DE1620541B2 - Neue in 3-Stellung substituierte 6,8-Dibrom-tetrahydro-chinazoline - Google Patents
Neue in 3-Stellung substituierte 6,8-Dibrom-tetrahydro-chinazolineInfo
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Description
CH2-N
NH,
(Π)
IO
in der R einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe in 3- oder 4-Stellung substituierten Cyclohexylrest
bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem oder mehreren Trägerstoffen
bzw. Verdünnungsmitteln.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-Amino-halogen-benzylamin der allgemeinen
Formel II
in der R wie im Anspruch 1 definiert ist, oder dessen Säureadditionssalz mit Formaldehyd umgesetz
wird, oder
b) ein Tetrahydro-chinazolin der allgemeine: Formel III
(IH)
in der R wie oben definiert ist, in 6- und 8-Stellung
bromiert wird, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IY
N—R
(IV)
Br H
in der R wie eingangs definiert ist, mit Metallhydriden reduziert wird und die so erhaltene Verbindung
gegebenenfalls nachträglich nach üblichen Methoden in ein physiologisch verträgliches
Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte 6,8-Dibrom-tetrahydro-chinazoline der allgemeinen
Formel I
(I)
45
Br H
in der R einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe in 3- oder 4-Stellung substituierten Cyclohexylrest
bedeutet, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach den nachstehend beschriebenen Verfahren:
a) Umsetzung eines 2-Amino-halogen-benzylamins
der allgemeinen Formel II
CH2-N
(H)
60
in der R wie eingangs definiert ist, oder dessen Säureadditionssalz
mit Formaldehyd.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei als Lösungsmittel z. B. Alkohole
oder Alkohol/Wasser-Gemische in Frage kommen. Die Reaktion läßt sich bei Temperaturen bis
zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel durchführen.
b) Bromierung eines Tetrahydro-chinazolins der allgemeinen Formel III
CC"
(III)
65 in der R wie eingangs definiert ist, in 6- und 8-Stellung.
Die Bromierung erfolgt nach üblichen Methoden, zweckmäßigerweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, vorteilhafterweise in Eisessig oder Chloroform.
c) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Br H
in der R wie eingangs definiert ist, mit Metallhydriden.
in der R wie eingangs definiert ist, mit Metallhydriden.
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Lithiumiluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise in einem Äther bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Nach der Umsetzung wird das überschlissige Metallhydrid, z. B. mit Essigester/Wasser
and etwas Alkalilauge, zersetzt und das Reaktionsprodukt beispielsweise durch Extraktion mittels Chloroform
isoliert.
Die erhaltenen Verbindungen können mit anorgalischen
oder organischen Säuren auf bekannte Weise η ihre physiologisch verträglichen Säureadditions-,alze
übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, '5 Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet
erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich gemäß oder in Analogie zu den
/erfahren der deutschen Auslegeschrift 1211 207 verstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können analog dem Verfahren a) aus einem
entsprechenden o-Aminobenzylamin und Formaldehyd
hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Umsetzung von 2-Aminohalogen-benzylaminen
der allgemeinen Formel II mit Phosgen gewinnen. Die Umsetzung erfolgt dabei vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
besonders geeignet hierfür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol oder Xylol, und
bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 50 und 1000C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere
eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung^.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
o.S-Dibrom-S-ttrans-p-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
1,5 g N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5 - dibrombenzyl) - ammonium - chlorid werden in
20 ecm Methanol gelöst und nach Zusatz von 4 ecm 40%iger Formalinlösung 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit etwas Äther verdünnt, wonach das 6,8-Dibrom-3
- (trans - ρ - hydroxy - cyclohexyl) -1,2,3,4 - tetrahydrochinazolin
als Hydrochlorid auskristallisiert. Umkristallisation aus Methanol—Äther. F.219 bis 221° C
(Zersetzung).
a) S-Cyclohexyl-ö^-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolon-(2)
^0
1,2 g N-Cyclohexyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid
werden mit 0,9 g Triäthylamin und 50 ecm absolutem Toluol versetzt. Nach einer
Stunde werden 5,7 g einer 4,6%igen Phosgen-Lösung in absolutem Toluol zugefügt und das Gemisch
2 Stunden auf etwa 700C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das ausgefallene Triäthyl-ammonium-chlorid abgesaugt und das Filtrat dreimal mit je 50 ecm
45 Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, im
Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. F. 147 bis 152° C.
b) S-Cyclohexyl-o^-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
0,3 g pulverisiertes Lithiumaluminiumhydrid, in etwas absolutem Äther suspendiert, werden langsam
mit einer Lösung von 1,3 g S-Cyclohexyl-o.S-dibrom-1,2,3,4
- tetrahydro - chinazolon - (2), hergestellt wie vorstehend beschrieben, in 100 ecm absolutem Äther
versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der Zersetzung von überschüssigem
Lithiumaluminiumhydrid mit Essigestern, Wasser und 5n-Natronlauge wird die organische Phase abgetrennt
und der anorganische Bestandteil mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen
werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Durch Umkristallisation des
Rückstandes aus Äthanol—Wasser erhält man zunächst
etwas Ausgangsmaterial. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und
durch Einleiten von Salzsäuregas das 3-Cyclohexylo.S-dibrom-l^^-tetrahydro-chinazolin
als Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Umkristallisation aus Methanol—Essigester. F. 246 bis 248° C (Zersetzung).
S-Cyclohexyl-ö^-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
4,2 g 3 - Cyclohexyl -1,2,3,4 - tetrahydro - chinazolin
(F. 79 bis 82° C) werden in 15 ecm Eisessig gelöst
und mit 1,9 ecm Brom in 15 ecm Eisessig versetzt. Die nach kurzer Zeit ausgeschiedenen Kristalle werden
abgesaugt und mit Eisessig nachgewaschen. Durch Zugabe von Natronlauge wird 3-Cyclohexyl-6,8
- dibrom -1,2,3,4 - tetrahydro - chinazolin erhalten,
dessen Hydrochlorid denselben Schmelzpunkt 246 bis 248° C (unter Zersetzung) zeigt, wie das nach der
Arbeitsweise des Beispiels 2 b) erhaltene Produkt.
o^-Dibrom-S-icis-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus N - (eis - m - Hydroxy - cyclohexyl) - (2 - amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammonium-chlorid
und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 223,5 bis 225°C (Zersetzung).
6,8-Dibrom-3-(trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus N - (trans - m - Hydroxy - cyclohexyl) - (2 - amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammonium-chlorid
und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 bis 216° C (Zersetzung).
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Bereitung pharmazeutischer Anwendungsformen. Die
Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 2 bis 60 mg, die Tagesdosis 12 bis 120 mg, bei Kindern die Hälfte
dieser Dosis.
IO
Tropfen mit 4 mg 6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Zusammensetzung
100 ml Tropfenlösung enthalten:
6,8-Dibrom-3-(trans-p-h} ' roxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
0,33 g
p-Oxybenzoesäuremethylester .... 0,07 g
p-Oxybenzoesäurepropylester .... 0,03 g
Polyvinylpyrrolidon 5,00 g
Dest. Wasser 95,57 g
101,00 g = 100,00 ml
Herstellungsverfahren
In dem auf 80° C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon
und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und schwebeteilchenfrei filtriert.
Tropfen enthalten 4 mg Wirksubstanz (= etwa 1,2 ml).
Hustensaft mit 8 mg 6,8-Dibrom-3-(cis-m-hydroxycyclohexylJ-l^S^-tetrahydro-chinazolin
pro 10 ml
Zusammensetzung
100 ml Sirup enthalten:
6,8-Dibrom-3-(cis-m-hydroxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
Natriumbenzoat
Ammoniumchlorid
Zucker
Lebensmittelblau Nr. 2
Lebensmittelrot Nr. 2
Lebensmittelgelb Nr. 2 ........
Himbeeraroma
Menthol
Äthanol
Dest. Wasser
Herstellungsverfahren
0,080 g 0,200 g 0,700 g
65,000 g 0,002 g 0,007 g 0,024 g 0,400 g 0,015 g 4,000 g
54,572 g
125,000 g
35
40
45 Beispiel III
Ampullen mit 4 mg 6,8-Dibrom-3-(transp-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
pro 2 ml
Zusammensetzung 1 Ampulle enthält:
6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxycyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
4,0 g
Weinsäure 2,0 g
Traubenzucker 95,0 g
Dest. Wasser ad. 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Destilliertes Wasser wird auf 80° C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz
gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf daangegebene
Volumen auf. Die Lösung wird keimfre filtriert.
Abfüllung: in weiße 2-ml-Ampullen.
Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
Dragees mit 10 mg 3-Cyclohexyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
1 Drageekern enthält:
S-Cyclohexyl-o.S-dibrom-
1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin ... 10,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Kartoffelstärke 35,0 mg
Lösliche Stärke 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren
55
In 45,572 g Wasser werden der Zucker und die Wirksubstanz unter Erwärmen gelöst. Die Lösung
wird abgekühlt (Lösung A). Im restlichen Wasser löst man Natriumbenzoat, Ammoniumchlorid und
die Farbstoffe (Lösung B).
Menthol wird in Äthanol gelöst (Lösung C).
In Lösung A rührt man zuerst Lösung B, dann Lösung C ein. Anschließend wird das Himbeeraroma
zugefügt. Der Sirup wird schwebeteilchenfrei filtriert.
ml Sirup enthalten 8 mg 6,8-Dibrom-3-(cism-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin.
Die Wirksubstanz, Milchzucker und Kartoffelstärke werden gemischt und mit einer 20%igen wäß
rigen Lösung der löslichen Stärke durch Sieb 1 mn granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 40° C ge
trocknet, nochmals durch Sieb 1 mm gerieben um mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wire
zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 110 mg.
Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die so hergestellten Drageekerne werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die in:
wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwach.-poliert.
Drageegewicht: 170 mg.
Tabletten mit 5 mg S-Cyclohexyl-o.S-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
1 Tablette enthält:
S-Cyclohexyl-o.e-dibrom-
1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin ... 5,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Kartoffelstärke 40,0 mg
Lösliche Stärke 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
110,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen
Lösung der löslichen Stärke durch Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet,
nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird
zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110 mg; Stengel: 7 mm flach. ]0
Versuchsbericht
Die Verbindungen
A = 6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-
Die Verbindungen
A = 6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-
1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin,
B = 3 - Cyclohexyl - 6,8 - dibrom -1,2,3,4 - tetrahydro-
chinazolin,
C = 6,8 -Dibrom- 3 -(eis- m-hydroxy-cyclohexyl)-
C = 6,8 -Dibrom- 3 -(eis- m-hydroxy-cyclohexyl)-
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin und
D = 6,8-Dibrom-3-(trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
D = 6,8-Dibrom-3-(trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
wurden hinsichtlich ihrer hustenstillenden Wirkung im Vergleich zu
E = Codeinphosphat
und die Verbindungen B und D hinsichtlich ihrer sekretolytischen Wirkung im Vergleich zu
F = N -Cyclohexyl- N -methyl- (2-amino- 3,5 -dibrom-benzyl)-ammonium-chlorid
untersucht.
1. Hustenstillende Wirkung
35
Es wurden an Gruppen von jeweils 5 wachen, weißen Ratten, die 50 mg/kg der zu untersuchenden
Substanzen bzw. 50 mg/kg Codeinphosphat per os verabreicht bekamen, durch Einatmen eines 7,5%igen
wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst.
Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten
nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gemessen (s. Engelhorn und P ü s c h mann
in Arzneimittelforschung, 13, 474 bis 480 [1963]).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Substanz | Durchschnittlich prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation von jeweils 50 mg/kg p.o. |
Codeinphosphat |
| Wirksubstanz | -60 | |
| A | .-48 | -71 |
| B | -50 | -71 |
| C | -55 | -70 |
| D | -57 | |
2. Expektorierende Wirkung
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p.o. der zu untersuchenden
Substanz an 5 narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung
erfolgte aus der abgeschiedenen Sekretmenge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzapplikation
im Vergleich zu einer 2-Stunden-Periode vor Substanzapplikation.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Substanz | Sekretionssteigerung |
| B D F |
+ 75% + 73% + 48% |
3. Akute Toxizität
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen zu je 5 weißen Mäusen für die Substanzen A bis F
bestimmt.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Substanz | >2000 | (0 | LD | 50 | mg/kg | p.o. |
| A | >5000 | (0 | von | 5 | Tieren | gestorben) |
| B | >2000 | (0 | von | 5 | Tieren | gestorben) |
| C | >1000 | (0 | von | 5 | Tieren | gestorben) |
| D | 535 | von | 5 | Tieren | gestorben) | |
| E | >2000 | (0 | ||||
| F | von | 5 | Tieren | gestorben) | ||
509508/399
Claims (1)
1. In 3-Stellung substituierte 6,8-Dibrom-tetrahydro-chinazoline
der allgemeinen Formel I
N-R
(I)
Br H
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