JPH04503205A

JPH04503205A - 神経学的活性化合物

Info

Publication number: JPH04503205A
Application number: JP1505968A
Authority: JP
Inventors: ナフッチィ，エヌ，エリック
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-05-02
Filing date: 1989-05-02
Publication date: 1992-06-11
Also published as: EP0413751A1; EP0413751A4; WO1989010744A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経学的活性化合物本出願は、１９８２年１１月２３日に出願された米国特許出Ｉｍ第４４３．９１５号の継続出願であり現在は１９８８年５月３日発行の米国特許第４．７４２゜０５４号である１９８５年１月１６日出願の米国特許出願第６９１．８３０号の分割出願である１９８８年２月１日出願の米国特許出Ｖ第１５０．７６７号の一部継続出願である。

本発明は、アドレナリン作動性の一部の活性物質、中でも特にグアニジノ基を含む物質に関するものである。

以前より様々なグアニジン誘導体が、ｉｎ　ｖｌｖａにおいてα２−アドレナリン性アゴニストとしての活性をもつことが知られてきた。

種々のグアニジン誘導体がまた、臨床的に降圧剤としても用いられてきており、その中にはクロニジン、グアナベンツ、グアナシジン、グアナシジン、グアナシジン、グアナシジン、グアンファシン、そしてグアノクロル、グアノザベンツ、グアノザンなどが含まれている。

近年重症を髄損傷の治療において、たとえその損傷が神経学的にを髄の完全な横断という結果になった場合であっても、少なくとも続発する痙縮を軽減し、また明らかに多くの症例にふいては損傷部位より下位の感覚・運動神経制御を結果的に回復させるという問題に興味が持たれている。既知のα２−アドレナリン性レセプターのアゴニストであるクロニジンを用いた本発明者の実験結果を裏付ける試験が個別になされており、それに関する本発明者及び他者の文献をいくつかあげると次のようになる。「クロニジンによるを髄損傷ネコの機能回復（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｔｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＴｒａｕｍａｔｉｃａｌｌｙＩｎｊｕｒｅｄ　５ｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　ｉｎ　Ｃａｔｓ　ｂｙ　Ｃ１ｏｎｉｄｉｎｅ）　、１　、ナフッチイ（Ｎａｆｔｃｈｉ、　Ｎ、　Ｅ、）、５ＣＩＥＮＣＥ　２１７、１０４２−１０４４頁（１９８２）　；　ＴＩＩＢ　ＰＣＳＮＥＩＩＳＩ、ＢＴＴＥＲ，１，９８６年５月、２〜３頁、「損傷を髄における神経伝達物質活性化による周期運動パターンの機能回復（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆ　Ｒｈｙｔｂａ＋ｉｃ　Ｍｏｔｏｒ　Ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　５ｐｉｎａｌ　Ｃａｒｄ　Ｉｎｊｕｒｅｄ　ｖｉａＮｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、ニューハンプシャー州ハノーバー、カドリック・メディカル・センター、協力ダートマス・メディカル・スクール及び力ロリンス力・インスティテユート、　１９８４年８月、２７巻２２０頁、「を損ラットにおけるα２−アドレナリン性アゴニストの行動効果の組織化学的相関関係（Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆ　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｂｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ａｌｐｈａ−２ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｇＡｇｏｎｉｓｔ　ｉｎ　５ｐｉｎａｌＲａｔｓ）　」、ナフッチイ（Ｎ、　Ｂ、　Ｎ訂ｔｃｈｉ）ら。より完全なテキストは、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の１９８４年１０月２３日の６１年次セツションで頒布されたナフッチイ（Ｎ、　Ｂｒ１ｃ　Ｎａｆｔｃｈｉ）の「を髄損傷の最近の研究、急性を髄損傷のメカニズムと予防（Ｎｅｗｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｉｎ　５ｐｉｌＩａｌ　Ｃｏｒｄ　Ｉｎｊｕｒｙ。

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｃｕｔｅ　５ｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　Ｉｎｊｕｒｙ）　Ｊに記載されている。

クロニジン及びグアナベンツは初期に用いられたα２−アドレナリン性レセプターアゴニストであるが、患者の治療の長期化に伴い、減感作、即ちいわゆる“慣れ″の現象で効果が減ってくるのに加え、活動性と食欲をも減退させる傾向のあるこれら二つの薬剤の鎮静、即ち誘眠作用のゆえに、その用途は限られたものであった。それに加えて、これらの化合物はその副作用として激烈な降圧作用と失神があるばかりでなく、半身片麻痺の患者においてはさらに著明な便秘をもたらし、また時に逆の副作用として自律反射異常亢進として知られる重症高血圧を誘発することもある。

発明の概要本発明の目的は、外傷又は疾患によって中枢神経系に損傷が加えられ２ｗ乳動物に、感覚・運動神経反射を回復させ、全く健常な中枢神経系の神経機能を取り戻すことが可能な、新規な薬剤を提供することにある。本発明のさらなる目的は、上記の様な効果を有し、かつ中枢神経損傷のある哺乳動物の治療を妨げる可能性のある望ましくない副作用をもたないような、新しい薬剤を提供することにある。

本発明の別の目的としては、神経学的損傷の結果おこる痙縮のコントロールに用いられる抗痙ψ剤、あるいは鎮痙剤として有効なものである新規な化合物を提供することがある。これらの薬剤はまた、鎮静作用をほとんど、又は全く有しないものであり、かつ血圧を低下させることもない。

発明の詳細な説明本発明によれば、外傷又は疾患を有する哺乳動物の神経学的機能傷害を回復させる効果をもつ、薬理学的に活性な化合物がいくつか提供される。これらの化合物は、グアニジン、アミノグアニジン、２−イミダシリン、２−ヒドラジノイミダシリン、又は２−グアニジノベンズイミダゾリン化合物き、メチルキサンチン化合物の反応生成物を含み、大きな中枢神経系障害があるにもかかわらず、脳及びを髄にある適当な受容体を刺激し、ひいては運動神経を強く刺激するように仕向ける、受容体活性の結合をもたらす。それらは脂肪親和性が強く、そのため血液／脳関門を容易に通過することができる。これらの化合物の一般式は、好ましくは次のとおりである。

Ｒ′ 式中、ｇ及びｒはＯ又は１（合計ｌまで）、ｈは０又は１１そしてｎは０又は少なくとも１、好ましくは２以下の整数である。Ｒは水素あるいは不活の有機基であり、Ｒ′、Ｒ′、Ｒ３は好ましくはアルキル基又は水素原子を含み、Ｒ１とＲ２、また場合によってはＰの少なくとも１つがアルキル基を含むのが最も好ましい。Ｒ１とＲ３の両方又は一方は、括弧の外のグアニジンの一部と架橋することが可能であり、飽和ないし不飽和脂肪族となることも可能であり、その場合グアニジングループの窒素原子と二重結合で結ばれるカルボキシル基あるいはカルボニル基、酸素、窒素、硫黄原子を含んでいるのが好ましい。このようにしてＲ１とＲ３はアセチル基、アセトアルデヒド基、プロピオニル基、ヒドロキシアルキル基を含むのが好ましい。Ｒ４とＲ’は各々水素原子であっても他のいかなる不活の有機グループであってもよく、後者の場合低級アルキル基、アルコキシ基、チオアルキル基、アルケニル基、アリル基、アラルキル基、アルカリル基、又はヌクレオシド、あるいは以上あげた中でＮＨ，、ＯＨ，口ＣＨ，、ハロゲン、硫黄、酸素、ＮＯ，によって置換されたものであってもよい。Ｒ＠は、もし存在する場合には、グアニジノ基の二つの窒素原子と架橋して複素環をもつ閉環化合物を形成し、他に窒素原子、ハロゲン原子、酸素原子を含むいかなる不活の有機グループであってもよく、またイミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアジン、チオピリミジン、トリアゾールチオール、ジフェニル−２−イミダゾールチオールなどを形成するような鎖式又は環式脂肪族、あるいは芳香族であってもよい。

本発明の新規化合物質は、α、−アドレナリン性レセプターアゴニストとしての性格と、β−アドレノセプターアゴニストとしての性格を合わせもつものである。β−レセプターアゴニストとしての性格は好ましくは、例えばフォスフオシエステラーゼの作用を阻害することによってサイクリックアデノシン３°、５°− １リン酸（Ｃ−ＡＭＰ）の代謝効果を増強することが知られているキサンチン置換体のように、間接的にβ−アドレナリン性の作用をもつ物質から得られたものである。これらのキサンチンは筋肉内で末梢の血管を拡張させることによって血流改善をさらに促進する。

本発明は、一つの化合物又は複合体の中にα２及びβ−アゴニスト両者の作用を合わせもたせることによって、本出願の親出願中に記した効果を引き出したことに基づくものである。

初期の研究にあるように、以前より知られているα、−アドレナリン性レセプターアゴニスト（α、−アゴニスト）は、治療中の哺乳動物に、を髄損傷などの外傷後には禁忌とされる他の直接的生理作用、即ちクロニジン、グアナベンッにみられるような降圧作用を合わせもっている。その様な望ましくない副作用は、α 雪−アゴニストの作用を中和することが可能なアンギオテンシン１１などの拮抗剤や昇圧剤を同時に、あるいは後から投与することによって防止できることも知られてきたが、通常はその様な降圧効果や、時に認められる激しい血圧上昇を未然に防ぐことは極めて困難であった。本発明の化合物は、α、−アゴニストからのグアニジノ、２−アミノーイミダゾリノ、２−ヒドラジノイミダゾイル、２− グアニジノベンズイミダゾリル、又は２．３．５−ｓ−）リアジノ部分と、これに加えてβ−アゴニストとしての部分も有するため降圧作用がなく、下行性のモノアミン分離性の糸路と上行性の刺激反応性の糸路を結果的に再活性化・賦活し、同時にα、−アゴニスト単独の場合のほとんど３分の１の所要時間で迅速に運動・感覚機能を回復させることが可能である。

キサンチン置換体のような間接的なβ−アゴニストは、フォスフオシエステラーゼの酵素作用を阻害し、その結果ｃ−ＡＭＰとＣ−ＧＭＰ　（サイクリックグアノシン３．５−モノリン酸）の比を高める作用がある。それに加えて、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸、３．４−ジヒドロキシマンデルアルデヒド、３．４−ジヒドロキシフェニル（β−ヒドロキシ）−アセトアルデヒドなど、β −アゴニストとして直接作用する物質から得られる特性が、アルデヒド基又はカルボキシル基を通してグアニジン、アミノグアニジンなどと結合し、同様の作用をもつ内部的に中和された中和化合物が産生されるわけである。

式Ｉについてであるが、キサンチングループはグアニジンの窒素原子の一つを通じてグアニジノ基と連絡している。

付は加えておくが、グアニジン部分において、式Ｉに示したグアニジノ基における窒素原子の一つを硫黄原子又は酸素原子で置換しても、同様の効果が保たれることが示されている。

これらのアゴニストの混合物にはいくつかの代表的な種類があり、それに従って実施例を後に述べるが、それらを列挙してみると次のようになる。

１、　グアニジノ−７−アセチルテオフィリン２．２−グアニジノベンズイミダゾリル−７−アセチルテオフィリン３、　３．４．５−）リメトキシペンジリデンー２−ヒドラジノイミダゾ−Ｊし４．２−ヒドラジノイミダゾイル−７−アセチルテオフィリン５、　テオブロミン−１−アセチルグアニジン６、　テオフィリン−７−アセチルアミドグアニジン７、　テオブロミン−１−アセチルアミドグアニジン８、　テオフィリン−７ −アセチルアミノグアニジン９、　２．４．６−）リス（７−ア七ドアミドテオフイリン）　−１，３，５−５−）リアジン１０、２．４−ビス（２，６−シクロロベンジリデンイミノ）　−６−（７−ア七ドアミドテオフイリン）　−１，３，５−ｓ−トリアジン１１、　２．４−ビス（１−ナフチルアセトアミド）−６−（７−アセトアミドテオフィリン）−３，５−８−１リアジン１２、　２．４−ビス（７−ア七ドアミドテオフイリン）　−６−（２，６−ジクロロベンジリデンアミノ）　−１，３，５−ｓ−トリアジン１３、テオフィリン−７−ニチレンイミノグアニジンいくつかのアゴニストあるいはアゴニスト−アンタゴニストとしての特性を合わせもつ本発明の物質は、哺乳動物のための薬物として使用されつるが、製薬学的投与方法としては経口的あるいは非経口的、腹腔内、経静脈的、鼻腔的噴霧が可能である。それらは他の望ましい有効な薬理学的活性成分とともに、又は単にそれにふされしい賦形剤とともに、実質的に純度の高い形で投与されつる。水剤は一般に固体、結晶性で一般的な有機塩に少なくとも部分的に融解する。それらはまた、水などの液体賦形剤にも通常融解する。水剤は一般に、酢酸、リンゴ酸、ニチオン酸、マロン酸、クエン酸、安息香酸、バモン酸（４，４°−メチレンビス（３−ヒドロキシ− ２−ナフタレンカルボン酸）などの有機酸だけでなく、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸とも生理学的に受け入れられ得る塩を形成する。一般にこれらの酸と塩を形成している方が、単独の状態よりも水に溶けやすい。剤型については、意図する投与の各々について、当業者にとっては完全に既知の方法と賦形剤に従って実行することができる。

例えば、経口的投与の形式は水剤又は固形のどちらかであり、それらはシロップ、エリキシル、粉末、カプセル、錠剤などを含む。

水剤は好ましくはその投薬単位として粉末として調製され、また好ましくはそれを錠剤、又は例えば従来からのゼラチンカプセルのように適当に詰めた形とされる。いかなる粉末も錠剤も、澱粉や乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）などの通常用いられる賦形剤・希釈剤を一般に含有している。

他の適当な固形のキャリアーとしては、ステアリン酸マグネシウム、シカリルアルコール、タルク、植物油ないし植物脂肪、ベンジルアルコールなどのアルコール、ゴム、臘、アルケン、プロピレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、及びその他の周知のキャリアーがあげられる。

非経口的投与、腹腔内や静脈内投与のために、適当な無菌溶液あるいは懸濁液が調製され、それらは例えば水、生理学的な各種の塩、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、メチルセルロース、ジメチルスルフオキシド、ポリエチレングリコール液などの他に、製薬学的また獣医学的によく知られた他の液体賦形剤を含有する。他に補助的に製薬に用いられるものには、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透塩、緩衝剤などがあるが、それらはいずれも製薬学的また獣医学的によく知られたものである。これらの規定については一般によく知られており、定型的なものなので、本発明の規定という目的についてはさらに特定することは必要ない。

既に述べたように、α／β両方のレセプター活性をもつ本発明の化合物は、を髄横断までも含む外傷性を髄損傷において認められる、望ましくない後遺症の治療に対して最も有効なものである。少なくともいくらかの感覚、及び運動の制御の回復が治療の結果得られ、それは特に受傷後比較的短時間内に治療が行われた場合に顕著である。

本発明の化合物は、今までのα、−アドレナリン性アゴニストを使用した時にみられる好ましくない副作用の多くを有していないため、バイタルサインが安定して最初のショックから回復するまで、水剤による治療開始を待つ必要はない。実際、水剤の多くは動脈の血圧を安定化もしくはやや上昇させ、障害部位におけるミクロプロフュージョン圧（ｓｉｃｒｏｐｒｏｆｕｓｉｏｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を改善することによって、最初のショック状態を治療するのもまた有効といえる。このように水剤は神経学的効果ばかりでなく、血液動力学的効果も合わせ初期の研究でも説明されているように、すべての場合において、必要ならばしかるべき外科的処置をとることによって、とりわけ慢性化したを髄損傷を有する哺乳動物においてしばしば認められる、破砕骨や廠痕組織、結合組織、あるいは他の機械的原因などによって惹き起こされる機械的障害物や圧迫をすべて確実に取り除くことが重要である。

本発明の混合拮抗体はまた、受傷部位における好ましからざる廠痕組織の形成を阻止する作用も合わせもっていることが見出された。

これらの混合アゴニストはコラーゲン蛋白の合成における三次元らせん構造の形成を阻害することによって、受傷部位での強固な耀痕組織の形成を妨げ、あるいは減少させるものと考えられる。

さて、本発明の化合物を用いる治療期間中は、治療対象となる哺乳動物における水剤の血流中血漿濃度を、可能な限り一定に保つことが強く望まれる。このことはを髄損傷に関して、治療中の自律的異常反射及び痙縮を軽減ないし実質的に除去し、ついには感覚・運動神経機能を永久的に回復させるために極めて重要なことである。

水剤は一般に、体重当たり少なくとも約１０ｍｃｇ／ｋｇ、望むらくは最低１５ｍｃｇ／ｋｇ、そして好ましくは１００ｍｃｇ／ｋｇ以下、できれば７０ｍｃｇ／ｋｇ以下の割合で投与するべきである。しかしながら、血液中の至適濃度は直接体重とは比例せず、むしろ体重と体表面積を含むいくつかの要因の組み合わせに比例することが示されている。

本薬剤の投与方法として、例えば定型的な徐放カプセルや皮下徐放剤などのような、徐放剤を用いるのもまた一法である。もしも徐放剤としての投与が不可能な場合には、その代案として、本薬剤を定期的に例えば１日２回から４回というように比較的短い間隔で投与するのも有効と考えられる。慢性化した症例の長期にわたる治療には適さないが、水剤を外傷後の少なくとも初期に腹腔内や静脈内に、一定の強壮的効果を維持する目的で少量ずつ、あるいは間隔的に一回の注射で注入するという形で投与するのも可能であろう。

外傷性損傷及びショックにすぐ引き続いて起こることについて、特に重要と思われる水剤の効果についてもう一つ付は加えると、を髄運動神経ニューロンを直ちに刺激し、そうすることによって筋肉の衰弱を妨げ、また重症を髄損傷後によくみられる体重減少や骨脱灰を阻止することがあげられよう。さらに、すべてのα ２−アゴニストにしばしば共通してみられる便秘をもたらすことはなく、同様に極度の高血圧や自律的な反射異常亢進を惹起することもない。またさらに本薬剤は、ｃ−ＡＭＰとｃ−ＧＭＰに関して相対的に中和された形になっているので、 α−レセプター感受性は最小限に抑えられている。

先にあげた式■に従う本発明の新規化合物の大部分は、第一の反応物質である“ 化合物Ａ”と第二の反応物質である“化合物Ｂ′とを反応させることによって生成される。前者は、例えばアミノトリアジン基のような複素環式基、例えばアミノベンジルイミダゾールのようなアミノアリルイミダゾール、アミノイミダシリン基、あるいは上記のいずれかの化合物の一つの窒素原子が硫黄原子で置換された等価のチオ化合物、などの一部分として存在するグアニジノ基を含み、後者はキサンチン置換体、β−ヒドロキシフェニル酢酸、アルデヒド又はアミンなどの同族体のように、直接あるいは間接的β−アドレナリン性レセプターアゴニストを含んでいる。好ましくは、”化合物Ａ”も“化合物Ｂ′″も各々カルボキシル基又はアルデヒド（カルボニル）基、ヒドロキシル基、アミノ基（−ＮＨ＊）を含んでおり、相互に反応する。最も好ましくは０化合物Ａ”はグアニジノ又はアミノグアニジノ部分の一部を形成している第−又は第二アミノ窒素原子を介して伸長する。

適当な“化合物Ａ”に含まれるものには、グアニジン、塩酸グアニジン、酢酸グアニジン、アミノグアニジン（又はその塩）、２−グアニジノベンズイミダゾール臭化水素酸付加塩、２−アミノイミダシリン、２−アミノジヒドロチアジン、２−ヒドラジノイミダシリン臭化水素酸付加塩、２．４．６−）リアミノ−１，３，５−ｓ　−）リアジン、２，４−ジアミノ−６−フェニル−１，３，５−ｓ　−）リアジン、２．４−ビス（ジエチルアミノ）−６−ヒドラジノ−１，３，５−ｓ−トリアジン、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−）リアゾル−３−チオール、４．５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール、２−　（４−アミノフェニル−６−メチル−ベンゾチアゾール及びこれらの酸付加塩などがある。

一方、“化合物Ｂ″としてよく用いられる、好ましくは直接又は間接のβ−アゴニストとしては、テオフィリン、エトフィリン、テオフィリン−７−酢酸、テオフィリン−７−アセトアルデヒド、７−　（２，３−ジヒドロキシ）−プロピルテオフィリン、■−テオブロミン酢酸、ｌ−テオブロミンアセトアルデヒドなどがあげられる。

以下にあげる例は、本発明を構成しているいくつかの同種の化合物の中で活性の高いものを調製する通常の手順を示したものである。

これらの手順は、複雑な有機化合物を一般に調製する際に用いられる方法と同様であり、水剤は勿論、他の糸路によっても調製され得るものである。

各々の例にふいて、その最終産物を大文字で示し、以下の本文において簡便のためにそれらを用いるものとする。

７−テオフィリン酢酸（０，４２モル、１００グラム）を過剰の塩化チオニル（ＳＯＣｌ、）と混合し、徐々に４５℃まで加熱し、２時間還流する。

反応終了後、余剰の５ｏｃ１＊はベンゼン（８０グラム）の存在下で５０℃にて真空蒸発させる。ベンゼンでの蒸発は、ＳＯＣｌオ残渣が完全に消失するまで３回にわたって繰り返す。その結果得られる７−テオフィリン酢酸クロライド（ＴｈＡｃ）を塩酸グアニジン溶液（０，２５モル、６０グラム）に加え、さらに５等量の２規定の水酸化ナトリウムを０℃にて添加する。

こうして得られた混合物は、沈澱が完全に生じるまで３０分間激しく攪拌する。

生じた黄色の沈澱はワットマンの濾紙Ｎｏ、１によって濾過する。濾過された固体は水と混合し、塩酸を添加してｐＨ８に下げる。その水溶液を２５℃にて再び真空蒸発させ、残った黄色の乾燥固形物を８０％エタノールのアルコール溶液中に溶解させ、再結晶させる。

得られた物質は分子量２８０．２６で、その化学式は表ＩＩに示しである。

ＴＨＡＡの塩化アシルを上の例１の方法に従って調製した。それからベンゼンとピリジン（触媒としての活性をもち、また副生物である塩化水素を中和する作用がある）の混合液中で、ＴｈＡｃ（１００グラム）を２−グアニジン−ベンズイミダゾール（ＧＢＩ）（７４グラム）溶液に滴下して加える。

反応混合物は室温（２１ｔｌ”）にて−夜そのまま放置した後、ベンゼン層をデカンテーションにより分離し、２規定の塩酸水溶液で洗浄（過剰のピリジンを除く）、次にやはり２規定の水酸化ナトリウム溶液にて洗浄後、さらにおよそ中性（ｐＨ６，８〜７．２）になるまで純水にて洗浄する。

ベンゼン溶液は２５℃にて真空乾燥させ、残った固形物を８０％エタノール水溶液で溶解し、再結晶させる。得られた物質は分子量３９４．４で、その化学式は表！Ｉに示しである。

例１及び２と同じ手順に従って試薬を反応させることにより、表Ｉに示すようないくつかの他の化合物もまた調製することができる。

生物学的活性本発明の新規化合物は、試験の結果、重症を髄損傷などの外傷性のものや、多発性硬化症などの全身性疾患に起因する重症の神経学的傷害を治療する上で、極めて有効であることが認められたものである。これらの物質は、いくつかの部位で受容体に作用するものと考えられる。を髄にある受容体を直接的、あるいは間接的に刺激することによって運動神経ニューロンを強く刺激し、その結果筋肉の衰弱を防ぐことができる。本発明の薬剤は、一般に長期改善効果をもたらすものであり、明らかに中枢神経系内に再編成をもたらし、中枢から離れた部位やを髄の損傷部位より下位の各部位における、失われた機能に対する中枢神経系コントロールを回復させることに貢献する。さらに例えば、尿路や下肢などの遠位の部位での痙拳を軽減あるいはコントロール可能にすることができる。またそれに加えて重要なことは、それらの効果が哺乳動物に不要な鎮静作用や血圧降下を伴うことなく得られることである。

以下に述べる実施例では特定の投与方法を用いている。しかし他に特記しない限り、他の投与方法に従っても同様の効果が得られるものと考えられる。

ベンドパルビタール（３０醋ｇ／ｋｇ）を静注してネコを麻酔し、その徒歩なくとも２時間にわたって持続的に動脈血圧のモニターを行った。

血圧が安定した後、胸背部ＴｓからＴ、にかけて、背側ラミネクトミ−（を切椎弓除術）を施行した。血圧回復後、露出した第４を椎の硬膜の上に２５ｃｍの高さから２０ｇの重りを落下させ（５００ｇ−ＣＩ）外傷を与えた。

それ以後このを損ネコに対しては、創傷治癒を目的とした外傷部位の外科的処置以外、特に治療を行わなかった。

を損ネコは、４力月以上の期間にわたって定期的に観察した。

このを損ネコについて、を髄損傷の直前、損傷後１０分後、２０分後、３０分後そして２時間後、さらに３０日後にもう一度、体性感覚誘起電位（ＳＥＰ）を測定、記録した。ＳＰＥは大腿後面に埋め込まれた針電極を通して、坐骨神経を刺激することにより発生させた。下肢を刺激することにより生じる、体性感覚神経線維の皮質がらのＳＥＰを記録することは、無傷な上行路が存在するかどうかを知る上で重要であることが知られている。ＳＥＰが認められないということは、を髄神経伝導路が完全に破壊されていることを示すが、このを損ネコの場合、刺激開始後１０分にてＳＥＰは実質上完全に消失した。

を損ネコの下肢の機能は回復せず、またその尿路、消化管のコントロールも元には戻らなかった。を損ネコは急性期の弛緩性麻痺の状態から、次第に慢性期の自律的な異常反射亢進を伴う痙縮性麻痺の状態に進展していった。

比較例　Ｂ一部のラットのを髄に完全な横断を加えた。外科的処置後、ラットにグアベンツ（デキストロース５％水溶液１１あたり４．　Ｏｎ＋ｇ）を、外傷後７２時間経過後より投与開始した。薬剤（０，４＋ｏｌ）は１日２回、腹腔内に注入した。

グアナベンツを投与するたびに、を損ラットには少なくとも２時間から４時間、鎮静効果が認められた。各ラットの眼球粘膜及び鼻粘膜には、外傷後５目から７日の間、充血がみられた。

グアナベンッの投与はＩ　Ｂ　２回、５　ｍｇ／ｋＨの用量で腹腔内に注入する形で行った。最初の２週間は、適正な足底配置、後脚立ち、そして歩行の制御などの回復は実質上何も認められなかった。

しかしながら治療開始３週後までには、適正な足底配置、後脚立ち、そして前脚と後脚を協調させての歩行運動がほとんどすべてのを損ラットにおいて、かなりの程度まで認められた。だがを損ラットの後脚の筋肉はかなりの量が失われ、以前よりも明らかに衰弱し先に述べた比較例と同様の方法で別のグループのラットのを髄を横断した。創傷部に対して同様の洗浄や他の機械的外科釣部Ｗを施した後、グアニジノ−７−アセチルテオフィリン（化合物Ｃ）を５．０ｍｇ／ｋｇの用量で、を髄横断から２４時間後より腹腔内に注入開始した。

７日目から９日目には、６匹のすべてのを損ラットが適正な足底配置と完全な後脚立ちはもとより、前脚と後脚を用いての協調歩行運動を営むまでに改善が認められた。

を髄横断後３６時間以内に、即ち薬剤Ｃを投与開始後わずか１２時間以内に、当初みられた眼球粘膜及び鼻粘膜の充血は実質的に消失した。筋肉重量及び後脚の力は実質的に減退することなく、またを損ラットは治療全期間を通じていかなる鎮静効果や嗜眠状態を呈することもなく、通常の活動状態を維持していた。さらにを損ラットの食欲はずっと旺盛で、はぼ正常量を維持していた。

を髄横断後２４時間及び４８時間目に、つまり各自の最初の薬剤Ｃの腹腔的投与直後に（即ち注入後１２分以内に）テイル・フリック、クロス・エクステンションなどの反射の回復が認められた。この短いが強い反応は、各注入徒歩なくとも１時間から半時間の聞込められ、それに引き続く次の薬剤Ｃ１グアンフイリンの再投与まで徐々に減衰した。８日目から１１１日目はこの反応は明らかに永久的なものとなり、協調運動や足底配置、そして後脚立らなども可能になって、明らかな治療効果が認められた。

薬剤Ｃの投与を受けたこれらのを損ラットは、を髄横断後６カ月間、いかなる痙縮を招来することもなかった。

ネコ及びヒツジに対する薬剤Ｃの投与では、投与直後にわずかな血圧上昇が認められたが、１０分以内に実質的に正常に復した。

薬剤Ｃによる治療中止後３週間、を損ラットは極めて安定した状態を保ら、グアナベフッ治療群と比較して明らかに優れた運動制御能力を示したが、比較例Ａに示した対照群のラットの運動能力は著しく妨げられ、革具同然となった。

実施例　２先に示したように、比較例Ａにおける無治療のラットでは、を髄横断後３週間以内に激しい痙縮をきたした。これら無治療の対照群のうちの３匹に対し、外傷後３週経過してから、薬剤Ｃを腹腔内に４、　Ｏｍｇ／ｋｇの割合で１日２回、計７日間注入投与したところ、投与後４日以内に痙縮は著明に低下し、７日後以降は完全な消失をみるに至った。なお、当初より薬剤Ｃにて加療したラットでは、いかなる時も痙縮を招来することはなかった。

実施例　３先の比較例へにおいてラットに関して示した手順に従って１０匹のネコにを髄損傷を加えた。これらを損ネコの５匹に対しては外傷後３時間経過してから薬剤Ｃ投与を開始し、他の５匹に対しては同時にグアナベンツの投与を開始した。グアナベフッ投与群＜４ｍｇ／ｋｇ。

１日２回）では、治療開始後４ないし５週間にて尿路動態検査において尿道括約筋の収縮と筋失調が認められた。同時期にほとんど同じ用量の薬剤Ｃを投与したを損ネコ群では、治療から僅か７日後から２１日後までにその膀胱機構は実質的に完全に回復し、筋失調はほとんど、あるいは全く認められなかった。

グアナベンツで治療したを損ネコ群では、はぼ正常の排尿が可能になるまでに８週間の治療を要した。薬剤Ｃ投与群ではわずか３週から５週間の治療で同じ結果が得られた。

本発明の新薬が小畦乳動物だけでなく、霊長類を含めた大きな晴乳類に対しても有効であることは明白である。

表Ｉに記した他の物質についても、上と同じ方法に従って効果を調べてみると、おおよそ同様の結果が得られた。

ｈＣＯＯＩＩＩＮ／表１１ ■ ＣＨ３Ｈｓ４゜ＣＨ１ＣＩ。

ＣＨ。

ＣＨ３ ■ ＣＨ３Ｎｌ＋Ｃ１１゜「Ｃ＝Ｏ ■ ＣＩ＋。

Ｈｓ国際調査報告１１１１１−１喝１−一＾−１−ｍ１−・・！−！電）／１１１１１１７１０１９１０−１□１−１１　ヮｍ朋嗜ｌ。１□す

Claims

【特許請求の範囲】

１．外傷又は疾患を有する哺乳動物の神経学的機能障害を回復させる効果を有する薬理学的活性化合物であって、グアニジノ、アミノグアニジノ、２−イミダゾリソ、２−ヒドラジノイミダゾリソ、又は２−グアニジノベンズイミダゾリソ基と、メチルキサンチン化合物の反応生成物を含み、大きな中枢神経系障害があるにもかかわらず、脳及び脊髄にある適当な受容体を刺激し、ひいては運動神経を強く刺激するように仕向けられた受容体活性の結合をもたらす化合物。
２．外傷又は疾患を有する哺乳動物の神経学的機能障害を回復させる効果を有する薬理学的活性化合物であって、次の一般式を有し、▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｇ及びｒは０又は１（合計１まで）、ｈは０又は１、ｎは０又は少なくとも１、好ましくは２以下の整数であり、Ｒ基は水素あるいは不活の有機基であることからなる化合物。
３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が好ましくはアルキル基又は水素原子を含み、Ｒ１とＲ２、及び／又はＲ３の少なくとも１つがアルキル基を含み、Ｒ１とＲ３の両方又は一方が、括弧の外のグアニジノ部分と架橋する基であってよく、また飽和又は不飽和脂肪族基となることも可能であり、或いはグアニジノ基の窒素原子と二重結合で結ばれるカルボキシル基あるいはカルボニル基、酸素、窒素、硫黄原子を含み、Ｒ４とＲ５が各々水素原子又は低級アルキル基、アルコキシ基、チオアルキル基、アルケニル基、アリル基、アラルキル基、アルカリル基、又はヌクレオシド基、あるいはこれらがＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ハロゲン、硫黄、酸素又はＮＯ２によって置換を受けた基であり、Ｒ６がグアニジノ基の二つの窒素原子と複素環式閉環化合物を形成する架橋有機基であり、他に窒素原子、ハロゲン原子、酸素原子を含みうることからなる、請求項２の化合物。