DE1192211B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminostilbenen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminostilbenen und deren Salzen

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DE1192211B
DE1192211B DEG30376A DEG0030376A DE1192211B DE 1192211 B DE1192211 B DE 1192211B DE G30376 A DEG30376 A DE G30376A DE G0030376 A DEG0030376 A DE G0030376A DE 1192211 B DE1192211 B DE 1192211B
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methyl
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acid
iminostilbene
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Dr Walter Schindler
Dr Charles Gansser
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JR Geigy AG
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KI.: 12p-5
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
G30376IVd/12p
26. August 1960
6. Mai 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Iminostilbenen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, daß basisch substituierte Iminostilbene (5 H-Dibenzo[b,f]azepine) der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH-N
Ri R2
R3
R4
in der Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, einer der Reste Ri und R2 die Methylgruppe und Ri bzw. R2 ein Wasserstoffatom und R3 und R4 niedere Alkylreste oder R3 und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einer niederen Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest bedeuten, und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische, antiallergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Verglichen mit dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 006 421 bekannten, spasmolytisch wirksamen 5 - (y - Dimethylamino - β - oxypropyl) - iminodibenzyl zeigen die Verfahrensprodukte eine stark überlegene spasmolytische Wirkung (gemessen in der Versuchsanordnung nach Magnus am isolierten überlebenden Kaninchen- bzw. Meerschweinchendarm nach Kontraktion mit Acetylcholin; z. B. ist das 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminostilben etwa 50mal wirksamer als das 5-(y-Dimethylamino-/3-oxypropyl)-iminodibenzyl bei einer Toxizität, die nur etwa doppelt so hoch ist wie diejenige der bekannten Verbindung.
Die Verbindungen der vorstehend definierten allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) Iminostilbene der allgemeinen Formel
NH
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Iminostilbenen und deren Salzen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und
Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen, Basel;
Dr. Charles Gansser, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 28. August 1959 (77491),
vom 13. Januar 1960 (299),
vom 25. Februar 1960 (2108)
reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel
/R3
HO-CH2—CH-CH-N^ III
Ri R2
umsetzt.
Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel seien Benzol, Toluol, und Xylol genannt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben Iminostilben z. B. 3,7-Dichlor-iminostilben und 3,7-Dibrom-immostilben sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminostilben und 3-Brom-iminostilben. Deren Herstellung kann z. B. durch Behandlung von 3,5-Diacetyl-iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von part, jHer Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum S-Amino-S-acetyl-iminodibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalo-
509 568/431
genide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Bromierung der erhaltenen 3-Halogen-5-acetyliminodibenzyle in 10-Stellung mit N-Brom-succinimid, Halogenwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. Ätzalkalien in der Kälte, zu 3-Halogen-iminostilbenen erfolgen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das γ - Dimethylamine - η - butylchlorid, γ- Diäthylaminon - butylchlorid, γ- Di - η - butylamino - η -butylchlorid, y-Pyrrolidino-n-butylchlorid, y-Piperidino-n-butylchlorid, γ-(A- Methyl - piperazino) - η - butylchlorid und die entsprechenden Bromide und y-Toluolsulfonsäureester sowie das y-Dimethylamino-jtf-methyl-propylchlorid, y-Diäthylamino-ß-methyl-propylchlorid, γ - Pyrrolidino - β - methyl - propylchlorid, y-Piperidino-ß-methyl-propylchlorid, y-(4-Methylpiperazino)-/?-methyl-propylchlorid, y-(4-Hydroxyäthyl - piperazino) - β - methyl - propylchlorid und γ - (4 - Acetoxyäthyl - piperazino) - β- methyl - propylchlorid genannt. Die reaktionsfähigen Ester von basischen Alkoholen sind ζ. Β. ausgehend von 1,3-Butylenglykol durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butylacetat, Umsetzung des letzteren mit einem entsprechenden sekundären Amin und überführung des erhaltenen 3-tert.-Amino-n-butanols in sein Chlorid, Bromid oder den Toluolsulfonsäureester erhältlich.
Die basisch substituierten ß-Methyl-propylchloride können z. B. durch Anlagerung von Bromwasserstoff in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd an ß-Metallylchlorid und Umsetzung des erhaltenen y-Brom-/?-methyl-propylchlorids mit entsprechenden sekundären Aminen hergestellt werden.
b) Ein abgeändertes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
CH = CHn
fähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV gelangt man beispielsweise in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von gegebenenfalls substituierten Iminostilbenen der allgemeinen Formel II mit l-Brom-3-chlor-butan, 1,3-Dichlor-butan oder y-Brom-ß-methyl-propylchlorid oder mit Halogenbutyl-arylsulfonsäureestern oder -methansulfonsäureestern.
ίο Als sekundäre Amine der allgemeinen Formel V seien Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methyl-piperazin, N-Hydroxyäthyl-piperazin und N-Acetoxyäthyl-piperazin genannt.
c) Gemäß einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH-OH IV
R1 R2
z. B. ein Halogenid, einen Arylsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
/Rs
H-N:
umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mäßig hoher Temperatur von z. B. 80 bis 1200C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweckmäßig ein Überschuß des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß durchzuführen. Zu reaktions-
CO-O-CH2-CH-CH-N
Ri R2
/ \i
bis zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd erhitzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind ihrerseits z. B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf Verbindungen der allgemeinen Formel II und Umsetzung der entstandenen, gegebenenfalls substituierten 5-Chlorcarbonyl-iminostilbene mit basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III erhältlich.
Mit anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure und 8-Chlortheophyllin bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern. Teile bedeuten darin, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile.
Beispiel 1
18,3 Teile Iminostilben werden in 490 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 18,6 Teilen y-Diäthylamino-n-butylchlorid in 150 Volumteilen absolutem Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 55 0C eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminostilben unter 0,5 mm Druck bei 185 bis 1900C übergeht. Ausbeute 760/0.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochloric! schmilzt bei 193 bis 195°C (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Pyrrolidino-n-butylchlorids (Kp.i3 82 bis 87 0C) das 5 - (γ - Pyrrolidino - η - butyl) - iminostilben vom s Kp.o,35 206 bis 2080C und mit y-Dimethylaminon-butylchlorid das 5 - (γ - Dimethylamine - η - butyl)-iminostilben (Kp.0,025 172 bis 176°C).
Beispiel 2
12 Teile Iminostilben werden in 350 Volumteilen absolutem Benzol gelöst und mit 9,5 Teilen y-Pyrrolidino-/3-methyl-propylchlorid (Kp.16 95°C) in 15 Volumteilen absolutem Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 60° C eine Suspension von 2,75 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschließend 5 Stunden bei 6O0C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 13 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Pyrrolidino-ß-methyI-propyl)-iminostilben unter 0,06 mm Druck bei 165° C übergeht. Ausbeute 75%.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 108 bis 115°C (aus Aceton).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung des γ - Diäthylamino - β - methyl - propylchlorids (Kp.17 530C) das 5 - (γ - Diäthylamino - β - methylpropyl)-iminostilben vom Kp.0,03 164,5°C.
Beispiel 3
9,65 Teile Iminostilben werden in 300 Volumteilen absolutem Toluol gelöst und mit 7,5 Teilen y-Dimethylamino-jS-methyl-propylchlorid in 50 Volumteilen absolutem Toluol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 6O0C eine Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Die Mischung wird anschließend 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der abgetrennten Toluolschicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (γ - Dimethylamino -ß- methyl - propyl)-iminostilben unter 0,025 Torr bei 158 bis 1610C übergeht. Ausbeute 80%. Aus Aceton kristallisiert die Base in gelben Mikrokristallen vom F. 77bis 78°C.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 202 bis 2030C (gelbe Prismen aus Aceton).
t\ ■ · 1 λ Go
Beispiel 4
19,3 Teile Iminostilben werden in 360 Volumteilen absolutem Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 6O0C eine Suspension von 5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Dann wird ebenfalls unter Rühren bei 6O0C eine Lösung von 21 Teilen 3-(4'-Methyl-piperazino)-2-methyl-propylchlorid in 150 Volumteilen absolutem Toluol zugetropft. Während 14 Stunden wird dann das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluolschicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-[y-(4'-Methyl-piperazino)-/S-methyl-propyl]-iminostilben bei 171 bis 174°C unter 0,0005 Torr übergeht. Ausbeute 63%. Aus Aceton kristallisiert die Base in Form gelber Rhomben vom F. 99°C. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete gelbe Dihydrochlorid schmilzt bei 246 0C (aus absolutem Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Chlor-iminostilben und 3-(4'-Methylpiperazino)-2-methyl-propylchlorid das 5-[y-(4'-Methylpiperazino)-^-methylpropyl]-3-chloriminostilben, dessen Dihydrochlorid bei 231 bis 233 0C schmilzt.
Beispiel 5
25,5 Teile rohes 5 - (γ - Chlor - β - methyl - propyl)-iminostilben werden in 200 Volumteilen Butanon gelöst und mit 16,4 Teilen l-(2'-Hydroxyäthyl)-piperazin und 15 Teilen Natriumjodid 17 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, und aus der ätherischen Lösung werden die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 5-{y-[4'-(2"-Hydroxyäthyl) - piperazino] - ß- methyl - propyl} - iminostilben, kristallisiert aus Aceton in gelben Mikrokristallen vom F. 110°C. Ausbeute 49%.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete gelbe Dihydrochlorid schmilzt bei 212 bis 216° C (aus absolutem Äthanol).
Analog erhält man unter Verwendung von 5 - (y - Chlor - ß- methylpropyl) - 3 - chloriminostilben und 1 -(2'-Hydroxyäthyl)-piperazindas 5-{y-[4'-(2"-Hydroxyäthyl) - piperazino] -ß- methyl - propyl} - 3 - chloriminostilben (F. des Monofumarats 194 bis 196 0C) und unter Verwendungvon Methyl-äthylamin 5-[y-Methyl - äthylamino - β - methyl - propyl) - iminostilben (Kp.0,03 165 bis 1690C); ausgehend von Iminostilben und γ-(4-Methyl-piperazino)-n-butylchlorid erhält man 5 - [γ - (4' - Methyl - piperazino) - η - butyl] - iminostilben (Kp.0,01 169 bis 173°C).
Beispiel 6
9,6 Teile Iminostilben werden in 270 Volumteilen absolutem Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 bis 7O0C eine Suspension von 2,5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 13 Stunden unter Rückfluß gekocht wird.
Unter starkem Rühren wird bei 6O0C die Lösung von 8,5 Teilen y-Methyl-äthyl-amino-^-methyl-propylchlorid in 100 Volumteilen absolutem Toluol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf zersetzt
man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluolschicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden basisch bestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kalium- > carbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5 - (γ - Methyl - äthyl - amino - β - methyl - propyl) - iminostilben erhalten wird. Kp.0,02 163 bis 168°C. Ausbeute 64%.
Beispiel 7
Roher Iminostilben - 5 - carbonsäure - (y - dimethylamino - β - methyl - propyl) - ester, der aus 28 Teilen S-Chlorcarbonyl-iminostilben und 30 Volumteilen γ - Dimethylamino - β - methyl - propanol erhalten worden ist, wird etwa 6 Stunden in einem ölbad auf 230 bis 2400C erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Hierauf destilliert man den Rückstand im Hochvakuum, und das 5-(y-Dimethylamino-/S-methyl-propyl)-iminostilben geht unter 0,025 Torr bei 158 bis 1610C über. Aus Aceton kristallisiert die Base in gelben Mikrokristallen vom F. 77 bis 78 0C. Ausbeute 67%.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 202 bis 2030C (aus Aceton).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basisch substi- w tuierten Iminostilbenen der allgemeinen Formel
    CH2-CH-CH-N
    I I
    Ri R2
    R3
    R4
    40
    in der Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, einer der Reste Ri und R2 die Methylgruppe und Ri bzw. R2 ein Wasserstoffatom und R3 und Ri niedere Alkylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einer niederen Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe einen heterocyclischen Rest bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) Iminostilbene der allgemeinen Formel
    in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel
    HO-CH2-CH-CH-N
    /R3 -R4
    Ri R2
    umsetzt oder
    b) reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel
    CH2 — CH — CH — OH
    Ri Ra mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
    /R3
    Η —Ν
    R4
    umsetzt oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH-CH-N
    R2
    zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd erhitzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 006 421; österreichische Patentschrift Nr. 200 578.
    Bei der Bekanntmachung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
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