AT219612B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen
Verbindungen und deren Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft   ein Verfahren zur Herstellung neuerN-heterocyclischer   Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie von deren Salzen. 



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminostilbene   ( & H-Dibenzo [b, f] azepine)   der allgemeinen Formel 
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 worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole    R   und    R4   die Methylgruppe und das andere Wasserstoff, und   R und R   niedere Alkenylreste oder niedere Alkylreste, welche auch unter sich direkt   (1)   zu einem   5- oder 6-Ring   oder über ein Sauerstoffatom (2) oder eine niedere Alkylimino-, (3) Alkanoyloxyalkylimino- (4) oder Hydroxyalkyliminogruppe (5) verbunden sein können, bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische, antiallergische, sedative,

   anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen mit einer Methylpropylenkette zwischen den beiden Stickstoffatomen haben, wie die indenösterr. Patentschriften Nr.   200578,   Nr. 203013 und Nr. 205039 beschriebenen Verbindungen mit andern Alkylenketten, auch antidepressive Eigenschaften. Gegenüber den bereits beschriebenen Verbindungen zeichnen sie sich jedoch durch eine stärkere neuroplegische Wirkungskomponente aus und üben überdies in vivo stärkere antihistaminische Wirkungen aus. 



   Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten fünf Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung 
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Man stellt die Verbindungen der vorstehend definierten allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel 
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 z. B. ein Halogenid, einen   Arylsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester,   mit einem sekundären A min der allgemeinen Formel 
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 wobei Y, Z,   R,R,R und R die   oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B.   80-120    in einem inerten Lösungsmittel, wie z.

   B. einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindende Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchzuführen. Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls substituiertem Iminostilben der allgemeinen Formel 
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 worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben mit   1-Brom-3-chlor-butan,     1, 3-Dichlor-butan     oder y-Brom-ss--methyl-propylchlorid   oder mit Halogenbutyl-arylsulfonsäureestern oder-methansulfonsäureestern. 



   Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind neben dem Grundkörper Iminostilben z. B. 



    3, 7-Dichlor-iminostilben   und   3, 7-Dibrom-iminostilben,   sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminostilben und 3-Brom-iminostilben. Deren Herstellung kann z. B. durch Behandlung von 
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 der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Bromierung der erhaltenen 3-Halo-   gen-5-acetyl-iminodibenzyle   in 10-Stellung mit N-Brom-succinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mit Ätzalkalien in der Kälte zu 3-Halogen-iminostilbenen erfolgen. 

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   Als sekundäre Amine der allgemeinen Formel III seien Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin. Pyrrolidin, Piperidin,   Morpholin, N-Methyl-piperazin. N-Hydroxy-äthyl-piperazin   und N-Acetoxy- äthyl-piperazin genannt. 



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie   Salzsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure,   Äpfelsäure.   Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure und 8-Chlortheophyllin bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumsteilen wie g zu   cm3.   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel :   19, 3 Teile Iminostilben werden in 275   Vol.-Teilen abs.   Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. 



   Unter   starkem Rühren   wird bei 60 - 700 eine Lösung von 22 Teilen   l-Chlor-2-methyl-3-brom-propan   in 100   Vol.-Teilen abs.   Toluol zugetropft. Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die Toluollösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der obige Rückstand wird mit Petroläther kurz aufgekocht, filtriert und eingedampft. 



   25, 5 Teile von so erhaltenem, rohem   5-(&gamma;-Chlor-ss-methyl-propyl)-iminostilben   werden   in 200 VoL-   Teilen Butanon gelöst, mit 16, 4 Teilen   4- (2'-Hydroxy-äthyl) -piperazin   und 15 Teilen Natriumjodid 17 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und aus der ätherischen Lösung die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand bestehend aus   5-{&gamma;-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-piperazinyl-1']-ss-methyl-propyl}-iminostil-   ben kristallisiert aus Aceton in gelben Mikrokristallen vom Smp. 1100. 



   Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete gelbe Di-Hydrochlorid schmilzt bei   212 - 2160   (aus   Ätha-   nol abs.). 
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 {r-[4perazinyl-1']-ss-methyl-propyl}-iminostilben. 



   Analog erhält man unter Verwendung von Methyl-äthylamin   5- [y-Methyl-äthylamino-ss-methyl-   
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 von Iminostilben und   &gamma;-(4-Methyl-piperazinyl-1)-n-butylchlorid erhält man 5[&gamma;-(4'-Methyl-piperazinyl-   -1') -n-butyl]-iminostilben. 

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Claims (1)

1. Ferner erhält man in analoger Weise : 5- (y-Pyrrolidino-n-butyl) -iminostilben vom Kp 206 - 2080, 5-(&gamma;-Dimethylamino-n-butyl)-iminostilben vom Kp0,025 172-176 , EMI3.3 (y-Pyrrolidino-B -methyl-propyl) -iminostilbenPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Rldeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 mit einem sekundären A min der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4