AT270659B - Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel 
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   in der Hal ein Chlor- oder Bromatom. Rein Wasserstoff- oder ein Chlor-oder Bromatom und R einen geradkettigenoder verzweigtenniederen Älkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylamin-   alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-,   Pyridylalkyl- oder   Aralkylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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   RDiese Reduktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Nach der Umsetzung wird das   überschüssigeMetallhydrid z. B.   mit   Essigester/Wasser   und etwas Alkalilauge zersetzt und das Reaktionsprodukt beispielsweise durch Extraktion mittels Chloroform isoliert. 

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   Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte
Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronen- säure,   Weinsäure,   Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich durch Umsetzung von entsprechenden 2-Ami- no-halogen-benzylaminen mit Phosgen gewinnen. Die Umsetzung erfolgt dabei vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel (besonders geeignet hiefür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol oder Xylol) und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 bis   1000C.   



   Sofern   Racemate entstehen,   können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemischevon Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls,   z. B.   durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung. 



   Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern. 



     Beispiel   : a)   3-Cyclohexyl-6,     8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolon- (2)     1, 2g N-Cyclohexyl- (2-amino-3, 5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid   werden mit 0,9 g Triäthylamin und 50 ml absolutem Toluol versetzt. Nach 1 h werden 5, 7 g einer 4,   6% igen   Phosgenlösung in absolutem Toluol zugefügt und das Gemisch 2 h auf etwa   700C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid abgesaugt und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Anschliessend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. 



   F.   147 bis 1520C.   b)   3-Cyclohexyl-6, 8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydroehinazolin     0,     3 g   pulverisiertes Lithiumaluminiumhydrid, in etwas absolutem Äther suspendiert, werden langsam mit einer Lösung von 1 g 3-Cyclohexyl-6,   8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolon- (2), hergestellt   gemäss a), in 100 ml absolutem Äther versetzt und das Gemisch 3 h am Rückfluss gekocht. Nach der Zersetzung von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und 5n-Natronlauge wird die organische Phase abgetrennt und der anorganische Bestandteil mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt.

   Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol-Wasser erhält man zunächst etwas Ausgangsmaterial. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst und durch Einleiten von Salzsäuregas das   3-Cyclohexyl-6, 8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin   als Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. Umkristallisation aus Methanol-Essigester. 



   F. 246 bis 2480C (Zers.). 



   Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen :   6, 8-Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-l, 2, 3,   4-tetrahydrochinazolin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 2210C   (Zers.).   
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    2. 3. 4-tetrahydrochinazolin6, 8-Dibrom-3- (trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1, 2, 3,   4-tetrahydrochinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis 2160C   (Zers.).   



    6, 8-Dibrom-3-n-propyl-l,   2,   3.   4-tetrahydrochinazolin Schmelzpunkt des Hydrobromids : 197 bis   200 C.   



    6, 8-Dibrom-3-isopropyl-l, 2, 3,   4-tetrahydrochinazolin Schmelzpunkt des Hydrobromids : 208 bis   2100C.   
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 Schmelzpunkt des Hydrobromids : 175 bis 1800C (Zers.). 



  3-ss-N, N-Diäthylaminoäthyl-6,8-dibromn-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 217 bis 219,   50C     (Zers.).   

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   3-y-N, N-Diäthylaminopropyl-6, 8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin    Schmelzpunkt des Dioxalats : 177,5 bis 1790C (Zers.). 
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   2, 3, 4-tetrahydrochinazolinPATENTANSPRUCH : 
Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen der allgemeinen Formel 
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Claims (1)

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