-
Verfahren zur Herstellung von Xanthinguanylhydra zonen Die vorliegende
Erfindung beschäftigt sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Xanthinguanylhydrazone
und ihrer Verwendung als Heilmittel der nachstehenden Konstitution:
Hierbei bedeuten X einen Xanthinring, wie z. B. Theophyllin-oder Theobromin, der
auch durch Halogene substituiert sein kann, so durch Chlor oder Brom, R ein Wasserstoff
oder ein Alkyl, wie z. B. Methyl oder/und substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
z. B. Phenyl, nkannlbis 6 bedeuten.
-
Ein substituiertes Aryl kann Halogene, Alkyl (wie Methyl), Alkoxy
(wie 0 CH3, S-CH3) oder Hydroxygruppen tragen.
-
Es wurde nun gefunden, daß diese neue Körperklasse nach den allgemeinen
Methoden der Guanylhydrazonherstellung zugänglich ist, wobei bevorzugt geeignete
Aldehyde und Ketone der Xanthinreihe mit Aminoguanidin oder seinen Salzen kondensiert
werden.
-
Als Ausgangsaldehyde und Ausgangsketone der Xanthine seien genannt:
7- Ac etaldehyd- theophyllin, 1- Ac etaldehyd- theobromin, 7- Acetonyl- theophyllin,
8 - Chlor- 7 - ac etonyl- theophyllin, 8- B rom- 7- ac etonyl- theophyllin, 7- (3'
- Oxo- butyl )- theophyllin, 7- (4' - Oxopentyl)- theophyllin, 7 - (5' - Oxohel)-
theophyllin, 7- (Z' - Methyl 3, - oxobutyl) theophyllin, 7- (2' - Äthyl- 3- oxobutyl)-jheophyllin,
1- Acetonyl- theobromin, 1- ( 3 ' - Oxo- butyl)- theobromin,
7-
Phenacyltheophyllin, 7- p- Chlo rphenacyltheophyllin, 7- p- M ethoxyphenacyltheophyllin,
7- p- Methylphenacyl- theophyllin, ß - he ophyllino -(77-propiophenon oder ein durch
Halogen, Alkoxy, Thioyalkoxy, Alkyl in der Phenylgruppe substituiertes Propiophenon,
wobei deren Phenylkern durch Naphthalin oder Thiophen ersetzt sein kann.
-
Als Salze des Aminognanidins seien genannt: die Hydrochloride, die
Sulfate und Hydrogencarbonate.
-
Die Herstellung der Ausgangsprodukte ist bekannt.
-
Die neuen Xanthinguanylhydrazone bilden mit Mineralsäuren sowie organischen
Säuren, z. B. Milchsäure, Citronensäure u. ä. in Wasser leicht lösliche Salze.
-
Die neuen Xanthinguanylhydrazone zeichnen sich durch gute, den Xanthinen
überlegene Herzwirkung aus und sind überraschenderweise sehr wenig giftig. Es ist
zwar schon eine sehr große Reihe von Guanylhydrazonen hergestellt (DBP 1 238 896),
die sich zwar ebenfalls durch gute Herzwirkung auszeichnen, allerdings sehr stark
toxisch sind, so daß ihre therapeutische Brauchbarkeit in Frage gestellt ist. Es
hat sich auch erwiesen, daß die Anbringung von Guanylhydrazonen in ein Molekül die
Giftigkeit der neuen Substanzen außerordentlich steigert (Arzneimittelforschung
19, 680 - 683 (1969).
-
Demgegenüber wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß
dies bei Xanthinguanylhydrazonen nicht der Fall ist.
-
Es werden Xanthinguanylhydrazone erhalten, welche noch ungiftiger
sind als Theophyllin.
-
Die Toxizität (Db ) wurde oral an männlichen Mäusen im Gewicht 50
zwischen 18 und 20 g nach der Methode von Kärber bestimmt.
-
Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse bekannt:
| Nr. Substanz DL50 mg/kg oral |
| 1. Theophyllin 440 |
| 2. 7- Acetonylguanylhydrazon- |
| theophyllin Beispiel 1 j 4. 800 |
| 3. i 7- Ac etaldehydguanyl- hydrazon- |
| theophyllin Beispiel 2 1 7. 400 |
| 4. 7- (3' - Oxobutyl- guanyl- hydrazon)- |
| theophyllin Beispiel 3 , 4. 600 |
Die Toxizität der Körper der neuen erfindungsgemäßen Körperklasse ist also 10- bis
20mal geringer als diejenige des Theophyllins. Die positiv ionotrope Herzwirkung
der neuen Körper liegt bei ca. 10 -3 bis 10 -4 g/ml.
-
Die neue erfindungsgemäße Körperklasse soll als Heilmittel bzw.
-
Zwischenstufe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
-
Es soll an einigen Beispielen die vorteilhafte Herstellung von Vertretern
der neuen erfindungsgemäßen Körperklasse gezeigt werden.
-
Beispiel 1: 12 g 7-Acetonyltheophyllin werden in ca. 80 ml Methanol
gelöst.
-
Es werden 10 ml konzentriefte Salzsäure zugefügt. Sodann werden 10
g Aminoguanidinhydrogencarbonat unter Rühren portionsweise zugeschüttelt. Unter
starker Kohlendioxydentwicklung löst sich alles auf. Nach zwei Stunden Stehen beginnen
sich farblose Kristalle des 7- Ac etonylguanylhydrazon- theophyllin abzuscheiden.
Man überläßt das Reaktionsgut noch einige Stunden (ca. 10 bis 14 Stunden) sich selbst,
saugt die Kristalle ab, wäscht mit Methanol aus und trocknet. Es wird das Hydrochlorid
in analysenreinem Zustand erhalten.
-
Ausbeute 16 g. Fp.: 276/278)C braune Schmelze, sehr leicht löslich
in Wasser; durch Lösen in sehr wenig Wasser und Zusatz von Methanol kann es umkristallisiert
werden.
-
Die freie Base des 7- Acetonylguanyl- hydrazon theophyllin wird durch
Lösen in Wasser und Zusatz von Ammoniak in schönen farblosen Nadeln erhalten.
-
Fp.: 216/2180C.
-
Beispiel 2: 11 g 7-Acetaldehyd-theophyllin werden in 60 bis 80 ml
Methanol suspendiert. Es werden 8 ml konz. Salzsäure zugesetzt, wobei eine klare
Lösung eintritt. Nun werden unter Rühren 8 g (Uberschuß) Aminoguanidin-hydrogencarbonat
portionsweise einge schüttelt. Es tritt eine blutrote Farbe auf. Man läßt das Ganze
bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Nach fünf Stunden beginnen sich farblose Nadeln
abzuscheiden. Man läßt noch 10 bis 16 Stunden stehen, saugt die Kristalle ab und
trocknet. Fp.: 248/25OOC, Ausbeute 16 g des Hydrochlorids des 7- Acetaldehydguanylhydrazon-
theophyllin.
-
Beispiel 3: 12, 5 g 7-(3' Oxobutyl)-theophyllin werden in ca. 60 ml
Methanol suspendiert, es werden 8 ml konz. Salzsäure zugefügt. Es tritt keine vollständige
Lösung ein. Dessenungeachtet werden 10 g (tSberschuß) Aminoguanidinhydrogencarbonat
unter Rühren portionsweise eingetragen, wobei eine klare Lösung eintritt. Nach mehreren
Stunden Stehen scheidet sich das Hydrochlorid des 7- (3' -Oxobutylguanylhydrazon)-
theophyllin in farblosen, kugelartigen Kristallen aus.
-
Fp.: 240/2420C rotbraune Schmelze, Ausbeute 17 g.
-
Beispiel 4: 14 g 7-Acetonyl- 8- chlor-theophyllin werden in 80 ml
Methanol und 10 ml konz. Salzsäure suspendiert. Es werden portionsweise 10 g (Überschuß)
Aminoguanidinhydrogencarbonat eingerührt. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt
und die Suspension sich selbst überlassen. Nach fünf Stunden ist vollständige Lösung
eingetreten.
-
Nach weiteren fünf Stunden Stehen bei gewöhnlicher Temperatur scheiden
sich farblose Nadeln aus. Man überläßt das Ganze noch 20 bis 24 Stunden sich selbst,
rührt gelegentlich durch und saugt die Kristalle des Hydrochlorids des 7-Acetonylguanylhydrazon-
8- chlor-theophyllin ab.
-
Ausbeute 18 g. Fp.: 288/29OOC unter Zersetzung.
-
Analog nach Beispiel 1 bis 4 werden erhalten die Hydrochloride von
7- Ac etonyl- guanylhydrazon- 8 - b r omtheophyllin, Fp.: 302/304°C unter Zersetzung.
-
l-Acetonylguanylhydrazon- theobromin Fp.: 286/2880C 7- (4' - Oxopentylguanylhydra
zon)- theophyllin Fp.: 226/2280C
7- (5' - Oxohexylguanylhydrazon)
theophyllin Fp.: 202/204°C 7- (2' -Methyl- 3' -oxobutylguanylhydrazon)-theophyllin
Fp.: 254/256°C 7- (2>-Äthyl- 3 ' - oxobutylguanylhydrazon)-theophyllin Fp.: 240/242°C
1- (3' - Oxobutylguanylhydrazon)- theobromin Fp.: 254/2560C.
-
Beispiel 5: 4 g 7- Phenacyltheophyllin werden in 40 ml Methanol suspendiert.
-
Es werden 3 ml konz. Salzsäure zugefügt, dann portionsweise 3 g Aminoguanidinhydrogencarbonat.
Die Suspension wird unter Rühren drei bis vier Stunden unter Rückfluß auf dem Wasserbade
erwärmt, wobei Auflösung eintritt, Farbe: gelb.
-
Man überläßt das Ganze fünf bis sieben Stunden sich selbst, wobei
sich farblose Nadeln des Hydrochlorids von 7-Phenacyl- guanylhydrazon-theophyllin
ausscheiden.
-
Fp.: 274/276 C, unter Zersetzung, Ausbeute 6 g.
-
Analog: 7- p- Chlo rphe nacylguanylhydra zon- theophyllin hydrochlorid
Fp.: 292/2940C 7- p- Methoxyphenacylguanylhydr a zon- theophyllin- hydrochlorid
Fp.: 294/2960C 7- p- Methylphenacylguanylhydra zon- theophyllin-hydrochlorid Fp.:
282/2840C
Beispiel 6: 30,2 g ß- Eheophyllino-(7-propiophenon werden
in 200 ml Methanol und 25 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter Rühren werden bei
gewöhnlicher Temperatur portionsweise 20 g (beschuß) Aminoguanidinhydrogencarbonat
eingetragen. Die so erhaltene Suspension wird nun unter Rückfluß auf 70 bis 80°C
unter Rühren erhitzt. Es tritt Lösung ein, sodann bereits während der Erhitzung
innerhalb 15 bis 20 Minuten ein schlagartiger Ausfall von langen, seidigen, farblosen
Nadeln. Man stellt die Erwärmung ab, läßt erkalten, saugt ab und wäscht mit Methanol
aus.
-
Fp.: 252/2540C scharf. Ausbeute 41 g des Hydrochlorids von ß- Theophyllino-
(7) -propiophenon- guanylhydrazon.
-
Umkristallisation: Durch Lösen in wenig heißem Wasser und Fällen mit
Methanol oder aus 70%igem heißem Methanol.
-
Analog werden in gleichguten Ausbeuten von 80 bis 95 % die in der
Tabelle angegebenen Xanthylguanylhydrazone erhalten.
-
Analog werden die neuen Xanthylpropiophenonguanylhydrazone der Tabelle
1 erhalten:
Tabelle 1 ß-[Theophyllino-(7]-propiophenonguanylhydrazone
| Nr. Ra Fp. oO als HC1 Aussehen Bemerkung |
| I |
| 1 ~C6H4-cH3 (P) 254/256 farbl. derbe Schmelze |
| Kristalle gelb |
| 2 -C6H4-(O. OH3)(p) 260/262 farbl. Nadeln Schmelze |
| 04 3 |
| 3 -CgHq-(0. CSH¢)(p) 268/270 farbl. Nadeln Schmelze |
| gelblich |
| 4 -C6H4-(° C3H7n)(P) 273-275 farbloses Schmelze |
| Kristallmehl gelb |
| 5 -OH-(O.OH) 278/280 farbloses Schmelze |
| 449P Kristallmehl gelb |
| 6 213/2150C glasig t Schmelze |
| O. CH3 230/2320C farbloses | gelb-braun |
| Kristall- |
| durchsichtig Kristall- |
| I |
| OH |
| Nr. Ra Fp. oO als HOl Aussehen Bemerkung |
| 0 |
| 7 -O H Cl 256-258 0 farbloses Schmelze |
| 6 4 (P) 1 Kristallmehl : gold- gelb |
| 8 -C6H4(S OH)p \ 260/2620C farblose I Schmelze |
| 4 3'(P) 3 Nadeln dunkel |
| 9 - H ~C6H4~(S.C2H5) 265/26 farbloses Schmelze |
| ( ) i Kristallmehl gelb |
| 10 252/254 C I sandiges, Schmelze |
| I farbloses braun-gelb |
| / Kristall- |
| X pulve r |
| pulver |
| I |
| I i I |
| - 1 |
| 11 263/2650C i farblose Schmelze |
| Nadeln gelb |
| - Üy |
| 12 258/26000 farbloses Schmelze |
| Kristallmehl gelb |
| I |
| 1. I |
| X a |
| 1. CH3 |
| Nr. Ra Fp. 0OalsHCl -Aussehen Bemerkungen |
| 13< 19 264/2660C farblose Schmelze |
| Würfel Würfel gelb |
| 11 A |
| ;. ' |
| O. C2H5 |
| 14 OH 280/28200 farbloses Schmelze |
| ~~OH Kristall- dunkel - |
| Kristall- dunkel - |
| mehl Zersetzung |
| G C |
| \\ / |
| 5 |