CH377826A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen    Verbindungen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen    Ver  bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.

      Es wurde gefunden, dass basisch substituierte       Iminodibenzyle    (10,11 -     Dihydro    - 5H -     dibenzo[b,f]-          azepine)    der Formel  
EMI0001.0007     
    worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z  Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole       R1    und     R"    die     Methylgruppe    und das andere Wasser  stoff, und     R3    und R4 niedermolekulare     Alkylreste,

       welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer  stoffatom oder eine niedermolekulare     Alkanoyloxy-          alkylimino-    oder     Hydroxyalkyliminogruppe    verbun  den sein können, bedeuten, wertvolle pharmakolo-         gische    Eigenschaften, insbesondere antiallergische,  sedative,     anticonvulsive    und     antiemetische    Wirksam  keit besitzen.  



  Man stellt die oben definierten Verbindungen  der Formel I erfindungsgemäss her, indem man einen  reaktionsfähigen Ester einer     Hydroxyverbindung    der  Formel  
EMI0001.0020     
    z. B. ein     Halogenid,    einen     Arylsulfonsäure,    oder     Methansulfonsäureester,    mit einem sekundären Amin  der Formel    
EMI0002.0001     
         umsetzt.    Die     Umsetzung    kann beispielsweise bei  mässig hoher Temperatur von z. B. 80-120  in einem       inerten    Lösungsmittel, wie z.

   B. einem niedermoleku  laren     Alkanol    oder     Alkanon,    erfolgen, wobei zweck  mässig ein     überschuss    des umzusetzenden Amins als  säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem  Siedepunkt des     verwendeten    Amins und des Lösungs  mittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist  die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Ge  fäss durchzuführen.

   Zu reaktionsfähigen Estern von       Hydroxyverbindungen    der Formel     1I    gelangt man  beispielsweise durch Umsetzung von     Alkalimetall-          verbindungen    von gegebenenfalls substituiertem       Iminodibenzyl    bzw.     Iminostilben    der Formel  
EMI0002.0015     
    mit     1-Brom-3-chlor-butan,        1,3-Dichlor-butan    oder       y-Brom        fl-methyl-propylchlorid    oder mit Halogen  butyl-arylsulfonsäureestern oder     -methansulfonsäure-          estern.     



       Als    sekundäre Amine der Formel     III    seien bei  spielsweise     Dimethylamin,        Diäthyl'amin,        Di-n-butyl-          amin,        Pyrrolidin,        Piperidin,        Morpholin,        N-Hydroxy-          äthyl-piperazin    und     N-Acetoxyäthyl-piperazin    ge  nannt.  



  Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel       1I    geeignete Verbindungen der Formel IV sind neben  dem Grundkörper     Iminodibenzyl    z. B.     3,7-Dichlor-          iminodibenzyl,        3,7-Dimethyl-iminodibenzyl    sowie die       monosubstituierten    Verbindungen     3-Chlor-iminodi-          benzyl    und     3-Brom-iminodibenzyl.    Deren Herstel  lung kann z.

   B. durch Behandlung von     3,5-Diacetyl-          iminodibenzyl    mit     Stickstoffwasserstoffsäure    nach       Schmitt,    gefolgt vor partieller Hydrolyse der     Acet-          aminoverbindung    zum     3-Amino-5-acetyl-iminodi-          benzyl,        Diazotierung    desselben, Umsetzung der     Di-          azoniumhalogenide    mit     Cuprihalogeniden    nach Sand  meyer und Hydrolyse zu     3-Halogeniminodibenzylen     erfolgen.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren,  wie     Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,    Essigsäure,     Citronensäure,    Apfelsäure, Bern  steinsäure,     Maleinsäure        Fumarsäure,    Weinsäure,       Benzoesäure    und     Phthalsäure    sowie     8-Chlortheo-          phyllin,    bilden die Verbindungen der Formel 1     Salze,     welche zum Teil     wasserlöslich    sind.

    



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile, so  fern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese    verhalten sich zu     Volumteil'en    wie g zu cm     #.    Die  Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  <B>19,5</B> Teile     Iminodibenzyl    werden in 100     Volum-          teilen        abs.        Toluol    gelöst. Unter starkem Rühren  wird bei 60  eine Suspension von 5 Teilen     Natrium-          amid    in     Toluol        zugetropft,    worauf das Reaktions  gemisch 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht wird.  



  Unter starkem Rühren wird bei 60-70  eine  Lösung von 22     Teilen        1-Chlor-2-methyl-3-brom-          propan    in 100     Volumteilen        abs.        Toluol        zugetropft.     Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter       Rückfluss    gekocht. Hierauf zersetzt man das Reak  tionsgemisch mit Wasser, trocknet die     Toluollösung     über     Kaliumcarbonat    und dampft sie ein. Der obige  Rückstand wird mit     Petroläther    kurz aufgekocht,  filtriert und eingedampft.  



  25,7 Teile von so erhaltenem, rohem     5-(y-Chlor-          ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl    werden in 200     Vo-          IumteiIen        Butanon    gelöst, mit 16,4 Teilen     4-(2'-Hy-          droxy-äthyl)-piperazin    und 15 Teilen     Natriumjodid     17 Stunden unter starkem Rühren unter     Rückfluss     gekocht.

   Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch  mit Wasser und entzieht der     Toluolschicht    die basi  schen Anteile durch dreimaliges Ausschütten mit  verdünnter     Salzsäure.    Die vereinigten Auszüge wer  den basisch gestellt und     ausgeäthert,    die ätherische  Lösung über     Kaliumcarbonat    getrocknet und ein  gedampft.  



  Bei der Aufarbeitung des Rückstandes erhält man  das 5 -     @y    -     [4'-        (2"-Hydroxy-äthyl)-piperazino-1']-i3-          methyl-propyll-iminodibenzyl.        Smp.    112-114      (Mono-          hydrochlorid        Smp.232-234 ).    Durch     Acetylierung     mit     Acetanhydrid    in     abs.        Pyrrolidin    erhält man       5-{y-[4'-(2"-Acetoxy-äthyl)    -     piperazino-l']        ss-methyl-          propyl}-iminodibenzyl,

      dessen     Dihydrochlorid    bei  210-213  schmilzt.  



  In analoger Weise erhält man das       5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl     KP     0,0s    165        5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl     Hydrochlorid     Smp.    165-166  aus Aceton  KP     0,02    196-200        5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl          5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-3-chlor-          iminodibenzyl          5-(y-Piperidino-n-butyl)-3-chlor-iminodibenzyl          5-(y-Dimethylamino        ss-methyl-propyl)-3-chlor-          iminodibenzyl,        Kpo,oo;

  ,    134-137        5-(y-Morpholino-ss-methyl-propyl)    -     iminodibenzyl,     KP     0,0s    192-194 ; Hydrochlorid     Smp.    183  bis 185  und       5-(y-Pyrrolidino        f        methyl-propyl)-iminodibenzyl          Kpo,o4    202 ; Hydrochlorid     Smp.    198-200

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0001 worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R., die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste,

   welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer- stoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyloxy- alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbun den sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hy- droxyverbindung der Formel EMI0003.0015 mit einem sekundären Amin der Formel EMI0003.0016 III umsetzt.