hz,3H)。
实施例2
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.150g,0.70mmol)和亚硫酰氯(6mL)的溶液回流3小时。真空浓缩溶剂，然后真空干燥，得到0.16g粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.163g,0.70mmol,100％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
2-氯-N-(8-甲基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.10g,0.43mmol)和8-甲基喹啉-6-胺(0.068g,0.43mmol)在二氯甲烷中的溶液(4mL)中加入吡啶(0.10mL,1.29mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.15g粗制的2-氯-N-(8-甲基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.15g,0.42mmol,98.5％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝355。
步骤3
{(1S,2R)-2-[7-(8-甲基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]- 环己基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(8-甲基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.15g,0.42mmol)和N-Boc-1(S),2(R)-二氨基环己烷(0.14g,0.63mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入DIPEA(0.22mL,1.27mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,80％EtOAc的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(1S,2R)-2-[7-(8-甲基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.28mmol,66.6％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝533。
步骤4
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-甲基-喹啉-6- 基)-酰胺
将{(1S,2R)-2-[7-(8-甲基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.28mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(6mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩该混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,10至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-甲基-喹啉-6-基)-酰胺(0.094g,0.22mmol,77.2％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝433.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.63(br.s.,1H),9.16(s,1H),9.03(s,1H),8.85(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.44(br.s.,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.54(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.23(br.s.,1H),2.76(s,3H),2.14(br.s.,1H),1.51-1.90(m,5H),1.38(br.s.,2H)
实施例3
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-乙基-喹啉-6-基)-酰胺
步骤1
N-(2-乙基-4-硝基苯基)乙酰胺和N-(2-乙基-5-硝基苯基)乙酰胺
将硫酸(30mL,563mmol)冷却至0℃，然后分数份加入N-(2-乙基苯基)乙酰胺(2g,12.3mmol)。向所得溶液中加入硝酸钾(1.24g,12.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物慢慢倾到冰上。经由过滤收集所得固体，得到含N-(2-乙基-4-硝基苯基)乙酰胺和N-(2-乙基-5-硝基苯基)乙酰胺(2.0g,9.61mmol,78.4％)的白色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
2-乙基-5-硝基苯胺和2-乙基-4-硝基苯胺
将N-(2-乙基-4-硝基苯基)乙酰胺和N-(2-乙基-5-硝基苯基)乙酰胺(2g,9.61mmol)的混合物在浓氢溴酸中的溶液(40mL)在110℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温。除去部分溶剂后，将混合物用EtOAc和冰水稀释。慢慢加入饱和的碳酸钠水溶液。用碳酸钠和盐水洗涤有机相，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的2-乙基-5-硝基苯胺和2-乙基-4-硝基苯胺的混合物(1.5g,9.03mmol,94.0％)，为黄色固体，其无需纯化直接用于下一步。
步骤3
8-乙基-6-硝基-喹啉
向硫酸(4mL,75.0mmol)和水(4mL)的溶液中加入3-硝基苯磺酸钠(1.35g,6.02mmol)和甘油(1.77mL,24.1mmol)。将所得溶液在100℃搅拌，然后加入2-乙基-5-硝基苯胺和2-乙基-4-硝基苯胺的混合物(1.00g,6.02mmol)。将反应混合物在150℃搅拌3小时。冷却至室温后，向反应混合物中慢慢加入冰。将混合物用饱和的碳酸钠小心地中和并用EtOAc萃取。将有机相用饱和的碳酸钠和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的含8-乙基-5-硝基-喹啉和8-乙基-6-硝基-喹啉的产物。通过色谱法(二氧化硅,40g,5至50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗制的产物，得到8-乙基-6-硝基-喹啉(0.17g,0.84mmol,14％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝203。
步骤4
8-乙基喹啉-6-胺
在氢气(50psi)下，将8-乙基-6-硝基喹啉(0.16g,0.79mmol)和10％钯/碳(palladium on carbon)(0.16g)在EtOH中的混合物(5mL)在Parr装置(apparatus)中振摇4小时。经硅藻土(celite)过滤混合物，然后真空浓缩滤液。通过色谱法(二氧化硅,40g,5至50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗制的残余物，得到8-乙基喹啉-6-胺(0.023g,0.13mmol,16.9％)，为灰色固体。LCMS m/z[M+H]＝173。
步骤5
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.150g,0.70mmol)和亚硫酰氯的溶液(6mL)回流3小时。真空浓缩溶剂，然后真空干燥所得残余物，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.163g,0.70mmol,100％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤6
2-氯-N-(8-乙基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.030g,0.129mmol)和8-乙基喹啉-6-胺(0.022g,0.129mmol)在二氯甲烷中的溶液(2mL)中加入吡啶(0.031mL,0.31mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用碳酸钠水溶液然后是盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，最终浓缩得到粗制的2-氯-N-(8-乙基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.047g,0.128mmol,99％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝369。
步骤7
{(1S,2R)-2-[7-(8-乙基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]- 环己基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(8-乙基喹啉-6-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.047g,0.128mmol)和N-Boc-1(S),2(R)-二氨基环己烷(0.041g,0.19mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入DIPEA(0.067mL,0.38mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化所得残余物，得到{(1S,2R)-2-[7-(8-乙基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.040g,0.073mmol,57.4％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝547。
步骤8
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-乙基-喹啉-6- 基)-酰胺
将{(1S,2R)-2-[7-(8-乙基-喹啉-6-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.038g,0.070mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(6mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。用碳酸钠水溶液然后是盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，最后通过色谱法(二氧化硅,40g,10至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-乙基-喹啉-6-基)-酰胺(0.019g,0.43mmol,61.2％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝447.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.62(s,1H),9.16(s,1H),9.03(s,1H),8.85(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.53(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(br.s.,1H),3.35-3.42(m,1H),3.18-3.28(m,2H),1.49-2.01(m,8H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例4
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.235mmol)在亚硫酰氯中的溶液(2mL)回流3小时。冷却混合物，然后浓缩并真空干燥，得到粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.054g,0.231mmol,99.5％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
2-氯-N-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.10g,0.429mmol)和6-氨基-2-甲基烟酰腈(0.057g,0.429mmol)在二氯甲烷中的溶液(4mL)中加入吡啶(0.10mL,01.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，最终浓缩得到粗制的2-氯-N-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.12g,0.36mmol,84.8％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝330。
步骤3
{(3R,4R)-4-[7-(6-乙基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]- 四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.120g,0.36mmol)和N-Boc-1(S),2(R)-二氨基环己烷(0.12g,0.55mmol)在二噁烷中的混悬液(4mL)中加入DIPEA(0.19mL,1.09mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(6-乙基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.12g,0.24mmol,65％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝508。
步骤4
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-氰基-6-甲基- 吡啶-2-基)-酰胺
将(1S,2R)-2-(7-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.12g,0.24mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(6mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,5至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.077g,0.19mmol,79.9％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝408.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.14(s,1H),9.10(s,1H),8.22-8.34(m,2H),7.27-7.43(m,1H),4.12-4.25(m,1H),3.07-3.20(m,1H),2.65(s,3H),1.28-1.85(m,8H)。
实施例5
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-胺和6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-胺
将6-(二-Boc-氨基)-2-溴吡啶(0.40g,1.07mmol)、2H-1,2,3-三唑(0.74g,10.7mmol)、氢氧化钾(0.12g,2.14mmol)和铜(0.41g,2.14mmol)的混合物在压力管中在150℃搅拌过夜。冷却后，随着搅拌加入EtOAc。通过过滤除去固体后，将有机层用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,40至60％EtOAc的己烷溶液)纯化粗制的物质(material)，得到6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-胺(0.080g,0.50mmol,46.3％)，为白色固体，以及6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-胺(0.071g,0.44mmol,41.1％)，为白色固体。
步骤2
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.235mmol)在亚硫酰氯中的溶液(2mL)回流3小时。真空除去溶剂，然后真空干燥残余物，得到粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.054g,0.231mmol,99.5％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤3
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.10g,0.43mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-胺(0.69g,0.43mmol)在二氯甲烷中的溶液(4mL)中加入吡啶(0.10mL,1.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过(二氧化硅,40g,80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.09g,0.25mmol,58.6％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝358。
步骤4
(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
向N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.09g,0.25mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.11g,0.50mmol)在二噁烷中的混悬液(3mL)中加入DIPEA(0.13mL,0.76mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化所得残余物，得到(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.085g,0.16mmol,62.9％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝538。
步骤5
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1, 2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺
将(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.085g,0.16mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(6mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,5至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺(0.065g,0.15mmol,94.0％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝438。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.74-12.30(m,1H),9.18(s,1H),9.11(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(s,2H),8.14(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.55(m,1H),4.37(br.s.,1H),3.41-3.73(m,4H),3.12(br.s.,1H),1.60-2.08(m,4H)。
实施例6
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.235mmol)在亚硫酰氯中的溶液(2mL)回流3小时。冷却混合物，浓缩，然后真空干燥，得到粗制的2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.054g,0.231mmol,99.5％)，为浅黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.10g,0.43mmol)和6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-胺(0.69g,0.43mmol)在二氯甲烷中的溶液(4mL)中加入吡啶(0.10mL,1.29mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，最终浓缩，得到粗制的N-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.13g,0.38mmol,87.3％)，为白色固体，其无需纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝358。
步骤3
(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
向N-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.13g,0.38mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.12g,0.56mmol)在二噁烷中的混悬液(3mL)中加入DIPEA(0.20mL,1.12mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水Na2SO4干燥。浓缩有机相并通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化，得到(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.065g,0.12mmol,32.3％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝538。
步骤4
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1, 2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基)-酰胺
将(3R,4R)-4-(7-(6-(2H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.060g,0.11mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(6mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,5至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基)-酰胺(0.018g,0.041mmol,36.9％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝438。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.77-12.31(m,1H),9.19(s,1H),9.13(s,1H),8.88(br.s.,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.56(m,1H),4.26(br.s.,1H),3.50(br.s.,2H),3.11-3.24(m,1H),3.03(br.s.,1H),1.55-2.00(m,4H)。
实施例7
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基酰胺
步骤1
2-氯-N-(1,6-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.10g,0.47mmol)和1,6-萘啶-2-胺(0.068g,0.47mmol)在吡啶中的溶液(5mL)中慢慢加入POCl3(0.13mL,1.4mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化所得残余物，得到2-氯-N-(1,6-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.080g,0.24mmol,50.2％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝342。
步骤2
(1S,2R)-2-(7-(1,6-萘啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)环己基 氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(1,6-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.080g,0.24mmol)和N-Boc-1(S),2(R)-二氨基环己烷(0.10g,0.47mmol)在二噁烷中的混悬液(4mL)中加入DIPEA(0.12mL,0.70mmol)。将反应混合物在115℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,EtOAc)纯化所得残余物，得到(1S,2R)-2-(7-(1,6-萘啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.067g,0.013mmol,55.1％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝520。
步骤3
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基 酰胺
将(1S,2R)-2-(7-(1,6-萘啶-2-基氨甲酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.067g,0.13mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(5mL)在室温搅拌30分钟。真空浓缩混合物，然后加入EtOAc和碳酸钠水溶液。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,10至30％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基酰胺(0.017g,0.041mmol,31.4％)，为白色固体。LCMS m/z[M+H]＝420.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.31(s,1H),9.17(s,1H),9.15(s,1H),8.60-8.76(m,3H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.34-7.46(m,1H),4.35(br.s.,1H),3.26(br.s.,1H),1.37-1.94(m,8H)。
实施例8
2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
步骤1
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.23mmol)、2-氨基苯并噻唑(0.035g,0.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.12ml,0.7mmol)和二甲基甲酰胺的溶液(2mL)加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(0.12g,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩，得到粗制的N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.081g,0.23mmol,100％)，为微黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝347。
步骤2
2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
将N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.081g,0.23mmol)和顺式-1,2-二氨基环己烷(0.084mL,0.70mmol)在THF中的混悬液(3mL)在65℃搅拌1小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，并将有机层用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,5％至30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗制的物质，得到2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺(0.014g,0.032mmol,14.1％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝425。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.25(s,1H),9.23(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.82(m,2H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.41(m,1H),4.21-4.36(m,1H),3.59-3.72(m,1H),1.75(m,8H)。
实施例9
2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
步骤1
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.23mmol)、2-氨基苯并咪唑(0.031g,0.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.12mL,0.7mmol)和二甲基甲酰胺的溶液(2mL)中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.11g,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩，得到粗制的N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.080g,0.12mmol,50％)为微黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝330。
步骤2
2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1H-苯并咪唑-2- 基)-酰胺
将粗制的N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.080g,0.12mmol)和顺式-1,2-二氨基环己烷(0.044mL,0.36mmol)的混合物在二噁烷中的混悬液(3mL)在50℃搅拌30分钟。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释，并将有机层用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,1％至20％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗制的物质，得到2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(0.010g,0.024mmol,20.2％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝408。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.33(br.s.,1H),9.28(s,1H),9.22(s,1H),7.69-7.84(m,1H),7.37-7.61(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,2H),4.28-4.47(m,1H),3.75-3.93(m,1H),1.43-2.03(m,8H)。
实施例10
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基酰胺
步骤1
2-氯-N-(1,5-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.23mmol),1,5-萘啶-2-胺(0.034g,0.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.12ml,0.7mmol)和二甲基甲酰胺的溶液(2mL)中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.11g,0.28mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩，得到粗制的2-氯-N-(1,5-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.081g,0.23mmol,100％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝342。
步骤2
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,5]萘啶-2-基 酰胺
向2-氯-N-(1,5-萘啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.080g,0.23mmol)在THF中的混悬液(3mL)中加入顺式-环己-1,2-二胺(0.085mL,0.071mmol)。将混合物在60℃加热3小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc稀释并将有机层用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,5％至30％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗制的物质，得到2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,5]萘啶-2-基酰胺(0.020g,0.048mmol,20.1％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝420。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.25(s,1H),9.19(s,1H),8.87-8.97(m,1H),8.80(d,J＝9.2Hz,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.64(br.s.,1H),4.50-4.68(m,1H),3.62-3.81(m,1H),2.95-3.13(m,1H),1.75(m,8H)。
实施例11
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺；盐酸化物
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.233mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液(2mL)中加入1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(0.068g,0.466mmol)、DIPEA(0.122mL)和1-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)(吡咯烷-1-基)亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐(V)(0.111g,0.256mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。用水和二氯甲烷稀释反应混合物。将有机相分开，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,50至90％EtOAc的己烷溶液)纯化所得残余物，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺(0.037g,0.107mmol,46％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝344。
步骤2
2-{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶- 2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺(0.037g,0.108mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.035g,0.161mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入三乙胺(0.075mL,0.538mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至5％0.7N氨在MeOH的二氯甲烷溶液中的溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.095mmol,88.8％)，为浅橙色固体。LCMS m/z[M+H]＝524。
步骤3
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲 基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物
将{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.096mmol)在4MHCl的二噁烷溶液中的溶液(2mL)在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后将粗制的残余物用乙醚(ether)洗涤两次，浓缩，然后干燥，得到2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物(0.048g,0.104mmol,100％)，为棕色固体。
1H NMR(DMSO)d:11.54(br.s.,2H),9.26(s,1H),9.11(s,1H),8.63(br.s.,4H),8.17(br.s.,3H),7.72(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),1.94-2.14(m,3H),1.76-1.92(m,3H).LCMS m/z[M+H]＝424。
实施例12
2-(2-氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺；三氟乙酸
2-(2-氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4- 基)-酰胺三氟乙酸化物
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺(0.035g,0.102mmol)在二噁烷中的溶液(2mL)中加入乙-1,2-二胺(0.0367g,0.611mmol)。将反应混合物在80℃加热3小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用乙腈(2mL)、水(1mL)溶解，并真空HCl(2滴)浓缩。通过制备型HPLC(0至50％乙腈在具有0.05％TFA的水中)纯化粗制的产物，得到2-(2-氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺三氟乙酸化物(0.025g,0.052mmol,51％))，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.69(br.s.,1H),9.20(s,1H),9.09(s,1H),8.34(br.s.,2H),7.84(br.s.,3H),7.68(br.s.,1H),7.37-7.46(m,1H),7.26-7.35(m,1H),4.15(br.s.,2H),3.90(s,3H),3.17(d,J＝4.8Hz,2H)；LCMS m/z[M+H]＝482。
实施例13
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物
步骤1
3-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-氮 杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺(0.043g,0.125mmol)和1-boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(0.129g,0.750mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.044mL,0.250mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,12g,50至90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到3-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.039g,0.081mmol,65％)，为浅黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝480。
步骤2
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑- 4-基)-酰胺盐酸化物
将3-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.036g,0.075mmol)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液(2mL)在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后将粗制的残余物用乙醚洗涤两次，浓缩，然后干燥，得到2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物(0.030g,0.072mmol,96％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝380。
实施例14
2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物
步骤1
甲基-{2-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺(0.080g,0.233mmol)和2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.0812g,0.466mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.122mL,0.699mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,12g,50至90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到甲基-{2-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.034g,0.071mmol,30％)，为黄色粘性油状物。LCMSm/z[M+H]＝482。
步骤2
2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑- 4-基)-酰胺盐酸化物
将甲基-{2-[7-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.031g,0.0644mmol)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液(3mL)在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后将粗制的残余物用乙醚洗涤两次，浓缩，然后真空干燥，得到2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物(0.028g,0.067mmol,104％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝382。
实施例15
2-(顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺三氟乙酸化物
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.233mmol)在DMF中的搅拌的溶液(2mL)中加入6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(0.077g,0.466mmol)、DIPEA(0.0468g,0.362mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二-(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(0.043g,0.100mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水Na2SO4干燥，最终真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,12g,40至80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)酰胺(0.031g,0.086mmol,36.8％)，为浅黄色半固体。LCMS m/z[M+H]＝362。
步骤2
{顺式-2-[7-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺(0.029g,0.080mmol)和2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(0.0344g,0.160mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.042mL,0.240mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,12g,50至90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{顺式-2-[7-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.017g,0.032mmol,39.3％)，为黄色粘性油状物。LCMS m/z[M+H]＝540。
步骤3
2-顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲 唑-3-基)-酰胺三氟乙酸化物
向{顺式-2-[7-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.010g,0.0185mmol)在二氯甲烷中的溶液(2mL)加入TFA(0.400mL,5.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应物。将残余物用乙醚洗涤两次。通过制备型HPLC(10至80％乙腈在具有0.05％TFA的水中的溶液)纯化粗制的产物，得到2-顺式-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺三氟乙酸化物(0.002g,0.003mmol,15.5％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.48(br.s.,1H),9.22(s,1H),9.03(s,1H),7.79(br.s.,3H),7.68(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),7.44(br.s.,1H),6.89(d,J＝13.1Hz,1H),6.79(br.s.,1H),4.37(br.s.,2H),3.38(s,3H),1.55-1.85(m,6H),1.42(br.s.,2H).LCMS m/z[M+H]＝440。
实施例16
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.233mmol)在DMF中的搅拌的溶液(2mL)中加入萘-2-酰胺(0.067g,0.466mmol)、DIPEA(0.163mL,0.932mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.048g,0.349mmol)和HATU(0.133g,0.349mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺(0.105g,0.309mmol,133％)，为棕色半固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝340。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(萘-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺(0.0792g,0.233mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.0756g,0.350mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.122mL,0.699mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(萘-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.063g,0.121mmol,52％)，为黄色固体。LCMSm/z[M+H]＝520。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2- 基酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(萘-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.063g,0.121mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(2mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺(0.027g,0.064mmol,53.1％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.56(s,1H),9.20(s,1H),9.06(s,1H),8.41(br.s.,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.96(m,2H),7.84(br.s.,1H),7.52-7.59(m,1H),7.40-7.51(m,2H),4.30(br.s.,1H),3.87(br.s.,1H),3.76(d,J＝8.3Hz,1H),3.62(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.44-3.55(m,1H),3.17(br.s.,1H),2.68(s,1H),2.34(s,1H),2.05-2.14(m,2H),1.75-2.01(m,2H).LCMS m/z[M+H]＝420。
实施例17
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.050g,0.233mmol)在DMF中搅拌的溶液(2mL)中加入5-甲基吡啶-2-胺(0.0504g,0.466mmol)、DIPEA(0.163mL,0.932mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.048g,0.349mmol)和HATU(0.133g,0.349mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-酰胺(0.097g,136％)，为棕色半固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝305。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-酰胺(0.071g,0.233mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.0756g,0.350mmol)在二噁烷中的溶液(3mL)中加入二异丙基乙基胺(0.122mL,0.699mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(二氧化硅,40g,0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到{(3R,4R)-4-[7-(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.047g,0.097mmol,41.6％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝485。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲 基-吡啶-2-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(5-甲基-4,5-二氢-吡啶-2-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.047g,0.97mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(2mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.017g,0.044mmol,45.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.09(br.s.,1H),9.16(s,1H),9.04(s,1H),8.08-8.37(m,2H),7.69(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.31-7.52(m,1H),4.19-4.47(m,1H),3.89(d,J＝11.0Hz,1H),3.77(br.s.,2H),3.60(t,J＝10.8Hz,1H),3.16(br.s.,1H),2.67-2.99(m,2H),2.29(s,3H),1.66-2.01(m,2H).LCMS m/z[M+H]＝385。
实施例18
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.075g,0.349mmol)在DMF中的搅拌的溶液(3mL)中加入对甲苯胺(0.075g,0.699mmol)、DIPEA(0.244mL,1.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.0713g,0.349mmol)和HATU(0.199g,0.524mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺(0.322g)，为棕色半固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝304。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(4-甲基-环己-1,5-二烯基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺(0.106g,0.349mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.113g,0.524mmol)在二噁烷中的溶液中(4mL)加入二异丙基乙基胺(0.183mL,1.05mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(4-甲基-环己-1,5-二烯基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.085g)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝484。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯 基酰胺
{(3R,4R)-4-[7-(4-甲基-环己-1,5-二烯基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.085g,0.176mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(3mL)在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺(0.036g,0.094mmol,53.4％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.31(s,1H),9.17(s,1H),8.99(s,1H),7.66(br.s.,2H),7.39(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),4.19(d,J＝3.3Hz,1H),3.84(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.52-3.62(m,1H),3.39-3.49(m,2H),3.06(br.s.,1H),2.32(s,3H),1.91-2.01(m,2H).LCMS m/z[M+H]＝384。
实施例19
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.075g,0.349mmol)在DMF中的搅拌的溶液(3mL)中加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.051g,0.524mmol)、DIPEA(0.244mL,1.4mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.0713g,0.524mmol)和HATU(0.199g,0.524mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.123g,119％)，为棕色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝294。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.103g,0.349mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.113g,0.524mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.183mL,1.05mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.127g,0.268mmol,76.8％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝474。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.085g,0.176mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(3mL)在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.037g,0.099mmol,36.9％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.01(br.s.,1H),9.16(s,1H),8.97(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(br.s.,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),4.10-4.22(m,1H),3.72-3.92(m,7H),3.08(br.s.,1H),1.73-1.96(m,4H)；LCMS m/z[M+H]＝374。
实施例20
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基酰胺
步骤1
N-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺
历时10分钟，向硫氰酸铵(1.18g,15.6mmol)在丙酮中的溶液(10mL)中加入苯甲酰氯(1.81mL,15.6mmol)。将反应混合物在60℃加热30分钟，然后历时10分钟，加入4-氯吡啶-3-胺(2.0g,15.6mmol)的丙酮溶液(10mL)。将反应混合物在60℃加热2小时。向反应混合物中倾入冷水(100mL)。过滤固体沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥，得到N-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺(2.21g,8.66mmol,55.6％)，为浅棕色固体。其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝256。
步骤2
噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺
将N-噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺(2.21g,8.66mmol)在硫酸中的溶液(12mL)在氮气下在110℃搅拌4小时。将反应混合物冷却低至0℃，加入NaOH水溶液(50％)，过滤沉淀的固体并用水洗涤，在高真空下干燥，得到噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺(1.78g,136％)，为白色固体。其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝152。
步骤3
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯
将2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在亚硫酰氯中的溶液(3mL)回流4小时。除去过量的溶剂，然后在高真空下干燥2小时，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.109g,0.466mmol,100％)，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝234。
步骤4
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5]b]嘧啶-2-基酰胺
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-碳酰氯(0.109g,0.466mmol)在二氯甲烷中的溶液中(4mL)加入噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺(0.106g,0.699mmol)和吡啶(0.113mL,1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸钠，然后是盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5]b]嘧啶-2-基酰胺(0.162g,0.466mmol)，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝348。
步骤5
{(3R,4R)-4-[7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-N-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(0.162g,0.466mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.151g,0.699mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.118g,0.224mmol,48％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝528。
步骤6
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并 [4,5-b]吡啶-2-基酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.118g,0.224mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(4mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC(10至90％乙腈的水溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基酰胺(0.008g,0.019mmol,8％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝428。
实施例21
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在DMF中的搅拌的溶液(4mL)中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.068g,0.699mmol)、DIPEA(0.325mL,1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.095g,0.699mmol)和HATU(0.266g,0.699mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(0.157g,115％)，为棕色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝294。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(0.137g,0.349mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.111g,0.513mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.116g,0.244mmol,52.6％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝474。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.116g,0.245mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(3mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺(0.034g,0.091mmol,37.2％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.20(br.s.,1H),9.12-9.20(m,1H),8.93(s,1H),8.09(br.s.,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),4.15(br.s.,1H),3.86(s,3H),3.41-3.75(m,4H),3.07(d,J＝2.3Hz,1H),1.83-2.11(m,3H).LCMSm/z[M+H]＝374。
实施例22
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在DMF中的搅拌的溶液(4mL)中加入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(0.094g,0.699mmol)、DIPEA(0.325mL,1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.095g,0.699mmol)和HATU(0.266g,0.699mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺(0.159g,103％)，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝331。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺(0.154g,0.466mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.111g,0.513mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.137g,0.268mmol,57％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝511。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.137g,0.268mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(4mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层合并并用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺(0.055g,134mmol,50％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.57(br.s.,1H),9.16(s,1H),9.12(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.82(br.s.,1H),8.58(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.10(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),3.48-3.78(m,4H),3.06(br.s.,1H),1.91(d,J＝8.3Hz,2H).LCMS m/z[M+H]＝411。
实施例23
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在DMF中的搅拌的溶液(4mL)中加入咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺(0.094g,0.699mmol)、DIPEA(0.325mL,1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.095g,0.699mmol)和HATU(0.266g,0.699mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺(0.171g,111％)，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝331。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺(0.154g,0.466mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g,0.559mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.163g,0.319mmol,68.5％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝511。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-基酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.163g,0.319mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(4mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺(0.030g,0.073mmol,22.9％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝411。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),9.09(s,1H),8.69(d,J＝3.5Hz,1H),8.19(d,J＝9.3Hz,1H),8.11(br.s.,1H),7.26(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.59(br.s.,1H),3.57-3.77(m,4H),3.06(br.s.,1H),1.80(d,J＝4.3Hz,3H)。
实施例24
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在DMF中的搅拌的溶液(4mL)中加入4,6-二甲基吡啶-2-胺(0.085g,0.699mmol)、DIPEA(0.325mL,1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.095g,0.699mmol)和HATU(0.266g,0.699mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.222g,149％)，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝319。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.149g,0.466mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g,0.559mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.104g,0.209mmol,44.8％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝499。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6- 二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.102g,0.205mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(4mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至15％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.045g,0.113mmol,55.2％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.76(br.s.,1H),9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.00(s,1H),7.38(br.s.,1H),6.89(s,1H),4.34(br.s.,1H),3.58-3.85(m,4H),3.04(br.s.,1H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.69-1.93(m,4H).LCMSm/z[M+H]＝399。
实施例25
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
步骤1
2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.100g,0.466mmol)在DMF中的搅拌的溶液(4mL)中加入5,6-二甲基吡啶-2-胺(0.085g,0.699mmol)、DIPEA(0.325mL,1.86mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.095g,0.699mmol)和HATU(0.266g,0.699mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。将有机层用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，然后以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺，为黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z[M+H]＝319。
步骤2
{(3R,4R)-4-[7-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨 基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.149g,0.466mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g,0.559mmol)在二噁烷中的溶液(4mL)中加入二异丙基乙基胺(0.244mL,1.4mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。冷却反应混合物，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液，然后是盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过色谱法(二氧化硅,40g,0至15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得残余物，得到{(3R,4R)-4-[7-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.105g,0.210mmol,45％)，为黄色固体。LCMS m/z[M+H]＝499。
步骤3
2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6- 二甲基-吡啶-2-基)-酰胺
将{(3R,4R)-4-[7-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨甲酰基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.102g,205mmol)在20％TFA的二氯甲烷溶液中的溶液(4mL)在室温搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和的碳酸钠。将水层用二氯甲烷洗涤(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅,4g,0至10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗制的产物，得到2-((3R,4R))-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.041g,0.103mmol,50.3％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.73(br.s.,1H),9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(br.s.,1H),4.35(br.s.,1H),3.54-3.87(m,4H),3.06(br.s.,1H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),1.71-1.93(m,2H).LCMS m/z[M+H]＝399。
生物学实施例
SYK测定法信息(Assay Information)
脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50的测定：
SYK激酶测定法是适于96孔板形式的标准激酶测定法。该测定法在96孔形式中进行，用于测定(determine)代表10个半对数稀释和40μL反应体积的8个样品的IC50。所述测定法测量放射标记的33P gATP向N-末端生物素化的肽底物的掺入/并入，所述底物衍生自天然存在的磷受体共有序列(生物素-11aa DY*E)。在用EDTA终止反应和加入抗生蛋白链菌素(Streptavidin)涂覆的珠(beads)后检测磷酸化的产物。代表性结果在上表II中。
测定板：96孔MultiScreen 0.65um过滤板(Millipore Cat.No.:MADVNOB10)
抗生蛋白链菌素涂覆的珠：抗生蛋白链菌素Sepharose TM,混悬液5.0mL,在50mM稀释(1:100)的EDTA/PBS,(Amersham,Cat.No.:17-5113-01)
化合物：10mM在100％二甲基亚砜(DMSO)中的溶液，终浓度：0.003-100uM化合物在10％DMSO中的溶液
酶：通过蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B去磷酸化的重组人全长SYK蛋白(InvitrogenCat.No.:PV4089)，工作溶液8.89nM，终浓度：0.004μM。
肽1：生物素化的肽衍生自天然存在的磷受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，来自QCB的特别订单,储备液20mM，终浓度：10μM。
ATP：阿糖腺苷-5’-三磷酸酯20mM，(ROCHE Cat.No.:93202720)，终浓度：20μM
缓冲液：HEPES:2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma,Cat.No.:H-3375)终浓度：50mMHEPES pH7.5
BSA：无脂肪酸的牛血清白蛋白级分V(Roche Diagnostics GmbH,Cat.No.9100221)被稀释至0.1％的终浓度。
EDTA：EDTA储液500mM,(GIBCO,Cat.No.:15575-038)终浓度：0.1mM
DTT：1,4-二硫基苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH,Cat.No.:197777)，终浓度：1mM
MgCl2x 6H2O：MERCK,Cat.No.:105833.1000,终浓度：10mM
测定法稀释缓冲液(ADB)：50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM钒酸钠、0.1mMβ-磷酸甘油、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1％BSA，pH 7.5
洗珠缓冲液(Bead wash buffer)：具有2M NaCl+1％磷酸的10g/L PBS(磷酸盐缓冲盐水)。
实验方法：
在20μL体积中，18μL的重组人全长SYK[8.89nM]与2μL的10X浓度的测试化合物[通常为100μM-0.003μM]在[10％]DMSO中混合并将混合物在RT(室温)温育15分钟。
通过加入20μL 2x含生物素-肽底物[20μM]、ATP[40μM]和33PγATP[2μCi/rxn]的底物混合物(cocktail)启动激酶反应。在RT温育30分钟后，通过将25μL反应样品转移至含100μL 5mM EDTA和10％抗生蛋白链菌素涂覆的珠在PBS中的溶液的96孔0.65μm MilliporeMADVNOB膜/板来终止反应。
在真空下用3x 250μL 2M NaCl、2x 250μL 2M NaCl+1％磷酸和1x 250μL H2O洗涤非结合的放射标记的核苷酸。最后洗涤之后，将膜/板转移至适配板(adaptor plate)，在60℃加热干燥1小时，然后向各孔加入60μL闪烁混合物(scintillation cocktail)并在顶部计数器(top counter)中计数放射性的量。
基于非抑制的(uninhibited)酶速率计算抑制百分比：
％抑制＝(1-((测试–阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)))*100
用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)使用非线性曲线拟合计算IC50。
人全血中的B细胞CD69上调测定法
从健康志愿者收集人血至含肝素钠的Vacutainer(BD Biosciences,San Jose,CA)中。将测试化合物混悬在DMSO中，制成九个半对数系列稀释。测定法中的DMSO浓度为0.5％。将100mL全血与化合物预温育30分钟，然后用山羊抗人IgM(50μg/ml,SouthernBiotech)刺激20小时。在20小时温育结束时，将样品与荧光染料缀合的抗体(fluorochrome-conjugated antibodies)、PE小鼠抗人CD20和APC小鼠抗人CD69(BDBiosciences)温育30分钟。然后将样品用Lyse溶液(BD)裂解并用含2％胎牛血清(FBS)的PBS洗涤。在流式细胞仪LSR II(BD)上获得荧光信号并通过Flow Jo分析数据。使用非刺激的(阴性对照)和刺激的(阳性对照)孔作为参考指标(reference guidelines)确定活化的(CD69hi)B-细胞淋巴细胞(CD20+)的百分比。计算百分比抑制并使用在Microsoft Excel中具有S型曲线拟合的Xfit构建IC50曲线。代表性数据适于下表中：
为了清楚和理解起见，已通过说明和实例的方式相当详细地描述了上述发明。对于本领域技术人员显而易见的是，可在所附权利要求的范围内实施变化和修饰。因此，应当理解的是，上述描述意欲是说明性而非限制性的。因此本发明的范围不应当参考上述描述来确定，而应当代之以参考下列所附权利要求连同所述权利要求有权要求保护的等同物(equivalents)的全部范围来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物通过提述以其整体就各方面而言在此并入，其程度如同每个单独的专利、专利申请或出版物被这样单独地指示。

Claims (8)

1.式I的化合物或其可药用盐，所述式I为：
其中：
A为单环的或二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’；
每个A’为C1-6烷基、卤素、氰基或杂芳基；
R1为取代有氨基的四氢吡喃基，
其中杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氢-噁唑基、5,6-二氢-4H-[1,3]噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑啉基、噻二唑基、噁二唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、萘啶基、5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶基和苯并异噻唑基。
2.权利要求1的化合物，其中A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个A’。
3.权利要求1的化合物，其中A为单环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
4.权利要求1的化合物，其中A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A’。
5.化合物或其可药用盐，所述化合物选自下组：
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-甲基-喹啉-6-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(8-乙基-喹啉-6-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-[1,2,3]三唑-1-基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,6]萘啶-2-基酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1H苯并咪唑-2-基)-酰胺；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸[1,5]萘啶-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物；
2-(2-氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺；与三氟乙酸的化合物；
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸化物；
2-(2-甲基氨基-乙基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺盐酸盐；
2-((1R,2S)-2-氨基-环己基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-酰胺；与三氟乙酸的化合物；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基酰胺；
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺；和
2-((3R,4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(5,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺。
6.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合。
7.权利要求6的药物组合物，其还包含选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂和治疗免疫缺陷性病症的药剂。
8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗免疫性病症的药物中的用途，所述免疫性病症选自狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植体的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
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