JP6109193B2

JP6109193B2 - チエノピリミジン化合物

Info

Publication number: JP6109193B2
Application number: JP2014550712A
Authority: JP
Inventors: シャオチンチェン，; ヨハネスコルネリウスヘルマン，; ナムティー．レー，; マシューシー．ルーカス，; フェルナンドパディーヤ，
Original assignee: エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2012-01-10
Filing date: 2013-01-07
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2033-01-07
Also published as: HK1203933A1; MX349548B; MX2014008155A; EP2802590B1; BR112014016710A2; KR20140110066A; CN104159904B; CN104159904A; CA2860548A1; RU2637925C2; JP2015503576A; RU2014131367A; EP2802590A1; BR112014016710A8; US20130178460A1; WO2013104575A1; US9701691B2

Description

プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって多くの異なるシグナル伝達過程を調節し；特にチロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の増殖、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関連づけられている。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の鍵となる制御因子に含まれるので、キナーゼ活性の小分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供し、従って、良いドラッグデザインの標的になる。キナーゼ媒介性疾患過程の治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。

ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲに結合するとすぐに活性化され、従ってＢＣＲ活性化に続く早期シグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生の早期遮断を示す。従って、細胞のＳＹＫ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその効果による、自己免疫疾患の治療として提案されている。

ＳＹＫは、ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化における役割に加えて、ＦｃｅＲＩ媒介性肥満細胞脱顆粒及び好酸球活性化にも重要な役割を果たす。従って、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー疾患に関連づけられる。ＳＹＫは、ＦｃγＲＩのリン酸化されたガンマ鎖に、そのＳＨ２ドメインを介して結合し、下流のシグナル伝達に必須である。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す。これはまた、肥満細胞のＳＹＫ活性を阻害する、薬理作用のある物質であることが示されている。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療は、喘息の動物モデルにおいて好酸球及び好中球の抗原誘発性浸潤を阻害する。ＳＹＫ欠損好酸球は、ＦｃｅＲ刺激に対する応答で、活性化障害も示す。従って、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性炎症性疾患の治療に有用である。

ＳＹＫ経路の調節に関与する治療によって利益を得ることが企図される多くの状態を考慮すると、ＳＹＫ経路を調節する新規化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者にかなりの治療利益を提供するはずであることは直ぐに分かる。本明細書において提供するのは、ＳＹＫ経路の標的化又はＳＹＫキナーゼの阻害による自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療的処置に使用するための新規な化合物である。

本出願は、式Ｉ
Ｉ
（式中、
それぞれのＡは、独立して、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり、
それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、シアノ、又はヘテロアリールであり、
それぞれのＲ^１は、独立して、一又は複数のＲ^１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ^１’は、独立して、アミノ又は低級アルキルアミノである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本出願は、炎症状態又は自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

定義
ここで使用される「一の（ａ）」又は「一の（ａｎ）」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、一の化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「一（ａ）」（又は「一（ａｎ）」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用され得る。

「本明細書で上で定義された通りの」という句は、発明の概要、又は最も広い請求項で提供される通りのそれぞれの基についての最も広い定義を指す。以下に提供される他の実施態様の全てにおいて、それぞれの実施態様に存在することができ、かつ明示的に定義されていない置換基は、発明の概要で提供される最も広い定義を保持する。

本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。

ここで使用される場合、特に断らない限り、単語「又は」は、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「何れか／又は」の「排他的な」意味で使用されるものではない。

「独立して」という用語は、本明細書で、同じ化合物内でその同じ又は異なる定義を有する可変要素の存在又は非存在にかかわらず、ある可変要素がどんな事例にも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れ、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であること、両方のＲ”が窒素であること、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることができる。

本発明において用いられるか又は特許請求される化合物を図示及び記述するいかなる部分又は式においても、任意の可変要素が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他のあらゆる出現でのその定義と無関係である。また、置換基及び／又は可変要素の組合せは、このような化合物が安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。

結合の最後にある「＊」又は結合にわたって引かれる
という記号は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、その一部である分子の残部への結合点を指す。従って、例えば、

環系の中へ引かれた結合は（明確な頂点に接続された場合とは異なり）、結合が適切な環原子の何れに結合してもよいことを示している。

ここで使用される「任意選択的な（optional）」又は「〜してもよい（任意選択的に）（optionally）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含めることができることを意味する。

「任意選択的な結合」という句は、その結合が、存在していても、していなくてもよいこと、及びその記載が、単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が、「結合」であるか又は「存在しない」と標記される場合、置換基に連結した原子が、直接連結される。

「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。

特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン移動（prototropic）互変異性体は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学的及び物理的特性が、化合物の混合物と一致している混合物をもたらす。平衡の位置は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンにおいて、ケト型が優勢であるが、一方でフェノールにおいては、エノール型が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− Ｄ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− Ｄ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− Ｄ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環式環で特に一般的であり、本発明は、該化合物の全ての互変異性型を包含する。

本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、他に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的な参考文献には、ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０版，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌＣｏｍｐａｎｉｅｓＩｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（２００１）が含まれる。当業者に知られたいかなる適切な材料及び／又は方法も、本発明の実施に用いられ得る。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、特に断りのない限り、商業的供給元から得ることができる。

本明細書で記載される定義は、化学的に関連した組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するように付け加えられてもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される１個又は２個の置換基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指すことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。従って、本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。アルキル（アラルキル）という用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘタ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基の何れかを指す。

「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、スピロ環式シクロアルキル基、例えば、スピロ［３，３］ヘプタンなどを意味する。スピロヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、例えば、２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンなどを意味する。

「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素又は本明細書で定義される通りの低級アルキルである）の基を表す。本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りのアルキルである）の基を表す。Ｃ_１〜６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する基Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で使用される場合の「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用される場合の「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。

本明細書で使用される場合の「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りの低級アルキルである）の基を表す。

本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を表す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される場合の「Ｃ_１〜１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを指す。アルキル基の例には、限定されるものではないが、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。

「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名を挙げられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義される通りのアルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例には、限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて、同様に解釈される。「アリールアルキル（ヘタリールアルキル）」又は「アラルキル（ヘタアラルキル）」という用語は、Ｒ’が場合によってアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。

「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子（ここで、一又は複数の炭素原子は、一又は複数のハロゲン原子で置換されている）を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を指す。

本明細書で使用される場合の「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示されない限り、１〜１０個の炭素原子の線状飽和二価炭化水素基（例えば、（ＣＨ_２）_ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空の原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。

本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本明細書で使用される場合の「低級アルコキシ」は、前に定義された通り「低級アルキル」基と一緒のアルコキシ基を表す。本明細書で使用される通りの「Ｃ_１〜１０アルコキシ」は、アルキルがＣ_１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。

「ＰＣｙ_３」という用語は、３つの環状部分で三置換されているホスフィンを指す。

「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、一又は複数の炭素原子が、一又は複数のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。

本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を表す。

本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書で定義される通りである）の基を指す。本明細書で使用される場合の「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される通りの「ヘテロアルキル」である）の基を表す。

本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ_１〜３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義される通りである）の基を指す。

本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書で使用される場合の「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、炭素環式環中３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを指す。

本明細書で使用される場合の「カルボキシ−アルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介することが理解される。「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ_２Ｈ部分を指す。

本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、１つの環当たり４〜８個の原子を含有し、一又は複数のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込んでおり、残りの環原子が炭素である芳香環又は部分不飽和環を少なくとも１個有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環又は部分不飽和環上にあると理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、それらの全て炭素の対応物よりも少ない芳香族特性を有する。従って、本発明において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有することを必要とするだけである。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族ヘテロ環を含む、ヘテロアリール部分の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが含まれ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される、１個又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で場合によって置換されていることができる。二環式部分の例には、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンズイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、何れか一方の環上で場合によって置換され得るが、しかしながら、その結合点はヘテロ原子を含有する環上にある。

本明細書で使用される場合の「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ環」という用語は、一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_０〜２から選択される）を組み込んでいる、スピロ環式環系を含めて、１つの環当たり３〜８個の原子の、１つ又は複数の環、好ましくは１〜２つの環からなり、これは、他に示されない限り、場合によって、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びそれらのイオン形態から選択される１個又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換され得る、環式飽和一価基を表す。ヘテロ環式基の例には、限定されるものではないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル並びにそれらのイオン形態が含まれる。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンなどの二環式であってもよい。

ＳＹＫの阻害剤
本出願は、式Ｉ
Ｉ
（式中、
それぞれのＡは、独立して、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり、
それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、シアノ、又はヘテロアリールであり、
それぞれのＲ^１は、独立して、一又は複数のＲ^１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ^１’は、独立して、アミノ又は低級アルキルアミノである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているシクロヘキシルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているテトラヒドロピラニルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているシクロヘキシルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているテトラヒドロピラニルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているシクロアルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているテトラヒドロピラニルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているシクロヘキシルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノで置換されているテトラヒドロピラニルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノ又は低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノ又は低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、ヘテロシクロアルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、アミノ又は低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、ヘテロシクロアルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ１が、アミノ又は低級アルキルアミノで置換されている低級アルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、ヘテロシクロアルキルであり、Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−メチル−キノリン−６−イル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−エチル−キノリン−６−イル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，６］ナフチリジン−２−イルアミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，５］ナフチリジン−２−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩；
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物；
２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩；
２−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド；トリフルオロ−酢酸との化合物；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、化学療法もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む、上記方法を提供する。

本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、喘息を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、免疫疾患、例えば、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症剤を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、免疫疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の免疫抑制化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む薬学的組成物を提供する。

本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患の治療のための医薬、糖尿病の治療のための医薬及び免疫不全障害の治療のための医薬から選択される追加の治療剤を更に含む、上記薬学的組成物を提供する。

本出願は、Ｓｙｋに関連する障害の治療に有用な薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、関節リウマチの治療に有用な薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
本明細書で記載される通りの化合物、方法又は組成物。

本発明により包含され、かつ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてでなく、単にそれらを例示及び代表するものと考えるべきである。

一般に、本出願で使用される、命名法による名称は、ＩＵＰＡＣ命名法による名称の作成のためのＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０（ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システム）又はＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）アプリケーション）に基づく。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に不一致がある場合、図示される構造を、より重視すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。

表１は、一般式Ｉに従うトリアゾロピリジン化合物の例を示す。

合成
一般スキーム

上記一般スキームにおいて、それぞれのＡは、独立して、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり；それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、シアノ、又はヘテロアリールであり、それぞれのＸは、ＣＨ_２又はＯである。

薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化してもよい。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、投与経路のうちでも、連続（点滴）局所非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤が含まれてもよい）、頬側、鼻腔、吸入及び坐剤投与を含めて、他の投与経路によって投与される場合、効果的である。好ましい投与方法は、一般に罹患の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整され得る慣習的な１日投与レジメンを用いる経口投与である。

本発明の化合物（一又は複数）及びそれらの薬学的に使用可能な塩は、一又は複数の従来の添加剤、担体又は賦形剤と一緒に、薬学的組成物及び単位投与量の形態にしてもよい。薬学的組成物及び単位投与量の形態は、追加の活性化合物又は成分の有無にかかわらず、従来の比率で従来の成分から構成してもよく、単位投与量形態は、意図された用いられるべき１日投与量範囲と見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有してもよい。薬学的組成物は、経口使用のための固形剤（錠剤又は充填カプセル剤など）、半固形剤、散剤、持続放出製剤もしくは液剤（溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤又は充填カプセル剤など）として；又は非経口投与のための、直腸もしくは膣投与のための坐剤の形態で；又は非経口使用のための滅菌注射剤の形態で用いてもよい。典型的な調合剤は、約５％から約９５％の活性化合物（一又は複数）（ｗ／ｗ）を含有する。「調合剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体と液体の両方の製剤を包含することが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織並びに所望の容量及び薬物動態学的パラメータに応じて異なる調合剤で存在し得ることを理解する。

本明細書で使用される場合の「添加剤」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない薬学的組成物を調製する際に有用である化合物を指し、それには、ヒトの薬学的使用のみならず獣医学的使用にも許容される添加剤が含まれる。本発明の化合物は、単独でも投与できるが、一般には、意図された投与経路及び標準的な薬学的業務に関して選択される一又は複数の適切な医薬添加剤、賦形剤又は担体と混合して投与する。

「薬学的に許容される」は、それが、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない薬学的組成物の調製に有用であるものを意味し、それには、ヒトの薬学的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものが含まれる。

活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、非塩形態において欠けていた望ましい薬物動態学的特性を活性成分に最初に与えることができ、更には身体におけるその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響を与え得る。化合物の「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエテノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。

固体形態調合剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤（cachets）、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材としても作用し得る一又は複数の物質であってもよい。散剤において、担体は一般に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤において、活性成分は一般に、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。適切な担体には、限定されるものではないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれる。固体形態調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

経口投与にも適している液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これには、使用のすぐ前に液体形態調合剤に変換されることが意図される固体形態調合剤が含まれる。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよいし、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、活性成分を水中に溶解させ、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製され得る。水性懸濁液は、微粉化活性成分を、粘稠な材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤と一緒に水中に分散させることによって調製し得る。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化することができ、添加された保存剤と一緒にアンプル、予備充填注射器、小量注入又は多剤容器中に単位用量形態で提示してもよい。組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液剤、溶液剤又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中溶液剤のような形態を取ってもよい。油性又は非水性の担体、賦形剤、溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有してもよい。代替として、活性成分は、滅菌固形物の無菌単離又は適切な媒体、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水での使用前構成のための溶液から凍結乾燥によって得られた、粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与のために製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤とともに製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤とともに製剤化してもよく、一般に一又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含有する。口腔における局所投与に適した製剤には、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカントである香味基剤中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

本発明の化合物は、坐薬としての投与のために製剤化し得る。低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物を最初に溶融させ、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、溶融均質混合物を、手頃な大きさの型の中に注ぎ、冷却及び固化させる。

本発明の化合物は、膣投与のために製剤化し得る。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤である。

本発明の化合物は、鼻腔投与のために製剤化し得る。溶液剤又は懸濁液剤は、従来の手段、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接適用する。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供してもよい。ドロッパー又はピペットの後者の場合、患者が適切な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を投与することによって、これを達成し得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成し得る。

本発明の化合物は、エアロゾル投与（特に気道への、及び鼻腔内投与を含む）のために製剤化し得る。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダの小粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で知られた手段、例えば、微細化によって得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な推進剤とともに加圧パックで提供する。エアロゾルは、好都合なことにレシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁で制御してもよい。代替として、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、粉末を吸入器によって投与し得る単位用量形態で、例えばゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジ剤又はブリスターパックなどで提示してもよい。

所望される場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを用いて調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置において製剤化し得る。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合及び治療レジメンの患者コンプライアンスが不可欠である場合に有利である。経皮送達系中の化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着させることが多い。関心対象の化合物は、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって皮下層中に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を被包化する。適切な製剤については、医薬担体、賦形剤及び添加剤とともに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ１９９５年、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、第１９版、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ州Ｅａｓｔｏｎに記載されている。熟練した製剤科学者は、発明の組成物を不安定にさせることもそれらの治療活性を損なうことなく、本明細書の教示内で製剤を変更して、特定の投与経路のための多数の製剤を提供し得る。

水又は他の媒体中により可溶性にさせる本化合物の変更は、例えば、十分に当技術分野の通常の技術内である、わずかな変更（塩生成、エステル化など）によって容易に行うことができる。患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を取り扱うために、特定の化合物の投与経路及び投与方式を変更することも十分に当技術分野の通常の技術内である。

本明細書で使用される場合の「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減させるために必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特定の場合における個々の要件に対して調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全身健康状態、患者が治療されている他の薬剤、投与の経路及び形態、並びに関与する医療従事者の選好及び経験などの多数の要因に応じて、広い限度内で変わり得る。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法において適当であるはずである。好ましい１日投与量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇである。１日投与量は、典型的には１日当たり１〜５回の投与量で、単一投与量又は分割投与量として投与され得る。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者の最適効果が達するまで、少しずつ増加させる。本明細書で記載される疾患を治療する際の当業者は、過度の実験を行わずに、個人的な知識、経験及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者に対して本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。

薬学的調合剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、調合剤は、適当量の活性要素を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、包装された調合剤であることができ、この包装は、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中散剤などの、離散量の調合剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤それ自体であってもよいし、又は包装形態中適当数のこれらの何れかであってもよい。

製剤
様々な経路による送達のための薬学的調合剤は、以下の表に示すとおりに製剤化する。表中使用する場合の「活性成分」又は「活性化合物」は、一又は複数の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセルに分注する；１カプセルは、ほぼ全１日投与量になる。

成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで、製剤を乾燥させ、適当な錠剤機によって錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）に形成する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。

活性成分を、注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、溶液を等張にする。この溶液を、注射用水の残りで重量まで構成し、０．２ミクロン膜フィルタを通してろ過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融させ、蒸気浴上で混合し、２．５ｇの全重量を収容できる型に注ぐ。

水を除いて、成分の全てを合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、十分量の水を約６０℃で、激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化し、次いで、水を適量添加して約１００ｇとする。

鼻腔スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を場合によって含有する。ｐＨを調整するために塩酸を添加してもよい。鼻腔スプレー製剤は、典型的には１回の作動当たり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する、鼻内スプレー計量ポンプによって送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。

効能及び治療方法
本明細書で記載される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＳＹＫ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物における、キナーゼ阻害に応答性の一又は複数の疾患（ＳＹＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患を含む）の治療に有用であり得る。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むことなく、本発明の化合物とＳＹＫとの相互作用は、ＳＹＫ活性の阻害、従って、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられている。従って、本発明は、ＳＹＫ活性の阻害に応答性の疾患を有し、及び／又はＢ細胞増殖を阻害する、哺乳動物、例えば、ヒトを治療する方法であって、このような疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される少なくとも一種の化学的実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって、理論的に確定されてもよい。ＳＹＫに加えて影響を受け得る他のキナーゼには、限定されるものではないが、他のチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。

キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞過程を制御するシグナル伝達経路で注目すべき役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発癌、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患並びに急性炎症反応を含めて、広範な疾患に関連づけられている。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規な薬剤を同定するために有意義な機会を与える。

本出願は、炎症状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の抗炎症化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。

略語
一般に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミナムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、１平方インチ当たりポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオ（ｎｅｏ）を含む慣用の命名法による名称は、アルキル部分とともに使用される場合、それらの通常の意味を有する。（Ｊ．Ｒｉｇａｕｄｙ及びＤ．Ｐ．Ｋｌｅｓｎｅｙ、ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＩＵＰＡＣ１９７９年ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ）。

一般条件
特に断りのない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む、温度の全ては、セルシウス度（℃）である。示された及び／又は所望された生成物を生成する反応が、初期に添加された２種の反応試薬の組合せから必ずしも直接生じるとは限らないことがある、すなわち、最終的に示された及び／又は所望された生成物の形成をもたらす混合物中で生成される一又は複数の中間体が存在してもよいことを理解するべきである。先の略語は、調製及び実施例で使用してもよい。名称はすべて、Ａｕｔｏｎｏｍ又はＣｈｅｍＤｒａｗを用いて生成した。

以下の調製及び実施例は、当業者がより明瞭に理解し、かつ本発明を実施することができるように示す。それらは、本発明の範囲を限定するのではなく、単にそれらを例証及び代表するものと考えるべきである。

調製実施例
実施例１
２−（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流させた。溶媒を真空中で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９５．５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程２
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−６−エチルピリジン（０．０２９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．０５７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０６０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、８０．８％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１９。

工程３
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１０〜６０％）により精製して、白色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４２．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９。

工程４
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（３ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜２０％）により精製して、白色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−エチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０２８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、９２．２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.79 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.69 (d, J=3.3Hz, 2H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.06 (d, J=3.0Hz, 1H), 2.77 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.70-2.10 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.7Hz, 3H).

実施例２
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−メチル−キノリン−６−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６ｍＬ）の溶液を、３時間還流させた。溶媒を真空中で濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として０．１６ｇの粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１６３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程２
２−クロロ−Ｎ−（８−メチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
塩化メチレン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び８−メチルキノリン−６−アミン（０．０６８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として０．１５ｇの粗製２−クロロ−Ｎ−（８−メチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、９８．５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５。

工程３
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−メチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（８−メチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−１（Ｓ），２（Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ８０％）により精製して、淡黄色の固体として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−メチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６６．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５３３。

工程４
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−メチル−キノリン−６−イル）アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−メチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ１０〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−メチル−キノリン−６−イル）アミド（０．０９４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７７．２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.63 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.85 (dd, J=4.1, 1.6Hz, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 4.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 1H), 2.76 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 1.51-1.90 (m, 5H), 1.38 (br. s., 2H)

実施例３
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−エチル−キノリン−６−イル）−アミド

工程１
Ｎ−（２−エチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド及びＮ−（２−エチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド
硫酸（３０ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、Ｎ−（２−エチルフェニル））アセトアミド（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液に、硝酸カリウム（１．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。反応混合物を氷上にゆっくりと注いだ。得られた固体をろ過により収集して、Ｎ−（２−エチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドとＮ−（２−エチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドの両方を含有する白色の固体（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、７８．４％）を得、これを更に精製することなく、次の工程に直接使用した。

工程２
２−エチル−５−ニトロアニリン及び２−エチル−４−ニトロアニリン
濃臭化水素酸（４０ｍＬ）中Ｎ−（２−エチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド及びＮ−（２−エチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した。溶媒を一部除去した後、この混合物をＥｔＯＡｃ及び氷水で希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加した。有機相を、炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として２−エチル−５−ニトロアニリン及び２−エチル−４−ニトロアニリンの粗混合物（１．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、９４．０％）を得、これを精製することなく、次の工程に直接使用した。

工程３
８−エチル−６−ニトロ−キノリン
硫酸（４ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）の溶液に、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１．３５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びグリセロール（１．７７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で撹拌し、２−エチル−５−ニトロアニリン及び２−エチル−４−ニトロアニリンの混合物（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、氷を反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで注意深く中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、８−エチル−５−ニトロ−キノリンと８−エチル−６−ニトロ−キノリンの両方を含有する粗生成物を得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５〜５０％）により精製して、黄色の固体として８−エチル−６−ニトロ−キノリン（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２０３。

工程４
８−エチルキノリン−６−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中８−エチル−６−ニトロキノリン（０．１６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び炭素上１０％パラジウム（０．１６ｇ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下でＰａｒｒ装置中４時間振とうした。この混合物をセライトを通してろ過し、次いで、ろ液を真空中で濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５〜５０％）により精製して、灰色の固体として８−エチルキノリン−６−アミン（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１６．９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝１７３。

工程５
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（６ｍＬ）の溶液を３時間還流させた。溶媒を真空中で濃縮し、得られた残留物を真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１６３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程６
２−クロロ−Ｎ−（８−エチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０３０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及び８−エチルキノリン−６−アミン（０．０２２ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、最後に濃縮して、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−Ｎ−（８−エチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０４７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、９９％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３６９。

工程７
｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−エチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（８−エチルキノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０４７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−１（Ｓ），２（Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（０．０４１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の固体として｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−エチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５７．４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５４７。

工程８
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−エチル−キノリン−６−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［７−（８−エチル−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮し、最後にクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ１０〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８−エチル−キノリン−６−イル）−アミド（０．０１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６１．２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.62 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.85 (dd, J=4.0, 1.8Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.53 (dd, J=8.3, 4.3Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 1.49-2.01 (m, 8H), 1.34 (t, J=7.5Hz, 3H).

実施例４
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた。この混合物を冷却し、次いで、真空中で濃縮し、及び乾燥させて、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９９．５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程２
２−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
塩化メチレン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（０．０５７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０ｍＬ、０１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、最後に濃縮して、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８４．８％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０。

工程３
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−１（Ｓ），２（Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−６−エチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８。

工程４
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ５〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０７７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７９．９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４０８。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 9.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.22-8.34 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.28-1.85 (m, 8H).

実施例５
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン及び６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−ブロモピリジン（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び銅（０．４１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力管中１５０℃で一晩撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃを撹拌しながら添加した。ろ過による固体の除去後、有機層を炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ４０〜６０％）により精製して、白色の固体として６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、４６．３％）及び白色の固体として６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．０７１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４１．１％）を得た。

工程２
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３５ｍｍｏ）の溶液を３時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、次いで、残留物を真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９９．５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程３
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
塩化メチレン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．６９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ８０％）により精製して、白色の固体としてＮ−（６−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５８．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８。

工程４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（３ｍＬ）中Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６２．９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５３８。

工程５
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ５〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９４．０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.74-12.30 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.30-7.55 (m, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.41-3.73 (m, 4H), 3.12 (br. s., 1H), 1.60-2.08 (m, 4H)

実施例６
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流させた。この混合物を冷却し、濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて、淡黄色の固体として粗製２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、９９．５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程２
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
塩化メチレン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．６９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、最後に濃縮して、白色の固体としてＮ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの粗製物（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８７．３％）を得、これを精製することなく、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８。

工程３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（３ｍＬ）中Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３２．３％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５３８。

工程４
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（６ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ５〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０１８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３６．９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.77-12.31 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.38 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.20 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.24-7.56 (m, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 2H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 1.55-2.00 (m, 4H)

実施例７
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，６］ナフチリジン−２−イルアミド

工程１
２−クロロ−Ｎ−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ピリジン（５ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．０６８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として２−クロロ−Ｎ−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５０．２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２。

工程２
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（１，６−ナフチリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−１（Ｓ），２（Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色の固体として（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（１，６−ナフチリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、５５．１％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０。

工程３
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，６］ナフチリジン−２−イルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（５ｍＬ）中（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（１，６−ナフチリジン−２−イルカルバモイル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ１０〜３０％）により精製して、白色の固体として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，６］ナフチリジン−２−イルアミド（０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３１．４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 9.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60-8.76 (m, 3H), 7.64 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.26 (br. s., 1H), 1.37-1.94 (m, 8H).

実施例８
２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド

工程１
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノベンゾチアゾール（０．０３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）並びにジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で真空濃縮して、わずかに黄色の固体として粗製Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４７。

工程２
２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０８４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液を、６５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ５％〜３０％）により精製して、淡黄色の固体として２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾチアゾール−２−イルアミド（０．０１４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１４．１％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 9.25 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66-7.82 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 1.75 (m, 8H)

実施例９
２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド

工程１
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノベンズイミダゾール（０．０３１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）並びにジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で真空濃縮して、わずかに黄色の固体として粗製Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％）を得、これを更に精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０。

工程２
２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド
ジオキサン（３ｍＬ）中粗製Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０４４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物の懸濁液を、５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で真空濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ１％〜２０％）により精製して、淡黄色の固体として２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド（０．０１０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２０．２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４０８。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 12.33 (br. s., 1H), 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.69-7.84 (m, 1H), 7.37-7.61 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.5Hz, 2H), 4.28-4.47 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 1H), 1.43-2.03 (m, 8H).

実施例１０
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，６］ナフチリジン−２−イルアミド

工程１
２−クロロ−Ｎ−（１，５−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，５−ナフチリジン−２−アミン（０．０３４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）並びにジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で真空濃縮して、黄色の固体として粗製２−クロロ−Ｎ−（１，５−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２。

工程２
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，５］ナフチリジン−２−イルアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（１，５−ナフチリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０８５ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で真空濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ５％〜３０％）により精製して、淡黄色の固体として２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１，５］ナフチリジン−２−イルアミド（０．０２０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２０．１％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 9.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87-8.97 (m, 1H), 8.80 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.54 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 4.1Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 3.62-3.81 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 1H), 1.75 (m, 8H)

実施例１１
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド；塩酸塩

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（０．０６８ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ）及び１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）（ピロリジン−１−イル）メチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５０〜９０％）により精製して、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド（０．０３７ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４。

工程２
２−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド（０．０３７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ中０．７Ｎアンモニア０〜５％）により精製して、淡橙色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、８８．８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩
ジオキサン中４ＭＨＣｌ（２ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、粗残留物をエーテルで２回洗浄し、濃縮し、次いで、乾燥させて、茶色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩（０．０４８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
¹H NMR (DMSO) d: 11.54 (br. s., 2H), 9.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.63 (br. s., 4H), 8.17 (br. s., 3H), 7.72 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 1.94-2.14 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 3H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２４。

実施例１２
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド；トリフルオロ−酢酸

２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミドトリフルオロ−酢酸
ジオキサン（２ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド（０．０３５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（０．０３６７ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）で溶解させ、真空ＨＣｌ（２滴）中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを含む水中アセトニトリル０〜５０％）により精製して、黄色の固体として２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミドトリフルオロ−酢酸（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.69 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.34 (br. s., 2H), 7.84 (br. s., 3H), 7.68 (br. s., 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 4.15 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.8Hz, 2H); ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２。

実施例１３
２−（アゼチンジン−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩

工程１
３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド（０．０４３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチンジン（０．１２９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル５０〜９０％）により精製して、淡黄色の固体として３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３９ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４８０。

工程２
２−（アゼチンジン−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩
ジオキサン中４ＭＨＣｌ（２ｍＬ）中３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、粗残留物をエーテルで２回洗浄し、濃縮し、次いで、乾燥させて、黄色の固体として２−（アゼチンジン−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８０。

実施例１４
２−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩

工程１
メチル−｛２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド（０．０８０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び２−アミノエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル５０〜９０％）により精製して、黄色の粘着性油としてメチル−｛２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２。

工程２
２−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩
ジオキサン中４ＭＨＣｌ（３ｍＬ）中メチル−｛２−［７−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３１ｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、次いで、粗残留物をエーテルで２回洗浄し、濃縮し、次いで、真空中で乾燥させて、黄色の固体として２−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１０４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８２。

実施例１５
２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミドトリフルオロアセテート

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．０７７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４６８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−ビス−（テトラメチレン）ウラニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（０．０４３ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、最後に真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル４０〜８０％）により精製して、淡黄色の半固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド（０．０３１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３６．８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３６２。

工程２
｛シス−２−［７−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミド（０．０２９ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び２−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３４４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ヘキサン中酢酸エチル５０〜９０％）により精製して、黄色の粘着性油として｛シス−２−［７−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３９．３％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５４０。

工程３
２−シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミドトリフルオロ−酢酸
ジクロロメタン（２ｍＬ）中｛シス−２−［７−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１０ｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をエーテルで２回洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを含む水中アセトニトリル１０〜８０％）により精製して、白色の固体として２−シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミドトリフルオロ−酢酸（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１５．５％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.48 (br. s., 1H), 9.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.79 (br. s., 3H), 7.68 (dd, J=8.7, 7.9Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=13.1Hz, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 4.37 (br. s., 2H), 3.38 (s, 3H), 1.55-1.85 (m, 6H), 1.42 (br. s., 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４４０。

実施例１６
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフトレン−２−イルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナフタレン−２−アミド（０．０６７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の半固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフトレン−２−イルアミド（０．１０５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１３３％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４０。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド（０．０７９２ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル０〜６０％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（２ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６３ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１０％）により精製して、淡黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド（０．０２７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５３．１％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 2H), 7.84 (br. s., 1H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.62 (dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.68 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.75-2.01 (m, 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２０。

実施例１７
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−メチルピリジン−２−アミン（０．０５０４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の半固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０９７ｇ、１３６％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０７１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、４１．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４８５。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（２ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１０％）により精製して、淡黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０１７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４５．６％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 12.09 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.08-8.37 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 1H), 4.19-4.47 (m, 1H), 3.89 (d, J=11.0Hz, 1H), 3.77 (br. s., 2H), 3.60 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 2.67-2.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.66-2.01 (m, 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５。

実施例１８
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルイジン（０．０７５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７１３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１９９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の半固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド（０．３２２ｇ）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４−メチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド（０．１０６ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４−メチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４８４。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（３ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４−メチル−シクロヘキサ−１，５−ジエニルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド（０．０３６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、５３．４％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.66 (br. s., 2H), 7.39 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.19 (d, J=3.3Hz, 1H), 3.84 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.3, 3.0Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４。

実施例１９
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０５１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７１３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１９９ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（０．１２３ｇ、１１９％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（０．１０３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、７６．８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４７４。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（３ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（０．０３７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、３６．９％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 12.01 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 6.62 (d, J=2.3Hz, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.72-3.92 (m, 7H), 3.08 (br. s., 1H), 1.73-1.96 (m, 4H); ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４。

実施例２０
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミド

工程１
Ｎ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド
アセトン（１０ｍＬ）中チオシアン酸アンモニウム（１．１８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１．８１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで、アセトン（１０ｍＬ）中４−クロロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷水（１００ｍＬ）をこの反応混合物に注いだ。固体沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、淡褐色の固体としてＮ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド（２．２１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、５５．６％）を得た。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２５６。

工程２
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミン
窒素下の硫酸（１２ｍＬ）中Ｎ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンズアミド（２．２１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（５０％）水溶液を添加し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色の固体としてチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（１．７８ｇ、１３６％）を得た。これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝１５２。

工程３
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド
塩化チオニル（３ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流させた。過剰の溶媒を除去し、次いで、高真空下で２時間乾燥させて、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２３４。

工程４
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾール［４，５］ｂ］ピリミジン−２−イルアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニルクロリド（０．１０９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミン（０．１０６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾール［４，５］ｂ］ピリミジン−２−イルアミド（０．１６２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８。

工程５
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１６２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５１ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５２８。

工程６
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜９０％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミド（０．００８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４２８。

実施例２１
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０６８ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（０．１５７ｇ、１１５％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝２９４。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（０．１３７ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、５２．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４７４。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（３ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（０．０３４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３７．２％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.20 (br. s., 1H), 9.12-9.20 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41-3.75 (m, 4H), 3.07 (d, J=2.3Hz, 1H), 1.83-2.11 (m, 3H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４。

実施例２２
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（０．０９４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド（０．１５９ｇ、１０３％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３１。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド（０．１５４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１１ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド（０．０５５ｇ、１３４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.57 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (dd, J=7.2, 1.4Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.58 (dd, J=3.9, 1.4Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.10 (dd, J=7.0, 4.0Hz, 1H), 3.48-3.78 (m, 4H), 3.06 (br. s., 1H), 1.91 (d, J=8.3Hz, 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１。

実施例２３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（０．０９４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド（０．１７１ｇ、１１１％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３３１。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド（０．１５４ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、６８．５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２２．９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.26 (dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.57-3.77 (m, 4H), 3.06 (br. s., 1H), 1.80 (d, J=4.3Hz, 3H).

実施例２４
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（０．０８５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．２２２ｇ、１４９％）を得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１９。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．１４９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、４４．８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０２ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０４５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、５５．２％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.76 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.58-3.85 (m, 4H), 3.04 (br. s., 1H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.69-1.93 (m, 4H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９。

実施例２５
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド

工程１
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（０．０８５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、黄色の固体として２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミドを得、これを更に精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３１９。

工程２
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．１４９ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、黄色の固体として｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝４９９。

工程３
２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン中２０％ＴＦＡ（４ｍＬ）中｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ０〜１０％）により精製して、黄色の固体として２−（（３Ｒ，４Ｒ））−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（０．０４１ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５０．３％）を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 11.73 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.54-3.87 (m, 4H), 3.06 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.71-1.93 (m, 2H). ＬＣＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＝３９９。

生物学的実施例
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ_５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルプレートフォーマット中、１０ハーフログ（１０ｈａｌｆｌｏｇ）希釈及び４０μＬの反応容量を示した８試料によって、ＩＣ_５０決定のために行う。このアッセイは、天然に存在するホスホアクセプターコンセンサス配列に由来する、Ｎ−末端ビオチン化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａＤＹ^＊Ｅ）への放射標識化^３３ＰｇＡＴＰの取込みを測定する。リン酸化産物は、ＥＤＴＡとの反応の停止及びストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）コートビーズの添加後に検出した。代表的な結果は、上の表ＩＩにある。

アッセイプレート：９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ０．６５μｍフィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプトアビジンコートビーズ：ストレプトアビジンＳｅｐｈａｒｏｓｅＴＭ、５０ｍＭＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈（１：１００）中懸濁液５．０ｍＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログ番号１７−５１１３−０１）。
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＭ、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂにより脱リン酸化された、組換えヒト完全長ＳＹＫタンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：ＰＶ４０８９）、作業溶液８．８９ｎＭ、最終濃度：０．００４μＭ。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然に存在するホスホ−アクセプターコンセンサス配列に由来する（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、ＱＣＢからの特注品、原液２０ｍＭ、最終濃度：１０μＭ。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸２０ｍＭ（ＲＯＣＨＥカタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５。
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ画分、脂肪酸を含まない（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＧｍｂＨ、カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度に希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００ｍＭ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＧｍｂＨ、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ β−グリセロリン酸、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５。
ビーズ洗浄緩衝液：２ＭＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／ＬＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）。

実験方法：
２０μＬ容量において、１８μＬの組換えヒト完全長ＳＹＫ［８．８９ｎＭ］を、２μＬの１０×濃度の試験化合物（［１０％］ＤＭＳＯ中［通常１００μＭ〜０．００３μＭ］）と混合し、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。

ビオチン−ペプチド基質［２０μＭ］、ＡＴＰ［４０μＭ］及び^３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する、２０μＬの２×基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。室温で３０分間インキュベーション後、ＰＢＳ中に１００μＬの５ｍＭＥＤＴＡ及び１０％ストレプトアビジンコートビーズを含有する９６ウェル０．６５μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに、２５μＬの反応試料を移すことによって反応を停止させた。

非結合放射性ヌクレオチドを、真空下、３×２５０μＬ２ＭＮａＣｌ；２×２５０μＬ２ＭＮａＣｌ＋１％リン酸及び１×２５０μＬＨ_２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜／プレートをアダプタプレートに移し、６０℃で１時間分加熱乾燥させ、６０μＬのシンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、放射活性の量をｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒで計数した。

阻害パーセントは、阻害されていない酵素の比率に基づいて計算した：
阻害％＝（１−（（試験−正対照）／（負対照−正対照）））^＊１００
ＩＣ_５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓＳｏｌｕｔｉｏｎＬｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）で非線形曲線フィットを用いて計算した。

ヒト全血中のＢ細胞ＣＤ６９上方制御アッセイ
ヒト血液を健康なボランティアからヘパリンナトリウムが入っているバキュテナ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎＪｏｅ，ＣＡ）中へ収集した。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁させ、９つの半対数連続希釈液を作製した。アッセイ中ＤＭＳＯの濃度は、０．５％であった。１００ｍＬの全血を化合物と一緒に３０分間予備インキュベートし、次いで、ヤギ抗ヒトＩｇＭ（５０μｇ／ｍｌ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ）で２０時間刺激した。２０時間のインキュベーションの最後で、試料を蛍光色素結合抗体、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０及びＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と一緒に３０分間インキュベートした。次いで、試料をＬｙｓｅ溶液（ＢＤ）で溶解させ、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＰＢＳで洗浄した。蛍光シグナルをフローサイトメーターＬＳＲＩＩ（ＢＤ）で取得し、データをＦｌｏｗＪｏで解析した。活性化（ＣＤ６９ｈｉ）Ｂ細胞リンパ球（ＣＤ２０＋）のパーセントは、基準ガイドラインとして非刺激（負対照）及び刺激（正対照）ウェルを用いて決定した。阻害パーセントを計算し、ＩＣ５０曲線を、シグモイド曲線フィッティングによるマイクロソフトエクセルのＸｆｉｔを用いて構築した。代表的なデータを以下の表に示す：

上述の発明を、明瞭さ及び理解の目的のために、例証及び実施例によっていくらか詳細に記載してきた。変化及び変更が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施されてもよいことは当業者に明らかである。従って、上記記載は、例証的なものであり、制限的なものでないことが意図されることが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきでなく、代わりに、このような特許請求の範囲が受ける権利がある等価物の全範囲とともに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。

本出願に引用した特許、特許出願及び刊行物の全ては、あたかもそれぞれ個別の特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示されるのと同じ程度に、全ての目的のためにそれらの全体が出典明示により本明細書に援用される。

Claims

式Ｉ
I
（式中、
Ａは、独立して、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、単環式又は二環式アリール又はヘテロアリールであり、
それぞれのＡ’は、独立して、Ｃ _１〜６アルキル、ハロ、シアノ、又はヘテロアリールであり、
Ｒ ^１は、アミノで置換されたテトラヒドロピラニルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ａが、一又は複数のＡ’で置換されていてもよい、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド塩酸塩；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルアミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド；及び
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
請求項１から５の何れか一項に記載の化合物を含む、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療のための医薬。
狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植由来の合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病及び白血病を含む免疫疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物の使用。