CH493531A - Verfahren zur Herstellung neuer, halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer, halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline

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CH493531A
CH493531A CH1648169A CH1648169A CH493531A CH 493531 A CH493531 A CH 493531A CH 1648169 A CH1648169 A CH 1648169A CH 1648169 A CH1648169 A CH 1648169A CH 493531 A CH493531 A CH 493531A
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Friedrich-Wilhelm Dr Koss
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    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer, halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der Formel I
EMI1.1     
 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom und   R    einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-cycloalkyl-, Pyridylalkyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 mit Metallhydriden, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.



   Die Reduktion wird zweckmässig in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, als solche eignen sich z.B. Äther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion verläuft im allgemeinen besonders rasch bei der Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittels. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Metallhydrid zersetzt und das Reaktionsprodukt nach an sich üblichen Methoden isoliert.



   Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich herstellen, indem man halogensubstituierte 2-Acylaminobenzylbromide mit primären Aminen in einem Lösungsmittel wie Alkohol umsetzt. Andere Verfahren bestehen in der cyclisierenden Acylierung von 2-Aminobenzylaminen mit Carbonsäuren [Gabriel u. Colman, Ber. 37, 3643 (1904)] oder darin, dass man N-Acyl-2-nitrobenzylamine reduziert, wobei die entstehenden N-Acyl-2-aminobenzylamine spontan Ringschluss eingehen [Gabriel und Jansen, Ber. 23, 2807 (1890), Ber. 24, 3091(1891)].



   Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, zum Beispiel durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung.



   Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:  
Beispiel 7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Zu einer Suspension von 1,25g Lithiumaluminiumhydrid in 100m3 absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren eine Lösung von 7,3 g 7-Chlor-2-methyl-3 -n-propyl-3,4-dihydro-chinazolin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 271 bis 2720 C) in 60 cm3 desselben Lösungsmittels, kocht 3 Stunden unter Rückfluss und lässt anschliessend über Nacht stehen.



   Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäure äthylester, dann mit 1,2 cm3 Wasser, 1,2 cm3 2n-Natronlauge und wieder mit 3,6 cm3 Wasser versetzt, vom anorganischen Oxydschlamm abgesaugt und das Filtrat eingedampft; der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherlösung noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Lösung dieses Rückstandes in Alkohol wird mit einer Lösung von wasserfreier Salzsäure in Alkohol bis zur eben sauren Reaktion versetzt.



   Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid von   7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl- 1,2, ,2,3,4-tetrahydro-chinazolin    aus. F. 179 bis 1800 C.



   Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen:   6,8 -Dibrom-3 -(trans-p.hydroxy-cyclohexyl)- 1,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219-2210 C (Zers.).



     6,8 -Dibrom-3 -(cis-m-hydroxy-cyclohexyl)- 1,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids:   223,5.2250    C (Zers.).



     6,8-Dibrom-3 -(trans-m-hydroxy-cyclohexyl) -1,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214-2160 C (Zers.).



  6-Chlor-3   -isobutyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinazolin    Schmelzpunkt des Oxalats: 188-1890 C.



     3-Benzyl-6-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinazolin    Schmelzpunkt des Oxalats: 1800 C.



     3-Äthyl-7-chlor-2-methyl-    1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 173-1760 C.



     6,8 -Dibrom-3 -y.methoxypropyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chin-    azolin Schmelzpunkt des Hydrobromids: 169-1730 C.



     6,8-Dibrom-?i -B-hydroxyäthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-chin-    azolin Schmelzpunkt des Hydrobromids: 175-1800 C (Zers.).



     3 -p-N.N-Diäthylaminoäthyl- 6,8-dibrom- 1,23,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 217-219,50 C (Zers.).

 

     6,8 -Dibrom-3--picolyl-    1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189-1920 C (Zers.).



     6-Chlor-3-cyclohexyl-    1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1800 C.



     6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219-2210 C (Zers.).



  6,8 -Dibrom-3 -(cis-m-hydroxy-cyclohexyl)-   l ,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids:   223,5-2250    C (Zers.).



     6,8-Dibrom-3- (trans-m-hydroxy-cyclohexyl)- 1,2,3,4-tetra-    hydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214-2160 C (Zers.). 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydro-chinazoline der Formel I EMI2.1 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom, Re einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxy-cycloalkyl-, Pyridylalkyl- oder Aralkylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 mit Metallhydriden reduziert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
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